WO2008046889A1 - Enantiomereangereicherte alpha-,omega-aminoalkohol-derivate, ihre herstellung und verwendung als insekten- und milbenabwehrende mittel - Google Patents

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Bernd-Wieland Krüger
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • Enantiomerically enriched alpha-.oinega-aminoalkoho-derivatives their preparation and use as insect and mite repellents
  • the present invention relates to the preparation and use of enantiomerically enriched, substituted ⁇ -, ⁇ -aminoalcohol derivatives as insect and mite repellents.
  • the present invention further provides novel substituted ⁇ -, G> aminoalcohol derivatives.
  • repel insects or mites have the task of preventing harmful or annoying arthropods from touching and stinging and sucking or biting on attracting them surfaces, such as the skin of animals and humans, if these previously by such means were treated.
  • DEET 3-Methyl-benzoic acid diethylamide
  • dimethyl phthalate dimethyl phthalate
  • 2-ethylhexanediol-1,3 are particularly known and have long been in use, of which, above all, the DEET has attained considerable importance in practice (see, for example, RK Kocher, RS Dixit , CI Somaya, Indian J. Med. Res., 62, 1 (1974)).
  • DE-A 1 150 973 likewise discloses some analogously structured compounds which are used as medicaments.
  • X is hydrogen, COR 11 or R 13 , where R 13 is C r C 6 -alkyl,
  • R 1 is C 1 -C 7 -alkyl branched or linear, C 3 -C 7 -alkenyl or C 2 -C 7 -alkynyl,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl or C 2 -C 7 -alkenyl
  • R 3 to R 8 are identical or different and are hydrogen or C] -C 6 -alkyl, where R 2 and R 3 or R 3 and R 7 or R 3 and R 5 or R 5 and R 7 together with the atoms to which they are attached may also form a 5- or 6-membered monocyclic ring
  • the invention was based on the object to provide a more effective insect and mite repelling agent available.
  • the biological effect of the individual enantiomers may be quite different, so it may be advantageous to prepare the individual optical isomers and to test their biological activity.
  • the most efficient isomer can then be prepared in enriched or enantiomerically enriched form and marketed as a more effective insect and mite repellent, an advantage of this approach being a significant reduction in the rate of application and "omission" of the less or inactive isomers
  • the mixtures of enantiomers are avoided in that ineffective isomers loaded with possibly higher undesired side effects are used,
  • the invention therefore provides an insect and mite repellent agent, characterized by a content of at least one substituted, enantiomerically enriched ⁇ , ⁇ -aminoalcohol derivative of the formula (1)
  • X is hydrogen, COR 11 or R 13 , where R 13 is C r C 6 -alkyl,
  • R ! is C r C 7 alkyl, C 3 -C r alkenyl or C r C r alkynyl
  • R 2 , R ⁇ , R 13 are identical or different and represent C [-C 6 -alkyl or C 2 -C 7 -alkenyl,
  • R 3 -R 8 are identical or different and are hydrogen or C] -C 6 -alkyl, where R 2 and R 3 or R 3 and R 7 or R 3 and R 5 or R 5 and R 7 together with the atoms to which they are attached may also form a 5- or 6-membered monocyclic ring.
  • the compounds of the general formula (1) can be prepared analogously to the racemic mixtures by known methods and processes (cf., for example, C, Ferri, reactions of organic synthesis, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, pp. 211 et seq 496, 497).
  • the compounds of the formula (1) are accordingly obtained if the optically active ⁇ , ⁇ -amino alcohols (for example (S) - or (R) -2 (2-hydroxyethyl) piperidine -> SM Kupchun which can be prepared by known processes et al J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 2616) of the formula (2) wherein
  • R 2 to R 8 have the meaning given under formula (1)
  • R 1 represents an optically active radical, for example (R) - or (S) -sec-butyl
  • an acid acceptor such as.
  • triethylamine or potassium carbonate and optionally using a diluent, such as. B, toluene, CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran or acetonitrile at temperatures between -40 and 110 0 C, reacted.
  • an acid acceptor such as.
  • triethylamine or potassium carbonate or a base such as sodium hydride or butyl-lithium, optionally with the use of a diluent such.
  • a diluent such as sodium hydride or butyl-lithium
  • the compounds of the formula (1) are furthermore obtained if the ⁇ -, ⁇ -amino alcohols or ⁇ -, ⁇ -aminoethers of the formula (10) which are known per se or which can be prepared by known processes are obtained.
  • R 3 to R 8 ' have the meaning given under formula (1) and wherein X 1 is hydrogen or R 13 , first with known per se carbonic acid esters with optically active alkyl radical R 1 of the formula (3) optionally in the presence of an acid acceptor, such as As triethylamine or potassium carbonate or optionally using a diluent, such as. As toluene, CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran or acetonitrile, at temperatures between -40 and 110 0 C, is reacted.
  • an acid acceptor such as As triethylamine or potassium carbonate
  • a diluent such as.
  • R 2 -Y '(11) for the preparation of compounds of the formula (1), wherein Y 'fdr is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, and R 2 has the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of a base such as.
  • a base such as sodium hydride or butyl-lithium, optionally using a diluent such as toluene or tetrahydrofuran, carried out at temperatures between -78 and 110 0 C.
  • the workup is carried out by customary methods, for example by extraction of the products with methylene chloride or toluene from the reaction mixture diluted with water, washing the organic phase with water, drying and distillation or so-called “distillation", ie moderately increased by prolonged heating under reduced pressure Temperatures to rid the product of the last volatiles.
  • the present invention also relates to novel substituted optically active aminoalcohol derivatives of the formula (7)
  • X is hydrogen, COR 11 or R u , where R u is C r C 6 -alkyl,
  • R 1 is C ⁇ -C 7 -alkyl, C r C 7 -alkenyl or C 2 ⁇ C r alkynyl,
  • R 2, R ⁇ , R! 3 are the same or different and ß is C alkyl or C 2 -C 7 alkenyl
  • R 3 -R 8 are identical or different and are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, where R 2 and R 3 or R 3 and R 7 or R 3 and R 5 or R 5 and R 7 are also taken together with the atoms to which they are attached may also form a 5- or 6-membered monocyclic ring.
  • R 2 to R 8 have the meaning given under formula (7) initially with known carbonic acid derivatives of the formula (9)
  • R ! has the meaning given under formula 7 and Y is halogen or a leaving group customary in amidation reactions, preferably an activating ester radical or a group
  • R 3 to R 8 have the meaning given under the formula (7) and wherein X 'is hydrogen or R 13 , where R 13 is optionally substituted alkyl or alkenyl, first with known per se chiral chlorocarbonic acid esters of formula (3) optionally in the presence of an acid acceptor such as triethylamine or potassium carbonate, and optionally using a diluent such as e.g. As toluene, CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran or acetonitrile, preferably at temperatures between -40 and 110 0 C is reacted.
  • X ' is hydrogen or R 13 , where R 13 is optionally substituted alkyl or alkenyl, first with known per se chiral chlorocarbonic acid esters of formula (3) optionally in the presence of an acid acceptor such as triethylamine or potassium carbonate, and optionally using a diluent such as e.g. As toluene, CH 2 Cl 2 , t
  • Y ' is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine and R 2 has the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of a base such as, for example, sodium hydride or butyl-hithium, optionally using a diluent, such as. B. toluoi or tetrahydrofuran, carried out at temperatures between -78 and HO 0 C.
  • a base such as, for example, sodium hydride or butyl-hithium
  • a diluent such as. B. toluoi or tetrahydrofuran
  • the workup is carried out by customary methods, for example by extraction of the products with methylene chloride or toluene from the reaction mixture diluted with water, washing the organic phase with water, drying and distillation or so-called “distillation” ie by prolonged heating under reduced pressure to moderately elevated temperatures to get rid of the last volatiles.
  • the new substituted optically active ⁇ -, 0> amino alcohol derivatives of the general formula (7) are characterized by a strong insect and mite repellent activity. They can also be used in synergistic blends with other repellents.
  • radicals indicated in the formula (7) preferably have the following meaning
  • alkyl group in the radicals R 1 to R 11 are: methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, s- and t-butyl, n-pentyl and n-hexyl,
  • Alkenyl may be mentioned by way of example: propenyl (2), butenyl (2) and butynyl (3).
  • X is hydrogen or R 13 , where R 13 is C 1 -C 6 -alkyl R 1 is Ci-C 7 -AUCyI or C 3 -C 7 alkenyl
  • R 4 to R 8 are identical or different and are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached also form a 5- or 6-membered monocyclic ring
  • R 1 is Ci-C 7 -alkyl, C3-C7 alkenyl or C 2 -C r alkynyl
  • X represents hydrogen
  • R 2 and R 11 are identical or different and represent dQ alkyl
  • R 3 to R 8 are identical or different and represent hydrogen or C r C 6 alkyl
  • R 13 6 -alkyl is C 1 -C
  • enantiomerically enriched substituted ⁇ , ⁇ -aminoalcohol derivatives according to formula (7), characterized in that they are selected from the group I - [(S) -sec-butyloxycarbonyl] -2- (S) - (2-hydroxyethyl ) -piperidine 5 l - [(R) -sec-butyloxycarbonyl] 2- (R) - (+) - (2-hydroxyethyl) piperidine, 1 - [(S) -sec -butoxycarbonyl] -2- ⁇ R) - (+) - (2-hydroxyethyl) piperidine or 1- ⁇
  • the effect of the repellents of the general formula (1 or 7) lasts for a long time. They can therefore be used with great success to ward off harmful or annoying, sucking and biting insects and mites.
  • the sucking insects mainly include the mosquitoes (eg Aedes, Culex and Anopheles species), butterfly mosquitoes (phletotomes), biting midges (Culicoides-Alten), blackflies (Simulium species), lancet flies (eg.
  • Stomoxys calcitrans tsetse flies (Glossina species), brakes (Tabanus, Haematopota and Chrysops species), houseflies (eg Musca domestica and Fannia caniculai ⁇ s), flies (eg Sarcophaga carnaria), myiasis producing flies (eg, Lucilia couprina, Chrysomyia chloropyga, Hypoderma bovis, Hypoderma lmeatum Dermatobia hominis, Oestrus ovis, Gasterophilus intestinalis, Cochliomyia hominovorax), bugs (e.g., Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, Triatoma infestans), lice (e.g.
  • louse flies eg Melaphagus orinus
  • fleas eg Pulex mutans, Cthenocephalides canis, Xenopsylla cheopsis
  • sand fleas eg Dermatophilus penetrans
  • the biting insects mainly include cockroaches (eg, Blattela germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis, Supella supellectilium), beetles (eg Sitophilus granarius, Tenebrio molitor, Dermestes lardarius, Stegobium paniceum, Anobium puntactum, Hylotrupes bajulus). Te ⁇ niten (eg Reticulitermes lucifugus) and ants (eg Lasius niger).
  • cockroaches eg, Blattela germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis, Supella supellectilium
  • beetles eg Sitophilus granarius, Tenebrio molitor, Dermestes lardarius, Stegobium paniceum, Anobium puntactum, Hylotrupes bajulus.
  • Te ⁇ niten eg Reticulitermes luci
  • the mites include ticks (eg Ornithodorus moubata, Ixodes ricinus, Boophilus microplus, Arablyomma hebreum) and mites in the narrower sense (eg Sarcoptes scabiei, Dermanyssus gallinae).
  • ticks eg Ornithodorus moubata, Ixodes ricinus, Boophilus microplus, Arablyomma hebreum
  • mites in the narrower sense eg Sarcoptes scabiei, Dermanyssus gallinae.
  • the present invention thus relates to the preparation and use of optically active substituted ⁇ , ⁇ > aminoalcohol derivatives of general formula 1 for insect and mite defense.
  • the invention relates to insect and mite repellents, characterized by the content of at least one substituted ⁇ - s -O-amino alcohol derivative of the general formula (1) or (7).
  • compositions according to the invention which comprise at least one derivative of the formula (1) or (7) may also contain further insect repellents.
  • Repellents come all practically usual Repellents in question (see, for example, BKH Büchel in Chemistry of Crop Protection and Pest Control, Editor: R. Wegler, Vol. 1, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1970, p 487 ff).
  • the substituted ⁇ , ⁇ amino alcohol derivatives of the general formula 1 are preferably used together with repellent carboxylic acid amides, 1,3-alkanediols and carboxylic acid esters.
  • repellent carboxylic acid amides 1,3-alkanediols and carboxylic acid esters.
  • Specific examples are: 3-methyl-benzoic acid diethylamide (DEET), 2-ethyl-hexanediol-1, 3 (Rutgers 612) and dimethyl phthalate.
  • the substituted ⁇ -, ⁇ > -amino alcohol derivatives which can be used according to the invention are characterized by the general formula (1).
  • Enantiomerically enriched compounds of the general formula (1) are preferably used as repellents, in which
  • X is hydrogen or R 13 , where R 13 is C r Q-alkyl
  • R 4 -R 8 are identical or different and are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a 5- or 6-membered monocyclic ring and
  • R 1 is C 1 -C 7 -alkyl or C 3 -C 7 -alkenyl
  • X is COR 11 or R 13
  • R 2 and R 11 are identical or different and are C r C 6 alkyl
  • R3 to R8 are the same or different and are hydrogen or Ci-C 6 alkyl
  • R 13 is C 1 -C 6 -AllCyI.
  • the compounds of general formula (1) are used as repellents in which R 1 is C 1 -C 4 -alkyl, R 2 , R 11 and R 13 are identical or different and are C 1 -C 6 -alkyl , R 3 -R 8 are hydrogen and X is hydrogen, COR 11 or R 13 , wherein R 11 and R 13 have the abovementioned meaning.
  • R 1 is R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a 6-membered ring
  • R 4 to R 8 is hydrogen
  • X is hydrogen or R 13 , wherein R 13 is C r C 4 alkyl.
  • the active compounds according to the invention which can be used undiluted or preferably diluted, can be converted into the formulations customary for repellents. They can be used in all forms of administration customary in cosmetics, for example in the form of solutions, emulsions, gels, ointments, pastes, creams, powders, sticks, sprays or aerosols from spray cans.
  • the active ingredients z, B. into granules, oil spray or slow-release formulations.
  • the preparations are prepared in a known manner by mixing or diluting the active compounds according to the invention with solvents (eg xylene, chlorobenzenes, paraffins, methanol, ethanol, isopropanol, water), excipients (for example polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene). Fatty alcohol ethers, alkylsulfonates, arylsulfonates) and dispersants (eg lignin, sulfite liquors, methylcellulose).
  • solvents eg xylene, chlorobenzenes, paraffins, methanol, ethanol, isopropanol, water
  • excipients for example polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene.
  • dispersants eg lignin, sulfite liquors, methylcellulose.
  • the active compounds according to the invention can be mixed with one another in the formulations or else used in mixtures with other known active compounds (for example sunscreen agents).
  • the preparations generally contain between 0.1 and 95 wt .-% of active ingredient, preferably between 0.5 and 90 wt .-%.
  • the active compounds according to the invention are either applied to human or animal skin or garments or other objects are treated therewith. Also as an additive of impregnating agents, for example, textile webs, garments, packaging materials and as an additive to polishing, cleaning and window cleaning agents, the active compounds of the invention are suitable.
  • a skin-type lotion repellent is prepared by mixing 20 parts of an active ingredient of the invention, 1.5 parts of perfume and 78.5 parts of isopropanol.
  • Isopropanol can be replaced by ethanol,
  • Another spray can preparation is composed of 40% active ingredient solution consisting of 20 parts of one of the active compounds according to the invention, 1 part of perfume, 79 parts of isopropanol and 60% of propane / butane (ratio 15:85).
  • Test animal Aedes Aegypti (Imagines)
  • a guinea pig whose back has been shaved in an area of 50 cm 2 , is housed in a cage (box), that only the shaved area is accessible to mosquitoes. After treating the area with 0.4 ml of drug solution, the guinea pig will evaporate after evaporation Solvent including box placed in a 60 x 6Ox 60 cm measuring cage, which contains only with sugar water-fed mosquitoes of both sexes.
  • insects are kept in cages (90 cm long, 30 cm wide, 40 cm high, gauze side walls) as an actively biting population (about 1000 mosquitoes of both sexes), which has 2 light tissue loops on the front.
  • the insects were fed exclusively with sugar water (10% dextropur).
  • the age of the insects is at least 7 days, the number of insects is replenished twice a week by three-day-old adult insects.
  • the bite activities are checked continuously every hour during the test period by exposing an untreated arm to the insects (an additional internal product standard is used by a selected volunteer).
  • the low electric lighting of the cage is active from 6 o'clock in the morning to 6 o'clock in the evening, light from 6 o'clock in the evening to 6 o'clock in the morning.
  • the temperature is 25-27 ° C, the relative humidity is 50-70%.
  • the forearms of the subjects are washed with unparsaturated soap, rinsed with water, then rinsed with a solution of 70% ethanol and 30% water and dried with a towel.
  • each subject's forearm are uniformly rubbed with 150 ⁇ l (or 150mg) of the test product.
  • 150 ⁇ l or 150mg
  • the formulation is dry (about 5 minutes), place a 3.1-8 cm (25 cm 2 ) opening around the arm so that the opening is completely over the treated surface.
  • the corners of the opening of the cuff are also rubbed with the test material (200 ⁇ l) in a width of 1 cm to avoid bites at the corners.
  • the area above the cuff is protected with a cloth that mosquitoes can not penetrate.
  • Hands are protected with latex gloves. Both arms are inserted into the cage through the tissue lock and the number of bites (and landings, if necessary) per arm are recorded in a 3-minute test period. The test is repeated every hour up to 8 hours or stopped earlier if the effect ceases (three or more bites within 3 minutes or during 2 consecutive test sequences).
  • Each test consists of three to 5 subjects.
  • Table B shows the increase in the duration of protection of the inventive enantiomerically enriched compounds over the racemic mixture.

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Abstract

Beschrieben wird ein Insekten- und milbenabwehrendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten, enantiomerenangereicherten α-,ω-Aminoalkohol-Derivat der Formel (1), in welcher X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-AlkyI steht, R1 für C1-C7-AIkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht, R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6- Alkyl oder C2-C7-AIkenyl stehen, R3-R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können. Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels.

Description

^
Enantiomerenangereicherte alpha-.oinega-AminoalkohoI-Derivate. ihre Herstellung und Verwendung als iπsekten- und milbenabwehrendc Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von enantiomeren- angereicherten, subsituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivaten als insekten- und milbenabwehrende Mittel. Durch die vorliegende Erfindung werden weiterhin neue substituierte α-,G>Aminoalkohol- Derivate bereitgestellt.
Mittel, die Insekten oder Milben abweisen (Repellents), haben die Aufgabe, schädliche oder lästige Gliederfüßler von Berührung sowie vom Stechen und Saugen oder Beißen an für sie anlockenden Oberflächen, etwa an der Haut von Tieren und Menschen abzuhalten, wenn diese zuvor mit solchen Mitteln behandelt wurden.
Als Repellents wurden bereits zahlreiche Wirkstoffe vorgeschlagen (vergl. z, B. K.H. Büchel in Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel; Herausgeber: R. Wegler, Bd. 1, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1970, S. 487 ff).
Besonders bekannt und seit längerer Zeit in Gebrauch sind 3-Methyl-benzoesäurediethylamid (DEET), Dimethylphthalat und 2-Ethylhexandiol-l,3, von denen vor allem das DEET in der Praxis eine erhebliche Bedeutung erlangt hat (siehe z.B. R. K. Kocher, R.S. Dixit, CI. Somaya; Indian J. Med. Res. 62,1(1974)).
Ein erheblicher Nachteil der bekannten Repellents ist ihre zum Teil relativ kurze (nur wenige Stunden) anhaltende Dauerwirkung.
Ein Teil der durch die nachfolgende Formel (1) definierten Verbindungen ist in Form ihrer Racemate bekannt (siehe dazu DE 1 288 587, Kolumne 2, 1. Formel mit der Bedeutung R=MeUiVi), Es handelt sich hier um ein Zwischenprodukt für die Herstellung von N-(3- Carbamoyloxyalkyl)-carbamidsäureethylester, welcher als sedierend wirkendes Arzneimittel eingesetzt wird (siehe dazu EP 0 144 825 Al, Verbindung Nr. 37 auf Seite 43), welche als Zwischenprodukt für die Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen dient.
Aus DE-A 1 150 973 sind ebenfalls einige analog strukturierte Verbindungen bekannt, welche als Arzneimittel eingesetzt werden.
Eine insekten- und milbenabweisende Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch bisher nicht bekannt geworden. Weiterhin sind bekannt substituierte α-,ύ>Aininoalkohol-Derivate der Formel (1) in Form des racemischen Gemisches der Einzel enantiomeren wie sie bei der chemischen Synthese anfallen (EP-A 289 842),
Figure imgf000003_0001
in welcher
X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für CrC6-Alkyl steht,
R1 für C1-C7-AIlCyI verzweigt oder linear, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht,
R2 für Ci-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl steht,
R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C]-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-giiedrigen monocyclischen Ring bilden können
Der Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, ein wirksameres insekten- und milbenabwehrendes Mittel zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, dass die einzelnen optischen Isomeren dieser Aminoalkohole der Formel 1 unterschiedliche Wirkung als insekten- und milbenabweisende Mittel haben.
Diese besitzen auch in Form der eingesetzten racemischen Isomerengemische eine starke insekten- und milbenabweisende Wirkung.
Wie bei allen Substanzen, die in optischen Isomeren vorkommen, kann die biologische Wirkung der Einzelenantiomeren recht unterschiedlich sein, so dass es vorteilhaft erscheint, die einzelnen optischen Isomeren herzustellen und ihre biologische Wirkung zu prüfen. Das wirksamste Isomer kann dann in angereicherter oder enantiomerenangereicherter Form hergestellt und als wirksameres insekten- und milbenabwehrendes Mittel vermarktet werden, Vorteil dieser Vorgehens weise ist eine deutliche Reduzierung der Aufwandmenge und „Weglassung" der weniger bzw. nicht wirksamen Isomeren. Neben einer Erhöhung der Wirksamkeit gegenüber den Enantiomerengemischen wird dabei vermieden, dass nicht wirksame mit eventuell höheren unerwünschten Nebenwirkungen belastete Isomere zur Anwendung kommen,
Gegenstand der Erfindung ist daher ein insekten- und milbenabwehrende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten, enantiomerenangereicherten α-,ω- Aminoalkohol-Derivat der Formel (1)
Figure imgf000004_0001
in welcher
X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für CrC6-Alkyl steht,
R! für CrC7-Alkyl, C3-CrAlkenyl oder CrCrAlkinyl steht
R2 , Rπ, R13 gleich oder verschieden sind und für C[-C6-Alkyl oder C2-C7 -Alkenyl stehen,
R3 -R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C]-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in Analogie zu den racemischen Gemischen nach bekannten Methoden und Verfahren hergestellt werden (vergl. z. B. C, Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, S. 211 ff bzw. 496, 497).
Man erhält demgemäß die Verbindungen der Formel (1) wenn man die nach bekannten Verfahren herstellbaren optisch aktiven α-,ω-Aminoalkohole (z. B. (S)- oder (R)-2(2-Hydroxyethyl)piperidin ->S.M. Kupchun et al J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 2616) der Formel (2)
Figure imgf000005_0001
worin
R2 bis R8 die unter Formel (1 ) angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit an sich bekannten Chlorkohlensäureestem der Formel (3) worin R1 ein optisch aktiver Rest, zum Beispiel (R)- oder (S)-sek-Butyl darstellt
Figure imgf000005_0002
und ansonsten die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B, Toluol, CH2Cl2, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen -40 und 1100C, umsetzt.
Für den Fall, dass R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen an die sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen Ring bilden (Piperidin) können, kann der chirale Aminoalkohol der Formel (2) nach einer neuen Methode durch chirale Ringhydrierung eines entsprechenden Pyridins hergestellt werden (WO 2005/049570)
Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen X verschieden von Wasserstoff ist, erfolgt dann in einem zweiten Reaktionsschritt, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gmppe, die weitere Acylierung/Alkylkierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4)
R11COCl (4)
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = COR11;
oder Alkylhalogeniden der Formel (6)
Rl3-Y (6)
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = R13; wobei in den Formeln (4), (6) Y für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht und R11 und R n die oben genannte Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder einer Base wie Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen -78 und 1100C umsetzt.
B) man erhält die Verbindungen der Formel (1) weiterhin, wenn man die an sich bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren α-,ω-Aminoalkohole bzw. α-,ω-Aminoether der Formel (10)
Figure imgf000006_0001
worin
R3 bis R8' die unter Formel (1) angegebene Bedeutung haben und wobei X1 für Wasserstoff oder R13 steht, zunächst mit an sich bekannten Chlor kohlensäureestern mit optisch aktivem Alkylrest R1 der Formel (3) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, CH2Cl2, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen -40 und 1100C, umsetzt.
In einem zweiten Reaktionsschritt wird dann für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen X nicht für R13 oder Wasserstoff steht, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X=COR11, wobei in der Formel (4) R u die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z, B. Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen -78 und 1100C durchgefühlt. In einem dritten Reaktionsschritt wird dann, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier NH- Gruppe, die weitere N-Alkylierung mit Alkylhalogeniden der Formel (11)
R2-Y' (11) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), wobei Y' fdr Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht, und R2 die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z. B. Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -78 und 1100C durchgeführt.
Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion der Produkte mit Methylenchlorid oder Toluol aus der mit Wasser verdünnten Reaktionsmischung, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen und Destillieren oder so genanntes „Andestillieren", d.h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig erhöhte Temperaturen, um das Produkt von den letzten flüchtigen Bestandteilen zu befreien.
Eine weitere Reinigung kann durch Chromatographie an Kieselgel mit z. B. Hexan: Aceton= 7:3 als Laufmittel erfolgen. Zur Charakterisierung der Verbindungen dienen NMR- Spektrum, Brechungsindex, Schmelzpunkt, Rf-wert oder Siedepunkt. Die Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt nach bekannten Methoden wie z. B. NMR unter Zusatz von chiralen Shift Reagenzien oder durch Gaschromatographie an Säulen mit chiralem Trägermaterial.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue substituierte optisch aktive Aminoalkohol-Derivate der Formel (7)
Figure imgf000007_0001
in welcher
X für Wasserstoff, COR11 oder Ru steht, wobei Ru für CrC6-Alkyl steht,
R1 für Cϊ-C7-Alkyl, CrC7-Alkenyl oder C2~CrAlkinyl steht,
R2 , Rπ, R!3 gleich oder verschieden sind und für Ci-Cß-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl stehen,
R3 -R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 auch gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können. Folgender Substituentenkombinationen a) bis f) sind dabei ausgenommen: a) X= Wasserstoff, R2 = Methyl und R! = tert.Butyl b) X- Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1 ,R5,R6 = Ethyl, R2 = Methyl d) X,R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1 , R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R \R2, R5,R6 = Ethyl f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 - n-Propyl
Man erhält die Verbindungen der Formel (7),
a) wenn man die an sich bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren chiralen α~,o>Aminoalkohole (vergl z. B, Cesare Ferri, Reaktionen der org. Synthese, Georg
Thieme Verlag Stuttgart, 1978, S 211 ff bzw. 496-497) der Formel
Figure imgf000008_0001
worin
R2 bis R8 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung haben zunächst mit an sich bekannten Kohlesäurederivaten der Formel (9)
Figure imgf000008_0002
wobei R! die unter Formel 7 angegebene Bedeutung hat und Y für Halogen oder eine bei Amidierungsreaktionen übliche Abgangsgruppe steht, vorzugsweise einen aktivierenden Esterrest oder eine Gruppe
Figure imgf000008_0003
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls unter Zugabe einer Base umsetzt. Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (7), in denen X verschieden von Wasserstoff ist, erfolgt dann in einem zweiten Reaktionsschritt, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung /Alkylierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4)
R11COCl (4)
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) mit X = COR11 oder Alkylhalogeniden der Formel (6)
R13-Y (6)
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = R13; wobei in den Formeln (4), (6) Y für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht und R11 und R !3 die oben genannte Bedeutung haben, wobei die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder einer Base wie Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B, Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen -78 und HO0C erfolgt.
b) Man erhält die Verbindungen der Formel (7) weiterhin, wenn man die an sich bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren chiralen α-,ω-Aminoalkohole bzw. α-,ω- Aminoether der Formel (12)
Figure imgf000009_0001
worin
R3 bis R8 die unter der Formel (7) angegebene Bedeutung besitzen und wobei X' für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl steht, zunächst mit an sich bekannten chiralen Chlorkohlensäureestern der Formel (3) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels wie z. B. Toluol, CH2Cl2, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40 und 1100C umsetzt.
In einem zweiten Reaktionsschritt wird dann für die Herstellung von Verbindungen der Formel (7), in denen X nicht für R13 oder Wasserstoff steht, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Fomiel (4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) mit X = COR11, wobei in den Formeln (4), R u und R12 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z, B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen -78 und 1100C durchgeführt.
In einer dritten Reaktion wird dann gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier NH-Gruppe, die weitere N-Alkylierung mit Alkylhalogeniden der Formel (11)
R2-Y' (11)
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) wobei Y' für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht und R2 die oben genante Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z, B. Natriumhydrid oder Butyl-Hthium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluoi oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -78 und HO0C durchgeführt.
Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion der Produkte mit Methylenchlorid oder Toluol aus der mit Wasser verdünnten Reaktionsmischung, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen und Destillieren oder so genanntes „Andestillieren" d.h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig erhöhte Temperaturen, um von den letzten flüchtigen Bestandteilen zu befreien.
Eine weitere Reinigung kann durch Chromatographie an Kieselgel mit z. B. Hexan:Aceton = 7:3 als Laufmittel erfolgen.
Die neuen substituierten optisch aktiven α-,0>Aminoalkohol-Derivate der allgemeinen Formel (7) zeichnen sich durch eine starke insekten- und milbenabweisende Wirkung aus. Sie können auch in synergistischen Mischungen mit anderen Repellentien verwendet werden.
Die in der Formel (7) angegebenen Reste haben vorzugsweise die folgende Bedeutung;
Für die Alkylgruppe in den Resten Rl bis Rl 3 seien beispielhaft genannt: Methyl, Ethyl, n- und i- Propyl, n- ,i-, s- und t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl,
Für Alkenyl seien beispielhaft benannt: Propenyl-(2), Butenyl-(2) und Butinyl-(3).
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (7) in welcher
X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für Ci-C6-Alkyl steht R1 für Ci-C7-AUCyI oder C3-C7-Alkenyl
R4 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl stehen,
R2und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden
Weiterhin werden Verbindungen der Formel (7) bevorzugt, in denen R1 für Ci-C7-AIlCyI, C3-C7- Alkenyl oder C2-CrAlkinyl steht, X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, R2 und R11 gleich oder verschieden sind und für d-Q-Alkyl stehen, R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl stehen, R13 für C1-C6-AIlCyI steht,
wobei folgende Substituentenkombinationen a) bis 1) ausgenommen sind:
a) X= Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl b) X= Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl c) X, R3, R4, R7, Rε - Wasserstoff, R1 }R5,R6 = Ethyl, R2 = Methyl d) X,R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R
Figure imgf000011_0001
R5,R6 = Ethyl f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1 , R5, R6 = Ethyl, R2 = n-Propyl
Verwendet man beispielsweise S-(+)-2-(2-Hydroxyethyl)-piperidin) und (R)-(-)-Chlorameisen- säure-sec-butylester als Ausgangsstoffe, so kann die Reaktion dieser Verbindungen durch folgendes Formelschema skizziert werden:
Figure imgf000011_0002
Besonders bevorzugt sind enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate gemäß Formel (7), dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe l-[(S)-sek.- Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin5 l-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]2-(R)-(+)-(2- hydroxyethyl)-piperidin, l-[(S)-sek.Butoxycarbonyl]-2-{R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin oder 1- ^
[(R)-sek-Butyloxycarbonyl)-2-(S)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin sind. Besonders bevorzugt sind l-[(R)sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin und H(R)-sek-Butyloxycarbonyl)- 2-(R)-(2-hydroxyethyl)-piperidin.
Die Wirkung der Repellentien der allgemeinen Formel (1 bzw. 7) hält lange an. Sie können daher mit gutem Erfolg zur Abwehr von schädlichen oder lästigen, saugenden und beißenden Insekten und Milben verwendet werden.
Zu den saugenden Insekten gehören im wesentlichen die Stechmücken (z. B. Aedes-, Culex- und Anopheles- Arten), Schmetterlingsmücken (Phletotomen), Gnitzen (Culicoides- Alten), Kriebelmücken (Simulium- Arten), Stechfliegen (z. B. Stomoxys Calcitrans), tsetse-Fliegen (Glossina-Arten), Bremsen (Tabanus-, Haematopota- und Chrysops-Arten), Stubenfliegen (z. B. Musca domestica und Fannia caniculaiϊs), Fleischfliegen (z. B. Sarcophaga carnaria), Myiasis erzeugende Fliegen (z. B. Lucilia couprina, Chrysomyia chloropyga, Hypoderma bovis, Hypoderma lmeatum Dermatobia hominis, Oestrus ovis, Gasterophilus intestinalis, Cochliomyia hominovorax), Wanzen (z. B. Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, Triatoma infestans), Läuse (z. B. Pediculus humanus, Haematipinus suis, Damalina ovis), Lausfliegen (z. B. Melaphagus orinus), Flöhe (z. B Pulex mutans, Cthenocephalides canis, Xenopsylla cheopsis) und Sandflöhe (z. B. Dermatophilus penetrans).
Zu den beißenden Insekten gehören im wesentlichen Schaben (z, B. Blattela germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis, Supella supellectilium), Käfer (z. B. Sitophilus granarius, Tenebrio molitor, Dermestes lardarius, Stegobium paniceum, Anobium puntactum, Hylotrupes bajulus), Teπniten (z. B. Reticulitermes lucifugus) und Ameisen (z. B. Lasius niger).
Zu den Milben gehören Zecken (z. B. Ornithodorus Moubata, Ixodes ricinus, Boophilus microplus, Arablyomma hebreum) und Milben im engeren Sinne (z. B. Sarcoptes Scabiei, Dermanyssus gallinae).
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Herstellung und Verwendung optisch aktiver substituierter α-,α>Aminoalkohol-Derivate der allgemeinen Formel 1 zur Insekten- und Milbenabwehr.
Weiterhin betrifft die Erfindung insekten- und milbenabweisende Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einem substituierten α-s-O-Aminoalkohol-Derivat der allgemeinen Formel (1) oder (7).
Die erfindungsgemäßen Mittel, die mindestens ein Derivat der Formel (1) oder (7) enthalten können auch weitere Insektenabwehrmittel enthalten. Hier kommen alle praktisch üblichen Repellentien in Frage (vergl. z. B. K.H. Büchel in Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel; Herausgeber: R. Wegler, Bd. 1, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1970, S. 487 ff).
Im Falle der Repellentkombinationen werden bevorzugt die substituierten α-,ü>Aminoalkohol- Derivate der allgemeinen Formel 1 zusammen mit repellenten Carbonsäureamiden, 1,3- Alkandiolen und Carbonsäureestern verwendet. Im einzelnen seien genannt: 3-Methyl-benzoe- säurediethylamid (DEET), 2-Ethyl-hexandiol-l,3 (Rutgers 612) und Phthalsäuredimethylester.
Die erfindungsgemäß verwendbaren substituierten α-,α>-Ammoalkohol-Derivate sind durch die allgemeine Formel (1) charakterisiert.
Bevorzugt werden Enantiomeren angereicherte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Repellentien verwendet, in welcher
X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für CrQ-Alkyl steht,
R1 für Cj-C7-Alkyl linar oder verzweigt oder C3-C7-Alkenyl steht
R4-R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl stehen,
R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-oder 6- gliedrigen monocyclischen Ring bilden und
Weiterhin werden Verbindungen bevorzugt, in denen R1 für C1-C7- Alkyl oder C3-C7-Alkenyl steht, X für COR11 oder R13 steht, R2 und R11 gleich oder verschieden sind und für CrC6-Alkyl stehen, R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl stehen und R13 für C1-C6-AIlCyI steht.
Ganz besonders werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Repellentien verwendet, in denen R1 für C1-C4-AIlCyI steht, R2, R11 und R13 gleich oder verschieden sind und für Ci-C6-AIkYl stehen, R3-R8 für Wasserstoffs stehen und X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R11 und R13 die vorgenannte Bedeutung haben.
Weiterhin werden ganz besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Repellentien verwendet, in den R1 für steht, R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring bilden, R4 bis R8 für Wasserstoff steht und X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für CrC4-Alkyl steht. ^
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die unverdünnt oder vorzugsweise verdünnt eingesetzt werden können, lassen sich in die für Repellents üblichen Formulierungen überführen. Sie lassen sich in allen in der Kosmetik üblichen Darreichungsformen einsetzen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Gelen, Salben, Pasten, Cremes, Pulvern, Stiften, Sprays oder Aerosolen aus Sprühdosen.
Für die Anwendung im nichtkosmetischen Bereich lassen sich die Wirkstoffe z,B. in Granulate, Ölsprühmittel oder Slow-Release-Formulierungen einarbeiten.
Die Zubereitungen werden in bekannter Weise durch Vermischen oder Verdünnen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Lösungsmitteln, (z. B. Xylol, Chlorbenzole, Paraffine, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser), Trägerstoffe (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate, Arylsulfonate) und Dispergiermitteln (z. B. Lignin-, Sulfitablaugen, Methylcellulose) hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in den Formulierungen miteinander gemischt oder auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen (z. B. Sonnenschutzmittel) eingesetzt werden. Die Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-%.
Zum Schutz gegen blutsaugende Insekten oder Milben werden die erfmdungsgemäßen Wirkstoffe entweder auf die menschliche oder tierische Haut aufgebracht oder Kleidungsstücke oder andere Gegenstände damit behandelt. Auch als Zusatz von Imprägniermitteln für beispielsweise Textilbahnen, Kleidungsstücke, Verpackungsmaterialien sowie als Zusatz zu Polier-, Putz- und Fensterreinigungsmitteln sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeignet.
Die folgenden Beispiele für die Zubereitungen und die Verwendung der erfmdungsgemäßen Wirkstoffe dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Beispiele
A) For mu lierttngsbcispielc
Formulier ungsbeispiel 1
Ein Repellentmittel in Form einer Lotion zur Anwendung auf der Haut wird hergestellt durch Vermischen von 20 Teilen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 1,5 Teilen Parfüm und 78,5 Teilen Isopropanol. Isopropanol kann durch Ethanol ersetzt werden,
Formulier uαgsbeispiel 2
Ein Repellentmittel in Form eines Aerosols zum Aufsprühen auf die Haut wird hergestellt, in dem man 50 % Wirkstofflösung, bestehend aus 30 Teilen eines der erfϊndungsgemäßen Wirkstoffe, 1,5 Teilen Parfüm, 68,5 Teilen Isopropanol, mit 50 % Frigen 11/12 (= halogenierte Kohlenwasserstoff als Treibgas) als Sprühdosenpräparation formuliert. Frigen kann durch Lachgas oder Butan ersetzt werden.
Formulierungsbeispiei 3
Eine andere Sprühdosenpräparation setzt sich aus 40 % Wirkstofflösung, bestehend aus 20 Teilen eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, 1 Teil Parfüm, 79 Teilen Isopropanol und 60 % Propan/Butan (Verhältnis 15:85) zusammen.
Es wurden individuelle Formulierungen entsprechend den Formulierungsbeispielen 1,2 und 3 unter Einsatz folgender Wirkstoffe hergestellt: Verbindungen gemäß Herstellungsbeispielen Nr. 1, 2, 3, 4.
Repellentests:
A) Repellenttest am Meerschweinchen
Testtier: Aedes Aegypti (Imagines)
Lösungsmittel: Ethanol (99,8%)
3 Gewichtsteile Wirkstoff werden in 100 Volumenteilen Lösungsmittel aufgenommen,
Ein Meerschweinchen, dessen Rücken in einem Bereich von 50 cm2 rasiert worden ist, wird in einem Käfig (Box) untergebracht, dass nur die rasierte Fläche den Mücken zugänglich ist. Nach behandeln der Fläche mit 0,4 ml Wirkstofflösung wird das Meerschweinchen nach Verdunsten des Lösungsmittels samt Box in einen 60 x 6Ox 60 cm messen Käfig gestellt, der nur mit Zuckerwasser gefütterte Mücken beiderlei Geschlechts enthält.
Es wird für 10 Minuten beobacht, wie viele Mücken das Meerschweinchen stechen. Anschließend wird dieses herausgenommen und der Test nach einer Stunde wiederholt. Der Versuch wird maximal 9 Stunden lang durchgeführt oder so lange, bis die Wirkung abbricht.
Tabelle A
Repellenttest am Meerschweinchen (Aedes Aegypti)
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Figure imgf000017_0001
B) Repellent Effektivität von Formulierungen zur Anwendung gegen Moskitos am menschlichen Arm:
Die Insekten werden als eine aktiv beissende Population (ca. 1000 Moskitos beiderlei Geschlechts) in Käfigen (90 cm lang, 30 cm breit, 40 cm hoch, Seitenwände aus Gaze) gehalten, der 2 leichte Gewebeschleusen an der Vorderseite hat. Die Insekten sind ausschließlich mit Zuckerwasser gefüttert worden (10 % Dextropur). Das Alter der Insekten beträgt mindestens 7 Tage, die Anzahl der Insekten wird zwei mal pro Woche durch drei-Tage-alte ausgewachsene Insekten aufgefüllt.
Die Bissaktivitäten werden während der Testperiode fortlaufend stündlich durch Aussetzen eines unbehandelten Arms an die Insekten überprüft (ein zusätzlicher interner Produktstandard wird von einem ausgesuchten Freiwilligen genutzt) .
Die geringe elektrische Beleuchtung des Käfigs ist aktiv von 6 Uhr morgens bis 6 Uhr abends, Licht von 6 Uhr abends bis 6 Uhr morgens. Die Temperatur beträgt 25-27°C, die relative Luftfeuchtigkeit beträgt 50-70%.
Die Unterarme der Versuchspersonen werden mit unparfürrnierter Seife gewaschen, mit Wasser abgespült, dann mit einer Lösung aus 70 % Ethanol und 30 % Wasser abgespült und mit einem Handtuch getrocknet.
90cm2 jedes Unterarms einer Versuchsperson werden gleichmäßig mit 150 μl (oder 150 mg) des Testproduktes eingerieben. Sobald die Formulierung trocken ist (nach ca. 5 Minuten) wird eine Manschette mit einer Öffnung von 3,1-8 cm (25 cm2) so um den Arm gebunden, dass die Öffnung komplett über der behandelten Oberfläche liegt. Die Ecken der Öffnung der Manschette sind ebenfalls mit dem Testmaterial eingerieben (200 μl) in einer Breite von 1 cm um Bisse an den Ecken zu vermeiden. Die Fläche oberhalb der Manschette sind mit einem Tuch, das die Mücken nicht durchdringen können, geschützt. Hände sind mit Latex-Handschuhen geschützt. Beide Arme werden in den Käfig durch die Gewebeschleuse eingeführt und die Anzahl der Bisse (und Landungen, falls nötig) pro Arm werden in einer 3-minütigen Testperiode notiert. Der Test wird stündlich bis zu 8 Stunden wiederholt oder vorher beendet, falls die Wirkung aussetzt (drei oder mehr Bisse innerhalb von 3 Minuten oder während 2 nacheinander folgenden Testsequenzen), Jeder Test besteht aus drei bis 5 Versuchspersonen.
In Tabelle B ist die Erhöhung der Schutzdauer der erfindungsgemäßen anantiomeren- angereicherten Verbindungen gegenüber dem racemischen Gemisch angegeben.
Tabelle B Repellenttest gegen Moskitos am menschlichen Unterarm
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
* Standard racemisches Gemisch
B) Her stellungsb ei spiele
Beispiel 1
l-[(S)-sek.Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
(a) 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin~camphersulfonat
Eine Lösung von 25,5 g dl-2-(2-Hydroxyethyl)piperidin in 50 ml Ethanol wurde langsam bei 0-1O0C in eine Lösung von 64 g (lS)-(+)-Campher-10-sulfonsäure-monohydrat in 80 ml Ethanol getropft. Man ließ über Nacht stehen und destillierte dann 25 ml Ethanol ab. Nach Abkühlen wurde mit 600 ml Diethylether ausgefällt. Nach Absaugen und Trocken im
Trockenschrank erhielt man 86 g fast farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 125-1300C (Lit 118-120). Der Feststoff wird dann in 87 ml Ethanol bei 65 0C fast klar gelöst und heiß abfiltriert. Die Mutterlauge ließ man über Nacht auf Raumtemperatur kommen und saugte ab, Den erhaltenen Feststoff, 27 g mit einem Schmelzpunkt 137-1450C, löste man erneut in 60 ml Ethanol bei 70 0C. Bis zur leichten Trübung wurde mit Diethylether versetzt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Absaugen des Niederschlages erhielt man 13,7 g KBR9527-1 mit einem Schmelzpunkt 158-1600C. Erneutes Lösen in 30 ml Ethanol bei 7O0C und Versetzen mit Diethylether bis zur leichten Trübung führte nach Absaugen und Trockung zu 9 g d-2-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-d-10-camphersulfonat mit einem Schmelzpunkt 1680C (Literatur: 1680C, S.M. Kupchan et al J. Am. Chem, Soc. 82 (1960)
2616)
(b) Bestimmung der absoluten Konfiguration durch Röntgenstrukturanalyse Mehrere Kristalle des oben erhaltenen Materials konnten durch eine langsame Verdampfung einer gesättigten Acetonlösung kristallisiert werden. Eine Lösung mit der dem Vorschlag (1) entsprechenden Struktur erhielt man durch eine monoklinische Zelle unter Verwendung der chiralen Restgruppe P2i. Die endgültige Konfiguration wird festgelegt durch S(C2); R(C5), R(CIl) bezogen auf einen Flack Parameter von -0,03 mit einer Standardabweichung von 0,04, Erwartete Messwerte waren 0 für korrekte und + 1 für spiegelverkehrte Strukturen.
Der Ortep-Plot und die exakten Daten werden in Fig. 1 dargelegt. (c) l-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin 3,6 g (0,0996mol) des nach l(a) erhaltenen (+)Camphersulfonats wurden in 50 ml Toluol vorgelegt. Unter kräftigem Rühren wurden bei 20°C 50ml (0,05mol) IN Natronlauge zugetropft Nach einer Nachrührzeit von 5 Minuten werden bei 2O0C 1,5g (0,01099mol)
(S)-(+)-Chlorameisensäure-sec-butylester zugetropft. Man rührt 1 Stunde nach und trennte die organische Phase ab, trocknet diese über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum vollständig ein.
Ausbeute: 1,95 g (85 % d.Th.) l-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)- piperidin
[α]D 25: -13,2° (CHCl3)
Die anderen Enantiomeren wurden in analoger Weise auf den folgenden Wegen gewonnen: l-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-{R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
Wird aus dem (-)-Camρhersulfonat des 2-(R)-(2-Hydroxyethyl)piperidins und R-(-)sek-
Butylchlorformiat [α]D 25: +12,6° (CHCl3) l~[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin Aus dem (-)Camphersulfonat und (R)-(+)-sek-Butylchlorformiat
[α]D 25: +49,6° (CHCl3) l-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
Aus dem (+) -Camphersulf onat und (R)-(-)sek-Butylchlorformiat
[α]D 25: -50,6° (CHCl3) Tabelle 1 Kristalldaten und Strukturverfeinerung für 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin- camphersulfonat
Figure imgf000021_0001
Tabelle 2 Bindungslängen [Ä] und -Winkel [°] für 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin- camphersulfonat
C(I l)-C(U) 1.5223(16) C(12)-C03) 1 532(2) C(14)-C(15J 1 5214(16)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Tabelle 3 Torsionswinkel [°] für 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-camphersulfonat
Figure imgf000023_0001
Fig. 1; Oitep-PIot (50 %) von 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperdinium-α-camρhersulfonat mit Nummerierung der nicht hydrogenen Atome

Claims

Patentansprüche
1. Insekten- und milbenabwehrende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten, enantiomerenangereicherten α-,o>Aminoalkohol-Deπvat der Formel (1)
Figure imgf000024_0001
in welcher
X für Wasserstoff, COR1 [ oder R13 steht, wobei R13 für CrC6-Alkyl steht,
R1 für Ci-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht,
R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für Ci-C6-Alkyl oder C2-C7-AIkenyl stehen,
R3 bis Rs gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder Rs und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5-oder 6~gliedrigen monocyclischen Ring bilden können.
2. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,α>Aminoalkohol-Derivate der Formel (7)
Figure imgf000024_0002
in welcher
X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für CrC6-Alkyl steht,
R1 für C1-C7-AIlCyI, C3-C7-Alkenyl oder C2-CrAlkinyl steht, R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für CrC6-Alkyl oder C2-C7-
Alkenyl stehen,
R3 bisR8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 auch gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5 -oder 6-gliediϊgen monocyclischen Ring bilden können,
wobei folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind:
a) X= Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl
b) X= Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl
c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1 ,R5,R6 = Ethyl, R2 = Methyl
d) X1R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl
e) X1 R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R ',R2, R5,R6 = Ethyl
f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 - Ethyl, R2 = n-Propyl.
3. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,o>-Aminoalkohol-Deπvate der Formel (7) gemäß Anspruch 2
in welcher
X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei Rl 3 für CrC6-Alkyl steht,
R1 für C1-C7-AUCyI oder C3-C7-Alkenyl
R4 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Ci-C6-
Alkyl stehen,
R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5 -oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden.
4. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,ö)-Aminoalkohol-Derivate der Formel (7) gemäß Anspruch 2,
in welcher R1 für CrC7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht
X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht
R2 und R11 gleich oder verschieden sind und für CrC6-Alkyl stehen,
R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C]-C6-Alkyl stehen,
R13 für CrC6-Alkyl steht,
wobei Ausnahme folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind:
a) X- Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyi
b) X= Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl
c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R'.R'.R6 = Ethyl, R2 = Methyl
d) X1R3, R4, Rs = Wasserstoff, R1 , R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl
e) X, R3, R4, R7, Rs = Wasserstoff, R !,R2, R5,R6 = Ethyl
f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1 , R5, Rö = Ethyl, R2 = n-Propyl.
5. Enantiomerenangereiclierte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate gemäß Foπnel (7), dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe l-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-()-(+)-
(2-hydroxyethyl)-piperidin, l-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)- piperidin, l-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin oder 1 -[(R)- sek-Butyloxycarbonyl] -2-(R) -(+)-(2-hydroxyethyl)-pip eridin s ind ,
6. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten substituierten α-,o>Amino- alkohol-Derivaten der allgemeinen Formel (7)
Figure imgf000026_0001
in welcher X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für CrC6-Alkyl steht,
R1 für CrC7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2~C7-Alkinyl steht,
R2, Ru, R13 gleich oder verschieden sind und für d-Q-Alkyl oder C2-C7- Alkenyl stehen,
R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Ci-C6-Aikyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 auch gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5-oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können,
wobei folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind:
a) X= Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl b) X= Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl c) X, R3, R4, R7, R8 =
Figure imgf000027_0001
Wasserstoff, = Ethyl, R2 - Methyl d) X5R3, R4, R8 - Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 - Methyl e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R ',R2, R5,R6 = Ethyl f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 - n-Propyl, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) enantiomerenangereicherte α~,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (S)
Figure imgf000027_0002
worin
R2 bis R8 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung besitzen, mit chiralen Kohlensäurederivaten der Formel (9)
Figure imgf000028_0001
wobei
R1 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung besitzt und
Y für Halogen oder eine bei Amidierungsreaktionen übliche Abgangsgruppe steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls unter
Zusatz einer Base, umsetzt, die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (7), in welcher X für Wasserstoff steht, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls zum Erhalt von Verbindungen der Formel (7), in welcher X für COR11 steht, mit Carbonsäurechloriden der Formel (4)
R11 - COCl (4)
umsetzt oder gegebenenfalls zum Erhalt von Verbindungen der Formel (7), in welcher X für R13 steht, mit Alkylhalogeniden der Formel (6)
R13 ^ Y (6)
worin
Y für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt,
oder dass man chirale α-,α>-Aminoalkohol-Derivate bzw. chirale α-,ω-Ammoether der Formel (12)
Figure imgf000028_0002
worin
R3 bis R8 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung besitzen, und worin X' für
Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für CrC6-Alkyisteht, zunächst mit chiralen Chlorkohlensäureestern der Formel (9)
Figure imgf000029_0001
worin
R1 einen chiralen Rest mit der unter Foπnel (7) angegebenen Bedeutung darstellt,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors und gegebenenfalls unter
Verwendung eines Verdünnungsmittels umsetzt, dann in einem zweiten Reaktionsschritt, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe (X' = H), zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) mit X =CORn wobei Ru die obengenannte Bedeutung hat, mit Carbonsäurechloriden der Foπnel (4)
R11COCl (4)
und nach gegebenenfalls erfolgter Isolierung des Zwischenproduktes mit freier NH-Gruppe weiterhin mit Verbindung der Formel (11)
R^-Y' (12)
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Y' für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben, dadurch gekennzeichnet, dass man enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (1) oder (7) auf Insekten und/oder Milben und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt
8. Verwendung von enantiomerenangereicherten substituierten α-,co-Aminoalkohol- Derivaten der Formel (1) oder (7) zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben
9. Verfahren zur Herstellung von Insekten- und milbenabwehrenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol- Derivate gemäß Formel (1) oder (7) mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
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