DE102006049763A1 - Enantiomerenangereicherte alpha-, omega-Aminoalkohol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als insekten- und milbenabwehrende Mittel - Google Patents

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Abstract

Beschrieben wird ein insekten- und milbenabwehrendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten, enantiomerenangereicherten alpha-,omega-Aminoalkohol-Derivat der Formel (1), $F1 in welcher X für Wasserstoff, COR<SUP>11</SUP> oder R<SUP>13</SUP> steht, wobei R<SUP>13</SUP> für C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>-Alkyl stehtkyl, C<SUB>3</SUB>-C<SUB>7</SUB>-Alkenyl oder C<SUB>2</SUB>-C<SUB>7</SUB>-Alkinyl steht, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>11</SUP>, R<SUP>13</SUP> gleich oder verschieden sind und für C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>-Alkyl oder C<SUB>2</SUB>-C<SUB>7</SUB>-Alkenyl stehen, R<SUP>3</SUP>-R<SUP>8</SUP> gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>-Alkyl stehen, wobei R<SUP>2</SUP> und R<SUP>3</SUP> oder R<SUP>3</SUP> und R<SUP>7</SP>5</SUP> und R<SUP>7</SUP> gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können. Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung von enantiomerenangereicherten, subsituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivaten als insekten- und milbenabwehrende Mittel. Durch die vorliegende Erfindung werden weiterhin neue substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate bereitgestellt.
  • Mittel, die Insekten oder Milben abweisen (Repellents), haben die Aufgabe, schädliche oder lästige Gliederfüßler von Berührung sowie vom Stechen und Saugen oder Beißen an für sie anlockenden Oberflächen, etwa an der Haut von Tieren und Menschen abzuhalten, wenn diese zuvor mit solchen Mitteln behandelt wurden.
  • Als Repellents wurden bereits zahlreiche Wirkstoffe vorgeschlagen (vergl. z. B. K. H. Büchel in Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel; Herausgeber: R. Wegler, Bd. 1, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1970, S. 487 ff).
  • Besonders bekannt und seit längerer Zeit in Gebrauch sind 3-Methyl-benzoesäurediethylamid (DEET), Dimethylphthalat und 2-Ethylhexandiol-1,3, von denen vor allem das DEET in der Praxis eine erhebliche Bedeutung erlangt hat (siehe z. B. R. K. Kocher, R. S. Dixit, C. I. Somaya; Indian J. Med. Res. 62,1 (1974)).
  • Ein erheblicher Nachteil der bekannten Repellents ist ihre zum Teil relativ kurze (nur wenige Stunden) anhaltende Dauerwirkung.
  • Ein Teil der durch die nachfolgende Formel (1) definierten Verbindungen ist in Form ihrer Racemate bekannt (siehe dazu DE 1 288 587 , Kolumne 2, 1. Formel mit der Bedeutung R = Methyl). Es handelt sich hier um ein Zwischenprodukt für die Herstellung von N-(3-Carbamoyloxyalkyl)-carbamidsäureethylester, welcher als sedierend wirkendes Arzneimittel eingesetzt wird (siehe dazu EP 0 144 825 A1 , Verbindung Nr. 37 auf Seite 43), welche als Zwischenprodukt für die Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen dient.
  • Aus DE-A 1 150 973 sind ebenfalls einige analog strukturierte Verbindungen bekannt, welche als Arzneimittel eingesetzt werden.
  • Eine insekten- und milbenabweisende Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch bisher nicht bekannt geworden.
  • Weiterhin sind bekannt substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (1) in Form des racemischen Gemisches der Einzelenantiomeren wie sie bei der chemischen Synthese anfallen ( EP-A 289 842 ),
    Figure 00020001
    in welcher
    X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht,
    R1 für C1-C7-Alkyl verzweigt oder linear, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht,
    R2 für C1-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl steht,
    R3–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können
  • Diese besitzen auch in Form der eingesetzten racemischen Isomerengemische eine starke insekten- und milbenabweisende Wirkung.
  • Wie bei allen Substanzen, die in optischen Isomeren vorkommen, kann die biologische Wirkung der Einzelenantiomeren recht unterschiedlich sein, so dass es vorteilhaft erscheint, die einzelnen optischen Isomeren herzustellen und ihre biologische Wirkung zu prüfen.
  • Das wirksamste Isomer kann dann in angereicherter oder enantiomerenangereicherter Form hergestellt und als wirksameres insekten- und milbenabwehrendes Mittel vermarktet werden.
  • Vorteil dieses Verfahrens ist eine deutliche Reduzierung der Aufwandmenge und „Weglassung" der weniger bzw. nicht wirksamen Isomeren. Neben einer Erhöhung der Wirksamkeit gegenüber den Enantiomerengemischen wird bei diesem Verfahren vermieden, dass nicht wirksame mit eventuell höheren unerwünschten Nebenwirkungen belastete Isomere zur Anwendung kommen.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, ein wirksames insekten- und milbenabwehrendes Mittel zur Verfügung zu stellen.
  • Es wurde nun gefunden, dass die einzelnen optischen Isomeren dieser Aminoalkohole der Formel 1 unterschiedliche Wirkung als insekten- und milbenabweisende Mittel haben. Gegenstand der Erfindung ist dabei ein insekten- und milbenabwehrende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten, enantiomerenangereicherten α-,ω-Aminoalkohol-Derivat der Formel (1)
    Figure 00030001
    in welcher
    X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht,
    R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht
    R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl stehen,
    R3–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in Analogie zu den racemischen Gemischen nach bekannten Methoden und Verfahren hergestellt werden (vergl. z. B. C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, S. 211 ff bzw. 496, 497).
  • Man erhält demgemäß die Verbindungen der Formel (1) wenn man die nach bekannten Verfahren herstellbaren optisch aktiven α-,ω-Aminoalkohole (z. B. (S)- oder (R)-2(2-Hydroxyethyl)piperidin -> S. M. Kupchun et al J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 2616) der Formel (2)
    Figure 00040001
    worin
    R2 bis R8 die unter Formel (1) angegebene Bedeutung haben,
    zunächst mit an sich bekannten Chlorkohlensäureestern der Formel (3) worin R1 ein optisch aktiver Rest, zum Beispiel (R)- oder (S)-sek-Butyl darstellt
    Figure 00040002
    und ansonsten die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, CH2Cl2, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen –40 und 110°C, umsetzt.
  • Für den Fall, dass R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen an die sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen Ring bilden (Piperidin) können, kann der chirale Aminoalkohol der Formel (2) nach einer neuen Methode durch chirale Ringhydrierung eines entsprechenden Pyridins hergestellt werden ( WO 2005/049570 )
  • Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen X verschieden von Wasserstoff ist, erfolgt dann in einem zweiten Reaktionsschritt, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung/Alkylkierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4) R11COCl (4)zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = COR11;
    oder Alkylhalogeniden der Formel (6) R13-Y (6)zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = R13;
    wobei in den Formeln (4), (6) Y für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht und R11 und R13 die oben genannte Bedeutung haben,
    gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder einer Base wie Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen –78 und 110°C umsetzt.
    • B) man erhält die Verbindungen der Formel (1) weiterhin, wenn man die an sich bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren α-,ω-Aminoalkohole bzw. α-,ω-Aminoether der Formel (10)
      Figure 00050001
      worin R3 bis R8' die unter Formel (1) angegebene Bedeutung haben und wobei X' für Wasserstoff oder R13 steht, zunächst mit an sich bekannten Chlorkohlensäureestern mit optisch aktivem Alkylrest R1 der Formel (3) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, CH2Cl2, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen –40 und 110°C, umsetzt.
  • In einem zweiten Reaktionsschritt wird dann für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen X nicht für R13 oder Wasserstoff steht, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = COR11, wobei in der Formel (4) R11 die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen –78 und 110°C durchgeführt. In einem dritten Reaktionsschritt wird dann, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier NH-Gruppe, die weitere N-Alkylierung mit Alkylhalogeniden der Formel (11) R2-Y' (11) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), wobei Y' für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht, und R2 die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z. B. Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –78 und 110°C durchgeführt.
  • Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion der Produkte mit Methylenchlorid oder Toluol aus der mit Wasser verdünnten Reaktionsmischung, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen und Destillieren oder so genanntes „Andestillieren", d. h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig erhöhte Temperaturen, um das Produkt von den letzten flüchtigen Bestandteilen zu befreien.
  • Eine weitere Reinigung kann durch Chromatographie an Kieselgel mit z. B. Hexan: Aceton = 7:3 als Laufmittel erfolgen. Zur Charakterisierung der Verbindungen dienen NMR-Spektrum, Brechungsindex, Schmelzpunkt, Rf-wert oder Siedepunkt. Die Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt nach bekannten Methoden wie z. B. NMR unter Zusatz von chiralen Shift Reagenzien oder durch Gaschromatographie an Säulen mit chiralem Trägermaterial.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue substituierte optisch aktive Aminoalkohol-Derivate der Formel (7)
    Figure 00060001
    in welcher
    X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht,
    R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht,
    R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl stehen,
    R3–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 auch gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können.
  • Folgender Substituentenkombinationen a) bis f) sind dabei ausgenommen:
    • a) X = Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl
    • b) X = Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl
    • c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = Methyl
    • d) X, R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl
    • e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl
    • f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = n-Propyl
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (7),
    • a) wenn man die an sich bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren chiralen α-,ω-Aminoalkohole (vergl. z. B. Cesare Ferri, Reaktionen der org. Synthese, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, S 211 ff bzw. 496–497) der Formel
      Figure 00070001
      worin R2 bis R8 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung haben zunächst mit an sich bekannten Kohlesäurederivaten der Formel (9)
      Figure 00070002
      wobei R1 die unter Formel 7 angegebene Bedeutung hat und Y für Halogen oder eine bei Amidierungsreaktionen übliche Abgangsgruppe steht, vorzugsweise einen aktivierenden Esterrest oder eine Gruppe
      Figure 00070003
      gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls unter Zugabe einer Base umsetzt. Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (7), in denen X verschieden von Wasserstoff ist, erfolgt dann in einem zweiten Reaktionsschritt, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung/Alkylierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4) R11COCl (4)zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) mit X = COR11 oder Alkylhalogeniden der Formel (6) R13-Y (6)zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) mit X = R13; wobei in den Formeln (4), (6) Y für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht und R11 und R13 die oben genannte Bedeutung haben, wobei die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder einer Base wie Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen –78 und 110°C erfolgt.
    • b) Man erhält die Verbindungen der Formel (7) weiterhin, wenn man die an sich bekannten oder nach bekannten Verfahren herstellbaren chiralen α-,ω-Aminoalkohole bzw. α-,ω-Aminoether der Formel (12)
      Figure 00080001
      worin R3 bis R8 die unter der Formel (7) angegebene Bedeutung besitzen und wobei X' für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl steht, zunächst mit an sich bekannten chiralen Chlorkohlensäureestern der Formel (3) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels wie z. B. Toluol, CH2Cl2, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen –40 und 110°C umsetzt.
  • In einem zweiten Reaktionsschritt wird dann für die Herstellung von Verbindungen der Formel (7), in denen X nicht für R13 oder Wasserstoff steht, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe, die weitere Acylierung mit an sich bekannten Carbonsäurechloriden der Formel (4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) mit X = COR11, wobei in den Formeln (4), R11 und R12 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen –78 und 110°C durchgeführt.
  • In einer dritten Reaktion wird dann gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier NH-Gruppe, die weitere N-Alkylierung mit Alkylhalogeniden der Formel (11) R2-Y' (11)zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) wobei Y' für Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Brom oder Jod steht und R2 die oben genante Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z. B. Natriumhydrid oder Butyl-lithium, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –78 und 110°C durchgeführt.
  • Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Extraktion der Produkte mit Methylenchlorid oder Toluol aus der mit Wasser verdünnten Reaktionsmischung, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen und Destillieren oder so genanntes „Andestillieren" d. h. durch längeres Erhitzen unter vermindertem Druck auf mäßig erhöhte Temperaturen, um von den letzten flüchtigen Bestandteilen zu befreien.
  • Eine weitere Reinigung kann durch Chromatographie an Kieselgel mit z. B. Hexan:Aceton = 7:3 als Laufmittel erfolgen.
  • Die neuen substituierten optisch aktiven α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der allgemeinen Formel (7) zeichnen sich durch eine starke insekten- und milbenabweisende Wirkung aus. Sie können auch in synergistischen Mischungen mit anderen Repellentien verwendet werden.
  • Die in der Formel (7) angegebenen Reste haben vorzugsweise die folgende Bedeutung:
    Für die Alkylgruppe in den Resten R1 bis R13 seien beispielhaft genannt: Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, s- und t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Für Alkenyl seien beispielhaft benannt: Propenyl-(2), Butenyl-(2) und Butinyl-(3).
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (7) in welcher
    X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht
    R1 für C1-C7-Alkyl oder C3-C7-Alkenyl
    R4 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
    R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden
  • Weiterhin werden Verbindungen der Formel (7) bevorzugt, in denen R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht, X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, R2 und R11 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, R13 für C1-C6-Alkyl steht,
    wobei folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind:
    • a) X = Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl
    • b) X = Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl
    • c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = Methyl
    • d) X, R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl
    • e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl
    • f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = n-Propyl
  • Verwendet man beispielsweise S-(+)-2-(2-Hydroxyethyl)-piperidin) und (R)-(–)-Chlorameisensäure-sec-butylester als Ausgangsstoffe, so kann die Reaktion dieser Verbindungen durch folgendes Formelschema skizziert werden:
  • Figure 00100001
  • Besonders bevorzugt sind enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate gemäß Formel (7), dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe 1-[(S)-sek.-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin, 1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin, 1-[(S)-sek.Butoxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin oder 1- [(R)-sek-Butyloxycarbonyl)-2-(S)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin sind. Besonders bevorzugt sind 1-[(R)sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin und 1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl)-2-(R)-(2-hydroxyethyl)-piperidin.
  • Die Wirkung der Repellentien der allgemeinen Formel (1 bzw. 7) hält lange an. Sie können daher mit gutem Erfolg zur Abwehr von schädlichen oder lästigen, saugenden und beißenden Insekten und Milben verwendet werden.
  • Zu den saugenden Insekten gehören im wesentlichen die Stechmücken (z. B. Aedes-, Culex- und Anopheles-Arten), Schmetterlingsmücken (Phletotomen), Gnitzen (Culicoides-Arten), Kriebelmücken (Simulium-Arten), Stechfliegen (z. B. Stomoxys Calcitrans), tsetse-Fliegen (Glossina-Arten), Bremsen (Tabanus-, Haematopota- und Chrysops-Arten), Stubenfliegen (z. B. Musca domestica und Fannia canicularis), Fleischfliegen (z. B. Sarcophaga carnaria), Myiasis erzeugende Fliegen (z. B. Lucilia couprina, Chrysomyia chloropyga, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum Dermatobia hominis, Oestrus ovis, Gasterophilus intestinalis, Cochliomyia hominovorax), Wanzen (z. B. Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, Triatoma infestans), Läuse (z. B. Pediculus humanus, Haematipinus suis, Damalina ovis), Lausfliegen (z. B. Melaphagus orinus), Flöhe (z. B. Pulex irritans, Cthenocephalides canis, Xenopsylla cheopsis) und Sandflöhe (z. B. Dermatophilus penetrans).
  • Zu den beißenden Insekten gehören im wesentlichen Schaben (z. B. Blattela germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis, Supella supellectilium), Käfer (z. B. Sitophilus granarius, Tenebrio molitor, Dermestes lardarius, Stegobium paniceum, Anobium puntactum, Hylotrupes bajulus), Termiten (z. B. Reticulitermes lucifugus) und Ameisen (z. B. Lasius niger).
  • Zu den Milben gehören Zecken (z. B. Ornithodorus Moubata, Ixodes ricinus, Boophilus microplus, Amblyomma hebreum) und Milben im engeren Sinne (z. B. Sarcoptes Scabiei, Dermanyssus gallinae).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Herstellung und Verwendung optisch aktiver substituierter α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der allgemeinen Formel 1 zur Insekten- und Milbenabwehr.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung insekten- und milbenabweisende Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einem substituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivat der allgemeinen Formel (1) oder (7).
  • Die erfindungsgemäßen Mittel, die mindestens ein Derivat der Formel (1) oder (7) enthalten können auch weitere Insektenabwehrmittel enthalten. Hier kommen alle praktisch üblichen Repellentien in Frage (vergl. z. B. K. H. Büchel in Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel; Herausgeber: R. Wegler, Bd. 1, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1970, S. 487 ff).
  • Im Falle der Repellentkombinationen werden bevorzugt die substituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der allgemeinen Formel 1 zusammen mit repellenten Carbonsäureamiden, 1,3-Alkandiolen und Carbonsäureestern verwendet. Im einzelnen seien genannt: 3-Methyl-benzoesäurediethylamid (DEET), 2-Ethyl-hexandiol-1,3 (Rutgers 612) und Phthalsäuredimethylester.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren substituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivate sind durch die allgemeine Formel (1) charakterisiert.
  • Bevorzugt werden Enantiomeren angereicherte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Repellentien verwendet, in welcher
    X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht,
    R1 für C1-C7-Alkyl linar oder verzweigt oder C3-C7-Alkenyl steht
    R4–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
    R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden und
  • Weiterhin werden Verbindungen bevorzugt, in denen R1 für C1-C7-Alkyl oder C3-C7-Alkenyl steht, X für COR11 oder R13 steht, R2 und R11 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen und R13 für C1-C6-Alkyl steht.
  • Ganz besonders werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Repellentien verwendet, in denen R1 für C1-C4-Alkyl steht, R2, R11 und R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, R3–R8 für Wasserstoffs stehen und X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R11 und R13 die vorgenannte Bedeutung haben.
  • Weiterhin werden ganz besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Repellentien verwendet, in den R1 für C3-C4-Alkyl steht, R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring bilden, R4 bis R8 für Wasserstoff steht und X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für C1-C4-Alkyl steht.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die unverdünnt oder vorzugsweise verdünnt eingesetzt werden können, lassen sich in die für Repellents üblichen Formulierungen überführen. Sie lassen sich in allen in der Kosmetik üblichen Darreichungsformen einsetzen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Gelen, Salben, Pasten, Cremes, Pulvern, Stiften, Sprays oder Aerosolen aus Sprühdosen.
  • Für die Anwendung im nichtkosmetischen Bereich lassen sich die Wirkstoffe z. B. in Granulate, Ölsprühmittel oder Slow-Release-Formulierungen einarbeiten.
  • Die Zubereitungen werden in bekannter Weise durch Vermischen oder Verdünnen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Lösungsmitteln, (z. B. Xylol, Chlorbenzole, Paraffine, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser), Trägerstoffe (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate, Arylsulfonate) und Dispergiermitteln (z. B. Lignin-, Sulfitablaugen, Methylcellulose) hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in den Formulierungen miteinander gemischt oder auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen (z. B. Sonnenschutzmittel) eingesetzt werden. Die Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-%.
  • Zum Schutz gegen blutsaugende Insekten oder Milben werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe entweder auf die menschliche oder tierische Haut aufgebracht oder Kleidungsstücke oder andere Gegenstände damit behandelt. Auch als Zusatz von Imprägniermitteln für beispielsweise Textilbahnen, Kleidungsstücke, Verpackungsmaterialien sowie als Zusatz zu Polier-, Putz- und Fensterreinigungsmitteln sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeignet.
  • Die folgenden Beispiele für die Zubereitungen und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Ein Repellentmittel in Form einer Lotion zur Anwendung auf der Haut wird hergestellt durch Vermischen von 20 Teilen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 1,5 Teilen Parfüm und 78,5 Teilen Isopropanol. Isopropanol kann durch Ethanol ersetzt werden.
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Ein Repellentmittel in Form eines Aerosols zum Aufsprühen auf die Haut wird hergestellt, in dem man 50% Wirkstofflösung, bestehend aus 30 Teilen eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, 1,5 Teilen Parfüm, 68,5 Teilen Isopropanol, mit 50% Frigen 11/12 (= halogenierte Kohlenwasserstoff als Treibgas) als Sprühdosenpräparation formuliert. Frigen kann durch Lachgas oder Butan ersetzt werden.
  • Formulierungsbeispiel 3
  • Eine andere Sprühdosenpräparation setzt sich aus 40% Wirkstofflösung, bestehend aus 20 Teilen eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, 1 Teil Parfüm, 79 Teilen Isopropanol und 60% Propan/Butan (Verhältnis 15:85) zusammen.
  • Es wurden individuelle Formulierungen entsprechend den Formulierungsbeispielen 1,2 und 3 unter Einsatz folgender Wirkstoffe hergestellt: Verbindungen gemäß Herstellungsbeispielen Nr. 1, 2, 3, 4.
  • Repellentests:
  • A) Repellenttest am Meerschweinchen
    • Testtier: Aedes Aegypti (Imagines)
    • Lösungsmittel: Ethanol (99,8%)
    • 3 Gewichtsteile Wirkstoff werden in 100 Volumenteilen Lösungsmittel aufgenommen.
  • Ein Meerschweinchen, dessen Rücken in einem Bereich von 50 cm2 rasiert worden ist, wird in einem Käfig (Box) untergebracht, dass nur die rasierte Fläche den Mücken zugänglich ist. Nach behandeln der Fläche mit 0,4 ml Wirkstofflösung wird das Meerschweinchen nach Verdunsten des Lösungsmittels samt Box in einen 60 × 60 × 60 cm messen Käfig gestellt, der nur mit Zuckerwasser gefütterte Mücken beiderlei Geschlechts enthält.
  • Es wird für 10 Minuten beobacht, wie viele Mücken das Meerschweinchen stechen. Anschließend wird dieses herausgenommen und der Test nach einer Stunde wiederholt. Der Versuch wird maximal 9 Stunden lang durchgeführt oder so lange, bis die Wirkung abbricht.
  • Tabelle A Repellenttest am Meerschweinchen (Aedes Aegypti)
    Figure 00150001
  • B) Repellent Effektivität von Formulierungen zur Anwendung gegen Moskitos am menschlichen Arm:
  • Die Insekten werden als eine aktiv beissende Population (ca. 1000 Moskitos beiderlei Geschlechts) in Käfigen (90 cm lang, 30 cm breit, 40 cm hoch, Seitenwände aus Gaze) gehalten, der 2 leichte Gewebeschleusen an der Vorderseite hat. Die Insekten sind ausschließlich mit Zuckerwasser gefüttert worden (10% Dextropur). Das Alter der Insekten beträgt mindestens 7 Tage, die Anzahl der Insekten wird zwei mal pro Woche durch drei-Tage-alte ausgewachsene Insekten aufgefüllt.
  • Die Bissaktivitäten werden während der Testperiode fortlaufend stündlich durch Aussetzen eines unbehandelten Arms an die Insekten überprüft (ein zusätzlicher interner Produktstandard wird von einem ausgesuchten Freiwilligen genutzt).
  • Die geringe elektrische Beleuchtung des Käfigs ist aktiv von 6 Uhr morgens bis 6 Uhr abends, Licht von 6 Uhr abends bis 6 Uhr morgens. Die Temperatur beträgt 25–27°C, die relative Luftfeuchtigkeit beträgt 50–70%.
  • Die Unterarme der Versuchspersonen werden mit unparfürmierter Seife gewaschen, mit Wasser abgespült, dann mit einer Lösung aus 70% Ethanol und 30% Wasser abgespült und mit einem Handtuch getrocknet.
  • 90 cm2 jedes Unterarms einer Versuchsperson werden gleichmäßig mit 150 μl (oder 150 mg) des Testproduktes eingerieben. Sobald die Formulierung trocken ist (nach ca. 5 Minuten) wird eine Manschette mit einer Öffnung von 3,1–8 cm (25 cm2) so um den Arm gebunden, dass die Öffnung komplett über der behandelten Oberfläche liegt. Die Ecken der Öffnung der Manschette sind ebenfalls mit dem Testmaterial eingerieben (200 μl) in einer Breite von 1 cm um Bisse an den Ecken zu vermeiden. Die Fläche oberhalb der Manschette sind mit einem Tuch, das die Mücken nicht durchdringen können, geschützt. Hände sind mit Latex-Handschuhen geschützt.
  • Beide Arme werden in den Käfig durch die Gewebeschleuse eingeführt und die Anzahl der Bisse (und Landungen, falls nötig) pro Arm werden in einer 3-minütigen Testperiode notiert. Der Test wird stündlich bis zu 8 Stunden wiederholt oder vorher beendet, falls die Wirkung aussetzt (drei oder mehr Bisse innerhalb von 3 Minuten oder während 2 nacheinander folgenden Testsequenzen). Jeder Test besteht aus drei bis 5 Versuchspersonen. Tabelle B Repellenttest gegen Moskitos am menschlichen Unterarm
    Figure 00170001
    • * Standard racemisches Gemisch
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 1-[(S)-sek.Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
  • (a) 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-camphersulfonat
  • Eine Lösung von 25,5 g dl-2-(2-Hydroxyethyl)piperidin in 50 ml Ethanol wurde langsam bei 0–10°C in eine Lösung von 64 g (1S)-(+)-Campher-10-sulfonsäure-monohydrat in 80 ml Ethanol getropft. Man ließ über Nacht stehen und destillierte dann 25 ml Ethanol ab. Nach Abkühlen wurde mit 600 ml Diethylether ausgefällt. Nach Absaugen und Trocken im Trockenschrank erhielt man 86 g fast farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 125–130°C (Lit 118–120). Der Feststoff wird dann in 87 ml Ethanol bei 65°C fast klar gelöst und heiß abfiltriert. Die Mutterlauge ließ man über Nacht auf Raumtemperatur kommen und saugte ab. Den erhaltenen Feststoff, 27 g mit einem Schmelzpunkt 137–145°C, löste man erneut in 60 ml Ethanol bei 70°C. Bis zur leichten Trübung wurde mit Diethylether versetzt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Absaugen des Niederschlages erhielt man 13,7 g KBR9527-1 mit einem Schmelzpunkt 158–160°C. Erneutes Lösen in 30 ml Ethanol bei 70°C und Versetzen mit Diethylether bis zur leichten Trübung führte nach Absaugen und Trockung zu 9 g d-2-(2-Hydroxyethyl)-pipertdin-d-10-camphersulfonat mit einem Schmelzpunkt 168°C (Literatur: 168°C, S. M. Kupchan et al J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 2616)
  • (b) Bestimmung der absoluten Konfiguration durch Röntgenstrukturanalyse
  • Mehrere Kristalle des oben erhaltenen Materials konnten durch eine langsame Verdampfung einer gesättigten Acetonlösung kristallisiert werden. Eine Lösung mit der dem Vorschlag (1) entsprechenden Struktur erhielt man durch eine monoklinische Zelle unter Verwendung der chiralen Restgruppe P21. Die endgültige Konfiguration wird festgelegt durch S(C2); R(C5), R(C11) bezogen auf einen Flack Parameter von –0,03 mit einer Standardabweichung von 0,04. Erwartete Messwerte waren 0 für korrekte und +1 für spiegelverkehrte Strukturen.
  • Der Ortep-Plot und die exakten Daten werden in 1 dargelegt.
  • (c) 1-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
  • 3,6 g (0,0996 mol) des nach 1(a) erhaltenen (+)Camphersulfonats wurden in 50 ml Toluol vorgelegt. Unter kräftigem Rühren wurden bei 20°C 50 ml (0,05 mol) 1 N Natronlauge zugetropft. Nach einer Nachrührzeit von 5 Minuten werden bei 20°C 1,5 g (0,01099 mol) (S)-(+)-Chlorameisensäure-sec-butylester zugetropft. Man rührt 1 Stunde nach und trennte die organische Phase ab, trocknet diese über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum vollständig ein.
    Ausbeute: 1,95 g (85% d.Th.) 1-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
    [α]D 25: –13,2° (CHCl3)
  • Die anderen Enantiomeren wurden in analoger Weise auf den folgenden Wegen gewonnen:
    1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
    Wird aus dem (–)-Camphersulfonat des 2-(R)-(2-Hydroxyethyl)piperidins und R-(–)sek-Butylchlorformiat
    [α]D 25: +12,6° (CHCl3)
    1-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
    Aus dem (–)Camphersulfonat und (R)-(+)-sek-Butylchlorformiat
    [α]D 25: +49,6° (CHCl3)
    1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(S)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin
    Aus dem (+)-Camphersulfonat und (R)-(–)sek-Butylchlorformiat
    [α]D 25: –50,6° (CHCl3) Tabelle 1 Kristalldaten und Strukturverfeinerung für 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-camphersulfonat
    Identification Code Kbr9527g
    Empirical formula C17H31NO5S
    Formula weight 361.49
    Temperature 153(2)K
    Wavelength 0.71073 Å
    Crystal System Monocyclic
    Space group P21
    Unit cell dimensions a = 8.804040(10) Å b = 7.15840(10) Å c = 14.7546(2) Å α = 90° β = 92.14l0(10)° γ = 90°
    Volume 929.27(2) Å3
    Z 2
    Density (calculated) 1.292 Mg/m3
    Absorption coefficient 0.200 mm–1
    F(000) 392
    Crystal size 0.30 × 0.30 × 0.30 mm3
    Theta range for data collection 2.31 to 31.40°
    Index ranges –12 ≤ h ≤ 12, –10 ≤ k ≤ 10, –21 ≤ l ≤ 21
    Rrefelctions collected 14189
    Independent reflections 5895 [R(int) = 0.0487]
    Completeness to Theta = 31.49° 96.4%
    Absorption correction SADABS (Bruker-AXS)
    Refinement method Full-matrix least-squares on F2
    Data/restraints/parameters 5895/1/341
    Goodness-of-fit on F2 1.033
    Final R indices [I > 2sigma(I)] R1 = 0.0382, wR2 = 0.0960
    R indices (all data) R1 = 0.0391, wR2 = 0.0968
    Absolute structure parameter –0.03 (4)
    Largest diff. peak and hole 0.255 and –0.343 e·Å–3
  • Tabelle 2 Bindungslängen [Å] und -winkel [°] für 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-camphersulfonat
    Figure 00210001
  • Tabelle 3 Torsionswinkel [°] für 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-camphersulfonat
    Figure 00220001
    Fig. 1: Ortep-Plot (50%) von 2-(S)-(2-Hydroxyethyl)-piperdinium-α-camphersulfonat mit Nummerierung der nicht hydrogenen Atome

Claims (9)

  1. Insekten- und milbenabwehrende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten, enantiomerenangereicherten α-,ω-Aminoalkohol-Derivat der Formel (1)
    Figure 00230001
    in welcher X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht, R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht, R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl stehen, R3–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können.
  2. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (7)
    Figure 00230002
    in welcher X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht, R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht, R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl stehen, R3–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 auch gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können, wobei folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind: a) X = Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl b) X = Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = Methyl d) X, R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = n-Propyl.
  3. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (7) gemäß Anspruch 2 in welcher X für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht, R1 für C1-C7-Alkyl oder C3-C7-Alkenyl R4 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für C1-C6-Alkyl stehen, R2 und R3 gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden.
  4. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (7) gemäß Anspruch 2, in welcher R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht R2 und R11 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, R3 bis R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, R13 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Ausnahme folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind: a) X = Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl b) X = Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = Methyl d) X, R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = n-Propyl.
  5. Enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate gemäß Formel (7), dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe 1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-()-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin, 1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin, 1-[(S)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin oder 1-[(R)-sek-Butyloxycarbonyl]-2-(R)-(+)-(2-hydroxyethyl)-piperidin sind.
  6. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten substituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivaten der allgemeinen Formel (7)
    Figure 00250001
    in welcher X für Wasserstoff, COR11 oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkyl steht, R1 für C1-C7-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C2-C7-Alkinyl steht, R2, R11, R13 gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl oder C2-C7-Alkenyl stehen, R3–R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, wobei R2 und R3 oder R3 und R7 oder R3 und R5 oder R5 und R7 auch gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, auch einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring bilden können, wobei folgende Substituentenkombinationen a) bis f) ausgenommen sind: a) X = Wasserstoff, R2 = Methyl und R1 = tert.Butyl b) X = Wasserstoff, R1 = Ethyl, R5 = Ethyl, R6 = Ethyl c) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = Methyl d) X, R3, R4, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl, R7 = Methyl e) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R2, R5, R6 = Ethyl f) X, R3, R4, R7, R8 = Wasserstoff, R1, R5, R6 = Ethyl, R2 = n-Propyl, dadurch gekennzeichnet, dass man a) enantiomerenangereicherte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (8)
    Figure 00260001
    worin R2 bis R8 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung besitzen, mit chiralen Kohlensäurederivaten der Formel (9)
    Figure 00270001
    wobei R1 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung besitzt und Y für Halogen oder eine bei Amidierungsreaktionen übliche Abgangsgruppe steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, umsetzt, die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (7), in welcher X für Wasserstoff steht, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls zum Erhalt von Verbindungen der Formel (7), in welcher X für COR11 steht, mit Carbonsäurechloriden der Formel (4) R11-COCl (4)umsetzt oder gegebenenfalls zum Erhalt von Verbindungen der Formel (7), in welcher X für R13 steht, mit Alkylhalogeniden der Formel (6) R13-Y (6)worin Y für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, b) oder dass man chirale α-,ω-Aminoalkohol-Derivate bzw. chirale α-,ω-Aminoether der Formel (12)
    Figure 00270002
    worin R3 bis R8 die unter Formel (7) angegebene Bedeutung besitzen, und worin X' für Wasserstoff oder R13 steht, wobei R13 für C1-C6-Alkylsteht, zunächst mit chiralen Chlorkohlensäureestern der Formel (9)
    Figure 00280001
    worin R1 einen chiralen Rest mit der unter Formel (7) angegebenen Bedeutung darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels umsetzt, dann in einem zweiten Reaktionsschritt, gegebenenfalls nach Isolierung des Zwischenproduktes mit freier OH-Gruppe (X' = H), zur Herstellung von Verbindungen der Formel (7) mit X = COR11 wobei R11 die obengenannte Bedeutung hat, mit Carbonsäurechloriden der Formel (4) R11COCl (4)und nach gegebenenfalls erfolgter Isolierung des Zwischenproduktes mit freier NH-Gruppe weiterhin mit Verbindung der Formel (11) R2-Y' (12)worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Y' für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels umgesetzt wird.
  7. Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben, dadurch gekennzeichnet, dass man enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate der Formel (1) oder (7) auf Insekten und/oder Milben und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt
  8. Verwendung von enantiomerenangereicherten substituierten α-,ω-Aminoalkohol-Derivaten der Formel (1) oder (7) zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben
  9. Verfahren zur Herstellung von Insekten- und milbenabwehrenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man enantiomerenangereicherte substituierte α-,ω-Aminoalkohol-Derivate gemäß Formel (1) oder (7) mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
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