WO2008044770A1

WO2008044770A1 - Agent comprenant de la 4-hydroxyisoleucine et destiné à la suppression de la vidange gastrique

Info

Publication number: WO2008044770A1
Application number: PCT/JP2007/069991
Authority: WO
Inventors: Atsushi Konishi; Ikumi Ishibashi; Yoshiro Kitahara; Kyoko Miura; Sachiko Narasaka
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-12
Publication date: 2008-04-17
Also published as: EP2078523A1; JPWO2008044770A1; US20090247636A1; EP2078523A4

Description

明細書

4ーヒドロキシイソロイシンを含む胃排出抑制剤

技術分野

[0001] 本発明は、胃内容物の胃力の排出抑制剤に関する。また、本発明は、摂食抑制剤に関する。当該剤は医薬、飲食品などとして使用される。

背景技術

[0002] 4 ヒドロキシイソロイシン（4_Hydroxyisoleucine (HIL) )は、トリゴネラ（trigonella)属の植物にのみ含まれるアミノ酸の一種であり、特にフエネグリーク（fenugreek)の種子に多く含まれている。フエネグリーク (fenugreek)は、古くから薬草として用いられており、糖尿病などの疾患に効果を奏するといわれている。また、フエネグリークの抽出物は、血糖上昇抑制作用、インスリン分泌促進作用、中性脂肪吸収抑制作用などの作用を持つことが知られている（非特許文献 1 3)。さらに、フエネグリークの抽出物の摂取により、高脂肪食負荷マウスの体重が抑制されるという報告があるが（非特許文献 4)、同報告において、 4ーヒドロキシイソロイシン自体の投与ではそのような作用を示さないことが記載されている。また、 4ーヒドロキシイソロイシン自体は、 in vitroでィンスリン分泌亢進作用を示すことが（非特許文献 5)、また、 in vivoで抗糖尿病作用を示すことが報告されて!/、る（非特許文献 6)。

力、かる状況下、 4ーヒドロキシイソロイシンの新たな用途が待望されている。非特許文献 1 : Ζ· Madar et al. Eur. J. Clin. Nutr. 42(1): 51-4， 1988

非特許文献 2 : P. Petit et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 45(2): 369-74， 1993 非特許文献 3 : R. D. Sharma et al. Eur. J. Clin. Nutr. 44(4): 301-6， 1990

非特許文献 4 : T. Handa et al. Biosci. Biotechnol. Biochem. 69(6): 1186-8， 2005 非特許文献 5 : Y. Sauvaire et al. Diabetes 47(2): 206-10， 1998

非特許文献 6 : C. Broca et al. Am. J. Physiol. 277(Endocrinol. Metab. 40): E617-E6 23， 1999

発明の開示

発明が解決しょうとする課題 [0003] 本発明は、 4ーヒドロキシイソロイシンおよびその塩の新規用途を提供することを目的とするものであり、具体的には胃排出抑制に有効な剤を提供することにある。また、摂食抑制に有効な剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、 4ーヒドロキシイソロイシンおよびその塩が、胃排出抑制効果を有すること、さらに摂食抑制効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、以下のものを提供する。

[ I ] 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む、胃排出抑制剤、

[2]摂食抑制剤である上記 [ 1 ]記載の剤、

[3]4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含量が 1〜99重量％である、上記 [1] または [2]に記載の剤、

[4]成人に対する 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の 1日あたりの投与量力 4 ーヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gである、上記 [；！]〜 [3]のいずれかに記載の剤、

[5]食欲抑制剤と併用されるための、上記 [1]〜 [4]のいずれかに記載の剤、

[6]上記 [1 ]〜 [5]の!/、ずれかに記載の剤を含有する医薬組成物、

[7]上記 [ 1 ]〜 [5]の!/、ずれかに記載の剤を含有する飲食品、

[8]4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、胃排出の抑制方法、

[9]摂食の抑制方法である上記 [8]記載の方法、

[10]成人に対する該 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の一日あたりの有効量、 4—ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gである、上記 [8]または [9]に記載の方法、

[I I]食欲抑制剤を併用する、上記 [8]〜[； 10]の!/、ずれかに記載の方法、

[13]胃排出抑制剤製造のための、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の使用、

[14]胃排出抑制剤が摂食抑制剤である、上記 [13]記載の使用、

[15]成人に対する 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の一日あたりの投与量が、 4—ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gである、上記 [13]または [14]に記載の使用、

[16]食欲抑制剤を併用するための、上記 [13]〜[； 15]の!/、ずれかに記載の使用、 [17]胃排出抑制剤が医薬または飲食品である、上記 [13]〜[； 16]のいずれかに記載の使用、

[18]飲食品が保健機能食品またはダイエタリーサプリメントである、上記 [17]記載の使用、

[19]保健機能食品が特定保健用食品または栄養機能食品である、上記 [18]記載の使用、

[20]4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含有し、胃排出抑制のために用いるものである旨の表示を付した食品、

[21]胃排出抑制が摂食抑制である上記 [20]記載の食品、

[22]食品が保健機能食品またはダイエタリーサプリメントである、上記 [20]または [2 1]記載の食品、

[23]保健機能食品が特定保健用食品または栄養機能食品である、上記 [22]記載の食品、

[24] 1食摂取量単位の形態からなり、該単位中に、 4ーヒドロキシイソロイシンを 5mg 以上含有する上記 [20]〜 [23]記載の食品、

[25]4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む含有物、および該含有物の胃排出抑制用途への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ、

[26]医薬に関するものである、上記 [25]記載の商業的パッケージ、

[27]食品に関するものである、上記 [25]記載の商業的パッケージ、

[28]胃排出抑制用途が摂食抑制用途である上記 [25]〜[27]記載の商業的パッケージ、

[29]医薬に関するものである、上記 [28]記載の商業的パッケージ、

[30]食品に関するものである、上記 [28]記載の商業的パッケージ。

発明の効果

本発明の剤は、優れた胃内容物の胃よりの排出抑制効果、即ち胃排出抑制効果を有し、また優れた摂食抑制効果を有するものである。さらに、本発明の剤は、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を有効成分とするものであるから、有害反応の極めて少ないものである。

図面の簡単な説明

[0006] [図 1]4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩 (HIUの胃排出抑制作用を示す図であ [図 2]4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩 (HIUの摂食抑制作用を示す図である

〇

発明を実施するための最良の形態

[0007] 本発明は、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む、胃排出抑制剤を提供す

[0008] 本発明において「胃排出」とは、胃内にある食物およびその消化物などの胃内容物を幽門部から十二指腸へ排出することをいう。胃排出を抑制することにより、胃内容物は胃内に長時間留まることとなる。また、胃排出の抑制は、食欲を抑制することが知られている（Μ· Bickel et al. Int. J. Obes. 28， 211-221， 2004)。したがって、胃排出抑制によりさらなる摂食が抑制される。本発明の胃排出抑制剤は「さらなる摂食」を抑制する作用を有するものである。ここで「さらなる摂食」とは、胃内容物が胃力、ら排出される前の摂食をいう。つまり、本発明においては、胃排出が抑制されて長時間にわたって胃内容物が胃内に止まるので、「さらなる摂食に至る時間」が延長されることになる。「さらなる摂食が抑制」とは、さらなる摂食自体の抑制のみならず、食思の抑制をも含む意であり、本発明の胃排出抑制剤を投与していない場合に比し、摂食頻度が低下するおよび/またはさらなる摂食の量が低下し、結果として 1日あたりの総摂食量の低下につながる。従って、本発明の胃排出抑制剤は、例えば過食などの食思亢進の制御が困難な対象に対しても有用である。

[0009] また、本発明は、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む、摂食抑制剤を提供する。

[0010] 本発明において「摂食抑制」とは、食欲を抑制し摂食量を低下させることをいう。

以下の説明にお!/、ては、特に個別に記載しな!、場合には、「胃排出抑制剤」および「摂食抑制剤」を合わせて「本発明の剤」ということもある。なお、本発明において「剤」とは、医薬製剤（医薬組成物）のみならず飲食品（食品組成物)も含む意である。

[0011] 本発明において 4ーヒドロキシイソロイシンは、 L一体、 D—体、 DL—体のいずれも使用可能であるが、好ましくは、 L一体、 DL—体であり、さらに好ましくは、 L一体である。また、 4—ヒドロキシイソロイシンは、 2種のジァステレオ異性体（（2S, 3R, 4S) - ラタトン体が知られておりいずれも使用可能である力好ましくは、（2S, 3R, 4S)— 4 ーヒドロキシイソロイシンである。本発明においては、これらいずれを使用する場合も本発明に包含される。また、 4ーヒドロキシイソロイシンはその塩およびその誘導体をも含む概念であり、塩および誘導体の態様も本発明に包含され、本明細書においてはこれらを総称して「4—ヒドロキシイソロイシン」という。

[0012] 上記した通り、本発明において 4ーヒドロキシイソロイシンはその塩も包含する概念であるが、「塩」としては、無機塩基との塩、有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシゥム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、ハロゲン化水素酸 (塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クェン酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等との塩が挙げられる。これらのなかでは、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩が好適である

〇

[0013] また、上記した通り、本発明において 4ーヒドロキシイソロイシンは誘導体も包含する概念であるが、「誘導体」としては、例えば、米国特許公開公報 2006/0199853号に記載の誘導体などが挙げられる。

[0014] 本発明において、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩は、市販品を用いることもできる力トリゴネラ属の植物（例えば、フエネグリークの種子など)から抽出して用いてもよい。また、本発明において、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩は、公知の化学的方法で合成して用いてもょレ、。

[0015] 本発明の剤中の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含有量は、好ましくは 1〜 99重量％であり、より好ましくは 40〜99重量⁰ /₀、さらに好ましくは 60〜99重量％である力剤の形態によってその含有量は異なる。少なくとも剤中に 5mg以上の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩 (但し、 4—ヒドロキシイソロイシンとして）を含有することが好ましぐその上限は、 10gであることが好ましい。そうであれば、有害反応を生じることなぐ優れた胃排出抑制効果を発揮でき、また、優れた摂食抑制効果を発揮できる。

[0016] 本発明の剤は、医薬および飲食品などとして有用であり、その投与'摂取対象としては、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル等）が挙げられる。

[0017] 本発明の剤について、投与形態は特に限定されないが、経口投与が好ましい。剤形としては、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、分包剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ガム製剤、ドロップス製剤、散剤などの医薬製剤一般の剤形を採用することができる。当該剤形は食品に関しても同様の態様をとることができる。

[0018] 本発明の剤は、さらなる摂食の抑制効果および/または摂食抑制効果を増強する目的から、他の食欲抑制剤（当該作用を有するものであれば、医薬品、食品のいずれでも良い）と併用することもできる。その際、本発明の剤は、食欲抑制剤に配合して、または食欲抑制剤とは別個の製剤ないしは食品として、経口投与することが好ましい。使用可能な食欲抑制剤としては、食欲中枢に対して直接的または間接的に作用することにより食欲を抑制する薬剤であれば特に限定されず、例えば中枢性食欲抑制性物質、生理活性ペプチドなどが挙げられ、具体的には、マジンドール、レブチン、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP—1)、シブトラミン、ペプチド YY (PYY)、 Type4メラノコルチン受容体ァゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニストなどが挙げられる。

[0019] かかる態様の医薬、食品への調製は、常法により行われる。製剤上の必要に応じて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質を配合することができる。製剤用物質は製剤の剤形により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラタトース、マンニトールおよびその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコール、および溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げること力 Sでさる。

本発明の剤の形態としては、固形状、粉末、液状、半固形状などが挙げられる。

[0020] 本発明の剤中の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含量は、 4ーヒドロキシィソロイシンとして 100mg〜10gであることが好ましい。

[0021] 本発明の胃排出抑制剤または摂食抑制剤を医薬として使用する場合の投与量は、対象患者の年齢、体重もしくは病態、剤形、または投与方法などによっても異なるが、成人（体重 60kgとして）一日あたりの 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の投与量は、 4—ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gを目安とする。一般の成人の場合、好ましくは、成人一日あたりの 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の投与量は 4 —ヒドロキシイソロイシンとして、 50mg〜2g、より好ましくは、 100mg〜500mgである。本発明の医薬中の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含有量は、通常;!〜 9 9重量％であり、好ましくは 40〜99重量％、さらに好ましくは 60〜99重量％である。上記一日あたりの量は一度にもしくは数回（例えば、 3回）に分けて投与することができる。食前、食中、食後、食間を問わない。好ましくは、食前であり、例えば、食前 0時間〜 2時間、好ましくは食前 0時間〜 1時間、より好ましくは食前 0時間〜 0. 5時間である。また投与期間は特に限定されない。

[0022] 本発明の剤は、食品の形態でも簡便に使用することができる。本発明の食品は、 4 —ヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含有し、「胃排出抑制」、「摂食抑制」という特定の目的のために摂取するものである。また、本発明の食品は、いわゆる健康食品を含む一般食品としてもよい。さらに、本発明の食品は、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、さらにダイエタリーサプリメント（栄養補助食品）とすることができる。

[0023] また本発明の食品は、上述した製剤の形態をとることもできる力 S、摂取しやすくするために 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩を通常の食品素材、調味料、香味料等に添加し、それをドリンク剤、ガム、粉末、錠剤、顆粒、ゼリー等に添加してもよい。

[0024] 例えば、本発明の食品がいわゆる健康食品であるような場合には、 5mg以上の粉末状または顆粒状の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩力食摂取量単位の形態で包装された形態などが挙げられ、食品が健康ドリンクであるような場合には、 4— ヒドロキシイソロイシンとして 5mg以上の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩が懸濁あるいは溶解したドリンク力食あたり飲み切りの形態でビンなどに入れられている形態が挙げられる。このような形態の場合、 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の上限は、 10gであること力 S好ましい。なお、ここで 1食摂取量単位の形態とは、 1食あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、例えば、飲料、キャンディー、チューイングガム、ゼリー、プリン、ヨーグルト等の場合にはパック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられ、顆粒 ·粉末'スラリー状の食品の場合には、包装などで一定量を規定できる、あるいは容器などに 1食あたりの摂取量を表示してある形態が挙げられる。

[0025] 本発明の食品を上述した特定の目的に使用する場合、成人（体重 60kgとして） 1日当たりの 4—ヒドロキシイソロイシン又はその塩の摂取量は、 4—ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜； 10gカ好ましく、 50mg〜2gカより好ましく、 100mg〜500mgカ更に好ましい。一方、本発明の食品中の 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含有量は、食品の形態によって異なる力通常;!〜 99重量％であり、好ましくは 1〜50重量 %、さらに好ましくは 1〜30重量％である。上記一般食品中の 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含有量を上記範囲とすることにより、胃排出抑制、または摂食抑制とレ、う効果を顕著に奏することができる。

[0026] 本発明においては、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む含有物および該含有物を胃排出の抑制に使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージも含まれる。当該パッケージは、医薬、食品のいずれにも適用される。

また、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む含有物および該含有物を摂食の抑制に使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージも含まれる。当該パッケージは、医薬、食品のいずれにも適用される。

[0027] 本明細書中で挙げられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。

[0028] 以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例によって限定されるものではない。

実施例

[0029] 1. 胃排出抑制作用

Sprague Dawley (日本チャールズリバ一）ラット雄 12週令（n=5)を用いた。 20時間絶食後、 Vehicle群では注射用蒸留水（5mL/kg)を、 4—ヒドロキシイソロイシン投与群では 4—ヒドロキシイソロイシン（500mg/5mL/kg)を経口投与し、さらに 1 時間後試験食（1. 5%メチルセルロース、 0· 05%フエノールレッド）を 1 · 5ml経口投与した。 90分後エーテル麻酔下で胃を摘出し、胃内容物を回収して残存するフエノールレッド量を定量した。また、コントロール群を設け、 20時間絶食後、試験食（1. 5 %メチルセルロース、 0. 05%フエノールレッド）を 1. 5mL経口投与した。試験食投与直後にエーテル麻酔下で胃を摘出し、胃内容物を回収して残存するフエノールレッド量を定量した。胃排出は以下の式によって算出した。胃排出（％) = (1 各個体のフヱノールレッド量/コントロール群 *のフヱノールレツド量の平均） X 100

*：試験食のみ投与， n = 2

図 1は Mean土 SEで表した。 4—ヒドロキシイソロイシン (HIL)投与群と注射用蒸留水（Vehicle)投与群との差を Student' s t testにより検定し、 pく 0· 05の点を有意と判断した。

その結果、図 1に示すとおり、 4 ヒドロキシイソロイシン 500mg/kg投与によって胃排出は有意に抑制された。

[0030] 2.摂食抑制作用

Wistar (日本チャールズリバ一）ラット雄 7週令（n = 5)を用いた。 9時間絶食後、 18 :00に注射用蒸留水（5mL/kg)または 4ーヒドロキシイソロイシン（50, 150, 500m g/5mL/kg)を経口投与し、直後に給餌を開始した。投与後 30分、 1時間、 3時間、 16時間の累積摂餌量を測定した。

図 2は Mean土 SEで表した。 4ーヒドロキシイソロイシン投与群と注射用蒸留水 (Ve 1 16)投与群との差を3^1(161^' 3 1 testにより検定し、 pく 0. 05の点を有意と判断した。

その結果、図 2に示すとおり、 4—ヒドロキシイソロイシン 500mg/kg投与によって摂食は有意に抑制された。

産業上の利用可能性

本発明の剤は優れた胃排出抑制効果を有し、また優れた摂食抑制効果を有するものである。さらに、本発明の剤は、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を有効成分とするものである力、ら、有害反応の極めて少ないものである。

本出願は、日本で出願された特願 2006— 280713を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲

[I] 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩を含む、胃排出抑制剤。

[2] 摂食抑制剤である、請求項 1に記載の剤。

[3] 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の含量が 1〜99重量％である、請求項 1または 2に記載の剤。

[4] 成人に対する 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の 1日あたりの投与量が、 4— ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gである、請求項；!〜 3のいずれか 1項に記載の剤。

[5] 食欲抑制剤と併用されるための、請求項 1〜4のいずれ力、 1項に記載の剤。

[6] 医薬または飲食品である、請求項 1〜5のいずれ力、 1項に記載の剤。

[7] 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、胃排出の抑制方法。

[8] 摂食の抑制方法である、請求項 7に記載の方法。

[9] 成人に対する該 4—ヒドロキシイソロイシンまたはその塩の一日あたりの有効量が、 4

—ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gである、請求項 7または 8に記載の方法。

[10] 食欲抑制剤を併用する、請求項 7〜9のいずれ力、 1項に記載の方法。

[I I] 胃排出抑制剤製造のための、 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の使用。

[12] 胃排出抑制剤が摂食抑制剤である、請求項 11に記載の使用。

[13] 成人に対する 4ーヒドロキシイソロイシンまたはその塩の 1日あたりの投与量が、 4 ヒドロキシイソロイシンとして 10mg〜10gである、請求項 11または 12に記載の使用。

[14] 食欲抑制剤を併用するための、請求項 11〜； 13のいずれ力、 1項に記載の使用。

[15] 胃排出抑制剤が医薬または飲食品である、請求項 11〜； 14のいずれか 1項に記載の使用。