WO2008035629A1 - Dérivé de pyrazolopyrimidine - Google Patents

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Atsushi Tengeiji
Masahiro Ikeda
Yoshihiro Shibata
Chikahiro Nagata
Takashi Shimada
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Description

明 細 書
ピラゾ口ピリミジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、熱ショックタンパク質 90 (heat shock protein 90、 HSP90)の作用 を阻害するピラゾ口ピリミジンから誘導された三環性化合物に関する。
背景技術
[0002] HSP90は、細胞内の主要なシャペロンタンパク質である。シャペロンタンパク質と は、種々のタンパク質に結合し、結合したタンパク質のフォールデイング（folding)を 補助するタンパク質である。フォールデイングに HSP90を必要とするタンパク質群は 、総称して HSP90クライアントタンパク質（HSP90 client protein)と呼ばれてい
[0003] HSP90によるクライアントタンパク質のフォールデイング機構には、 HSP90以外に も、コシャヘロン、 cochaperone)、 ノヽートナータンノヽク ¾ partner proteinリおよび ィムノフィリン（Immunophilin)等の複数のタンパク質が関与し、これらが協働して H SP90クライアントタンパク質のフォールデイングを補助すると考えられて!/、る（非特許 文献 1)が、その詳細は未だ十分に解明されていない。 HSP90クライアントタンパク 質は、 HSP90ゃコシャペロン等と複合体を形成し、その後コンフオメーシヨン変化を 起こし、成熟型になると考えられており、 HSP90等によって正常にフォールデイング されなかった場合は、ュビキチン化されプロテアソームにより分解されると考えられて V、る (非特許文献 1〜非特許文献 4)。
[0004] 近年、 HSP90阻害剤は、種々の疾患（例えば、癌、アルツハイマー病等の神経変 性疾患、心血管疾患、感染症、自己免疫疾患またはアポトーシスによる細胞傷害が 関連する疾患等）の治療剤の候補として期待されて!、る（非特許文献 2)。
[0005] 特に、抗癌剤分子標的を含む癌関連タンパク質の多くが HSP90クライアントタンパ ク質であるので、 HSP90阻害剤は、抗癌剤の候補として期待されている。例えば、 H er2、 Raf、 Akt、テロメラーゼなど癌の発生や亢進に関与する複数のタンパク質が、 HSP90のクライアントタンパク質として知られている（非特許文献 1)。これらの癌関連 タンパク質は、 HSP90をシャペロンタンパク質として利用することにより、それぞれ、 未成熟型から成熟型のタンパク質となり、細胞の癌化に作用するようになると考えら れている。 HSP90は、癌細胞のみでなく正常細胞にも存在するタンパク質である力 正常細胞の場合と比較して、癌細胞において、クライアントタンパク質との親和性が 高ぐそのシャペロン活性に必要な ATPase活性も活性化されていることが報告され ている（非特許文献;!〜 3)。従って、 HSP90阻害剤は、癌細胞特異的に、複数の癌 関連タンパク質を同時に不活化することができると考えられ、強力かつ広範囲な抗腫 瘍スペクトルを有する抗癌剤の候補として期待されている。
HSP90阻害剤として、ゲルダナマイシン（geldanamycin)、ハービマイシン（herbi mycm)、 17 リノレノ' ^ノグノレダナマ ンン (1 ί ally丄 ammogeldanamycin、 1 Ϊ AAG)等が知られている（非特許文献 1〜非特許文献 4)。これらの化合物は、 HS P90の N末端側にある ATP結合ポケットに結合し、 HSP90と ATPの結合を阻害す ることによって HSP90のシャペロンタンパク質としての機能を阻害する。また、上記以 外にも HSP90を阻害する化合物として、種々の化合物が報告されて!/、る（特許文献 1、非特許文献 5および非特許文献 6)。
特許文献 1：国際公開第 2005/28434号パンフレット
非特許文献 1 : Medicinal Research Reviews (2006) Vol. 26、 No. 3、 310— 3 38
非特許文献 2 : TRENDS in Molecular Medicine (2004) Vol. 10、 No. 6、 28 3 - 290
非特許文献 3 : British Journal of Pharmacology (2005) 146 , 769 - 780 非特許文献 4 : TRENDS in Biochemical Sciences (2006) Mar、 31 (3)、 164 - 172
非特許文献 5 :Joumal of Medicinal Chemistry (2005) Vol. 48, No. 13、 42 12 -4215
非特許文献 6 :Joumal of Medicinal Chemistry (2006) Vol. 49, No. 1 , 381 - 390
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0007] 上述したように HSP90阻害剤は、医薬、特に、抗癌剤としての利用が期待されてい るものの、未だ有効な化合物は得られていない。従って、 HSP90の作用を阻害する 新規化合物、特に、 HSP90のシャペロンタンパク質としての機能を阻害し、抗腫瘍 活性を有する新規化合物の開発が求められている。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記問題点を解決するため鋭意検討した結果、 HSP90の ATPas e活性を阻害し、抗腫瘍活性を有する新規化合物として、式（1)で表されるビラゾロピ リミジン力も誘導された三環性化合物を見出し、本発明を完成させた。
[0009] すなわち、本発明は、以下：
[1]式 (1)
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] [式 (1)中、
R1は、 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチレン基、 エチレン基またはプロぺニレン基を示し、
R2は、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 基を示し、
環 Aは、 5員〜 8員の環を示し (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原子以外 、炭素原子である。 )、
R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示し ここで、
同種もしくは異種の置換基は、 それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8の アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8 のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニルォ キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよいァリ ール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォキソ基および = NOR31 (ここで、 R31 は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。 ) 力 なる群から選択される置換基を示し、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0012] [2]式（1)の R1が 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよい メチレン基である、 [1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0013] [3]式（1)の R2が置換基を有していてもよい複素環基である、 [1]または [2]に記載 の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0014] [4]式（1)の R2が置換基を有していてもよいピリジル基である、 [1]〜[3]のいずれ 力、 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0015] [5]式（1)の環 Aが 6員または 7員の環（ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫 黄原子以外、炭素原子である。）である、 [1]〜[4]のいずれ力、 1つに記載の化合物 、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0016] [6]式（1)の R3が、水素原子または環 Aに置換する 1〜4個の同種もしくは異種の 置換基であり、
ここで、 同種または異種の置換基は、
それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよい 炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基 、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有していてもよい 力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカノレバモイルォキシ基、置換基を有して V、てもよ!/、炭素数；!〜 8のアルキルスルホニルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ アミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよい複素環基およびォキソ基からなる群か ら選択される置換基であり、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成してレ、てもよい、
[1]〜 [5]の!/、ずれ力、 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0017] [7]式（1)が下記の式（la)
[0018] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0019] (式（la)中、
Figure imgf000006_0002
R2および R3は、それぞれ、 [1]の 、 R2および R3と同義である。）で ある、 [1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0020] [8]式（1)が下記の式（lb)
[0021] [化 3]
Figure imgf000006_0003
[0022] (式（lb)中、
Figure imgf000006_0004
R2および R3は、それぞれ、 [1] R2および ITと同義である。）で [1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0023] [9]式（1)が下記の式（lc)
[0024] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0025] (式（lc)中、
Figure imgf000007_0002
R2および R3は、それぞれ、 [1] R2および R"と同義である。）で ある、 [1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0026] [10]式（1)が下記の式（Id)
[0027] [化 5]
Figure imgf000007_0003
[0028] (式（Id)中、
Figure imgf000007_0004
R2および ITと同義である。）で ある、 [1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0029] [11]式（2)
[0030] [化 6]
Figure imgf000007_0005
[0031] [式（2)中、
R1は、 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチレン基、 エチレン基またはプロぺニレン基を示し、
R2は、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 基を示し、 環 Aは、 5員〜 8員の環を示し (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原子以外 、炭素原子である。 )、
R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示し ここで、
同種もしくは異種の置換基は、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8の アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8 のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニルォ キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよいァリ ール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォキソ基および = NOR31 (ここで、 R31 は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。 ) 力 なる群から選択される置換基を示し、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成していてもよぐ
R4は、保護基を有するアミノ基を示す。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0032] [12]式（3)
[0033] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0034] [式（3)中、
環 Aは、 5員〜 8員の環を示し (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原子以外 、炭素原子である。 )、
R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示し ここで、
同種もしくは異種の置換基は、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8の アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8 のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニルォ キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよいァリ ール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォキソ基および = NOR31 (ここで、 R31 は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。 ) 力 なる群から選択される置換基を示し、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0035] [13] [1]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物を含有する HSP90阻害剤。
[0036] [14] [1]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物を含有する HSP90の ATPase活性阻害剤。 [0037] [ 15] [ 1 ]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物を含有する HSP90と ATPの結合阻害剤。
[0038] [ 16] [ 1 ]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分として含有する医薬。
[0039] [ 17] [ 1 ]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物を有効成分して含有する抗癌剤。
[0040] [ 18] [ 1 ]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[0041] [ 19] [ 1 ]〜[； 10]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[0042] [20] [ 1 ]〜[； 12]のいずれか 1つに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和 物の、医薬製造のための使用を提供する。
発明の効果
[0043] 本発明によって、 HSP90の作用を阻害する新規化合物、該化合物を含む HSP90 の作用に起因する疾患の治療剤および該化合物を用いた HSP90の作用に起因す る疾患の治療方法等が提供される。特に、本発明によって、 HSP90のシャペロンタ ンパク質としての機能を阻害し抗腫瘍活性を有する新規化合物、該化合物を含む抗 癌剤および該化合物を用いた癌の治療方法等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0044] 本発明において、「熱ショックタンパク質 90」、「heat shock protein 90」または 「HSP90」は、特に限定しない限り、 HSP90ファミリーのいずれかまたは全てを示す 。 HSP90ファミリ一としては、 列えば、、 HSP90 a、 HSP90 β、 94kDa glucose -r egulated protein (GRP94)および Hsp75, tumor necrosis factor recepto r associated protein 1 (TRAP 1 )力 S挙げられる。
[0045] 本発明において、「HSP90阻害剤」とは、 HSP90の作用を一部もしくは完全に阻 害する化合物または組成物をいい、例えば、 HSP90の発現を一部もしくは完全に阻 害する化合物または組成物、または、 HSP90のシャペロンタンパク質としての機能を 一部もしくは完全に阻害する化合物または組成物が挙げられる。 [0046] ここで、「HSP90のシャペロンタンパク質としての機能」とは、 HSP90がクライアント タンパク質のフォールデイングを補助してクライアントタンパク質をその機能する形態 に導くこと、または、 HSP90がクライアントタンパク質を安定化させる機能等をいう。
[0047] 従って、 HSP90阻害剤として、具体的には、例えば、 HSP90の発現を阻害する化 合物、 HSP90とクライアントタンパク質の結合を阻害する化合物、 HSP90とコシャぺ ロンゃィムノフィリン類の結合を阻害する化合物、 HSP90と ATPの結合を阻害する 化合物、 HSP90の ATPase活性を阻害する化合物または HSP90のコンフオメーシ ヨン変化を阻害する化合物が挙げられる。 HSP90阻害剤は、 HSP90の作用に起因 する疾患の治療剤として使用することができる。
[0048] 本発明にお!/、て、「HSP90の作用に起因する疾患」としては、例えば、癌、ァルツ ノ、イマ一病等の神経変性疾患、心臓血管疾患、感染症、 自己免疫疾患またはアポト 一シスによる細胞傷害が関連する疾患等が挙げられる。
[0049] 以下に、本発明の式（1)〜（3)中の各置換基につ!/、て説明する。
[0050] まず、 R1に関して説明する。
[0051] R1は、 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチレン基 、エチレン基またはプロぺニレン基を示す。
[0052] 「1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチレン基、ェチ レン基またはプロぺニレン基」とは、炭素数;!〜 8の直鎖、分枝鎖または環状のアルキ ル基が 1個または 2個置換していてもよいメチレン基、エチレン基またはプロぺニレン 基をいう。炭素数 1〜8のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピ ル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチルまたはシク 口へキシルェチル基等が挙げられる。
[0053] 次に、 R2に関して説明する。
[0054] R2は、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す。
[0055] 「置換基を有していてもよいァリール基」におけるァリール基とは、単環または複合 環の芳香族炭化水素化合物から導かれる置換基をレ、う。ァリール基は!/、ずれの位置 で結合していてもよい。ァリール基としては、例えば、フエニル基、ナフチル基または フノレオレニル基が挙げられる。これらのァリール基は、置換基を有していてもよい炭 素数 1〜8のアルキル基ならびに後述の置換基群の c)、 d)、 f)〜j )および l)〜q)から なる群から選択される 1個または同種もしくは異種の 2個〜 5個の置換基で置換され ていてもよい。
[0056] ここで、「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基」における炭素数 1〜
8のアルキル基とは、炭素数;!〜 8の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基をいう。 炭素数 1〜8のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチルまたはシクロへキシ ルェチル基等が挙げられる。これらの炭素数 1〜8のアルキル基は、後述の置換基群 の c)〜j )および 1)〜q)の中から選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個もしくは 3 個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、置換し得る限り、炭素数 1 〜8のアルキル基における同一の炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原 子に置換していてもよい。
[0057] 「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」における複素環基とは、環構造の構成原子 として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を 1個または複数個含む、飽和または不 飽和の単環または縮合環の複素環化合物から導かれる置換基を!/、う。複素環基は いずれの位置で結合していてもよい。飽和複素環基としては、例えば、ァゼチジン、 ピロリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ォ キサゾリジン、チアゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、テトラヒドロピラン、ジ才キサン、 テトラヒドロチォピラン、モルホリン、チ才モルホリン、ホモモルホリンまたはホモピペラ ジンから導かれる基が挙げられる。不飽和複素環基としては、例えば、ピロール、ビラ ゾーノレ、イミダゾーノレ、トリァゾーノレ、テトラゾーノレ、チォフェン、フラン、チアゾーノレ、 ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、ピリダジ ン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、インドーノレ、 1 , 3—ジ才キサインダン、 ベンゾチアゾール、ベンゾジォキソール、ベンゾジォキサンまたはチアゾロピリジンか ら導かれる基が挙げられる。これらの複素環基は、置換基を有していてもよい炭素数 ；!〜 8のアルキル基ならびに後述の置換基群の c)、 d)、 f)〜j )および l)〜q)力、らなる 群から選択される 1個または同種もしくは異種の 2個〜 5個の置換基で置換されてい てもよい。ここで、「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基」は、上記と 同様に定義される。
[0058] 次に、 に関して説明する。
[0059] R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示 す（ここで、同種もしくは異種の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキ シ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよい炭素数;!〜 8のアルキル基、置換基 を有してレ、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルケニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1 〜8のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換 基を有してレ、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基、置換基を有して!/、て もよ!/、炭素数 1〜8のアルカノィルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、力ルバモイル 基、置換基を有していてもよいカノレバモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭 素数 1〜8のアルキルスルホニルォキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァ ノ基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォ キソ基および = NOR31 (ここで、 R31は、水素原子または置換基を有していてもよい炭 素数 1〜8のアルキル基を示す。）からなる群から選択される置換基を示し、また、同 種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換基のうちのいずれ 力、 2つの置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になつて、置換基を有して いてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8員の環を形成して いてもよい）。
[0060] R3が、 2個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示す場合、これらの置換基は、置 換し得る限り、環 Aにおける同一炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子 に置換していてもよい。
[0061] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基」とは、上記 R2における定義 と同様に定義される。
[0062] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルケニル基」における炭素数;!〜 8の アルケニル基とは、炭素数;!〜 8の直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基をいう。 炭素数 1〜8のアルケニル基としては、例えば、ビニノレ基、ァリノレ基、 1 プロぺニル 基、 3 メチルー 2 ペンテュル基、 1ーブテュル基、シクロペンテュル基またはシク 口へキセニルェチル基等が挙げられる。これらの炭素数 1〜8のアルケニル基は、後 述の置換基群の c)〜j)および 1)〜q)の中から選ばれる 1個または同種もしくは異種 の 2個もしくは 3個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、置換し得る 限り、炭素数 1〜8のアルケニル基における同一の炭素原子に置換していてもよいし 、異なる炭素原子に置換していてもよい。
[0063] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基」における炭素数;!〜 8の アルキニル基とは、炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖のアルキニル基をいう。炭素数 ；!〜 8のアルキニル基としては、例えば、ェチュル基、 1 プロピニル基、 2 プロピニ ル基、 1ーブチュル基、 3—ブチュル基または 4 ペンチュル基等が挙げられる。こ れらの炭素数 1〜8のアルキニル基は、後述の置換基群の c)〜j)および 1)〜q)の中 力、ら選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個もしくは 3個の置換基で置換されてい てもよい。これらの置換基は、置換し得る限り、炭素数 1〜8のアルキニル基における 同一の炭素原子に置換してレ、てもよ!/、し、異なる炭素原子に置換して!/、てもよ!/、。
[0064] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルコキシ基」における炭素数 1〜8のァ ルコキシ基とは、上記炭素数 1〜8のアルキル基をその構造に含むアルコキシ基をい う。炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロピ ルォキシ基、イソプロピルォキシ基、イソブチルォキシ基、シクロプロピルメチルォキ シ基またはシクロペンチルメチルォキシ基等が挙げられる。これらの炭素数 1〜8のァ ルコキシ基は、後述の置換基群の c)〜j)および 1)〜q)の中から選ばれる 1個または 同種もしくは異種の 2個もしくは 3個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換 基は、置換し得る限り、炭素数 1〜8のアルコキシ基における同一の炭素原子に置換 して!/、てもよ!/、し、異なる炭素原子に置換して!/、てもよ!/、。
[0065] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基」における炭素 数 1〜8のアルコキシカルボニル基とは、上記炭素数 1〜8のアルコキシ基をその構 造に含むアルコキシカルボニル基をいう。炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基とし ては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n プロピルォキシカル ボニル基、イソプロピルォキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボニル基、シクロ 等が挙げられる。これらの炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基は、後述の置換基 群の c)〜j)および 1)〜q)の中から選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個もしく は 3個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、置換し得る限り、炭素 数 1〜8のアルコキシカルボニル基における同一の炭素原子に置換していてもよいし 、異なる炭素原子に置換していてもよい。
[0066] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォキシ基」における炭素数 1 〜8のアルカノィルォキシ基とは、炭素数 1〜8のアルカノィル基をその構造に含むァ ルカノィルォキシ基をいう。「炭素数 1〜8のアルカノィル基」とは、炭素数;!〜 8の直 鎖、分枝鎖または環状のアルカノィル基をいい、例えば、ホルミル基、ァセチル基、 n プロピオニル基、 n ブチリル基、イソブチリル基、シクロプロパンカルボニル基また はシクロへキサンカルボニル基等が挙げられる。従って、炭素数;!〜 8のアルカノィル ォキシ基としては、例えば、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、 n プロピオニル ォキシ基、 n ブチリルォキシ基、イソブチリルォキシ基、シクロプロパンカルボニルォ キシ基またはシクロへキサンカルボニルォキシ基等が挙げられる。これらの炭素数 1 〜 8のアルカノィルォキシ基は、後述の置換基群の c)〜j)および 1)〜q)の中から選 ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個もしくは 3個の置換基で置換されていてもよ い。これらの置換基は、置換し得る限り、アルカノィルォキシ基における同一の炭素 原子に置換して!/、てもよ!/、し、異なる炭素原子に置換して!/、てもよ!/、。
[0067] 「置換基を有して!/、てもよ!/、カノレバモイル基」とは、カノレバモイル基の他に、置換基 を有するカノレバモイル基または置換基を有してレ、てもよ!/、4員〜 7員の飽和含窒素複 素環カルボニル基を!/、う。
[0068] ここで、置換基を有する力ルバモイル基とは、上記と同様に定義される置換基を有 していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基、上記と同様に定義される置換基を有して V、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルケニル基、上記と同様に定義される置換基を有して!/ヽ てもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、上記 R2における定義と同様に定義される置換 基を有していてもよいァリール基および上記 R2における定義と同様に定義される置 換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される 1個または同種もしくは 異種の 2個の置換基で置換された力ルバモイル基をいう。 [0069] また、 4員〜 7員の飽和含窒素複素環カルボニル基としては、例えば、ァゼチジノカ ノレボニル基、ピロリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基またはピペラジノカル ボニル基等が挙げられる。 4員〜 7員の飽和含窒素複素環カルボニル基には、上記 と同様に定義される置換基を有していてもよいアルキル基ならびに後述の置換基群 の c)〜j)および 1)〜q)の中から選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個もしくは 3 個の置換基または原子が置換されていてもよい。これらの置換基は、置換し得る限り 、飽和含窒素複素環カルボニル基における同一の炭素原子に置換していてもよいし 、異なる炭素原子に置換していてもよい。また、飽和含窒素複素環カルボニル基が、 ピペラジノカルボニル基等のようにカルボニル基に結合する窒素原子以外に窒素原 子をその構成原子として含む場合、該カルボニル基に結合する窒素原子以外の窒 素原子には、後述の置換基群の a)、 b)、 j)、 k)、 n)、 p)および q)の中から選ばれる 置換基が置換してレ、てもよレ、。
[0070] 「置換基を有していてもよいカノレバモイルォキシ基」とは、上記と同様に定義される 置換基を有してレ、てもよ!/、カノレバモイル基をその構造に含むカノレバモイルォキシ基 をいう。力ルバモイルォキシ基としては、例えば、力ルバモイルォキシ基、メチルカル バモイルォキシ基、ェチルカルバモイルォキシ基、シクロプロピルメチルカルバモイ ノレォキシ基、 N, N—ジメチルカルバモイルォキシ、 N—ェチルー N—メチルカルバ モイルォキシ、ピロリジノカルボキシ基、モルホリノカルボキシ基または 4ーメチルピぺ ラジノカルボキシ基等が挙げられる。
[0071] 「置換基を有していてもよいアルキルスルホニルォキシ基」とは、上記の定義と同様 の置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基をその構造に含むアルキル スルホニルォキシ基を!/、う。置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキルスルホ ニルォキシ基としては、例えば、置換基を有していてもよいメタンスルホニルォキシ基 、置換基を有していてもよいエタンスルホニルォキシ基、置換基を有していてもよいィ ソプロピルスルホニルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロプロパンスルホニル ォキシ基、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロペンタンスルホニルォキシ基または置換 基を有してレ、てもよ!/、シクロペンチルメタンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
[0072] 「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、ァミノ基の他に、 1個または同種もしくは 異種の 2個の置換基で置換されたァミノ基をいう。ァミノ基の置換基は、上記と同様に 定義される置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基、上記と同様に定義 される置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルケニル基、上記と同様に定義さ れる置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、上記と同様に定義され る置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基、上記と同様に 定義される置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィル基、上記と同様に 定義される置換基を有していてもよい力ルバモイル基、上記 R2における定義と同様 に定義される置換基を有していてもよいァリール基、上記 R2における定義と同様に定 義される置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール力 ルポニル基、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、置換基を有していても ょレ、炭素数 1〜8のアルキルスルホニル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルスルホ ニル基および置換基を有して!/、てもよ!/、複素環スルホニル基からなる群から選択さ れる。
[0073] ここで、「置換基を有していてもよいァリールカルボニル基」とは、上記 R2における定 義と同様に定義される置換基を有していてもよいァリール基をその構造に含むァリー ルカルポニル基をいう。置換基を有していてもよいァリールカルボニル基としては、例 えば、置換基を有していてもよいフエ二ルカルポニル基、置換基を有していてもよい ナフチルカルボニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニルカルポニル基 等が挙げられる。
[0074] 「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」とは、上記 R2における定義と同 様に定義される置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基をその構造に含む複素環カルボ ニル基をいう。置換基を有していてもよい複素環カルボニル基としては、例えば、置 換基を有して!/、てもよ!/、フロイル基、置換基を有してレ、てもよ!/、テトラヒドロフロイル基 、置換基を有していてもよいテトラヒドロピランカルボニル基、置換基を有していてもよ いピロリジンカルボニル基、置換基を有していてもよいピペコリノィル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、モルホリンカルボニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジンカルボ ニル基、置換基を有していてもよいピコリノィル基、置換基を有していてもよいニコチ ノィル基、置換基を有してレ、てもよ!/、イミダゾールカルポニル基または置換基を有し て!/、てもよ!/、チアゾールカルボニル基等が挙げられる。
[0075] 「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニル基」とは、上記の定 義と同様の置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基をその構造に含む アルキルスルホニル基を!/、う。置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキルス ルホニル基としては、例えば、置換基を有していてもよいメタンスルホニル基、置換基 を有してレ、てもよ!/、エタンスルホニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、イソプロピルスル ホニル基、置換基を有していてもよいシクロプロパンスルホニル基、置換基を有して
V、てもよ!/、シクロペンタンスルホニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、シクロペンチ ルメタンスルホニル基等が挙げられる。
[0076] 「置換基を有していてもよいァリールスルホニル基」とは、上記 R2における定義と同 様に定義される置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基をその構造に含むァリールスル ホニル基をいう。置換基を有していてもよいァリールスルホニル基としては、例えば、 置換基を有してレ、てもよ!/、フエニルスルホニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチ ルスルホニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニルスルホニル基等が挙 げられる。
[0077] 「置換基を有していてもよい複素環スルホニル基」とは、上記 R2における定義と同様 に定義される置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基をその構造に含む複素環スルホ二 ル基をいう。置換基を有していてもよい複素環スルホニル基としては、例えば、置換 基を有してレ、てもよ!/、テトラヒドロピランスルホニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、チォ フェンスルホニル基、置換基を有していてもよいフランスルホニル基、置換基を有して
V、てもよ!/、イソキサゾ一ルスルホニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、チアゾールスル ホニル基、置換基を有していてもよいイミダゾールスルホニル基、置換基を有してい てもよ!/、ピラゾールスルホニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、ピリジンスルホニル 基等が挙げられる。
[0078] 「置換基を有していてもよいァリール基」とは、上記 R2における定義と同様に定義さ れる。
[0079] 「置換基を有していてもよい複素環基」とは、上記 R2における定義と同様に定義さ れる。 [0080] 「同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換基のうちの いずれか 2つの置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になつて、置換基を 有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8員の環を形 成していてもよい。」とは、式（1)中の環 Aに、置換基を有していてもよい 3員〜 8員の 環が縮合型またはスピロ型に結合していることをいう。 3員〜 8員の環は、飽和の環で あっても不飽和の環であってもよぐ環の構成原子として炭素原子以外に、窒素原子 、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい。 3員〜 8員の環は、上記の置換基群 の a)〜q)の中から選ばれる 1個または同種もしくは異種の 2個もしくは 3個の置換基 で置換されていてもよい。これらの置換基は、置換し得る限り、 3員〜 8員の環おける 同一炭素原子に置換してレ、てもよレ、し、異なる炭素原子に置換して!/、てもよレ、。
[0081] R31における「置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基」は、上記 R3に おける定義と同様に定義される。
[0082] 次に、 R4に関して説明する。
[0083] R4は、保護基を有するアミノ基を示す。
[0084] 「保護基を有するアミノ基」の保護基とは、通常の有機化学的反応で用いられる保 護基であれば特に限定されない。保護基を有するアミノ基としては、例えば、炭素数 ；!〜 6のアルカノィルァミノ基、 tert ブチトキシカルボニルァミノ基、ジ（tert ブチト キシカルボニル）アミノ基、ベンジルォキシカルボニルァミノ基、ジ（ベンジルォキシカ ルポニル）アミノ基、 p メトキシベンジルァミノ基、ジ（p メトキシベンジル）アミノ基、 2, 4 ジメトキシペンジノレアミノ基、ジ（2, 4 ジメトキシベンジノレ）アミノ基または N— (tert ブトキシカルボニル） N—（2, 4 ジメトキシベンジル）アミノ基等が挙げら れる。
[0085] 次に、環 Aについて説明する。
[0086] 環 Aは、 5員〜 8員の環を示す。環 Aは、式（1)で表されるように、
[0087] [化 8]
Figure imgf000019_0001
[0088] 環の構成原子として硫黄原子を 1個、式（1)の化合物の 6位部分に含む 5員〜 8員の 複素環である。環 Aの環の構成原子は、上記硫黄原子以外、炭素原子で構成される 。また、環 Aは、その環 A内に二重結合を有していてもよい。
[0089] [置換基群]
a)炭素数;!〜 8のアルキル基
「炭素数 1〜8のアルキル基」とは、炭素数;!〜 8の直鎖、分枝鎖または環状のアルキ ル基をいう。炭素数 1〜8のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロ ピノレ基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基または シクロへキシルェチル基等が挙げられる。
[0090] b)炭素数 1〜8のハロゲン化アルキル基
「炭素数 1〜8のハロゲン化アルキル基」とは、 1個または同一もしくは異なる 2個〜 4 個のハロゲン原子が上記 a)に定義されるアルキル基に置換した基をいう。ハロゲン 原子は、同一の炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していても よい。
[0091] c)ハロゲン原子
d)ヒドロキシ基
e)ォキソ基
f)シァノ基
g)カルボキシ基
h)炭素数 1〜 8のアルコキシ基
「炭素数 1〜8のアルコキシ基」とは、上記 a)に定義される炭素数 1〜8のアルキル基 をその構造に含むアルコキシ基をレ、う。
[0092] i)炭素数 1〜8のハロゲン化アルコキシ基
「炭素数 1〜8のハロゲン化アルコキシ基」とは、上記 に定義される炭素数;!〜 8の ハロゲン化アルキル基をその構造に含むアルコキシ基をいう。
[0093] j)炭素数 1〜8アルコキシカルボニル基
「炭素数 1〜8アルコキシカルボニル基」とは、上記 h)に定義される炭素数;!〜 8のァ ルコキシ基をその構造に含むアルコキシカルボニル基をいう。
[0094] k)炭素数 1〜8のアルカノィル基
「炭素数 1〜8のアルカノィル基」とは、炭素数;!〜 8の直鎖、分枝鎖または環状のァ ルカノィル基をいう。炭素数 1〜8のアルカノィル基としては、例えば、ホルミル基、ァ セチル基、 n—プロピオニル基、 n—ブチリル基、イソブチリル基、シクロプロピルカル ボニル基またはシクロへキシルァセチル基等が挙げられる。
[0095] 1)炭素数 1〜8のアルカノィルォキシ基
「炭素数 1〜8のアルカノィルォキシ基」とは、上記 に定義される炭素数;!〜 8のァ ルカノィル基をその構造に含むアルカノィルォキシ基をいう。炭素数 1〜8アルカノィ ルォキシ基としては、例えば、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、 n—プロピオ二 ルォキシ基、 n—ブチリルォキシ基、イソブチリルォキシ基、シクロプロピルカルボニル ォキシ基またはシクロへキシルァセチルォキシ基等が挙げられる。
[0096] m) 1個または同種もしくは異種の 2個の炭素数 1〜8のアルキル基で置換されること もあるアミノ基
「1個または同種もしくは異種の 2個の炭素数 1〜8のアルキル基で置換されることも あるアミノ基」とは、無置換のアミノ基または上記 a)に定義される炭素数;!〜 8のアル キル基 1個もしくは 2個で置換されたァミノ基をいう。
[0097] n) 1個または同種もしくは異種の 2個の炭素数 1〜8のアルキル基で置換されること もある力ルバモイル基
「1個または同種もしくは異種の 2個の炭素数 1〜8のアルキル基で置換されることも ある力ルバモイル基」とは、無置換の力ルバモイル基または上記 a)に定義される炭素 数 1〜8のアルキル基 1個もしくは 2個で置換された力ルバモイル基をいう。
[0098] o)炭素数 1〜8のアルカノィルァミノ基
「炭素数 1〜8のアルカノィルァミノ基」とは、上記 に定義される炭素数 1〜8のアル カノィル基をその構造に含むアルカノィルァミノ基をいう。
[0099] p)上記 a)〜d)および f)〜o)からなる置換基群から選ばれる 1個または同種もしくは 異種の 2個もしくは 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、フエニル基。
[0100] q)上記 a)〜d)および f)〜o)からなる置換基群から選ばれる 1個または同種もしくは 異種の 2個もしくは 3個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の 4〜7 員の単環性複素環基。
飽和の 4〜7員の単環性複素環基としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾ リジン、トリァゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ォキサゾリジン、チア ゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、テトラヒドロピラン、ジ才キサン、テトラヒドロチォビラ ン、モルホリン、チォモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピぺラジンから導かれる基 力 S挙げられる。不飽和の 4〜7員の単環性複素環基としては、例えば、ピロール、ビラ ゾーノレ、イミダゾーノレ、 トリァゾーノレ、テトラゾーノレ、チォフェン、フラン、チアゾーノレ、 ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、ピリダジ ン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、 1 , 3—ジ才キサインダン、ベンゾチ ァゾールまたはチアゾロピリジンから導かれる基が挙げられる。
[0101] 本発明の 1つの実施形態において、 R1としては、 1個または 2個の炭素数 1〜8のァ ルキル基を有してレ、てもよ!/、メチレン基が好ましく、無置換のメチレン基がより好まし い。
[0102] R2としては、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基が好まし!/、。複素環基としては、ピ リジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ベンゾチアゾール基または チアゾロピリジル基が好ましい。複素環基に置換し得る置換基としては、ハロゲン原 子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン化アルコキシ 基が好ましい。
[0103] R3としては、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換 基（ここで、該同種または異種の置換基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボ キシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有していて もよ!/、炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有してい てもよレヽ複素環基およびォキソ基からなる群から選択される置換基を示す力、、あるレヽ は、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換基のうちの V、ずれ力、 2つの置換基はそれらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて置換基を有 していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8員の環を形成 する。）が好ましぐ水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の 置換基 (ここで、該同種または異種の置換基は、それぞれ独立して、置換基を有して V、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアル キニル基、置換基を有してレ、てもよ!/、力ルバモイル基および置換基を有して!/、てもよ いァミノ基からなる群から選択される。）がより好ましい。また、同種もしくは異種の置 換基の数は、 1または 2個が好ましい。
[0104] R4としては、ジ (tert—ブチトキシカルボニル）アミノ基またはジ（p—メトキシベンジ ノレ）ァミノ基が好ましぐジ (tert—ブチトキシカルボニル）アミノ基がより好ましい。
[0105] 環 Aとしては、 6員または 7員の環が好ましい。具体的には、環 Aとしては、下記の式
(la)〜（； Id)：
[0106] [化 9]
Figure imgf000023_0001
[0109] または
[0110] [化 12]
Figure imgf000024_0001
[0111] (式（la)〜（； Id)中、
Figure imgf000024_0002
R2および R3は、それぞれ、式（1) R2および R3と同 義である。）のいずれかで示される化合物における対応する部分構造のものが好まし い。
[0112] 本発明の式（1)で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来 する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこ れらの混合物の!/、ずれも本発明に含まれる。
[0113] 本発明の式（1)で表される化合物は、ピラゾ口ピリミジン力 誘導された新規三環性 化合物である。本発明の式（1)で表される化合物は、 HSP90の ATPase活性を阻 害し、 HSP90阻害剤として有用である。さらに、本発明の式（1)で表される化合物は 、種々の腫瘍細胞に対して抗腫瘍活性を示し、 HSP90阻害による抗癌剤として有用 である。また、本発明の式（1)で表される化合物は、反応性が高い置換基 (例えば、 塩素原子等のハロゲン原子）を有してレ、な!/、ので、生体内の分子との反応（例えば、 生体内のダルタチオンの SH基との反応）により活性が低下するという懸念が少ないと いう面でも優れている。
[0114] 本発明の別の実施形態において、式（2)
[0115] [化 13]
Figure imgf000024_0003
[0116] (式（2)中、
Figure imgf000024_0004
R3および環 Aは、それぞれ、式（1)中 R2、 R3および環 Aと 同義である。 R4は、保護基を有しているアミノ基を示す。）で表される化合物は、式（1 )で表される化合物の製造中間体として重要である。
[0117] 本発明の別の実施形態において、式（3)
Figure imgf000025_0001
[0119] (式（3)中、 R3および環 Aは、それぞれ、式（1)中の R3および環 Aと同義である。）で 表される化合物は、式（1)で表される化合物の製造中間体として重要である。
[0120] 本発明の三環性のピラゾ口ピリミジン誘導体は遊離体のままでもよいし、塩または溶 媒和物の形態であってもよレ、。
[0121] 本発明の一般式（1)で表される化合物の塩としては、医学的に許容し得る塩であ れば特に限定されず、例えば、酸付加塩としてあるいはカルボキシ基の塩が挙げら れる。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸 塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。また、カルボキシ基の塩としては、 例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、力 ルシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリエチルァミン塩、 N—メチ ルグルカミン塩、トリス一（ヒドロキシルメチル）ァミノメタン塩等の無機塩類または有機 塩類の何れでもよい。
[0122] 溶媒和物としては、医学的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的 には、水和物、アルコール和物等を挙げることができる。
[0123] 次に、式（1)で表される化合物の代表的な製造方法を説明する。なお、各反応は、 必要に応じて、適当な保護基を用いてもよいし、通常の有機化学的反応で所望の変 換を用いてもよぐ保護基の種類および各置換基の変換順序は、特に限定されない
[0124] (I)主工程
化合物（1)は、例えば、以下のスキーム 1に従って製造することができる。
[0125] [化 15] スキーム
Figure imgf000026_0001
( 3)
[0126] [各式中、
Figure imgf000026_0002
R4および環 Aは、それぞれ、上記と同様に定義される。
LG2および LG3は脱離基を示す。 ]
Figure imgf000026_0003
LG2および LG3としては、ハロゲン原子、トルエンスルホニルォキシ基 、メタンスルホニルォキシ基およびトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が挙げら れる。 LG1としては、クロル基が好ましい。 LG2としては、ブロム基、トルエンスルホニ ルォキシ基またはメタンスルホニルォキシ基が好ましい。 LG3としては、クロル基、ブロ ム基またはョード基が好ましい。
[0127] スキーム 1に記載のように、化合物（6)の水酸基を有機化学の通常の知識に基づ いて、例えば、塩基存在下に塩化チォニル、臭化チォニル、トルエンスルホユルク口 リド、メタンスルホユルクロリドまたはトリフルォロメタンスルホユルクロリド等で処理して 、ハロゲン原子、トルエンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基またはトリフ ルォロメタンスルホニルォキシ基等の脱離基 LG2に変換して化合物（5)を得ることが できる。
[0128] 化合物（5)を N, N—ジメチルホルムアミド中で硫化水素ナトリウムと反応させた後、 塩基で処理することにより、化合物（4)を得ることができる。または、化合物（5)を N, N—ジメチルホルムアミド中でチォ酢酸カリウムと反応させることによつても、化合物（ 4)を得ること力 Sできる。塩基としては、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムが挙げら れ、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は、 10°C〜70°Cであればよぐ— 10°C〜3 o°cが好ましい。
[0129] 化合物（4)は、その I^— R2基が例えば 4 メトキシベンジル基などの保護基である 場合には、酸処理または加水素分解した後、保護基を有するアミノ基 (R4)の保護基 に適った脱保護反応条件で処理することにより、化合物（3)へ変換することができる。 保護基に適った脱保護反応条件として、代表的な例を以下に述べる。例えば、保護 基で置換されたァミノ基がアルカノィルァミノ基またはァロイルァミノ基である場合に は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはアンモニア等の水溶液を用いて加水分 解することによりアミノ基とすること力 Sできる。保護基で置換されたァミノ基が tert ブ トキシカルボニルァミノ基またはジー tert ブトキシカルボニルァミノ基である場合に は、塩酸またはトリフルォロ酢酸等の酸で処理することによりアミノ基とすることができ
[0130] 化合物（3)は、溶媒中で塩基の存在下に LGS— Ri— R2と処理することにより、化合 物（1)へ導くことができる。溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルビ 口リドン、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド等が挙げられる。塩基としては 、水素化ナトリウム、ナトリウムェトキシド、カリウム tert ブトキシド、水酸化カリウム、 炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、 0°C〜100°Cであれ ばよい。反応時間は、 1時間〜 48時間であればよい。
[0131] 一方、化合物 (4)の R1— R2基が保護基ではない場合、保護基を有するアミノ基（ R4)を上記の脱保護反応条件で処理することにより、化合物（1)を得ることができる。
[0132] (II) A環上の置換基 R3の変換工程
上記のスキーム 1で得た化合物（1)または（4)の環 A上の置換基 R3は、下記のスキ ーム 2に示すように有機化学の通常の知識に基づいて他の置換基に変換することが できる。
[0133] [化 16] スキーム 2
Figure imgf000028_0001
( 1 - 1 d )
[0134] [各式中、
Figure imgf000028_0002
R2、 R4および環 Aは、それぞれ、上記と同様に定義される。 R7R8NCO は、置換基を有していてもよい力ルバモイル基を示す（ここで、置換基を有していても よい力ルバモイル基とは、上記 R3における定義と同様に定義される）。 R9は、置換基 を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基を示す（ここで、置換基を有して!/、ても よい炭素数 1〜8のアルキル基とは、上記 R3における定義と同様に定義される）。 ] スキーム 2に示すように、例えば、化合物（4)の R3がシァノ基であるシァノ誘導体 (4 - la)を酸性条件下で加水分解することによりカルボン酸誘導体（1 lb)を得ること ができる。その際、酸性条件下の加水分解により、保護基を有するアミノ基 (R4)は脱 保護されて、ァミノ基に変換される。
[0135] カルボン酸誘導体（1 lb)は各種ァミンとの縮合反応により、アミド誘導体（1 lc )に変換すること力できる。ァミンとの縮合反応には、ペプチド合成法として一般的に 用いられる方法を適用すればよい。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸ク ロリド法、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド）法、活性エステル法、カルボニルジ イミダゾール法、水溶性カルポジイミドを使用する方法またはジェチルシアノホスフエ ートを使用する方法等を挙げることができる。これらの方法は、 M. Bondansky, Y. ¾ . Klausnerおよび M. A. Ondetti^- 'Peptide Synthesis (A Wiley— inters cience publication, New York, 1976年)、 G. R. Pettit著' Synthetic Pept ides" (Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976年)ま たは日本化学会編"第 4版実験化学講座 22巻，有機合成 IV (丸善株式会社、 1992 年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、 N, N ジメチルホノレ ムアミド、 N メチルピロリドン、ピリジン、クロ口ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ァセトニトリル等またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応 温度は、 20°C〜50°Cであればよぐ 10°C〜30°Cが好ましい。アミンは、市販の 化合物を用いてもよぐ文献記載の方法または、実施例に記載の方法もしくはそれら の方法に準じた方法によって製造したものを用いてもょレ、。
[0136] カルボン酸誘導体（1— lb)は、各種アルコール (R9 OH)との縮合反応または各 種ハロゲン化アルキルとの置換反応により、エステル誘導体（1 Id)に変換すること ができる。カルボン酸誘導体（1 lb)と各種アルコールとの縮合反応としては、塩酸 または硫酸等の酸触媒存在下の縮合反応または光延反応等を用いればよい。各種 ハロゲン化アルキルとの置換反応においては、溶媒中、適当な塩基を用いてカルボ キシル基のアルキル化を行えばよ!/、。
[0137] また、例えば、化合物（4)中の R3が水酸基である場合には、スキーム 3に記載のよう に、その水酸基を、アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、アルカノィルォキシ基また はォキソ基に変換した後、保護基に適った適当な脱保護反応条件で処理することに より、それぞれ、対応する化合物（1 If)、化合物（1 lg)、化合物（1 lh)または 化合物（1 li)を得ること力 Sできる。
[0138] [化 17]
Figure imgf000030_0001
[各式中、
Figure imgf000030_0002
R2、 R4、 R9、 R7R8NCOおよび環 Aは、それぞれ、上記と同様に定義さ れる。 R1()は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を 示す（ここで、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基とは、上記 R3にお ける定義と同様に定義される）。 ]
水酸基のアルコキシ基への変換 (化合物（4 le)から化合物（4 If)への変換） は、エーテルの合成法として一般的に用いられる方法を適用すればよい。例えば、ァ ルコール誘導体（4 le)を溶媒中、塩基の存在下でハロゲン化アルキルと処理すれ ばよい。溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、ジェチノレ エーテル、テトラヒドロフランまたはトルエン等が挙げられる。塩基としては、水素化ナ トリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウム ert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、ピリジン、 DBUまたはジイソプロピルェチ ルァミン等が挙げられ、水素化ナトリウムが好ましい。反応温度は、—80°C〜； 150°C であればよぐ 0°C〜； 100°Cが好ましい。反応時間は、 15分〜 72時間であればよい。 それらの方法は日本化学会編"第 4版実験化学講座 20巻，有機合成 II (丸善株式会 社、 1992年）等に記載されている。
[0140] 水酸基の力ルバモイルォキシ基への変換（化合物（4 le)から化合物（4 lg)へ の変換）は、力ルバモイル化反応として一般的に用いられる方法を適用すればよい。 例えば、アルコール誘導体（4 le)を溶媒中でイソシアナート誘導体と処理する方 法、または、アルコール誘導体（4 le)を溶媒中で 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾー ノレもしくはホスゲンと処理した後にアミンを加える方法等が挙げられる。
[0141] 水酸基のアルカノィルォキシ基への変換 (化合物（4 le)から化合物（4 lh)へ の変換）は、アルカノィル化反応として一般的に用いられる方法を適用すればよい。 例えばアジド法、酸クロリド法、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド）法、活性エス テル法、カルボニルジイミダゾール法、水溶性カルポジイミドを使用する方法またはジ ェチルシアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができる。
[0142] 水酸基のォキソ基への変換 (化合物（4 le)から化合物（4 li)への変換)方法と しては、向山酸化、 Swern酸化またはその変法として塩化ォキザリルに換えて DCC 、トリフルォロ無水酢酸、無水酢酸もしくは三酸化硫黄ピリジン錯体を用いる酸化反 応を挙げること力 Sできる。それらの方法は日本化学会編"第 4版実験化学講座 23巻， 有機合成 V (丸善株式会社、 1992年）等に記載されている。
[0143] 上記の方法で製造される化合物（4 If)、 （4— lg)、 （4 11 )ぉょび(4ー ）は、 保護基を有するアミノ基 (R4)の保護基に適った脱保護反応条件で処理することによ り、化合物（1 lf)、 (1— lg)、 （1— lh)および（1— li)へ変換することができる。
[0144] さらに、化合物（4)中の R3がォキソ基である場合には、スキーム 4に記載のように、 例えば、ケトン誘導体 (4— li)を原料として、種々のァミンとの還元的ァミノ化反応に よりアミン誘導体 (4 lj)に変換した後、保護基に適った適当な脱保護反応条件で 処理することによりァミン誘導体（1 lj)に導くことができる。
[0145] [化 18] スキーム 4
Figure imgf000032_0001
( 4 - 1 k )
[0146] [各式中、
Figure imgf000032_0002
R2、 R4および環 Aは、それぞれ、上記と同様に定義される。 R7aR8aNは 、置換基を有していてもよいアミノ基を示す（ここで、置換基を有していてもよいアミノ 基とは、上記 における定義と同様に定義される）。 ]
還元的ァミノ化反応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素 化ホウ素ナトリウムまたはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。このよ うな方法は、 日本化学会編"第 4版実験化学講座 20巻，有機合成 II (丸善株式会社 、 1992年）等に記載されている。
[0147] また、ァミン誘導体 (4— lj)の R7aおよび R8aの両方が水素原子である化合物は、ケ トン誘導体 (4— li)とヒドロキシルァミンとの縮合反応により得ることができるォキシム 誘導体 (4— lk)を還元することによつても得ることができる。
[0148] さらに、ァミン誘導体 (4— lj)の R7aと R8aの両方またはいずれか一方が水素原子で ある場合には、スキーム 5に記載のように、さらに化学修飾が可能である。例えば、ァ ミン誘導体（4 lja)から、アルコキシカルボニルァミノ基を有する化合物（4 11)、力 ルバモイルァミノ基を有する化合物（4 lm)、アルカノィルァミノ基を有する化合物（ 4 In)、アルキルスルホニルァミノ基、ァリールスルホニルァミノ基または複素環スル ホニルアミノ基を有する化合物（4 lo)を製造した後、保護基に適った適当な脱保 護反応条件で処理して R4をァミノ基へ変換することにより、それぞれ、対応する化合 物（1 11)、化合物（1 lm)、化合物（1 In)または化合物（1 lo)を得ることが できる。 [0149] [化 19]
スキーム 5
Figure imgf000033_0001
( 4 - 1 o ) ( 1一：
[0150] [各式中、
Figure imgf000033_0002
R2、 R4および環 Aは、それぞれ、上記と同様に定義される。 R8aは、水 素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有していて もよ!/、炭素数 1〜8のアルケニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキ ニル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す。 R9は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。 R1 1および R12は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜 8のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルケニル基、置換基を 有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基 または置換基を有していてもよい複素環基を示す。 R13は、水素原子、置換基を有し てレ、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基または 置換基を有していてもよい複素環基を示す (ここで、 R8a、 、 RU、 R12および R13にお ける置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基は、上記 R3における定義と 同様に定義される。 R8a、 R11および R12における置換基を有していてもよい炭素数 1 〜8のアルケニル基は、上記 R3における定義と同様に定義される。 R8a、 R11および R1 2における置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基は、上記 R3におけ る定義と同様に定義される。 R8a、 Ru、 R12および R13における置換基を有していても よいァリール基は、上記 R3における定義と同様に定義される。 R8a、 Ru、 R12および R1 3における置換基を有していてもよい複素環基は、上記 R3における定義と同様に定義 される）。 ]
ァミノ基のアルコキシカルボニルァミノ基への変換（ァミン誘導体（4 lj a)力、らアル コキシカルボニルァミノ基を有する化合物（4 11)への変換)方法としては、例えば、 ァミン誘導体（4 ljb)を塩基条件下で、塩化アルコキシカルボニル等のカーボネー ト誘導体と縮合させる方法等を挙げることができる。このような方法は、 日本化学会編 "第 4版実験化学講座 20巻，有機合成 II (丸善株式会社、 1992年)等に記載されて いる。
[0151] ァミノ基の力ルバモイルァミノ基への変換（ァミン誘導体（4— lja)力、らカルバモイル アミノ基を有する化合物（4 lm)への変換)方法としては、例えば、ァミン誘導体 (4 lja)のシアン酸もしくはイソシアナートへの付加反応、または、ァミン誘導体（4— lj a)または導入するァミン (RU— NH— R12)の何れか一方を先に溶媒中で 1 , 1 '一力 ルポニルジイミダゾールもしくはホスゲンと処理した後に、残る一方のアミンを加える 方法等を挙げることができる。
[0152] ァミノ基のアミドへの変換（ァミン誘導体（4 lja)力、らアミド（4 In)への変換)方 法としては、例えば、ァミン誘導体 (4 lja)と種々のカルボン酸との縮合反応を挙げ ること力 Sできる。縮合反応には先に述べたペプチド反応として一般的に用いられる方 法を適用すればよい。
[0153] ァミノ基のアルキルスルホニルァミノ基、ァリールスルホニルァミノ基または複素環ス ルホニルァミノ基への変換（ァミン誘導体（4 lja)からアルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基または複素環スルホニルァミノ基を有する化合物（4 lo )への変換）方法としては、ァミン誘導体（4 lja)と、種々のアルキルスルホユルク口 リド、ァリールスルホユルクロリドまたは複素環スルホユルクロリドとの、塩基性条件下 での縮合反応を挙げることができる。
[0154] さらに、スキーム 6に示すように、化合物（4)の環 A上の置換基が水酸基である場合 には、環 Aに二重結合を含む化合物を製造することができる。
[0155] [化 20]
6
Figure imgf000035_0001
( 4 c - 1 e ) ( 4 c - 1 ) ( 4 d - 1 q ) ( 1 d - 1 q )
[0156] [各式中、
Figure imgf000035_0002
R2および R4は、それぞれ、上記と同様に定義される。 ]
スキーム 6に記載のように、例えば、アルコール（4c le)を溶媒中、塩基の存在下 でメタンスルホユルク口リドと処理することにより、メタンスルホネート（4c— lp)得ること ができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタンまたはテトラヒド 口フラン等が好ましぐ脱水したこれらの溶媒がより好ましい。塩基としては、トリェチル ァミンまたはジイソプロピルェチルァミン等の三級ァミンが好まし!/、。反応温度として は、 10 30°Cが好ましい。メタンスルホネート（4c— lp)を溶媒中、塩基と処理す ることにより、環 Aに二重結合を含む（4d—lq)を得ることができる。この反応の溶媒と しては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、トルエン、ジクロロメタン、 クロ口ホルム、ジクロロェタンまたはテトラヒドロフラン等が好ましい。塩基としては、炭 酸カリウム、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、ピリジン、 DBUまた はジイソプロピルェチルァミン等が好ましい。反応温度は、用いる塩基に応じて適当 な温度に調整すればよぐ例えば、炭酸カリウムを塩基として用いる場合は 50 80 °Cが好ましい。化合物（4d— lq)を、保護基で置換されたァミノ基 (R4)の保護基に適 つた適当な脱保護反応条件で処理することにより環 Aに二重結合を含む誘導体（Id lq)に導くことができる。
[0157] また、化合物（4)の環 A上の置換基がハロゲン原子である場合にも、同様にして塩 基処理により環 Aに二重結合を含む化合物を製造することができる。
[0158] さらに、環 Aが 7員環であり R3がォキソ基である場合には、例えば、スキーム 7に示 すように有機化学の通常の知識に基づいて他の置換基に変換することができる。
Figure imgf000036_0001
bは上記 R3の複数個の置換基のうちの!/、ずれかを意味し、 R14は置換基を有して!/、て もよレ、ビュル基または置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基を意味する。 ]
ケトン誘導体 (4c li)を溶媒中、ケトン誘導体に対して 0. 5〜； 1. 5倍モル等量の ハロゲノアルカンと塩基の存在下で処理することにより、モノ置換アルキル体（R3a =
H, 4c— lr)および、ケトン誘導体に対して 2〜3倍モル等量のハロゲノアルカンと塩 基の存在下で処理することにより、ジ置換アルキル体（4c lr)へと変換でき、特にジ ブロモェタン等のジハロェタンと塩基の存在下で処理することにより、スピロシクロア ルカン誘導体（4c— lr)へと変換することができる。また、上記と同様に N—フルォロ ベンゼンスルホンイミド等と塩基の存在下で処理することにより、モノおよびジフルォ 口体（4c— lr)へと変換できる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ、ジメチ ルスルホキシド、 N, N ジメチルホルムアミドがより好ましい。塩基としては、水素化 ナトリウム、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシド、炭酸カリウム、炭 酸ナトリウム等を挙げることができ、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが好ましい。反応 温度は、用いる塩基に応じて適当な温度に調整すればよぐ例えば、炭酸カリウムの 場合は 0°C〜80°Cが好ましぐ 20°C〜40°Cがより好ましぐ水素化ナトリウムの場合 は- 78°C〜80°Cが好ましぐ—10°C〜40°Cがより好ましい。ケトン誘導体（4c— lr) は、スキーム 4、スキーム 5と同様に処理し、各種誘導体を合成できる。
また、ケトン誘導体（4c li)を N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとト ルェンまたはベンゼン等の溶媒中で加熱することにより、 βーケトアルデヒド等価体（ 4c— Is)を得ることができる。 （4c— Is)のような /3—ケトアルデヒド等価体は、ピリドン 誘導体、ピリミジン誘導体、ピラゾール誘導体、ォキサゾール誘導体等に変換できる ことが報告されている（ /3—ケトアルデヒド等価体のピリドン誘導体への変換方法は、 例えば、 Bioorganic&Medicinal Chemistry (2003) Vol. 11、 No. 22、 4749 — 4759を参照のこと。 β—ケトアルデヒド等価体のピリミジン誘導体への変換方法は , Journal of Medicinal Chemistry (1978) Vol. 21、 No. 7、 623— 628を参 照のこと。 βーケトアルデヒド等価体のピラゾール誘導体への変換方法は、 Journal of Heterocyclic Chemistry (1982) Vol. 19、 No. 6、 1355— 1361を参照のこ と。 /3—ケトアルデヒド等価体のォキサゾール誘導体への変換方法は、 Journal of Heterocyclic Chemistry (1983) , Vol. 20、 No. 3、 645— 648等を参考にすれ ること。）。例えば、（4c— Is)を塩酸ヒドロキシルァミンと処理することにより、ォキサゾ ール誘導体（4d— It)へと変換することができる。また、（4c— Is)をヒドラジンと処理 することにより、ピラゾール誘導体 (4d—lu)へと変換することができる。
[0162] また、ケトン誘導体 (4c - li)を無水トリフルォロメタンスルホン酸と塩基存在下で処 理することにより、トリフレート体 (4 lv)へと変換できる。溶媒としては、塩化メチレン 、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド、等を挙げることがで き、塩化メチレンが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ーブトキシド、ピリジン、トリエチルァミン、 DBUまたはジイソプロピルェチルァミン等が 挙げられ、トリェチルァミンが好ましい。反応温度は、 80°C〜； 150°Cであればよぐ — 10°C〜40°Cが好ましい。ついでトリフレート体（4d— lv)から、ビュルおよびァリー ノレ誘導体（4d 2v)を、金属触媒及び塩基の存在下、有機ボロン酸誘導体とのカツ プリング反応により製造することができる。本カップリング反応では、反応を促進する ために適切な添加剤を使用してもよ!/、。有機ボロン酸誘導体は市販又は公知の方法 で製造可能であり、有機ボロン酸誘導体の製造法及びカップリング反応の参考文献 としては、「Chemical Reviews, 1995, 95, 2457— 2483」を挙げることカできる。
[0163] 有機ボロン酸誘導体の使用量としては、トリフレート体（4d— lv)の;!〜 2倍モル当 量の範囲が望ましい。金属触媒としてはパラジウム触媒が好ましぐ例えば [1 , 1 ' - ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II) /ジクロロメタン錯体（1 ： 1)、又はジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)及びテトラキス（トリフエ ニルホスフィン)パラジウム（0)等を挙げることができる。金属触媒の使用量としては、 トリフレート体（4d—lv)に対して 0. 01 -0. 2倍モル当量の範囲が好ましい。塩基と しては、例えばリン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナリウム、炭酸セシウム等の無機 塩基類を挙げることができ、リン酸三カリウム及び炭酸ナリウム等が好ましい。塩基の 使用量としては、トリフレート体（4d—lv)に対して 1〜； 100倍モル当量の範囲が好ま しい。添加剤としては、 1 , 1， 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（dppf)、トリフエ ニルホスフィン等の有機りん化合物が挙げられ、添加剤の使用量としては、トリフレー ト体（4d— lv)に対して 0. 05—0. 2モル当量の範囲が好ましい。
[0164] カップリング反応の溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する ものであれば特に制限はなぐ例えば 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン等 のエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルー 2—ピロリドン等のァ ミド系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のァ ルコール系溶媒、ァセトニトリル、水等の極性溶媒等が好ましぐこれらの溶媒は、二 種以上の混合溶媒として使用してもよい。反応温度としては、 10°C〜溶媒の沸点の 範囲であり、室温〜 100°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常;!〜 50時間程度で ある。
[0165] また、上記反応条件で、有機ボロン酸誘導体を用いずに一酸化炭素雰囲気下、溶 媒としてアルコール中で反応を行うことにより、エステル体（4d— lw)へと変換できる 。アルコールとしては、メタノール、エタノールが好ましい。
[0166] カルボン酸誘導体（4d— 2w)は、エステル誘導体である化合物（4d— lw)を加水 分解反応して製造することができる。加水分解反応は、公知のアルカリ加水分解が好 ましぐ参考文献としては、実験化学講座 (第四版、 Vol. 22. 日本化学会編、丸善株 式会社）「有機合成 IV：酸 'アミノ酸'ペプチド、 P6〜P11」等を挙げること力 Sできる。ァ ミド誘導体 (4d— 3w)は、スキーム 2と同様に製造できる。
アルコール誘導体（4d— 3x)は、カルボン酸誘導体（4d— 2w)を還元することにより 製造ができる。還元反応は、公知の還元反応が好ましぐ参考文献としては、実験化 学講座 (第三版、 Vol. 14. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機化合物の反応と合 成 [1]、 P477〜P478」等を挙げること力 Sできる。
[0167] 酢酸エステル誘導体（4d—ly)は、ケトン誘導体（4c— li)を Wittig反応を代表と する増炭素反応により製造ができる。増炭素反応は、公知の反応が好ましぐ実験化 学講座 (第四版、 Vol. 22. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成 I：炭化水素- ハロゲン化合物、 P57〜P69」等を挙げること力 Sできる。酢酸エステル誘導体（4d— 1 y)から酢酸誘導体 (4d— 2y)への加水分解反応は上記と同様に製造できる。酢酸ァ ミド誘導体 (4d— 3y)は、スキーム 2と同様に製造できる。 [0168] ァミン誘導体 (4d— 3z)は、カルボン酸誘導体 (4d— 2y)の転位反応により製造で きる。転位反応は、公知の転位反応が好ましぐ参考文献としては、実験化学講座（ 第四版、 Vol. 22. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成 II：アルコール 'ァミン、 P302〜P308」等を挙げること力 Sできる。ァミン誘導体（4d— 4z)は、スキーム 5と同 様に示す方法により修飾することができる。
[0169] エタノール誘導体（4d— 2a)は、酢酸エステル誘導体（4d— ly)を還元することによ り製造ができる。還元反応は、公知の還元反応が好ましぐ参考文献としては、実験 化学講座 (第三版、 Vol. 14. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機化合物の反応と 合成 [1]、 P474〜P477」等を挙げることができる。ェチルァミン誘導体（4d— 2b)は 、置換反応により製造できる。置換反応は、公知の反応が好ましぐ実験化学講座（ 第四版、 Vol. 22. 日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成 II：アルコール 'ァミン 化合物、 P284〜P290」等を挙げることができる。
化合物（4c lr)、 (4d— lt)、 (4d— lu)、（4d— 2v)、 (4d— 3w)、 (4d— 3x)、（4d 3y)、（4d— 4z)および (4d— 2b)は保護基に適った適当な脱保護反応条件で処 理することにより、対応するァミン誘導体（lc lr)、（Id— lt)、（Id— lu)、 (Id— 1 v)、 (ld- lw) , (ld- lx) , (I d— ly)、 (Id— lz)および（Id— 2a)にそれぞれ導く こと力 Sでさる。
[0170]
(III)原料の製造工程
スキーム 1に示した化合物（6)は、種々の 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン誘導体 の製造に関する文献（例えば、 Synthesis, 10巻， 645— 647頁， 1975年； Tetrah edron, 48巻， 8089— 8100頁， 1992年； WO2005/28434；または W098/43 99等）等を参考にして有機化学の通常の知識に基づいて、例えば、以下に記載する 方法に従って製造することができる。
[0171] 一般式（1)中の環 Aが 7員環または 8員環である化合物の合成原料である化合物（ 6a)は、例えば、スキーム 8に従って製造することができる。
[0172] [化 22] スキーム 8
Figure imgf000041_0001
[0173] [各式中、
Figure imgf000041_0002
R2および R4は、それぞれ、上記と同様に定義される。 ]
アルデヒド誘導体（1 1 )を溶媒中、 3—ブテュルマグネシウムプロミドと処理すること により化合物（10)を得ることができる。この反応に用いる溶媒としては、トルエン、ベ ンゼン、ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等が挙げられ、テトラヒドロフランカ S 好ましい。反応温度は、—78°C〜50°Cであればよぐ—20°C〜30°Cが好ましい。
[0174] 化合物（10)は、適当な酸化反応条件下で処理することによりケトン誘導体（9)に導 くこと力 Sできる。その場合の酸化反応としては、向山酸化、 Swern酸化、その変法とし て塩化ォキザリルに換えて DCC、トリフルォロ無水酢酸、無水酢酸もしくは三酸化硫 黄ピリジン錯体を用いる酸化反応、または、二酸化マンガンを用いる酸化反応が挙げ られる。
[0175] ケトン誘導体（9)は、溶媒中、 R2— R1— NHNHと処理することにより化合物（8)へ
2
と変換すること力できる。この反応に用いる溶媒としては、アルコール、塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、ジォキサン等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は 20°C〜50°Cであればよぐ 10°C〜30°Cが好ましい。 R' - R' - NHNHに換
2 えてそれらの塩を用いる場合は、塩と当量または過剰量の塩基を用いればよい。塩 基としては、トリェチルァミンが挙げられる。
[0176] 化合物（8)の 6位アミノ基を適当な保護基で保護して化合物（7)に変換した後、 1 , 2—ジオール化反応を行い、ジオール誘導体（6a)を得ることができる。アルケンのジ オール化反応としては、アルカリ存在下で過マンガン酸カリウムを用いる反応、水銀 塩存在下での水の付加（Kucherov— Deniges法）反応、触媒量の四酸化オスミウム と共酸化剤としてアミンォキシドとを用いるオスミウム酸化反応またはヨウ素を用いるジ ヒドロキシ化反応（Prevoat法または Woodward法）等が挙げられる。
[0177] ジオール誘導体（6a)は、その 1級水酸基を tert ブチルジフエニルシリル基等の 嵩高い保護基で保護した後、 2級水酸基を脱離基 LG2 (例えば、 p トルエンスルホ ニルォキシ基またはメタンスルホニルォキシ基等）に変換して、スキーム 1に記載の化 合物（5)とした後、閉環反応に付すことにより、環 Aが 7員環である化合物 (4)へ導く こと力 Sでさる。
[0178] また、ジオール誘導体（6a)は、その 1級水酸基を選択的に脱離基 LG2 (例えば、 p
トルエンスルホニルォキシ基またはメタンスルホニルォキシ基等）に変換して、スキ ーム 1に記載の化合物（5)とした後、閉環反応に付すことにより、環 Aが 8員環である 化合物（4)へ導くことができる。
[0179] スキーム 8に記載の化合物（11)から（10)を製造する反応において、 3 ブテュル マグネシウムブロミドを 4 ペンテュルマグネシウムブロミドに換えて、同様な反応を 行うことにより、化合物（1)中の環 A力 員環である化合物の原料となる下記のジォー ル誘導体（6b)を得ること力 Sできる。
[0180] [化 23]
Figure imgf000042_0001
[0181] [式中、
Figure imgf000042_0002
R2および R4は、それぞれ、上記と同様に定義される。 ]
ジオール誘導体（6b)は、その 1級水酸基を tert ブチルジフエニルシリル基等の 嵩高い保護基で保護した後、 2級水酸基を脱離基 LG2 (例えば、 p トルエンスルホ ニルォキシ基またはメタンスルホニルォキシ基等）に変換して、スキーム 1に記載の化 合物（5)とした後、閉環反応に付すことにより、環 Aが 8員環である化合物 (4)へ導く こと力 Sでさる。
[0182] 一般式（1)中の環 Aが 6員環または 7員環である化合物は、例えば、ジオール誘導 体 ½c)から製造することができる。ジオール誘導体 ½c)は、スキーム 9に従って製造 すること力 Sでさる。
[0183] [化 24]
スキーム 9
Figure imgf000043_0001
( 1 2) ( 6 o )
[0184] [各式中、
Figure imgf000043_0002
R2および R4は、それぞれ、上記と同様に定義される。 ]
アルデヒド誘導体（11)を溶媒中ァリルプロミドとインジウム粉末で処理することによ り化合物（17)を得ることができる。アルケン誘導体（17)は、アルデヒド誘導体（11)と ァリルマグネシウムプロミドとを用いたグリニアール反応によっても得ることができる。 アルケン誘導体（17)に前述の 1 , 2—ジオール化反応を行いトリオール誘導体（16) を得ること力 Sできる。トリオール誘導体（16)は溶媒中、 2, 2—ジメトキシプロパンと触 媒量の酸で処理することにより、あるいはアセトン中、酸触媒で処理することにより、ァ セタール誘導体（15)に変換することができる。酸触媒としては、 p—トルエンスルホン 酸が挙げられる。ァセタール誘導体（15)は、先に述べたスキーム 8中の化合物（10) から化合物（7)への変換と同様の 3工程の処理により、化合物（14)および化合物（1 3)を経て、ァセタール誘導体（12)に導くことができる。ァセタール誘導体（12)をァ ルコール中、触媒量の酸で処理することによりジオール誘導体（6c)を得ることができ [0185] ジオール誘導体（6c)は、上記のジオール誘導体（6a)から環 Aが 7員環または 8員 環である化合物（4)に変換する方法と同様にして、環 Aが 6員環または 7員環である 化合物（4)へ導くことができる。
[0186] また、ジオール誘導体 ½c)をスキーム 10に記載する方法に従ってさらに変換する ことにより、アルコール誘導体（6d)を得ることができる。アルコール誘導体（6d)は、ス キーム 1の化合物（1)の環 Aが 6員環である場合の出発化合物（6)として用いること ができる。
[0187] [化 25]
スキーム 1 0
Figure imgf000044_0001
( 6 c ) 8 ) ( 6 d )
[0188] [各式中、 R\ R2、 R3および R4は、それぞれ、上記と同様に定義される。 ]
ジオール誘導体（6c)に対して、過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化反応を行うことに より、アルデヒド誘導体（18)を得ることができる。アルデヒド誘導体（18)に対して溶媒 中、種々の求核試薬を反応させることにより、アルコール誘導体 ½d)を得ることがで きる。求核試薬としては、トリメチルシリルシアニド、種々のグリニャール試薬、有機リ チウム試薬または有機亜鉛試薬等を用いることができる。この反応により、置換基 R3 がシァノ基、置換基を有していてもよい炭素数;!〜 8のアルキル基、置換基を有して V、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルケニル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のァ ルキニル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 複素環基等であるアルコール誘導体 ½d)を得ること力 Sできる。
[0189] ジオール誘導体（6c)に換えてジオール誘導体（6a)またはジオール誘導体（6b)を 用いて、スキーム 9に記載する反応を同様に行うことにより、それぞれ、アルコール誘 導体（6e)またはアルコール誘導体（6f)を得ることができる。アルコール誘導体（6e) は、スキーム 1の化合物（1)の環 Aが 7員環である場合の出発化合物（6)として用い ること力 Sできる。アルコール誘導体（6f)は、スキーム 1の化合物（1)の環 Aが 8員環で ある場合の出発化合物（6)として用いることができる。
[0190] [化 26]
Figure imgf000045_0001
[0191] [各式中、
Figure imgf000045_0002
R2、 R3および R4は、それぞれ、上記と同様に定義される。 ]
HSP90の ATPase活性は、当業者に通常用いられる ATPaseアツセィを用いて調 ベること力 Sできる。例えば、 HSP90の ATPase活性は、下記の試験例 2に記載される ように、試験化合物の存在下または非存在下で、組換え HSP90タンパク質および A TPを用いて検出することができる。あるいは、 ATPaseアツセィは、例えば、 Analyti cal Biochemistry 327, 176— 183 (2004)あるレヽ (ま Nature 425, 407— 410 (2003)に記載されて!/、る方法を実施すればよ!/、。
[0192] HSP90の発現の阻害は、当業者に通常用いられるノーザンブロッテイング、ウェス タンブロッテイングまたは ELISA等を用いて調べることができる。例えば、試験化合 物の存在下または非存在下で培養した細胞力、ら mRNAを回収してノーザンブロッテ イングを行!/、、試験化合物の非存在下と比較して試験化合物の存在下で培養した細 胞から回収した mRNAにおける HSP90 mRNA量が減少している場合、該試験化 合物を HSP90の発現を阻害する化合物であると同定する。あるいは、例えば、 Cane er. Res. 65, 6401— 6408 (2005) ίこ記載されて!/、る方法でウェスタンフ、、ロッテイン グを実施し、 HSP90のタンパク質量を調べればよ!/、。
[0193] HSP90とクライアントタンパク質の結合の阻害は、例えば、当業者に通常用いられ る免疫沈降およびウェスタンブロッテイングを用いて調べることができる。免疫沈降お よびウェスタンブロッテイングは、例えば、 J. Biol. Chem. 277, 10346— 10353 (2 002)に記載されて!/、る方法を実施すればよ!/、。
[0194] HSP90とコシャペロンゃィムノフィリン類の結合を阻害する化合物は、例えば、当 業者に通常用いられる免疫沈降およびウェスタンブロッテイングを用いて調べること ができる。例えば、 Nature 425, 407— 410 (2003)に記載されている方法を実施 し、試験化合物の存在下または非存在下で、 HSP90とコシャペロンゃィムノフィリン 類の結合を調べればよい。
[0195] HSP90と ATPの結合の阻害は、例えば、標識した ATPと HSP90との結合試験を 用いて調べることカできる。 ί列えば、、 J. Biol. Chem. 272, 18608 - 18613 (1997 )に記載されている方法を実施し、試験化合物の存在下または非存在下で、 HSP90 と標識 ATPの結合を調べればょレヽ。
[0196] HSP90のコンフオメーシヨン変化の阻害は、例えば、 bis -ANS (l , 1，一bis (4— anilino— 5— naphthalene sulfonic acid)を lj用したコンフオメ一ショァノレアツセ ィ（conformational assay)を用いて調べることができる。コンフオメ一ショナノレアツ セィ (ま、 列え (ま、、 J. Med. Chem. 47, 3865— 3873 (2004) ίこ記載されてレヽる方法 を実施すればよい。
[0197] 本発明の化合物は、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸 部癌、血液癌、腎癌または睾丸腫瘍等の各種癌の治療に使用することができる。
[0198] 本発明化合物を含有する医薬組成物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等 の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって 投与すること力 Sできる。これらの投与法の中では水性製剤による静脈内投与および 経口投与が好ましレ、。水性製剤は薬理学的に許容される酸と酸付加物を形成させる 力、、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。経口投与の場合では遊離 体のままでも、塩の型のいずれでもよい。
[0199] 製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている 各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口剤としては 、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤また は油性な!/、し水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防 腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある 溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても よい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよぐまた複数回投与量を一の容器 に収納してもよい。 [0200] 固形製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤または散 剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明化合物とともに薬学上許容されている 添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、 崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応 じて選択して混合し、製剤化すること力 Sできる。
[0201] 液体製剤としては、例えば、溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤または乳剤 が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明化合物とともに薬学上許容されている添 加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、 これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0202] 本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量およ び投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の 判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範 囲 (ま、 1曰当たり、約 0. Olmg/kg体重〜 100mg/kg体重、好ましく (ま、約 0. 05m g/kg体重〜 50mg/kg体重、より好ましくは、 0. lmg/kg体重〜 10mg/kg体重 である。ヒトに投与する場合、好ましくは、 1日あたり 1回、あるいは 2〜4回に分けて投 与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、 1日量は、医師の判断により必 要によっては上記の量を超えてもよい。
[0203] 以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではなぐこれらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、 本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源 から容易に入手可能である。
実施例
[0204] (実施例 1)
ジ tert ブチル { 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーィ ノレ }イミドジカーボネート 1) 1一（2 アミノー 4, 6 ジクロ口ピリミジンー5 ィノレ）ー3 ブテン
[0205] [化 27]
Figure imgf000048_0001
[0206] 2—アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 カルボアルデヒド（63· 83g)と N, N ジメ チルホルムアミド（500mU力もなる混合物に、インジウム粉末（45· 81g)を加えた後 、氷浴冷却下、内温 10°Cでヨウ化ナトリウム（99. 66g)を加えた。得られた混合物に ァリルブロミド（67. 5mUを 20分間かけて加え、一旦上昇した内温の低下を確認し た後、氷浴を外して 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約 200mLまで濃縮した 後、残渣に酢酸ェチル（1. 5Uと飽和重曹水（1Uを加えて攪拌した。混合物をセラ イト濾過し、濾液を分液した後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で約 150mL程度まで濃縮した 。得られた残渣にへキサンを加えて撹拌した後、固体を濾取することにより、標題化 合物（57. 24g, 74%)を固体として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 46 (1H, d) , 2. 66 (1H, ddd) , 2. 82 (1H, ddd) , 5.
3
13 (1H, d) , 5. 16 (1H, d) , 5. 27 (1H, dd) , 5. 33 (2H, br. s) , 5. 75— 5. 85 (1H, m) .
2) 1—（2 アミノー 4, 6 ジクロ口ピリミジンー5 ィル）ー2—（2, 2 ジメチルー [1 ， 3]ジォキソラン 4 ィル）エタンー 1 オール
[0207] [化 28]
Figure imgf000048_0002
[0208] 上記 1 （2—アミノー 4, 6 ジクロ口ピリミジンー5 ィル）ー3 ブテンー1 オール
(57. 24g)、 N メチルモルホリン一 N ォキシド（147· 6g)、テトラヒドロフラン（50 OmL)、アセトン（500mU、水（500mL)および四酸化オスミウム（62mg)からなる 混合物を室温で 2日間攪拌した。原料消失を確認した後、飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液（1Uを加え、反応混合物を減圧下で約 1. 5Lまで濃縮した。残渣に塩化ナトリ ゥムを加えて飽和させ、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去した。得られた残渣に N, N— ジメチルホルムアミド（500mL)、 2, 2—ジメトキシプロパン（210mUおよび P トノレ エンスルホン酸一水和物（18. 61g)を加え、室温にて 14時間攪拌した。反応混合物 に飽和重曹水（1L)と水（1L)を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽 和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で約 lOOmLまで濃縮し、残渣にへキサンを加えて撹拌することにより析出した結晶を濾 取し、標題化合物（53. 88g, 77%)を固体として得た。
[0209]
3) 1—（2—アミノー 4, 6—ジクロ口ピリミジンー5—ィル）ー2—（2, 2—ジメチルー [1 , 3]ジォキソラン 4 ィル）エタンー 1 オン
[0210] [化 29]
Figure imgf000049_0001
[0211] 氷浴冷却下、上記 1— (2 ァミノ 4, 6 ジクロロピリミジン— 5 ィル）—2— (2, 2
ジメチルー [1 , 3]ジォキソランー4 ィル）エタンー 1 オール（2· 32g)とジメチル スルホキシド（30mU力、らなる混合物に、トリェチルァミン（5. 25mUおよび三酸化 硫黄ピリジン錯体（2. 45g)を加え、氷浴を外して 2時間攪拌した。反応混合物を 0. 5規定塩酸水溶液（300mL)に滴下して加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、 濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去することにより、標題化合物の粗体（2. 08g, 9 0%)を固体として得た。得られた化合物は精製することなぐそのまま次の反応に使 用レた。 ESI— MSm/z : 270 (M + H) .
4) [ (4ーメトキシ 3, 5—ジメチルビリジンー2—ィル)メチル] ヒドラジン塩酸塩
[0212] [化 30]
Figure imgf000050_0001
[0213] 氷浴冷却下、ヒドラジン一水和物（360ml)とメタノール（3. 3Uとの混合物に、 2— ( クロロメチル） 4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン（125. 95g)を加えて 30分間 撹拌した後、氷浴を外し、 60°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、反 応混合物に水（1. 5L)を加え、減圧下で約 3. 5Lの溶媒を留去した。得られた濃縮 残渣に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（1Uと食塩（300g)を加えた後、ジクロロメタン で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮し た。得られた残渣をジクロロメタン（1. 5L)に溶解させ、氷浴冷却下、 4規定塩酸ジォ キサン溶液（550ml)を加えた後、—2°Cで 13時間撹拌した。析出した固体を濾取し 、ジクロロメタン、イソプロピルエーテル、ジクロロメタンの順に洗浄した後、乾燥させる ことにより、標題化合物（112. 6g, 68%)を得た。
'H-NMR CDMSO-d ) δ : 2. 32 (3Η, s) , 2. 38 (3Η, s) , 3. 98 (2Η, s) , 4. 4
6
1 (2Η, s) , 8. 57 (1Η, s) .
5) 4 クロ口一 3— [ (2, 2 ジメチノレ一 1 , 3 ジォキソラン一 4 ィノレ）メチノレ]— 1— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン 6—ァミン
[0214] [化 31]
Figure imgf000050_0002
[0215] 氷浴冷却下、上記 3)の 1 （2—アミノー 4, 6 ジクロ口ピリミジンー5 ィル）ー2—（ 2, 2—ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィル）エタンー 1 オン（1.68g), 4)(7)[ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル)メチル]—ヒドラジン塩酸塩（2· 87 g)および脱水ジクロロメタン（60mU力、らなる混合物に、トリェチルァミン（3· 44mL) の脱水ジクロロメタン溶液を 20分間かけて加えた。氷浴を外して 2時間攪拌した後、 反応混合物にクロ口ホルムと水を加えて分液した。有機層を水で洗浄した後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルークロロホルム）で精製することにより、標題 化合物（1.79g, 75%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.35(3H, s) , 1.41 (3H, s) , 2.22(3H, s) , 2.29(3
3
H, s), 3.10(1H, dd), 3.44(1H, dd) , 3.71— 3.74(1H, m) , 3.74 (3H, s ), 4.02(1H, dd), 4.55— 4.60(1H, m) , 5.21 (2H, br. s) , 5.47(2H, s) , 8. 15(1H, s).
ESI— MSm/z:433(M + H)+.
6)ジ一 tert ブチル {4 クロ口一 3— [(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン一 4 ィル）メチル]ー1 [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[0216] [化 32]
Figure imgf000051_0001
[0217] 上記 6ジ tert ブチル {4 クロロー 3— [ (2, 2—ジメチル 4 ィル）メチル]ー1 [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] — 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（1· 29g)と脱 水テトラヒドロフラン（50mU力もなる混合物に、 4—ジメチルァミノピリジン（36mg)と ジ tert ブチルジカルボネート（3.90g)を加えた後、室温にて 12時間攪拌した。 反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製することにより、標題化合物（1.
63g, 86%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.35(3H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.42(18H, s) , 2.20(3
3
H, s), 2.26 (3H, s), 3.27(1H, dd) , 3.53(1H, dd) , 3.74 (3H, s), 3.76 ( 1H, dd), 4.04(1H, dd) , 4.57— 4.64(1H, m) , 5.65(1H, dd) , 8.07(1H , s).
ESI-MSm/z:633(M + H)+.
7)ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2, 3 ジヒドロキシプロピル） 1 [ (4ーメ トキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミ ジン 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[化 33]
Figure imgf000052_0001
上記 6ジ tert ブチル {4 クロロー 3—[(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4 ィル）メチル]ー1 [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] — 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（12· 52g)のメ タノール（250mU溶液に、 p トルエンスルホン酸一水和物（3.76g)を加え、室温 で 7時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧 下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノ ール)で精製することにより、標題化合物（9· 64g, 82%)をアモルファス状物質とし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.42(18H, s) , 2.20 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.77—
3
2.80(1H, m), 3.31— 3.33 (2H, m) , 3.51— 3.54(1H, m) , 3.64— 3.67 (1H, m), 3.74 (3H, s)3.76— 3.79(1H, m)4.24— 4.30(1H, m)5.66(2 H, s), 8.03(1H, s).
ESI— MSm/z:593(M + H)+.
8)ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2—ヒドロキシェチル）ー1 [(4ーメトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[化 34]
Figure imgf000053_0001
氷浴冷却下、上記 6ジ tert ブチル {4 クロロー 3—[(2, 2 ジメチルー 1, 3— ジォキソラン 4 ィル）メチル]— 1— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2— ィル）メチル] 1 H ピラゾ口 [3 , 4— d]ピリミジン 6—イノレ }イミドジカーボネート（ 1 54mg)、テトラヒドロフラン（lmU、メタノーノレ（lmL)、水（lmU力もなる混合物に、 過ヨウ素酸ナトリウム（278mg)を加え、氷浴を外して 1時間攪拌した。反応混合物に 飽和重曹水（40mL)および酢酸ェチル（40mL)を加えて分液した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮し た。得られた残渣にメタノール (4mL)を加え、氷浴冷却下で水素化ホウ素ナトリウム（ 25mg)を少量づつに分けて加えた後 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで 希釈した後、 0. 1規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去することにより、 標題化合物の粗体（129mg, 88%)を油状物として得た。得られた化合物は精製す ることなぐそのまま次の反応に使用した。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 43 (18H, s) , 2. 21 (3H, s) , 2. 28 (3H, s) , 3. 36 (2
3
H, t) , 3. 75 (3H, s) , 4. 07 (2H, t) , 5. 66 (2H, s) , 8. 07 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 563 (M + H) +.
9) 2— { 6 [ビス（tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] 4 クロ口一 1— [ (4 メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 3—ィル }ェチル 4 メチルベンゼンスルフォネート
[化 35]
Figure imgf000054_0001
氷浴冷却下、上記 6ジ tert ブチル {4 クロロー 3—[ (2, 2 ジメチルー 1 , 3— ジォキソラン 4 ィル）メチル]— 1— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2— ィル）メチル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネート（ 6 4mg)と脱水ジクロロメタン（lmU力もなる混合物に、トリェチルァミン（0. 048mL)、 p トルエンスルホユルクロリド（43mg)および 4ージメチルァミノピリジン（ 0 · 7mg)を 加え、氷浴を外して 12時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和 食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧 下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキ サン)で精製することにより、標題化合物（74mg, 91%)をアモルファス状物質として 得た。
ESI-MSm/z:717(M + H)+.
10)ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチ ル ]ー7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4 ィル }イミドジカーボネート
[0224] [化 36]
Figure imgf000055_0001
[0225] 氷浴冷却下、上記 6ジ tert ブチル {4 クロロー 3— [ (2, 2—ジメチルー 1, 3— ジォキソラン 4 ィル）メチル]— 1— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2— ィル）メチル] 1 H ピラゾ口 [3 , 4— d]ピリミジン 6—イノレ }イミドジカーボネート（ 7 4mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（lmUおよびチォ酢酸カリウム（19mg)からな る混合物を 2時間撹拌した後、氷浴を外して 1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸 ェチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去することにより、標題化合物の粗 体（59mg)を油状物として得た。得られた化合物は精製することなぐそのまま次の 反応に使用した。
ESI-MSm/z:543(M + H)+. (実施例 2)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2 ^1 6—チァー1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[0226] [化 37]
Figure imgf000056_0001
[0227] 氷浴冷却下、実施例 1の工程 10)のジー tert ブチル {2— [ (4ーメトキシー 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 ーテトラァザァセナフチレンー4ーィル }イミドジカーボネート（59mg)とジクロロメタン (2mU力 なる混合物に、トリフルォロ酢酸（0.5mUを加えた後、氷浴を外して 2時 間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール)で精製することにより、標題化合 物（26mg, 85%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 3.12(2Η, t) , 3.43(2
3
Η, t), 3.74 (3Η, s), 5.22 (2Η, br. s) , 5.44 (2Η, s) , 8.21(1Η, s) .
ESI— MSm/z:343(M + H)+.
(実施例 3)
ジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチ レン 4 イノレ}イミドジカーボネート 1)ジ tert ブチル {4 クロロー 1 [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 3—（ 2 ォキソェチル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6— ィル }イミドジカーボネート
[0228] [化 38]
Figure imgf000057_0001
[0229] 氷浴冷却下、実施例 1の工程 7)に示したジー tert ブチル {4 クロロー 3—（2, 3 —ジヒドロキシプロピル） 1— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル] 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネート（1 · 34g) 、テトラヒドロフラン（15mU、メタノール（15mUおよび水（15mU力、らなる混合物に 、過ヨウ素酸ナトリウム（1. 95g)を少量ずつに分けて加え、氷浴を外して 1時間攪拌 した。反応混合物に酢酸ェチル (40mL)を加え、濾過した。濾液を分液し、有機層を 水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾 過し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去することにより、標題化合物の粗体（1. 3 2g, 104%)をアモルファス状物質として得た。得られた化合物は精製することなくそ のまま次の反応に使用した。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 44 (18H, s) , 2. 22 (3H, s) , 2. 28 (3H, s) , 3. 75 (3
3
H, s) , 4. 21 (1H, d) , 5. 70 (2H, s) , 8. 12 (1H, s) , 9. 90 (1H, t) .
2)ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2—シァノー2—ヒドロキシェチル）ー1 [ ( 4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネート
[0230] [化 39]
Figure imgf000058_0001
[0231] 氷浴冷却下、上記ジー tert ブチル {4 クロロー 1 [ (4ーメトキシ—3, 5 ジメ チルピリジン 2 ィル）メチル] 3—（ 2 ォキソェチル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d ]ピリミジンー6—ィル}ィミドジカーボネート（79611¾)とジクロロメタン（10111：0からな る混合物に、トリメチルシリルシアニド（0· 219mL)とトリエチノレアミン（0. 198mUを 加えた後、氷浴を外して 16時間攪拌した。反応混合物にクロ口ホルム（80mL)と 0. 5規定塩酸水溶液（lOOmL)を加えた後分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をァセトニトリル（20mL )に溶解させ、 1規定塩酸水溶液（10mUを加えて室温で 30分間攪拌した。反応混 合物に飽和重曹水（80mUを加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して 溶媒を留去することにより、標題化合物の粗体（788mg, 94%)を得た。得られた化 合物は精製することなくそのまま次の反応に使用した。
ESI-MSm/z : 588 (M + H) +.
3) 2— { 6 [ビス（tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] 4 クロ口一 1— [ (4 メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 3 -ィル }— 1—シァノエチノレ 4—メチルベンゼンスルフォネート
[0232] [化 40]
Figure imgf000059_0001
[0233] 上記粗ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2—シァノー 2—ヒドロキシェチル） 1 — [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 —d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（788mg)と脱水ジクロロメタン（12mL )からなる混合物に、 p—トルエンスルホユルクロリド（511mg)を加えた後、トリェチル ァミン（0.56mUを滴下して加え、次いで 4ージメチルァミノピリジン（16mg)を加え て室温で 3時間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、水で洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製することに より、標題化合物（450mg, 45%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(18H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.44(3
3
H, s), 3.68-3.80(5H, m) , 5.51(1H, dd) , 5.60 (2H, d) , 5.65(1H, d) , 7.28 (2H, d), 7.67(2H, d) , 8.09(1H, s) .
ESI— MSm/z:742(M + H)+.
4)ジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 —ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン 4ーィル }イミドジカーボネート
[0234] [化 41]
Figure imgf000060_0001
[0235] 氷浴冷却下、上記 2—{6 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー4 クロロー 1 — [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 3—ィル } 1 シァノエチノレ 4 メチルベンゼンスルフォネート（4 50mg)と脱水 N, N ジメチルホルムアミド（8mL)からなる混合物に、硫化水素ナト リウム一水和物（58mg)を加えた後、氷浴を外して 1時間攪拌した。反応混合物に炭 酸カリウム（84mg)を加えた後、さらに 30分間攪拌した。反応混合物に水（lOOmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製することにより、標題化合物（277 mg, 81%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(18H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.55(1
3
H, dd), 3.64(1H, dd), 3.74 (3H, s) , 4.58(1H, dd) , 5.66 (2H, s), 8.16 (1H, s).
ESI-MSm/z:568(M + H)+. (実施例 4)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8— ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー7 カルボ二トリ ノレ
[0236] [化 42]
Figure imgf000061_0001
[0237] 実施例 3の工程 4)のジー tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)とジクロロメタン（1 mU力 なる混合物に、トリフルォロ酢酸（0.25mUを加えた後、氷浴を外して 1時 間攪拌した。原料消失を確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣 に、飽和重曹水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥 させることにより、標題化合物（13.8mg, 71%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.18(3H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.35 (2H, dd) , 3.
6
47(1H, dd), 3.72 (3H, s) , 5.34(1H, t) , 5.37(2H, s) , 7. 16(2H, s) , 8. 09(1H, s).
ESI-MSm/z:368(M + H)+. (実施例 5)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7 メチル 7, 8 ージヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
1 )ジー tert ブチル {4 クロロー 3—（2—ヒドロキシプロピル） 1一 [ (4ーメトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[0238] [化 43]
Figure imgf000062_0001
[0239] ドライアイス アセトン浴冷却下、実施例 3の工程 1)のジー tert ブチル {4 クロ
1— [ (4—メトキシ一 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]— 3— (2—ォキ ソェチル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（ 120 mg)と脱水テトラヒドロフラン（lmUの混合物に、メチルマグネシウムプロミドの 3規定 ジェチルエーテル溶液（0. 15mL)を滴下して加えた後、 1時間攪拌した。反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液（lmUを滴下して加えた後、ドライアイス ァセト ン浴を外した。反応混合物に酢酸ェチル（30mL)と水（30mL)を加えて分液した後 、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液 を減圧下で濃縮して得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン)で精製して、標題化合物（52mg, 42%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z : 577 (M + H) +.
2) 2— { 6 [ビス（tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] 4 クロ 1— [ (4 メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 3 -ィル } - 1—メチルェチ 4—メチルベンゼンスルフォネート
[0240] [化 44]
Figure imgf000062_0002
[0241] 上記ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2 ヒドロキシプロピル） 1 [ (4ーメトキ シ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン - 6 -ィル }イミドジカーボネート（ 52mg)と p トルエンスルホユルクロリド（ 86mg)と を用いて、実施例 3の工程 3)と同様の方法で、標題化合物の粗体（29mg, 44%)を 油状物として得た。得られた化合物は精製することなぐそのまま次の反応に使用し た。
ESI-MSm/z : 731 (M + H) +.
3) 2— [ (4 メトキシ 3, 5- - 2 -ィル）メチル」 - 7 メチル 7 8 ジヒドロー 2H— 6 チア- 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0242] [化 45]
Figure imgf000063_0001
[0243] 氷浴冷却下、上記 2— { 6 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー4 クロロー 1 — [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 3—ィル } 1 メチルェチル 4 メチルベンゼンスルフォネート（ 2 9mg)と N, N ジメチルホルムアミド（lmUとの混合物に、硫化水素ナトリウム一水 和物（3. 8mg)を加え、 20分間攪拌した後、炭酸カリウム（8. 2mg)を加え、氷浴を 外して 10時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和食塩水の 順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で 濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（2mUに溶解させた後、トリフルォロ酢酸 (0 . 5mL)を加えて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、得られた残渣 をクロ口ホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られ たた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルル薄薄層層ククロロママトトググララフフィィーー（（ククロロ口口ホホルルムム一一メメタタノノーールル））でで精精製製ししてて、、標標 題題化化合合物物（（88.. 99mmgg,, 6633%%))をを固固体体ととししてて得得たた。。
' 'HH--NNMMRR CCCCDDCCll )) δδ :: 11.. 5566 ((33ΗΗ,, dd)) ,, 22.. 2222 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 22.. 2288 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 22.. 8844 ((11
33
ΗΗ,, dddd)) ,, 33.. 2200 ((11ΗΗ,, dddd)) ,, 33.. 7744 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 33.. 8844—— 33.. 9933 ((11ΗΗ,, mm)) ,, 55.. 2266 ((22ΗΗ,, bb rr.. ss)) ,, 55.. 4444 ((22ΗΗ,, ss)) ,, 88.. 2211 ((11HH,, ss)) ..
EESSII—— MMSSmm//zz :: 335577 ((MM ++ HH)) ++..
((実実施施例例 66))
22—— [[ ((44 メメトトキキシシ一一 33,, 55 ジジメメチチルルピピリリジジンン 22 ィィルル））メメチチルル]] 77 ププロロププ一一 11——ィィ ンンーー11 イイノノレレーー 77,, 88 ジジヒヒドドロローー 22HH—— 66 チチアア 11 ,, 22,, 33,, 55 テテトトララァァザザァァセセナナフフチチ レレンン 44ーーァァミミンン
11)) 11--(({{66__ [[ビビスス ((tteerrtt--ブブトトキキシシカカルルボボ二二ノノレレ))ァァミミノノ]] --44--ククロロ口口-- 11--[[((44--メメトトキキシシ --33,,55--ジジメメチチルル ピピリリジジンン-- 22--ィィルル))メメチチルル]] --11HH--ピピララゾゾ口口 [[33，，44--dd]]ピピリリミミジジンン-- 33--ィィルル }}メメチチノノレレ))ププチチ-- 22--イインン-- 11
Figure imgf000064_0001
[化 46]
Figure imgf000064_0002
ドライアイス アセトン浴冷却下、実施例 3の工程 1)のジー tert ブチル {4 クロ 口一 1— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]— 3— (2 ォキ ソェチル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（ 120 mg)と脱水テトラヒドロフランとの混合物に 1 プロピニルマグネシウムブロミドの 0· 5 規定テトラヒドロフラン溶液（0. 60mL)を滴下して加えた後、 1時間撹拌した。反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液（lmUを滴下して加えた後、ドライアイスーァセ トン浴を外した。反応混合物に酢酸ェチル（30mUと水（30mL)を加えて分液した 後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾 液を減圧下で濃縮して得られた残渣をジクロロメタン ½mUに溶解させ、氷浴冷却 下、メタンスルホユルクロリド（46 a L)を加え、次にトリェチノレアミン（96 a L)のジクロ ロメタン溶液を滴下して加えた。氷浴を外し、 3時間撹拌した後、反応混合物をジクロ ロメタンで希釈し、水、飽和食塩水に順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）で精製して、標題化合物（46mg, 35%)を 油状物として得た。
ESI-MSm/z : 679 (M + H) +.
2) 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 7 プロプー 1 イン 1 イノレー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン
[化 47]
Figure imgf000065_0001
上記 1-({6_ [ビス (tert-ブトキシカルボ二ノレ)ァミノ] -4-クロ口- 1-[(4-メトキシ -3,5-ジメチ ルビリジン- 2-ィル)メチル] -1H-ピラゾ口 [3，4-d]ピリミジン- 3-ィル }メチノレ)ブチ -2-イン- 1-ィルメタンスルフォネート（46mg)と硫化水素ナトリウム一水和物（6. 5mg)とを用 いて、実施例 5の工程 3と同様の方法で、標題化合物（7. 2mg, 28%)を固体として 得た。
'H - NMR CCDCI ) δ : 1. 85 (3H, d) , 2. 23 (3H, s) , 2. 27 (3H, s) , 3. 16 (1 H, dd), 3.36(1H, dd) , 3.75(3H, s) , 4.48— 4.53(1H, m) , 5.44 (2H, s ), 8.19(1H, s).
ESI-MSm/z:381(M + H)+.
(実施例 7)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8— ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー7 カルボキサミ ド、
[化 48]
Figure imgf000066_0001
実施例 3の工程 4)のジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ—3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレンー4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)と濃塩酸（lmU からなる混合物を、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出物を濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、水の順で洗浄した後、得られた固体を乾燥させることにより、標題化合物（1 8.5mg, 91%)を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.17(3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.09(1H, dd) , 3.
6
26(1H, dd), 3.71 (3H, s) , 4.56(1H, dd) , 5.32 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7 .42(1H, s), 7.75(1H, s) , 8.08(1H, s) .
ESI-MSm/z:386(M + H)+.
(実施例 8) 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8— ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー7 カルボキシリ ック アシッド
[0250] [化 49]
Figure imgf000067_0001
[0251] 実施例 3の工程 4)のジー tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 4ーィル }イミドジカーボネート（210mg)と濃塩酸（6mU 力 なる混合物を、室温で 3日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を 留去した。残渣にジェチルエーテルを加え、固体を粉砕した後、濾取することにより、 標記化合物の塩酸塩（171mg)を得た。得られた塩酸塩の粗体 (42mg)を逆相液体 クロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物（6. lmg, 17%)を固体として得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.17(3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.13(1H, dd) , 3.
6
26 (2H, dd), 3.71 (3H, s) , 4.71—4.80(1H, m) , 5.32 (2H, s) , 6.94(2
H, s), 8.08 (1H, s).
ESI— MSm/z:387(M + H)+.
(実施例 9)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N メ チノレー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 一力ノレボキサミド
[0252] [化 50]
Figure imgf000068_0001
[0253] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ノレボキシリック アシッド '·塩酸塩（42mg)、メチルァミン塩酸塩（13mg)、 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（14mg)、 1一（3—ジメチルァミノプロピル）ー3—ェチ ルカルポジイミド塩酸塩（35mg)、ジイソプロピルェチルァミン（79 H L)および脱水 N , N ジメチルホルムアミド（lmL)からなる混合物を室温で 48時間攪拌した。反応混 合物に 0.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、固体を濾取した。濾取した固体をク ロロホルム メタノール混合溶媒に溶解させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール）で精製して、標題化合物（17.9mg, 49%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.78 (3Η, d) , 3.25(1
3
Η, dd), 3.66(1Η, dd), 3.75(3Η, s) , 4.33(1Η, dd) , 5.38— 5.46 (3Η, m), 6.94(1Η, d) , 8.15(1Η, s) .
ESI-MSm/z:400(M + H)+.
(実施例 10)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N ェ チノレー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 一力ノレボキサミド
[0254] [化 51]
Figure imgf000069_0001
[0255] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2—ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ノレボキシリック アシッド '·塩酸塩（42mg)とェチルァミン塩酸塩（16mg)とを用いて、 実施例 9と同様の方法で、標題化合物（16. Omg, 42%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.08 (3Η, t) , 2.21 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 3.15— 3
3
.35(2Η, m), 3.69(2Η, dd) , 3.74 (3Η, s) , 4.29(1Η, dd) , 5.38— 5.46 ( 5Η, m), 6.60(1Η, br. s) , 8. 17(1Η, s) .
ESI-MSm/z:414(M + H)+.
(実施例 11)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N, N ジメチルー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレ ンー 7—力ノレボキサミド
[0256] [化 52]
Figure imgf000069_0002
[0257] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2—ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド ·塩酸塩（42mg)とジメチルァミン塩酸塩（ 16mg)とを用いて 、実施例 9と同様の方法で、標題化合物（5.9mg, 16%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 3.03(3Η, s) , 3. 17(3
3
Η, s), 3.23(1Η, dd), 3.48(1Η, dd) , 3.74 (3Η, s) , 4.73(1Η, dd) , 5.26 (2Η, s), 5.45(2Η, s) , 8.20(1Η, s) .
ESI-MSm/z:414(M + H)+.
(実施例 12)
4 アミノー Ν シクロプロピノレ 2— [ (4 メトキシ 3 , 5 ジメチノレピリジン 2— ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチ レン 7—力ノレボキサミド
[化 53]
Figure imgf000070_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2Η— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（80mg)、シクロプロピルアミン（0· 029mL)、 1ーヒドロキシ ベンゾトリァゾールー水和物（32mg)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル）ー3 ェチ ルカルポジイミド塩酸塩（80mg)および脱水 N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)か らなる混合物を室温で 16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた 残渣を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に順で洗 浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮し た。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン一メタノー ル)で精製して、標題化合物（30mg, 34%)を固体として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.42— 0.49 (2H, m) , 0.74— 0.76 (2H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.29(3H, s) , 2.65— 2.67(1H, m) , 3.24(1H, dd) , 3.70(1H, d d), 3.75(3H, s), 4.24(1H, dd) , 5.24 (2H, s) , 5.43 (2H, s) , 6.60(1H, s), 8.18(1H, s).
ESI-MSm/z:426(M + H)+.
(実施例 13)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N プ 口ピー 2 イン 1 イノレー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザ ァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[化 54]
Figure imgf000071_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（80mg)とプロパルギルアミン（29 Uとを用いて、実施例 1 2と同様の方法で、標題化合物（30mg, 34%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.21-2.22 (4Η, m) , 2.29 (3Η, s) , 3.26(1Η, dd)
3
, 3.76-3.79 (4Η, m) , 3.86— 3.91(1Η, m) , 4.08— 4.13(1Η, m) , 4.3 0(1Η, t), 5.24 (2Η, s) , 5.43 (2Η, d) , 6.74— 6.76(1Η, br. s) , 8.19(1 Η, s)
ESI-MSm/z:424(M + H)+.
(実施例 14) 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— (2 フエニルェチル） 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセ ナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0262] [化 55]
Figure imgf000072_0001
[0263] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2—ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 2 フエニルェチルァミン（33 し）とを用いて、実 施例 12と同様の方法で、標題化合物（lOmg, 16%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.20 (3Η, s) , 2.30 (3Η, s) , 2.72 (2Η, dd) , 3.23 (
3
1Η, dd), 3.44-3.56 (2H, m) , 3.70— 3.74 (4H, m) , 4.23— 4.25(1H, m), 5.24 (2H, s) , 5.45— 5.47(2H, m) , 6.49— 6.51(1H, m) , 7.03 (2H , d), 7.22-7.28 (3H, m) , 8. 16(1H, s) .
ESI— MSm/z:490(M + H)+.
(実施例 15)
7— [ (4 イソプロピルピぺラジン 1—ィノレ）カルボニル] 2— [ (4 メトキシ 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0264] [化 56]
Figure imgf000073_0001
[0265] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2—ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（40mg)と 1 イソプロピルピぺラジン（43 L)とを用いて、 実施例 12と同様の方法で、標題化合物（6mg, 12%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.01 (6Η, d) , 2.20 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 2.45— 2
3
.54 (4Η, m), 2.68— 2.72(1Η, m) , 3.21(1Η, dd) , 3.44— 3.51 (3Η, m) , 3.71-3.73 (4Η, m) , 3.83(1Η, br. s) , 4.68(1Η, dd) , 5. 16(2Η, s) , 5 .43 (2Η, s), 8.18(1Η, s) .
ESI-MSm/z:497(M + H)+.
(実施例 16)
4 アミノー Ν— (2 クロ口ェチル）ー2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン 7—カルボキサミド
[0266] [化 57]
Figure imgf000073_0002
[0267] 実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（40mg)、 2 クロロェチルァミン塩酸塩（24mg)、 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物（24mg)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェ チルカルポジイミド塩酸塩（40mg)、トリエチルァミン（44 Uおよび脱水 N, N ジ メチルホルムアミド（10mUからなる混合物を室温で 16時間攪拌した。反応混合物 を減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和食塩水に順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン 酢酸ェチル）で精製して、標題化合物（lOmg, 22%)を固体と して得た。
ESI-MSm/z： 448 (M + H) +· (実施例 17)
4 アミノー N— (3 クロ口プロピル） 2— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルピリジン —2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザァセ ナフチレン 7—力ノレボキサミド
[化 58]
Figure imgf000074_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（ 10 Omg)と 2 クロ口プロピルアミン塩酸塩（ 6 Omg)とを用い て、実施例 16と同様の方法で、標題化合物（60mg, 50%)を固体として得た。
ESI-MSm/z： 448 (M + H) +· (実施例 18)
4 アミノー N— [2- (イソブチルァミノ）ェチル ]—2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザァセナフチレン 7—カルボキサミド
[化 59]
Figure imgf000075_0001
実施例 16の 4 ァミノ一 N— (2 クロ口ェチル）一2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザァセナフチレンー7 カルボキサミド（20mg)、イソブチルァミン（0· 8mL)およ びジォキサン（3mL)からなる混合物を 16時間加熱還流した後、反応混合物を減圧 下で濃縮した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製することにより、標 題化合物（6mg, 28%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (6Η, d) , 1.64-1.65(1Η, m) , 2.19(3Η, s) ,
3
2.27(3Η, s), 2.32 (2Η, d) , 2.65— 2.67(2Η, m) , 3.23— 3.28 (3Η, m) , 3.62-3.69 (4Η, m) , 4.30(1Η, dd) , 5.24— 5.28 (2Η, m) , 5.41 (2Η, d), 7.07(1Η, s), 8.16(1Η, s) .
ESI-MSm/z:485(M + H)+.
(実施例 19)
4 ァミノ一 Ν— [3- (イソブチルァミノ）プロピル]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザァセナフチレン 7—カルボキサミド [0272] [化 60]
Figure imgf000076_0001
[0273] 実施例 17の 4 アミノー N— (3 クロ口プロピル）一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザァセナフチレン 7 カルボキサミド（30mg)とイソブチルァミン（2mL)とを用 いて、実施例 18と同様に反応、後処理を行い、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ジクロロメタン メタノール）で精製して、標題化合物（20mg, 62%)を固体として 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(6H, d) , 1.63— 1.70 (3H, m) , 2.20 (3H, s) ,
3
2.27(3H, s), 2.35(2H, dd) , 2.60— 2.64 (2H, m) , 3.23— 3.33 (3H, m ), 3.58(1H, dd), 3.72 (3H, s), 4.26(1H, dd) , 5.19(2H, s) , 5.41 (2H, s), 8.05(1H, br), 8.17(1H, s) .
ESI— MSm/z:499(M + H)+.
(実施例 20)
4 アミノー N— {3— [(2, 2 ジメチルプロピル）ァミノ]プロピル } 2— [ (4 メトキ シ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー7 カルボキサミド
[0274] [化 61]
Figure imgf000076_0002
[0275] 実施例 17の 4 アミノー N— (3 クロ口プロピル）一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザァセナフチレンー7 カルボキサミド（30mg)とネオペンチルァミン（2· OmL) とを用いて、実施例 19と同様の方法で、標題化合物（lOmg, 29%)を固体として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (9Η, s), 1.63— 1.70 (2H, m) , 2.20— 2.21(
3
4H, m), 2.27-2.28 (4H, m) , 2.64 (2H, m) , 3.25(1H, dd) , 3.32— 3. 37 (2H, m), 3.57(1H, dd) , 3.72 (3H, s) , 4.25(1H, dd) , 5.17(2H, s) , 5.41 (2H, s), 7.88-7.90(1H, br) , 8.17(1H, s) .
ESI-MSm/z:513(M + H)+.
(実施例 21)
ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 イノレ }イミドジカーボネ一ト
1)1一（2 アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 ィル）ペンテ一 4 ェン一 1—ォー ノレ
[0276] [化 62]
Figure imgf000077_0001
窒素雰囲気下、マグネシウム片（3.17g)と脱水テトラヒドロフラン（150mL)からなる 混合物に 4ーブロモー 1ーブテン（14.54mUを 1時間かけて加えた。内温の上昇を 確認した後、氷浴で冷却しながら内温 25〜30°Cで 1時間撹拌してグリニャール試薬 を調整した。 2 アミノー 4, 6 ジクロロ一ピリミジン一 5 カルボアルデヒド（5· 00g) と脱水テトラヒドロフラン（lOOmL)からなる混合物に、ドライアイス一アセトン冷却下、 前述のグリニャール試薬を 3時間かけて加えた後、 1. 5時間攪拌した。反応混合物 に水（lOOmL)を加え、ドライアイス—アセトン浴を外した。反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液（200mL)を加えた後、酢酸ェチル（200mL)を加え、有機層を分 取した。水層を酢酸ェチルで抽出した後、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去する ことにより、標題化合物の粗体（5. 06g, 78%)を固体として得た。得られた化合物は 精製することなぐそのまま次の反応に使用した。
[0278]
2) 1—（2 アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 ィル）ペンテ一 4 ェン一 1—オン
[0279] [化 63]
Figure imgf000078_0001
上記粗 1— (2—ァミノ一 4, 6—ジクロロピリミジン一 5—ィル）ペンテ一 4—ェン一 1— オール（5· 06g)、 1 , 2 ジクロロェタン（300mL)および二酸化マンガン（20· 15g) からなる混合物を 15時間加熱還流した。原料の消失を確認した後、反応液をセライト 濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチルークロロホルム）で精製して、標題化合物（1. 22g, 24. 3%)を固体 として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 48 (2Η, dd) , 2. 94 (2Η, t) , 5. 01— 5. 06 (1Η, m)
3
, 5. 10 (1Η, ddd) , 5. 41 (2Η, s) , 5. 93— 5. 80 (1Η, m) .
3) 3—ブテー 3—ェンー 1 イノレー 4 クロロー 1 [ (4ーメトキシー 3, 5—ジメチノレビ リジン一 2—ィル）メチル]— 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6—ァミン
[0281] [化 64]
Figure imgf000079_0001
[0282] 氷浴冷却下、上記 1— (2—アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン— 5 ィル）ペンテ— 4— ェン 1 オン（4.92g)と実施例 1の工程 4)の [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン— 2 ィル)メチル]ヒドラジン塩酸塩（8.72g)とを用いて、実施例 1の工程 5)と 同様の方法で、標題化合物（4.40g, 59%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.15(3H, s) , 2.19(3H, s) , 2.35— 2.42 (2H,
6
m), 2.87-2.93 (2H, m) , 3.70 (3H, s) , 4.91—4.96(1H, m) , 4.99— 5 .06(1H, m), 5.37(2H, s) , 5.89— 5.78(1H, m) , 7.17(2H, S), 8.02(1 H, s)
4)ジー tert ブチノレ {3—ブテー 3—ェンー 1 イノレー 4 クロロー 1 [(4ーメトキ シ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン 6—イノレ }イミドジカーボネ一ト
[0283] [化 65]
Figure imgf000079_0002
上記 3—ブテ一 3—ェン一 1—ィノレ一 4—クロ口一 1—[ (4—メトキシ一 3, 5—ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン一 6 ァミン（4· 40g )とジー tert ブチルジカルボネート（15.46g)とを用いて、実施例 1の工程 6)と同 様の方法で、標題化合物（6.78g, 100%)を固体として得た。
ESI— MSm/z:573(M + H) +
5)ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（3, 4—ジヒドロキシブチノレ） 1一 [ (4ーメト キシ一 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル)メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジ ンー 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[化 66]
Figure imgf000080_0001
上記 3—（3—ブテュル） 6—ジ（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 クロロー 1 — (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン（4.78g)、 N メチルモルホリン一 N ォキシド（5· 04g)、テトラヒドロフ ラン（60mU、アセトン（60mUおよび水（60mU力、らなる混合物に、四酸化ォスミゥ ム（21mg)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル（300mL)と 1 0%チォ硫酸ナトリウム水溶液（500mL)を加え、さらに 30分間撹拌した。反応混合 物を分液し、水層を酢酸ェチルで抽出した後、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して溶 媒を留去することにより、標題化合物の粗体 (4.60g, 91%)を固体として得た。得ら れた化合物は精製することなぐそのまま次の反応に使用した。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41(18H, s) , 1.98 (2H, dd) , 2.20 (3H, s) , 2.29
3
(3H, s), 3.08(1H, d), 3.27(2H, t) , 3.45— 3.51(1H, m) , 3.58— 3.64 (1H, m), 3.73-3.76 (4H, m) , 5.59— 5.69(2H, m) , 8.03(1H, s) . 6)ジ tert ブチル { 4 クロロー 3—（3—ヒドロキシプロピル） 1一 [ (4ーメトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[0287] [化 67]
Figure imgf000081_0001
[0288] 氷浴冷却下、上記 6 ジ（tert ブトキシカルボニル）アミノー 4 クロロー 3—（3, 4 ージヒドロキシブチル）ー1 （4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチ ルー 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（225mg)と過ヨウ素酸ナトリウム（396mg)と を用いて、実施例 1の工程 8)と同様の方法で、標題化合物（128mg, 60%)を油状 物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41(18H, s) , 2.04— 2.11 (2H, m) , 2.19(3H, s)
3
, 2.28 (3H, s), 3.23 (2H, t) , 3.70— 3.73 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 5.65(
2H, s), 8.04(1H, s).
ESI— MSm/z:577(M + H)+.
7)ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチ ノレ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレ ンー 4ーィル }イミドジカーボネ一ト
[0289] [化 68]
Figure imgf000082_0001
[0290] 氷浴冷却下、ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（3 ヒドロキシプロピル） 1一 [ (
4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（64mg)と脱水ジクロロメタン（3mL)力もな る混合物 ίこ、トリュチノレ 7 "ミン（0· 12mL)、 ρ トノレユンスノレホニノレクロリド（152mg) および 4—ジメチルァミノピリジン（lmg)を加え、氷浴を外して 17時間攪拌した。反応 混合物に水（30mUおよび酢酸ェチル（30mUを加えて分液し、有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に N, N ジ メチルホルムアミド（lmUおよびチォ酢酸カリウム（25mg)を加え、 50°Cに加熱して 15分間攪拌した。反応終了を確認した後、反応混合物に水および酢酸ェチルを加 えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチルーへキサン）により精製し、標題化合物（34mg, 55%)を油状物として得 た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 39 (18H, s) , 2. 21 (3H, s) , 2. 26 (3H, s) , 2. 46 (2
3
H, dt) , 3. 22- 3. 25 (4H, m) , 3. 73 (3H, s) , 5. 62 (2H, s) , 8. 17 (1H, s) . ESI— MSm/z : 557 (M + H) +.
(実施例 22)
2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラ ヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーァミン
[0291] [化 69]
Figure imgf000083_0001
[0292] 氷浴冷却下、実施例 21の工程 7)のジー tert ブチル {2— [ (4ーメトキシー 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（71mg)を用いて 、実施例 2と同様の方法で、標題化合物（28mg, 62%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.26 (3Η, s) , 2.37— 2.43 (2Η, m) ,
3
3. 11 (2Η, t), 3.18(2Η, t) , 3.74 (3Η, s) , 5.16(2Η, s) , 5.46 (2Η, s) , 8 .20(1Η, s).
ESI-MSm/z:357(M + H)+. (実施例 23)
ジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ[ cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート
1)ジ tert ブチル {4 クロロー 1 [(4ーメトキシ 3, 5—ジメチルビリジンー2 -ィル）メチル]— 3— ( 3—ォキソプロピル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネ一ト
[0293] [化 70]
Figure imgf000084_0001
[0294] 氷浴冷却下、実施例 21の工程 5)のジ tert ブチル {4 クロロー 3—（3, 4—ジ ヒドロキシブチル）ー1 [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジンー6 ィル }イミドジカーボネート（4· 60g)と過ョ ゥ素酸ナトリウム（1. 95g)とを用いて、実施例 3の工程 1)と同様の方法で、標題化合 物の粗体 (4· 34g, 100%)を得た。得られた化合物は精製することなぐそのまま次 の反応に使用した。
[0295]
2)ジー tert ブチル {4 クロロー 3—（3 シァノー 3 ヒドロキシプロピル） 1一 [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d ]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネート
[0296] [化 71]
Figure imgf000084_0002
氷浴冷却下、上記ジー tert ブチル {4 クロロー 1 [ (4ーメトキシ—3, 5—ジメ チルピリジン 2 ィル）メチル] 3—（ 3 ォキソプロピル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（1. 55g)とトリメチルシリルシアニド（0. 416mL)とを用いて、実施例 3の工程 2)と同様の方法で、標題化合物を含む粗体（1 .99g)を得た。得られた化合物は精製することなぐそのまま次の反応に使用した。
ESI-MSm/z:602(M + H)+.
3) 3— { 6— [ビス（tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4—クロ口一 1— [ (4—メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 3—ィル } - 1—シァノプロピル 4—メチルベンゼンスルフォネート
[化 72]
Figure imgf000085_0001
[0299] 上記粗ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（3 シァノー 3 ヒドロキシプロピル）
1— [(4—メトキシ一 3, 5—ジメチルピリジン 2—ィル）メチル]— 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン 6 イノレ }イミドジカーボネート（1.99g)と p トルエンスルホユルク ロリド（945mg)とを用いて、実施例 3の工程 3)と同様の方法で、標題化合物（2.32 g, 93%)を固体として得た。
ESI-MSm/z:756(M + H)+.
4)ジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 —ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [c d]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート
[0300] [化 73]
Figure imgf000086_0001
[0301] 氷浴冷却下、上記 3—{6 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー4 クロロー 1 — [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン一 3—ィル } 1 シァノプロピル 4 メチルベンゼンスルフォネート（ 2.32g)と硫化水素ナトリウム一水和物（273mg)とを用いて、実施例 3の工程 4)と同 様の方法で、標題化合物（1.49g, 84%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44(18H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.61-
3
2.68(1H, m), 2.84— 2.92(1H, m) , 3.42— 3.59 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 4.32(1H, d), 5.65(2H, s) , 8.16(1H, s) .
ESI— MSm/z:582(M + H)+.
(実施例 24)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8 , 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 7 カル ボニトリル
[0302] [化 74]
Figure imgf000086_0002
[0303] 実施例 23の工程 4)ジー tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 ーテトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（53mg)を用いて、 実施例 2と同様の方法で、標題化合物（21.6mg, 81%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.51— 2.61(1Η, m) ,
3
2.75-2.85(1Η, m) , 3.28— 3.45(2Η, m) , 3.76 (3Η, s) , 4.25(1Η, d) , 5.34 (2Η, br. s) , 5.48 (2Η, s) , 8.22(1Η, s) .
ESI-MSm/z:382(M + H)+.
(実施例 25)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 7— (1H—テトラゾ ール一 5 ィル） 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [c d]ァズレン 4ーァミン
[0304] [化 75]
Figure imgf000087_0001
実施例 23の工程 4)のジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ—3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（53mg)、 N, N— ジメチルホルムアミド（ImL)、トリエチルァミン塩酸塩（14· 5m)およびアジ化ナトリウ ム（6.8mg)からなる混合物を封管し、浴温 105°Cにて 15時間加熱攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液に酢酸ェチルと 0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて 分液した。水層に 0.1規定塩酸水溶液を加えて酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧 下で濃縮して得られた残渣に、ジクロロメタン（2mUおよびトリフルォロ酢酸（0.5m L)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一水の下層）で精製し、標題 化合物（5.6mg, 19%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.09 (3Η, s) , 2.18(3Η, s) , 2.64— 3.13(4Η, m) ,
3
3.66 (3Η, s), 4.57-4.85(1Η, m) , 5.29 (2Η, s) , 8.03(1Η, s) .
ESI— MSm/z:425(M + H)+.
(実施例 26)
4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8 , 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 7—カル ボキサミド
[化 76]
Figure imgf000088_0001
実施例 23の工程 4)のジ— tert—ブチル {7—シァノー 2— [(4ーメトキシ—3, 5— ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（53mg)と濃塩酸 (lmL)からなる混合物を、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（9.7mg, 35%)を固体 として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.17(3H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.96— 3.00 (2H, m) ,
3
3.71 (3H, s), 4.18(1H, d) , 5.32(1H, d) , 5.37(1H, d) , 6.76 (2H, s), 7 .32(1H, s), 7.73(1H, s) , 8.07(1H, s) . ESI— MSm/z:400(M + H)
(実施例 27)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]
, 9ーテトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン e
ノレボキシリック アシッド
[化 77]
Figure imgf000089_0001
[0309] 実施例 23の工程 4)のジ tert ブチル {7 シァノー 2— [(4ーメトキシ—3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（745mg)と濃塩 酸 (30mL)からなる混合物を、室温で 4日間攪拌した。原料消失を確認した後、反応 混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した後、飽和重曹水を加えて中和した。 混合物に酢酸 (4mUを加え、 30分間氷浴で冷却した。析出物を濾取した後、乾燥 して、標題化合物（420mg, 82%)を固体として得た。
ESI-MSm/z:401(M + H)+.
(実施例 28)
4 ァミノ一 N ェチル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン 7—カルボキサミド
[0310] [化 78]
Figure imgf000090_0001
[0311] 実施例 27の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル)メチ ノレ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレ ン e 7 カルボキシリック アシッド（32mg)とェチルァミン塩酸塩（ 14mg)とを用い て、実施例 9と同様の方法で、標題化合物（22.3g, 68%)を白色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.12(3H, t) , 2.22 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.64— 2
3
.71 (2H, m), 3.02(1H, dt) , 3. 17(1H, dt) , 3.24— 3.33 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 4.05(1H, t), 5.42 (3H, s) , 7.11— 7.20(1H, m) , 8.12(1H, s)
ESI— MSm/z:428(M + H)+.
(実施例 29)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N, N —ジメチル一 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd ]ァズレン 7—カルボキサミド
[0312] [化 79]
Figure imgf000090_0002
[0313] 実施例 27の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ ノレ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレ ン e— 7 カルボキシリック アシッド（32mg)とジメチルァミン塩酸塩（14mg)とを用 いて、実施例 9と同様の方法で、標題化合物（22.6mg, 66%)を固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.51— 2.63(1Η, m) ,
3
2.77-2.85(1Η, m) , 2.93— 3.01(1Η, m) , 3.02 (3Η, s) , 3.16(3Η, s) , 3.23-3.31(1Η, m) , 3.74 (3Η, s) , 4.39(1Η, d) , 5.27(9Η, br. s) , 5. 43(1Η, d), 5.49(1Η, d) , 8.19(1Η, s) .
ESI— MSm/z:428(M + H)+.
(実施例 30)
4 アミノー N イソプロピル一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン 7—カルボキサミド
[化 80]
Figure imgf000091_0001
実施例 27の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル)メチ ノレ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレ ン e 7 カルボキシリック アシッド（32mg)とイソプロピルアミン（0.014mUとを用 いて、実施例 9と同様の方法で、標題化合物（27. Img, 77%)を固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.12(3H, d) , 1. 16(3H, d) , 2.23 (3H, s), 2.25(3
3
H, s), 2.58-2.78 (2H, m) , 2.96— 3.08(1H, m) , 3.12— 3.23(1H, m) , 3.76 (3H, s), 3.98-4.09 (2H, m) , 5.42 (2H, s) , 6.95(1H, d) , 8.12( 1H, s). ESI— MSm/z:442(M + H) . (実施例 31)
4 アミノー N— [2 （ジメチルァミノ）ェチル ]ー2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テト ラァザべンゾ [cd]ァズレン 7—力ノレボキサミド
[0316] [化 81]
Figure imgf000092_0001
[0317] 実施例 27の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル)メチ ノレ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレ ン e— 7 カルボキシリック アシッド（32mg)と N, N ジェチルエチレンジァミン（18 ul)とを用いて、実施例 9と同様の方法で、標題化合物（20. Omg, 49%)を固体とし て得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2.41 (3Η, s) , 2.50 (3H, s) , 2.70— 2.82(2H, m)
3
, 2.94 (6H, s), 3.04-3.40 (6H, m) , 3.56— 3.75(2H, m) , 4. 14(3H, s ), 4.75(2H, d), 5.72 (2H, s) , 8.55(1H, s) .
ESI-MSm/z:471(M + H)+.
(実施例 32)
ジ tert ブチル {8 ヒドロキシー2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 —ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [c d]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート
[0318] [化 82]
Figure imgf000093_0001
氷浴冷却下、実施例 1の工程 7)のジー tert ブチル {4 クロロー 3—（2, 3 ジヒ ドロキシプロピル）ー1 [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] — 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン一 6 ィル }イミドジカーボネート（510mg)、 2, 4, 6—コリジン（1. 15mUおよび脱水ジクロロメタン（17mU力、らなる混合物に、メタ ンスルホニルクロリド（73 L)の脱水ジクロロメタン溶液を滴下して加えた後、 15時間 攪拌した。反応混合物に 0. 5規定塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得 られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解させ、氷浴冷却下、硫化 水素ナトリウム一水和物（76mg)を加えた後、 20分間攪拌した。反応混合物に炭酸 カリウム（142mg)を加え、氷浴を外して 1時間攪拌した後、 50°Cに加熱してさらに 2 時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧 下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキ サン)で精製して、標題化合物 (453mg, 92%)を油状物として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 44 (18H, s) , 2. 22 (3H, s) , 2. 25 (3H, s) , 3. 29—
3
3. 41 (2H, m) , 3. 42— 3. 56 (2H, m) , 3. 73 (3H, s) , 4. 55— 4. 64 (1H, m) , 5. 60 (1H, d) , 5. 64 (1H, d) , 8. 15 (1H, s) .
ESI— MSm/z : 573 (M + H) +.
(実施例 33)
4 ァミノ一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8 9ーテトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 オール
[0320] [化 83]
Figure imgf000094_0001
[0321] 実施例 32のジ tert ブチル {8 ヒドロキシー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート
(40mg)、ジクロロメタン（lmU、塩酸の 4規定ジォキサン溶液（0· 5mL)およびメタ ノール (0.5mL)からなる混合物を、室温で 2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で 濃縮して得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（12.5 mg, 48%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.26 (3Η, s) , 3.19— 3.45 (4Η, m) ,
3
3.74 (3Η, s), 4.49-4.50(1Η, m) , 5.33 (2Η, br. s) , 5.44 (2H, s), 8. 1 7(1H, s).
ESI— MSm/z:373(M + H)+. (実施例 34)
8 メトキシ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 , 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 アミ ン
[0322] [化 84]
Figure imgf000094_0002
[0323] 実施例 32のジ tert ブチル {8 ヒドロキシー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（40mg)と脱水 N, N ジ メチルホルムアミド（lmUの混合物に、水素化ナトリウム（6.7mg)を加えた後、室温 にて 1時間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（6.5 し）を加え、 1.5時間攪拌し た後、水（20mL)を加えた。得られた混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得ら れた残渣に、ジクロロメタン（2mUおよびトリフルォロ酢酸（0.5mUを加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣を逆相液体クロマトグ ラフィ一で精製して、標題化合物（4.8mg, 18%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.98 (3Η, s) , 3. 18— 3
3
.25(2Η, m), 3.32(1Η, dd) , 3.38— 3.45(1Η, m) , 3.75(3Η, s) , 4.48 ( 1Η, dt), 5.44(1Η, d) , 5.50(1Η, d) , 8. 16(1Η, s) .
ESI-MSm/z:387(M + H)+.
(実施例 35)
4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 8—ィル メタンスルフォネート
[0324] [化 85]
Figure imgf000095_0001
[0325] 氷浴冷却下、実施例 32のジ— tert—ブチル { 8—ヒドロキシー2— [ (4ーメトキシー 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1 , 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（240mg)、 脱水ジクロロメタン（6mL)およびトリェチルァミン（88 ,1 L)力、らなる混合物に、メタン スルホユルク口ライド（39 Uを滴下して加え、氷浴を外して 2時間攪拌した。原料消 失を確認した後、反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にジクロ口メタ ンとへキサンを加えて析出した固体を濾取することにより、標題化合物（253mg, 93 %)を得た。得られた化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用した。
ESI-MSm/z : 651 (M + H) +.
(実施例 36)
2— [ (4—メトキシ一 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7—ジヒドロ一 6 —チア 1 , 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0326] [化 86]
Figure imgf000096_0001
実施例 35の 4— [ビス（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4—メトキシ一 3, 5 —ジメチルピリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1 , 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8—ィル メタンスルフォネート（65mg)、脱水 N , N—ジメチルホルムアミド（lmUおよび炭酸カリウム（14mg)力、らなる混合物を 70 °Cで 6時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣に、ジクロロメタン（ 2mL)とトリフルォロ酢酸（lmL)を加え、室温で 1時間攪拌した。原料消失を確認し た後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ ィー（クロ口ホルム メタノール）で精製し、標題化合物（12· 9mg, 36%)を固体とし て得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 23 (3Η, s) , 2. 29 (3Η, s) , 3. 72 (2Η, d) , 3. 75 (3
3
Η, s) , 5. 51 (2Η, s) , 6. 30 (1Η, dt) , 6. 81 (1Η, d) , 8. 18 (1Η, s) .
ESI-MSm/z : 355 (M + H) +.
(実施例 37)
4 ァミノ一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8 , 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8—ィル メ チノレカーバメート
[0328] [化 87]
Figure imgf000097_0001
[0329] 氷浴冷却下、実施例 32のジ tert ブチル { 8 ヒドロキシー2— [ (4ーメトキシー
3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（40mg)、脱 水ジクロロメタン（lmL)、ピリジン（11 ^ L)およびトリホスゲン（8. 7mg)力もなる混合 物を 3時間攪拌した。反応混合物にメチルァミンの 2規定テトラヒドロフラン溶液（0. 6 mL)を加えた後、氷浴を外して 17時間攪拌した。原料消失を確認した後、反応混合 物をクロ口ホルムで希釈し、水で洗浄した。水層をクロ口ホルムで抽出した後、併せた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた 残渣に、ジクロロメタン（2mUとトリフルォロ酢酸（0. 5mUを加えて室温で 15時間 攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィ 一で精製して、標題化合物（6.6mg, 22%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 2.78 (3Η, d) , 3.27— 3
3
.40 (3Η, m), 3.55(1Η, dd) , 3.75(3Η, s) , 4.97— 5.02(1Η, m) , 5.19( 2Η, br. s), 5.42(1Η, d) , 5.47(1Η, d) , 8.08(1Η, s) , 8.19(1Η, s) . ESI-MSm/z:430(M + H)+.
(実施例 38)
4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8 , 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8—ィル ェチノレカーバメート
[化 88]
Figure imgf000098_0001
氷浴冷却下、実施例 32のジ— tert—ブチル {8—ヒドロキシー2— [ (4ーメトキシー 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1 , 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（60mg)、ト リホスゲン（13mg)およびェチルァミンの 2規定テトラヒドロフラン溶液（0· 25mUを 用いて、実施例 37と同様の方法で、標題化合物（18.5mg, 40%)を固体として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.12(3H, t) , 2.23 (3H, s) , 2.27(3H, s) , 3.16— 3
3
.24 (2H, m), 3.28— 3.37(3H, m) , 3.54(1H, dd) , 3.75(3H, s) , 5.09 -5. 15(1H, m), 5.25— 5.52 (4H, m) , 8.19(1H, s) .
ESI— MSm/z:444(M + H)+. (実施例 39)
4 ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン 8—ィノレ アセテート
[0332] [化 89]
Figure imgf000099_0001
[0333] 窒素雰囲気下、実施例 32のジー tert ブチル {8 ヒドロキシー 2— [ (4ーメトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア -1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（778mg )、ジメチルスルホキシド（10mUおよび無水酢酸（lmU力、らなる混合物を室温で 1 2時間攪拌した。原料消失を確認した後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、飽 和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減 圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー へキサン）で精製して、標題化合物（507mg, 61%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43(18H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.25(3H, s) , 2.27(3
3
H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s) , 5.67(2H, s) , 6.70(1H, s) , 8.14(1H , s).
ESI-MSm/z:613(M + H)+. (実施例 40)
ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8 ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [c d]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト
[0334] [化 90]
Figure imgf000100_0001
[0335] 氷浴冷却下、実施例 39の 4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル アセテート
(507mg)、メタノール（12mL)および炭酸カリウム（57mg)の混合物を 30分間攪拌 した。原料消失を確認した後、反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製して、標題化合物（430mg, 91 %)を油 状物として得た。
ESI-MSm/z : 571 (M + H) +. (実施例 41)
4 ァミノ一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 9— ジヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 (7H)—オン
[0336] [化 91]
Figure imgf000100_0002
[0337] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（43mg)を用いて、実施例 2と 同様の方法で、標題化合物（21.7mg, 75%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 3.75(3Η, s) , 3.80(2
3
Η, s), 4.12-4.13(1Η, m) , 4.12(1Η, s) , 5.24(1Η, br. s) , 5.48 (2Η, s ), 8.18(1Η, s).
ESI-MSm/z:371(M + H)+.
(実施例 42)
ジ一 tert ブチル {8— [(2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート
[0338] [化 92]
Figure imgf000101_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（170mg)、ジクロロェタン（2 mL)、酢酸（0· 034mL)、および 2, 4 ジメトキシベンジルァミン（0· 073mL)力、ら なる混合物を室温で 10分間攪拌した後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（126 mg)を加えて 2時間攪拌した。反応混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（6 3mg)を加え、さらに 1時間攪拌した。反応混合物にメタノール (3滴）を滴下した後、 クロ口ホルムと 0.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。水層をクロ口ホル ムで抽出した後、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（メタノール—クロ口ホルム）で精製して、標題化合物（108mg, 50%)を油状物と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43(18H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.25(3H, s) , 3. 19—
3
3.36 (4H, m), 3.43— 3.48(1H, m) , 3.72 (3H, s) , 3.78 (6H, s) , 5.60( 2H, s), 6.41-6.44 (2H, m) , 7.12(1H, d) , 8.16(1H, s) .
ESI— MSm/z:722(M + H)+.
(実施例 43)
N— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8— ィル }ァセタミド
[0340] [化 93]
Figure imgf000102_0001
[0341] 氷浴冷却下、実施例 42のジー tert ブチル {8— [(2, 4 ジメトキシベンジル）アミ ノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9— テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジ カーボネート（36mg)、ピリジン（40 L)、脱水ジクロロメタン（0· 7mU力もなる混合 物に、ァセチルクロリド（18 し)を滴下して加え、氷浴を外して 3時間攪拌した。反応 混合物をクロ口ホルムで希釈した後、 0.2規定塩酸水溶液で洗浄し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣に、ジク ロロメタン（lmUと 1, 3—ジメトキシベンゼン（12 Uを加えた後、トリフルォロ酢酸（ ImL)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残 渣をクロ口ホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し て、標題化合物（15. 6mg, 76%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 96 (3Η, s), 2. 22 (3H, s) , 2. 30 (3H, s) , 3. 19(1
3
H, dd), 3. 38(1H, dd) , 3. 43— 3. 51 (2H, m) , 3. 75(3H, s) , 4. 76— 4. 84 (1H, m), 5. 21 (2H, br. s) , 5. 40(1H, d) , 5. 45(1H, d) , 6. 37(1H, d) , 8 . 13(1H, s).
ESI-MSm/z:414(M + H)+. (実施例 44)
N— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8— ィル }ァセタミド
[化 94]
Figure imgf000103_0001
実施例 42のジ tert ブチル {8—[(2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (36mg)とプロピオユルクロリド（0. 022mL)とを用いて、実施例 43と同様の方法で、 標題化合物（14· 6mg, 68%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ : 1. 13(3H, t) , 2. 20 (2H, dd) , 2. 22 (3H, s) , 2. 31 (3 HH,, ss)),, 33.. 2211 ((11HH,, dddd)),, 33.. 3366((11HH,, dddd)) ,, 33.. 4444((11HΗ,, dd)) ,, 33.. 5577((11HΗ,, dddd)) ,, 33.. 77 77((33HΗ,, ss)),, 44.. 7755--44.. 8811((11HΗ,, mm)) ,, 55.. 1188((11HΗ,, dd)) ,, 55.. 3399((11HΗ,, dd)) ,, 55.. 5533((11HΗ,, dd)),, 66.. 8899((11HΗ,, dd)),, 88.. 0055((11HΗ,, ss))..
EESSII—— MMSSmm//zz::442288((MM ++ HH))++..
((実実施施例例 4455))
NN—— {{44 ァァミミノノ一一 22—— [[((44 メメトトキキシシ一一 33,, 55 ジジメメチチルルビビリリジジンン一一 22 ィィルル））メメチチルル ]]——22 ,, 77,, 88,, 99 テテトトララヒヒドドロローー 66 チチアア 11,, 22,, 33,, 55 テテトトララァァザザベベンンゾゾ [[ccdd]]ァァズズレレンン 88——
Figure imgf000104_0001
[化 95]
Figure imgf000104_0002
実施例 42のジ tert ブチル {8—[(2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (36mg)とシクロプロパンカルボユルクロリド（22 L)とを用いて、実施例 43と同様の 方法で、標題化合物（12mg, 55%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 71-0. 76 (2Η, m) , 0. 93— 0. 97(2Η, m) , 1. 50
3
-1. 58(1Η, m), 2. 23 (3Η, s) , 2. 32 (3Η, s) , 3. 30— 3. 49 (2Η, m) , 3. 6 0(1Η, dd), 3. 79 (3Η, s) , 4. 69— 4. 76(1Η, m) , 5. 36(1Η, d) , 5. 58(1Η , d), 7. 84(1Η, d), 7. 99(1Η, s) .
ESI— MSm/z:440(M + H)+.
(実施例 46)
2— [(4 メトキシ一 3， 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N8 メチル 2， 7 , 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8 ージァミン塩酸塩
[0346] [化 96]
Figure imgf000105_0001
[0347] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（28mg)、ジクロロェタン（0· 5 mL)、メチルァミンの 2規定テトラヒドロフラン溶液（0. lmL)および酢酸（6 から なる混合物に、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（16mg)を加え、室温で 17時間 攪拌した。反応混合物にメタノール (3滴）を滴下した後、 0.2規定水酸化ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣に、ジクロロメタン（2mUとトリフルォロ酢 酸 (0.5mL)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得ら れた残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製した。得られた固体に塩酸の 4規定ジ ォキサン溶液（20 Uを加え、メタノールとジェチルエーテルを加えて析出した固体 を濾取することにより、標題化合物（5.7g, 28%)を固体として得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2.24 (3Η, s) , 2.27(3H, s) , 2.68 (3H, s) , 3.27(1
3
H, dd), 3.39(1H, dd) , 3.51— 3.54 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 5.46 (2H, s ), 8.04(1H, s).
ESI-MSm/z:386(M + H)+.
(実施例 47)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N8, N8 ジメチル 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン塩酸塩
[0348] [化 97]
Figure imgf000106_0001
[0349] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（28mg)とジメチルァミンの 2 規定テトラヒドロフラン溶液（0. lmUとを用いて、実施例 46と同様の方法で、標題化 合物（11.9mg, 56%)を固体として得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2.24 (3Η, s) , 2.25(3H, s) , 2.63(6H, s) , 3.42(1
3
H, d), 3.49(1H, dd), 3.63— 3.69(1H, m) , 3.78 (3H, s) , 5.45(2H, s)
, 8.06(1H, s).
ESI— MSm/z:400(M + H)+.
(実施例 48)
N8 ェチルー 2— [(4 メトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—2, 7 , 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8 ージァミン塩酸塩
[0350] [化 98]
Figure imgf000106_0002
[0351] 実施例 40の 4ージ（tert ブトキシカルボニル）アミノー 2—（4ーメトキシ 3, 5 ジ メチル一ピリジン一 2—ィルメチル） 8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア -1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン（28mg)とェチルァミンの 2規定テトラ ヒドロフラン溶液（0. ImL)とを用いて、実施例 46と同様の方法で、標題化合物（2. 4mg, 11%)を固体として得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.21 (3Η, t) , 2.24 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.81—
3
3.00 (2H, m), 3.16(1H, dd) , 3.38— 3.48(1H, m) , 3.62— 3.68(1H, m), 3.78 (3H, s) , 5.45(2H, s) , 8.05(1H, s) .
ESI— MSm/z:400(M + H)+.
(実施例 49)
2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル] 8 ピロリジン 1 イノレー 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン 4—ァミン塩酸塩
[0352] [化 99]
Figure imgf000107_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（ 28mg)とピロリジン（ 8.2〃 L )とを用いて、実施例 44と同様の方法で、標題化合物（12. Img, 53%)を固体とし て得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.91-1.98 (4Η, m) , 2.24 (3H, s) , 2.25(3H, s)
3
, 2.96-3.04 (2H, m) , 3.12— 3.21 (2H, m) , 3.33— 3.38 (2H, m) , 3.4 8(1H, dd), 3.56-3.64 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 5.43(1H, d) , 5.47(1H , d), 8.05(1H, s).
ESI-MSm/z:426(M + H)+.
(実施例 50)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 8 モルホリン一 4 イノレー 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン 4ーァミン
[0354] [化 100]
Figure imgf000108_0001
[0355] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 -ィル }イミドジカーボネート（ 28mg)とモルホリン（8.6〃 L)とを用いて、実施例 46と同様の方法で、標題化合物（11.2mg, 48%)を固体とし て得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2.21 (3Η, s) , 2.24 (3H, s) , 2.53— 2.59 (2H, m)
3
, 2.65-2.72 (2H, m) , 3.14— 3.24 (4H, m) , 3.34— 3.37(2H, m) , 3.6 4-3.69 (4H, m), 3.77(3H, s) , 5.43 (2H, s) , 8.06(1H, s) .
ESI— MSm/z:442(M + H)+.
(実施例 51)
N8 -シクロプロピノレ 2— [(4 メトキシ一 3, 5-ジメチルピリジン 2 ィル）メチル ] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン塩酸塩
[0356] [化 101]
Figure imgf000109_0001
[0357] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（ 28mg)とピロリジン（ 6.8〃 L )とを用いて、実施例 46と同様の方法で、標題化合物（5.5mg, 22%)を固体として 得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2.21 (3Η, s) , 2.24 (3H, s) , 2.53— 2.59 (2H, m)
3
, 2.65-2.72 (2H, m) , 3.14— 3.24 (4H, m) , 3.34— 3.37(2H, m) , 3.6 4-3.69 (4H, m), 3.77(3H, s) , 5.43 (2H, s) , 8.06(1H, s) .
ESI-MSm/z:412(M + H)+.
(実施例 52)
2，一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2，， 9，一ジヒドロ スピロ [1, 3 ジ才キソラン 2, 8'— [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァ ズレン 4'ーァミン
[0358] [化 102]
Figure imgf000109_0002
[0359] 実施例 41の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチ ノレ 2, 9 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 (7H) —オン（16mg)、エチレングリコール（24 1)およびトルエン（0.5ml)からなる混合 物に、 p トルエンスルホン酸一水和物（16mg)を加えた後、 18時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃 縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）で 精製して、標題化合物（8.6mg, 48%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 3.38 (2Η, s) , 3.39(2
3
Η, s), 3.74 (3Η, s), 4.06— 4.09 (4Η, m) , 5.11 (2Η, s) , 5.44 (2Η, s) , 8 . 19(1Η, s).
ESI-MSm/z:415(M + H) + (実施例 53)
2， 一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2， ， 9， 一ジヒドロ スピロ [1, 3 ジォキサン一 2, 8， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズ レン] 4'ーァミン
[化 103]
Figure imgf000110_0001
実施例 41の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル)メチ ノレ 2, 9 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 (7H) オン（16mg)と 1, 3 プロパンジオール（31 1)とを用いて、実施例 52と同様の 方法で、標題化合物（5. lmg, 28%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.61-1.70(1H, m) , 1.85— 1.96(1H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.27(3H, s) , 3.44 (2H, s) , 3.55(2H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.96— 4.02 (4H, m), 5.06 (2H, s) , 5.44 (2H, s) , 8.19(1H, s) . ESI— MSm/z:429(M + H) (実施例 54)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 8 ォキサー6 チア 1, 2, 3, 5, 9 ペンタァザべンゾ [cd]シクロペンタ [h]ァズレ ン 4ーァミン
[化 104]
Figure imgf000111_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（40mg)、ジメチルホルムアミ ドージメチルァセタール（56 H 1)およびトルエン（0· 5ml)からなる混合物を 80°Cで 1 時間加熱撹拌した。原料消失を確認した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた 残渣にエタノール（0.5ml)および塩酸ヒドロキシルァミン（9mg)を加えた後、 80°C で 4時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣に、ジクロロメタン（ 2ml)およびトリフルォロ酢酸（0.5ml)を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を 減圧下で濃縮した後、残渣をクロ口ホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、飽和重曹水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し 、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製する ことにより、標題化合物（15. lmg, 55%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.17(3H, s) , 2.27(3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.7
6
4(2H, s), 5.48 (2H, s) , 7.07(2H, s) , 8.05(1H, s) , 8.97(1H, s) .
ESI-MSm/z： 396 (M + H) + (実施例 55)
ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] —9, 9 ジメチル一 8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート
[化 105]
Figure imgf000112_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（86mg)、ヨウ化メチル（38〃 1 )、炭酸カリウム（83mg)および脱水ジメチルスルホキシド（lml)からなる混合物を室 温で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ 酢酸ェチルーへキサン)で精製して、標題化合物（28mg, 31%)を油状物として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44(18H, s) , 1.63(6H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.27(3
3
H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s) , 5.67(2H, s) , 8.11(1H, s) .
ESI— MSm/z:599(M + H) +
(実施例 56)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—9, 9— ジメチルー 2, 9 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 (7H)—オン
[0366] [化 106]
Figure imgf000113_0001
[0367] 実施例 55のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—9, 9 ジメチル一 8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（28mg)を 用いて、実施例 2と同様の方法で、標題化合物（12.3mg, 66%)を固体として得た
〇
'H-NMRCCDCl ) δ :1.57(6H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 3.75(3
3
H, s), 3.82 (2H, s), 5.25(2H, br. s) , 5.49 (2H, s) , 8.17(1H, s) . ESI— MSm/z:399(M + H) +
(実施例 57)
ジ tert ブチル {2， ー[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—8' ォキソ 7' , 8'—ジヒドロー 2'H—スピロ [シクロプロパン 1, 9' [6]チ ァ [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4，ーィル }イミドジカーボネート [0368] [化 107]
Figure imgf000113_0002
[0369] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（40mg)、ジブロモェタン（9. 1 1)、炭酸カリウム（28.7mg)およびジメチルスルフイド（0.5ml)からなる混合物を 室温で 38時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を 減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチルー へキサン)で精製して、標題化合物（21mg, 50%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(18H, s) , 1.77— 1.81 (2H, m) , 1.89— 1.93
3
(2H, m), 2.21 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.94 (2H, s) , 5.59(
2H, s), 8.10(1H, s).
ESI— MSm/z:597(M + H) +
(実施例 58)
4'—ァミノ一 2'— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2' Η ースピロ [シクロプロパン 1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレ ン] 8' (7'H) オン
[0370] [化 108]
Figure imgf000114_0001
実施例 57のジ tert ブチル {2'— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 —ィル）メチル ]—8'—ォキソ一 7', 8'—ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1 , 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカー ボネート（21mg)を用いて、実施例 2と同様の方法で、標題化合物（12. Omg, 86% )を固体として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.70— 1.73 (2H, m) , 1.81— 1.85(2H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.31 (3H, s) , 3.75(3H, s) , 3.87(2H, s) , 5.26 (2H, br. s) , 5.4 2(2H, s), 8. 16(1H, s) .
ESI— MSm/z:397(M + H) +
(実施例 59)
N— {4，一ァミノ一 2，一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] 7，， 8，ージヒドロー 2，H スピロ [シクロプロパン一1, 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5] テトラァザベンゾ [cd]ァズレン] 8，ーィル }ァセタミド
1)ジ tert ブチル {8'—ヒドロキシ 2'— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ] 7，， 8，一ジヒドロ一 2，H スピロ [シクロプロパン一 1, 9，一 [ 6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカーボネー 卜
[化 109]
Figure imgf000115_0001
氷浴冷却下、実施例 57のジ tert ブチル {2'— [ (4ーメトキシ—3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—8'—ォキソ一 7', 8'—ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロ プロパン 1, 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカーボネートン（ 1 OOmg)とメタノーノレ (4ml)力もなる混合物に水素化ホウ素 ナトリウム（19 mg)を加えた後、 30分間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下 で濃縮して、標題化合物の粗体（91mg, 91%)を油状物として得た。
ESI— MSm/z:599(M + H) +
2)4' ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2'— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル] 7 ' , 8 ' ジヒドロ一 2 ' H スピロ [シクロプロパン -1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 8，ーィル メタンス ノレフォネート
[0374] [化 110]
Figure imgf000116_0001
[0375] 氷浴冷却下、上記粗ジー tert ブチル {8'—ヒドロキシー 2'— [ (4ーメトキシー 3, 5 -ジメチルビリジン一 2 ィノレ）メチル] 7 ' , 8， 一ジヒドロ 2 ' H スピロ [シクロプ 口パン 1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4，ーィル } イミドジカーボネート（91mg)、トリェチルァミン（42 1)およびジクロロメタン（4ml)か らなる混合物に塩化メタンスルホニル（14 μ 1)を加えた後、氷浴を外して 3時間撹拌 した。反応液を再度氷浴で冷却し、塩化メタンスルホ二ル½ 1)を加えた後、氷浴を 外して 4時間撹拌した。反応液を水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物の粗体（115mg)を油状物と して得た。得られた化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用した。
ESI-MSm/z:677(M + H) +
3)ジ tert ブチル {8 ' —アジドー 2'— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル ] 7' , 8' ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1, 9'— [6]チ ァ [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4，ーィル }イミドジカーボネート
[0376] [化 111]
Figure imgf000117_0001
[0377] 上記粗 4 '—[ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]—2'— [(4ーメトキシ 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] 7 ' , 8 ' ジヒドロ 2 ' H スピロ [シクロプロパ ンー 1, 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8，ーィル メタ ンスルフォネート（33mg)、アジ化ナトリウム（37mg)および N メチルピロリドン（0· 5 ml)からなる混合物を 80°Cで 3時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合 物に 0. 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水（30ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧 下で濃縮して、標題化合物の粗体（35mg)を油状物として得た。得られた化合物は 精製することなくそのまま次の反応に使用した。
[0378]
4)N— {4'—ァミノ一 2'— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7，， 8，ージヒドロー 2，H スピロ [シクロプロパン 1, 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5] テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8，ーィル }ァセタミド
[0379] [化 112]
Figure imgf000117_0002
上記粗ジ tert ブチル {8 ' —アジドー 2'— [ (4ーメトキシ—3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ] 7， ， 8， 一ジヒドロ一 2，H スピロ [シクロプロパン一 1, 9，一 [ 6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカーボネー ト（35mg)、テトラヒドロフラン（0· 9ml)および水（0. 1ml)からなる混合物にトリフエ二 ルホスフィン（22mg)を加えた後、 50°Cで 3時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後 、反応混合物に水（3ml)および 1規定塩酸水溶液（0.6ml)を加え、酢酸ェチルで 洗浄した。得られた水層に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（1.2ml)を加えた後、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣に脱水ジクロロメタン (0 .5ml)、ピリジン（18ul)および無水酢酸（16ul)を加えて室温で 18時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフノレ ォロ酢酸 (0.5ml)を加えて室温で 3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮 した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で 精製することにより、標題化合物 (4.2mg, 17%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97-1.05(2H, m) , 1.09— 1.15(1H, m) , 1.70
3
-1.76(1H, m), 1.99 (3H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 3.46(1H, dd ), 3.71(1H, d), 3.76 (3H, s) , 3.85(1H, t) , 5.10(2H, s) , 5.35(1H, d) , 5.43(1H, d), 6.39(1H, d) , 8.13(1H, s) .
ESI-MSm/z： 440 (M + H) +
(実施例 60)
N— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8
1)ジ tert ブチル {8—(シクロプロピルアミノ）ー2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 イノレ }イミドジカーボネ一ト
[0381] [化 113]
Figure imgf000119_0001
[0382] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（5· 71g)、メタノーノレ（50mL )、テトラヒドロフラン（25mL)、シクロプロピルアミン（1· 04mUおよび酢酸（1.72m L)からなる混合物に、氷冷撹拌下シァノ水素化ホウ素ナトリウム（1.89g)を加え、室 温で 14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸ェチルに溶解して飽和重曹 水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、 濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（5.91g, 97%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.32-0.56 (4Η, m) , 1.44(18Η, s) , 2.17— 2.21
3
(1Η, m), 2.21 (3Η, s) , 2.26 (3Η, s) , 3.24— 3.43 (4Η, m) , 3.69— 3.6 4(1Η, m), 3.73 (3Η, s) , 5.62(2Η, s) , 8.16(1Η, s) .
ESI-MSm/z:612(M + H)+.
2)Ν— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] -2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン
[0383] [化 114]
Figure imgf000119_0002
[0384] 上記ジ tert ブチノレ {8—(シクロプロピルアミノ）ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジ メチノレピリジン 2 ィノレ）メチノレ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 ーテトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（lOOmg)、ジクロ ロメタン（2mL)、トリエチルァミン (42 し)からなる混合物に氷冷撹拌下、塩化ァセチ ル（14 ^ L)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽 和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下 で濃縮して得られた残渣に、ジクロロメタン (4mUとトリフルォロ酢酸（lmUを加え、 室温で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に氷冷下飽 和重曹水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール）で精製することにより、標題化合物（55mg, 75%)を油状 物として得た。
— NMR(CDC13) δ :0.76— 1.00 (4Η, m) , 2.21 (3Η, s) , 2.22 (3Η, s) , 2.27(3Η, s), 2.71-2.76(1Η, m) , 2.97(1Η, d, J=15.9Hz) , 3. 14(1Η , d, J=16.6Hz), 3.74 (3Η, s) , 3.88— 3.99 (2Η, m) , 4.38— 4.33(1Η, m), 5. 16(2Η, s) , 5.45(2Η, dd, J = 26.4, 15.1Hz), 8.19(1Η, s) .
ESI— MSm/z:454(M + H)+.
(実施例 61)
N8 -シクロプロピノレ 2— [(4 メトキシ一 3, 5-ジメチルピリジン 2 ィル）メチル ]—N8 メチルー 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0385] [化 115]
Figure imgf000120_0001
[0386] 実施例 60のジ tert ブチル {8—(シクロプロピルアミノ）ー2— [ (4ーメトキシー3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカルボネート（400mg)、 メタノール（2mL)、 35%ホルマリン溶液（111 し）、酢酸（156 し）、およびモレキュ ラーシーブス 3A よりなる混合物を室温にて 40分撹拌後、シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム（163mg)を加え、室温で 14時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾別後、溶 媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解して飽和重曹水、次いで飽和食塩水で 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して 得られた残渣に、ジクロロメタン（2mUとトリフルォロ酢酸（2mUを加え、室温で 1時 間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に氷冷下飽和重曹水を 加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液 を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム —メタノール)で精製することにより、標題化合物（233mg, 84%)を油状物として得 た。
— NMR(CDC13) δ :0.38— 0.52 (4Η, m) , 1.85— 1.90(1Η, m) , 2.22 (3Η, s), 2.27(3Η, s) , 2.40 (3Η, s) , 3.12— 3.36 (4Η, m) , 3.55— 3.49 (1Η, m), 3.74 (3Η, s) , 5.19(2Η, s) , 5.42(1Η, d, J=15. 1Hz), 5.49(1 Η, d, J=15.4Hz), 8.20(1H, s) .
ESI-MSm/z:426(M + H)+.
(実施例 62)
N8 シクロブチル 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0387] [化 116]
Figure imgf000121_0001
[0388] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（34mg)、ジクロロェタン（0· 7 ml)、シクロブチルァミン（15 1)および酢酸（10 1)力、らなる混合物に、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム（16mg)を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物にメタノ ール（3滴）を滴下した後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得ら れた残渣に、ジクロロメタン（2ml)とトリフルォロ酢酸（0. 5ml)を加え、室温で 5時間 攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィ 一で精製した。得られた油状物をジォキサンに溶解し、凍結乾燥することにより、標 題化合物（6. 3mg, 25%)を無色アモルファスとして得た。
ESI-MSm/z： 426 (M + H) +
(実施例 63)
N8— (シクロプロピルメチル）一2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ノレ）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン 4, 8—ジァミン
[化 117]
Figure imgf000122_0001
実施例 40のジ tert ブチル { 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（34mg)とシクロプロピルメチ ルァミン（17mg)とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（6. Omg, 24
Figure imgf000122_0002
ESI-MSm/z : 426 (M + H)
(実施例 64) 4— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 -ィル }ピぺラジン 2—オン
[0391] [化 118]
Figure imgf000123_0001
[0392] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（34mg)と 2 ピペリジノン（1 8mg)とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（5.2mg, 19%)をァモ ルファスとして得た。
ESI— MSm/z:455(M + H) +
(実施例 65)
2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル)メチル] 8 ピペリジン 1 イノレー 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 4ーァミン
[0393] [化 119]
Figure imgf000123_0002
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（34mg)とピペリジン（18〃 1) とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（13.7mg, 52%)をァモルファ スとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.57-1.65(2H, m) , 1.68— 1.82 (4Η, m) , 2.93 -3.07 (4H, m), 3.38— 3.45(1H, m) , 3.51(1H, dd, J=15.3, 7.2Hz) 3.64-3.67(2H, m) , 3.78 (3H, s) , 5.43— 5.47(2H, m) , 8.06(1H, s)
ESI-MSm/z： 440 (M + H) (実施例 66)
8 ァゼチジン一 1—イノレー 2— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル） メチル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン 4ーァミン
[0395] [化 120]
Figure imgf000124_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（34mg)とァゼチジン塩酸塩（ 17mg)、トリエチルァミン（17 1)とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合
Figure imgf000124_0002
H-NMR(CD OD) δ :2.26 (4Η, d, J = 9.8Hz) , 2.32— 2.43 (2H, m) , 3
3
.05-3.13(1H, m), 3.40— 3.48(1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.88— 3.97(1 H, m), 3.97-4.07(1H, m) , 5.46 (2H, s) , 8.06(1H, s) .
ESI-MSm/z:412(M + H) +
(実施例 67)
1— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 ーィノレ L プロリンアミド
[0397] [化 121]
Figure imgf000125_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（34mg)と（S ) ピロリジン力 ルボン酸アミド（17mg)とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（12.3
Figure imgf000125_0002
ESI-MSm/z:469(M + H) (実施例 68)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—8— [(2S)— 2— ( メトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3 , 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーァミン
[化 122]
Figure imgf000125_0003
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト（ 34mg)と（ S )— 2 メトキシメ チルピロリジン（24 1)、とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（11.0
Figure imgf000125_0004
ESI-MSm/z:470(M + H) (実施例 69)
N— [(3S)— 1— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル )メチル] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd] ァズレン一 8—ィル }ピロリジン一 3—ィル]ァセトアミド
[0401] [化 123]
0¾ f » S上、 1L
J NH2
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（34mg)と（3S)—（一）ー3— ァセトアミドピロリジン（24 1)とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（2 2.6mg, 78%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.86-1.90 (2Η, m) , 1.90— 1.93(1H, m) , 2.23
3
-2.28 (6H, m), 2.29— 2.39(1H, m) , 2.94— 3.10(1H, m) , 3.11— 3. 26(1H, m), 3.33— 3.39 (2H, m) , 3.45— 3.54 (2H, m) , 3.62— 3.67(2 H, m), 3.66 (3H, s) , 3.80 (3H, s), 4.29— 4.38(1H, m) , 5.43— 5.50 ( 2H, m), 8.07(1H, s) .
ESI— MSm/z:483(M + H) +
(実施例 70)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル)メチル] N8— [ ( 3R) テト ラヒドロフランー3—ィル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0403] [化 124]
Figure imgf000126_0001
[0404] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4—ィル }イミドジカーボネート（34mg)と（R) - ( + )—3—ピ ロリジノール（19 1)とを用いて、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（17.4mg
Figure imgf000127_0001
H-NMR(CD OD) δ :1.87— 1.96(1H, m) , 2.07— 2.21(1H, m) , 3.03
3
-3. 18(2H, m), 3.18— 3.27(1H, m) , 3.32— 3.40 (4H, m) , 3.51— 3. 61 (3H, m), 3.70— 3.76(1H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.42— 4.48(1H, m) , 5 .46 (2H, s), 8.06(1H, s) .
ESI— MSm/z:442(M + H) +
(実施例 71)
N8—イソプロピル 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[化 125]
Figure imgf000127_0002
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)、メタノール（0· 4ml) 、テトラヒドロフラン（0· 2ml)および酢酸（12 1)力もなる混合物に、イソプロピルアミ ン（5.5 1)を加えた後、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水素化シァノホウ 素ナトリウム（10mg)をメタノール（0.4ml)に溶解した溶液を加え、室温にて一夜攪 拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣に 0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液 を減圧下で濃縮して得られた残渣に、ジクロロメタン（lml)とトリフルォロ酢酸（0.25 ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残 渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製した。得ら れた油状物をジォキサンに溶解し、凍結乾燥することにより、標題化合物（6.3mg, H— NMR(CD OD) δ :1.08 (3H, d, J = 4.2Hz) , 1. 10(3H, d, J = 4.2Hz)
3
, 2.24 (6H, s), 2.99-3.07(2H, m) , 3.23(1H, dd, J=16.8, 3.4Hz) , 3 .32-3.38(1H, m), 3.52— 3.57(1H, m) , 3.78 (3H, s) , 5.44 (2H, s) , 8.05(1H, s).
ESI-MSm/z:414(M + H) + 得
(実施例 72)
N8 イソブチル 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 , 8—ジァミン
[化 126]
Figure imgf000128_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（ 3 Omg)とィゾブチルァミン（ 7 .9 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（19· 9mg, 88%)をァ モルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.92(6H, dd, J = 6.7, 2.6Hz) , 1.69— 1.79(1H,
3
m), 2.23 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.45(1H, dd, J=ll.3, 6.5Hz) , 2.53( 1H, dd, J=ll.3, 7.1Hz), 3.01— 3.10(1H, m) , 3.20— 3.39 (4H, m) , 3.77(3H, s), 5.42 (2H, s) , 8.05(1H, s) .
ESI-MSm/z： 428 (M + H) +
(実施例 73)
N8-(2, 2 ジメチルプロピル） 2— [(4 メトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ[ cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0409] [化 127]
Figure imgf000129_0001
[0410] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)とネオペンチルァミン (9.2 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（20· 6mg, 89%)を アモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.90 (9Η, s) , 2.22 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.38(1
3
H, d, J=ll.3Hz), 2.50(1H, d, J=ll.0Hz) , 3.04— 3.11(1H, m) , 3.1 9-3.40 (4H, m), 3.77(3H, s) , 5.42 (2H, s) , 8.06(1H, s) .
ESI— MSm/z:442(M + H) +
(実施例 74)
N8-(l-ェチルプロピル） 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル )メチル] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd] ァズレン 4, 8—ジァミン
[0411] [化 128]
Figure imgf000129_0002
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)と 1 ェチルプロピル ァミン（9.2 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（11.4mg, 49 H— NMR(CD OD) δ :0.82(3H, t, J = 7.5Hz) , 0.91 (3H, t, J = 7.5Hz) ,
3
1.38-1.53 (4H, m) , 2.56(1H, dt, J=ll.8, 5.6Hz) , 3.07(1H, dd, J = 16.8, 8.5Hz), 3. 19(1H, dd, J=16.8, 3.4Hz) , 3.26— 3.38 (2H, m) , 3 .50-3.56(1H, m), 3.78 (3H, s) , 5.43 (2H, s) , 8.06(1H, s) .
ESI— MSm/z:442(M + H) +
得
(実施例 75)
N8 -シクロへキシル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル ] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[化 129]
Figure imgf000130_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)とシクロへキシルアミ ン（9· 0 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（15· 8mg, 66%) をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.02-1.31 (4Η, m) , 1.60— 1.77(4H, m) , 1.84
3
-1.97(2H, m), 2.58— 2.66(1H, m) , 3.02(1H, dd, J=16.9, 8.9Hz) , 3.21(1H, dd, J=16.9, 3.2Hz) , 3.27— 3.37(2H, m) , 3.55— 3.62(1H , m), 3.77(3H, s) , 5.43 (2H, s) , 8.05(1H, s) .
ESI-MSm/z :454 (M + H) +
(実施例 76)
N8 シクロペンチルー 2—[ (4ーメトキシ ] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン
[0415] [化 130]
Figure imgf000131_0001
[0416] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)とシクロペンチルアミ ン（7· 7 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（16· 2mg, 70%) をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.29-1.39 (2Η, m) , 1.51— 1.60 (2H, m) , 1.67
3
-1.75(2H, m), 1.87— 1.95(2H, m) , 2.24 (6H, s) , 3.04(1H, dd, J=l 6. 1, 9.9Hz), 3.21-3.38 (4H, m) , 3.44— 3.50(1H, m) , 3.77(3H, s) , 5.43 (2H, s), 8.05(1H, s) .
ESI-MSm/z： 440 (M + H) +
(実施例 77)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N8 プロピル 2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0417] [化 131]
Figure imgf000131_0002
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 -ィル }イミドジカーボネート（ 3 Omg)と n プロピノレアミン（ 6.5 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（15· lmg, 70%)をァ モルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.93 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.48— 1.59 (2H, m) , 2.
3
23 (6H, s), 2.55-2.72 (2H, m) , 3.05(1H, dd, J=16.9, 8.8Hz) , 3.21 -3.43 (4H, m), 3.77(3H, s) , 5.43 (2H, s) , 8.05(1H, s) .
ESI-MSm/z:414(M + H) +
(実施例 78)
N8 ブチル—2— [(4 メトキシ— 3, 5 ジメチルビリジン— 2 ィル）メチル ]—2, 7 , 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8 ージァミン
[化 132]
Figure imgf000132_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（ 3 Omg)と n ブチルァミン（ 7 .8 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（16.7mg, 74%)をァ モルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.92 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.31— 1.41 (2H, m) , 1.
3
46-1.54 (2H, m), 2.23(6H, s) , 2.58— 2.66(1H, m) , 2.68— 2.75(1 H, m), 3.05(1H, dd, J=16.9, 8.8Hz) , 3.21— 3.42 (4H, m) , 3.77(3H , s), 5.42(2H, s), 8.05(1H, s) .
ESI-MSm/z： 428 (M + H) +
(実施例 79)
2— [(4ーメトキシ 3， 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N8—（ 2 メトキシ ェチル） 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd] ァズレン 4, 8—ジァミン
[0421] [化 133]
Figure imgf000133_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)と 2 メトキシェチル ァミン（6.9 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（17.7mg, 78
Figure imgf000133_0002
H-NMR(CD OD) δ :2.23 (3Η, s) , 2.23 (3Η, s) , 2.77— 2.84(1Η, m)
3
2.87-2.94(1Η, m) , 3.07(1Η, dd, J=16.8, 8.7Hz) , 3.19— 3.29(2 Η, m), 3.32 (3Η, s) , 3.34— 3.52 (4Η, m) , 3.77(3Η, s) , 5.42 (2Η, s) , 8.06(1Η, s).
ESI-MSm/z:430(M + H) + (実施例 80)
2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N8—（ 3 メチルブ チル）ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン 4, 8—ジァミン
[化 134]
Figure imgf000133_0003
[0424] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)とイソアミルァミン（9· 1 1)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（16. Img, 69%)をァモ ルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.88-0.94 (6Η, m) , 1.36— 1.45 (4H, m) , 1.55
-1.66(1H, m), 2.24 (6H, s) , 2.59— 2.67(1H, m) , 2.70— 2.77(1H, m), 3.06(1H, dd, J=16.8, 8.7Hz) , 3.21— 3.44 (4H, m) , 3.77(3H, s) , 5.43 (2H, s), 8.05(1H, s) .
ESI— MSm/z:442(M + H) +
(実施例 81)
N8 ブテ一 3 ェン一 1—ィル一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2— ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ[ cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0425] [化 135]
Figure imgf000134_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 -ィル }イミドジカーボネート（30mg)と 1—アミノー 3 ブ テン塩酸塩（8.5mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（7.6mg
Figure imgf000134_0002
[0427] H— NMR(CD OD) δ :2.23 (3Η, s) , 2.24 (3Η, s) , 2.25— 2.30 (2Η, m
), 2.65-2.72(1Η, m) , 2.75— 2.84(1Η, m) , 3.07(1Η, dd, J=16.9, 8 .6Hz), 3.19-3.26(1Η, m) , 3.33— 3.47(3Η, m) , 3.78 (3Η, s) , 4.96 -5.01(1Η, m), 5.02-5. 10(1Η, m) , 5.43 (2Η, s) , 5.80(1Η, ddt, J = 17.4, 10.3, 6.9Hz), 8.06(1Η, s) .
ESI-MSm/z： 426 (Μ + Η) + (実施例 82)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N8— (3, 3, 3 ト リフノレオ口プロピル）一 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0428] [化 136]
Figure imgf000135_0001
[0429] 実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（30mg)と 3, 3, 3 トリフノレオ 口プロピルアミン塩酸塩（11.8mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化
Figure imgf000135_0002
[0430] H-NMR(CD OD) δ :2.24 (6Η, s) , 2.31— 2.44 (2H, m) , 2.82— 2.8
3
9(1Η, m), 2.93-3.01(1Η, m) , 3.09(1Η, dd, J=16.9, 8.1Hz), 3.22 (1Η, dd, J=16.9, 3.2Hz) , 3.33— 3.37(2H, m) , 3.41— 3.47(1H, m) , 3.78 (3H, s), 5.43 (2H, s) , 8.05(1H, s) .
ESI-MSm/z： 468 (M + H) +
(実施例 83)
(3S)— 3— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 8—ィル }ァミノ）ピぺリジン 2 オン
[0431] [化 137]
Figure imgf000135_0003
[0432] 実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト（4 Omg)と（ S )— 3—アミノビ ペリジン 2 オン塩酸塩（21mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化 合物（18· 3mg, 56%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.55-1.71(1H, m) , 1.77— 2.01 (2Η, m) , 2.18
3
-2.31 (7Η, m), 3.12— 3.29 (3Η, m) , 3.40— 3.62 (4H, m) , 3.68— 3. 90 (4H, m), 5.44 (2H, s) , 8.07(1H, s) , 8.19(1H, brs) .
ESI-MSm/z:469(M + H) +
(実施例 84)
(3S)— 3— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 8—ィル }ァミノ）ピロリジン一 2—オン
[化 138]
Figure imgf000136_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト（4 Omg)と（S)— 3—ァミノピロ リジン 2 オン塩酸塩（19mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合 物（18· 3mg, 56%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.84-1.99(1H, m) , 2.24— 2.26 (6Η, m) , 2.44
3
-2.53(1Η, m), 3.12— 3.22(1Η, m) , 3.26— 3.39 (3Η, m) , 3.40— 3. 47 (2Η, m), 3.68— 3.77(2Η, m) , 3.79 (3Η, s) , 3.90— 3.97(1Η, m) , 5 .45(2Η, s), 8.07(1Η, s) , 8.12(1Η, brs).
ESI— MSm/z:455(M + H) + (実施例 85)
(3R)— 3— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 8—ィル }ァミノ）ピロリジン一 2—オン
[0435] [化 139]
Figure imgf000137_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（40mg)と（R)— 3 ァミノピロ リジン 2 オン塩酸塩（19mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合 物（12· 7mg, 40%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.84-1.99(1H, m) , 2.24— 2.26 (6Η, m) , 2.44
3
-2.53(1Η, m), 3.12— 3.22(1Η, m) , 3.26— 3.39 (3Η, m) , 3.40— 3. 47 (2Η, m), 3.68— 3.77(2Η, m) , 3.79 (3Η, s) , 3.90— 3.97(1Η, m) , 5 .45(2Η, s), 8.07(1Η, s) , 8.12(1Η, brs).
ESI— MSm/z:455(M + H) +
(実施例 86)
(3S)— 3— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 8—ィル }ァミノ）一 1—メチルピロリジン一 2—オン
[0437] [化 140]
Figure imgf000137_0002
[0438] 実施例 40のジー tert ブチル {2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト（4 Omg)と（S)— 3—アミノー 1 メチルピロリジン 2 オン塩酸塩（ 17mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で
Figure imgf000138_0001
H-NMR(CD OD) δ :1.75— 1.90(1H, m) , 2.23— 2.26 (6Η, m) , 2.37
3
-2.46(1Η, m), 2.84 (3Η, s) , 3.08— 3. 19(1Η, m) , 3.23— 3.49 (4Η, m), 3.65-3.74(1Η, m) , 3.79(3Η, s) , 3.87— 3.94(1Η, m) , 5.44 (2Η , s), 8.06(1Η, brs), 8.13(1Η, s) .
ESI-MSm/z:469(M + H) +
(実施例 87)
(3R)— 3— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 8—ィル }ァミノ）一 1—メチルピロリジン一 2—オン
[化 141]
Figure imgf000138_0002
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 -ィル }イミドジカーボネ一ト（4 Omg)と（R)— 3—アミノー 1 メチルピロリジンー2 オン塩酸塩（16mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で
Figure imgf000138_0003
H-NMR(CD OD) δ :1.75— 1.90(1H, m) , 2.23— 2.26 (6Η, m) , 2.37
3
-2.46(1Η, m), 2.84 (3Η, s) , 3.08— 3. 19(1Η, m) , 3.23— 3.49 (4Η, m), 3.65-3.74(1Η, m) , 3.79(3Η, s) , 3.87— 3.94(1Η, m) , 5.44 (2Η , s), 8.06(1Η, brs), 8.13(1Η, s) .
ESI-MSm/z:469(M + H) + (実施例 88)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル] N8 (テトラヒドロ 2H ピラン 4ーィノレ） 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0441] [化 142]
Figure imgf000139_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（50mg)と 4 アミノテトラヒドロ ピラン塩酸塩（36mg)、トリエチルァミン（24 1)とを用いて、実施例 62と同様の方法 で、標題化合物（6.5mg,
Figure imgf000139_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :1.33— 1.49 (2Η, m) , 1.81 (2Η, t, J=12.9Hz) , 2.
3
22 (3H, s), 2.28 (4H, s) , 2.79— 2.88(1H, m) , 3. 11— 3.44 (6H, m) , 3 .62-3.67(1H, m), 3.74 (3H, s) , 3.94— 3.99 (2H, m) , 5.10 (2H, s) , 5.45(2H, s), 8.18(1H, s) .
ESI-MSm/z:456(M + H)
(実施例 89)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル)メチル] N8— [ ( 3R) テト ラヒドロフランー3—ィル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0443] [化 143]
Figure imgf000139_0003
[0444] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（ 5 Omg)と（R)— 3—アミノテト ラヒドロフラン ·ρ トルエンスルホン酸塩（68mg)、トリエチルァミン（24 μ 1)とを用い て、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（7· 5mg, 23%)をアモルファスとして得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.63-1.78(1H, m) , 2.05— 2.19(1H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.28 (3H, s) , 3. 12— 3.37 (4H, m) , 3.46— 3.58 (3H, m) , 3.74 (3H, s), 3.75-3.96 (3H, m) , 5.07(2H, brs) , 5.43 (2H, d, J=15.9Hz) , 5.47(2H, d, J=15.9Hz) , 8.19(1H, s) .
ESI-MSm/z:442(M + H)
(実施例 90)
2— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ーィル }ァミノ）プロパン 1, 3—ジオール
[0445] [化 144]
Figure imgf000140_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（40mg)と 2 ァミノプロパン 1, 3 ジオール（13mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（13
Figure imgf000140_0002
H-NMR(CD OD) δ :2.23 (3Η, s) , 2.24 (3H, s) , 2.85— 2.90(1Η, m)
3
, 3.10(1Η, dd, J=16.7, 8.7Hz) , 3.23(1Η, dd, J=16.7, 3.3Hz) , 3.3 4-3.41 (2Η, m), 3.47— 3.55(2Η, m) , 3.57— 3.68 (3Η, m) , 3.78 (2Η , s), 5.43(2H, s), 8.06(1H, s) .
ESI-MSm/z:446(M + H)
(実施例 91)
trans— 4— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン一 8—イノレ}ァミノ）シクロへキサノーノレ
[0447] [化 145]
Figure imgf000141_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 -ィル }イミドジカーボネ一ト（4 Omg)と trans— 4—アミノシ クロへキサノール（16mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（7.3
Figure imgf000141_0002
H-NMR(CD OD + CDC1 ) δ :1.12— 1.39(5H, m) , 1.89— 2.02 (4Η,
3 3
m), 2.26 (6Η, s) , 2.60— 2.69(1H, m) , 3. 10(1H, dd, J=16.7, 8.4Hz) , 3.20-3.40 (2H, m) , 3.50— 3.60(1H, m) , 3.60— 3.69(1H, m) , 3.7 9(3H, s), 5.44 (2H, s) , 8. 10(1H, s) .
ESI-MSm/z:470(M + H)
(実施例 92)
2— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ーィル }ァミノ）エタノール
[0449] [化 146]
Figure imgf000142_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（40mg)と 2 アミノエタノール 塩酸塩（14mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（3.6mg, 12
Figure imgf000142_0002
H-NMR(CD OD) δ :2.24 (6Η, s) , 2.75— 2.92 (2Η, m) , 3.11(1Η, dd
3
, J=16.9, 8.5Hz), 3.25(1Η, dd, J=16.9, 3.5Hz) , 3.31— 3.43 (2Η, m), 3.46-3.52(1Η, m) , 3.66 (2Η, t, J = 5.6Hz) , 3.78 (3Η, s) , 5.44 ( 2Η, s), 8.06(1Η, s).
ESI-MSm/z:416(M + H)+.
(実施例 93)
(1R, 2R)— 2— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン一 8—ィル }ァミノ）シクロへキサノール
[化 147]
Figure imgf000142_0003
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（40mg)と（1R, 2R)—2 ァ ミノシクロへキサノール（12mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物
Figure imgf000142_0004
H-NMR(CDC1 ) δ :1.02— 1. 10(1H, m) , 1.18— 1.32 (3H, m) , 1.67 -1.82(3H, m), 1.96— 2. 11 (2H, m) , 2.20— 2.29(6H, m) , 2.30— 2. 39(1H, m), 3.09— 3.23 (3H, m) , 3.24— 3.38 (2H, m) , 3.55— 3.71(1 H, m), 3.74 (3H, s) , 5.04— 5.10(2H, m) , 5.41— 5.50 (2H, m) , 8. 16 -8. 19(1H, m).
ESI-MSm/z:470(M + H)
(実施例 94)
(IS, 2S)— 2— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン一 8—ィル }ァミノ）シクロへキサノール
[0453] [化 148]
Figure imgf000143_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（4 Omg)と（IS, 2S)— 2 ァ ミノシクロへキサノール（12mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物
Figure imgf000143_0002
ESI— MSm/z:470(M + H)
(実施例 95)
2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル] N8— [(3S) テト ラヒドロフランー3—ィル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0455] [化 149]
Figure imgf000143_0003
[0456] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（50mg)と（S)— 3 アミノテト ラヒドロフラン ·ρ トルエンスルホン酸塩（68mg)、トリエチルァミン（24 μ 1)とを用い て、実施例 62と同様の方法で、標題化合物（17· 9mg, 46%)をアモルファスとして 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.66-1.77(1H, m) , 2.04— 2.18(1H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.27(3H, s) , 3. 11— 3.36 (4H, m) , 3.46— 3.58 (3H, m) , 3.74 (6H, s), 3.75-3.96 (3H, m) , 5.16(2H, brs) , 5.45(2H, s) , 8.18(1H, s).
ESI-MSm/z:442(M + H) (実施例 96)
(1R, 2R)— 2— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ノレ）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン 8—ィル }ァミノ）シクロペンタノール
[0457] [化 150]
Figure imgf000144_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネート（40mg)と（1R, 2R)—2 ァ ミノシクロペンタノール（15mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（
Figure imgf000144_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :0.76— 2.07(6H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.27(3H, s) ,
3
2.94-3.03(1H, m) , 3. 17— 3.38 (4H, m) , 3.53— 3.69(1H, m) , 3.74 (2H, s), 3.81-3.90(1H, m) , 5.03— 5. 10(2H, m) , 5.41— 5.46 (2H, m), 8. 13-8.19(1H, m) .
ESI-MSm/z:456(M + H)
(実施例 97)
(IS, 2S)— 2— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン 8—ィル }ァミノ）シクロペンタノール
[0459] [化 151]
Figure imgf000145_0001
実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（4 Omg)と（IS, 2S)— 2 ァ ミノシクロペンタノール（15mg)とを用いて、実施例 71と同様の方法で、標題化合物（
Figure imgf000145_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :0.77— 2. 15(6H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.26— 2.28 (
3
3H, m), 2.97-3.07(1H, m) , 3. 19— 3.41 (4H, m) , 3.55— 3.72(1H, m), 3.74 (3H, s) , 3.82— 3.96(1H, m) , 5. 11 (2H, s) , 5.40— 5.49 (2H , m), 8.12-8.21(1H, m) .
ESI-MSm/z:456(M + H)
(実施例 98)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラ ヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4, 8 ジァミン
[0461] [化 152]
Figure imgf000145_0003
[0462] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（50mg)、酢酸アンモニゥム（ 68mg)、モレキュラーシーブス 4A(50mg)およびメタノール（1.5ml)からなる混合 物を室温にて 4時間攪拌した。反応混合物に水素化シァノホウ素ナトリウム（12mg) を加え、室温にて 3日間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライト濾過により除去 した後、メタノール (4ml)にて 2回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に 、ジクロロメタン（2ml)とトリフルォロ酢酸（0.5ml)を加え、室温にて 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル（20ml)を入れ、 スラリー洗浄した後、溶媒をデカンテーシヨンにより除去した。得られた残渣を逆相液 体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（14. lmg, 43%)を固体して得た。 'H-NMRCCD OD) δ :2.24 (3Η, s) , 2.28 (3H, s) , 3.25— 3.33(1H, m)
3
, 3.40-3.50 (2H, m) , 3.57(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz) , 3.79 (3H, s) , 4 . 12(1H, dt, J = 3.2, 8.0Hz) , 5.44(1H, d, J=15.9Hz) , 5.49(1H, d, J = 15.9Hz), 8.04(1H, s) , 8.22(1H, brs) .
ESI— MSm/z:372(M + H) +
(実施例 99)
N— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 ーィル } N メチルァセトアミド
[0463] [化 153]
Figure imgf000146_0001
[0464] 実施例 40のジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2— ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 イノレ}イミドジカーボネート（57mg)、ジクロロェタン（lml ))、、 22規規定定メメチチルルアアミミンンテテトトララヒヒドドロロフフラランン溶溶液液（（00·· 22mmll))おおよよびび酢酢酸酸（（2233 11))力力ももななるる混混 合合物物にに、、トトリリァァセセトトキキシシ水水素素化化ホホウウ素素ナナトトリリウウムム（（3322mmgg))をを加加ええ、、室室温温でで一一夜夜攪攪拌拌ししたた。。 反反応応混混合合物物ににメメタタノノーールル（（11滴滴））をを滴滴下下ししたた後後、、 00.. 22規規定定水水酸酸化化ナナトトリリウウムム水水溶溶液液をを加加 ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルでで抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥しし、、濾濾過過後後、、濾濾液液をを 減減圧圧下下でで濃濃縮縮ししてて得得らられれたた残残渣渣にに、、ジジククロロロロメメタタンン（（22mmll))加加ええ、、氷氷冷冷下下ににててピピリリジジンン（（ 2244 ,,1111))おおよよびび塩塩化化ァァセセチチルル（（1144 ,,1111))をを滴滴下下しし、、 44ーージジメメチチルルァァミミノノピピリリジジンン（（llmmgg))をを加加 ええ氷氷冷冷下下ににてて 1100分分間間、、室室温温ににてて 33時時間間攪攪拌拌ししたた。。反反応応混混合合物物にに水水をを加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチ ルルににてて抽抽出出後後、、有有機機層層をを無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥しし、、濾濾過過後後、、濾濾液液をを減減圧圧下下でで濃濃 縮縮ししたた。。得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルル薄薄層層ククロロママトトググララフフィィーー（（酢酢酸酸ェェチチルル））ににてて精精製製ししたた 後後、、実実施施例例 22とと同同様様ににししてて標標題題化化合合物物（（1199mmgg,, 7799%%))をを油油状状物物ととししてて得得たた。。
''HH--NNMMRRCCCCDD OODD)) δδ ::22.. 1111 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 22.. 2233 ((33HH,, tt,, JJ==llll.. 77HHzz)) ,, 22.. 2244 ((33HH
33
,, ss)),, 33.. 0066 ((33HH,, ss)),, 33.. 1111 ((22HH,, dd,, JJ==1144.. 66HHzz)) ,, 33.. 4455((11HH,, dddd,, JJ==1166.. 55,, 1122 .. 11HHzz)),, 33.. 7722((11HH,, dddd,, JJ==1144.. 66,, 88.. 11HHzz)),, 33.. 7788 ((33HH,, ss)),, 33.. 7799 ((33HH,, ss)) ,, 55.. 0011--55.. 0088((11HH,, mm)),, 55.. 4400—— 55.. 5500 ((22HH,, mm)) ,, 88.. 0077((11HH,, ss)) ..
EESSII--MMSSmm//zz：： 442288 ((MM ++ HH)) ++
((実実施施例例 110000))
NN—— {{44 ァァミミノノ一一 22—— [[((44 メメトトキキシシ一一 33,, 55 ジジメメチチルルビビリリジジンン一一 22 ィィルル））メメチチルル ]]——22 ,, 77,, 88,, 99 テテトトララヒヒドドロローー 66 チチアア 11,, 22,, 33,, 55 テテトトララァァザザベベンンゾゾ [[ccdd]]ァァズズレレンンーー88
Figure imgf000147_0001
[化 154]
Figure imgf000147_0002
実施例 42のジ tert ブチル {8—[(2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (47mg)とトリエチルァミン（36 H 1)、メシル酸クロリド（22 μ 1)とを用いて、実施例 43 と同様の方法で、標題化合物（7. Img, 24%)を固体として得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2. 23 (3Η, s) , 2. 26 (3H, s) , 3. 01 (3H, s) , 3. 19—
3
3. 26(1H, m), 3. 28— 3. 34(1H, m) , 3. 44— 3. 47(2H, m) , 3. 78 (3H, s) , 4. 25-4. 31(1H, m) , 5. 40(1H, d, J=15. 9Hz) , 5. 47(1H, d, J=15. 9 Hz), 8. 03(1H, s).
ESI-MSm/z:450(M + H) +
(実施例 101)
N— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 ィノレ }ベンゼンスノレホンアミド
[化 155]
Figure imgf000148_0001
実施例 42のジ tert ブチル {8—[(2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (47mg)とトリエチノレアミン（36〃 1)、 4 ジメチノレアミノピリジン（0. 8mg)、ベンゼン スルホン酸クロリド（25 1)とを用いて、実施例 43と同様の方法で、標題化合物（22 mg, 65%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2. 16(3H, s) , 2. 18(3H, s) , 2. 90— 3. 01 (2H,
6
m), 3. 07-3. 16(1H, m) , 3. 29— 3. 44 (2H, m) , 3. 70 (3H, s) , 3. 71— 3 . 79(1H, m), 5. 30 (2H, s) , 6. 78 (2H, s) , 7. 57— 7. 69(3H, m) , 7. 85(2 H, d, J = 7. 6Hz), 8. 04(1H, s) , 8. 24— 8. 29(1H, m) .
ESI-MSm/z:512
(実施例 102) N— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 —イノレ} - 1—メチノレ一 1H—イミダゾール一 4—スルホンアミド
[0469] [化 156]
Figure imgf000149_0001
[0470] 実施例 42のジ tert ブチル {8— [ (2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ]ー2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (42mg)とトリエチノレアミン（41 1)、 4ージメチノレアミノピリジン（0. 7mg)、 1ーメチノレ イミダゾールー 4ーィルスルホユルクロリド（32 1)とを用いて、実施例 43と同様の方 法で、標題化合物（18mg, 60%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2. 22 (3Η, s) , 2. 27(3Η, s) , 3. 14— 3. 28 (2Η, m) ,
3
3. 37(1Η, d, J=14. 7Hz) , 3.44(1Η, dd, J=14. 5, 7. 8Hz) , 3. 74 (3Η, s) , 3. 76 (3Η, s), 4. 19-4. 26(1Η, m) , 5. 39(1Η, d, J=15. 7Hz) , 5.46(1 Η, d, J=15. 7Hz), 7.49(1Η, s) , 7. 51(1Η, s) , 8.08(1Η, s) .
ESI-MSm/z:516(M + H) +
(実施例 103)
Ν— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 ィル }ピリジン 3—スルホンアミド
[0471] [化 157]
Figure imgf000149_0002
[0472] 実施例 42のジ tert ブチル {8— [ (2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ]ー2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (42mg)とトリエチノレアミン（41〃 1)、 4ージメチノレアミノピリジン（0. 7mg)、ピリジン一 3 スルホユルクロリド（31mg)とを用いて、実施例 43と同様の方法で、標題化合物（ 15mg, 50%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2. 21 (3Η, s) , 2. 25(3Η, s) , 3. 14(1Η, dd, J=17. 1
3
, 3. 7Ηζ), 3. 19-3. 30 (2Η, m) , 3.43(1Η, d, J=14. 9Hz) , 3. 75(3Η, s) , 5. 29 (2Η, s), 5. 35(2Η, s) , 6. 57— 6. 63(1Η, brm) , 7. 36(1Η, dd, J = 8 . 1, 4. 9Hz), 8. 11(1Η, s) , 8. 13(1Η, ddd, J = 8. 1, 2.4, 1. 8 Hz), 8. 74 ( 1Η, dd, J = 4. 9, 1. 8Hz), 9.06(1H, d, J = 2.4Hz) .
ESI-MSm/z:513(M + H) +
(実施例 104)
1— {4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5—ジメチルピリジン 2—ィル）メチル]― 2 , 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 —ィル }ピロリジン一 2—オン
[0473] [化 158]
Figure imgf000150_0001
[0474] 実施例 42のジ tert ブチル {8— [ (2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ]ー2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (47mg)、トリェチルァミン（36 1)、ジクロロメタン（lml)および 4 クロロブチリルク ロリド（14 ΐ)からなる混合物を室温にて 12時間攪拌した。反応混合物に 0. 1規定 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウム にて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を脱水ジクロロメタン（ 1. 5ml)に溶解し、 1, 3 ジメトキシベンゼン（16 1)およびトリフルォロ酢酸（1. 5m 11))をを加加ええ室室温温ににてて一一夜夜攪攪拌拌ししたた。。反反応応混混合合物物をを減減圧圧下下ににてて濃濃縮縮ししてて得得らられれたた残残渣渣にに 00.. 11規規定定水水酸酸化化ナナトトリリウウムム水水溶溶液液をを加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルににてて抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを硫硫酸酸 ナナトトリリウウムムににてて乾乾燥燥しし、、濾濾過過後後、、濾濾液液をを減減圧圧下下でで濃濃縮縮ししたた。。得得らられれたた残残渣渣ににジジメメチチルルホホ ルルムムアアミミドド（（llmmll))おおよよびびカカリリウウムム tteerrtt ブブトトキキシシドド（（1155mmgg))をを加加ええ室室温温ににてて 22時時間間攪攪拌拌 ししたた。。反反応応混混合合物物にに水水おおよよびびククロロ口口ホホルルムムをを加加ええ分分液液後後、、有有機機層層をを硫硫酸酸ナナトトリリウウムムにに てて乾乾燥燥しし、、濾濾過過後後、、濾濾液液をを減減圧圧下下ににてて濃濃縮縮ししたた。。得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルル薄薄層層ククロロ ママトトググララフフィィーー（（ククロロ口口ホホルルムム一一メメタタノノーールル））ににてて精精製製しし、、標標題題化化合合物物（（1133mmgg,, 4466%%))をを 固固体体ととししてて得得たた。。
' 'HH--NNMMRRCCCCDD OODD ++ CCDDCC11 )) δδ ::22.. 0066—— 22.. 1144((22HH,, mm)) ,, 22.. 2255((33HH,, ss)) ,, 22.. 2266
33 33
((33HH,, ss)),, 22.. 4433((22HH,, tt,, JJ == 88.. 44HHzz)) ,, 33.. 1155((11HH,, dd,, JJ==1144.. 88HHzz)) ,, 33.. 2211((11HH,, dd dd,, JJ==1177.. 00,, 33.. 44HHzz)),, 33.. 4422((11HH,, dddd,, JJ==1177.. 00,, 1100.. 66HHzz)) ,, 33.. 4477—— 33.. 5544 ((22HH ,, mm)),, 33.. 6688((11HH,, dddd,, JJ==1144.. 88,, 88.. 22HHzz)) ,, 33.. 7799 ((33HH,, ss)),, 44.. 7733—— 44.. 8800((11HH,, mm)),, 55.. 4455((22HH,, ss)) ,, 88.. 1100((11HH,, ss)) ..
EESSII--MMSSmm//zz：： 444400 ((MM ++ HH)) ++
((実実施施例例 110055))
11—— {{44 ァァミミノノ一一 22—— [[((44 メメトトキキシシ一一 33,, 55 ジジメメチチルルピピリリジジンン 22 ィィルル））メメチチルル]]―― 22 ,, 77,, 88,, 99 テテトトララヒヒドドロローー 66 チチアア 11,, 22,, 33,, 55 テテトトララァァザザベベンンゾゾ [[ccdd]]ァァズズレレンンーー88
Figure imgf000151_0001
[化 159]
Figure imgf000151_0002
実施例 42のジ tert ブチル {8—[(2, 4 ジメトキシベンジル）ァミノ] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート (47mg)、ジクロロメタン（lml)および 2 クロロェチルイソシアナート（8 1)力、らなる 混合物を室温にて 12時間攪拌した。反応混合物に 0. 1規定水酸化ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、 濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を脱水ジクロロメタン（1.5ml)に溶解し、 1, 3 ジメトキシベンゼン（16 1)およびトリフルォロ酢酸（1.5ml)を加え室温にて一 夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に 0.1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にジメチルホルムアミド（lml)およ び力リウム tert ブトキシド（ 15mg)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に 水およびクロ口ホルムを加え分液後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾 液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム一メタノール）にて精製し、標題化合物（9mg, 31%)を固体として得た。
'H-NMRCCD OD) δ :2.24 (3Η, s) , 2.24 (3H, s) , 3.13— 3.19(2H, m)
3
, 3.35-3.44 (3H, m) , 3.48— 3.60 (2H, m) , 3.64(1H, dd, J=14.6, 8. 3Hz), 3.78 (3H, s) , 4.45— 4.52(1H, m) , 5.45(2H, s) , 8.07(1H, s) . ESI-MSm/z:441(M + H) +
(実施例 106)
1)ジ tert ブチル {8 '—アミノー 2'— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル ] 7' , 8' ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1, 9'— [6]チ ァ [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン ]ー4，ーィル }イミドジカーボネートと te rt ブチル {8 '—アミノー 2'— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル） メチル ]ー7', 8'—ジヒドロー 2'H スピロ [シクロプロパン 1, 9' [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4，ーィル }カーバネートの混合物
[化 160]
Figure imgf000152_0001
[0478] 実施例 57のジー tert ブチル {2'— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2 —ィル）メチル ]—8'—ォキソ一 7', 8'—ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1 , 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカー ボネート（203mg)、酢酸アンモニゥム（367mg)、モレキュラーシーブス 4A(500mg )およびメタノール (4ml)からなる混合物を室温にて 2日間攪拌した。反応混合物に 水素化シァノホウ素ナトリウム（68mg)を加えた後、浴温 55°Cにて 16時間加熱攪拌 した。反応混合物中の不溶物をセライト濾過により除去し、不溶物をメタノール（10ml )にて洗浄した。濾液および洗液を減圧下で濃縮して得られた残渣に 0. 2規定水酸 化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾 燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮残渣として標題化合物（177mg)を油 状物として得た。この成績体はこれ以上精製せず、そのまま次の反応に使用した。
[0479]
2)N— {4'—ァミノ一 2'— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7， ， 8，ージヒドロー 2，H スピロ [シクロプロパン 1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5] テトラァザべンゾ [cd]ァズレン ]—8'—ィル } N2 メチルグリシンアミド
[0480] [化 161]
Figure imgf000153_0001
上記ジ tert ブチル {8 ' —アミノー 2'— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン — 2 ィル）メチル ] 7' , 8' ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1, 9' -[6] チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン ]ー4，ーィル }イミドジカーボネートと tert ブチル {8'—ァミノ一 2'— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィ ル）メチル ]ー7', 8'—ジヒドロー 2'H スピロ [シクロプロパン 1, 9' [6]チア [1 , 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4'ーィル }カーバネートの混合物（35m g)、ジクロロメタン（0· 8ml)、 N- (tert ブトキシカルボニル） N メチルグリシン（ 20mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（llmg)、 1 （3 ジメチルァミノ プロピル） 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（27mg)およびジイソプロピルェチルァ ミン (36 ΐ)力 なる混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮 して得られた残渣に 0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を減圧下で濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォ 口酢酸 (0.5ml)を加え室温にて 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得 られた残渣に飽和重曹水を入れ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製した。得られた油状物をジォキ サンに溶解し、凍結乾燥することにより、標題化合物（4· 8mg, 15%)をアモルファス として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.99-1.06 (2Η, m) , 1.09— 1.16(1Η, m) , 1.69
3
-1.75(1Η, m), 2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.38 (3Η, s) , 3.33 (2Η, s) , 3.45(1Η, dd, J=14.5, 8.2Hz) , 3.72(1Η, d, J=14.5Hz) , 3.74 (3Η, s), 3.87(1Η, t, J = 7.9Hz), 5.19(2Η, s) , 5.39 (2Η, s) , 7.92(1Η, d, J =7.8Hz), 8.13(1Η, s) .
ESI-MSm/z:469(M + H) +
(実施例 107)
Ν— {4， 一ァミノ一 2， 一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] 7， ， 8，ージヒドロー 2，Η スピロ [シクロプロパン一1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5] テトラァザべンゾ [cd]ァズレン ]ー8， 一イノレ}ーN2, N2— diメチノレグリシンアミド
[0482] [化 162]
Figure imgf000154_0001
[0483] 実施例 106— 1)のジ tert ブチル {8 ' —アミノー 2'— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル] 7 ' , 8 '—ジヒドロ 2 ' H スピロ [シクロプロパン 1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジ カーボネートと tert ブチル {8 ' —アミノー 2'— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィノレ）メチル ] 7' , 8， 一ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1, 9，
[6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4，ーィル }カーバネートの 混合物（35mg)と N, N ジメチルダリシン（llmg)とを用い、実施例 106— 2) と同 様の方法で、標題化合物（12mg, 85%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.96-1.15(3H, m) , 1.61-1.71(1Η, m) , 2.24
3
-2.28(12Η, m), 3.05(2Η, s) , 3.53(1Η, dd, J=14.6, 8.3Hz) , 3.74 -3.83 (4Η, m), 5.37(1Η, d, J=15.6Hz) , 5.45(1Η, d, J=15.6 Hz) , 8 .04(1Η, s).
ESI— MSm/z:483(M + H) + (実施例 108)
N— {4， 一ァミノ一 2， 一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] 7， ， 8，ージヒドロー 2，H スピロ [シクロプロパン 1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5] テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8 'ーィル }ァゼチジン 3—カルボキサミド
[化 163]
Figure imgf000155_0001
実施例 106— 1)のジ tert ブチル {8 ' —アミノー 2'— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル] 7 ' , 8 '—ジヒドロ 2 ' H スピロ [シクロプロパン 一 1, 9， 一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン]一 4，ーィル }イミドジ カーボネートと tert ブチル {8 ' —アミノー 2'— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィノレ）メチル ] 7' , 8， 一ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1, 9，
[6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4，ーィル }カーバネートの 混合物（35mg)と tert ブトキシカルボニルァゼチジン 3 力ルボン酸（2 lmg)と を用い、実施例 106— 2) と同様の方法で、標題化合物（1.9mg, 6%)をァモルフ ァスとして得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.96— 1. 14 (4H, m) , 1.69— 1.77(1H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.31 (3H, s) , 3.35— 3.45(1H, m) , 3.51 (1H, dd, J=14.6, 8.3 Hz), 3.61-3.78 (6H, m) , 3.78— 3.97(3H, m) , 5.08 (2H, brs) , 5.34 ( 1H, d, J=15.4Hz), 5.43(1H, d, J=15.4Hz) , 6.74(1H, d, J = 5.9Hz) , 8. 11(1H, s).
ESI-MSm/z:481(M + H) + (実施例 109)
2，一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7，， 8，一ジヒドロ — 2，Η—スピロ [シクロプロパン 1, 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd ]ァズレン ]ー4', 8'—ジァミン
[0486] [化 164]
Figure imgf000156_0001
[0487] 実施例 57のジー tert ブチル {2'— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2
Figure imgf000156_0002
8' ォキソ 7', 8'—ジヒドロー 2'H
, 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカー ボネート（29mg)、酢酸アンモニゥム（45mg)およびメタノール（0· 5ml)からなる混 合物を室温にて 12時間攪拌した。反応混合物に水素化シァノホウ素ナトリウム（6.4 mg)を加え、室温にて 4時間攪拌した。さらに水素化シァノホウ素ナトリウム（6.4mg )を追加し、 45°Cにて 3時間、 55°Cにて 5時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下 で濃縮して得られた残渣に 0.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した 。得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォロ酢酸（0.5ml)を加え室温に て 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を入 れ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を 減圧下で濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）にて精製して得られた油状物をジォキサンに溶解し、凍結乾燥することに より標題化合物（8.7mg, 45%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCD OD) δ :0.86-0.97(2H, m) , 1.00— 1.06(1Η, m) , 1.61
3
-1.67(1Η, m), 2.23 (3Η, s) , 2.24 (3Η, s) , 2.79(1Η, d, J = 7.8Hz) , 3 .24(1Η, dd, J=14.8, 7.8Hz) , 3.77(1Η, s) , 3.79(1Η, d, J=14.8Hz) , 5.35(1Η, d, J=15.5Hz) , 5.41(1Η, d, J=15.5Hz) , 8.03(1Η, s) . ESI-MSm/z： 398 (Μ + Η) +
(実施例 110)
4，一ァミノ一 2，一 [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7，， 8'—ジヒドロー 2'Η スピロ [シクロプロパン 1, 9' [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン ]ー8，一オール
[化 165]
Figure imgf000157_0001
実施例 57の 4ジ tert ブチル {2'— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 —ィル）メチル ]—8'—ォキソ一 7', 8'—ジヒドロ一 2'H スピロ [シクロプロパン一 1 , 9，一 [6]チア [1, 2, 3, 5]テトラァザべンゾ [cd]ァズレン] 4，ーィル }イミドジカー ボネート（29mg)、メタノール（2ml)からなる混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウ ム（6mg)を加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォロ酢酸（0.5ml)を加え室温に て 2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を入 れ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を 減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一 メタノール）にて精製し、標題化合物（16mg, 81%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCI +CD OD) δ :0. 91— 0. 99(1H, m) , 1. 02— 1. 17(2Η, m), 1.56-1.63(1H, m) , 2.23(3H, s) , 2.27(3H, s) , 3.34 (2H, dd, J = 14.6, 8.3Hz), 3.65(1H, d, J=14.6Hz) , 3.68(1H, d, J = 8.3Hz) , 3.7 6(3H, s), 5.33(1H, d, J=15.6Hz) , 5.41(1H, d, J=15.4Hz) , 8.06(1 H, s).
ESI— MSm/z:399(M + H) + (実施例 111)
メチル {4 ビス（ ブトキシカルボニル）ァミノ]—2— [(4—メトキシ 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 8—ィル }アセテート
[化 166]
Figure imgf000158_0001
1)実施例 40のジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシー3, 5 ジメチルビリジン 2 —ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テト ラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（752mg)、トリフエニルホス ファニリデン酢酸メチル（617mg)およびトルエン（14ml)からなる混合物を 60°Cにて 10時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水にて洗浄後、有機層を 硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルークロロホルム）で精製することにより、標題化合 物（275mg, 33%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43(18H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.27(3H, s) , 3.39(2
3
H, s), 3.73 (3H, s), 3.74 (3H, s) , 3.86 (2H, s) , 5.67(2H, s) , 6.80(1H , s), 8.14(1H, s).
ESI-MSm/z:627(M + H) + 2) {4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [cd]ァズレン 8—ィル }ァセティック アシッド
[化 167]
Figure imgf000159_0001
上記メチル {4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }アセテート（69mg)、メタノール（2ml)およ び 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 22ml)からなる混合物を室温にて 16時間攪拌 した。 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 5ml)を追加し、 3時間攪拌後、さらに 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 (0. 3ml)追加し 3時間攪拌した。反応混合物に 1規定塩酸 水溶液（1. 5ml)を滴下後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナト リウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣として油状物 ½0mg, 89 %)を得た。この成績体は副生成物を含むがこれ以上精製せずそのまま次の反応に 使用した。
ESI-MSm/z : 613 (M + H) +
3)ジ tert ブチル { 8—（2—ヒドロキシェチル）ー2—[ (4ーメトキシー3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [c d]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト
[化 168]
Figure imgf000159_0002
[0495] 上記 {4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（60mg)、およびテトラヒドロ フラン（2ml)からなる混合物に、氷冷下 N メチルモルホリン（22 1)を加えた後、ク ロロ蟻酸イソブチル（39 1)を加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物に N メチ ノレモルホリン（44 H 1)およびクロ口蟻酸イソブチル（39 H 1)を追加し、さらに 0°Cにて 3 0分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸 ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロ フラン（2ml)および水（0. 4ml)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（15mg) を加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物にメタノール（2ml)を滴下後、室温に 戻し 16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮し た。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）にて 精製し、標題化合物（16mg, 27%)を油状物として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 43 (18H, s) , 2. 21 (3H, s) , 2. 27 (3H, s) , 2. 62 (2
3
H, t, J = 6. 0Hz) , 3. 73 (3H, s) , 3. 79 (2H, s) , 3. 89 (2H, t, J = 6. 0Hz) , 5 . 66 (2H, s) , 6. 76 (1H, s) , 8. 15 (1H, s) .
ESI— MSm/z : 599 (M + H) +
4) 2— { 4 アミノー 2— [ (4 メトキシ一 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] —2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }エタノーノレ
[0496] [化 169]
Figure imgf000160_0001
[0497] 上記ジー tert ブチノレ { 8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレンー4 イノレ}イミドジカーボネート（16mg)、ジクロロメタン（2ml )およびトリフルォロ酢酸 (0. 5ml)からなる混合物を室温にて 4時間攪拌した。反応 混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を入れ、クロ口ホルムにて抽 出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得ら
Figure imgf000161_0001
一メタノール）にて精製して 得られた油状物をジォキサンに溶解し、凍結乾燥することにより標題化合物（8. 3mg
Figure imgf000161_0002
H-NMR (CDC1 ) δ : 2. 22 (3Η, s) , 2. 28 (3H, s) , 2. 59 (2H, t, J = 6. 0Hz
3
) , 3. 72 (2H, s) , 3. 74 (3H, s) , 3. 87 (2H, t, J = 6. OHz) , 5. 18 (2H, brs) , 5. 50 (2H, s) , 6. 64 (1H, s) , 8. 19 (1H, s) .
ESI— MSm/z : 399 (M + H) +
(実施例 112)
ジ tert ブチル { 8—(ァミノメチル）ー2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 4 イノレ }イミドジカーボネ一ト
[0498] [化 170]
Figure imgf000161_0003
[0499] 1 )実施例 111のメチル { 4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメ トキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }アセテート（121mg)、ジフエ二 ルホスホリルアジド（64 1)、トリェチルァミン（69 1)およびベンゼン（2ml)力、らなる 混合物を浴温 55°Cにて 2時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得ら れた残渣にテトラヒドロフラン（8ml)および 1規定水酸化ナトリウム水溶液（4ml)を加 えて浴温 55°Cにて 1時間加熱攪拌した。 0. 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下 で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール )で精製することにより、標題化合物 (41mg)を褐色油状物として得た。この成績体は 不純物を含むがこれ以上精製せずそのまま次の反応に使用した。
ESI-MSm/z:584(M + H)+.
2)8— (アミノメチル）一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチ ノレ 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ァミン
[0500] [化 171]
Figure imgf000162_0001
[0501] 上記ジ tert ブチル {8—(ァミノメチル）ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン 4ーィル }イミドジカーボネート（8.6mg)を用レ、て実施例 111と同 様の方法で合成し、標題化合物（2.6mg)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 3.55(2Η, s) , 3.73(2
3
Η, s), 3.74 (3Η, s), 5. 14(2Η, s) , 5.51 (2Η, s) , 6.73(1Η, s) , 8.19(1Η , s).
ESI-MSm/z:384(M + H) + (実施例 113)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8 (モノレホリン一 4 ーィルメチル） 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズ レン 4ーァミン
[0502] [化 172]
Figure imgf000163_0001
[0503] 実施例 112のジ一 tert ブチル { 8— (アミノメチル）一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（20mg)、 90%ビス（2 ブ ロモェチル）エーテル（10 ΐ)、炭酸カリウム（9· 5mg)およびァセトニトリル（0· 3ml )からなる混合物を 55°Cにて 24時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口 ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で 濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォロ酢酸（0· 5ml)をカロ え、室温にて 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に飽和 重曹水を入れ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過 後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（クロ 口ホルム メタノール）にて精製して得られた油状物をジォキサンに溶解し、凍結乾 燥することにより標題化合物（5· 6mg)をアモルファスとして得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 2. 22 (3Η, s) , 2. 30 (3Η, s) , 2. 45— 2. 48 (4Η, m) ,
3
3. 14 (2Η, s) , 3. 70 (4Η, t, J = 4. 5Hz) , 3. 74 (3Η, s) , 5. 14 (2Η, s) , 5. 5 0 (2Η, s) , 6. 70 (1Η, s) , 8. 20 (1Η, s) .
ESI-MSm/z : 454 (Μ + Η) +
(実施例 114)
Ν— ({4 ァミノ一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }メ チル）ァセトアミド
[0504] [化 173]
Figure imgf000163_0002
[0505] 実施例 112のジ一 tert ブチル { 8— (アミノメチル）一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（20mg)、ピリジン（8· 3 ^ 1 )、無水酢酸（5 1)およびジクロロメタン（0. 5ml)からなる混合物を室温にて 20時間 攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およ びトリフルォロ酢酸（0. 5ml)を加え、室温にて 20時間攪拌した。反応混合物を減圧 下で濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を入れ、クロ口ホルムにて抽出した。有機 層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製し、標題化合 物（3. 7mg)を固体として得た。
'H-NMR CCDCl + CD OD) δ : 2. 04 (3Η, s) , 2. 24 (3Η, s) , 2. 27 (3Η, s)
3 3
, 3. 68 (2Η, s) , 3. 76 (3Η, s) , 4. 09 (2H, d, J = 4. 8Hz) , 5. 48 (2H, s) , 6. 62 (1H, s) , 6. 92 (1H, t, J = 4. 8Hz) , 8. 14 (1H, s) .
ESI-MSm/z： 426 (M + H) +
(実施例 115)
2— {4 ァミノ一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 イノレ}ァ セトアミド
[0506] [化 174]
Figure imgf000164_0001
実施例 111の { 4 ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2 [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（24mg)、ジメチルホ ルムアミド（0. 7ml)、塩化アンモニゥム（13mg)、 1 ヒドロキシベンゾトリァゾールー 水和物（6mg)、 1一（3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (15mg)およびジイソプロピルェチルァミン（34 1)力、らなる混合物を室温にて 3日間 攪拌した。反応混合物中の溶媒を吹付け留去して得られた残渣に 0.2規定水酸化 ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して得られ た残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォロ酢酸（0.5ml)を加え、室温にて 20 時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を入れ、 クロ口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧 下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタ ノール）にて精製し、標題化合物（16. lmg, 70%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :2.24 (3Η, s) , 2.27 (3Η, s) , 3.27 (2Η, s)
3 3
, 3.77(3Η, s), 3.82(2Η, s) , 5.48 (2Η, s) , 6.67(1Η, s) , 8.13(1Η, s) . ESI-MSm/z:412(M + H) +
(実施例 116)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N メチノレアセトアミド
[化 175]
Figure imgf000165_0001
実施例 111の { 4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（24mg)とメチルアミ ン塩酸塩（17mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（12.5 mg, 75%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :2.24 (3Η, s) , 2.28 (3H, s) , 2.79 (3H, d,
3 3
J = 4.7Hz), 3.24 (2H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.80 (2H, s) , 5.49(2H, s) , 6.5 9-6.64(1H, m), 6.66(1H, s) , 8.14(1H, s) . ESI-MSm/z： 426 (M + H) (実施例 117)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N, N ジメチノレアセトアミド
[0510] [化 176]
Figure imgf000166_0001
[0511] 実施例 111の {4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（24mg)とジメチルァ ミン塩酸塩（20mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（8.7 mg, 50%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.97(3Η, s) , 3.05(3
3
Η, s), 3.41 (2Η, s), 3.74 (3Η, s) , 3.81 (2Η, s) , 5.13(2Η, brs), 5.50 ( 2Η, s), 6.61(1Η, s), 8. 19(1Η, s) .
ESI-MSm/z： 440 (M + H) +
(実施例 118)
{4— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }ァセティック アシッド
[0512] [化 177]
Figure imgf000166_0002
1)実施例 111のメチル {4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメ トキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }アセテート（218mg)、メタノール (8ml)および 1規定水酸化ナトリウム水溶液（0.22ml)からなる混合物を室温にて 8 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下 1規定塩酸水溶液（2.5ml)を滴下後、反応混 合物中のメタノールを減圧下で留去した。得られた残渣に 0.5規定塩酸水溶液を加 え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を減圧下で濃縮乾固し、標題化合物（173mg
Figure imgf000167_0001
ESI-MSm/z:513(M + H) +
2) 2— { 4 アミノー 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] —2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }—N ェチノレアセトアミド
[0514] [化 178]
Figure imgf000167_0002
[0515] 上記 { 4 [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべ ンゾ [cd]ァズレン 8—ィル }ァセティック アシッド（21mg)とェチルァミン塩酸塩（1 lmg)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（8.3mg, 46%) を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :1.13(3H, t, J = 7.4Hz) , 2.23 (3H, s) , 2
3 3
.29 (3H, s), 3.25(2H, s) , 3.29 (2H, dt, J=13.0, 7.4Hz) , 3.75(3H, s) , 3.78 (2H, s), 5.32-5.35(2H, m) , 5.50 (2H, s) , 6.06— 6.12(1H, m ), 6.68(1H, s), 8.16(1H, s).
ESI-MSm/z： 440 (M + H) + (実施例 119)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N—[(3R)—テトラヒドロフラン一 3—ィル]ァセトアミド
[0516] [化 179]
Figure imgf000168_0001
[0517] 実施例 118の {4— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }ァセティック アシッド（21mg)と（R)—3—ァ ミノテトラヒドロフラン p トルエンスルホン酸塩（32mg)とを用いて実施例 115と同様 の方法で合成し、標題化合物（9.7mg, 49%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :1.78— 1.86(1H, m) , 2.20— 2.28(1H,
3 3
m), 2.23 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.23 (2H, s) , 3.66(1H, dd, J = 9.4, 2. 6Hz), 3.73-3.84 (3H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.80 (2H, s) , 3.91(1H, q, J =7.8Hz), 4.45-4.53(1H, m) , 5.40 (2H, brs), 5.49(2H, s) , 6.66(1 H, s), 6.80(1H, d, J = 7.1Hz), 8.15(1H, s) .
ESI— MSm/z:482(M + H) +
(実施例 120)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8— ( 2 モルホリン —4 ィル一 2 ォキソェチル）一2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0518] [化 180]
Figure imgf000168_0002
[0519] 実施例 118の {4— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（2 lmg)とモノレホリン（ 1 ； 1)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（7.2mg, 36%)を 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 3.42 (2Η, d, J=l.2Hz
3
), 3.48-3.52 (2H, m) , 3.62— 3.70 (6H, m) , 3.75(3H, s) , 3.81 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.50 (2H, s) , 6.62(1H, t, J=l.2Hz) , 8.19(1H, s) . ESI— MSm/z:482(M + H) +
(実施例 121)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8— (2 ォキソ 2 —ピペラジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0520] [化 181]
Figure imgf000169_0001
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }ァセティック アシッド（21mg)と N— (tert— ブトキシカルボニル）ーピペラジン（23mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で合 成し、標題化合物（15.3mg, 78%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.84 (4Η, dd, J=10. 1
3
, 5.0Hz), 3.42 (2H, s) , 3.46 (2H, t, J = 5.0Hz) , 3.60 (2H, t, J = 5.0Hz ), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, s) , 5.24 (2H, brs), 5.50 (2H, s) , 6.62(1H, s), 8.19(1H, s).
ESI-MSm/z:481(M + H) + (実施例 122)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N— (trans— 4—ヒドロキシシクロへキシル）ァセトアミド
[0522] [化 182]
Figure imgf000170_0001
[0523] 実施例 118の {4—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2—[(4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（21mg)と trans 4— アミノシクロへキサノール（14mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標 題化合物（7. Img, 34%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.14-1.25(2H, m) , 1.33— 1.43 (2H, m) , 1.92
3
-2.00 (4H, m), 2.23 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 3.23 (2H, s) , 3.50— 3.58 (1H, m), 3.68-3.75(1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.78 (2H, s) , 5.49 (2H, s ), 6.21(1H, d, J = 8.1Hz), 6.66(1H, s) , 8.15(1H, s) .
ESI-MSm/z:510(M + H) +
(実施例 123)
8— (2 ァゼチジン 1ーィルー 2 ォキソェチル） 2— [(4 メトキシ 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0524] [化 183]
Figure imgf000170_0002
[0525] 実施例 118の {4—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2—[(4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)とァゼチジン 塩酸塩（14mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（9.2mg , 42%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.28(1Η, q, J = 7.7Hz
3
), 3.15(2Η, s), 3.72(1Η, q, J = 7.7Hz) , 3.75(3Η, s) , 3.83(2Η, s) , 4 .05(2Η, t, J = 7.7Hz), 4.20 (2Η, t, J = 7.7Hz) , 5.34 (2Η, brs) , 5.51(2 Η, s), 6.61 (1Η, s), 8.21(1Η, s) .
ESI— MSm/z:452(M + H) +
(実施例 124)
[(2S)— 1— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル)メ チル ]ー2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8
[0526] [化 184]
Figure imgf000171_0001
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)と（2S)—ァゼ チジン一 2 ィルメタノール ·シユウ酸塩（26mg)とを用いて実施例 115と同様の方法 で合成し、標題化合物（11.2mg, 48%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.25— 2.34(1Η, m) , 2.29 (3Η, s) ,
3
3. 17(2Η, s), 3.68-3.80 (3Η, m) , 3.75(3Η, s) , 3.82(2Η, s) , 4.04— 4. 19(2Η, m), 4.60— 4.68(1Η, m) , 5.29(1Η, s) , 5.50 (2Η, s) , 6.63( 1H, s), 8.20(1H, s).
ESI— MSm/z:482(M + H) +
(実施例 125)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N—[(3S)—テトラヒドロフラン一 3—ィル]ァセトアミド
[0528] [化 185]
Figure imgf000172_0001
[0529] 実施例 118の {4—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2—[(4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)と（R)—3 ァ ミノテトラヒドロフラン ·ρ トルエンスルホン酸塩（38mg)とを用いて実施例 115と同様 の方法で合成し、標題化合物（12.6mg, 54%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :1.77— 1.86(1H, m) , 2.19— 2.27(1H,
3 3
m), 2.23 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 3.23 (2H, s) , 3.66(1H, dd, J = 9.6, 2. 6Hz), 3.73-3.84 (3H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.79 (2H, s) , 3.91(1H, q, J =7.8Hz), 4.46-4.53(1H, m) , 5.39 (2H, brs), 5.50 (2H, s) , 6.66(1 H, s), 8.16(1H, s).
ESI— MSm/z:482(M + H) +
(実施例 126)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N-[(1R, 2R)—2—ヒドロキシシクロペンチノレ]ァセトアミド
[0530] [化 186]
Figure imgf000173_0001
[0531] 実施例 118の {4—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2—[(4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)と（1R, 2R)— 2 アミノシクロペンタノール塩酸塩（14mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で 合成し、標題化合物（9. lmg, 38%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :1.37— 1.47(1H, m) , 1.58— 1.71 (2H,
3 3
m), 1.73-1.84(1H, m) , 1.91— 2.01(1H, m) , 2.07— 2. 17(1H, m) , 2 .23 (3H, s), 2.29 (3H, s) , 3.26 (2H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.79 (2H, s) , 3. 80-3.88(1H, m), 3.95(1H, dd, J=12.7, 5.9Hz) , 5.40 (2H, s) , 5.49 (2H, s), 6.62(1H, d, J = 4.9Hz) , 6.67(1H, s) , 8.15(1H, s) .
ESI-MSm/z： 496 (M + H) +
(実施例 127)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N-[(1R, 2R)—2—ヒドロキシシクロペンチノレ]ァセトアミド
[0532] [化 187]
Figure imgf000173_0002
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4—メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)と（IS, 2S)— 2 アミノシクロペンタノール塩酸塩（14mg)とを用いて実施例 115と同様の方法で 合成し、標題化合物（7.4mg, 31%)を固体として得た。 HH--NNMMRR((CCDDCC11 ++CCDD OODD)) δδ ::11..3377—— 11..4477((11HH,, mm)) ,, 11..5599—— 11..7711 ((22HΗ,,
33 33
mm)),, 11..7744--11..8844((11HΗ,, mm)) ,, 11..9922—— 22..0022((11HΗ,, mm)) ,, 22..0077—— 22.. 1177((11HΗ,, mm)) ,, 22 ..2233 ((33HΗ,, ss)),, 22..2299 ((33HΗ,, ss)) ,, 33..2266 ((22HΗ,, ss)) ,, 33..7766 ((33HΗ,, ss)) ,, 33..8800 ((22HΗ,, ss)) ,, 33.. 8822--33..8877((11HΗ,, mm)),, 33..9955((11HΗ,, dddd,, JJ==1122..77,, 55..99HHzz)) ,, 55..4499 ((22HΗ,, ss)) ,, 66..6611 ((11HΗ,, dd,, JJ == 44..99HHzz)),, 66..6677((11HΗ,, ss)) ,, 88..1155((11HΗ,, ss)) ..
EESSII--MMSSmm//zz：： 449966 ((MM ++ HH)) ++
((実実施施例例 112288))
22—— {{44 ァァミミノノ一一 22—— [[((44 メメトトキキシシ一一 33,, 55 ジジメメチチルルピピリリジジンン 22 ィィルル））メメチチルル]]―― 22 ,, 77 ジジヒヒドドロロ一一 66 チチアア一一 11,, 22,, 33,, 55 テテトトララァァザザべべンンゾゾ [[ccdd]]ァァズズレレンン一一 88——ィィルル }}——
Figure imgf000174_0001
[化 188]
Figure imgf000174_0002
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)とシクロプロピ ルァミン（ 10 1)とを用!/、て実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（11.8 mg, 53%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :0.47— 0.53 (2Η, m) , 0.72— 0.78 (2H,
3 3
m), 2.23 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.65— 2.73(1H, m) , 3.21 (2H, s) , 3. 76 (3H, s), 3.79 (2H, s) , 5.49 (2H, s) , 6.63(1H, s) , 8.15(1H, s) . ESI— MSm/z:452(M + H) +
(実施例 129)
1— ({4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル } -4—ォーノレ
[0536] [化 189]
Figure imgf000175_0001
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（25mg)とピペリジン 4 オール（ 15mg)とを用レ、て実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（10. 2mg, 42%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl +CD OD) δ :1.45— 1.57(2H, m) , 1.79— 1.92 (2H,
3 3
m), 2.23 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.19— 3.30 (2H, m) , 3.44 (2H, s) , 3. 76 (3H, s), 3.80 (2H, s) , 3.86— 3.93 (2H, m) , 4.02— 4.10(1H, m) , 5 .50 (2H, s), 6.61(1H, s) , 8.18(1H, s) .
ESI-MSm/z： 496 (M + H) +
(実施例 130)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N, N ジェチノレアセトアミド
[0538] [化 190]
Figure imgf000175_0002
[0539] 実施例 118の {4 [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2— [(4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（28mg)とジェチルアミ ン（17 1)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（8.2mg, 32 %)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.13(3H, t, J = 7.1Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s) , 3.31— 3.41 (4H, m) , 3.39 (2H, s) , 3.74(3 H, s), 3.84 (2H, s), 5.20 (2H, brs), 5.50 (2H, s) , 6.62(1H, s) , 8.20 ( 1H, s).
ESI-MSm/z： 468 (M + H) + (実施例 131)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8— (2 ォキソ 2 —ピロリジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [cd]ァズレンー4ーァミン
[化 191]
Figure imgf000176_0001
実施例 118の {4—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2—[(4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（28mg)とピロリジン（1 4 1)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（7. Omg, 27%)を 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.82-1.89(2H, m) , 1.92— 1.98 (2H, m) , 2.22(
3
3H, s), 2.28 (3H, s) , 3.35(2H, s) , 3.48 (4H, td, J = 6.7, 4. 1Hz), 3.7 4(4H, s), 3.85(2H, s) , 5. 19(2H, brs), 5.50 (2H, s) , 6.62(1H, s) , 8. 19(1H, s).
ESI-MSm/z： 466 (M + H) +
(実施例 132)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N- (2—メトキシェチル） N メチルァセトアミド
[0542] [化 192]
Figure imgf000177_0001
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン一 8 ィル }ァセティック アシッド（28mg)と 2 メトキシ —N メチルエタナミン（15 1)とを用いて実施例 115と同様の方法で合成し、標題 化合物（11.8mg, 48%)を固体として得た。
— NMR(CDC13) δ :8.19(1H, s) , 6.66— 6.60(1H, m) , 5.50 (2H, s) , 5. 19(2H, s), 3.81-3.80 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.59— 2.97(12H, m ), 2.29-2.22(6H, m) .
ESI-MSm/z:484(M + H) +
(実施例 133)
2— {4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル]― 2 , 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }— N イソプロピルァセトアミド
[0544] [化 193]
Figure imgf000177_0002
実施例 118の { 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8 ィル }ァセティック アシッド（28mg)とイソプロピル ァミン（ 14 1)とを用!/、て実施例 115と同様の方法で合成し、標題化合物（8 · 9mg, 36%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.14(3H, s) , 1.15(3H, s) , 2.22(3H, s) , 2.31(3
3
H, s), 3.24 (2H, s), 3.75(3H, s) , 3.77(2H, s) , 4.04— 4.14(1H, m) , 5 .23 (2H, brs), 5.51 (2H, s) , 5.60(1H, d, J = 7.8Hz) , 6.70(1H, s) , 8.2 0(1H, s).
ESI-MSm/z :454 (M + H) + (実施例 134)
l)tert ブチノレ {8—（2—ヒドロキシェチル）ー2—[(4ーメトキシー3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべ ンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0546] [化 194]
Figure imgf000178_0001
[0547] 実施例 111のメチル { 4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメト キシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2 , 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8—ィル }アセテート（957mg)および脱水 テトラヒドロフラン（18ml)からなる混合物に、氷冷下水素化ホウ素リチウム（67mg)を 加え、 0°Cにて 2時間攪拌した後、室温に戻し一夜攪拌した。再び氷冷し、水素化ホ ゥ素リチウム（33mg)を追加後、 0°Cにて 2時間攪拌した。反応混合物にメタノール（6 ml)および 1規定水酸化ナトリウム水溶液（6ml)を加えた後、室温に戻し 4時間攪拌 した。反応混合物中の有機溶媒を減圧下にて留去した後、 0.2規定塩酸水溶液を 加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール)で精製することにより、標題化合物（30 lmg, 40%)を油状物として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.53(10H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 2.60(2
3
H, t, J = 6.1Hz), 3.74 (3H, s) , 3.75(2H, s) , 3.88 (2H, s) , 5.63(2H, s) , 6.70(1H, s), 7.42(1H, s) , 8.18(1H, s) .
ESI— MSm/z:499(M + H) +
2)tert ブチル {8—（2 アジドエチル） 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート
[化 195]
Figure imgf000179_0001
上記 tert ブチノレ {8—（2—ヒドロキシェチル）ー2—[(4ーメトキシー3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [cd]ァズレン一 4 ィル }カーバネート（25mg)、トリエチルァミン（15 1) お よび脱水ジクロロメタン（0· 5ml) 力もなる混合物に、氷冷下メシル酸クロライド（5〃 1 )を滴下し、 0°Cにて 20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液の溶媒を減圧留去 した。得られた残渣にアジ化ナトリウム（5.3mg)および脱水ジメチルホルムアミド（0. 5ml) を加えて浴温 55°Cにて 16時間攪拌した。溶媒を留去した後、 0.2N水酸化 ナトリウム水溶液 （4ml) を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、濃縮した。標題化合物（31mg)を油状物として得た。この成績体はそ のまま次の反応に使用した。
ESI-MS;m/z:524(M + H)".
3)tert ブチル {8—（2—ァミノェチル）ー2—[(4ーメトキシー3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2， 7 ジヒドロ一 6 チア一 1， 2， 3， 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート
[0550] [化 196]
Figure imgf000180_0001
[0551] 上記 tert ブチル {8—（2 アジドエチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべ ンゾ [cd]ァズレン一 4 イノレ}カーバメート（31mg)、トリフエニルホスフィン（23mg)、 テトラヒドロフラン（0.9ml)および水（0.1ml)からなる混合物を室温にて 5時間攪拌 した。反応混合物に 0.2N水酸化ナトリウム水溶液（2.5ml)を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液の溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカ使用，酢酸ェチル： クロ口ホルム）にて精製し、標題化合物（17mg)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s) , 2.21 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s) , 2.49(
3
2Η, t, J = 6.5Hz), 2.96(2Η, t, J = 6.5Hz) , 3.71(2Η, s) , 3.74 (3Η, s ), 5.63(2Η, s), 6.66(1Η, s), 7.52(1Η, brs) , 8. 18(1Η, s) .
ESI-MS;m/z:498(M + H)+.
4)8— (2 アミノエチル） 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メ チル ]ー2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ーァミン
[0552] [化 197]
Figure imgf000180_0002
[0553] 上記 tert ブチル {8—（2 アミノエチル）ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート（17mg)および、ジクロロメタン（2ml)からな る混合物にトリフルォロ酢酸 (0.5 ml)を加えた後、室温にて 6時間攪拌した。反応 混合物の溶媒を留去して得られた残渣に 0.2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ 口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液の溶媒を 減圧留去した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール）にて精製し、油状物を得た。これをジォキサン (0.5ml)に溶解し、凍結乾 燥することにより、標題化合物 （9· 4mg)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.47(2Η, t, J = 6.4Hz
3
), 2.96 (2Η, t, J = 6.4Hz), 3.68 (2H, s) , 3.74 (3H, s) , 5.19(2H, brs) , 5.50 (2H, s), 6.61(1H, s) , 8.19(1H, s) .
ESI— MS;m/z:398(M + H)+.
(実施例 135)
l)tert ブチル {2—[(4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8—（2 モルホリン 4 ィルェチル） 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[化 198]
Figure imgf000181_0001
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（25mg)、脱水ジクロロメタン（0 .5ml)およびトリェチルァミン（14 1)力もなる混合物に、氷冷下、メシノレ酸クロライド (5^1)を滴下し、 0°Cにて 10分間攪拌した。原料消失を確認後、反応混合物中の溶 媒を吹付け留去した。残渣にジォキサン (0.2ml)およびァミンとしてモルホリン (44 ,i 1)を加えて 60°Cにて 6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残 渣に、 0.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 濃縮して得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル）にて精製することにより、標題化合物（17mg, 60%)を油状物として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.53 (9Η, s) , 2.22 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s) , 2.47— 2
3
.62(8Η, m), 3.70— 3.73(6Η, m) , 3.74 (3Η, s) , 5.62(2Η, s) , 6.65(1 Η, s), 7.46(1Η, s), 8. 18(1Η, s) .
ESI-MSm/z： 568 (Μ + Η) +
2) 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8—（ 2 モルホ リン一 4 ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ[ cd]ァズレンー4ーァミン
[0556] [化 199]
Figure imgf000182_0001
[0557] 上記 tert ブチル {2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル]
8—（2 モルホリン 4 ィルェチル） 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（17mg)を用いて、実施例 11 1と同様の方法で合成し、標題化合物（11· 6mg, 68%)をアモルファスとして得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.47— 2.61 (8Η, m) ,
3
3.70-3.73(6Η, m) , 3.74 (3Η, s) , 5. 16(2Η, s) , 5.50 (2Η, s) , 6.60(1 Η, s), 8.19(1Η, s).
ESI-MSm/z： 468 (Μ + Η) +
(実施例 136)
l)tert ブチル {8— [2 （ジメチルァミノ）ェチル ]ー2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート [0558] [化 200]
Figure imgf000183_0001
[0559] 実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（27mg)とァミンとして 2規定ジ メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.2ml)を用いて実施例 135と同様の方法で合 成し、標題化合物（17mg, 60%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.53 (9Η, s) , 2.21 (3Η, s) , 2.26 (6Η, s) , 2.30(3
3
Η, s), 2.51 (2Η, s), 3.72— 3.75(5Η, m) , 5.62(2Η, s) , 6.65(1Η, s) , 7 .46(1Η, s), 8.18(1Η, s) .
ESI-MSm/z： 526 (Μ + Η) +
2) 8— [2 （ジメチルァミノ）ェチル] 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィノレ）メチノレ 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァ ズレン一 4ーァミン
[0560] [化 201]
Figure imgf000183_0002
上記 tert ブチル {8— [2 （ジメチルァミノ）ェチル ]ー2— [(4ーメトキシー 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート（17mg)を用いて、実施例 111と 同様の方法で合成し、標題化合物（7.9mg, 57%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.26 (6Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.47— 2
3
.51 (4Η, m), 3.70 (2Η, s) , 3.74 (3H, s) , 5.14(2H, brs), 5.49 (2H, s) , 6.60(1H, s), 8.19(1H, s) .
ESI-MSm/z： 426 (M + H) +
(実施例 137)
Dtert-ブチル { 8— [ 2—（ 1 H イミダゾールー 1 ィル）ェチル] 2— [ (4ーメト キシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2 , 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0562] [化 202]
Figure imgf000184_0001
[0563] 実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（27mg)とァミンとしてイミダゾ ール（37mg)を用いて実施例 135と同様の方法で合成し、標題化合物（llmg, 37 %)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.53 (9Η, s) , 2.22 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s) , 2.80(2
3
Η, t, J = 7.1Hz), 3.67(2H, s) , 3.75(3H, s) , 4.19(2H, t, J = 7.1Hz), 5 .61 (2H, s), 6.58-6.58(1H, m) , 6.95(1H, t, J=l.2Hz) , 7.04(1H, t , J=l.2Hz), 7.45(1H, s) , 7.49— 7.52(1H, m) , 8.17(1H, s) .
ESI— MSm/z:549(M + H) +
2) 8— [ 2—（ 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ェチル] 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0564] [化 203]
Figure imgf000185_0001
[0565] 上記 tert ブチノレ {8— [2—（1H イミダゾールー 1 ィル）ェチル ]ー2— [(4ーメ トキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（llmg)を用いて、 実施例 111と同様の方法で合成し、標題化合物（6. Img, 68%)をアモルファスとし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.78 (2Η, t, J = 7. OHz
), 3.65(2H, s), 3.74 (3H, s) , 4.18(2H, t, J = 7. OHz), 5.16(2H, brs) , 5.49 (2H, s), 6.52(1H, s) , 6.95— 6.96(1H, m) , 7.04— 7.04(1H, m) , 7.51(1H, s), 8.19(1H, s) .
ESI— MSm/z:449(M + H) +
(実施例 138)
l)tert ブチル {2—[(4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8— [2—(メチルァミノ）ェチル ] 2, 7 ジヒドロー 6 チア—1, 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0566] [化 204]
Figure imgf000185_0002
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（27mg)とァミンとして 2規定メ チルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.2ml)を用いて実施例 135と同様の方法で合成 し、標題化合物（9mg, 33%)を油状物として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.53 (9H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 2.45(3
3
H, s), 2.54 (2H, t, J = 6.7Hz) , 2.83(2H, t, J = 6.7Hz) , 3.72 (2H, s) , 3 .74 (3H, s), 5.62(2H, s) , 6.66(1H, s) , 7.50(1H, brs), 8. 18(1H, s) . ESI-MSm/z:512(M + H) +
2)2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8— [ 2 （メチル ァミノ）ェチル ]—2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズ レン 4ーァミン
[0568] [化 205]
Figure imgf000186_0001
[0569] 上記 tert ブチル {2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル]
8—[2—(メチルァミノ）ェチル ]ー2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート（9mg)を用いて、実施例 111と同 様の方法で合成し、標題化合物（7.4mg, 100%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.45(3Η, s) , 2.53(2
3
Η, t, J = 6.5Hz), 2.82(2Η, t, J = 6.5Hz) , 3.69(2Η, s) , 3.74 (3Η, s) , 5 . 16(2Η, brs), 5.50 (2Η, s) , 6.61(1Η, s) , 8.19(1Η, s) .
ESI-MSm/z:412(M + H) +
(実施例 139)
l)tert ブチノレ {8— [2 （ェチルァミノ）ェチル] 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメ チルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート
[0570] [化 206]
Figure imgf000187_0001
[0571] 実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとして 2規定ェ チルアミンテトラヒドロフラン溶液（0.5ml)を用いて実施例 135と同様の方法で合成 し、標題化合物（17mg, 56%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z： 526 (M + H) +
2) 8— [2 （ェチルァミノ）ェチル ] 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 —ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァ ズレン一 4ーァミン
[0572] [化 207]
Figure imgf000187_0002
上記 tert ブチノレ {8— [2 （ェチルァミノ）ェチル ]ー2— [(4ーメトキシー 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート（17mg)を用いて、実施例 111と 同様の方法で合成し、ジェチルエーテルにてトリチユレーシヨンすることにより、標題 化合物（4.4mg, 31%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.31 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 2.21 (3H, s) , 2.28 (3H, s
3
), 2.75(2H, t, J = 7.6Hz), 2.97(2H, q, J = 7.2Hz) , 3.07(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.69(2H, s), 3.74 (3H, s) , 5.26 (2H, brs) , 5.48 (2H, s) , 6.61(1 H, s), 8.18(1H, s), 8.46(1H, brs).
ESI-MSm/z： 426 (M + H) + (実施例 140)
1 ) tert ブチル { 8— [2 （シクロプロピルァミノ）ェチル] 2— [ (4ーメトキシー 3 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0574] [化 208]
Figure imgf000188_0001
[0575] 実施例 134の tert ブチル { 8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとしてシクロプ 口ピルアミン（20 1)、ァミノ化反応の反応溶媒としてテトラヒドロフラン（0· 5ml)を用 いて実施例 135と同様の方法で合成し、標題化合物（16mg, 51 %)を油状物として 得た。
ESI-MSm/z： 538 (M + H) +
2) 8— [2 （シクロプロピルァミノ）ェチル ] 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0576] [化 209]
Figure imgf000188_0002
上記 tert ブチル { 8— [2 （シクロプロピルァミノ）ェチル ]ー2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 ーテトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（16mg)を用いて、実施例 111と同様の方法で合成し、標題化合物（6. 3mg, 48%)をアモルファスとして得た
H-NMR(CDC1 ) δ :0. 60— 0. 66 (2Η, m) , 0. 69— 0. 74 (2Η, m) , 2. 22(
3
3Η, s), 2. 29(3Η, s) , 2. 32— 2. 38(1Η, m) , 2. 66 (2Η, t, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2Η, t, J = 7. 5Hz), 3. 70 (2Η, s) , 3. 75(3Η, s) , 5. 33 (2Η, brs) , 5.49 (2Η, s), 6. 62(1Η, s) , 8. 19(1Η, s) , 8. 26(1Η, brs).
ESI-MSm/z： 438 (Μ + Η) +
(実施 141)
l)tert ブチル {2—[(4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8— (2 ピロリジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テト ラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0578] [化 210]
Figure imgf000189_0001
[0579] 実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとしてピロリジン (24 1)、ァミノ化反応の反応溶媒としてテトラヒドロフラン (0· 5ml)を用いて実施例 135と同様の方法で合成し、標題化合物（llmg, 34%)を油状物として得た。
ESI— MSm/z:552(M + H) +
2) 2— [ (4 メトキシ一 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル] 8— (2 ピロリジ ン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 4ーァミン
[0580] [化 211]
Figure imgf000190_0001
[0581] 上記 tert ブチル {2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン 2—ィル）メチル] —8— (2 ピロリジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（llmg)を用いて、実施例 11 1と同様の方法で合成し、標題化合物 (4. 8mg, 53%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 99-2. 03 (4Η, m) , 2. 22 (4Η, s) , 2. 29 (3Η, s) ,
2. 73-2. 79 (2Η, m) , 3. 06— 3. 12(6Η, m) , 3. 73 (2Η, s) , 3. 74 (3Η, s) , 5. 19(2Η, brs), 5.49 (2Η, s) , 6. 59(1Η, s) , 8. 19(1Η, s) , 8.47(1Η, b rs) .
ESI— MSm/z:452(M + H) + (実施例 142)
l)tert ブチル {8— [2 （イソプロピルァミノ）ェチル ]ー2— [(4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0582] [化 212]
Figure imgf000190_0002
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとしてイソプロ ピルアミン（25 1)、ァミノ化反応の反応溶媒としてテトラヒドロフラン（0· 5ml)を用い て実施例 134と同様の方法で合成し、標題化合物（16mg, 51%)を油状物として得 た。 ESI-MSm/z： 540 (M + H)
2) 8— [2 （イソプロピルァミノ）ェチル ] 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 4ーァミン
[化 213]
Figure imgf000191_0001
[0585] 上記 tert ブチノレ {8— [2 （イソプロピルァミノ）ェチル] 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（16mg)を用いて、実施例 11 1と同様の方法で合成し、標題化合物 (4.4mg, 36%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.07(6H, d, J = 6. 1Hz), 2.22 (3H, s) , 2.30 (3H, s
3
), 2.54 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.80— 2.88 (3H, m) , 3.70 (2H, s) , 3.74(3 H, s), 5.12(2H, brs), 5.50 (2H, s) , 6.62(1H, s) , 8.19(1H, s) .
ESI-MSm/z： 440 (M + H) +
(実施例 143)
l)tert ブチノレ {8— [2 （シクロブチルァミノ）ェチル] 2— [(4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0586] [化 214]
Figure imgf000191_0002
[0587] 実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とシクロブチルァミン（2 5 1)、反応溶媒としてテトラヒドロフラン (0. 5ml)を用いて実施例 134と同様の方法 で合成し、標題化合物（20mg, 62%)を油状物として得た。
ESI— MSm/z:552(M + H) +
2) 8— [2 （シクロブチルァミノ）ェチル ] 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 4ーァミン
[0588] [化 214]
Figure imgf000192_0001
[0589] 上記 tert ブチノレ {8— [2 （シクロブチルァミノ）ェチル ]ー2— [(4ーメトキシー 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（20mg)を用いて、実施例 11 1と同様の方法で合成し、標題化合物（8. Omg, 49%)をアモルファスとして得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1. 74-1. 59 (4Η, m) , 2. 19— 2. 23 (2Η, m) , 2. 22(
3
3Η, s), 2. 30 (3Η, s) , 2. 50 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 2. 77(2Η, t, J = 6. 8Hz) , 3. 24-3. 32(1Η, m) , 3. 69(2Η, s) , 3. 74 (3Η, s) , 5. 15(2Η, brs) , 5. 50 (2Η, s), 6. 61(1Η, s), 8. 19(1Η, s) .
ESI— MSm/z:452(M + H) +
(実施例 144)
l)tert ブチル （2— [(4 メトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8— { 2— [ (3R)—テトラヒドロフラン一 3 ィルァミノ]ェチル } 2, 7 ジヒドロ 6— チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ィル）カーバネート
[0590] [化 215]
Figure imgf000193_0001
[0591] 実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル） 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとして（R)—3 アミノテトラヒドロフラン ·ρ—トルエンスルホン酸塩（91mg)、ジイソプロピルェチル ァミン（50 1)、アミノ化反応の反応溶媒として脱水ジメチルホルムアミド（0. 5ml)を 用いて実施例 135と同様の方法で合成し、標題化合物（lOmg, 30%)を油状物とし て得た。
ESI-MSm/z： 568 (M + H) +
2)2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 8— { 2— [ ( 3R) —テトラヒドロフラン一 3 ィルァミノ]ェチル }— 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5ーテトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 ァミン
[0592] [化 216]
Figure imgf000193_0002
上記 tert ブチル （2— [(4 メトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] — 8— { 2— [ (3R)—テトラヒドロフラン一 3 ィルァミノ]ェチル } 2, 7 ジヒドロ 6 —チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ィル）カーバネート（10m g)を用いて、実施例 111と同様の方法で合成し、標題化合物（6. Omg, 73%)をァ モルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 68-1. 76(1H, m) , 2. 04— 2. 14(1H, m) , 2. 22(
3
3H, s), 2. 30 (3H, s) , 2. 53 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 2. 80— 2. 88 (2H, m) , 3. 37-3. 43(1H, m), 3. 57(1H, dd, J = 8. 9, 4. OHz) , 3. 70 (2H, d, J = 3. 7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.75— 3.84 (2H, m) , 3.87— 3.93(1H, m) , 5. 14(2 H, brs), 5.50 (2H, s) , 6.62(1H, s) , 8.19(1H, s) .
ESI-MSm/z： 468 (M + H) +
(実施例 145)
l)tert ブチル {2—[(4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8— (2 ピぺリジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0594] [化 217]
Figure imgf000194_0001
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とピペリジン（29 1)、 反応溶媒としてテトラヒドロフラン (0.5ml)を用いて実施例 135と同様の方法で合成 し、標題化合物（25mg, 75%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z： 566 (M + H) +
2) 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 8—（ 2 ピペリ ジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ[ cd]ァズレンー4ーァミン
[化 218]
Figure imgf000194_0002
[0597] 上記 tert ブチノレ {2— [(4ーメトキシ —8— (2 ピぺリジン一 1—ィルェチル） 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（25mg)を用いて、実施例 11 1と同様の方法で合成し、標題化合物（16· 8mg, 83%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.40-1.47(2H, m) , 1.56— 1.62 (4H, m) , 2.21(
3
3H, s), 2.28 (3H, s) , 2.39— 2.46 (4H, m) , 2.48— 2.56 (4H, m) , 3.70 (2H, s), 3.74 (3H, s) , 5.23 (2H, brs), 5.49 (2H, s) , 6.58(1H, s) , 8.1 9(1H, s).
ESI-MSm/z： 466 (M + H) + (実施例 146)
1 ) tert ブチル { 8— [2—（3 フルォロァゼチジン 1 ィル）ェチル] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア -1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[化 219]
Figure imgf000195_0001
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとして 3 フル ォロアゼチジン塩酸塩（23mg)、 1, 8 ジァザビシクロ [5.4.0]— 7—ゥンデセン（ 26 1)、アミノ化反応の反応溶媒として脱水ジメチルスルホキシド（0.5ml)を用いて 実施例 135と同様の方法で合成し、標題化合物（9mg, 27%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z： 556 (M + H) +
2) 8— [2—（3 フルォロアゼチジン 1 ィル）ェチル ]ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 ァミン
[0600] [化 220]
Figure imgf000196_0001
[0601] 上記 tert ブチル {8— [2—（3 フルォロアゼチジン 1 ィル）ェチル ]ー2— [( 4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア -1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（9mg)を用 いて、実施例 111と同様の方法で合成し、標題化合物（4.6mg, 65%)をァモルファ スとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.37(2Η, t, J = 7.3Hz
3
), 2.72 (2Η, t, J = 7.3Hz), 3.09— 3.19(2H, m) , 3.65— 3.75(2H, m) , 3.68 (2H, s), 3.74 (3H, s) , 5.00— 5.20(1H, m) , 5.11 (2H, s) , 5.50(2 H, s), 6.58(1H, s), 8. 19(1H, s) .
ESI-MSm/z :456 (M + H) +
(実施例 147)
1 ) tert ブチル { 8 [2—（ジェチルァミノ）ェチル] 2 [ (4ーメトキシ
ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3 ァザべンゾ [cd]ァズレン 4 イノレ}カーバネート
[0602] [化 221]
Figure imgf000196_0002
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とジェチルァミン（90 1)、反応溶媒としてテトラヒドロフラン (0. 5ml)を用いて実施例 135と同様の方法で 合成し、標題化合物（14mg, 44%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z： 554 (M + H) +
2) 8— [2 （ジェチルァミノ）ェチル] 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 ジメチルビリジン —2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd] ァズレン 4ーァミン
[0604] [化 222]
Figure imgf000197_0001
[0605] 上記 tert ブチノレ { 8— [2 （ジェチルァミノ）ェチル] 2— [ (4ーメトキシー 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（14mg)を用いて、実施例 111 と同様の方法で合成し、標題化合物（8. 9mg, 77%)をアモルファスとして得た。 'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 03 (6H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 22 (3H, s) , 2. 28 (3H, s
3
) , 2. 47 (2H, dd, J = 9. 2, 6. 2Hz) , 2. 56 (4H, q, J = 7. 2Hz) , 2. 68 (2H, d d, J = 9. 2, 6. 2Hz) , 3. 70 (2H, s) , 3. 74 (3H, s) , 5. 15 (2H, s) , 5. 49 (2H , s) , 6. 58 (1H, s) , 8. 20 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 454 (M + H) +
(実施例 148)
1 ) tert ブチル { 8—（ 2 ァゼチジン 1 ィルェチル） 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート
[0606] [化 223]
Figure imgf000198_0001
実施例 134の tert ブチル {8—（2 ヒドロキシェチル）ー2— [ (4ーメトキシ—3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（29mg)とァミンとしてァゼチジ ン塩酸塩（27mg)、 1, 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7 ゥンデセン（39 1)、ァミノ 化反応の反応溶媒として脱水ジメチルスルホキシド（0. 5ml)を用いて実施例 135と 同様の方法で合成し、標題化合物（lOmg, 31%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z： 538 (M + H) +
2) 8—（ 2 ァゼチジン 1 ィルェチル） 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[化 224]
Figure imgf000198_0002
上記 tert ブチル { 8—（ 2 ァゼチジン 1 ィルェチル） 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバネート（lOmg)を用いて、実施例 11 1と同様の方法で合成し、標題化合物（7. 7mg, 75%)をアモルファスとして得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :2. 03-2. 10(2H, m) , 2. 22 (3H, s) , 2. 28 (3H, s) ,
3
2. 33 (2H, t, J = 7. 6Hz), 2. 60 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 3. 20 (4H, t, J = 7. OH z), 3. 68 (2H, s), 3. 74 (3H, s) , 5. 11 (2H, s) , 5. 49 (2H, s) , 6. 57(1H, s ), 8. 19(1H, s).
ESI-MSm/z： 438 (M + H) + (実施例 149)
2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 9, 10, 11—テ トラヒドロー 2H— 8 ォキサー6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザジベンゾ [cd, h]ァ ズレン一 4ーァミン
[0610] [化 225]
Figure imgf000199_0001
[0611] 実施例 40の 4ージ（tert ブトキシカルボニル）アミノー 2—（4ーメトキシ 3, 5 ジ メチル一ピリジン一 2—ィルメチル） 8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア -1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン（40mg)、 1, 3 ジブロモプロパン（1 1 1)、炭酸カリウム（19mg)およびジメチルスルホキシド（0· 5ml)からなる混合物を 室温で 20時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を 減圧下で濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォロ酢酸 (0. 5ml)を加えて、室温で 3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残 渣に飽和重曹水を入れ、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾 燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトダラ フィー（クロ口ホルム メタノール）で精製して、標題化合物（13.3mg, 46%)を固体 として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.94 (2Η, tt, J = 6.4, 5. OHz) , 2.23 (3H, s) , 2.33
3
(3H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.4Hz) , 3.69(2H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.10(2H , t, J = 5. OHz), 5.41 (2H, brs) , 5.48 (2H, s) , 8.19(1H, s) .
ESI-MSm/z:411(M + H) +
(実施例 150)
1)ジ tert ブチル {9, 9ージフルオロー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2—ィル）メチル ]—8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3 , 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 イノレ }イミドジカーボネ一ト
[0612] [化 226]
Figure imgf000200_0001
[0613] 実施例 40の 4ージ（tert ブトキシカルボニル）アミノー 2—（4ーメトキシ 3, 5 ジ メチル一ピリジン一 2—ィルメチル） 8—ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア - 1 , 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン（57mg)および脱水ジメチルホルムァ ミド（1. 5ml)からなる混合物に、氷冷下 60%水素化ナトリウム（8mg)を加え、 0°Cに て 15分間攪拌した後、 N—フルォロベンゼンスルホイミド（63mg)の脱水ジメチルホ ルムアミド（0. 5ml)溶液を滴下し、 0°Cにて 20分間攪拌した。反応混合物に水を加 え、酢酸ェチルにて抽出後、有機層を水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて 乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣として標題化合物（83mg)を油状 物として得た。この成績体は不純物を含むがそのまま次の反応に使用した。
[0614]
2) 4 ァミノ一 9, 9 ジフルォロ一 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2— ィノレ）メチノレ] 2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1 , 2, 3, 5—
テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8—オール
[0615] [化 227]
Figure imgf000200_0002
上記ジ tert ブチル { 9, 9ージフルオロー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—8 ォキソ 2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1 , 2, 3 , 5—テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4 イノレ }イミドジカーボネート（41 mg)およ びメタノール（2ml)からなる混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（6mg)を加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で 濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（2ml)およびトリフルォロ酢酸（0· 5ml)をカロ えて、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣を逆相 液体クロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物（8.7mg,実施例 110より 通算で 42%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s) , 3.47(2Η, dd, J=15.9
3
, 7.6Hz), 3.53(1Η, d, J=15.9Hz) , 3.75(3Η, s) , 4.59— 4.66(1Η, m) , 5.34 (2Η, brs), 5.57 (2Η, s) , 8. 14(1Η, s) .
ESI— MSm/z:409(M + H) +
(実施例 151)
1)1一（2 アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 ィル）プロピー 2 ェン一 1—ォー ノレ
[0617] [化 228]
Figure imgf000201_0001
[0618] 2 アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 カルボアルデヒド（100g)をテトラヒドロフラ ン（4000ml)に懸濁させ、ビュルマグネシウムブロミドの 1規定テトラヒドロフラン溶液（ 2200g)を氷冷下で滴下し、滴下終了後から 2時間氷冷下で攪拌した。反応液に水（ 2000ml)をカロえ、 1規定塩酸水溶液（2500ml)を加え、溶液を酸性にした後、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮した。得られ た残渣にメタノールを加え、 1時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルークロロホルム） で精製することにより、標題化合物（50g, 49%)を固体として得た。
ESI-MSm/z:220(M + H)+.
2) 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] -2H-6-チア 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0619] [化 229]
Figure imgf000202_0001
[0620] 上記 1— (2 アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 ィル）プロピー 2 ェン一 1—ォ ールに対し、実施例 1 7)、実施例 32、実施例 35、実施例 36と同様の方法を適用 して標題化合物を合成した。
ESI-MSm/z:341(M + H)+.
'H-NMRCCDCl ) δ :8.22(1H, s) , 7.06(1Η, d, J = 9.8Hz) , 6.72(1Η,
3
d, J = 9.8Hz), 5.45(2Η, s) , 5.15(2Η, brs) , 3.74 (3Η, s) , 2.29 (3Η, s) , 2.23 (3Η, s).
(実施例 152)
1)4—クロ 3— [(2, 2—ジメチ 1, 3—ジォキソラン一 4—ィル）メチル ]— 1— (4 -メトキシベンジル） 1 Η ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6—ァミン
[0621] [化 230]
Figure imgf000202_0002
[0622] 氷浴冷却下、 1一（2—アミノー 4, 6 ジクロロピリミジン一 5 ィル） 2— (2, 2—ジ メチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィル）エタンー 1 オン（16g)、（4ーメトキシベンジ ル）一ヒドラジン塩酸塩（14· lg)およびジクロロメタン (400ml)からなる混合物に、ト リエチルァミン（29· 1ml)のジクロロメタン溶液（100ml)を 15分間かけて加えた。氷 浴冷却下で 1.5時間攪拌した後、反応混合物に 0.2N塩酸水溶液（1000ml)を加 え、ジクロロメタン（400ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水（500ml)で洗い、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルークロロホルム）で精製することにより、標 題化合物（16.5g, 78%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.36 (4Η, s) , 1.43 (3Η, s) , 3.10(1Η, dd, J=14.6
3
, 8.2Hz), 3.43(1Η, dd, J=14.6, 5.4Hz) , 3.75(1Η, dd, J = 8.3, 6.6Η ζ), 3.77(3Η, s), 4.07(1Η, dd, J = 8.3, 5.9Hz) , 4.54— 4.61(1Η, m) , 5.22 (2Η, s), 5.30 (2Η, s) , 6.82(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.24 (2Η, d, J = 8. 5Hz).
ESI— MSm/z:404(M + H)+.
2)ジ一 tert ブチル {4 クロ口一 3— [(2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン一 4 ィル）メチル] 1一（4 メトキシベンジル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネ一ト
[化 231]
Figure imgf000203_0001
上記 4 クロロー 3—[ (2, 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソランー4 ィル）メチル ] 1 — (4 メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6 ァミン（16· 5g) とテトラヒドロフラン（400mU力もなる混合物に、 4—ジメチルァミノピリジン（500mg) とジー tert プチルジカルボネート（53· 5g)を加えた後、室温にて 12時間攪拌した 。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製することにより、標題化合物（22 g, 89%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.37(3H, s) , 1.40 (3H, s) , 1.45(18H, s) , 3.25(1
3
H, dd, J=15.1, 7.1Hz), 3.52(1H, dd, J=15.1, 5.0Hz) , 3.73— 3.81( 1H, m), 3.77(3H, s) , 4.12(1H, t, J = 7. 1Hz), 4.58— 4.66(1H, m) , 5 .46(1H, d, J=15.1Hz), 5.51(1H, d, J=15.1Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8Hz) . ESI-MSm/z : 604 (M + H) .
3)ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2, 3 ジヒドロキシプロピル）
キシベンジル） 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカ
[0625] [化 232]
Figure imgf000204_0001
[0626] 上記ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3— [ (2, 2—ジメチノレー 1 , 3 ジォキソラン 4 ィル）メチル] 1一（4ーメトキシベンジル） 1 H ピラゾ口 [3 , 4— d]ピリミジン 6 ィル }イミドジカーボネート（22g)をメタノーノレ（400ml)に溶力、し、 p トルエン スルホン酸ピリジン塩（10g)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応液を濃縮し、得ら れた残渣に水（100ml)を加え、酢酸ェチル（500ml)で抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し て、標題化合物（19. 5g, 95%)をアモルファスとして得た。
ESI-MSm/z : 564 (M + H) +.
4)ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2—ヒドロキシェチル） 1一（4ーメトキシべ ンジル）一 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネート
[0627] [化 233]
Figure imgf000204_0002
氷浴冷却下、上記ジ tert ブチル {4 クロロー 3—（2, 3 ジヒドロキシプロピル )—1— (4—メトキシベンジル） 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }ィミド ジカーボネート（10g)、テトラヒドロフラン（100ml)、メタノール（100ml)、水（100ml )からなる混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（19g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反 応混合物に水（600mL)および酢酸ェチル（400mL)を加えて分液した。有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で 濃縮した。得られた残渣にメタノール（200mL)を加え、氷浴冷却下で水素化ホウ素 ナトリウム（lOOOmg)を加えた後 1時間攪拌した。反応混合物に水（400ml)を加え た後、酢酸ェチル（300ml)で 2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去することに より、標題化合物（8. 5g, 90%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z : 534 (M + H) +.
5)ジ tert ブチノレ { 2—（4ーメトキシベンジル） 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1 , 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーィル }イミドジカーボネート
[化 234]
Figure imgf000205_0001
上記ジ tert ブチノレ {4 クロロー 3—（2 ヒドロキシェチル） 1一（4ーメトキシ ベンジル） 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 6—ィル }イミドジカーボネート（8· 5 g)をジクロロメタン（100ml)に溶かし、トリェチルァミン（4. 5ml)を加え、氷浴冷却下 でメタンスロホユルク口ライド（1. 9ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液をジク ロロメタンと酢酸ェチルで希釈し、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（1 OOmL)に溶かし、氷浴冷却下で硫化水素ナトリウム一水和物（1. 5g)を加えた後、 氷浴を外して 1時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（3. 3g)を加えた後、さらに 16時間攪拌した。反応混合物に水（1000ml)を加え、ジクロロメタン（500ml)で 2回 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過 後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル—へキサン)で精製することにより、標題化合物（6. Og, 74%)を油状物と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46(18Η, s) , 3.23 (2Η, t, J = 6.1Hz), 3.50 (2H,
3
t, J = 6.1Hz), 3.77(3H, s) , 5.44 (2H, s) , 6.82— 6.84 (2H, m) , 7.28— 7.31 (2H, m).
ESI-MSm/z:514(M + H)+.
6)7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァ ミン
[0631] [化 235]
Figure imgf000206_0001
[0632] 上記ジ tert ブチノレ {2—（4ーメトキシベンジル） 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チ ァ一 1, 2, 3, 5—テトラァザァセナフチレン一 4—ィル }イミドジカーボネート（6· Og) にァニソール（2.5ml)とトリフルォロ酢酸（30ml)を加え、室温で 16時間攪拌した後 、 55°Cで 6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルを 加え、攪拌した。析出した固体をろ過し、酢酸ェチルで洗浄することで標題化合物（1 .75g, 78%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :3.06 (2Η, s) , 3.52 (2Η, s) .
6
ESI-MSm/z:194(M + H)+.
7)2— (キノリン一 2 ィルメチル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0633] [化 236]
Figure imgf000206_0002
上記 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4 ァミン（30mg)、 2 - (クロロメチル）キノリン塩酸塩（51mg)、炭酸カリウム（98mg)お よびジメチルホルムアミド（ImL)からなる混合物を 60°Cで終夜撹拌した。不溶物を 濾別後、溶媒を窒素気流下留去し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（ァセトニトリ ルーギ酸）にて精製することにより、標題化合物（19mg, 35%)をアモルファスとして 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.15(2H, t, J = 6.1Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
5.44 (2H, s), 5.68 (2H, s) , 7.17(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.52(1H, dd, J = 7 .6, 7.6Hz), 7.69-7.78 (2H, m) , 8.11— 8.07(2H, m) .
ESI— MSm/z:335(M + H)+.
(実施例 153)
2— (イソキノリン一 3 ィルメチル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[化 237]
Figure imgf000207_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（30mg)と 2— (クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（49mg)とを用 いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（19mg, 35%)をアモルファス として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.16(2H, t, J = 6.1Hz), 3.47(2H, t, J = 6.1Hz),
3
5.42 (2H, s), 5.65(2H, s) , 7.45(1H, s) , 7.57(1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz ), 7.66(1H, dd, J = 8.0, 8. OHz) , 7.75(1H, d, J = 8. OHz) , 7.95(1H, d , J = 8. OHz), 9.23(1H, s) .
ESI— MSm/z:335(M + H)+.
(実施例 154)
2 [ (3 ブロモ 6 エトキシピリジン 2 ィル）メチル] 7， 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン
[0637] [化 238]
Figure imgf000208_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン 4ーァミン（25mg)と 3 ブロモ 2 ブロモメチノレー 6エトキシピリジン臭 酸塩（59mg)を用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（2mg, 4%) をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41 (3Η, t, J = 7. OHz), 3.19— 3.13(1H, m) , 3.4
3
8-3.45(1H, m), 3.79(1H, q, J = 7. OHz), 4.00(1H, brs), 4.38 (2H, q , J = 7. OHz), 4.67(2H, s) , 6.58 (1H, d, J = 8.6Hz) , 7.68(1H, d, J = 8. 6Hz).
ESI— MSm/z:407(M + H)+.
(実施例 155)
2— [(5 メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2 , 3, 5—テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0639] [化 239]
Figure imgf000208_0002
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 2 クロロメチル一 5 メチルピリジン塩酸塩（38mg) とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 14%)をァモルフ ァスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.38 (3Η, s), 3.14(2H, t, J = 6.1Hz), 3.45(2H, t
3
, J = 6.1Hz), 5.47(2H, s) , 7.00(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.44(1H, d, J = 7. 8Hz), 8.24(1H, s) , 8.41(1H, s) . ESI— MSm/z:299(M + H)
(実施例 156)
2— [(5 ブロモピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ
， 3， 5—テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0641] [化 240]
Figure imgf000209_0001
[0642] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 2 クロロメチル一 5 ブロモピリジン塩酸塩（38mg) とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（8mg, 16%)をァモルフ ァスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3. 15(2H, t, J = 6.0Hz) , 3.46 (2H, t, J = 6. OHz) ,
3
5. 20 (2H, s), 5.45(2H, s) , 7.01(1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 75(1H, dd, J = 8 . 3, 2. 2Hz), 8. 63(1H, d, J = 2. 2Hz) .
ESI-MSm/z:363(M + H)+.
(実施例 157)
2— [(5 ブロモー 3 メチルピリジンー2 ィル）メチル ]—7, 8 ジヒドロー 2H— 6 —チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0643] [化 241]
Figure imgf000209_0002
[0644] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 2 クロロメチル一 3 メチル 5 ブロモピリジン（40 mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（4mg, 8%)をァモ ルファスとして得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :2.38 (3H, s) , 3.12(2H, t, J = 6.1Hz), 3.44 (2H, t
3
J = 6.1Hz), 5.23 (2H, s) , 5.43 (2H, s) , 7.63(1H, s) , 8.45(1H, s) . ESI— MSm/z:377(M + H)+.
(実施例 158)
2— [(3, 4 ジメトキシピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[化 242]
Figure imgf000210_0001
[0646] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（25mg)と 2 クロロメチルー 3, 4 ジメトキシピリジン塩酸塩（3 5mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（4mg, 9%)をァモ ルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.12(2H, t, J = 6.1Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.51 (2H, s) , 6.79(1H, d, J = 5.4Hz) , 8.0 3(1H, s), 8. 18(1H, d, J = 5.4Hz) .
ESI— MSm/z:345(M + H)+.
(実施例 159)
2- (1, 3 ベンゾチアゾール 2 ィルメチル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0647] [化 243]
Figure imgf000210_0002
[0648] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（25mg)と 2 ブロモメチルベンゾチアゾール（59mg)とを用い て、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（15mg, 34%)をアモルファスとし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.18(2H, t, J = 6.1Hz), 3.47(2H, t, J = 6.1Hz),
3
5.26 (2H, s), 5.78 (2H, s) , 7.38— 7.37(1H, m) , 7.47— 7.45(1H, m) , 7.81(1H, d, J = 8.0Hz), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz) .
ESI-MSm/z:341(M + H)+.
(実施例 160)
2— [(3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[化 244]
Figure imgf000211_0001
[0650] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（25mg)と 2 クロロメチルー 3, 5 ジメチルーピリジン塩酸塩（ 50mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 12%)を アモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.26 (3Η, s) , 2.34 (3Η, s) , 3.12(2Η, t, J = 6.1Hz
3
), 3.42 (2H, t, J = 6. 1Hz), 5.15— 5.10(2H, m) , 5.45(2H, s) , 7.18(1 H, s), 8.24(1H, s).
ESI-MSm/z:313(M + H)+.
(実施例 161)
2— [4 クロ口一 3 (トリフルォロメチノレ）ベンジル] 7 , 8 ジヒドロ一 2H— 6 チ ァー 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0651] [化 245]
Figure imgf000212_0001
[0652] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 1—クロ口一 4 クロロメチル一 2 トリフルォロメチル ベンゼン（60mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg,
Figure imgf000212_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :3.13(2H, t, J = 6.1Hz), 3.45(2H, t, J = 6.1Hz),
3
5. 18(2H, s), 5.35(2H, s) , 7.46— 7.43 (2H, m) , 7.68— 7.68(1H, m) ESI-MSm/z:386(M + H)+. (実施例 162)
2 [2 メチルー 5 （トリフルォロメチノレ）ベンジル] 7, 8 ジヒドロ 2H— 6 チ ァー 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0653] [化 246]
Figure imgf000212_0003
[0654] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（25mg)と 2 クロロメチルー 1ーメチルー 4 トリフルォロメチル ベンゼン（56mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg,
Figure imgf000212_0004
H-NMR(CDC1 ) δ :3.14(2H, t, J = 6.1Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
5. 17(2H, s), 5.36 (2H, s) , 7.29(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.38(1H, s) , 7.4 4(1H, d, J = 8. OHz).
ESI-MSm/z:366(M + H)+. (実施例 163)
2— (3, 4 ジクロロベンジル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テト ラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0655] [化 247]
Figure imgf000213_0001
[0656] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 1, 2 ジクロロ一 4 クロロメチル一ベンゼン（51mg) とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 10%)をァモルフ ァスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3. 14(2H, t, J = 6. 1Hz), 3. 45(2H, t, J = 6. 1Hz),
3
5. 17(2H, s), 5. 29 (2H, s) , 7. 15(1H, dd, J = 8. 2, 2. 1Hz), 7. 40— 7. 3 8(2H, m).
ESI— MSm/z:352(M + H)+. (実施例 164)
2— [(4 メトキシ一 3 メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 —チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0657] [化 248]
Figure imgf000213_0002
[0658] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 2 クロロメチル一 4 メトキシ一 3 メチル一ピリジン 塩酸塩 (45mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 1
Figure imgf000213_0003
H-NMR(CDC1 ) δ :2. 23 (3Η, s) , 3. 12(2H, t, J = 6. 1Hz), 3. 43 (2H, t , J = 6.1Hz), 3.86 (3H, s) , 5.46 (2H, s) , 6.71(1H, d, J = 5.6Hz) , 8.30
(1H, d, J=5.6Hz).
ESI— MSm/z:329(M + H)+.
(実施例 165)
3— [(4 アミノー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン 2—ィル）メチル] 1ーメチルキノリン 2 (1H)—オン
[0659] [化 249]
Figure imgf000214_0001
[0660] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（15mg)と 3 クロロメチル一 1—メチル 1H キノリン一 2 ォ ン（33mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 18%) をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.18(2H, t, J = 6.2Hz) , 3.48 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
3.75(3H, s), 5.30 (2H, s) , 5.40 (2H, s) , 7.20(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz ), 7.32(1H, s), 7.35(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.48(1H, dd, J = 7.8, 1.4Hz) , 7.57-7.52(1H, m) .
ESI-MSm/z:365(M + H)+.
(実施例 166)
2— (2, 3 ジヒドロ一 1, 4 ベンゾジォキシン一 6 ィルメチル） 7, 8 ジヒドロー 2^1— 6—チァー1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[0661] [化 250]
Figure imgf000214_0002
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（15mg)と 6 クロロメチル一 2, 3 ジヒドロ一ベンゾ [1, 4]ジォ キシン（29mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 1
Figure imgf000215_0001
H-NMR(CDC1 ) δ :3.13(2H, t, J = 6. OHz) , 3.43 (2H, t, J = 6.0Hz) ,
3
4.24-4.22 (4H, m) , 5.22 (2H, s) , 6.82— 6.81 (3H, m) .
ESI— MSm/z:342(M + H)+.
(実施例 167)
2- (1, 3 ベンゾジォキソールー 5 ィルメチル） 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[化 251]
Figure imgf000215_0002
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（15mg)と 5 クロロメチルベンゾ [1, 3]ジォキソール（27mg)と を用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 20%)をァモルファ スとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.13(2H, t, J = 6.2Hz) , 3.44 (2H, t, J = 6.2Hz) ,
3
5. 19(2H, s), 5.25(2H, s) , 5.92 (2H, s) , 6.75(1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.8
4-6.82(2H, m).
ESI— MSm/z:328(M + H)+.
(実施例 168)
6— [(4 アミノー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン一 2 ィノレ）メチル Ί - 3—メチル 1, 3 ベンゾォキサゾール 2 ( 3H) ォ ン [化 252]
Figure imgf000216_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2Η— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（20mg)と 6-クロロメチル -3-メチル -3Η-ベンゾォキサゾール -2 -オン（39mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 14
Figure imgf000216_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :3.13(2H, t, J = 6.1Hz), 3.39 (3H, s) , 3.46 (2H, t
3
J = 6.1Hz), 5.36 (2H, s) , 6.94 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.23— 7.21 (2H, m) .
ESI— MSm/z:355(M + H)+. (実施例 169)
2- (1, 3 ベンゾチアゾール 6 ィルメチル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[化 253]
Figure imgf000216_0003
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（20mg)と 6 クロロメチルベンゾチアゾール（39mg)とを用いて 、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5mg, 14%)をアモルファスとして 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.14(2H, t, J = 6.1Hz), 3.47(2H, t, J = 6.1Hz),
3
5.50 (2H, s), 7.52(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.91(1H, s) , 8.07(1H, d, J = 8. 3Hz), 9.01(1H, s).
ESI-MSm/z:341(M + H)+. (実施例 170)
2— (3 フルオロー 2, 4 ジメチルベ， 3. 12(2H, t, J = 6. 1Hz)ンジル）一 7 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[化 254]
Figure imgf000217_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（20mg)と 1—クロロメチル一 3 フルォロ一 2, 4 ジメチルベン ゼン（36mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（lOmg, 29
'H-NMRCCDCl ) δ :2. 22 (3Η, s) , 2. 29 (3H, s) , 3.44 (2H, t, J = 6. 1Hz
3
), 5. 17(2H, s), 5. 30 (2H, s) , 6. 81(1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 95(1H, m) . ESI— MSm/z:330(M + H)+.
(実施例 171)
2— [(7 ブロモー 2, 3 ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン 6 ィノレ）メチル ] 7 , 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン [0671] [化 255]
Figure imgf000217_0002
[0672] 実施例 152— 6)の 7， 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1， 2， 3， 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（20mg)と 6 ブロモ 7 クロロメチル一 2， 3 ジヒドロベンゾ[ 1， 4]ジォキシン（55mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物
'H-NMRCCDCI ) δ :3. 16(2H， t， J = 6. 1Hz), 3.46(2H， t， J = 6. 1Hz), 4.20-4.18 (4H, m) , 5. 16(2H, s) , 5.35(2H, s) , 6.40(1H, s) , 7.09(1 H, s).
ESI— MSm/z:420(M + H)+. (実施例 172)
2— (2, 3 ジヒドロ [1, 4]ジォキシノ [2, 3— c]ピリジンー7 ィルメチル）ー7, 8— ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[0673] [化 256]
Figure imgf000218_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（20mg)と 6 クロロメチル一 2, 3 ジヒドロ一ベンゾ [1, 4]ジォ キシン（39mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（2mg, 5
Figure imgf000218_0002
H-NMR(CDC1 ) δ :3.15(2H, t, J = 6.1Hz), 3.45(2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.29-4.25 (4H, m) , 5.32 (2H, s) , 5.37(2H, s) , 6.61(1H, s) , 8.13(1 H, s).
ESI— MSm/z:343(M + H)+. (実施例 173)
2-{[5-(l, 3 ベンゾジォキソール一 5 ィル） 1, 3 チアゾール 2 ィル]メ チル } 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4 ーァミン
[0675] [化 257]
Figure imgf000218_0003
[0676] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（20mg)と 5 ベンゾ [1, 3]ジォキソーノレ一 5 イノレー 2 クロ口 メチルチアゾール（53mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合
Figure imgf000219_0001
H-NMR(CDC1 ) δ :3.18(2H, t, J = 6.1Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
5.70 (2H, s), 5.99 (2H, s) , 6.85(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.27(1H, s) , 7.3 5(1H, d, J=l.7Hz), 7.39(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz) .
ESI-MSm/z:411(M + H)+.
(実施例 174)
2— [(7 クロ口一 1, 3 ベンゾチアゾール 2 ィノレ）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2 ^1 6—チァー1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[0677] [化 258]
Figure imgf000219_0002
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（10mg)と 2 ブロモメチル 7 クロ口べンゾチアゾール（20m g)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（2mg, 10%)をァモ ルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.19(2H, t, J = 6.1Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
5.24 (2H, s), 5.77(2H, s) , 7.37(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.42(1H, dd, J = 7 .8, 7.8Hz), 7.93(1H, d, J = 7.8Hz) .
ESI— MSm/z:375(M + H)+.
(実施例 175)
2— [(4 クロ口一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン [化 259]
Figure imgf000220_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と 4 クロ口一 2 クロロメチル一 3, 5 ジメチルピリジ ン（44mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で、標題化合物（5. Img, 11
'H-NMRCCDCl ) δ :2.32 (3Η, s) , 2.43 (3H, s) , 3.12(2H, t, J = 6.1Hz
3
), 3.43 (2H, t, J = 6. 1Hz), 5.20 (2H, brs), 5.49 (2H, s) , 8.25(1H, s) . ESI— MSm/z:347(M + H)+.
(実施例 176)
2— [(4 ェチルー 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—7, 8 ジヒドロ ^1 6—チァー1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[化 260]
Figure imgf000220_0002
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（25mg)と、参考例 1で得られた 2 クロロメチルー 4ーェチルー 3, 5 ジメチルビリジン塩酸塩（51mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法 で、標題化合物（9· lmg, 21%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.09 (3Η, t, J = 7.6Hz) , 2.25(3H, s) , 2.31 (3H, s
3
), 2.65(2H, q, J = 7.6Hz) , 3.12(2H, t, J = 6.1Hz), 3.43 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 5.34 (2H, s), 5.47(2H, s) , 8.17(1H, s) .
ESI-MSm/z:341(M + H)+.
(実施例 177) 2— [(3, 4 ジクロロ一 5 メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 4ーァミン
[0683] [化 260]
Figure imgf000221_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレンー4ーァミン（25mg)と、参考例 2で得られた 2 クロロメチルー 3, 4 ジクロ 口 5 メチルピリジン塩酸塩（57mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の方法で 、標題化合物（8. Omg, 17%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.36 (3Η, s), 3.14(2H, t, J = 6.1Hz), 3.45(2H, t
3
, J = 6.1Hz), 5.22 (2H, s) , 5.61 (2H, s) , 8.25(1H, s) .
ESI-MSm/z:367(M + H)+.
(実施例 178)
2— [(3 クロ口一 4 メトキシ一 5 メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—7 ロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[0685] [化 261]
Figure imgf000221_0002
[0686] 実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と、参考例 3で得られた 2 クロロメチノレー 3 クロ口一 4 ーメトキシ 5 メチルピリジン塩酸塩（56mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の 方法で、標題化合物（16mg, 34%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 3.14(2Η, t, J = 6.1Hz), 3.45(2H, t
3
, J = 6.1Hz), 3.90 (3H, s) , 5.26 (2H, s) , 5.58 (2H, s) , 8.20(1H, s) . ESI-MSm/z:363(M + H)+. (実施例 179)
2— [(5 クロ口一 4 メトキシ一 3 メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—7
ロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー4ーァミン
[0687] [化 262]
Figure imgf000222_0001
実施例 152— 6)の 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナ フチレン一 4 ァミン（25mg)と、参考例 4で得られた 2 クロロメチル一 5 クロ口一 4 ーメトキシー3 メチルピリジン塩酸塩（56mg)とを用いて、実施例 152— 7)と同様の 方法で、標題化合物（16mg, 34%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.33 (3Η, s), 3.13(2H, t, J = 6.1Hz), 3.44 (2H, t
3
, J = 6.1Hz), 3.89(3H, s) , 5.19 (2H, s) , 5.44 (2H, s) , 8.35(1H, s) . ESI-MSm/z:363(M + H)+.
(実施例 180)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] 7 プ 口ピー 2 イン 1 イノレー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザ ァセナフチレン 7—カルボ二トリノレ
[0689] [化 263]
Figure imgf000222_0002
[0690] 実施例 4の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポ二トリル（50mg)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 78度でリチウムジイソプ 口ピルアミドの 2規定テトラヒドロフラン溶液（0.050ml)を加え、同温で 15分間攪拌し た後、プロパルギルブロミド（0. 015ml)を加え、同温で 3時間攪拌した。反応液に水 を加えた後、室温まで昇温し、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ 過し、濃縮した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製した。得られた固 体を 50%トリフルォロ酢酸一ジクロロメタン溶液（lml)に溶かし、 1時間攪拌した。反 応液を減圧下で濃縮し、エタノールで共沸を行い、得られた固体をエーテルで洗うこ とで、標題化合物（2mg, 99%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2. 22 (3Η, s) , 2. 28 (3Η, s) , 3. 34(1Η, dd, J=16. 6
3
, 8. 5Hz), 3. 44(1Η, dd, J=16. 6, 4. 6Hz) , 3. 74 (3Η, s) , 3. 78 (2Η, s) , 4. 49(1Η, dd, J = 8. 5, 4. 6Hz) , 5. 20 (2Η, s) , 5. 45(2Η, d, J = 3. 2Hz) , 8. 20(1Η, s).
ESI-MS;m/z:406(M + H) + (実施例 181)
1)ジ— tert—ブチル {8—[シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ]ー2— [(4 —メトキシ一 3, 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 6—チア 1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネー 卜
[化 264]
Figure imgf000223_0001
実施例 60のジ— tert—ブチル {8—（シクロプロピルァミノ）ー2— [ (4ーメトキシー3 , 5—ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（3· Og)お よびジクロロメタン（60ml)力、らなる混合物に、氷冷下にて無水トリフルォロ酢酸（1. 5 5g)を含むジクロロメタン（30ml)溶液を加え、氷冷下で 2時間攪拌した。氷水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n へキサン； 1 :1, v/v)にて精 製し、標題化合物（2. 9g, 84%)を無色固体として得た。
ESI-MS;m/z:708(M + H)"
2)ジ tert ブチル {8—（S) [シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ] 2 — [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒ ドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 4 ィル }イミドジカー ボネート
ジ tert ブチル {8—（R) [シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ] 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ — 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 4—ィル }イミドジカーボネ ート
[化 265]
Figure imgf000224_0001
ジ tert ブチル {8—[シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ]ー2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2—ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 —チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート (1. Og)をエタノール（20ml)に溶力、し、 ADカラム 50x500mm (15%エタノール/ n 一へキサン 50. Oml/min)で光学分割を行った。この操作を 3回繰り返すことで、ジ — tert ブチル {8—（S) [シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ] 2— [( 4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ — 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 4—ィル }イミドジカーボネ ート（RT=70min) (1. 3g, 43%)を、ジ tert ブチル {8—（R)—[シクロプロピ ル（トリフルォロアセチル）ァミノ] 2— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルビリジン一 2 - ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ[ cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（RT=130min) (1· Og, 33%)を得た
[0695]
3) N8—（S )—シクロプロピル 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィ ノレ）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd ]ァズレン 4, 8—ジァミン
[0696] [化 266]
Figure imgf000225_0001
[0697] ジ tert ブチル {8—（S)—[シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ]ー2— [
(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ — 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 4 ィル }イミドジカーボネ ート（400mg)を塩酸 メタノール（50ml)に溶かし、窒素で置換し、密閉して 65°Cで 2日間攪拌した。反応液を濃縮して、酢酸ェチル（300ml)で希釈し、氷冷下で 0.5 N水酸化ナトリウム水溶液 30mlを加え、分液した後、水層を酢酸ェチル（50ml)で抽 出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した 。得られた残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、標題化合 物（150mg, 65%)をアモルファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.37-0.48 (4Η, m) , 2.22 (4Η, s) , 2.26 (3Η, s) ,
3
3. 16-3.32 (4Η, m) , 3.58— 3.60(1Η, brm) , 3.73 (3Η, s) , 5.02 (2Η, s ), 5.45(2Η, s), 8.19(1Η, s) .
(実施例 182)
Ν8— (R) シクロプロピル一 2— [ (4 メトキシ 3, 5 ジメチルピリジン一 2 ィル） メチル ]ー2, 7, 8, 9 テトラヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァ ズレン 4, 8—ジァミン
[0698] [化 267]
Figure imgf000226_0001
[0699] ジ— tert ブチル {8— (R) [シクロプロピル（トリフルォロアセチル）ァミノ]— 2— [
(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7, 8, 9 テトラヒドロ — 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 4 ィル }イミドジカーボネ ート（450mg)から、実施例 181と同様にして標題化合物（150mg, 57%)をァモル ファスとして得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.35-0.51 (4Η, m) , 2.19(4Η, s) , 2.27(3Η, s) ,
3
3. 15-3.32 (4Η, m) , 3.58— 3.62(1Η, m) , 3.74 (3Η, s) , 5.01 (2Η, s) , 5.45(2Η, s), 8.19(1Η, s) .
(実施例 183)
4 ァミノ一 Ν シクロへキシル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン一 2— ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチ レン 7—力ノレボキサミド
[0700] [化 268]
Figure imgf000226_0002
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2Η— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（40mg)とシクロへキシルァミン（0.030ml)とを用いて、実 施例 12と同様の方法で、標題化合物（6mg, 10%)を固体として得た。
[0702]
H-NMR(CDC1 ) δ :1.11-1. 17(2H, m) , 1.30— 1.37(2H, m) , 1.55
3
-1.69(6H, m), 2.26 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 3.27(1H, dd, J=16.7, 4. 3Hz), 3.60(1H, dd, J=16.7, 7.7Hz) , 3.69— 3.70(1H, m) , 3.80 (3H , s), 4.34(1H, dd, J = 7.7, 4.3Hz) , 5.47(2H, d, J = 3.5Hz) , 6.62(1H , brs), 8.22(1H, s) .
ESI-MSm/z:468(M + H)+.
(実施例 184)
4 ァミノ一 N シクロへキシル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン一 2— ィル）メチル]— N メチル 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0703] [化 269]
Figure imgf000227_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（40mg)と N メチルシクロへキシルァミン（0· 030ml)とを用 いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（6mg, 10%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.07-1.81(10H, m) , 2.19— 2.22 (6H, m) , 2.27
3
-2.28 (3H, m), 2.59— 2.60 (3H, m) , 3.15— 3.20(1H, m) , 3.45— 3. 51 (1H, m), 3.67-3.69(1H, m) , 3.73 (3H, s) , 4.65— 4.72(1H, m) , 5 .32 (2H, s), 5.42-5.44 (2H, brm) , 8.19(1H, s) .
ESI— MSm/z:482(M + H)+.
(実施例 185)
N ァリノレ一 4 ァミノ一 N シクロへキシル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0705] [化 270]
Figure imgf000228_0001
[0706] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（40mg)と N ァリルシクロへキシルァミン（0· 038ml)とを用 いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（3mg, 5%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.07-2.06(10H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.27(3H, d,
3
J = 6.8Hz), 3.11-3.19(1H, m) , 3.44— 3.51(1H, m) , 3.77— 3.77(3 H, bsm), 3.90-4.04 (2H, m) , 4.41(1H, brs) , 4.53(1H, dd, J=10.7, 3.9Hz), 4.74— 4.75(1H, m) , 5.08— 5.18(2H, m) , 5.28 (2H, s) , 5.4 8-5.49 (2H, m), 5.80(1H, brs), 8.25(1H, s) .
ESI-MSm/z： 508 (M + H) +·
(実施例 186)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— [2 一（2 チェ二ノレ）ェチノレ ]ー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァ ザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0707] [化 271]
Figure imgf000228_0002
[0708] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（40mg)と 2—（2—チェニル）ェタナミン（0.024ml)とを用 いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（lOmg, 20%)を固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 2.91— 2.94 (2Η, m) ,
3
3.22(1Η, dd, J=16.7, 4.8Hz) , 3.40(1Η, dd, J=13.3, 6.2Hz) , 3.52( IH, dd, J=13.3, 6.2Hz) , 3.70(1H, dd, J=16.7, 6.2Hz) , 3.75(3H, s ), 4.26-4.28(1H, m) , 5.31(1H, brs), 5.46 (2H, d, J = 3.4Hz) , 6.62( IH, d, J=2.4Hz), 6.71(1H, brs), 6.86(1H, dd, J = 5.1, 3.4Hz) , 7.09 (IH, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 8.20(1H, s) .
ESI-MSm/z:496(M + H)+.
(実施例 187)
4 アミノー N— (1, 3 ベンゾジォキソーノレ 5 イノレメチル） 2— [ (4 メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 カルボキサミド
[化 272]
Figure imgf000229_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1ー（1, 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）メタナ ミン（0.038ml)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 30%) を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.16(3H, s) , 2.20 (3H, s) , 3.10— 3.25(2H,
6
m), 3.70 (3H, s) , 4.18— 4.20 (2H, m) , 4.59(1H, dd, J = 8.8, 4.4Hz) , 5.31 (2H, s), 5.97(2H, s) , 6.69— 6.71(1H, m) , 6.79(1H, d, J=l.7H z), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.93 (2H, s) , 8.07(1H, s), 8.75(1H, t, J =5.8Hz).
ESI— MSm/z:520(M + H)+.
(実施例 188)
4 ァミノ一 N— (5 メチルフラン一 2 ィルメチル） 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0711] [化 273]
Figure imgf000230_0001
[0712] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1一（5 メチルー 2 フリル）メタナミン（29mg)と を用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 32%)を固体として得た
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.16(3H, s) , 2.20 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3. 1
6
4-3.22 (2H, m), 3.70 (3H, s) , 4.20— 4.23 (2H, m) , 4.56(1H, dd, J = 9. 1, 4.4Hz), 5.30 (2H, s) , 5.97— 5.97(1H, m) , 6.09(1H, d, J = 2.9 Hz), 6.93 (2H, s), 8.07(1H, s) , 8.74(1H, t, J = 5.5Hz)
ESI— MSm/z:480(M + H)+.
(実施例 189)
4 ァミノ一 N— (2 フリルメチル）一2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 —ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン 7—カルボキサミド
[0713] [化 274]
Figure imgf000230_0002
[0714] 実施例 8の 4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1ー（2 フリル）メタナミン（25mg)とを用いて、実 施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 33%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.16(3H, s) , 2.20 (3H, s) , 3.10— 3.18(2H,
6
m), 3.70 (3H, s) , 4.27— 4.29 (2H, m) , 4.57(1H, dd, J = 9. 1, 4.4Hz) , 5.30 (2H, s), 6.23(1H, dd, J = 3.2, 0.7Hz) , 6.38(1H, dd, J = 3.2, 2. 0Hz), 6.94 (2H, s) , 7.57— 7.57(1H, m) , 8.07(1H, s) , 8.79(1H, t, J =5.5Hz)
ESI-MSm/z:466(M + H)+. (実施例 190)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— (2 チェニルメチル） 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセ ナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0715] [化 275]
Figure imgf000231_0001
[0716] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1ー（2 チェニル）メタナミン（29mg)とを用いて、 実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 32%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.16(3H, s) , 2.20 (3H, s) , 3.11— 3.18(2H,
6
m), 3.70 (3H, s) , 4.44— 4.46 (2H, m) , 4.57(1H, dd, J = 8.9, 4.5Hz) , 5.31 (2H, s), 6.94-6.95 (4H, m) , 7.38(1H, dd, J = 4.7, 1.7Hz) , 8.0 7(1H, s), 8.94(1H, t, J = 5.5Hz)
ESI— MSm/z:482(M + H)+.
(実施例 191)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N—(l , 3 チアゾール 2 ィル） 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザァセナフチレン 7—カルボキサミド
[0717] [化 276]
Figure imgf000232_0001
[0718] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2Η— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1, 3 チアゾール 2 ァミン（26mg)とを用いて 、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 33%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.19(3H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.28— 3.36 (2H,
6
m), 3.72 (3H, s) , 4.79(1H, t, J = 5.6 Hz) , 5.34 (2H, s) , 6.97(2H, s) , 7.23(1H, d, J = 3.4Hz), 7.48(1H, d, J = 3.4Hz) , 8.10(1H, s)
ESI-MSm/z:469(M + H)+.
(実施例 192)
4 ァミノ一 N— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3 チアゾール 2 ィル） 2— [(4 メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 カルボキサミド
[0719] [化 277]
Figure imgf000232_0002
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ノレボキシリック アシッド（50mg)と 4, 5 ジヒドロー 1, 3 チアゾーノレー2 ァミン（3 6mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（16mg, 26%)を固体と して得た。 H— NMR(DMSO— d ) δ :2.18(3H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.08(1H, dd, J =
6
16.8, 9.4Hz), 3.22— 3.27(3H, m) , 3.62(2H, t, J = 8.1Hz), 3.71 (3H , s), 4.68(1H, dd, J = 9.4, 4.4Hz) , 5.31 (2H, s) , 6.90 (2H, s) , 8.09(1 H, s)
ESI-MSm/z:471(M + H)+. (実施例 193)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N—1, 3, 4 チアジアゾール 2 ィル一 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0721] [化 278]
Figure imgf000233_0001
[0722] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2—ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1, 3, 4 チアジアゾールー 2 ァミン（26mg)とを 用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（25mg, 41%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.18(3H, s) , 2.22 (3H, s) , 3.28— 3.31 (2H,
6
m), 3.72 (3H, s) , 4.81(1H, t, J = 5.6 Hz) , 5.34 (2H, s) , 6.99 (2H, s) , 8. 10(1H, s), 9.16(1H, s)
ESI— MSm/z:470(M + H)+.
(実施例 194)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— (5 —メチノレ一 1, 3 チアゾール 2 ィル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザァセナフチレン 7—カルボキサミド
[0723] [化 279]
Figure imgf000234_0001
[0724] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 5—メチル 1, 3—チアゾール 2—ァミン（30m g)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 32%)を固体として 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.18(3H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 3.2
6
4(2H, dd, J=16.8, 7.0Hz) , 3.72(3H, s) , 4.76(1H, dd, J = 7.0, 4.7H z), 5.33 (2H, s), 6.99 (2H, s) , 7.15(1H, s) , 8.10(1H, s)
ESI— MSm/z:483(M + H)+.
(実施例 195)
4—ァミノ一 N— 1, 3—ベンゾチアゾール 2—ィル一 2— [(4—メトキシ一 3, 5—ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5— テトラァザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0725] [化 280]
Figure imgf000234_0002
[0726] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ノレボキシリック アシッド（50mg)とべンゾチアゾーノレ 2 ァミン（24mg)とを用いて 、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 33%)を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.19(3H, s) , 2.23 (3H, s) , 3.35— 3.38 (2H,
6
m), 3.72 (3H, s) , 4.84(1H, t, J = 5.5Hz) , 5.35(2H, s) , 6.96 (2H, s) , 7.30(1H, t, J = 7.6Hz), 7.43(1H, t, J = 7.6Hz) , 7.75(1H, d, J = 7.6H z), 7.94(1H, d, J = 7.6Hz) , 8.10(1H, s) , 8.28(1H, s) .
ESI-MSm/z:519(M + H)+.
(実施例 196)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N ピ リジンー2 ィルー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 thia l, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン 7—カルボキサミド
[化 281]
Figure imgf000235_0001
[0728] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 2 アミノビリジン（24mg)とを用いて、実施例 12と 同様の方法で、標題化合物（15mg, 25%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.21 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 3.35(1Η, dd, J=16.7
3
, 4.4Ηζ), 3.69-3.73 (4Η, m) , 4.45— 4.48(1Η, m) , 5.45 (4Η, s) , 7. 05(1Η, dd, J = 7.4, 4.9Hz) , 7.68(1Η, t, J = 8. ΟΗζ) , 8. 11(1Η, d, J = 8 . ΟΗζ), 8.16(1Η, s), 8.28(1Η, d, J = 3.9Hz) , 9.23(1Η, s).
ESI-MSm/z:463(M + H)+.
(実施例 197)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N フ ェニルー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0729] [化 282]
Figure imgf000235_0002
[0730] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ノレボキシリック アシッド（50mg)とァニリン（0· 025ml)とを用いて、実施例 12と同様 の方法で、標題化合物（15mg, 25%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 3.35(1Η, dd, J=16.7
3
, 4.2Hz), 3.62(1Η, dd, J=16.7, 8.8Hz) , 3.76 (3Η, s) , 4.58(1Η, dd, J = 8.8, 4.2Hz), 5.43 (2Η, d, J = 4.2Hz) , 7.12(1Η, t, J = 7.4Hz) , 7.3 2(1Η, t, J = 7.4Hz), 7.53— 7.55(2Η, m) , 8.12(1Η, s)
ESI-MSm/z:462(M + H)+.
(実施例 198)
4 アミノー Ν イソォキサゾール 3 イノレー 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメチノレビ リジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0731] [化 283]
Figure imgf000236_0001
[0732] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2Η— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ノレボキシリック アシッド（50mg)と 1, 2 ォキサゾーノレ一 3 ァミン（0· 019ml)とを 用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（lOmg, 17%)を固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :2.21 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 3.34(1Η, dd, J=16.2
3
, 4.6Hz), 3.74-3.78 (4Η, m) , 4.47(1Η, t, J = 5.4Hz) , 5.27 (2Η, s) , 5.45(2Η, d, J = 4.6Hz) , 6.99(1Η, s) , 8. 17(1Η, s) , 8.27(1Η, d, J=l. 7Hz), 9.60(1Η, s)
ESI-MSm/z:453(M + H)+. (実施例 199)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N ピ リジンー3 ィルー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン 7—カルボキサミド
[0733] [化 284]
Figure imgf000237_0001
[0734] 実施例 8の 4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 3 アミノビリジン（24mg)とを用いて、実施例 12と 同様の方法で、標題化合物（lOmg, 17%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 3.37— 3.38(1Η, m) ,
3
3.53(1Η, dd, J=16.5, 8.9Hz) , 3.77(3Η, s) , 4.62(1Η, dd, J = 8.9, 4 .2Hz), 5.44 (2Η, s) , 7.29— 7.32(1Η, m) , 8.12(1Η, s) , 8.24(1Η, d, J =8.3Hz), 8.29(1Η, d, J = 4.9Hz) , 8.56(1Η, s).
ESI-MSm/z:463(M + H)+.
(実施例 200)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N ピ リジンー4ーィルー 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフ チレン 7—カルボキサミド
[0735] [化 285]
Figure imgf000237_0002
[0736] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 4 アミノビリジン（24mg)とを用いて、実施例 12と 同様の方法で、標題化合物（15mg, 25%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.29 (3Η, d, J=5.6Hz) , 3.34 (1H,
3
dd, J=16.7, 4.2Hz), 3.53(1H, dd, J=16.7, 8.8Hz) , 3.77(3H, s) , 4. 59(1H, dd, J = 8.8, 4.2Hz) , 5.44 (2H, d, J = 4.2Hz) , 7.56 (2H, dd, J = 4.9, 1.5Hz), 8. 12(1H, s) , 8.43 (2H, dd, J = 4.9, 1.5Hz) .
ESI-MSm/z:463(M + H)+.
(実施例 201)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— (5 —メチルイソォキサゾール一 3— ィル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3 , 5—テトラァザァセナフチレン 7—カルボキサミド
[化 286]
Figure imgf000238_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 5 メチルー 1, 2 ォキサゾールー 3 ァミン（25 mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（8mg, 13%)を固体として 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.38-2.41 (9Η, m) , 3.13(2Η, q, J = 7.1Hz), 4.
3
01 (3H, s), 4.70(1H, s) , 5.63(2H, s) , 6.61(1H, s) , 8.48(1H, s) . ESI-MSm/z:467(M + H)+.
(実施例 202)
ェチル 2—[({4ーァミノー2—[(4ーメトキシー3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル） メチノレ ]ー7， 8 ジヒドロー 2H— 6 チアー1， 2， 3， 5 テトラァザァセナフチレン 7 イノレ}カルボ二ノレ）ァミノ]ー4ーメチルー 1, 3—チアゾールー 5—カルボキシレー 卜
[0739] [化 287]
Figure imgf000239_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 2 アミノー 4ーメチルチアゾールー 5 カルボキ シリックアシッドェチルエステル (48mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標 題化合物（20mg, 32%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.33 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.28 (3H, s) , 2.29 (3H, s
3
), 2.62(3H, s), 3.38(1H, dd, J=16.7, 4.4Hz) , 3.59(1H, dd, J=16.7 , 7.4Hz), 3.82(3H, s) , 4.29(2H, q, J = 7.1Hz), 4.65(1H, dd, J = 7.4 , 4.4Hz), 5.50 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.25(1H, s) .
ESI— MSm/z:555(M + H)+.
(実施例 203)
ェチル 2—[({4ーァミノー2—[(4ーメトキシー3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル） メチノレ ]—7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 ィル }カルボニル）ァミノ] 1 , 3—チアゾールー 5—カルボキシレート
[化 288]
Figure imgf000239_0002
[0742] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 2 ァミノチアゾールー 5 カルボキシリックァシッ ドエチルエステル (45mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20 mg, 29%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.39 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.25(3H, s) , 2.27(3H, s
3
), 3.36-3.41(1H, m) , 3.55(1H, dd, J=16.8, 7.5Hz) , 3.77(3H, s) , 4.39 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.63(1H, dd, J = 7.5, 4.4Hz) , 5.45(2H, s) , 7.82(1H, s), 8.16(1H, s) .
ESI-MSm/z:541(M + H)+.
(実施例 204)
N— (5 ァセチル一 4 メチル 1, 3 チアゾール 2 ィル） 4 ァミノ一 2— [( 4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 カルボキサミド
[化 289]
Figure imgf000240_0001
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 1— (2 アミノー 4 メチルチアゾール 5 ィル） エタノン（40mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 30% )を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.30 (6Η, s) , 2.49 (3Η, s) , 2.64 (3Η, s) , 3.37— 3
3
.40(1Η, m), 3.53(1Η, dd, J=16.7, 7.4Hz) , 3.85(3Η, s) , 4.68(1Η, dd, J = 7.4, 4.4Hz), 5.51 (2Η, d, J = 8.6Hz) , 8.26(1Η, s) .
ESI-MSm/z:525(M + H)+.
(実施例 205)
ェチル {2—[({4ーァミノー2—[(4ーメトキシー3， 5 ジメチルビリジンー2 ィル） メチノレ ]—7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7—ィル }カルボニル）ァミノ] 1 , 3—チアゾールー 4ーィル }アセテート
[化 290]
Figure imgf000241_0001
[0746] 実施例 8の 4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と（2 ァミノチアゾールー 4 ィル）ァセテイツクァシ ッドエチルエステル (48mg)を用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20 mg, 28%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.27(3H, t, J = 7.1Hz), 2.30 (3H, s) , 2.32 (3H, s
3
), 3.37(1H, dd, J=16.7, 4.5Hz) , 3.55(1H, dd, J=16.7, 7.7Hz) , 3. 69 (2H, s), 3.88 (3H, s) , 4.18(2H, q, J = 7.2Hz) , 4.67(1H, dd, J = 7.7 , 4.5Hz), 5.54 (2H, d, J = 6.6Hz) , 6.82(1H, s) , 8.32(1H, s) .
ESI— MSm/z:555(M + H)+.
(実施例 206)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— (5 —ニトロ一 1, 3 チアゾール 2 ィル） 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3 ， 5—テトラァザァセナフチレン 7—カルボキサミド
[0747] [化 291]
Figure imgf000241_0002
実施例 8の 4 アミノー 2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル)メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 5 二トロチアゾールー 2 ァミン（38mg)とを用い て、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 30%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.27(3H, s) , 2.28 (3H, s) , 3.37(1H, dd, J=16.7
3
, 4.5Hz), 3.52(1H, dd, J=16.7, 7.1Hz), 3.81 (3H, s) , 4.68(1H, dd, J = 7. 1, 4.5Hz), 5.47(2H, s) , 8.17(1H, s) , 8.32(1H, s) .
ESI-MSm/z:514(M + H)+.
(実施例 207)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジン 2 ィル）メチル] N— [4 一（2 モルホリンー4ーィルー 2 ォキソェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 カル ボキサミド
[0749] [化 292]
Figure imgf000242_0001
[0750] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 2— (2 アミノーチアゾール 4 ィル） 1—モ ルホリン 4ーィルーエタノン（59mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題 化合物（30mg, 39%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 3.38— 3.39(1Η, m) ,
3
3.56-3.62(9Η, m) , 3.77(3Η, s) , 4.65(1Η, dd, J=7.8, 4.4Hz) , 5.4 3(2Η, d, J = 2. ΟΗζ), 6.77(1Η, s) , 8.13(1Η, s) .
ESI-MSm/z:596(M + H)+.
(実施例 208)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N— [5 （モルホリン一 4ーィルメチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル ]—7, 8 ジヒドロー 2^1— 6—チァー1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー7 カルボキサミド
[0751] [化 293]
Figure imgf000243_0001
[0752] 実施例 8の 4 アミノー 2—[ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 5— (モルホリン一 4 ィル） 1, 3 チアゾールー 2 ァミン（52mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（20mg, 27 %)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 2.48 (4Η, s) , 3.38(1
Η, d, J = 3.9Hz), 3.53(1Η, dd, J=16.5, 7.7Hz) , 3.70 (4Η, t, J = 4.5Η ζ), 3.77(3Η, s), 4.65(1Η, dd, J = 7.7, 4.5Hz) , 5.44 (2Η, d, J = 2.7Hz ), 7.22(1Η, s), 8.14(1Η, s) .
ESI-MSm/z:568(M + H)+.
(実施例 209)
4 アミノー Ν— (3 力ルバモイルー 4 メチル 2 チェニル） 2— [(4 メトキシ —3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2Η— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 カルボキサミド
[0753] [化 294]
Figure imgf000243_0002
[0754] 実施例 8の 4—ァミノ一 2— [(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 2 アミノー 4ーメチルーチォフェンー3 カルボキ サミド（40mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（lOmg, 15%)を 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.25(3Η, s) , 2.44 (3Η, s) , 3.35— 3
.40(1Η, m), 3.67(1Η, dd, J=16.6, 6.3Hz) , 3.77(3Η, s), 4.67(1Η, dd, J = 6.3, 4.6Hz), 5.42 (2Η, d, J = 3.4Hz) , 6.53(1Η, d, J=l.2Hz) , 7.49 (2Η, s), 8.14(1Η, brs) .
ESI-MSm/z:525(M + H)+.
(実施例 210)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N—1 H ピラゾール一 5 ィル一 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザァセナフチレン 7—力ノレボキサミド
[0755] [化 295]
Figure imgf000244_0001
[0756] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 5—アミノビラゾール（22mg)とを用いて、実施例 1 2と同様の方法で、標題化合物（8mg, 14%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.25(3Η, s) , 3.40— 3.45(2Η, m) ,
3.76 (3Η, s), 5.44 (2Η, s) , 5.55(1Η, t, J = 5.4Hz) , 5.98(1Η, d, J = 3. 2Hz), 7.93(1Η, d, J = 2.9Hz) , 8.16(1Η, s) .
ESI— MSm/z:452(M + H)+.
(実施例 211)
4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル]— N—{5 [ (4ーメチルビペラジン 1 ィル）メチル] 1 , 3—チアゾールー 2 ィル } 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレンー7 カルボキ サミド
[0757] [化 296]
Figure imgf000245_0001
[0758] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と 5—（（4ーメチルーピペラジン 1 ィル）メチル） -1, 3 チアゾールー 2 ァミン（55mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標 題化合物（20mg, 28%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.25 (4Η, brs), 2.28 (6H, s) , 2.48 (8H, brs), 3.3
3
7(1H, dd, J=16.8, 4.4Hz) , 3.54(1H, dd, J=16.8, 8.1Hz), 3.66 (2H , s), 3.77(3H, s), 4.65(1H, dd, J = 8. 1, 4.4Hz) , 5.44 (2H, d, J = 2.9 Hz), 7.22(1H, s), 8.15(1H, s) .
ESI-MSm/z:581(M + H)+.
(実施例 212)
4 -ァミノ一 N— [5 (ヒドロキシメチル） 1, 3 チアゾール 2 ィル] 2— [ (4 —メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ] 7, 8 ジヒドロ一 2H— 6— チア 1, 2, 3, 5 テトラァザァセナフチレン 7 カルボキサミド
[0759] [化 297]
Figure imgf000245_0002
[0760] 実施例 8の 4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル 1-7, 8 ジヒドロー 2H— 6 チアー1， 2， 3， 5 テトラァザァセナフチレン 7 力 ルポキシリック アシッド（50mg)と（2 アミノー 1, 3 チアゾール 5 ィル）一メタ ノール（34mg)とを用いて、実施例 12と同様の方法で、標題化合物（15mg, 23%) を固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.18(3H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.27— 3.29 (2H,
6
m), 3.72 (3H, s) , 4.57(2H, d, J = 5.1Hz), 4.78— 4.79(1H, m) , 5.34 ( 2H, s), 5.38(1H, t, J = 5.6Hz) , 6.98 (2H, s) , 7.31(1H, s) , 8.10(1H, s).
ESI— MSm/z:499(M + H)+.
(実施例 213)
1)4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ
ルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3
ベンゾ [c d]ァズレン 8—ィル トリフルォロメタンスルフォネ一ト
[0761] [化 298]
Figure imgf000246_0001
[0762] 氷浴冷却下、 4— [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ— 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]—2, 9 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5— テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8 オン（300mg)を脱水ジクロロメタン（5ml)に溶 解し、トリエチノレアミン（146^1)をカロえた後、トリフルォロメタンスルフォニック アンハ イドライド（106 ΐ)を加え、 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し 、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）により精製し、標題化合物を固体（255mg, 69%)として得た。 ESI— MSm/z:703(M + H) .
2)ェチル 4— [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 —ジメチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テ トラァザベンゾ [cd]ァズレン 8—力ノレボキシレート
[0763] [化 299]
Figure imgf000247_0001
[0764] 4— [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン 8 ィル トリフルォロメタンスルフォネート（25mg)をエタノール（2 ml)に溶解し、トリェチルァミン（6 1)、ビス（トリフエニルフォスフィン)パラジウム（II) ジクロライド（2.5mg)を室温にて加え、一酸化炭素雰囲気下、 40° Cにて 3時間攪 拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン—酢酸ェチル）により精製し、標題化合物を油状物質（14mg, 62%)として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.35(3H, t, J = 7.19Hz), 1.44(18H, s) , 2.22 (3H
3
, s), 2.30 (3H, s), 3.75(3H, s) , 4.18(2H, s) , 4.31 (2H, q, J = 7.15Hz) , 5.73 (2H, s), 8.02(1H, s) , 8.15(1H, s) .
ESI-MSm/z:627(M + H)+.
3)4-[ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 8—カルボキシリック アシッド
[0765] [化 300]
Figure imgf000247_0002
[0766] 氷浴冷却下、ェチル 4 ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー2— [ (4ーメトキ シ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー8 力ノレボキシレート（0.92g)をメタノーノレ（ 10ml)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を加え、徐々に室温に戻し ながら 16時間攪拌した。反応液に 0.5規定塩酸水を加え中和した後、溶媒を濃縮し 、得られた残渣をクロ口ホルムで希釈して、 10%クェン酸水溶液で洗浄し、有機層を 硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をへキサンと酢酸ェチル から再結晶し、標題化合物を固体 (0.68g, 91%)として得た。
'H-NMRCCD OD) δ :1.54 (9Η, s) , 2.25(3H, s) , 2.32 (3H, s) , 3.81(3
3
H, s), 4.18 (2H, s), 5.78 (2H, s) , 7.81(1H, s) , 8.07(1H, s) .
ESI— MSm/z:499(M + H)+.
4)4 ァミノ一 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 —ジヒドロ一 6—チア一 1, 2, 3, 5—テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—カルボキシ リック アシッド
[0767] [化 301]
Figure imgf000248_0001
[0768] 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック アシッド（30mg)を用いて、実施例 2と同様の方 法で合成し、標題化合物を固体（15mg, 63%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2.17(3H, s) , 2.26 (3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.
6
09 (2H, s), 5.50 (2H, s) , 7.05(2H, brs) , 7.61(1H, s) , 8.05(1H, s) . ESI— MSm/z:399(M + H)+.
(実施例 214) l)tert ブチル {8—(ヒドロキシメチル）ー2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート
[0769] [化 302]
Figure imgf000249_0001
[0770] 氷浴冷却下、 4ー[ 61ーブトキシカルボニル）ァミノ]ー2—[(4ーメトキシー3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレンー8 力ノレボキシリック アシッド（50mg)をテトラヒドロフラン (lml)に溶解し、 N メチルモルフォリン（13 1)、ェチル クロロフオルメート（12 )を加え 2時間攪拌した。引き続き反応液に水素化ホウ素ナトリウム（12mg)、メタノー ル（lml)を加え、徐々に室温に戻しながら 3時間攪拌した。反応液に 10%クェン酸 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール） により精製し、標題化合物を油状物質 (35mg, 72%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.53 (9Η, s) , 2.22 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s) , 3.74(3
3
Η, s), 3.75 (2Η, s), 4.32— 4.35(2Η, m) , 5.64 (2Η, s) , 6.85(1Η, t, J =1.38Hz), 7.43(1Η, s) , 8.17(1Η, s) .
ESI-MSm/z:485(M + H)+.
2) {4 アミノー 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン一 8—ィル }メタ ノール
[0771] [化 303]
Figure imgf000249_0002
[0772] tert ブチル {8—(ヒドロキシメチル）ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 4ーィル }カーバメート（35mg)を用いて、実施例 2と同様の方法で合成 し、標題化合物を固体（15mg, 54%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, s) , 2.27(3Η, s) , 3.71 (2Η, s) , 3.74(3
3
Η, s), 4.31 (2Η, d, J=l.38Hz) , 5.19(2Η, brs), 5.51 (2Η, s) , 6.78— 6 .79(1Η, m), 8.19(1Η, s) .
ESI-MSm/z:385(M + H)+.
(実施例 215)
l)tert ブチノレ {8 [ブチル（メチル）力ルバモイル] 2— [(4ーメトキシー 3, 5— ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート
[0773] [化 304]
Figure imgf000250_0001
[0774] 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4—メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック ァシッド（ 50mg)と n メチノレー n ブチノレアミン（ 23 1)を用いて、実施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（54mg, 95 %)として得た。
ESI-MSm/z:568(M + H)+.
2)4 ァミノ一 N ブチル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル） メチル]— N メチル 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd ]ァズレン 8—力ノレボキサミド
[0775] [化 305]
Figure imgf000251_0001
[0776] tert ブチル {8 [ブチル（メチル）力ルバモイル] 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジ メチルピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァ ザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート（54mg)を用いて、実施例 2と同様の 方法で合成し、標題化合物を固体（22mg, 50%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-0.96 (3Η, m) , 1.26— 1.36 (2Η, m) , 1.54
3
-1.61 (2Η, m), 2.23 (3Η, s) , 2.30 (3H, s) , 3.06 (3H, brs), 3.47(2H, t, J = 7.57Hz), 3.75(3H, s) , 3.94 (2H, s) , 5. 19(2H, s) , 5.54 (2H, s) , 6.89(1H, s), 8.19(1H, s).
ESI-MSm/z:468(M + H)+.
(実施例 216)
l)tert ブチル {2—[(4ーメトキシ—3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8—[メチル（フエニル）力ルバモイル] 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テト ラァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート
[0777] [化 306]
Figure imgf000251_0002
4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック ァシッド（ 50mg)と N メチルァニリン（ 21 1)を 用いて、実施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（63mg, 59%)として 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.51 (9Η, s) , 2.21 (3Η, s) , 2.28 (3Η, s) , 3.41(3
3
Η, s), 3.74 (3Η, s), 3.79 (2Η, s) , 5.59 (2Η, s) , 7.03(1Η, s) , 7.16— 7 .24 (3H, m), 7.32— 7.39(3H, m) 8.15(1H, s).
ESI— MSm/z:588(M + H)+.
2)4 アミノー 2— [(4ーメトキシー 3, 5- -ジメチルピリジン 2—ィル）メチル] N— メチル N フエニル一 2, 7 ジヒドロ- 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [c d]ァズレン 8—カルボキサミド
[0779] [化 307]
Figure imgf000252_0001
[0780] tert ブチノレ {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル ]ー8 —[メチル（フエニル）力ルバモイル] 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラ ァザべンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート（63mg)を用いて、実施例 2と同様 の方法で合成し、標題化合物を固体（23mg, 44%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.25(3Η, s) , 3.41 (3Η, s) , 3.75(3
3
Η, s), 3.77 (2Η, s), 5. 15(2Η, brs), 5.48 (2Η, s) , 6.97(1Η, s) , 7.16— 7.24 (3Η, m), 7.34 (2Η, t, J = 7.79Hz) , 8.19(1Η, s) .
ESI-MSm/z:488(M + H)+.
(実施例 217)
l)tert ブチル {8—(ジメチルカルバモイル）ー2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチ ルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート
[0781] [化 308]
Figure imgf000252_0002
[0782] 4— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック アシッド（50mg)とジメチルァミン塩酸塩（16mg) を用いて、実施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（53mg,定量的）とし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.53 (9Η, s) , 2.22 (3Η, s) , 2.34 (3Η, s) , 3. 10(6
3
Η, brs), 3.75(3Η, s) , 3.97(2Η, s) , 5.67(2Η, s) , 6.97(1Η, s) , 7.46 ( 1Η, s), 8.17(1Η, s).
ESI-MSm/z:526(M + H)+.
2)4-アミノー 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル]—N, N ジメチノレー 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレ ンー 8—力ノレボキサミド
[化 309]
Figure imgf000253_0001
tert ブチノレ {8—(ジメチルカルバモイル）ー2— [(4ーメトキシ 3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべ ンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート（53mg)を用いて実施例 2と同様の方法で 合成し、標題化合物を固体（17mg, 40%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.23 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s) , 3.10(6Η, brs), 3.75(
3
3Η, s), 3.95(2Η, s) , 5. 19(2Η, s) , 5.54 (2Η, s) , 6.92(1Η, s) , 8.19(1 Η, s).
ESI-MSm/z:426(M + H)+. (実施例 218)
l)tert ブチル {8—[(3, 3 ジフルォロピロリジンー1 ィル）カルボニル ]ー2— [(4 メトキシ一 3， 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2， 7 ジヒドロ一 6 チ ァ 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート
[0785] [化 310]
Figure imgf000254_0001
4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック アシッド（50mg)と 3, 3 ジフルォロピロリジン塩 酸塩（29mg)を用いて、実施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（60mg ,定量的)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.54-1.57(9H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.35(3H, s) ,
3
2.37-2.44 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.87(2H, t, J = 6.88Hz), 3.94 (2H , t, J=12.61Hz), 4.02 (2H, s) , 5.67(2H, s) , 7.10(1H, s) , 7.46(1H, s ), 8.18(1H, s).
ESI— MSm/z:588(M + H)+.
2 ) 8— [ ( 3 , 3 ジフルォロピ口リジン一 1—ィル）力ノレボニル] 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 ーテトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4 ァミン
[0787] [化 311]
Figure imgf000254_0002
tert ブチル {8—[(3, 3 ジフルォロピロリジンー1 ィル）カルボニル ]ー2— [( 4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア -1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート（60mg)を用 いて、実施例 2と同様に合成し、標題化合物を固体（23mg, 46%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2.17(3H, s) , 2.25(3H, s) , 2.38— 2.47(2H , m), 3.31-3.34 (2H, m) , 3.72 (4H, s) , 3.78— 3.88 (2H, m) , 3.81(2 H, s), 5.47 (2H, s), 7.01(1H, s) , 7.03 (2H, brs), 8.06(1H, s) .
ESI— MSm/z:488(M + H)+.
(実施例 219)
l)tert ブチル {8 （ブチルカルバモイル） 2— [(4ーメトキシー 3, 5 ジメチル ピリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべ ンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }カーバメート
[化 312]
Figure imgf000255_0001
[0790] 4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック アシッド（50mg)と n ブチルァミン（20 1)を用 いて、実施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（53mg, 95%)として得た
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, t, J = 7.34Hz) , 1.35— 1.44 (3H, m) , 1.
3
50-1.56(17H, m), 2.22 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 3.37(3H, dd, J=12.6 1, 7.11Hz), 3.75 (3H, s) , 4. 14(2H, s) , 5.67(2H, s) , 5.96 (2H, brs), 7.29(1H, s), 7.45(1H, s) , 8.18(1H, s) .
ESI— MSm/z:554(M + H)+.
2)4 ァミノ一 N ブチル 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル） メチル ]ー2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8—力ノレボキサミド
[0791] [化 313]
Figure imgf000256_0001
[0792] tert ブチル {8 （ブチルカルバモイル）ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート（53mg)を用いて、実施例 2と同様の方法で 合成し、標題化合物を固体 (27mg, 62%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.34Hz) , 1.25— 1.34 (2H,
6
m), 1.42-1.49 (2H, m) , 2.17(3H, s) , 2.24 (3H, s) , 3.17(2H, q, J = 6 .42Hz), 3.72 (3H, s) , 4.06 (2H, s) , 5.47 (2H, s) , 7.02 (2H, brs), 7.3 9(1H, s), 8.07(1H, s) , 8.40(1H, t, J = 5.50Hz) .
ESI— MSm/z:454(M + H)+.
(実施例 220)
l)tert ブチル {8—(ァ二リノカルボニル）ー2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [c d]ァズレン 4 ィル }カーバメート
[0793] [化 314]
Figure imgf000256_0002
[0794] 4 [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック アシッド（50mg)とァニリン（18〃 1)を用いて、実 施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（56mg, 97%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.57(9H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 3.76(3
3
H, s), 4.19(2H, s), 5.69(2H, s) , 7. 16(1H, t, J = 7.34Hz) , 7.36 (2H, t, J = 7.79Hz), 7.49(1H, s) , 7.56 (2H, d, J = 7.79Hz) , 7.78(1H, s) , 8 . 18(1H, s).
ESI— MSm/z:574(M + H)+.
2)4-アミノー 2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] N— フエニノレー 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8—力ノレボキサミド
[0795] [化 315]
Figure imgf000257_0001
[0796] tert ブチル {8—(ァ二リノカルボニル）ー2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルピリ ジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd]ァズレン 4ーィル }カーバメート（56mg)を用いて、実施例 2と同様の方法で合 成し、標題化合物を固体（25mg, 54%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2. 18(3H, s) , 2. 26 (3H, s) , 3. 73 (3H, s) , 4.
6
15(2H, s), 5. 51 (2H, s) , 7.06— 7. 11 (3H, m) , 7. 33 (2H, t, J = 7. 79Hz ), 7. 61(1H, s), 7. 71 (2H, d, J = 7. 79Hz) , 8.08(1H, s) , 10. 24(1H, s)
ESI— MSm/z:474(M + H)+.
(実施例 221)
l)tert ブチル （8— { [2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル]力ルバモイル} 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 —チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ィル）カーバメート
[0797] [化 316]
Figure imgf000257_0002
4— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルピリジ ン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [c d]ァズレン 8 カルボキシリック アシッド（50mg)とグリシンジメチルアミド酢酸塩（ 81mg)を用いて、実施例 9と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（22mg, 38 %)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 53 (9Η, s) , 2. 23 (3Η, s) , 2. 33(3Η, s) , 3. 01(6
3
Η, s), 3. 76 (3Η, s), 4. 12— 4. 14 (4Η, m) , 5. 68 (2Η, s) , 7. 19(1Η, s) , 7 .49(1Η, s), 8. 19(1Η, s) .
ESI-MSm/z:583(M + H)+.
2)4 アミノー Ν— [2- (ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル ]—2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 ーテトラァザベンゾ [cd]ァズレン 8—カルボキサミド
[化 317]
Figure imgf000258_0001
tert ブチノレ （8— { [2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル]力ルバモイル} 2 — [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6— チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ィル）カーバメート（20mg) を用いて、実施例 2と同様の方法で合成し、標題化合物を固体（lOmg, 60%)として 得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2. 17(3H, s) , 2. 25(3H, s) , 2. 83(3H, s) , 2.
6
99 (3H, s), 3. 29 (2H, s) , 4.01 (2H, d, J = 5. 96Hz) , 4. 08 (2H, s) , 5.49 (3H, s), 7.01 (2H, brs), 7.48(1H, s) , 8.07(1H, s) , 8. 55(1H, t, J = 5. 96Hz).
ESI— MSm/z:483(M + H)+. (実施例 222)
1)ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5—ジメチルビリジンー2—ィル）メチ ル]— 8 ピリミジン一 5 ィル一 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザ ベンゾ [c d]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト
[0801] [化 318]
Figure imgf000259_0001
[0802] 4 [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン一 8 ィル トリフルォロメタンスルフォネート（50mg)を 1, 4 ジォキ サン (4ml)に溶解し、ピリミジンー5—ポロニック アシッド（13mg)、 2規定炭酸ナトリ ゥム水溶液（2ml)、ビス（トリフエニルフォスフィン）パラジウム（II)ジクロライド（5mg) を加え、 40° Cにて 2時間攪拌した。反応液に水を入れ酢酸ェチルで抽出し、得ら れた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノー ノレ）により精製し、標題化合物を油状物質 (45mg)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(9H, s) , 1.56 (9H, s) , 2.22(3H, s) , 2.32(3
3
H, s), 3.75 (3H, s), 4.21 (2H, s) , 5.73 (2H, s) , 7.26(1H, s) , 8.15(1H , s), 8.90 (2H, s), 9.21(1H, s) .
ESI-MSm/z:633(M + H)+.
2) 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 8 ピリミジン一 5 ィルー 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレン 4ーァミン
[0803] [化 319]
Figure imgf000260_0001
[0804] ジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] —8 ピリミジン一 5 ィル一 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（45mg)を用いて、実施例 2と同様の 方法で合成し、標題化合物を固体（8mg, 26%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2.18(3H, s) , 2.25(3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.
6
32 (2H, s), 5.48 (2H, s) , 7.01 (2H, brs), 7.28(1H, s) , 8.08(1H, s) , 9 . 11 (2H, s), 9.14(1H, s) .
ESI— MSm/z:433(M + H)+.
(実施例 223)
1)ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5—ジメチルビリジンー2—ィル）メチ ル]— 8 ピリジン一 3 ィル一 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべ ンゾ [c d]ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト
[0805] [化 320]
Figure imgf000260_0002
[0806] 4 ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビ リジン一 2 ィル）メチル ]—2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン一 8—ィル
Figure imgf000260_0003
とピリジン一 3 ポロニック アシッド ネオペンチルグリコールエステル（21mg)を用いて、実施例 22 2と同様の方法で合成し、標題化合物を固体 (48mg,定量的）として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(18H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 3.75(3
3
H, s), 4.21 (2H, s), 5.72 (2H, s) , 7.21(1H, s) , 7.65— 7.81 (2H, m) , 8 . 16(1H, s), 8.60(1H, dd, J = 4.58, 1.38Hz), 8.79(1H, d, J=l.83Hz) 2) 2— [ (4ーメトキシ 3 , 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル] 8 ピリジン 3 イノレー 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4 ァミン
[0807] [化 321]
Figure imgf000261_0001
[0808] ジ tert ブチル {2— [ (4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル]
8 ピリジンー3 イノレー 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーィル }イミドジカーボネート（49mg)を用いて、実施例 2と同様の 方法で合成し、標題化合物を固体（12mg, 36%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2.18(3H, s) , 2.25(3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.
6
29 (2H, s), 5.47(2H, s) , 6.98 (2H, brs), 7.13(1H, s) , 7.43(1H, dd, J =8.02, 4.81Hz), 8.04— 8.08 (2H, m) , 8.54(1H, dd, J = 4.81, 1.60H z), 8.86(1H, d, J = 2.29Hz).
ESI— MSm/z:432(M + H)+.
(実施例 224)
1)ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5—ジメチルビリジンー2—ィル）メチ ル]— 8 フエニル一 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザべンゾ [cd] ァズレン 4 ィル }イミドジカーボネ一ト
[0809] [化 322]
Figure imgf000261_0002
[0810] 4— [ビス（tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 2— [(4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビ 2 ィノレ）メチノレ 2, 7 ジヒドロ一 6 チア一 1, 2, 3, 5 テトラァザベン ゾ [cd]ァズレン一 8—ィル
Figure imgf000262_0001
とフエニノレポ口 ニック アシッド（13mg)を用いて、実施例 222と同様の方法で合成し、標題化合物 を固体（32mg, 71%)として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(18H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 3.74(3
3
H, s), 4.22 (2H, s), 5.71 (2H, s) , 7. 17(1H, s) , 7.35— 7.52(5H, m) , 8 . 17(1H, s).
ESI-MSm/z:631(M + H)+.
2) 2— [ (4 メトキシ一 3, 5 ジメチルビリジン一 2 ィノレ）メチル] 8 フエ二ノレ一 2 , 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズレンー4ーァミン [0811] [化 323]
Figure imgf000262_0002
ジ tert ブチル {2—[(4ーメトキシ 3, 5 ジメチルビリジンー2 ィル）メチル] 8 フエニノレー 2, 7 ジヒドロー 6 チア 1, 2, 3, 5 テトラァザベンゾ [cd]ァズ レン 4ーィル }イミドジカーボネート（ 32mg)を用いて、実施例 2と同様の方法で合 成し、標題化合物を固体（12mg, 55%)として得た。
'H-NMRCDMSO-D ) δ :2.18(3H, s) , 2.25(3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.
6
26 (2H, s), 5.46 (2H, s) , 6.96 (2H, brs), 7.00(1H, s) , 7.34— 7.37(1H , m), 7.40-7.44 (2H, m) , 7.62— 7.65(2H, m) , 8.08(1H, s) .
ESI-MSm/z:431(M + H)+.
(参考例 1)
1)4 ェチル 2, 3, 5 トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0813] [化 324] [0814] 4 ブロモ 2, 3, 5 トリメチルピリジン 1—ォキシド（5· 76g)、テトラヒドロフラン（ 60mL) , 15%トリェチルアルミニウム/トルエン溶液（40mUおよびテトラキス（トリフ ェニルホスフィン)パラジウム（0) (1. 54g)からなる混合物を 6時間加熱還流した。室 温まで放冷後反応液にトルエン（60mU、メタノール（12mL)次いで飽和塩化アン モユウム水溶液（18mL)を加え、 1時間加熱還流した。室温まで放冷後不溶物を濾 別し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製して標題化合 物（3. 84g, 87%)を油状物として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 10 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 2. 22 (3H, s) , 2. 27 (3H, s
3
) , 2. 52 (3H, s) , 2. 62 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 8. 01 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 166 (M + H) +.
2) (4 ェチルー 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル アセテート
[0815] [化 325]
Figure imgf000263_0001
[0816] 上記 4ーェチルー 2, 3, 5—トリメチルピリジン 1ーォキシド（3. 84g)および無水酢 酸（50mL)からなる混合物を 30分加熱還流した。室温まで放冷後反応液を減圧濃 縮し、クロ口ホルムに溶解後飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル キサン）にて精製して標題化合物（3. 64g, 76%)を油状物として得た
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 12 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 2. 12 (3H, s) , 2. 29 (3H, s
3
) , 2. 29 (3H, s) , 2. 68 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 5. 22 (2H, s) , 8. 21 (1H, s) . ESI-MSm/z： 208 (M + H) +·
3) 2 クロロメチルー 4 ェチル
[0817] [化 326]
Figure imgf000264_0001
上記（4ーェチルー 3, 5 ジメチルビリジン 2 ィル）メチル アセテート（415mg) ,メタノール（5mL)および炭酸カリウム（553mg)力もなる混合物を 50°Cで 30分撹拌 した。室温まで放冷後反応液を減圧濃縮し、クロ口ホルムに溶解後水洗した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロ口ホルム に溶解し、氷冷下塩化チォニル（lmL)を加えて室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧 留去し、トルエンにてデカント洗浄して標題化合物（299mg, 68%)を固体として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.7Hz) , 2.50 (3H, s) , 2.55(3H, s
3
), 2.90 (2H, q, J = 7.7Hz) , 5.16(2H, s) , 8.34(1H, s) .
ESI-MSm/z:184(M + H)+.
(参考例 2)
1)3 クロ口一 2, 5 ジメチルビリジン 1—ォキシド
[0819] [化 327]
Figure imgf000264_0002
[0820] 3—クロ口一 2, 5—ジメチルビリジン（1.10g)をジクロロメタン（30mUに溶解し、氷 冷撹拌下 m クロ口過安息香酸（1.61g)を加えて室温にて終夜撹拌した。反応液 を 1規定水酸化ナトリウムにて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して標題化合物（1.21g, 99%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.27(3H, s) , 2.59 (3H, s) , 7.13(1H, s) , 8.07(1
3
H, s).
ESI-MSm/z:158(M + H)+.
2)3 クロ口一 2, 5 ジメチル
[0821] [化 328]
Figure imgf000265_0001
[0822] 上記 3—クロロー 2, 5—ジメチルビリジン 1ーォキシド（1· 20g)を濃硫酸（6mUに 溶解し、氷冷撹拌下発煙硝酸（9.5mUと発煙硫酸（5.5mUの混液を 25分で滴 下した。そのまま 30分撹拌後 90°Cで 2時間撹拌した。反応液を放冷後氷水中に投 入し、室温撹拌下炭酸アンモニゥムを添加して中和した。不溶物を濾別後クロ口ホル ムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）にて精製して標題化合 物（1. llg, 72%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.29 (3Η, s) , 2.63(3Η, s) , 8.13(1Η, s) .
3
ESI-MSm/z:203(M + H)+.
3)3, 4—ジクロロー 2, 5—ジメチルビリジン 1ーォキシド
[化 329]
Figure imgf000265_0002
上記 3—クロ口一 2, 5—ジメチルー 4—ニトロピリジン 1—ォキシド（405mg)をジクロ ロメタン（5mUに溶解し、氷冷撹拌下ォキシ塩化リン（915 Uを加えた。室温にて 終夜撹拌後、反応液を氷水中に投入し、氷冷撹拌下 5規定水酸化ナトリウムと飽和 重曹水にて中和した。クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去して標題化合物（387mg,定量的)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.34 (3Η, s) , 2.66 (3Η, s) , 8.12(1Η, s) .
3
ESI-MSm/z:192(M + H)+.
4) (3, 4—ジクロロー 5—メチルピリジンー2—ィル）メチル アセテート
[0825] [化 330]
Figure imgf000265_0003
[0826] 上記 3, 4 ジクロロー 2, 5 ジメチルビリジン 1ーォキシド（384mg)用いて参考例 1 2)と同様の方法にて標題化合物（156mg, 33%)を油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.16(3H, s) , 2.40 (3H, s) , 5.32(2H, s) , 8.33(1
H, s).
ESI— MSm/z:234(M + H)+.
5)2 クロロメチル一 3, 4 ジクロロ一 5 メチルピリジン ノ、イド口クロライド
[0827] [化 331]
Figure imgf000266_0001
[0828] 上記（3, 4 ジクロロー 5 メチルピリジンー2 ィル）メチル アセテート（150mg)用 いて参考例 1 3)と同様の方法にて標題化合物（141mg, 89%)を固体として得た
'H-NMRCCDCl ) δ :2.60 (3Η, s) , 5.13(2Η, s) , 8.56(1Η, s) .
ESI-MSm/z:210(M + H)+.
(参考例 3)
1)3 クロ口一 4 メトキシ一 2, 5 ジメチルビリジン 1—ォキシド
[0829] [化 332]
Figure imgf000266_0002
[0830] 参考例 2— 2)で得た 3 クロロー 2, 5 ジメチルー 4一二トロピリジン 1ーォキシド（7 OOmg)を 0.59Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液に加え、アルゴン雰囲気下室 温にて 18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え た後クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧 留去して標題化合物（625mg, 96%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, s) , 2.62(3Η, s) , 3.87(3Η, s) , 8.07(1
Η, s). ESI-MSm/z:188(M + H) .
2) (3 クロロー 4ーメトキシー5 メチルピリジンー2 ィル）メチル ァセテ
[0831] [化 333]
Figure imgf000267_0001
上記 3 クロロー 4ーメトキシ 2, 5 ジメチルビリジン 1ーォキシド（620mg)用い て参考例 1 2)と同様の方法にて標題化合物（460mg, 61%)を油状物として得た
H-NMR(CDC1 ) δ :2.16(3H, s) , 2.29 (3H, s) , 3.92(3H, s) , 5.30(2
3
H, s), 8.29(1H, s).
ESI— MSm/z:230(M + H)+.
3)2 クロロメチル一 3 クロ口一 4 メトキシ一 5 メチルピリジン ノ、イド口クロライド [化 334]
Figure imgf000267_0002
上記（3 クロロー 4ーメトキシー 5 メチルピリジンー2 ィル）メチル アセテート（45 Omg)用いて参考例 1 3)と同様の方法にて標題化合物（118mg, 79%)を固体と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.45(3H, s) , 4.29 (3H, s) , 5.15(2H, s) , 8.43(1
3
H, s).
ESI-MSm/z： 206 (M + H) +·
(参考例 4)
1)5—クロ口
[0835] [化 335] [0836] 5—クロロー 2, 3—ジメチルビリジン（1.72g)用いて参考例 2— 1)と同様の方法にて 標題化合物（1.92g,定量的)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.34 (3Η, s) , 2.46 (3Η, s) , 7.08(1Η, s) , 8.20(1
3
Η, s).
ESI-MSm/z:158(M + H)+.
2)5—クロ口一 2, 3—ジメチル
[0837] [化 336]
Figure imgf000268_0001
[0838] 上記 5—クロ口一 2, 3—ジメチルビリジン 1—ォキシド（1.90g)用いて参考例 2— 2 )と同様の方法にて標題化合物（1.94g, 79%)を固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.33 (3Η, s), 2.51 (3H, s) , 8.29(1H, s) .
3
ESI— MSm/z:203(M + H)+.
3)5—クロ口一 4—メトキシ一 2, 3—ジメチルビリジン 1—ォキシド
[0839] [化 337]
Figure imgf000268_0002
[0840] 上記 5—クロ口一 2, 3—ジメチルー 4—ニトロピリジン 1—ォキシド（455mg)用いて 参考例 3— 1)と同様の方法にて標題化合物（405mg, 96%)を固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :2.28 (3Η, s) , 2.48 (3Η, s) , 3.86 (3Η, s) , 8.24(1
3
Η, s).
ESI-MSm/z:188(M + H)+.
4) (5—クロロー 4ーメトキシー3—メチルピリジンー2—ィル）メチル アセテート [0841] [化 338]
Figure imgf000268_0003
[0842] 上記 5 クロロー 4ーメトキシ 2, 3 ジメチルビリジン 1ーォキシド（400mg)用い て参考例 1 2)と同様の方法にて標題化合物（346mg, 71%)を油状物として得た
'H-NMRCCDCl ) δ :2.13(3H, s) , 2.29 (3H, s) , 3.92(3H, s) , 5. 19(2
3
H, s), 8.39(1H, s).
ESI— MSm/z:230(M + H)+.
5) 2 クロロメチノレー 5 クロロー 4ーメトキシ
[0843] [化 339]
Figure imgf000269_0001
[0844] 上記（5 クロロー 4ーメトキシー3 メチルピリジンー2 ィル）メチル アセテート（34 Omg)用いて参考例 1 3)と同様の方法にて標題化合物（326mg, 91%)を固体と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.47(3H, s) , 4.32 (3H, s) , 5.09(2H, s) , 8.54(1
3
H, s).
ESI-MSm/z： 206 (M + H) +·
[0845] (試験例 1 抗細胞試験）
2種類の細胞（ヒト乳癌由来細胞株 SK— BR— 3、ヒト肺癌由来細胞株 NCI— H46 0)を用いて抗細胞試験を実施した。
[0846] 各細胞を、それぞれ、培地に懸濁し、 96ゥエルのマルチウエルプレートに 500細胞 /150 H L/ゥエルで播種した。試験化合物を DMSOに溶解し、これを培地で希釈 して検体溶液とした（DMSO濃度 0.5%以下)。播種の翌日、試験化合物を添加し ていない DMSO入り培地（以下、 DMSO希釈液と称する。 DMSO濃度 0.5%以 下）または検体溶液を、細胞に 50 Lずつ添加した。 MTTアツセィを、検体溶液また は DMSO希釈液を細胞に添加した直後と 72時間後に実施した。 MTTアツセィは以 下のように実施した。
[0847] 5mg/mLの MTT(3— (4, 5 ジメチルチアゾールー 2 ィル） 2, 5 ジフエ二 ルテトラゾリゥムブロマイド）溶液を各ゥエルに 20 Lずつ添加した。その後、プレート を 37°C、 5% CO下で 4時間培養した。プレートを 1200rpmで 5分間遠心した後、
2
培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。 DMSOを各ゥエルに 150 Lずつ添 加し、生成されたフオルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを攪拌 することにより、各ゥエルの発色を均一にした。各ゥエルの吸光度を OD 540nm、 re ference 660nmの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。
[0848] 検体溶液添加の直後に測定した OD値を Sとし、検体溶液添加の 72時間後に測定 した OD値を Tとし、 DMSO希釈液添加の 72時間後に測定した OD値を Cとし、下記 の計算式より各濃度における T/C (%)を求めて用量反応曲線を描き、 50%増殖抑 制濃度 (GI 値)を算出した。
50
T/C (%) = (T- S) / (C - S) X 100
以下に結果を示す。
[0849] [表 1]
S Κ - B R - 3 N C [ - Η 4 6 0 実施例 2の化合物 1 4 8 2 2 4
実施例 4の化合物 4 4 6 9
実施例 9の化合物 1 7 1 5 9
実施例 1 2の化合物 1 5 0 4 6 0
実施例 3 6の化合物 5 2 8 6
実施冽 3 7の化合物 3 0 7 4 1 1
実施例 4 3の化合物 9 1 2 5 3
実施例 5 1の化合物 5 8 1 5 0
実施例 6 7の化合物 1 3 0 3 0 0
実施例 9 9の化合物 3 2 0 6 5 0
実施 1 1 1 1の化合物 4 9 9 4
実施例 1 1 5の化合物 7 7 1 9 4
実施咧 1 1 6の化合物 3 7 8 9
実施例 1 1 8の化合物 3 3 ϋ 5 1 0
実施例 1 2 3の化合物 3 8 7 1
実施咧 1 3 7の化合物 6 7 2 0 0
実施例 1 4 1の化合物 4 1 2 6 0
実施例 1 4 5の化合物 1 9 4 5
実施例 1 5 1の化合物 4 8 1 1 0
実施例 1 5 3の化合物 2 6 0 0 5 9 0 0
実施例 1 6 4の化合物 4 1 0 7 6 0
実施例 1 6 5の化合物 6 8 0 0 1 6 0 0 0
実施例 1 6 7の化合物 3 3 0 0 7 3 0 0
実施例 1 7 2の化合物 未実施 未実施
実施例 1 7 4の化合物 未実施 未実施
実施例 1 7 5の化合物 未実施 未実施
実施例 1 7 6の化合物 未実施 未実施
実施例 1 8 1の化合物 4 5 7 6
実施例 1 9 1の化合物 2 0 5 7
実施例 1 9 4の化合物 1 7 3 7
実施例 2 1 8の化合物 7 5 1 6 0
実 ffi例 2 2 3の化合物 1 4 0 2 5 0
[0850] (試験例 2 Hsp90 ATPaseアツセィ）
組換え酵母 Hsp90タンパク質（以下、 rHsp90と称する）を用いて Hsp90 ATPas eアツセィを行った。酵母 Hsp90 DNAを、常法に従って、酵母ゲノム DNAライブラ リーからクローユングした。クローユングした酵母 Hsp90 DNAを、大腸菌発現用プ ラスミドに組込み、このプラスミドを大腸菌で発現させることによって、 rHsp90を得た
[0851] 試験化合物を DMSOを用いて 10mMになるように溶解した。溶解した溶液を、 4m Mから 3倍希釈で 8段階の濃度に DMSOを用いて希釈した。各希釈溶液を、アツセ ィバッファー（lOOmM Tris、 pH7. 4、 20mM KC1、 6mM MgCl )を用いてさら
2
に 10倍希釈した（各試験化合物溶液の濃度： 400 M、 133 ^ ^ , 44. 4 M、 14 . 8 、 4. 94 Μ、 1. 65 M、 0. 549 、 0. 183 。 DMSO濃度 10%)
〇
[0852] rHsp90を TEバッファー（20mM Tris、 pH7. 4、 ImM EDTA)を用いて 2· 53 lmg/mLの濃度に溶解した。溶解した溶液を、アツセィバッファーを用いて 125 ^ g /mLに希釈し、 96ゥエルのアツセィプレートの各ゥエルに 40 Lずつ分注した（終 濃度 lOO
Figure imgf000272_0001
[0853] 試験化合物溶液を各ゥエルに 5 Lずつ分注し、次!/、で、各ゥエルの溶液をプレー トミキサーを用いて混和した。 lOOmM ATP (Sigma、カタログ番号 A— 7699)を、 アツセィバッファーを用いて ImMに希釈し、各ゥエルに 5 Lずつ分注した（終濃度 1 00 ）。各ゥエルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した後、アツセィプレート を 37°Cに設定したインキュベータ中で 2時静置した。
[0854] BIOMOL GREEN Reagent (BIOMOL、カタログ番号 AK— 111)を各ゥエル に 100 Lずつ分注し、反応を停止させた。各ゥエルの溶液をピペッティング（3回）に て混和し、次いで、 34% クェン酸ナトリウムを各ゥエルに 10 Lずつ分注した。各ゥ エルの溶液をピペッティング（3回）にて混和した後、アツセィプレートを室温に 10分 間放置した。各ゥエルの吸光度を V 630nmで測定した。
max
[0855] 試験化合物および rHsp90を添加したゥエルの吸光度を Aとし、 rHsp90のみを添 加したゥエルの吸光度を Bとし、試験化合物および rHsp90の!/、ずれも添加して!/、な V、ゥエルの吸光度を Cとし、以下の計算式により試験化合物添加群と試験化合物非 添加群との比 (τ/c値）を求めた。
[0856] T/C = (A— C) / (B— C)
さらに、 GraphPad Prism 4 (Graph Pad社）を用いて ATP活性が 50%阻害さ れる濃度 (IC 値)を算出した。以下に、結果を示す。
50
[0857] [表 2] I 。値 ( μ Μ) 実施例 2の化合物 1 . 0 実施例 4の化合物 0 . 8 7 実施例 9の化合物 1 . 2 実施咧 1 2の化合物 2 . 2 実施例 3 6の化合物 0 . 9 7 実施洌 3 7の化合物 3 . 3 実施冽 4 3の化合物 1 . 4 実施例 5 1の化合物 2 . 4 実施冽 6 7の化合物 1 . 2 実施例 9 9の化合物 0 . 8 2 実施例 1 1 1の化合物 0 . 8 1 実施例 1 1 5の化合物 0 . 7 4 実施例 1 1 6の化合物 1 . 1 実施例 1 1 8の化合物 0 . 6 1 実施例 1 2 3の化合物 0 . 6 3 実施例 1 3 7の化合物 0 . 9 5 実施例 1 4 1の化合物 1 . 0 実施例 1 4 5の化合物 0 . 8 9 実施 (列 1 5 1の化合物 0 . 8 9 実施例 1 5 3の化合物 1 . 9 実施例 1 6 4の化合物 0 . 9 7 実施例 1 6 5の化合物 2 . 0 実施例 1 6 7の化合物 5 . 4 実施例 1 7 2の化合物 1 . 5 実施例 1 7 4の化合物 3 . 4 実施例 1 7 5の化合物 1 . 2 実施例 1 7 6の化合物 0 . 8 9 実施例 1 8 1の化合物 3 . 1 実施例 1 9 1の化合物 1 . 5 実施例 1 9 4の化合物 1 . 8 実施例 2 1 4の化合物 0 . 7 6 実施例 2 1 8の化合物 2 . 3 実施例 2 2 3の化合物 1 . 1

Claims

請求の範囲
式 (1)
Figure imgf000274_0001
[式 (1)中、
R1は、 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチレン基、 エチレン基またはプロぺニレン基を示し、
R2は、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 基を示し、
環 Aは、 5員〜 8員の環を示し (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原子以外 、炭素原子である。 )、
R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示し ここで、
同種もしくは異種の置換基は、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8の アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8 のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニルォ キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよいァリ ール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォキソ基および = NOR31 (ここで、 R31 は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。 ) 力 なる群から選択される置換基を示し、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて
、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[2] 式（1)の R1が 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチ レン基である、請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[3] 式（1)の R2が置換基を有していてもよい複素環基である、請求項 1または 2に記載 の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[4] 式（1)の R2が置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項;!〜 3のいずれか
1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 式（1)の環 Aが 6員または 7員の環 (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原 子以外、炭素原子である。）である、請求項;!〜 4のいずれか 1項に記載の化合物、そ の塩またはそれらの溶媒和物。
[6] 式（1)の R3が、水素原子または環 Aに置換する 1〜4個の同種もしくは異種の置換 基であり、
ここで、
同種または異種の置換基は、
それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよい 炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基 、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有していてもよい 力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカノレバモイルォキシ基、置換基を有して V、てもよ!/、炭素数；!〜 8のアルキルスルホニルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ アミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよい複素環基およびォキソ基からなる群か ら選択される置換基であり、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成してレ、てもよい、
請求項 1〜5のいずれ力、 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 式（1)が下記の式（la)
[化 2]
Figure imgf000276_0001
(式（la)中、
Figure imgf000276_0002
ITおよび R3は、それぞれ、請求項 1 R2および R3と同義である 。）である、請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（1)が下記の式（lb)
[化 3]
Figure imgf000276_0003
(式（lb)中、
Figure imgf000276_0004
ITおよび R3は、それぞれ、 R2および R3と同義である
。）である、請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（1)が下記の式（lc)
[化 4]
Figure imgf000276_0005
(式（lc)中、
Figure imgf000276_0006
ITおよび R3は、それぞれ、 R2および R3と同義である
。）である、請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000277_0001
(式（Id)中、
Figure imgf000277_0002
R2および R3は、それぞれ、 R2および R3と同義である 。）である、請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式 (2)
[化 6]
Figure imgf000277_0003
[式 (2)中、
R1は、 1個または 2個の炭素数 1〜8のアルキル基が置換していてもよいメチレン基、 エチレン基またはプロぺニレン基を示し、
R2は、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 基を示し、
環 Aは、 5員〜 8員の環を示し (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原子以外 、炭素原子である。 )、
R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示し ここで、
同種もしくは異種の置換基は、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8の アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8 のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニルォ キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよいァリ ール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォキソ基および = NOR31 (ここで、 R31 は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。） からなる群から選択される置換基を示し、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成していてもよぐ
R4は、保護基を有するアミノ基を示す。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式 (3)
[化 7]
Figure imgf000278_0001
[式 (3)中、
環 Aは、 5員〜 8員の環を示し (ここで、環 Aの環の構成原子は、 6位の硫黄原子以外 、炭素原子である。 )、
R3は、水素原子または環 Aに置換する 1個〜 4個の同種もしくは異種の置換基を示し ここで、
同種もしくは異種の置換基は、
それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8の アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキニル基、置換基を有 して!/、てもよ!/、炭素数 1〜8のアルコキシ基、置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数；!〜 8 のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルカノィルォ キシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキルスルホニルォ キシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、シァノ基、置換基を有していてもよいァリ ール基、置換基を有していてもよい複素環基、ォキソ基および = NOR31 (ここで、 R31 は、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数 1〜8のアルキル基を示す。 ) 力 なる群から選択される置換基を示し、
また、同種もしくは異種の置換基が複数ある場合、同種もしくは異種の置換 基のうちの!/、ずれ力、 2つの置換基は、それらが置換して!/、る炭素原子と一緒になつて 、置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の縮合型もしくはスピロ型の 3員〜 8 員の環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[13] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含有する HSP90阻害剤。
[14] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含有する HSP90の ATPase活性阻害剤。
[15] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含有する HSP90と ATPの結合阻害剤。
[16] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分として含有する医薬。
[17] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分して含有する抗癌剤。
[18] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、 および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[19] 請求項;!〜 10のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 投与することを特徴とする癌の治療方法。
請求項 1〜； 12いずれ力 4項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の 医薬製造のための使用。
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