WO2008020607A1 - Dérivé de phtalide et sel de celui-ci - Google Patents

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WO2008020607A1
WO2008020607A1 PCT/JP2007/065936 JP2007065936W WO2008020607A1 WO 2008020607 A1 WO2008020607 A1 WO 2008020607A1 JP 2007065936 W JP2007065936 W JP 2007065936W WO 2008020607 A1 WO2008020607 A1 WO 2008020607A1
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Koji Okano
Masakazu Hashimoto
Tomohiro Kodama
Mitsutaka Iwata
Chiaki Migihashi
Daisuke Tanaka
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phthalide derivative or a salt thereof having a blood glucose lowering action and a blood lipid lowering action. More particularly, the present invention relates to a novel phthalide derivative or a salt thereof, or a novel pharmaceutical composition containing the same, which is effective in the treatment and / or prevention of hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or diabetes. The present invention also relates to a novel phthalide derivative or a novel intermediate of its salt.
  • Non-patent Document 1 In recent years, it has been clarified from the analysis results of the onset mechanism of diabetes that there is some deficiency in the action of insulin such as insufficiency of insulin and exhaustion of ⁇ / 3 cells in the diabetic state (Non-patent Document 1). In other words, it is thought that the increase in sugar production in the liver leads to an increase in blood glucose level due to a defect in the action of insulin, which greatly affects the onset and progression of diabetes. In addition, when diabetics are hungry, it is thought that the actions of glucose-6-phosphatase (06? & 36) and phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), which are the rate-limiting enzymes of sugar production, are enhanced! /! /, Ru (non-patent document 2).
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • Patent Document 1 describes a compound represented by the following formula (C)!
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, 1 to carbon atoms; an alkoxy group having 18 carbon atoms, etc.
  • R 3 is represented by the following formula (D):
  • Patent Document 2 describes a compound represented by the following formula (G).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a phenyl group, an amino group, a mono- or dialkylamino group, a substituted or unsubstituted pyrrolidino group.
  • Patent Document 3 describes a compound represented by the following formula (H).
  • R 1 is a formula: —CO (CH 2) CO (CH 2) CH (OH) CH, —CO (CH 2) CH (OH)
  • Patent Document 4 describes a compound represented by the following formula.
  • any of the compounds represented above has been shown to have a lipid lowering action based on LDL receptor expression enhancing activity.
  • Phthalide derivative having an action to inhibit sugar production in the liver has never been reported.
  • Patent Document 1 International Publication No. 96/010020 Nonfret
  • Patent Document 2 JP-A-9 255676
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 9 110781
  • Patent Document 4 International Publication No. 96/016053 Nonfret
  • Non-Patent Document 1 Endocrinology, 141, 1917 (2000)
  • Non-patent document 2 Molecular Cell, 6, 87 (2000)
  • Non-Patent Document 3 Phytochemistry, Vol. 29 (No. 2), 613-616 (1990) Disclosure of the Invention
  • the inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above problems, and as a result, have found a certain kind of lid. As a result of finding that the Lido derivative has both a blood glucose lowering action and a lipid lowering action, and further studies, the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted lower alkoxy group;
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • n is an integer from 4 to 12;
  • X is a sulfur atom, —NR 6 —, or —C (R 7 ) (R 8 );
  • p is 0, 1 or 2 (provided that p is 1 when X is a sulfur atom or —NR 6 —);
  • q is an integer of 1 or more (provided that the sum of p and q is 1, 2, or 3, but when X is a sulfur atom or —NR 6 —, the sum of p and q is 2 or 3);
  • R 6 is an optionally substituted lower alkyl group, 5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl force Luponylmethyl group, optionally substituted phenyl group, optionally substituted phenyl lower alkyl group, optionally substituted unsaturated heterocyclyl lower alkyl group, optionally substituted 5 or 6 membered saturated heterocyclyl group , An optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl lower alkyl group, an optionally substituted phenyl lower alkenyl group, COR 11 , or —NHCOR 11 ; wherein R 11 is a hydrogen atom, An optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group or oR m (R m is optionally substituted phenyl group, optionally substituted phenyl-lower alkyl group, optional
  • R 7 is a hydrogen atom, a hydroxy group, or an optionally substituted lower alkoxy group
  • R 8 is a hydroxy group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, or a lower alkyl sulfonyl group, an optionally substituted phenyl group, but it may also be substituted phenyl lower alkyl group, a substituted by heterocyclyl groups may also be unsaturated, OCOR U (R U is defined above), -N (R 22 ) SO R 33 , — N (R 22 ) COR 44 ,
  • D is an oxygen atom, —NR —, or —CH—;
  • E is carbonyl, F is an optionally substituted C alkylene,
  • E is a C keyword that may be replaced
  • F is carbonyl (c) E and F are methylene or (d) E and F are together 1,2-phenylene; ii) D is CONR 444 —, E and F are methylene (where the nitrogen atom of NR 444 is directly bonded to F); or (iii) D is one CH NR 444 —, and E is May be substituted! /, C alkylene, F is cal
  • Bonyl (where the nitrogen atom of NR 444 is directly bonded to F)], or CH R 55 ; or R 7 and R 8 together may be —OCH CH 2 O—, provided that
  • R 7 is a hydroxy group
  • R 8 is not an optionally substituted lower alkoxy group
  • R 22 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 33 may be substituted A phenyl group, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted amino group
  • R 44 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, a substituted Optionally substituted heterocyclyl group, optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group, optionally substituted lower alkoxy group, optionally substituted lower cycloalkyl group, optionally substituted amino group , —OR 222 , or
  • R 333 is a hydrogen atom, a hydroxy group, OCOR mi NHCOR mi , -COR 1 or
  • R is 0 or 1];
  • R 55 is a hydroxy group, a C alkoxy group, or — (
  • R 555 is an optionally substituted phenyl
  • R 444 is a hydrogen atom, a formyl group, an optionally substituted lower alkyl group, or a lower alkylcarbonyl group;
  • R 222 is an optionally substituted 5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl group.
  • R 1111 is a hydrogen atom; a hydrogen atom, hydroxy, C alkoxy, di (C alkyl
  • 1-6 1-6 may be substituted with carbonyl, C alkylcarbonyl or C cycloalkyl
  • a lower alkoxy group a substituted or lower alkyl group; an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group; or a substituted or ameno group ⁇
  • Y is an oxygen atom or N (R 9 ) —; wherein R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or an optionally substituted lower cycloalkyl lower alkyl group. , An optionally substituted phenyl lower alkyl group, or an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl lower alkyl group;
  • Z is —CH— or CO when Y is an oxygen atom, and is an oxygen atom or CO when Y is —N (R 9 ) —;
  • W is C alkylene, one (CH) —NR 9 — (m is 0 or l, and m is l
  • NR 9 The nitrogen atom of NR 9 is directly bonded to Z), or 1,2-phenylene; however, when W is — (CH 2) — NR 9 , Z is not an oxygen atom and W is 1, 2-Fenylene
  • Y is NR 9 and Z is an oxygen atom
  • t 0 or 1 ⁇
  • Item 2 The compound or a salt thereof according to Item 1, wherein A is a substituent of formula (II).
  • Item 3 X is N (R 6 ) —, or —C (R 7 ) (R 8 ) —;
  • R 6 is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, COR u , or NHCOR 11 ;
  • R 8 is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted phenyl lower alkyl group, OCOR u , —N (R 22 ) SOR 33 , —N (R 22 ) COR 44 , a substituent of formula (VI), or —CH 2 R 55 ;
  • n is an integer from 6 to 12;
  • p is 0 or 1;
  • Item 3 The compound according to Item 1 or Item 2, or a salt thereof, wherein q is 1 or 2.
  • Item 4 X is — C (R 7 ) (R 8 ) —;
  • R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 8 is an optionally substituted phenyl group, N (R 22 ) COR 44 , or a substituent of formula (VI)
  • Item 4 The compound or a salt thereof according to Item 3, wherein R 44 is an optionally substituted lower alkoxy group, or a substituent of formula (III).
  • Item 5 The compound or a salt thereof according to Item 4, wherein R 7 is a hydrogen atom; R 8 is —N (R 22 ) COR 44 .
  • Item 6 The compound according to Item 5 or a compound thereof, wherein R 44 is an optionally substituted lower alkoxy group
  • Item 7 The compound or a salt thereof according to Item 4, wherein R 7 is a hydrogen atom; and R 8 is a substituent of the formula (VI).
  • Item 8 The compound or a salt thereof according to Item 1, wherein A is a substituent of the formula (VII).
  • Item 9 A term in which 1 and R 3 are the same lower alkoxy group, and R 2 and R 4 are a hydrogen atom.
  • Item 10 The compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 9, wherein R 5 is a hydrogen atom.
  • n ° is an integer between 4 and 12;
  • a ° is the formula (11 °):
  • R'u is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 8 Is an optionally substituted phenyl group, —N (R 22 °) COR 44 . ,
  • D ° is an oxygen atom, —NR 444 ° —, or —CH—;
  • E ° is carbonyl and F ° is an optionally substituted C alkylene,
  • B E ° may be substituted C
  • F ° is the force to be carbonyl
  • E ° and F ° are the forces to be methylene
  • E ° and F ° are together 1, 2-Fuylene
  • D ° is one CONR 444 .
  • E ° and F ° are methylene (where the nitrogen atom at NR 444 ° is directly bonded to F °); or
  • D ° is —CH NR 444 ° — and E ° is C alkyle which may be substituted
  • F ° is carbonyl (nitrogen atom of NR 444 ° is directly bonded to F °)], or —CH 2 R 550 ;
  • R 44U is a hydrogen atom, substituted
  • R 333 ° is a hydrogen atom, OCOR im °, or —NHCOR mi °;
  • R 55 ° is a hydroxy group, a C alkoxy group, or — (CH 2) s ° -N (R 220 ) (R 5550 ) (R 22 °
  • R 555 ° is an optionally substituted phenyl C alkyl group, C alkoxy
  • 1-6 1-6 is a sulfonyl group
  • R 222 ° is an optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group, which may be substituted! /, A phenyl group, which may be substituted! / , Phenyl C alkyl group, or
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl C alkyl group that may be substituted A 5- or 6-membered saturated heterocyclyl C alkyl group that may be substituted
  • Nitrogen atoms and groups in the heteroheterocycle —the oxygen atom of OR 222 ° is not directly bonded); R im ° is a hydrogen atom; a hydrogen atom, a hydroxy atom, a C alkoxy, a di (C alkyl) amino, a C Al
  • Alkyl group ; 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group; amino group; or mono- or di-
  • Item 12 The compound or a salt thereof according to Item 11, wherein R TM is a hydrogen atom and R 8 ° is —N (R 22 °) COR 44 °.
  • R 44 ° is a halogen atom, hydroxy, C alkoxy, C alkoxy C alkoxy
  • Item 13 The compound according to Item 12 or a salt thereof.
  • Item 14 The compound according to Item 11 or a compound thereof, wherein R TM is a hydrogen atom, and R 8 ° is the formula (VI °)
  • Item 15 R 444 ° force S, hydrogen atom, formyl group, C alkyl group optionally substituted by hydroxy
  • Item 16 The compound or a salt thereof according to any one of Items 11 to 15, wherein n ° is an integer of 612.
  • Item 17 One compound selected from the following compound group, wherein the compound or a salt thereof according to Item 1:
  • Item 18 A pharmaceutical composition comprising the compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 17 as an active ingredient.
  • Item 19 A therapeutic agent for a disease associated with hyperglycemia, comprising the compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 17 as an active ingredient.
  • Item 20 The disease associated with hyperglycemia is diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia Item 20.
  • Item 21 A method for treating a disease associated with hyperglycemia, comprising administering an effective amount of the compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 17.
  • Item 22 The method according to any one of Items 1 to 17, for the treatment of a disease associated with hyperglycemia. Use of listed compounds or salts thereof.
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • B is a halogen atom or a hydroxy group
  • n an integer from 4 to 12 (provided that when n is 4, not all of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms)]
  • Item 24 The compound or a salt thereof according to Item 23, wherein n is an integer of 6 to 12;
  • the phthalide derivative in the present invention has a glucose production inhibitory action, can correct a hyperglycemic state to a normal state, and is effective in the prevention or treatment of diabetes. Further, the phthalide derivative in the present invention is effective in preventing or treating hyperlipidemia since it also has a lipid lowering action. Furthermore, since the phthalide derivative in the present invention has both the above-mentioned glucose production-inhibiting action and lipid lowering action, it is also effective for metabolic syndrome associated with hyperglycemia and / or hyperlipidemia.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include the compound of the present invention as a base.
  • a sex group Means a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • Specific examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphate, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid.
  • Acids maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, citrate, tartaric acid, benzoic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p organic acids such as toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, glutamic acid, asparagine Examples include acidic amino acids such as acids.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate or a solvate. These hydrates and solvates are also encompassed by the compounds of the present invention.
  • Solvents that form solvates include, for example, alcohols such as ethanol, 1 or 2-propanol, organic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether, DMSO, and the like. Can be mentioned. A plurality of these solvents may form a solvate, or may be formed in combination with water.
  • the compound of the present invention has at least one asymmetric carbon atom, an optical isomer may exist.
  • the compound of the present invention includes these optically active substances and racemates thereof.
  • stereoisomerism such as diastereomer may occur.
  • the compound of the present invention includes these stereoisomers and mixtures thereof in the compound of the present invention.
  • optically active substance included in the compound of the present invention can be produced using the optically active substance of the compound of formula (VIII) produced by the production method described below. It can also be obtained by optical resolution of other production intermediates or final racemates according to conventional methods.
  • lower alkyl includes, for example, “C alkyl.
  • group means a monovalent group.
  • alkyl group means a monovalent saturated hydrocarbon group.
  • group may be omitted.
  • a substituent that exhibits a bond across a bond forming a ring means bonded to any substitutable ring atom on the ring.
  • Halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferable examples include a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Examples of the "lower alkyl group” include C alkyl, C alkyl and the like.
  • lower alkyl may be linear or branched, and include methylol, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl, etc. Is mentioned.
  • Hydrochlor C alkyl includes "C alkyl” substituted with hydroxy
  • hydroxy C alkyl examples include 2 hydroxyethyl, 3
  • Droxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxy-3 methylpropyl, 3-hydroxy-2-methylenopropynole, 2-hydroxy-1-methylpropyl, 5-hydroxypentyl, 4-hydroxypentyl, 6 —Hydroxyhexyl and the like can be mentioned.
  • “Lower alkoxy” includes, for example, C alkoxy, C alkoxy, C alkoxy, and
  • “Lower alkoxy” may be linear or branched. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 3-methyl-butoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, Examples include isopentyloxy and hexyloxy.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” refers to a substituent in which a carbonyl group is bonded to the above “lower alkoxy”.
  • C alkylene examples include methylene and ethylene.
  • Examples of the "lower alkenyl group” include C alkenyl.
  • C alkenyl includes, for example, a linear, branched, or ring containing one double bond.
  • an unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms isopropenore.
  • phenyl lower alkenyl group examples include phenyl C alkenyl and the like.
  • phenyl C alkenyl examples include, for example, 34 carbon atoms having one double bond.
  • phenyl a group in which an unsaturated hydrocarbon is bonded to one “phenyl”.
  • Specific examples include 3 phenyl 2 propenyl, 3 phenyl 2 methyl-2 propenyl, 3 phenyl-1 propenyl, and the like.
  • phenyl lower alkyl group examples include phenyl C alkyl and the like.
  • Phenyl c alkyl refers to a group in which phenyl is bonded to the “c alkyl”.
  • phenyl C alkoxy includes, for example, phenyl bonded to the above "C alkoxy”.
  • Examples thereof include xy and phenethyloxy.
  • 5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl includes, for example, saturated monocyclic 5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl having the same or different oxygen atom or nitrogen atom. It is done.
  • Specific examples of 5- or 6-membered saturated heterocyclyl include 1 2— or 3 pyrrolidinyl, 1 2— 3 or 4-piperidinyl, 1 or 2 piperazine, 3 or 4 morpholinyl, 2 or 4-biranyl, imidazolidine 2, 4-dione 1-yl, 2 or 3 tetrahydrofuryl, 1,3 dixolane 1 2-yl 1,3 dixolan 1 4-yl, imidazolidine 1 2-on 1-yl, etc.
  • Examples of the “5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl lower alkyl” include “5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl C alkyl” and the like.
  • 5-membered or 6-membered saturated heterocyclylcarbonylmethyl Is carbonylmethyl to which “6-membered saturated heterocyclyl” is bound.
  • Specific examples of the “5-membered or 6-membered saturated heterocyclylcarbonylmethyl” include 2 pyrrolidinylcarbonylmethyl, 1 pyrrolidinylcarbonylmethyl, 2-pyrazolidinylcarbonylmethyl, 1-piperidinylcarbonyl.
  • Examples include methyl, 2-piperidinylcarbonylmethyl, 1 piperazunorecanolponinoremethinole, 4-monoreforinorecanoleponinoremethinole, 3-monoreforinylcarbonylmethyl and the like.
  • Unsaturated heterocyclyl is, for example, a monocyclic 5-membered or 6-membered unsaturated heterocyclic force having one or two sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen atoms, which are the same or different.
  • Group, or a bicyclic unsaturated heterocycle forming a 5-membered and 6-membered or 6-membered and 6-membered condensed ring having the same or different sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom, respectively.
  • Examples include a substituent consisting of a ring. When the ring is bicyclic, one ring may be saturated.
  • unsaturated heterocyclyl examples include 2— or 3 chenyl, 2 or 3 furanyl, 2 or 3 pyrrolyl, 2—, 3 or 4 pyridyl, 2 or 3 benzethenyl, thianaphthene 1, 1-dioxide-2 yl, And benzodioxol-5-yl.
  • Unsaturated heterocyclyl C alkyl includes, for example, the above-mentioned “unsaturated heterocyclyl”
  • Form includes a group bonded to the “C alkyl”.
  • a specific example is 2-
  • Examples of the "lower cycloalkyl” include C cycloalkyl, C cycloalkyl, and the like.
  • lower cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the "lower cycloalkyl lower alkyl” include groups in which the "lower cycloalkyl” is bonded to the “lower alkyl".
  • Examples of the “lower cycloalkyl lower alkyl” include C cycloalkyl C alkyl and the like. As a specific example, Examples thereof include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylenomethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl and the like.
  • C alkylaminocarbonyloxy include N-methylaminocarbonyl.
  • lower alkylcarbonyl examples include “C alkylcarbonyl”.
  • I can get lost.
  • Specific examples include acetyl, propanoyl, butanol, isobutanol, pentanoyl, isopentanoyl, n-hexanoyl, isohexanoyl and heptanol.
  • C alkoxycarbonyl include methoxycarbonyl, ethoxycarbo
  • C alkoxycarbonylamino include methoxycarbonylamino, etho
  • Xoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino, isopentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino and the like can be mentioned.
  • C alkylcarbonylamino include methylcarbonylamino, N-methyl.
  • Examples include xylcarponilamino.
  • C alkoxy C alkoxy include 2 methoxy monoethoxy, 2 iso
  • lower alkylsulfonyl examples include “C alkylsulfonyl”.
  • substituent of "optionally substituted C alkylene” include a halogen atom, C
  • substituent in the "optionally substituted lower alkyl group” include: (al) a halogen atom,
  • substituted lower alkyl group examples include trifluoromethyl, 2 fluorethyl, 3 fluorpropyl, 2, 2, 2 trifluoroethyl; 2 hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2 —Methyl-1-hydroxyethyl, 1-hydroxy 1,1-dimethylmethyl, 2-hydroxypropinole; ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 4-methoxybutyl; 3- (2-bilanoxy) propyl, 3- (4-pyranyloxy) propyl; 2- (t-butoxy) carbonylaminoethyl, 2- (methoxy) force ruponylaminoethyl, 3-[[(t-butoxy) carbonylamino] propyl, 4-[(t —Butoxy) carbonylamino] butyl; 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2- (aminocarbonyloxy) ethyl, 2- (amin
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” in R 6 , R 8 and R 44 include the above (al), (bl), (cl), (fl) and ( one group selected from the group consisting of gl).
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted lower alkyl group" in R 11 include (al) and (bl) above.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted lower alkyl group” in R 555 for example, one group selected from the group consisting of the (cl) and (dl) can be mentioned.
  • the number of substituents when lower alkoxy has a substituent includes, for example, !-3. When the number of substituents is plural, each may be the same or different.
  • substituted lower alkoxy group examples include 2 fluoroethoxy, 3 fluoropropyloxy, 5 cyclopentyloxy, 2, 2, 2 trichlorodiethyl ethoxy, 2, 2, 2 trinoleodiethyl ethoxy.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted lower alkoxy group" for R 44 for example, the above (a2), (b2), (c2), (d2), (e2), (f 2) , (G2), (h2), and (i2) force, and one group selected from the group consisting of these.
  • Examples of the number of substituents in the case of “may be substituted! /, Lower alkenyl group” having a lower alkenyl group substituent include 1 and the like. Specific examples of the substituent include a halogen atom and C alkoxycarbonyl.
  • substituted C alkenyl group examples include 2 bromo-2 propenyl; 3
  • Phenyl lower alkenyl group when the phenyl lower alkenyl has a substituent, the number of substituents is, for example; Can be mentioned. When there are a plurality of substituents, each may be the same or different.
  • the phenyl lower alkenyl in the “optionally substituted phenyl lower alkenyl” include, for example, And phenyl c alkenyl. Specific examples of the substituent include hydroxy and C
  • substituted phenyl lower alkenyl group examples include 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 2 propenyl, 3- (4 nitrophenyl) 2 propenyl and the like.
  • Phenyl lower alkyl group when the phenyl lower alkyl has a substituent, the number of substituents is, for example; Is mentioned. If there are multiple substituents, each may be the same or different! /.
  • substituents include, for example,
  • substituted phenyl lower alkyl group examples include 2-, 3-, or 4-chlorobenzyl, 2-, 3 or 4 bromobenzyl, 2-, 3 or 4 fluorobenzenole, 2, 3— , 2, 4—, 3, 4 or (3,5 Gifnore, Benzynore, 2, 3,4 ⁇ Lifnore, Benjainole, 2, 4—, 2, 5—, 3, 4 or (3 , 5 Diclonal Benzinore, 2-, 3 or 4 Chlorophenethyl, 2-, 3 or 4 Bromophenethyl, 2-, 3 or 4--Fluorophenethyl, 3, 4-Difluorophenethyl, 3, 4-Dichloro Phenethyl, 4-chlorophenol enolepropinole; 2-, 3 or 4 hydroxybenzyl, 3, 4 or 3, 5-dihydroxybenzyl, 2-, 3 or 4-hydroxyphenethyl, 3, 4
  • 6-membered saturated heterocyclyl has an appropriate substituent, and examples of the number of substituents include; When there are multiple substituents, each is independently the same or different.
  • substituent of the saturated heterocyclyl include, for example,
  • Specific examples of the “substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group” include 3 methylolene-imidazolidine-1,2,4-dione-1-yl; 4- (1-t-butoxycarbonyl) Piperazinyl, 1 (4 benzyl) piperazinyl; 3 Methylimidazolidine 1 2 on 1 1; 4 [1 (Methoxycarbonylamino)] piperidinyl, 1 [4 (methoxycarbonylamino)] piperidinyl, 4 [ 1- (t-butoxycarbonyl)] piperidinyl, 3-[1 (t Butoxycarbonyl)] piperidinyl, 4 [1 (methoxycarbonyl)] piperidinyl, 3 [1 (methoxycarbonyl)] piperidinyl, 4 [1 (ethoxycarbonyl)] piperidinyl, 3 [1 Ethoxycarbonyl)] piperidinyl, 4 1 [1 1 (t 1 but
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted 5-membered or 6-membered saturated heterocyclyl group” for R 6 include the above (b4).
  • [0096] is a substituent of the "substituted heterocyclyl groups may also be 5-membered or 6-membered saturated" in R U, for example, of the (d4) or (e4) can be mentioned.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group” for R 44 include the above (b4).
  • the substituent of the "optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group" in R 222 is, for example, selected from the group consisting of the above (c4), (d4), and (f4) A single group.
  • the "optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl lower alkyl group” means that the lower alkyl group is bonded to the above-mentioned "optionally substituted 5- or 6-membered saturated heterocyclyl".
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl C alkyl group which may be substituted may be mentioned. Specific examples include 4 1 (1-t-butoxycal
  • “unsaturated heterocyclyl group which may be substituted” it means that the “unsaturated heterocyclyl” has an appropriate substituent, and the number of substituents here is, for example, 1 to 2 etc. are mentioned. When there are a plurality of substituents, each is independently the same or May be different. “Unsaturated heterocyclyl lower alkyl optionally substituted” is a substituent in which the above “lower alkyl” is bonded to the above “unsaturated heterocyclyl optionally substituted”.
  • substituted unsaturated heterocyclyl include halogen atom, hydroxy, C alkyl, C alkoxy and the like.
  • cyclyl include 5 bromo-2 furanyl, 3 hydroxy-2 pyridyl, 3 or 5 chloro-2 pyridinole, 6 methylenole 2 pyridinole, 6 methoxy 2 pyridyl and the like.
  • Lower cycloalkyl group means that the lower cycloalkyl has an appropriate substituent.
  • the number of substituents here is, for example, 1 and so on.
  • Examples of “lower cycloalkyl” in “lower cycloalkyl which may be substituted” include “C cycloalkyl” and the like. In lower cycloalkyl
  • substituents include C alkyl, C alkylcarbonylamino, C alkoxy force
  • Examples include luponilamino.
  • substituted lower cycloalkyl group examples include 3 methylcyclohexyl
  • Examples include cyclohexyl, 3- (methoxycarbonylamino) cyclopentyl, 3- (t-butoxycarbonylamino) cyclopentyl and the like.
  • substituted amino group examples include methoxycarbonylamino-containing ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, t Butoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino, isopentyloxycarbonylamino, hexenyloxycarbonylamino; methylcarbonylamino, N-methylcarbonyl N-methylenoamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino-isobutylcarbonylamino, t-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino, isopentylcarbonylamino, hexylcarbonylamino; methyl Min
  • the substituent of the "optionally substituted amino group" in R U is, for example, selected from the group consisting of the above (d5), (f5), (h5), (i5) and (j5) One group that can be used.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted amino group" in R 44 include the above (a5), (b5), (c5), (d5), (f5), (g5) and ( 1 or 2 groups selected from the group consisting of i5) are the same or different.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted amino group" in R mi include (d5).
  • Phenyl group means that the phenyl group has an appropriate substituent.
  • the number of substituents here is, for example: ⁇ 5 and so on. When the number of substituents is plural, each may be the same or different.
  • substituent of phenyl include, for example:
  • substituted phenyl group examples include 2-3 or 4 fluorophenyl
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted phenyl group” in R 6 R 8 R u and R 44 include the above (a6), (b6), (c6), (d6), ( e6), (f 6) (g6) (i6) and (j6) forces, one group selected from the group.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted phenyl group" in R 33 include the above (c6) , One group selected from the group consisting of (f6) and (g6) is preferred.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted phenyl group" in R 222 include the above (h6).
  • formula (VII) include 3-methyl-1-oxa 3, 8-diazaspiro [4, 5] decane 2, 4 dione-8 yl; 3- (2 hydroxyethyl) 1 oxa 3 , 8— diazaspiro [4, 5] decane 2, 4 dione-8 yl; 4-methyl-1 oxa 4, 9-diazaspiro [5, 5] unde force 2 on 9 yl; 4— [4— (t butoxy Carbonylamino) butyl] 1 oxa 4, 9-diazaspiro [5, 5] undecano 2 on — 9-yl; 1-oxa 3, 8 diazaspiro [4, 5] decane 2-on 1 8-yl; 3— Cyclopropylmethyl 1-oxa 3,8 diazaspiro [4, 5] decane 2 on 8 yl; 3 Benjiro 1 oxa 3, 8 diazaspiro [4, 5] decane 2 on 8 yl; 3 Benjiro 1
  • the piperidine ring is a piperidinyl group bonded at any of the 2, 3 and 4 positions.
  • W is 1,2-phenylene when Y is -NR 9 and Z is an oxygen atom.
  • R 6 may be substituted with a halogen atom, hydroxy, or hydroxy.
  • An optionally substituted C alkyl group a 5- or 6-membered saturated heterocyclylcarbonyl group
  • Til group no, rogen atom, hydroxy, C alkyl, C alkoxy, C alkoxy C
  • 1-6 1-6 1-4 2-4 may be substituted with alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, biranyloxy, or pyridinole! /, Phenyl group; unsaturated heterocyclyl C alkyl group; phenyl C
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group which may be substituted a phenyl C alkenyl group
  • R 8 represents a hydroxy group; a C atom, an aminocarbonyloxy, or a C alkylaminocarbo which may be substituted with a nonogen atom, hydroxy, hydroxy.
  • R 9 is a hydrogen atom; hydroxy, C alkoxy, or C alkoxy.
  • R 11 is a hydrogen atom; a halogen atom, or a C alkyl group which may be substituted with hydroxy; hydroxy, C alkoxy, or NHCOR 1111 ;
  • a phenyl group optionally substituted by pyridyl; C alkyl, phenyl C alkynole
  • C may be substituted with alkoxycarbonylamino to 5 or 6 membered saturation
  • telocyclyl group Preferably a telocyclyl group; or —OR 111 (R 111 and R 1111 are as defined above in Section 1)! /.
  • R 33 is C alkyl, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • a moyamino group is preferred.
  • R 44 represents a hydrogen atom; a halogen atom, hydroxy, C alkoxy optionally substituted with hydroxy, aminocarbonyloxy, or C alkylaminocarbo.
  • Halogen atom hydroxy, C alkoxy, c alkoxy C alkoxy, phenyl c
  • C may be substituted with cycloalkylcarbonyl, or optionally substituted phenyl
  • R 444 may be substituted with a hydrogen atom, a formyl group, or hydroxy.
  • R is a C alkoxy group, or — (CH 2) s— N (R) (R 000 ) (s,
  • R 22 and R 555 are preferably the same as defined in item 1 above.
  • R 111 represents a phenyl group, a phenyl C alkyl group, or a C alkenyl group.
  • R 222 is phenyl C alkenoquinole, C alkoxycarbonyl, Is a 5- or 6-membered saturated heterocycle optionally substituted with C alkylaminocarbonyl
  • Ryl group; C may be substituted with alkoxycarbonylamino! /, Phenyl group; halogen atom
  • a nitrocyclyl C alkyl group is preferred (provided that the nitrogen atom in the saturated heterocycle and —
  • the oxygen atom of R is not directly bonded).
  • R im is a hydrogen atom; a halogen atom, hydroxy, C alkoxy, di
  • a group; an amino group; or a mono or di (C alkyl) amino group is preferred! /.
  • R represents a phenyl C alkyl group; a C alkoxycarbonyl group; C
  • a 6-membered saturated heterocyclyl C alkyl group is preferred.
  • R 333a is — ⁇ C ⁇ R lllla ⁇ R mia is a hydrogen atom; halogen atom, hydroxy, C
  • Peridinyl group or 4-morpholinyl group; or mono- or di (C alkyl) amino
  • NHCOR mia R mia is as defined above
  • N a 7, 8 or 9
  • Z b is, when Y b is an oxygen atom - CH-, or - CO-, Y b is - N (R 9D) - oxygen atom or, in the case of - a CO-; W b Is C alkylene or — (CH
  • n b is 8 or 9
  • D e is an oxygen atom, NR 444e -, or - CH 2 - and are;
  • E e is carbonyl, F e is C alkyl optionally substituted by hydroxy C alkyl
  • F e is methylene, or (d e ) E e and F e are taken together to form 1,2-phenylene (R 444e may be substituted with a hydrogen atom, a formyl group, or hydroxy.
  • R 444e may be substituted with a hydrogen atom, a formyl group, or hydroxy. Good C alkyl group
  • n e 8 or 9
  • R 22d is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 44d is a hydrogen atom; a halogen atom, hydroxy, hydroxy which may be substituted with hydroxy
  • An optionally substituted C alkyl group a no, a rogen atom, hydroxy, C alkyl, C alkoxy,
  • 1-6 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group which may be substituted with a kill; halogen atom, hydroxy, C alkoxy, C alkoxy C alkoxy, phenyl C alkoxy, phenyl
  • Bonyl, or substituted or phenyl, may be substituted! /, An amino group; or OR 222 (R or R im is as defined in item 1 above); and
  • n d is an integer from 6 to 2]
  • a compound having an absolute configuration force at the 3-position of the phthalide skeleton is more preferable.
  • the compounds of the present invention also include their prodrugs.
  • the prodrug of the compound according to the present invention is a compound represented by the formula (I
  • Ie a compound that enzymatically undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. to change to a compound of formula (I), or a gastric acid, etc., to cause hydrolysis to change to a compound of compound (I) It means a compound.
  • Prodrugs of the compound of formula (I) include, for example, hydroxyl group acetylation, palmitoylation, bivalylation, succinylation, fumarylation, valanylation, dimethylation of the compound of formula (I). Aminomethylcarbonylated compounds are mentioned.
  • the production intermediate of the compound of the present invention includes the compound of the above formula (VIII) (wherein R 1 , R 2 , K, R 4 , R 5 , n and B are as defined in the above item 23). Or a salt thereof (hereinafter referred to as a compound of formula (VIII) together with a compound of formula (VIII)).
  • the compound of formula (VIII) also includes hydrates or solvates. Further, since the compound of the formula (VIII) has at least one asymmetric carbon, isomers such as optical isomers thereof are also included.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 3 are each the same as C alkyl or C
  • R 2 and R 4 are hydrogen atoms.
  • R 1 and R 3 are each the same as C alkyl or C
  • R 2 and R 4 are hydrogen atoms; and R 5 is more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 3 are each the same as C alkyl or C
  • R 2 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 is a hydrogen atom
  • condensation reaction means a reaction of forming an amide, urea, urethane or ester using an amine, carboxylic acid, alcohol or acid chloride.
  • the condensation reaction may be carried out according to the condensing agent or conditions described in 4th edition Experimental Chemistry Course 22. Organic Synthesis IV, pages 258-271 (edited by the Chemical Society of Japan), depending on the target compound. However, it is not limited to these described reagents or conditions.
  • BOP reagent benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafunoleophosphate
  • WSC 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexylinole power norepositimide
  • HOBt 1-hydroxy mono 1H-benzotriazole hydrate.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be produced according to the following method A in scheme 1 or method B in scheme 2.
  • R 3 , R 4 , R 5 and n have the same meaning as in the above-mentioned item 1, and B has the same meaning as in the above-mentioned item 23). Further, if necessary, it can be produced by adding a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (J) (for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid).
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (J) for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • step 1 of method IV The reaction conditions in step 1 of method IV are described below.
  • halogen atom used in the above (a) examples include chlorine, bromine and iodine, and iodine is preferably used.
  • Examples of the C arylsulfonyloxy used in the above (b) include, for example, ben
  • sulfonyloxy examples include methanesulfonyloxy.
  • the compound (J) or a salt thereof is used in an amount of about 1 mol to an excess amount, preferably about 1 to about 3 with respect to 1 mol of the compound (VIII) or a salt thereof.
  • This reaction is performed in the presence of a base.
  • the base include pyridine and triethylamine.
  • this reaction can be performed using alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile, ⁇ , ⁇ — It can also be carried out in an inert solvent such as amides such as dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Further, these solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio, and the reaction may be carried out in the absence of a solvent.
  • the reaction temperature is about ⁇ 10 ° C. to about 100 ° C., preferably about 25 ° C. to about 40 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • Nil halide or (C alkyl) sulfonyl halide about 1 mole to excess, preferably
  • pyridine, triethylamine and the like are used as the base which is preferably condensed in the presence of a base.
  • this reaction is Alcohols such as ethanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethyla It can also be carried out in an inert solvent such as amides such as cetamide and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • reaction temperature is about ⁇ 10 ° C. to about 100 ° C., preferably about 25 ° C. to about 40 ° C.
  • reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • the compound obtained in this reaction is reacted with about 1 mol to about excess amount of compound (J) or salt thereof per 1 mol of compound (VIII) or salt thereof according to the same conditions as in the above reaction (a).
  • X is - NR 6 - (wherein, R 6 is - COR 11, R U is the term 1 as defined) and - C (R 7) ( R 8 )-(wherein R 7 is a hydrogen atom, R 8 is N (R 22 ) COR 44 , R 22 and R 44 are as defined in the above item 1), Alternatively, it can also be prepared by Method B [wherein G is one of —N CP 1 ) or CH (NHP 1 ), and P 1 is C alkoxycarbonyl (eg, t-butoxycarbonyl
  • benzyl eg, benzyl, p-methoxybenzyl or p nitrobenzyl
  • X is —NR 6 —
  • R 6 is a group: — COR 11
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a group: —N (R 2 2 ) COR 44
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R U , p, q and n have the same meaning as in the above-mentioned item 1 and B has the same meaning as in the above-mentioned item 23].
  • R 22 may be introduced by commonly used N-alkylation.
  • 1-4 Coxymethyl eg, methoxymethyl, t-butoxymethyl, etc.
  • aryl optionally substituted benzyl (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4-nitrobenzyl)
  • substituted silyl eg, trimethylsilyl, triethyl
  • Step 1 A protecting group is introduced into the hydroxyl group of bromoalcohol (1) to produce a compound
  • examples of bromoalcohol include 12-bromo1-dodecanol, 11-bromo-1-unde Such as strong diol, 10-bromo 1-decanol, 9 bromo 1-nonanol, 8-bromo-1 octanol, 7 bromo-1 heptanol, etc.
  • Examples of the hydroxyl-protecting reaction include alkyl etherification, benzyl etherification, and silyl etherification.
  • Examples of the reagent used for alkyl etherification include alkyl halides (eg, methyl iodide, methoxymethyl chloride, t-butoxymethyl chloride, etc.).
  • alkyl halides eg, methyl iodide, methoxymethyl chloride, t-butoxymethyl chloride, etc.
  • Examples of the reagent used for benzyl etherification include benzyl halide (eg, benzyl halide, 4-methoxybenzyl halide, 3,4-dimethoxybenzyl halide, 4-12-to-benzylbenzyl halide) and the like.
  • benzyl halide eg, benzyl halide, 4-methoxybenzyl halide, 3,4-dimethoxybenzyl halide, 4-12-to-benzylbenzyl halide
  • Reagents used for silyl etherification include silyl halides (for example, trimethylsilyl). And tert-butyldiphenylsilyl chloride, tribenzinoresylinochloride, triphenylsilyl chloride, diphenylmethylsilyl chloride, t-butylmethoxyphenylsilyl bromide, etc.).
  • the alkyl halide, benzenorehalide or silyl halide is used in an amount of about 1 mol to excess, preferably about 1 to about 3 mol, relative to 1 mol of bromoalcohol ( ⁇ ).
  • This reaction is performed in the presence of a base.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, imidazole and the like.
  • This reaction consists of ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile, and amides such as N, N dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Or in an inert solvent such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Further, these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is about 10 ° C to about 120 ° C, preferably about 25 ° C to about 40 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • Step 2 A Grignard reagent is prepared using the compound obtained in Step 1) and magnesium, and reacted with Compound (2).
  • Compound (2) can be produced by reacting an appropriately substituted benzoic acid with O dimethylhydroxylamine in the presence of a condensing agent.
  • the appropriately substituted benzoic acid include benzoic acid, 3-methoxybenzoic acid, 3-methylbenzoic acid, 3,5-dimethoxybenzoic acid, and 3,5-dimethylbenzoic acid.
  • the condensing agent used in this reaction include DCC, WSC, and Bop reagent.
  • This reaction involves preparing a Grignard reagent using about 1 mol to excess, preferably about 1 mol to about 1.5 mol of magnesium per 1 mol of compound (), and then adding compound ( ⁇ ).
  • the reaction can be carried out by adding about 1 mol to an excess amount, preferably about 1 mol to about 1.2 mol in an inert solvent such as ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran. These solvents may be mixed and used in an appropriate ratio, and the reaction temperature is about 50 ° C. to about 60 ° C., preferably about 0 ° C. to about 30 ° C.
  • the reaction time is About 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • Step 3 The compound (5) obtained in Step 2 can be reduced by using a reducing agent to produce the compound (5).
  • Reduction reactions include reducing reagents (e.g., tetrahydrofuran-borane complex, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium anolenominum hydride, lithium porohydride, diisof, Etc.) or a reduction reaction carried out in a hydrogen atmosphere using a catalyst (for example, noradium carbon, platinum, palladium hydroxide carbon, etc.).
  • reducing reagents e.g., tetrahydrofuran-borane complex, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium anolenominum hydride, lithium porohydride, diisof, Etc.
  • a catalyst for example, noradium carbon, platinum, palladium hydroxide carbon, etc.
  • the reducing reagent is used in an amount of about 1 mol to excess, preferably about 1 mol to about 1.2 mol.
  • This reaction may be performed using a solvent such as an alcohol solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.).
  • a solvent such as an alcohol solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.).
  • a borane reagent about 1 mol to an excess amount, preferably about 1 mol to about 1.2 mol of tetrahydrofuran'borane complex 1 mol tetrahydrofuran solution is used, and ethers such as tetrahydrofuran are used.
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • the reaction temperature is about 78 ° C to about 120 ° C, preferably about 0 ° C to about 30 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 20 hours.
  • the catalyst can be used in an amount of about 0.05 mol to an excess amount, preferably about 0.25 mol to about 1.5 mol.
  • This reaction can be carried out under a hydrogen atmosphere, and the reaction can be carried out using an alcohol solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.) under normal pressure or under pressure.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to about 60 ° C, preferably about 15 ° C to about 40 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 20 hours.
  • Examples of the asymmetric reducing reagent include (+)-or (1) monochlorodiisopinoccamphoylborane, 5,5 diphenyl-2-methyl-2,5-propano 1,3,2 oxazapololidine, etc.
  • CBS reagents TADDOL (a, a, ⁇ ', ⁇ , monotetraleyl-1,3-dioxolane-1,4,5-dimethanol), oxazaphospholidine borane, oxazaphospholidineoxide, etc.
  • TADDOL a, a, ⁇ ', ⁇ , monotetraleyl-1,3-dioxolane-1,4,5-dimethanol
  • oxazaphospholidine borane oxazaphospholidineoxide
  • oxazaphospholidineoxide etc.
  • a ligand such as BINAP and a metal catalyst such as ruthenium or rhodium such as Angewante Chem., Int. Ed. 40, 40 (2001) or J. Am. Chem. Soc, 120, 1 Trans-RuCl [(S) -tolbinap] [(S, S) _dpen], trans-RuCl [(S) -tolbinap] [(S) _daipen], trans-RuCl [(S) -xylbinap] [(S, S) _dpen].
  • a ligand such as BINAP
  • a metal catalyst such as ruthenium or rhodium
  • Trans-RuCl [(S) -tolbinap] [(S, S) _dpen] 1, 2,4-RuCl [(S) -tolbinap] [(S) _daipen]
  • Step 4 The ability to produce the compound () from the compound () obtained in the step 3 using a halogenating agent (for example, N-dosuccinimide or N-promosuccinimide) can be achieved.
  • the halogenating agent can be used in an amount of about 1 mol to an excess amount, preferably about 1 mol to about 1.5 mol, relative to 1 mol of the compound.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent such as nitrogen (for example, chloroform, dichloromethane) or a nitrile solvent (for example, acetonitrile), and these solvents can be mixed in an appropriate ratio for the reaction.
  • the reaction temperature is about 50 ° C. to about 120 ° C., preferably about 0 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 5 hours. ⁇ About 20 hours.
  • Step 5 The compound () can be produced by carrying out the cyclization reaction of the compound () obtained in Step 4.
  • the cyclization reaction includes a ring using a radium catalyst and carbon monoxide. Or lithiation of the compound (), and accompanying carboxylation and cyclization reaction
  • the noradium catalyst include, for example, zero-valent tetrakistriphenylphosphine palladium (0), etc.
  • carbon monoxide is used in an amount of usually about 0.01 mol to excess, preferably about 0.02 mol to about 0.1 mol of palladium catalyst relative to 1 mol of compound ().
  • the base that is usually condensed in the presence of a base includes, for example, pyridine, triethylamine, and the like.
  • Diisopropylethylamine This reaction can be carried out in an inert solvent such as amides (for example, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, etc.)
  • the reaction temperature is about 0 ° C to about 120 ° C, preferably about 50 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time is about 1 hour to about 60 hours, preferably about 5 hours to about 20 hours.
  • the lithiation of the compound () and the accompanying cyclization reaction by carboxylation can be carried out according to the following description.
  • Compound () with a lithium reagent eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, etc.
  • a lithium reagent eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, etc.
  • the reaction is performed for 10 minutes to about 2 hours, preferably about 30 minutes to about 1 hour, and then V, carbon dioxide gas is blown into the reaction solution in excess, or dry ice is added to the reaction solution.
  • the resulting compound is treated with an acid and cyclized to produce compound (Z).
  • the solvent to be used examples include inert solvents such as ethers (tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.).
  • examples of acids used include hydrochloric acid, P-toluenesulfonic acid, and sulfuric acid.
  • the reaction temperature in the reaction with the condensing agent is about 0 ° C to about 120 ° C, preferably about 15 ° C to about 60 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 hour to about 5 hours.
  • Step 6 (i) Method for producing compound of formula (VIII), wherein R 5 is hydrogen atom
  • the compound of formula (VIII) can be produced by treating the compound obtained in step 5 with an acid or a base.
  • the acid used in this reaction include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid and the like.
  • Examples of the base used in this reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • the acid or base is added in an amount of about 1 mol to an excess amount relative to 1 mol of compound (Z).
  • the acid or base treatment may be performed using ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), nitrile, etc.
  • a compound of formula (VIII) in which ⁇ is a halogen atom can be produced.
  • the halogen and phosphorus reagents used in the halogenation reaction include halogen (nitrogen, bromine, chlorine) and phosphorus reagents (for example, triphenylphosphine).
  • halogen nitrogen, bromine, chlorine
  • phosphorus reagents for example, triphenylphosphine
  • the base examples include pyridine, triethylamine, imidazole and the like.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent such as chlorinated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.). Further, these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is about 50 ° C to 120 ° C, preferably about 0 ° C to about 30 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 4 hours.
  • the compound of the formula (VIII) can be produced by reacting the compound (Z) with methyl iodide or iodinated acetyl, followed by the same deprotection reaction as described above. In the reaction, about 1 mol to excess, preferably about 1 mol to about 1.5 mol, of methyl iodide or acetyl iodide is used with respect to 1 mol of compound (Z). This reaction is preferably performed in the presence of a base. Examples of the base include sodium hydride and lithium diisopropylamine (prepared according to a conventional method from n-butyl lithium and diisopropylamine).
  • the reaction can be carried out in an inert solvent such as ethers such as dioxane and tetrahydrofuran. Further, these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is about 78 ° C to about 60 ° C, preferably about 78 ° C to about 0 ° C.
  • the reaction time is about 30 minutes to about 20 hours, preferably about 1 hour to about 20 hours.
  • the reaction for removing the protecting group 4 can be carried out in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction to remove P 4 can be carried out by treating with acid.
  • the compound of the formula (K) is commercially available.
  • the compound of the formula (K) when not commercially available, it can be produced according to the production method described below or a usual method for those skilled in the art.
  • Step 1 Process for producing compound of formula (Kla)
  • the compound of formula (K-1) is prepared from the compound of formula (K-1) using an alkyl halide according to the same method as described in Reference Example 1 or a method commonly used by those skilled in the art. Is possible.
  • alkyl halide include methyl iodide, N- (2-chloroethyl) morpholine, phenethyl chloride, 3,4-methylenedioxybenzyl chloride, cinnamyl bromide, pyrrolidinocarbonylmethyl chloride (2-chloro-1). (Pyrrolidine 1-yl) ethanone), morpholinocarbonylmethyl chloride (4 (2-chloroacetyleno) morpholine) and the like.
  • Step 2 Process for producing compound of formula (K lb)
  • the compound of formula (K 1) is converted to tetrahydro-2H-bilanyloxy C alkyl chloride (eg
  • 2- (2 chloroethoxy) tetrahydro-2H-pyran, 2- (3 chloropropoxy) tetrahydro-1H-pyranic acid, etc.) or benzyloxy C alkyl chloride e.g.
  • the compound of the formula (K-lb) can also be produced by reacting a reagent such as dodo (p 4 is as defined above. Examples thereof include benzyl chloride and benzyl bromide).
  • Step 3 Production of compound of formula (K lc)
  • Step 4 Process for producing compound of formula (K Id)
  • Step 5 Process for producing compound of formula (K 2a)
  • the compound of formula (K 2a) can be prepared according to the methods described in Reference Examples 6 and 7, for example, with the force S.
  • Step 6 Process for producing compound of formula (K 2b)
  • a reagent is selected according to the type of R U , and a formylation reaction (for example, Reference Example 9) or a condensation reaction (for example, Reference Example 4 to 5 and Reference Example 14 to; 15 etc.).
  • Examples of the reagent include carboxylic acid derivatives (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, sodium 4-hydroxybutyrate, 4-fluorobenzoic acid, etc.), alcohols (for example, methanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methoxyethanol, 1, 3 Propanediol, phenolanol, benzyl alcoholeno, linoleanolenoconole, 4-N-Boc aminocyclohexanol, etc., amine derivatives (eg, ethylamine, N, N jetylamine, benzylamine, aniline, pyrrolidine, Morpholine, N—Boc piperazine, 4-amino 1-Boc—piperidine, 4 Boc aminobiperidine, 2- (2 aminoethinole) 1,3 dioxolan, etc.).
  • carboxylic acid derivatives for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, sodium 4-hydroxybutyrate, 4-fluorobe
  • R E represents hydroxy, amino, t-butoxycarbonylamino, methoxycarbonyl, or the like
  • R F represents OCOR im NHCOR im
  • CO R 1111 means R G is hydroxy, t-butoxycarbonylamino, or C alkoxy
  • Step 1 Process for producing compound of formula (K4)
  • Compound (K-3) can be converted into sulfo-ureol chloride (eg, 4- (tert-butyl) benzenesulfonol chloride, 4 (trifluoromethinole) benzenesulfurol chloride, 4 (trifluoromethoxy) benzene sulphoninorechloride, And methasenorephonino chloride, dimethinolesnorefamoino chloride, etc.) can be used in the same manner as described in Reference Example 8.
  • sulfo-ureol chloride eg, 4- (tert-butyl) benzenesulfonol chloride, 4 (trifluoromethinole) benzenesulfurol chloride, 4 (trifluoromethoxy) benzene sulphoninorechloride, And methasenorephonino chloride, dimethinolesnorefamoino chloride, etc.
  • Step 2 Process for producing compound of formula (K 5a)
  • the compound of the formula (K-5a) can be produced by the same method as in Reference Example 9.
  • Step 3 Process for producing compound of formula (K 5b)
  • the compound of the formula (K-5b) can be produced by selecting a reagent according to the type of R 44 and performing a condensation reaction (for example, Reference Example 5).
  • Examples of the reagent include carboxylic acid derivatives (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, 4-methylolene).
  • Step 4 and Step 5 Process for producing compounds of formula (N) and (O)
  • a compound of formula (N) or (O) can be produced by reacting a compound of formula (K3) with a compound of formula (L) or a compound of formula (M).
  • Examples of the compound of formula (L) or the compound of formula (M) are commercially available Easy reagents are listed. Specifically, for example, 3- (t-butoxycarbonyl) amino-1 propanol, 1,3-propanediol, 5- (t-butoxycarbonyl) amino-1 pentanomonole, 1,4 butanediole, 1,2-ethyleneglycol Nore, 3-Methylenole 1,3-Butanediol, 2,2-Dimethyl-1,3-propanediol, 1,4-Dioxer spiro [4,5] decane 8-ol, cyclopentanol, cyclohexanol, etc. It is done.
  • the compound of the formula (U or the compound of the formula (M) can also be produced by a combination of a condensation reaction with an alcohol or an amine and a protection or deprotection reaction of the alcohol or an amine.
  • Examples include production examples in which min and methyl chloroformate are subjected to a condensation reaction, and the resulting compound is used as the compound of formula (L).
  • Step 6 Process for producing compound of formula (K 6a)
  • the compound of formula (K-6a) can be produced by the same procedure as in Reference Example 15 or Reference Example 21 (1) using reagent (P) as the compound of formula (N).
  • reagent (P) examples include methanol, 2, 2, 2-trifluoroethanol, n-butanol, 3 methyl-1,3 butanediol, 2 fluoroethanol, dimethylaminoethanol, Examples include jetylaminoethanol, methyl N- (2-hydroxyethinole) rubamate, methyl dalicolate, 2-methoxyethanol, ethylamine, tert-butylamine, cyclopropanemethanol, and pyrrolidine.
  • Step 7 Process for producing the compound of formula (K 6b)
  • the compound of formula (K-6b) can be produced by the same method as in Reference Example 15 or Reference Example 21 (1) using reagent (Q) as the compound of formula (O).
  • reagent (Q) examples include t-butanol, 2-methoxyethanol, 2-fluoroethanol, 2- (dimethylamino) ethanol and the like.
  • Step 1 Process for producing compound ( ⁇ 6c)
  • the compound of the formula (K 6c) is described in Reference Examples 32, 34 to 35, and 37 with reagents selected according to the types of R 7 and R 8 using the compound of the formula (K 4a) as a starting material. It is possible to manufacture with the same method as above.
  • the compound of formula (K-4a) is obtained by using a compound obtained by oxidizing an alcohol (for example, 1-benzhydroazetan-3-ol) by oxidation reaction (for example, swan oxidation, T-PAP oxidation, etc.). Also good.
  • Step 2 Process for producing compound (K-6d)
  • Step 1 Process for producing compound of formula (K 7a)
  • the compound of formula (K 7a) can be produced by the same method as in Reference Example 46.
  • Step 2 Process for producing compound of formula (K 7b)
  • the compound of formula (K3) can be prepared by, for example, the method described in J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1992, 812-813 or Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 2475-2479 or a modification thereof.
  • Compounds of formula (K 7b) can be prepared.
  • Step 3 Process for producing compound of formula (K 7c)
  • Step 4 Process for producing compound of formula (K 7d)
  • the compound of formula (K-7d) can be produced by the same method as in Reference Example 48 and Reference Example 51.
  • Step 5 Process for producing compound represented by formula (K 7e)
  • the compound of formula (K-7e) can be produced by reacting the compound of formula (K-3) with, for example, methyl 4-chloroacetoacetate.
  • Step 6 Process for producing compound represented by formula (K 7f)
  • the compound of formula (K 7f) can be produced by the same method as in Reference Example 52.
  • Step 7 Process for producing compound of formula (K 7g)
  • the compound of formula (K 7g) can be produced by the same method as in Reference Example 49. If necessary, use a condensation reaction to make R 444 a C alkylcarbonyl, C alkyl, or hydroxy C alkyl.
  • Step 8 Method for producing compound of formula (K 7h)
  • a compound of formula (K 7h) can be produced by reacting a compound of formula (K 3) with, for example, methyl 5-bromovalerate or methyl 4-bromobutyrate.
  • Step 9 Process for producing compound of formula (K 8a)
  • a compound of the formula (K-8a) can be produced by subjecting a compound of the formula (K-4) and ethylenediamine to a reductive amination reaction and subsequently reacting with jetinoreoxalate.
  • Step 10 Process for producing compound of formula (K 8b)
  • a compound of formula (K-8b) is produced by reacting a compound of formula (K-4) with, for example, 2-[(2 chloroacetyl) amino] acetate, followed by heating to carry out a cyclization reaction. This force S is possible.
  • R 444 may be substituted with a C alkyl group by using a condensation reaction.
  • Step 1 Process for producing compound of formula (K 9a)
  • the compound of the formula (K5) can be produced as a starting material according to the method described in, for example, Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1759 (2002).
  • Step 2 Process for producing compound of formula (K 9b)
  • Step 3 Process for producing compound of formula (K 9c)
  • Step 4 Production method of compound represented by formula (K 9d)
  • the compound of formula (K 9d) can be produced by reacting the compound of formula (K-5) with sodium cyanide and ammonium carbonate in the same manner as in Reference Example 42.
  • Step 5 Process for producing compound of formula (K 9e)
  • the compound of formula (K-9e) can be produced by reacting the compound of formula (K-5) with hydroxyalkylamide by the same method as in Reference Example 44.
  • N-alkylation reaction causes R 9 to be C cycloalkyl C alkyl, phenyl C alkyl
  • the present invention may provide a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the present invention may provide a therapeutic agent for a disease associated with hyperglycemia, comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for a disease associated with hyperglycemia comprising the compound of the present invention as an active ingredient also includes the concept of a “preventive” agent for the disease.
  • the disease associated with hyperglycemia is diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia
  • a therapeutic agent for a disease such as dyslipidemia or atherosclerosis may be provided.
  • hyperglycemia refers to early morning fasting blood glucose of 60 to 100 mg / dL in normal subjects, where the blood glucose level rises beyond the normal range. It means to do.
  • “hyperglycemia” in the 75 g glucose tolerance test includes hyperglycemia.
  • the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering effect, it can be used as a therapeutic agent for diabetes that is safe for mammals (eg, humans, mice, mice, rats, tusks, etc.). .
  • the compound of the present invention can be used as a postprandial hyperglycemia inhibitor and a therapeutic agent for diabetes in persons with impaired glucose tolerance or fasting glucose.
  • diabetes impaired glucose tolerance, fasting blood Glucose abnormalities, diabetic complications (eg retinopathy, neuropathy, nephropathy), obesity, hyperinsulinemia, vaginitis, chronic liver disease, acromegaly, Cushing's syndrome, pheochromocytoma, Gunole Kagonoma It is useful for prevention and / or treatment of hyperthyroidism and the like.
  • diabetic complications eg retinopathy, neuropathy, nephropathy
  • hyperinsulinemia eginitis
  • vaginitis chronic liver disease
  • acromegaly acromegaly
  • Cushing's syndrome pheochromocytoma
  • Gunole Kagonoma It is useful for prevention and / or treatment of hyperthyroidism and the like.
  • Diabetes in the present invention means a state in which fasting blood glucose is 126 mg / dL or higher, or blood glucose level after 2 hours of 75 g glucose tolerance test is 200 mg / dL or higher.
  • Glucose intolerance refers to those with a blood glucose level of 140 to 200 mg / dL after 2 hours of the 75 g glucose tolerance test.
  • Abnormal fasting blood glucose means fasting blood glucose in the range of 100 to 126 mg / dL.
  • Hyperlipidemia is a condition in which total cholesterol, LDL (low-density lipoprotein) cholesterol, and neutral fat are high simultaneously or alone. Specifically, according to the current standards, hyperlipidemia is diagnosed when total cholesterol exceeds 220 mg / dL, LDL cholesterol 140 mg / dL, and triglyceride 140 mg / dL.
  • Metabolic syndrome refers to an atherosclerosis-prone condition associated with impaired glucose tolerance, hyperlipidemia, and hypertension. Specifically, according to the current standards, the waist is 85 cm and 90 cm for men and women, respectively, and it is necessary to correspond to at least two of the following three items.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic effect as well as a hypoglycemic effect, it can be used for the treatment or prevention of hyperlipidemia and obesity in the mammal.
  • it is useful for the prevention or treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and dyslipidemia.
  • it is useful as a therapeutic agent for metabolic syndrome associated with obesity (eg, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout, etc.).
  • the dose of the compound of the present invention and the medicament containing the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.
  • the present invention The compound is preferably administered in an amount of about 0.;! To 500 mg, preferably about;! To 100 mg, more preferably 5 to! OO mg. These doses can be administered once to several times daily.
  • the compound of the present invention and the medicament containing the compound of the present invention may be administered before meals, between meals or after meals.
  • the preparation used in the present invention may contain a pharmaceutically acceptable ingredient other than the compound of the present invention as an active ingredient.
  • this component include excipients and stabilizers. These components are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and can be used in an appropriate blending ratio as appropriate.
  • Specific examples of dosage forms include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, syrups, emulsions and suspensions. Injections, inhalants, ointments, eye drops, etc. are used. These preparations are prepared according to conventional methods (for example, methods described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the method for producing a tablet comprises the compound of the present invention as it is and an excipient (for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, Low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metacarbonate, etc., lubricant (eg, magnesium stearate, calcium stearate) , Talc, colloidal silica, etc.), binders (eg pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trenorose, Dex Thrin, Punoreran, Hydroxypropenoresenololose, Hydroxypropinolemethylcellulose, Polybulo
  • an excipient
  • a certain amount of the compound of the present invention is dissolved, suspended or emulsified in water for injection, physiological saline, Ringer's solution in the case of an aqueous solution, or usually in vegetable oil in the case of a non-aqueous solvent.
  • a certain amount of force or a certain amount of the compound of the present invention can be taken and sealed in a container for injection.
  • a pharmaceutical carrier for oral use for example, substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, D-mannitol, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like are used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion solution and the like are used.
  • additives generally used for preparations can be appropriately added.
  • NMR in this specification was measured using JEOL JNM-AL series AL300 and AL400.
  • the melting point in this specification was measured using Yanaco MP-J3.
  • HPLC HPLC
  • the column was Shiseido 110120 (5 111 4.6 mm ID X 250111111)
  • oil means an oily substance
  • amorphous means an amorphous substance
  • the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (black mouth form-methanol), and 1 benzyl 41 (2-ethylaminocarbonyloxychetyl) piperazine (1 ⁇ 5 g) was added to the oil. Obtained as a product.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate n-hexane) to obtain 1- (4-fluorophenylcarbonyl) 4 benzyloxycarbonylpiperazine (15 g) as an oil.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform methanol) to obtain 1-benzyloxy 41- (t-butylcarbonylaminocarbonylamino) piperidine (2 g) as a white solid.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a compound.

Description

明 細 書
フタリド誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は、血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する新規なフタリド誘導体ま たはその塩に関する。更に詳しくは、高コレステロール血症、高中性脂肪血症または 糖尿病の治療および/または予防に有効である新規なフタリド誘導体またはその塩 またはこれを含有する新規な医薬組成物に関する。また、新規なフタリド誘導体また はその塩の新規な中間体に関する。
背景技術
[0002] 近年、生活習慣の変化から糖尿病患者数は年々増加して!/、る。患者数は、 2025 年には 3億人を越えると予想されている。そのため、糖尿病に関する原因、予防、及 び治療に関する研究が精力的になされており、スルホニルゥレア系、ビグアナイド系 あるいはチアゾリジン系といった糖尿病治療剤が開発されてきた。
[0003] 近年、糖尿病発症メカニズムの解析結果から、糖尿病状態ではインスリン作用不全 、瞵 /3細胞の疲弊といったインスリンの作用になんらかの欠陥があることが明らかとな つている（非特許文献 1)。すなわちインスリンの作用の欠陥により、肝臓での糖産生 の亢進が血糖値の上昇につながり、糖尿病の発症及び進行に大きく影響していると 考えられている。また、糖尿病患者の空腹時には、糖産生の律速酵素であるダルコ ースー6—ホスファターゼ（06?&36)、ホスホェノールピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK)の作用が亢進して!/、ると考えられて!/、る（非特許文献 2)。
[0004] また、このような糖尿病患者に関する解析に加え、高脂血症患者に関する解析、並 びに高血圧症と高脂血症及び糖尿病との関係についても研究がなされている。実際 、糖尿病患者においては、高脂血症や高血圧症を同時に患っている場合が多ぐ糖 尿病、高脂血症、及び高血圧症等は密接に関連していると考えられており、それぞ れの疾患が同時に併発した場合は相乗的に作用し、最終的には致命的な動脈硬化 性疾患（心筋梗塞、脳梗塞など）に容易に至ると考えられている。従って、糖尿病や 高脂血症といった複数の危険因子を同時に是正することは、動脈硬化性疾患の予 防および/または治療に有用な薬剤となりうると考えられる。
[0005] このような中で、糖尿病患者及び耐糖能異常患者において、しばしば認められる高 脂血症に対して、血糖値及び血中脂質濃度をコントロールする現在の薬物治療は、 それぞれの治療薬の併用しかなかった。し力、しながら、この併用療法においては、そ れぞれの薬物間の相互作用の結果による副作用などの問題があり、薬物治療を受け てレ、る糖尿病患者における高脂血症治療は充分に行われてレ、るとは言えなレ、。
[0006] 一方、天然のフタリド誘導体としては、下記式 (A)で表されるスポロトリケールおよび 下記式 (B)で表されるスピロラキシンが知られている（非特許文献 3)。
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] また、合成のフタリド誘導体として、特許文献 1および 2に記載されている化合物が 知られている。
[0009] 特許文献 1には、下記式 (C)で表される化合物が記載されて!/、る。
Figure imgf000004_0002
[式中、 R1は炭素数 1〜5個のアルコキシ基であり、 R2は水素原子、水酸基、炭素数 1 〜； 18個のアルコキシ基などであり、 R3は下記式（D)：
[化 4コ
^^^^X ^^Y、CH3 (D)
(式中、 Xは CO、 CH (OH)などであり、 Yは CO、 CH (OH)または CH (OR4)であり、 ここで、 R4は炭素数 1〜5個のアルキル基などである）で表される基、下記式 (E)： [化 5]
Figure imgf000005_0001
で表される基、または下記式 (F)：
[化 6] メ^^ CH3 (F)
(式中、 Zは CHまたは COである）で表される基である]
特許文献 2には、下記式 (G)で表される化合物が記載されている。
[化 7]
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1は水素原子または炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基を示し、 R2は水素原 子、フエニル基、アミノ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のピロ リジノ基、置換もしくは非置換のピペリジノ基、置換もしくは非置換のピペラジノ基、ま たはモルホリノ基を示し、 nは 1〜20の整数を示す]
特許文献 3には、下記式 (H)で表される化合物が記載されている。
[化 8]
Figure imgf000005_0003
[式中、 R1は式：— CO (CH ) CO (CH ) CH (OH) CH、— CO (CH ) CH (OH)
CH、または一（CH ) CH (OH) CHで表される基である]
特許文献 4には、下記式で表される化合物が記載されている。
[化 9]
Figure imgf000006_0001
(り
[式中、 R1は、 - (CH ) — C ( = 0) - (CH ) — C ( = 0)— CH、 - (CH ) — C (=
O)一 (CH ) 一 C ( =〇）一 CH、 一 (CH ) -C (OH)一 CH、 一 (CH ) 一 C ( =〇） CHなどである]
[0013] しかしながら、上記で表される化合物はいずれも LDL受容体発現増強活性に基づ いて、脂質低下作用を有することが明らかにされている力 肝臓での糖産生抑制作 用を有するフタリド誘導体は、これまで一切報告がない。
特許文献 1 :国際公開 第 96/010020号 ノ ンフレット
特許文献 2：特開平 9 255676号公報
特許文献 3：特開平 9 110781号公報
特許文献 4 :国際公開 第 96/016053号 ノ ンフレット
非特許文献 1 : Endocrinology, 141， 1917 (2000年）
非特許文献 2： Molecular Cell, 6， 87 (2000年）
非特許文献 3： Phytochemistry,第 29巻（No. 2) ,第 613〜616頁（1990年） 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 前記で説明したように現在の高齢化時代および飽食時代においては、高血糖およ び高脂血症（高コレステロール及び高中性脂肪)を併発する患者はますます増加す ると考えられる。しかし、副作用等の問題から、現在の多剤併用による高血糖及び高 脂血症の総合的な治療は、必ずしも十分ではない。従って、既存の糖尿病治療薬と は異なるアプローチで効果的に糖尿病の予防または治療を行い、糖尿病および耐 糖能異常 (糖尿病予備軍）にしばしば併発する高脂血症状態を同時にかつ有効に 改善できる薬剤にすれば、動脈硬化のリスクファクターを劇的に改善でき、動脈硬化 性疾患の予防および/または治療に有用な薬剤となりうると考えられ、そのような薬 剤の開発が望まれていた。
[0015] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行ったところ、ある種のフタ リド誘導体が、血糖低下作用および脂質低下作用を併せもつことを見出し、更に検 討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
課題を 決するための手段
すなわち、本発明は、以下の通りである。
項 1 :式 (I) :
[化 10]
Figure imgf000007_0001
[式中、
R1, R2、 R3および R4は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよい低級ァ ルキル基、または置換されてもよい低級アルコキシ基であり；
R5は、水素原子、メチル基、またはェチル基であり；
nは、 4〜； 12の整数であり；および
Aは、
(1)式 (II) :
[化 11]
Figure imgf000007_0002
{式中、 Xは、硫黄原子、—NR6—、または— C (R7) (R8)一であり；
pは、 0、 1、または 2であり（但し、 Xが硫黄原子または— NR6—の場合には pは 1で ある）；
qは、 1以上の整数であり（但し、 pと qの合計は、 1、 2、または 3であるが、 Xが硫黄 原子または— NR6—の場合には pと qの合計は 2または 3である）；
R6は、置換されてもよい低級アルキル基、 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル力 ルポニルメチル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいフエニル低級アル キル基、置換されてもよい不飽和へテロシクリル低級アルキル基、置換されてもよい 5 員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテ ロシクリル低級アルキル基、置換されてもよいフエニル低級アルケニル基、 COR11 、または— NHCOR11であり；ここで、 R11は、水素原子、置換されてもよい低級アルキ ル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいフエニル基、置換されて もよぃァミノ基、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基、または O Rm (Rmは、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいフエニル低級アルキル 基、置換されてもよい低級アルケニル基、または置換されてもよい低級シクロアルキ ル基である）であり；
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、または置換されてもよい低級アルコキシ基であり； R8は、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アル コキシ基、低級アルキルスルホニル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよ いフエニル低級アルキル基、置換されてもよい不飽和へテロシクリル基、 OCORU ( RUは、上記と同義）、 -N (R22) SO R33、— N (R22) COR44、
[化 12]
Figure imgf000008_0001
[式中、（i) Dは酸素原子、—NR —、または—CH—であり；（a) Eはカルボニルで あり、 Fは置換されてもよい C アルキレンである力、、（b) Eは置換されてもよい C ァ
1-2 1-2 ルキレンであり、 Fはカルボニルであるカ （c) Eおよび Fはメチレンであるカ または（ d) Eおよび Fは一緒になつて 1 , 2—フエ二レンであり；（ii) Dは CONR444—であり、 Eおよび Fはメチレンであり（ここで、 NR444の窒素原子は Fと直接結合する）；あるいは (iii) Dは一 CH NR444—であり、 Eは置換されてもよ!/、C アルキレンであり、 Fはカル
2 1-2
ボニルである（ここで、 NR444の窒素原子は Fと直接結合する）]、または CH R55で あるか；あるいは R7および R8は一緒になつて— OCH CH O—であってもよいが；但し
R7がヒドロキシ基の場合には、 R8は置換されてもよい低級アルコキシ基ではなく； ここで、 R22は、水素原子、または低級アルキル基であり； R33は、置換されてもよいフ ェニル基、置換されてもよい低級アルキル基、または置換されてもよいアミノ基であり; R44は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい不飽和へテロシクリル基、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和 ヘテロシクリル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよい低級シクロ アルキル基、置換されてもよいアミノ基、—OR222、または
[化 13]
R333 (m) もしく
、。 、ノ ■
Figure imgf000009_0001
[式中、 R333は、水素原子、ヒドロキシ基、 OCORmi NHCORmi、 -COR1 または
[化 14]
Figure imgf000009_0002
であり； rは 0または 1である]であり； R55は、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、または—（
1-6
CH ) — N (R22) (R555) (R22は上記と同義であり、 R555は、置換されてもよいフエニル低
2
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、置換されてもよい低級アルキル基、ま たは置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル低級アルキル基であり、 s は 0または 1である）であり； R444は、水素原子、ホルミル基、置換されてもよい低級ァ ルキル基、または低級アルキルカルボニル基であり； R222は、置換されてもよい 5員も しくは 6員の飽和へテロシクリル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいフ ェニル低級アルキル基、不飽和へテロシクリル低級アルキル基、置換されてもよい低 級アルケニル基、置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、 2—インダ ニル基、または置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル低級アルキル 基であり（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と基： OR222の酸素原子は直接結合し ない）； R1111は、水素原子；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、ジ（C アルキ
1-4 1-6 ノレ）ァミノ、 C アルキルスルホニル、 C アルコキシカルボニルァミノ、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6 カルボニル、 C アルキルカルボニルもしくは C シクロアルキルで置換されてもよい
1-6 3-6
低級アルコキシ基；置換されてもょレ、低級アルキル基；置換されてもよい 5員もしくは 6 員の飽和へテロシクリル基；または置換されてもょレ、ァミノ基である }
の置換基、または
(2)式 (VII)：
[化 15]
Figure imgf000010_0001
{式中、 Yは、酸素原子、または N (R9)—であり；ここで、 R9は、水素原子、置換され てもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、置 換されてもよいフエニル低級アルキル基、または置換されてもよい 5員もしくは 6員の 飽和へテロシクリル低級アルキル基であり；
Zは、 Yが酸素原子の場合には—CH—、または CO であり、 Yがー N (R9)— の場合には酸素原子、または CO であり；
Wは、 C アルキレン、一（CH ) —NR9—（mは0またはlでぁり、mがlの場合には
1-2 2 m
NR9の窒素原子は Zと直接結合する）、または 1 , 2—フエ二レンであるが；但し、 Wが - (CH ) — NR9 の場合は、 Zは酸素原子ではなぐ Wが 1 , 2—フエ二レンである
2 m
場合は、 Yは NR9 であり、かつ Zは酸素原子であり；
tは、 0または 1である }
の置換基である]
で表される化合物またはその塩。
項 2 : Aが、式 (II)の置換基である項 1に記載の化合物またはその塩。 [0018] 項 3:Xが、 N(R6)—、または— C(R7) (R8)—であり；
R6が、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、 CORu、 または NHCOR11であり；
R8が、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されて もよいフエニル低級アルキル基、 OCORu、— N(R22)SOR33、— N(R22)COR44、 式 (VI)の置換基、または—CH R55であり；
nが、 6〜； 12の整数であり；
pが、 0または 1であり；
qが、 1または 2である、項 1または項 2に記載の化合物またはその塩。
[0019] 項 4:Xが、— C(R7) (R8)—であり；
R7が、水素原子、またはヒドロキシ基であり；
R8が、置換されてもよいフエニル基、 N(R22)COR44、または式 (VI)の置換基あり
R44が、置換されてもよい低級アルコキシ基、または式 (III)の置換基である、項 3に 記載の化合物またはその塩。
[0020] 項 5:R7が水素原子であり； R8がー N(R22)COR44である項 4に記載の化合物またはそ の塩。
[0021] 項 6 :R44が置換されてもよい低級アルコキシ基である項 5に記載の化合物またはその
[0022] 項 7:R7が、水素原子であり； R8が式 (VI)の置換基である項 4に記載の化合物または その塩。
[0023] 項 8: Aが式 (VII)の置換基である項 1に記載の化合物またはその塩。
[0024] 項 9： 1および R3が同一の低級アルコキシ基であり、 R2および R4が水素原子である項
1〜項 8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
[0025] 項 10 :R5が水素原子である項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
[0026] 項 11:式（1°):
[化 16]
Figure imgf000012_0001
[式中、
n°は 4〜； 12の整数であり；
A°は式 (11°) :
[化 17]
Figure imgf000012_0002
{式中、 R'uは、水素原子、またはヒドロキシ基であり；
R8。は、置換されてもよいフエニル基、— N (R22°) COR44。、
[化 18]
Figure imgf000012_0003
[式中、（i) D°は酸素原子、—NR444°—、または—CH—であり；（a) E°はカルボニル であり、 F°は置換されてもよい C アルキレンであるか、（b) E°は置換されてもよい C
1-2 1-2 アルキレンであり、 F°はカルボニルである力、、（c) E°および F°はメチレンである力、、ま たは（d) E°および F°は一緒になつて 1 , 2—フエ二レンであり；（ii) D°は一 CONR444。一 であり、 E°および F°はメチレンであり（ここにおいて NR444°の窒素原子は F°と直接結合 する）；あるいは（iii) D°は— CH NR444°—であり、 E°は置換されてもよい C アルキレ
2 1-2 ンであり、 F°はカルボニルである（NR444°の窒素原子は F°と直接結合する）]、または -CH R550であり； ここで、 は、水素原子、または C アルキル基であり； R44Uは、水素原子、置換さ
1-6
れてもよい C アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよい C アル
1-6 1-6 コキシ基、置換されてもよいアミノ基、 OR222°、または
[化 19]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R333°は、水素原子、 OCORim°、または— NHCORmi°である）であり； R55° は、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、または—（CH ) s°-N (R220) (R5550) (R22°は前記
1-6 2
と同じ意味であり、 R555°は、置換されてもよいフエニル C アルキル基、 C アルコキシ
1-4 1-6 カルボニル基、置換されてもよい C アルキル基、または置換されてもよい 5員もしく
1-6
は 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基であり、 s°は 0または 1である）であり； R444°
1-6
は、水素原子、ホルミル基、置換されてもよい C アルキル基、または C アルキル力
1-6 1-6 ルポニル基であり； R222°は、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基 、置換されてもよ!/、フエニル基、置換されてもよ!/、フエニル C アルキル基、または置
1-4
換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基であり（但し、飽
1-4
和へテロ環内の窒素原子と基：— OR222°の酸素原子は直接結合しない）； Rim°は、水 素原子；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、ジ（C アルキル）ァミノ、 C アル
1-4 1-6 1-6 キノレスノレホニノレ、 C アルコキシカルボニルァミノ、 C アルコキシカルボニル、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルカルボニルもしくは C シクロアルキルで置換されてもよい C アルコキシ基； C
3-6 1-6
アルキル基； 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基；アミノ基；またはモノもしくはジ
1-6
(C アルキル）アミノ基である }
1-6
の置換基である]
で表される化合物またはその塩。
[0027] 項 12 : R™が水素原子であり、 R8°が— N (R22°) COR44°である項 11に記載の化合物ま たはその塩。
[0028] 項 13 : R44°が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルコキシ C アルコキ
1-4 1-4 2-4 シ、フエニル C アルコキシ、フエノキシ、 OCORim<)、 -NHCOR11110,および C
1-4 ORim°からなる群から選択される 1個の置換基で置換されてもよい C アルコキシ基
1-6
である項 12に記載の化合物またはその塩。
[0029] 項 14 : R™が水素原子であり、 R8°が式 (VI°)である項 11に記載の化合物またはその
[0030] 項 15 : R444°力 S、水素原子、ホルミル基、ヒドロキシで置換されてもよい C アルキル基
1-6
、または C アルキルカルボニル基である項 14に記載の化合物またはその塩。
1-6
[0031] 項 16 : n°が 6 12の整数である項 11〜項 15のいずれか一項に記載の化合物または その塩。
[0032] 項 17 :下記化合物群から選択される 1の化合物であって、項 1に記載の化合物また はその塩：
5 , 7—ジメトキシー 3 [ 11 4 フエネチノレ ピぺラジン 1 イノレ }ゥンデカン 1ーィノレ]フタリド；
5, 7—ジメトキシー3—[9 {4ー（1 , 3—ベンズジォキソールー 5—ィル）メチルー ピぺラジン一 1—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
(R)—5, 7—ジメトキシー3—[9 {4 （メトキシカルボニルァミノ）ーピペラジン 1 イノレ}ノナン 1ーィノレ]フタリド；
(R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [8— [4 { 2 （メトキシカルボニルァミノ）エトキシカ ルポニルァミノ }—ピぺラジン一 1—ィル]オクタン一 1—ィル]フタリド；
(3R)— 5, 7—ジメトキシー 3 - [9- [4- {4- (t-ブトキシカルボニルァミノ）シクロ へキシルォキシカルボニルァミノ }ーピペラジン 1ーィノレ]ノナン一 1 ィル]フタリド
5, 7—ジメトキシ一 3— [9— { (3S)— 3—ホルミルァミノ一ピロリジン一 1—ィル }ノナ ンー 1ーィノレ]フタリド；
(R)— 5 , 7—ジメトキシ一 3— [ 8— (4—フエ二ルカルポニルァミノ一ピペリジン 1 ィル）ノナン一 1 ィル]フタリド；
5, 7 ジメトキシー 3—[12—{4一（3 ヒドロキシプロポキシカルボニルァミノ）ーピ ペリジン一 1—ィル }ドデカン一 1—ィノレ]フタリド；
5 , 7 ジメトキシー 3— [ 9 { 4一（t ブトキシカルボニルァミノ） ピペリジン 1 ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
5, 7 ジメトキシー3—[9 {4一（2 メトキシェトキシカルボニルァミノ）ーピペリジ
Figure imgf000015_0001
(R)— 5 , 7—ジメトキシー3—[9 {4ー（5—ホルミルアミノペンチルォキシ）カルボ ニルァミノ一ピぺリジン一 1—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
(R)— 5, 7—ジメトキシー 3— [9一 [4一 { 3—（メトキシカルボニルァミノ）プロポキシ カルボニルァミノ }ーピペリジン 1 ィル]ノナン一 1 ィル]フタリド；
(R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [8— [4 { 2 （メトキシカルボニルァミノ）エトキシカ ルポニルァミノ }ーピペリジン 1 ィル]オクタン 1 ィル]フタリド；
(3R) - 5, 7—ジメトキシー 3— [8— [4— {4—(メトキシカルボニルァミノ）シクロへ キシルォキシカルボニルァミノ }—ピぺリジン一 1—ィル]オクタン一 1—ィル]フタリド；
(3R) - 5, 7 ジメトキシー 3—[9 [4 {4ー（2, 2, 2 トリフルォロエトキシカル ボニルァミノ）シクロへキシルォキシ力ノレボニノレアミノ }ーピぺリジン 1 ィル]ノナン 1ーィノレ]フタリド；
(3R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [8— [4 { 4一（2 メトキシェトキシカルボニルアミ ノ）シクロへキシルォキシカルボニルァミノ }ーピペリジン 1 ィル]ノナン一 1ーィル ]フタリド；
(3R)—5, 7 ジメトキシー 3— [9 [4 {4一（2 フルォロエトキシカルボニルァ ミノ）シクロへキシルォキシカルボニルァミノ }ーピペリジン 1 ィル]ノナン一 1ーィ ル]フタリド；
(3R)— 5, 7—ジメトキシー 3— [9 [4 {4 （シクロプロピルメチルォキシカルボ ニルァミノ）シクロへキシルォキシカルボニルァミノ }ーピペリジン 1 ィル]ノナン— 1ーィノレ]フタリド；
5, 7 ジメトキシー 3—[9 [4 {4ー（1ーヒドロキシー1ーメチルーェチル）}ーピ ペリジン一 1—ィル]ノナン一 1—ィル]フタリド；
(3R)— 5, 7—ジメトキシ一 3— [9— {4—ヒドロキシ一 4— (4—クロ口一 3—トリフル ォロメチルフエニル）一ピペリジン一 1—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
5, 7—ジメトキシー3—[9 {4一（t—ブトキシカルボニルアミノメチル）ーピペリジン 1 イノレ}ノナン 1ーィノレ]フタリド；
(3R)—5, 7 ジメトキシー3— [9 { 3—（2 ヒドロキシェチル） 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5]デカン一 2, 4 ジオン一 8 ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
5, 7—ジメトキシー 3— [9— (3—べンジルー 1 ォキソ 3, 8—ジァザスピロ [4, 5 ]デカン一 2—オン一 8—ィル）ノナン一 1—ィル]フタリド；
5, 7 ジメトキシー 3— [9— { 3—（2—メトキシェチル） 1 ォキサ 3, 8 ジァ ザスピロ [4, 5]デカン一 2—オン一 8—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
(3R)— 5, 7—ジメトキシ一 3— [8— (3—メチル 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4, 5]デ カン一 2, 4—ジオン一 8—ィル）オクタン一 1—ィル]フタリド；
(3R) - 5, 7—ジメトキシー3—[9 { 3—（2—ヒドロキシェチル）ー1 , 3, 8 トリア ザスピロ [4, 5]デカン一 2, 4—ジオン一 8—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド；
(3R) - 5, 7—ジメトキシー3—[8— {4ー（2, 4 ジォキソー3 メチルー 1 イミダ ゾリジニル） ピペリジン 1 ィル }ォクタン 1 ィル]フタリド；
5, 7 ジメトキシー 3— [9— {4 （3 メチルージヒドロピリミジン 2, 4 ジオン 1—ィル）—ピペリジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリド；および
5 , 7 ジメトキシー 3— [ 9一 { 4一 （ 1， 3 ジヒドロべンズイミダゾール一 2 オン一 1 —ィル)ピぺリジン一 1—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリド。
[0033] 項 18 :項 1〜項 17のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分として 含有する医薬組成物。
[0034] 項 19 :項 1〜項 17のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分として 含有する高血糖症が関与する疾患の治療剤。
[0035] 項 20：前記高血糖症が関与する疾患が、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高イン スリン血症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂 質代謝異常またはァテローム性動脈硬化症などの疾患である項 19に記載の予防ま たは治療剤。
[0036] 項 21：項 1〜項 17のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与す る、高血糖症が関与する疾患の治療方法。
[0037] 項 22 :高血糖症が関与する疾患の治療のための、項 1〜項 17のいずれか一項に記 載の化合物またはその塩の使用。
[0038] 項 23 :式（VIII) :
[化 20]
アルキル基
Figure imgf000017_0001
、または C アルコキシ基であり；
1-6
R5は、水素原子、メチル基、またはェチル基であり；
Bは、ハロゲン原子、またはヒドロキシ基であり；
nは、 4〜； 12の整数を意味する（但し、 nが 4である場合には、 R1, R2、 R3および R4の すべてが水素原子であることはない）]
で表される化合物またはその塩。
[0039] 項 24 : nが 6〜； 12の整数である項 23に記載の化合物またはその塩。
発明の効果
[0040] 本願発明におけるフタリド誘導体は糖産生抑制作用を有し、高血糖状態を正常な 状態に是正することができ、糖尿病の予防または治療に有効である。また、本願発明 におけるフタリド誘導体は、脂質低下作用も併せもつことから高脂血症の予防または 治療に有効である。更に、本願発明におけるフタリド誘導体は、前記糖産生抑制作 用および脂質低下作用の双方を有するため、高血糖および/または高脂血症が関 与するメタボリックシンドロームにも有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0041] 以下に本願発明における用語の説明をする力 本願発明におけるフタリド誘導体 は、以下に説明する用語の意味に限定されることはなレ、。
[0042] 式 (I)で表される化合物の塩 (以下、式 (I)で表される化合物と合わせて本発明化 合物と称することもある）としては、例えば、本発明化合物が塩基性基を有する場合 には薬学的に許容される酸付加塩を意味する。薬学的に許容される酸付加塩の酸 の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸塩な どの無機酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、ク ェン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、 p トルエン スルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸 等の酸性アミノ酸などが挙げられる。
[0043] 本発明化合物は、水和物または溶媒和物の形で存在する場合がある。これらの水 和物および溶媒和物も本発明化合物に包含される。溶媒和物を形成する溶媒として は、例えば、エタノール、 1 もしくは 2—プロパノールなどのアルコール類、酢酸など の有機酸、酢酸ェチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなど のエーテル類、 DMSOなどが挙げられる。これらの溶媒の複数で溶媒和を形成して いてもよく、また、水と組み合わされて形成してもよい。
[0044] 本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有するので光学異性体が存在 しうる。本発明化合物は、これらの光学活性体およびそのラセミ体を包含する。
[0045] 本発明化合物は、 2個以上の不斉炭素原子を有する場合、ジァステレオマーなど の立体異性を生じる場合がある。本発明化合物は、これらの立体異性体およびその 混合物は本発明化合物に包含される。
[0046] 本発明化合物に包含される光学活性体は、後記で説明する製造法により製造され る式 (VIII)の化合物の光学活性体を用いて、製造すること力 Sできる。また、他の製造 中間体または最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることもでき
[0047] 本明細書において「低級」なる用語は、例えば、 C 、 C 、 C 、 C 、 C 、 C 、 C
1-6 1-4 2-4 3-4 2-6 3-6
、または c などを意味する。 目的とする定義に応じて「低級」なる用語の意味が異
2-7 5-6
なる場合がある。具体的には、例えば、「低級アルキル」としては、例えば「C アルキ
1-6 ノレ」などが挙げられ、「低級アルケニル」としては、例えば C アルケニルなどが挙げら
2-6
れる。
本明細書において「基」なる用語は、 1価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、 1価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において 、「基」なる用語を省略する場合もある。
また、以下に説明する定義において「置換基」を有する場合には、置換可能な位置 に置換可能な数の「置換基」を有することを意味する。また、式 (III)の化合物のような
、環を形成する結合を横切って結合を示す置換基は、環上の置換可能ないずれか の環構成原子と結合することを意味する。
[0048] 「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙 げられる。好ましい例としては、フッ素原子または塩素原子などが挙げられる。
[0049] 「低級アルキル基」としては、例えば、 C アルキル、 C アルキルなどが挙げられる
1-6 1-4
。 「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよぐ具体例として、メチ ノレ、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、イソブチル、 tーブチル、 n ぺ ンチル、イソペンチル、へキシルなどが挙げられる。
[0050] 「ヒドロキシ C アルキル」としては、 「C アルキル」がヒドロキシで置換されたものが
2-6 2-6
挙げられる。 「ヒドロキシ C アルキル」の具体例としては、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒ
2-6
ドロキシプロピル、 2 ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル、 3 ヒドロキシブチル 、 2 ヒドロキシブチル、 3 ヒドロキシー3 メチルプロピル、 3 ヒドロキシー2—メチ ノレプロピノレ、 2 ヒドロキシ一 3 メチルプロピル、 5 ヒドロキシペンチル、 4ーヒドロキ シペンチル、 6—ヒドロキシへキシルなどが挙げられる。
[0051] 「低級アルコキシ」としては、例えば、 C アルコキシ、 C アルコキシ、 C アルコキ
1-6 1-4 2-4 シなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよぐ 具体例として、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 3—メチルーブトキ シ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 t ブトキシ、 n ペンチルォキシ、イソペンチルォキ シ、へキシルォキシなどが挙げられる。 「低級アルコキシカルボニル基」とは、上記「低 級アルコキシ」にカルボニル基が結合した置換基をレ、う。
[0052] 「C アルキレン」の具体例としては、メチレン、エチレンが挙げられる。
1- 2
[0053] 「低級アルケニル基」としては、例えば、 C アルケニルなどが挙げられる。
2-6
「C アルケニル」としては、例えば二重結合を 1個含む直鎖状、分枝鎖状または環
2- 6
状の炭素数 2〜6個の不飽和炭化水素基が挙げられる。具体例としては、ビュル、 1 —プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2—プロぺニノレ、イソプロぺニノレ. 1—、 2 もしくは 3 ブテュル、 2— 3 もしくは 4 ペンテュル、 2 メチルー 2 ブテニ ノレ、 3 メチル 2 ブテュル、 5 へキセニル、 1—シクロペンテュル、 1—シクロへ キセニル、 3—メチルー 3—ブテュルなどが挙げられる。
[0054] 「フエニル低級アルケニル基」としては、例えば、フエニル C アルケニルなどが挙げ
3-4
られる。
「フエニル C アルケニル」としては、例えば、二重結合を 1個有する炭素数 3 4個
3-4
の不飽和炭化水素が「フエニル」 1個と結合した基などが挙げられる。具体例としては 3 フエ二ルー 2 プロぺニル、 3 フエ二ルー 2 メチル—2 プロぺニル、 3 フ ェニルー 1 プロぺニルなどが挙げられる。
[0055] 「フエニル低級アルキル基」としては、例えば、フエニル C アルキルなどが挙げられ
1-4
「フエニル c アルキル」とは、フエニルが前記「c アルキル」に結合した基などが
1-4 1-4
あげられる。具体例としては、ベンジル、フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエ ニルブチルなどが挙げられる。
[0056] 「フエニル C アルコキシ」としては、例えば、フエニルが前記「C アルコキシ」に結
1-4 1-4
合した基などが挙げられる。 「フエニル C アルコキシ」の具体例としては、ベンジルォ
1-4
キシ、フエネチルォキシなどが挙げられる。
[0057] 「5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル」としては、例えば、酸素原子または窒素原 子を同一または異なって 1 2個有する飽和単環式 5員もしくは 6員の飽和へテロシク リルが挙げられる。 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリルの具体例としては、 1 2— または 3 ピロリジニル、 1 2— 3 または 4ーピペリジニル、 1 または 2 ピぺ ラジュル、 3 または 4 モルホリニル、 2 または 4—ビラニル、イミダゾリジン 2, 4 —ジオン一 1—ィル、 2 または 3 テトラヒドロフリル、 1 , 3 ジォキソラン一 2 ィル 1 , 3 ジォキソラン一 4 ィル、イミダゾリジン一 2 オン一 1—ィルなどが挙げられ
「 5員もしくは 6員の飽和ヘテロシクリル低級アルキル」としては、例えば「 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル」などが挙げられる。
1-4
[0058] 「5員もしくは 6員の飽和へテロシクリルカルボニルメチル」としては、前記「5員もしく は 6員の飽和へテロシクリル」が結合したカルボニルメチルが挙げられる。該「5員もし くは 6員の飽和へテロシクリルカルボニルメチル」の具体例としては、 2 ピロリジニル カルボニルメチル、 1 ピロリジニルカルボニルメチル、 2—ピラゾリジニルカルボニル メチル、 1ーピペリジニルカルボニルメチル、 2—ピペリジニルカルボニルメチル、 1 ピぺラジュノレカノレポニノレメチノレ、 4 モノレホリニノレカノレポニノレメチノレ、 3—モノレホリニ ルカルポニルメチルなどが挙げられる。
[0059] 「不飽和へテロシクリル」としては、例えば、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を 同一または異なって 1個または 2個有する単環の 5員もしくは 6員の不飽和へテロ環 力 なる置換基、あるいは硫黄原子、酸素原子または窒素原子を同一または異なつ て 1個または 2個それぞれ有する 5員と 6員または 6員と 6員からなる縮合環を形成し た 2環性不飽和へテロ環からなる置換基などが挙げられる。該環が 2環性の場合には 、一方の環が飽和であってもよい。不飽和へテロシクリルの具体例としては、 2—また は 3 チェニル、 2 または 3 フラニル、 2 または 3 ピロリル、 2—、 3 または 4 ピリジル、 2 または 3 べンゾチェニル、チアナフテン 1 , 1ージオキサイドー2 ィル、ベンゾジォキソールー 5—ィルなどが挙げられる。
[0060] 「不飽和へテロシクリル低級アルキル」としては、例えば「不飽和へテロシクリル C
1-4 アルキル」などが挙げられる。
[0061] 「不飽和へテロシクリル C アルキル」としては、例えば、前記「不飽和へテロシクリル
1-4
」力 前記「C アルキル」に結合した基などが挙げられる。具体例としては、 2—チェ
1-4
ニノレエチノレ、 2 ピリジノレメチノレ、 3 ピリジノレメチノレ、 4 ピリジノレメチノレ、 1 （ピリジ ノレ）プロピル、（チアナフテン—1 , 1ージオキサイドー2—ィル）メチル、（ベンゾジォキ シール 5—ィル)メチルなどが挙げられる。
[0062] 「低級シクロアルキル」としては、例えば、 C シクロアルキル、 C シクロアルキルな
3-6 5-6
ど力 S挙げられる。「低級シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられる。
[0063] 「低級シクロアルキル低級アルキル」としては、前記「低級シクロアルキル」が前記「 低級アルキル」に結合した基が挙げられる。該「低級シクロアルキル低級アルキル」は 、例えば、 C シクロアルキル C アルキルなどが挙げられる。その具体例としては、 シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロへキシノレ メチル、 2—シクロペンチルェチル、 2—シクロへキシルェチルなどが挙げられる。
[0064] 「C アルキルアミノカルボニルォキシ」の具体例としては、 N メチルァミノカルボ二
1-6
ノレォキシ、 N ェチルァミノカルボニルォキシ、 N— (n—プロピル）ァミノカルボニル ォキシ、 N— (イソプロピノレ）ァミノカルボニルォキシ、 N— (n ブチル）ァミノカルボ二 ルォキシ、 N- (イソブチル）ァミノカルボニルォキシ、 N— (t ブチル）ァミノカルボ二 ノレォキシ、 N— (n—ペンチノレ）ァミノカルボニルォキシ、 N— (イソペンチノレ）アミノカ ルポニルォキシ、 N （へキシル）ァミノカルボニルォキシなどが挙げられる。
[0065] 「低級アルキルカルボニル」としては、例えば、 「C アルキルカルボニル」などが挙
1-6
げられる。具体例としては、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、ペン タノィル、イソペンタノィル、 n へキサノィル、イソへキサノィル、ヘプタノィルが挙げ られる。
[0066] 「C アルコキシカルボニル」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
1-6
二ノレ、 n—プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、 n—ブトキシカノレポニノレ 、イソブトキシカノレポニノレ、 t ブトキシカノレポニノレ、 n ペンチノレォキシカノレポニノレ、 イソペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニルなどが挙げられる。
[0067] 「C アルコキシカルボニルァミノ」の具体例としては、メトキシカルボニルァミノ、エト
1-6
キシカルボニルァミノ、 n プロポキシカルボニルァミノ、イソプロポキシカルボニルァ ミノ、 n ブトキシカルボニルァミノ、イソブトキシカルボニルァミノ、 t ブトキシカルボ ニルァミノ、 n ペンチルォキシカルボニルァミノ、イソペンチルォキシカルボニルアミ ノ、へキシルォキシカルボニルァミノなどが挙げられる。
[0068] 「C アルキルカルボニルァミノ」の具体例としては、メチルカルボニルァミノ、 N メ
1-6
チルカルボ二ルー N メチルァミノ、ェチルカルボニルアミ入 n プロピルカルボ二 ノレアミノ、イソプロピルカルボニルァミノ、 n ブチルカルボニルァミノ、イソブチルカル ボニルァミノ、 t ブチルカルボニルァミノ、 n ペンチルカルボニルァミノ、イソペンチ ルカルポニルアミノ、へキシルカルポニルァミノなどが挙げられる。
[0069] 「C アルコキシ C アルコキシ」の具体例としては、 2 メトキシ一エトキシ、 2 イソ
1-4 2-4
プロポキシ エトキシ、 3 メトキシー n プロポキシ、 3 エトキシープロポキシ、 2— メトキシー n プロポキシ、 4ーメトキシー n ブトキシ、 3 メトキシー n ブトキシ、 2— メトキシー n ブトキシ、 3 メトキシー 2 メチループロポキシ、 2 エトキシーエトキシ 、 3 エトキシー n プロポキシ、 2 エトキシー n プロポキシ、 4 エトキシー n ブ トキシ、 3 エトキシー n ブトキシ、 2 エトキシー n ブトキシ、 3 エトキシー 2 メ チループ口ポキシなどが挙げられる。
[0070] 「低級アルキルスルホニル」としては、例えば、「C アルキルスルホニル」が挙げら
1-6
れる。具体例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、 n—プロパンスルホニル 、 n—ブタンスルホニル、 n—ペンタンスルホニル、 n へキサンスルホニルが挙げら れる。
[0071] 「置換されてもよい C アルキレン」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、 C
1- 2 1-6 アルキル、ヒドロキシ C アルキルなどが挙げられる。「置換された C アルキレン」の
2- 6 1-2
具体例としては、 （2 ヒドロキシェチル)メチレン、 （3 ヒドロキシプロピル)メチレン、 チノレ）メチレン、 （2 ヒドロキシブチル）メチレン、 （3 ヒドロキシー3—メチループロピ ノレ）メチレン、 （3 ヒドロキシー2—メチループロピノレ）メチレン、 （2 ヒドロキシー3— メチループ口ピル）メチレン、 （5—ヒドロキシペンチル）メチレン、 （4ーヒドロキシペンチ ノレ）メチレン、 （6 ヒドロキシへキシル）メチレン、 [ (1 , 1 ジメチルー 2 ヒドロキシ） ェチル]メチレン、 1一（2 ヒドロキシェチル）エチレン、 1一（3 ヒドロキシプロピル） エチレン、 1一（2—ヒドロキシプロピノレ）エチレン、 1一（4ーヒドロキシブチノレ）エチレン 、 1一（3—ヒドロキシブチノレ）エチレン、 1一（2—ヒドロキシブチノレ）エチレン、 1一（3 ーヒドロキシー 3 メチループロピノレ）エチレン、 1一（3 ヒドロキシー 2 メチループ 口ピル）エチレン、 1 （2—ヒドロキシー3—メチループロピノレ）エチレン、 1ー（5—ヒド ロキシペンチノレ）エチレン、 1一（4ーヒドロキシペンチノレ）エチレン、 1 （6—ヒドロキ シへキシル）エチレンなどが挙げられる。
[0072] 「置換されてもよ!/、低級アルキル基」にお!/、て、低級アルキルが置換基を有する場 合の置換基の数としては、例えば、；!〜 3個が挙げられる。置換基の数が複数の場合 、それぞれが独立し同一または異なってよい。
[0073] 「置換されてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、 (al)ハロゲン原子、
(bl)ヒドロキシ、
(cl) C アルコキシ (該基は、ヒドロキシで置換されてもよい）、
1-4
(dl)ビラニルォキシ、
(el) C アルコキシカルボニルァミノ、
1-6
(fl)ァミノカルボニルォキシ、または
(gl) C アルキルアミノカルボニルォキシなどが挙げられる
1-6
[0074] 「置換された低級アルキル基」の具体例としては、トリフルォロメチル、 2 フルォロ ェチル、 3 フルォロプロピル、 2, 2, 2 トリフルォロェチル； 2 ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2—メチルー 1ーヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシ 1 , 1ージ メチルメチル、 2—ヒドロキシプロピノレ；エトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2, 2—ジメ トキシーェチル、 4ーメトキシブチル； 3—（2—ビラニルォキシ）プロピル、 3—（4ーピ ラニルォキシ）プロピル； 2—（t ブトキシ）カルボニルアミノエチル、 2—（メトキシ）力 ルポニルアミノエチル、 3—[ (t—ブトキシ）カルボニルァミノ]プロピル、 4—[ (t—ブト キシ）カルボニルァミノ]ブチル；2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェチル、 2—（ァミノカル ボニルォキシ）ェチル； 2—（N ェチルァミノカルボニルォキシ）ェチルなどが挙げら れる。
[0075] R6、 R8および R44における「置換されてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例 えば、上記の（al)、 (bl) , (cl)、 (fl)および (gl)からなる群から選択される 1個の 基などが挙げられる。
[0076] R444における「置換されてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば、上記 の（bl)などが挙げられる。
[0077] R9における「置換されてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば、上記の
(bl) , (cl)および (el)からなる群から選択される 1個の基などが挙げられる。
[0078] R11における「置換されてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば、上記 の（al)または (bl)などが挙げられる。
[0079] R555における「置換されてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば、上記 の（cl)および (dl)からなる群から選択される 1個の基などが挙げられる。 [0080] 「置換されてもよ!/、低級アルコキシ基」にお!/、て、低級アルコキシが置換基を有する 場合の置換基の数としては、例えば、；!〜 3個が挙げられる。置換基の数が複数の場 合、それぞれが独立し同一または異なってよい。
[0081] 「置換されてもよい低級アルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a2)ハロゲン原子、
(b2)ヒドロキシ、
(c2) C アルコキシ、
1-4
(d2) C アルコキシ C アルコキシ、
1-4 2-4
(e2)フエニル C アルコキシ、
1-4
(f 2)フエノキシ、
(g2)—OCORmi、
(h2) NHCORmi、または
(i2)— COR1111などが挙げられる (Rimは、上記の項 1と同義)。
[0082] 「置換された低級アルコキシ基」の具体例としては、 2 フルォロエトキシ、 3 フノレ ォロプロピルォキシ、 5 クロ口ペンチルォキシ、 2, 2, 2 トリクロ口エトキシ、 2, 2, 2 トリフノレオ口エトキシ、 3, 3, 3 トリフルォロプロピルォキシ；2 ヒドロキシエトキシ 、 3 ヒドロキシプロピルォキシ、 3 ヒドロキシー 2, 2 ジメチループ口ピルォキシ、 4 ーヒドロキシブトキシ、 3 ヒドロキシー 3—メチルーブトキシ； 2—メトキシエトキシ、 3— エトキシプロピルォキシ、 3 （イソプロピルォキシ）プロピルォキシ、 2 （イソプロピル ォキシ）エトキシ； 2—(N, N ジメチルァミノ）エトキシ、 2—(N, N ジェチルァミノ） エトキシ； 2— [2—（メトキシ）エトキシ]エトキシ； 2—ペンジノレオキシエトキシ； 2—フエ ノキシエトキシ、 3 フエノキシ プロピルォキシ 2 メチルスルホニルエトキシ；メトキ シカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、 n プロピルォキシカルボ二ルメト キシ、イソプロピルォキシカルボニルメトキシ、 n ブトキシカルボニルメトキシ、イソブ トキシカルボニルメトキシ、 t ブトキシカルボニルメトキシ、 n ペンチルォキシカルボ ニルメトキシ、イソペンチルォキシカルボニルメトキシ、 n へキシルォキシカルボニル メトキシ；メチルカルボニルメトキシ、ェチルカルボニルメトキシ、 n—プロピルカルボ二 ノレメトキシ、イソプロピルカルボニルメトキシ、 n ブチルカルボニルメトキシ、イソブチ ノレカノレポニノレメトキシ、 tーブチノレカノレポニノレメトキシ、 n—ペンチノレカノレポニノレメトキ シ、イソペンチルカルボニルメトキシ、へキシルカルボニルメトキシ；シクロプロピルメチ ノレォキシ、シクロブチルメチルォキシ、シクロペンチルメチルォキシ、シクロへキシルメ チルォキシ； 2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキソラン 5 ィル）メトキシ； 3 （メトキシ カルボニルォキシ）プロピルォキシ、 2 （ァミノカルボニルォキシ）エトキシ、 3 （アミ ノカルボニルォキシ）プロピルォキシ、 4 （ァミノカルボニルォキシ）ブトキシ、 2—（N ーェチルァミノカルボニルォキシ）エトキシ； 5—（N ホルミルァミノ）ペンチルォキシ 、 2 （メトキシカルボニルァミノ）エトキシ、 3 （メトキシカルボニルァミノ）プロピルォ キシ、 4 （メトキシカルボニルァミノ）ブトキシ、 3—（t ブトキシカルボニルァミノ）プロ ピルォキシ、 5—（t ブトキシカルボニルァミノ）ペンチルォキシ； 3—（t ブチルカル ボニルァミノ）プロポキシ、 4 （メチルカルポニルァミノ）ブトキシ、 4ーホノレミノレブチル ォキシ、 5—（ホルミルォキシ）ペンチルォキシ、 4 ォキソヘプチルォキシなどが挙げ られる。
[0083] RUにおける「置換されてもよい低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば、上記 の（b2)、 （c2)および (h2)からなる群から選択される 1個の基などが挙げられる。
[0084] R44における「置換されてもよい低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば、上記 の（a2)、 （b2)、 (c2)、 (d2)、 (e2)、 (f 2)、 （g2)、 （h2)、および（i2)力、らなる群から 選択される 1個の基などが挙げられる。
[0085] 「置換されてもよ!/、低級アルケニル基」にお!/、て低級アルケニルカ 置換基を有す る場合の置換基の数としては、例えば、 1などが挙げられる。置換基の具体例として は、ハロゲン原子、 C アルコキシカルボニルなどが挙げられる。
1-6
[0086] 「置換された C アルケニル基」の具体例としては、 2 ブロモー 2 プロぺニル；3
2-6
ーメトキシカルボ二ルー 2 プロぺニル、 3 エトキシカルボ二ルー 2 プロぺニルな どが挙げられる。
[0087] 「置換されてもよ!/、フエニル低級アルケニル基」にお!/、て、フエニル低級アルケニル が置換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、；!〜 2個などが挙げられる。 置換基の数が複数の場合、それぞれが独立し同一または異なってよい。 「置換され てもよいフエニル低級アルケニル」におけるフエニル低級アルケニルとしては、例えば フエニル c アルケニルなどが挙げられる。置換基の具体例としては、ヒドロキシ、 C
3-4 1- e アルコキシ、ニトロなどが挙げられる。
[0088] 「置換されたフエニル低級アルケニル基」の具体例としては、 3—（4ーヒドロキシー 3 —メトキシフエニル） 2 プロぺニル、 3— (4 ニトロフエニル） 2 プロぺニルな どが挙げられる。
[0089] 「置換されてもよ!/、フエニル低級アルキル基」にお!/、て、フエニル低級アルキルが置 換基を有する場合の置換基の数としては、例えば、；!〜 3個などが挙げられる。置換 基の数が複数個の場合、それぞれが独立し同一または異なってよ!/、。
[0090] 置換基の具体例としては、例えば、
(a3)ハロゲン原子、
(b3)ヒドロキシ、
(c3) HJフノレ才ロメチノレ、
Figure imgf000027_0001
(e3) C アルキル、
1-6
(f3) C アルコキシ、または
1-4
(g3)ァミノなどが挙げられる。
[0091] 「置換されたフエニル低級アルキル基」の具体例として、 2—、 3—または 4 クロ口 ベンジル、 2—、 3 または 4 ブロモベンジル、 2—、 3 または 4 フルォロベンジ ノレ、 2, 3—、 2, 4—、 3, 4 また (ま 3, 5 ジフノレ才口べンジノレ、 2, 3, 4 卜リフノレ才 口べンジノレ、 2, 4—、 2, 5—、 3, 4 また (ま 3, 5 ジクロ口べンジノレ、 2—、 3 また は 4 クロロフエネチル、 2—、 3 または 4 ブロモフエネチル、 2—、 3 または 4— フルオロフエネチル、 3, 4—ジフルオロフエネチル、 3, 4—ジクロロフエネチル、 4ーク ロロフエ二ノレプロピノレ； 2—、 3 または 4 ヒドロキシベンジル、 3, 4 または 3, 5 - ジヒドロキシベンジル、 2—、 3 または 4ーヒドロキシフエネチル、 3, 4 ジヒドロキシ フエネチル、 4ーヒドロキシフエニルプロピル； 4 トリフルォロメチルベンジル、 3, 5— ビストリフルォロメチルベンジル、 3 -または 4 -トリフルオロフエネチル； 3 -または 4 トリフルォロメトキシベンジル； 3—メチルベンジル、 3, 4—ジメチルベンジル、 3—メ チノレフエネチノレ、 4ーェチノレフエネチノレ、 4 プロピノレフエネチノレ、 4— n ブチノレフエ ネチル、 4 tーブチルフエネチル、；2 または 3 メトキシベンジル、 2, 4—、 2, 5— 、 2, 3—、 3, 4 または 3, 5 ジメトキシベンジル、 2—、 3 または 4ーメトキシフエネ チル、 3, 4—ジメトキシフエネチル、 4ーメトキシフエ二ルプロピル、 3, 4—ジメトキシフ ェニルプロピル、 4ーメトキシフエニルブチル； 2 または 3 ァミノベンジル、 3 ジメ チルァミノベンジル、 2 または 4 アミノフエネチル、 4ージメチルァミノフエネチル；2 —フルォロ 3 トリフルォロメチルベンジル、 2 -フルォロ 5 トリフノレオロメチノレ ベンジル、 3—フルォロ 5—トリフルォロメチルベンジル； 4 フルォロ 3—トリフノレ ォロメチルベンジル、 3—フルオロー 4ーメトキシベンジル、 3—クロロー 4 フルォロ ベンジル、 3—クロロー 4 トリフルォロメトキシベンジル、 4 クロロー 3—フルォ口べ ンジル、 4—フルォロ 3—メトキシベンジル、 3—クロ口一 5—フルォロベンジル、 3—メ トキシ一 4—ヒドロキシフエネチル、 3—メトキシ 4—ヒドロキシフエニルプロピルなど が挙げられる。
[0092] 「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基」とは、前記「5員もしくは
6員の飽和へテロシクリル」に適宜置換基を有することを意味するが、ここでの置換基 の数としては、例えば、；!〜 2個などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それ ぞれが独立し同一または異なってょレ、。
[0093] 該飽和へテロシクリルの置換基の具体例としては、例えば、
(a4)ハロゲン原子、
(b4) C アルキル、
1-6
(C4)フヱニル C アルキル、
1-4
(d4) C アルコキシカルボニル、
1-6
(e4) C アルコキシカルボニルァミノ、または
1-6
(f4) C アルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。
1-6
[0094] 「置換された 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基」の具体例としては、 3 メチノレ —イミダゾリジン一 2, 4—ジオン一 1—ィル； 4— (1—t ブトキシカルボニル）ピペラ ジニル、 1一（4一ベンジル）ピペラジニル；3 メチルイミダゾリジン一 2 オン一 1ーィ ル； 4 [1 （メトキシカルボニルァミノ）]ピペリジニル、 1 [4 （メトキシカルボニル ァミノ）]ピペリジニル、 4 [1一（t—ブトキシカルボ二ル）]ピペリジニル、 3—[1 （t ブトキシカルボ二ル）]ピペリジニル、 4 [1 （メトキシカルボ二ル）]ピペリジニル、 3 [1 （メトキシカルボ二ル）]ピペリジニル、 4 [1 （エトキシカルボ二ル）]ピペリ ジニル、 3 [1一（エトキシカルボ二ル）]ピペリジニル、 4一 [1一 （t一ブトキシカルボ 二ノレ） ]ピペラジニル； 2— [ 1一（t ブトキシカルボニル） ]ピロリジニル； 1 [4一（t ブトキシカルボニルァミノ）]ピペリジニル； 4一 [ 1一（tーブチルァミノカルボ二ル）]ピ ペリジニル； 4一（1 ベンジル）ピペリジニルなどが挙げられる。
[0095] R6における「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基」の置換基と しては、例えば、上記の（b4)などが挙げられる。
[0096] RUにおける「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基」の置換基と しては、例えば、上記の（d4)または（e4)などが挙げられる。
[0097] R44における「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基」の置換基と しては、例えば、上記の（b4)などが挙げられる。
[0098] R222における「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基」の置換基 としては、例えば、上記の（c4) (d4)、および (f4)からなる群から選択される 1個の基 などが挙げられる。
[0099] 「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル低級アルキル基」とは、前 記「置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル」に前記低級アルキル基 が結合した置換基を意味し、例えば、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロ シクリル C アルキル基などが挙げられる。具体例としては、 4一（1—t—ブトキシカル
1-4
ボニノレ）ピぺラジュルメチル、 2, 2 ジメチルー 1、 3 ジォキソラン 4 イノレーメチ ル、 2—テトラヒドロフリルメチル、 [1一（t—ブトキシカルボニル）ピロリジンー2—ィル] ホリニル）ェチル、 2— [4一（1 t ブトキシカルボニル）ピペリジニル]ェチル、 [4 (1 t ブトキシカルボニル）ピペリジニル]メチル、 2 （1ーピペリジニル）ェチル、 2 - (1 , 3 ジォキソラン一 2 ィル)ェチルなどが挙げられる。
[0100] 「置換されてもよい不飽和へテロシクリル基」において、前記「不飽和へテロシクリル 」に適宜置換基を有することを意味するが、ここでの置換基の数としては、例えば、 1 〜2個などが挙げられる。置換基の数が複数個の場合、それぞれが独立し同一また は異なってよい。「置換されてもよい不飽和へテロシクリル低級アルキル」は上記「置 換されてもよい不飽和へテロシクリル」に前記「低級アルキル」が結合した置換基であ
[0101] 「置換された不飽和へテロシクリル」の置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒド 口キシ、 C アルキル、 C アルコキシなどが挙げられる。「置換された不飽和へテロ
1-6 1-6
シクリル」の具体例としては、 5 ブロモー 2 フラニル、 3 ヒドロキシー2 ピリジル、 3 または 5 クロロー 2 ピリジノレ、 6 メチノレー 2 ピリジノレ、 6 メトキシ 2 ピリ ジルなどが挙げられる。
[0102] 「置換されてもよ!/、低級シクロアルキル基」にお!/、て、低級シクロアルキルに適宜置 換基を有することを意味する力 ここでの置換基の数としては、例えば、 1などが挙げ られる。 「置換されてもよい低級シクロアルキル」における、「低級シクロアルキル」とし ては、例えば、「C シクロアルキル」などが挙げられる。低級シクロアルキルにおける
3-6
置換基の例としては、 C アルキル， C アルキルカルボニルァミノ， C アルコキシ力
1-6 1-6 1-6
ルポニルァミノなどが挙げられる。
[0103] 「置換された低級シクロアルキル基」の具体例としては、 3 メチルシクロへキシル、
4ーメチルーシクロへキシル；3—（メトキシカルボニルァミノ）ーシクロへキシル、 4一 ( メトキシカルボニルァミノ）シクロへキシル、 4 （エトキシカルボニルァミノ）シクロへキ シル、 4一（t ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシル、 3—（メトキシカルボニルァ ミノ）シクロペンチル、 3—（t ブトキシカルボニルァミノ）シクロペンチルなどが挙げら れる。
[0104] 「置換されてもよ!/、低級シクロアルキル低級アルキル基」にお!/、て、低級シクロアル キル低級アルキルに適宜置換基を有することを意味する力 ここでの置換基の数とし ては、例えば、；!〜 2個などが挙げられる。置換基の数が複数の場合、それぞれが独 立し同一または異なってよ!/、。「置換されてもよ!/、低級シクロアルキル低級アルキル」 の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシなどが挙げられる。
[0105] 「置換されてもよ!/、ァミノ基」にお!/、て、ァミノ基に適宜置換基を有することを意味す る力 ここでの置換基の数としては、 1または 2が挙げられる。置換基の数が 2の場合 、それぞれが同一または異なってよい。 [0106] 「置換されたァミノ基」の置換基の例としては、例えば、
(a5) C アルコキシカルボニル、
1-6
(b5) C アルキルカルボニル、
1-6
(c5)フエニノレカノレポニノレ、
(d5) C アルキル (該基は、ハロゲン原子、またはヒドロキシで置換されてもよい）、
1-6
(e5) C ァノレコキシ、
1-4
(f 5)フエニル C アルキル、
1-4
(g5) C シクロアルキルカルボニル、
3-6
(h5) (C アルコキシカルボ二ノレ）ピペリジニル、
1-6
(Ϊ5)フエニル (該基は、ハロゲン原子またはトリフルォロメチルで置換されてもよ!/、）、 または
(] 5) 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキルなどが挙げられる。
1-4
[0107] 「置換されたァミノ基」の具体例としては、メトキシカルボニルアミ入エトキシカルボ ニルァミノ、 n プロポキシカルボニルァミノ、イソプロポキシカルボニルァミノ、 n ブ トキシカルボニルァミノ、イソブトキシカルボニルァミノ、 t ブトキシカルボニルァミノ、 n ペンチルォキシカルボニルァミノ、イソペンチルォキシカルボニルァミノ、へキシ ノレォキシカルボニルァミノ；メチルカルボニルァミノ、 N メチルカルボ二ルー N—メチ ノレアミノ、ェチルカルボニルァミノ、 n—プロピルカルボニルァミノ、イソプロピルカルボ ニルァミノ、 n ブチルカルボニルアミ入イソブチルカルボニルァミノ、 t ブチルカル ボニルァミノ、 n ペンチルカルボニルァミノ、イソペンチルカルボニルァミノ、へキシ ルカルポニルァミノ；メチルァミノ、ェチルァミノ、イソプロピルァミノ、 tーブチルァミノ、 N- (2, 2, 2—トリフルォロェチノレ）アミ入 N— (2—ヒドロキシェチノレ）ァミノ； N— [2 - (1 , 3—ジォキソランー2—ィル）ェチル]ァミノ； N, N ジメチルァミノ、 N, N ジ ェチルァミノ、 N, N ジ（n—プロピノレ）ァミノ、 N, N ジ（n ブチル）ァミノ、 N, N— ジ（n—ペンチル）ァミノ、 N, N ジ（n へキシル）ァミノ、 N メチルー N ェチルァ ミ入 N メチノレー N— (n—プロピノレ）アミ入 N ェチノレー N— (イソプロピノレ）ァミノ、 N メチル N— (2, 2 ジメトキシ）ァミノ、 N メチル N— (3- (2—ビラ二ルォキ シ）プロピノレ）アミ入 N メチルー N— (2— (1 , 3—ジォキソラン 2—ィル）ェチル） ァミノ、 （2, 2, 2—トリフルォロェチル）ァミノ； N ベンジルァミノ、 N フエネチルアミ ノ、 N— (3—フエニルプロピノレ）アミ入 N— (4—フエ二ルブチノレ）ァミノ； N メチルー N—ベンジルァミノ、 N ェチルー N—ベンジルァミノ、 N- (n—プロピル）—N べ ンジルァミノ、 N メチルー N フエネチルァミノ、 N ェチルー N フエネチルァミノ 、 N— (n プロピル） N フエネチルァミノ、 N メチル N フエニルプロピルアミ ノ、 N ェチル N フエニルプロピルァミノ、 N— (n プロピル） N フエニルプ 口ピルァミノ、 N メチルー N—フエニルブチルァミノ、 N ェチルー N—フエニルブ チルァミノ、 N- (n—プロピル） N—フエニルブチルァミノ； N メチルー N メトキ シァミノ、 N ェチルー N メトキシァミノ、 N—プロピル N メトキシァミノ、 N メチ ノレ N—エトキシァミノ；シクロプロピルカルボニルァミノ、シクロブチルカルボニルアミ ノ、シクロペンチルカルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ； 1一（tーブトキ シカルボ二ノレ）ピペリジニン一 4 ィル一アミノ；フエニルカルボニルァミノ；ァニリノ、 2 —または 4 トリフルォロメチル—ァニリノなどが挙げられる。 2個の置換基を有する場 合の具体例としては、ジ（C アルキル）ァミノ， （C アルキル）（フエニル C アルキル
1-6 1-6 1-4
)ァミノ， （C アルキル）（C アルコキシ）ァミノ、 （フエ二ルカルポニル）（C アルキル
1-6 1-4 1-6
)ァミノなどが挙げられる。
[0108] RUにおける「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、上記の（d5)、 ( f5)、 （h5)、 （i5)および (j 5)からなる群から選択される 1個の基などが挙げられる。
[0109] R33における「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、上記の（d5)な どが挙げられる。
[0110] R44における「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、上記の（a5)、 ( b5)、 (c5)、 (d5)、 （f5)、 （g5)および (i5)からなる群から選択される同一または異な る 1個または 2個の基などが挙げられる。
[0111] Rmiにおける「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、（d5)などが挙 げられる。
[0112] 「置換されてもよ!/、フエニル基」にお!/、て、フエニル基に適宜置換基を有することを 意味するが、ここでの置換基の数としては、例えば、；!〜 5個などが挙げられる。置換 基の数が複数の場合、それぞれが同一または異なってよい。 [0113] フエニルの置換基としては、例えば、
(a6)ハロゲン原子、
(b6)ヒドロキシ、
(c6) C アルキル、
1-6
(d6) C アルコキシ、
1-6
(e6) C アルコキシ C アルコキシ、
1-4 2-4
(f 6)トリフルォロメチル、
(g6)トリフルォロメトキシ、
(h6) C アルコキシカルボニルァミノ、
1-6
(i6)ビラニノレ才キシ、または
(J6)ピリジルなどが挙げられる。
[0114] 「置換されたフエニル基」の具体例としては、 2— 3 または 4 フルオロフェニル、
2, 3— 2, 4 また (ま 3, 5 ジフノレ才ロフエ二ノレ、 3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ、 1 , 2, 3, 4, 5 ペンタフノレオロフェニノレ、 2— 3 または 4 クロ口フエ二ノレ、 2, 3— 2, 4 または 3, 5 ジクロ口フエニル、 2— 3 または 4 ブロモフエニル、 2, 3 2, 4 または 3, 5 ジブロモフエニル； 2— 3 または 4ーヒドロキシフエニル、 2, 3 2, 4 または 3, 4 ジヒドロキシフエニル； 2— 3 または 4 メチルフエニル、 2 , 3— 2, 4 または 3, 5 ジメチルフエニル、 4 (tーブチル)フエニル、 2 または 4 —メトキシフエニル、 3, 4, 5 トリメトキシフエニル； 2 または 4 トリフルォロメチルフ ェニノレ、 3, 5—ジトリフルォロメチルフエニル； 4 トリフルォロメトキシフエニル； 4—(メ トキシカルボニルァミノ）フエ二ノレ； 4一（2 ビラニルォキシ）フエ二ノレ； 4一（4 ピリジ ノレ）フエ二ノレ； 4— (2 (メトキシ）エトキシ）フエ二ノレ； 3 -フノレオ口 4—クロ口フエ二ノレ ； 3 -トリフルォロメチル一 4 -クロ口フエニル、 2 -フルォロ 4 メチルフエニルなど が挙げられる。
[0115] R6 R8 Ruおよび R44における「置換されてもよいフエニル基」の置換基としては、例 えば、上記の（a6)、 （b6)、 (c6)、 (d6)、 (e6)、 (f 6) （g6) （i6)および (j6)力、らな る群から選択される 1個の基などが挙げられる。
[0116] R33における「置換されてもよいフエニル基」の置換基としては、例えば、上記の（c6) 、（f 6)および (g6)からなる群から選択される 1個の基などが好ましい。
[0117] R222における「置換されてもよいフエニル基」の置換基としては、例えば、上記の（h6 )などが挙げられる。
[0118] 「式 (VI)」の具体例としては、 2, 5 ジォキソ一 3 ォキサ一ピロリジン一 1—ィル；
2, 5 ジォキソ 3 ォキサ 4一（ 2 ヒドロキシェチル） ピロリジン 1 ィル； 2 ， 5—ジォキソー3—ォキサー4 （2—ヒドロキシ 1 , 1ージメチノレーエチノレ）ピロリジ ン 1 ィル；ジヒドロピリミジン 2 , 4 ジオン 1 ィル； 3 メチルージヒドロピリミ ジン 2, 4 ジオン 1 ィル； 3 ェチルージヒドロピリミジン 2, 4 ジオン 1 ィル； 3—（2 ヒドロキシェチル）ジヒドロピリミジン 2, 4 ジオン 1 ィル；イミダゾ リジン 2 オン 1ーィル； 3 ホルミノレーイミダゾリジン 2 オン 1ーィル； 3 メ チル イミダゾリジン 2 オン 1 ィル； 3 メチルカルボニル イミダゾリジン 2 -オン 1—ィル； 1—メチルイミダゾリジン一 2 , 4 ジオン 3 ィル； 1— ( 2 ヒドロ キシェチル）イミダゾリジン 2, 4 ジオン 3 ィル； 3 メチルイミダゾリジン 2, 4 ジオン 1 ィル； 3 ェチルイミダゾリジン 2 , 4 ジオン 1 ィル； 3 イソプ 口ピルイミダゾリジン一 2, 4 ジオン一 1—ィル； 3— (3 ヒドロキシプロピル）イミダゾ リジン 2, 4 ジオン 1 ィル；1,3—ジヒドロべンズイミダゾール 2—オン 1 ィル；ピロリジン 2, 5—ジオン 1 ィル； 1ーメチルー 2, 5—ジォキソピペラジン 4 ィル； 1ーメチルー 2, 3 ジォキソピペラジンー4ーィルなどが挙げられる。
[0119] 「式 (VII)」の具体例としては、 3—メチルー 1 ォキサ 3, 8—ジァザスピロ [4, 5] デカン 2, 4 ジオンー8 ィル； 3—（2 ヒドロキシェチル） 1 ォキサ 3, 8— ジァザスピロ [4, 5]デカン 2, 4 ジオンー8 ィル； 4ーメチルー 1 ォキサ 4, 9 -ジァザスピロ [5, 5]ゥンデ力ン一 2 オン 9 ィル； 4— [4— (t ブトキシカルボ ニルァミノ）ブチル ] 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5, 5]ゥンデカンー2 オン — 9—ィル； 1—ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5]デカン一 2—オン一 8—ィル； 3— シクロプロピルメチルー 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5]デカン 2 オン 8 ィル； 3 べンジルー 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5]デカンー2 オンー8 ィル； 3—（2 テトラヒドロフリルメチル）ー1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5] デカン 2 オン 8 ィル； 3— [ ( 1 tーブトキシカルボニルピロリジン 2 ィル） メチノレ]— 1—ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5]デカン一 2—オン一 8—ィル； 3— [ 3—（t—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル ]ー1 ォキサ—3, 8—ジァザスピロ [4, 5]デカンー2 オンー8 ィル； 3—（2—メトキシェチル）ー1ーォキサー3, 8 ジァ ザ [4, 5]デカンー2 オンー8 ィル； 3—[2—（1 , 3 ジォキソランー2 ィル）ェチ ル ]ー1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4, 5]デカンー2 オンー8 ィル； 1 , 3, 8 —トリァザスピロ [4, 5]デカン一 2, 4 ジオン一 8 ィル； 3 メチル 1 , 3, 8 トリ ァザスピロ [4, 5]デカン 2, 4 ジオンー8 ィル； 3—（2—ヒドロキシェチル）ー1 , 3, 8 トリァザスピロ [4, 5]デカン一 2, 4 ジオン一 8 ィル； 3— (2 メトキシェチ ル）一 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4, 5]デカン一 2, 4 ジオン一 8 ィル； 1—メチル一 3—（2—ヒドロキシェチル）ー1 , 3, 8 トリァザスピロ [4, 5]デカン 2, 4 ジオン — 8—ィル； 1—ォキサ 4, 9—ジァザスピロ [4, 5]デカン一 3—オン一 8—ィル； 4H - 1 , 2 ジヒドロ一 1 , 3 ベンゾォキサジン一 4 オン一 2 スピロ一 4 —ピぺリジン などが挙げられる。
[0120] 「（C アルコキシカルボニル）ピペリジニル」の具体例としては、 N メトキシカルボ
1-6
ニノレピペリジニノレ、 N エトキシカルボニルピペリジニル、 N プロポキシカルボニル ピペリジニル、 N イソプロポキシカルボ二ルビペリジニル、 N— n ブチルォキシカ ノレボニルピペリジニル、 N— t ブチルォキシカルボニルピペリジニル、 N— n ペン チルォキシカルボ二ルビペリジニル、 N— n へキシルォキシカルボ二ルビペリジニ ルが挙げられる。なお、上記ピぺリジン環は 2、 3および 4位のいずれかで結合するピ ペリジニル基である。
[0121] 式 (VI)における「Dが酸素原子、 NR444 または一 CH—の場合における Eおよ び Fが一緒になつて 1 , 2—フエ二レン」の具体例としては、例えば、 1,3—ジヒドロベン ゾイミダゾールー 2—オン 1ーィルなどが挙げられる。
[0122] Yがー NR9 であり、かつ Zが酸素原子である場合の「Wは 1 , 2—フエ二レンである
」の具体例としては、例えば、 1 , 2 ジヒドロー 1 , 3 べンゾォキサジンー4 オンな どが挙げられる。
[0123] Yおよび Wにおいて、「一 NR9 」および「一（CH ) — NR9 」が重複する場合に
2 m
は、「R9」は、各々独立して異なってもよい。 [0124] 次に式 (I)の化合物の好まし!/、態様につ!/、て説明する。
[0125] 本発明において、 R6は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されてもよい C
1- アルコキシ、ァミノカルボニルォキシ、または C アルキルアミノカルボニルォキシで
4 1-6
置換されてもよい C アルキル基； 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリルカルボニルメ
1-6
チル基；ノ、ロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルキル、 C アルコキシ、 C アルコキシ C
1-6 1-6 1-4 2-4 アルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ビラニルォキシ、またはピリジノレ で置換されてもよ!/、フエニル基；不飽和へテロシクリル C アルキル基；フエニル C
1-4 1-4 アルキル基； 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基； C アルキルで置
1-4 1-6
換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基；フエニル C アルケニル基；
3-4
— COR11 ;または— NHCORU (RUは、前記の項 1と同義）が好ましい。
[0126] 本発明において、 R8は、ヒドロキシ基;ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換さ れてもよい C アルコキシ、ァミノカルボニルォキシ、または C アルキルアミノカルボ
1-4 1-6 ニルォキシで置換されてもよい C アルキル基； C アルコキシ基； C アルキルスル
1-6 1-6 1-6
ホニル基；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルキル、 C アルコキシ、 C アルコキシ C
1-6 1-6 1-4
アルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ビラニルォキシ、またはピリジ
2-4
ルで置換されてもょレ、フエニル基；フエニル c アルキル基；不飽和へテロシクリル基；
1-4
— OCOR11 ;— N (R22) SO R33 ;— N (R22) COR44 ;式（VI)；または一 CH R55 (R22、 R33 、 R44、 R55および式 (VI)は前記の項 1と同義）が好ましい。
本発明において、 R9は、水素原子；ヒドロキシ、 C アルコキシ、または C アルコキ
1-4 1-6 シカルボニルァミノで置換されてもよい C アルキル基； C シクロアルキル C アルキ
1-6 3-6 1-4 ル基；フエニル C アルキル基；または C アルコキシカルボニルで置換されてもよい
1-4 1-6
5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基が好ましい。
1-4
[0127] 本発明において、 R11は、水素原子;ハロゲン原子、またはヒドロキシで置換されても よい C アルキル基；ヒドロキシ、 C アルコキシ、または NHCOR1111で置換されて
1-6 1-4
もよい C アルコキシ基；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルキル、 C アルコキシ、 C
1-6 1-6 1-6 1 アルコキシ c アルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ビラニルォキシ
- 4 2-4
、またはピリジルで置換されてもよいフエニル基； C アルキル、フエニル C アルキノレ
1-6 1-4
、 (C アルコキシカルボニル）ピペリジニル、フエニル、または 5員もしくは 6員の飽和
1—6 ヘテロシクリル C アルキルで置換されてもよいアミノ基； C アルコキシカルボニル、
1-4 1-6
または C アルコキシカルボニルァミノで置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へ
1-6
テロシクリル基；または― OR111 (R111および R1111は前記の項 1と同義）が好まし!/、。
[0128] 本発明にお!/、て、 R33は、 C アルキル、トリフルォロメチル、またはトリフルォロメトキ
1-6
シで置換されてもよいフエニル基、 C アルキル基、または C アルキルで置換されて
1-6 1-6
もよぃァミノ基が好ましい。
[0129] 本発明において、 R44は、水素原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換さ れてもよい C アルコキシ、ァミノカルボニルォキシ、または C アルキルアミノカルボ
1-4 1-6 ニルォキシで置換されてもよい C アルキル基；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルキ
1-6 1-6 ノレ、 C アルコキシ、 C アルコキシ C アルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメ
1-6 1-4 2-4
トキシ、ビラニルォキシ、またはピリジルで置換されてもよいフエニル基；不飽和へテロ シクリル基； C アルキルで置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基；
1-6
ハロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 c アルコキシ C アルコキシ、フエニル c
1-4 1-4 2-4
アルコキシ、フエノキシ、 一〇C〇Rim NHC〇Rim、または C〇Rmiで置換
1-4
されてもよい C アルコキシ基； C アルキルで置換されてもよい C シクロアルキル
1-6 1-6 3-6
基； C アルコキシカルボニル、 C アルキルカルボニル、フヱニルカルボニル、ノ、口
1-6 1-6
ゲン原子もしくはヒドロキシで置換されてもよい C アルキル、フエニル C アルキル、
1-6 1-4
C シクロアルキルカルボニル、または置換されてもよいフエニルで置換されてもよい
3-6
アミノ基； OR222 ;または式 (III)もしくは式 (IV) (R222、 Rmi、式 (III)および式 (IV)は 前記の項 1と同義）が好ましい。
[0130] 本発明において、 R444は、水素原子、ホルミル基、ヒドロキシで置換されてもよい C
1-6 アルキル基、または C アルキルカルボニル基が好まし！/ '
本発明において、 R は、 C アルコキシ基、または—（CH ) s— N (R ) (R000) (s、
1-6 2
R22および R555は前記の項 1と同義）が好ましい。
[0132] 本発明において、 R111は、フエニル基、フエニル C アルキル基、 C アルケニル基
1-4 2-6
、または C アルコキシカルボニルァミノで置換されてもよい C シクロアルキル基が
1-6 3-6
好ましい。
[0133] 本発明において、 R222は、フエニル C ァノレキノレ、 C アルコキシカルボニル、また は C アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシク
1-6
リル基； C アルコキシカルボニルァミノで置換されてもよ！/、フエニル基；ハロゲン原子
1-6
で置換されてもよいフエニル C アルキル基；不飽和へテロシクリル C アルキル基;
1-4 1-4
C アルケニル基； C シクロアルキル C アルキル基； 2—インダニル基；または C
2-6 3-6 1-4 1-6 アルキルもしくは C アルコキシカルボニルで置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽
1-6
和へテロシクリル C アルキル基が好ましい（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と—
1-4 o
R の酸素原子は直接結合しなレ、）。
[0134] 本発明において、 Rimは、水素原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、ジ
1-4
(C アルキル）ァミノ、 C アルキルスルホニル、 C アルコキシカルボニルァミノ、 C
1-6 1-6 1-6 1- アルコキシカルボニル、 C アルキルカルボニル、または C シクロアルキルで置換
6 1-6 3-6
されてもよ!/、C アルコキシ基； C アルキル基； 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル
1-6 1-6
基；アミノ基；またはモノもしくはジ（C アルキル）ァミノ基が好まし!/、。
1-6
[0135] 本発明にお 、て、 R は、フエニル C アルキル基； C アルコキシカルボニル基； C
1-4 1-6
アルコキシ、またはビラニルォキシで置換されてもょレ、C アルキル基；または 5員も
1-4 1-6
しくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基が好ましい。
1-4
[0136] 本発明にお!/、て、下記式 (la)の化合物が好まし!/、。
[化 21]
Figure imgf000038_0001
[式中、 R333aは—〇C〇Rlllla{Rmiaは、水素原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ、 C アル
1-6 コキシ、ジ（C ァノレキノレ）ァミノ、 C アルキルスルホニル、 C アルコキシカルボニル
1-6 1-6 1-6 ァミノ、 C アルコキシカルボニル、 C アルキルカルボニル、または C シクロアルキ
1-6 1-6 3-6
ルで置換されてもよい c アルコキシ基； C アルキル基； 1 ピロリジニル基、 1ーピ
1-6 1-6
ペリジニル基、もしくは 4—モルホリニル基；またはモノもしくはジ（C アルキル）ァミノ
1-6
基である }、 NHCORmia (Rmiaは、前記と同義）、または式 (Va)：
[化 22]
Figure imgf000039_0001
であり； naは、 7、 8または 9である]
本発明にお!/、て、下記式 (lb)である化合物が好まし!/、
[化 23]
Figure imgf000039_0002
Zbは、 Ybが酸素原子の場合には— CH—、または— CO—であり、 Ybが— N (R9D) - の場合には酸素原子、または— CO—であり； Wbは、 C アルキレン、または—（CH
1-2 2
) mb-NR9b- (ここにおいて、 mbは 0または 1であり、 mbが 1の場合には、 NR9bの窒素 原子は Zbと直接結合する）であり（但し、 Zbが酸素原子の場合には、 Wbは一（CH ) m b— NR9b—ではない）； R9bは、水素原子；ヒドロキシ、 C アルコキシカルボニルァミノ、
1-6
または C アルコキシで置換されてもよい C アルキル基； C シクロアルキル C ァ
1-4 1-6 3-6 1-4 ルキル基；フエニル C アルキル基；または C アルコキシカルボニルで置換されても
1-4 1-6
よい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基であり； nbは、 8または 9であ
1-4
る]
本発明において、下記式 (Ic)である化合物が好ましい。
[化 24]
Figure imgf000039_0003
[式中、
Deは酸素原子、 NR444e―、または— CH2—であり；
(ae) Eeはカルボニルであり、 Feはヒドロキシ C アルキルで置換されてもよい C アル
2-6 1-2 キレンであるカ （be) Eeは C アルキレンであり、 Feはカルボニルであるカ （ce) Eeお
1-2
よび Feがメチレンであるか、または（de) Eeおよび Feが一緒になつて 1 , 2—フエ二レン であり（R444eは、水素原子、ホルミル基、ヒドロキシで置換されてもよい C アルキル基
1-6
、または C アルキルカルボニル基である）；
1-6
neは、 8または 9である]
本発明にお!/、て、下記式 (Id)である化合物が好まし!/、。
[化 25]
Figure imgf000040_0001
[式中、
R22dは、水素原子、または C アルキル基であり；
1-6
R44dは、水素原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されてもよい C アルコ
1-4 キシ、ァミノカルボニルォキシ、または C アルキルアミノカルボニルォキシで置換さ
1-6
れてもよい C アルキル基；ノ、ロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルキル、 C アルコキシ、
1-6 1-6 1-6
C アルコキシ C アルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、ビラ二ルォキ
1-4 2-4
シ、またはピリジルで置換されてもょレ、フエニル基；不飽和へテロシクリル基； C アル
1-6 キルで置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基;ハロゲン原子、ヒド 口キシ、 C アルコキシ、 C アルコキシ C アルコキシ、フエニル C アルコキシ、フエ
1-4 1-4 2-4 1-4
ノキシ、 OCORim NHCORim、または一 COR1111で置換されてもよい C アル
1-6 コキシ基； C アルキルで置換されてもよい C シクロアルキル基； C アルコキシカル
1-6 3-6 1-6
ボニル、 C アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、ノヽロゲン原子もしくはヒドロキ
1-6
シで置換されてもよい C アルキル、フエニル C アルキル、 C シクロアルキルカル
1-6 1-4 3-6
ボニル、または置換されてもょレ、フエニルで置換されてもよ!/、ァミノ基；または一 OR222 (R または Rimは前記の項 1と同義）であり；および
ndは、 6〜 2の整数である]
[0140] 本発明化合物において、フタリド骨格の 3位の絶対配置力 ¾配置である化合物がより 好ましい。
[0141] 本発明化合物には、それらのプロドラッグも包含される。本願発明に係る化合物の プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式 (I
)の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こし て式 (I)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（I)の 化合物に変化する化合物のことを意味する。
[0142] 式（I)の化合物のプロドラッグとしては、例えば、式（I)の化合物の水酸基力 ァセ チル化、パルミトイル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物が挙げられる。
[0143] 本発明化合物の製造中間体としては、前記の式 (VIII)の化合物（式中、 R1, R2、 K 、 R4、 R5、 nおよび Bは前記の項 23と同義）またはその塩（以下、式 (VIII)の化合物と 合わせて式 (VIII)の化合物と称する）が挙げられる。式 (VIII)の化合物には、水和 物または溶媒和物も包含される。また、式 (VIII)の化合物は、少なくとも 1個の不斉 炭素を有するのでそれらの光学異性体等の異性体も包含される。
[0144] 式 (VIII)の化合物において、 R5は水素原子が好ましい。
[0145] 式 (VIII)の化合物において、 R1および R3が各々同一に C アルキルまたは C ァ
1-6 1-6 ルコキシであり； R2および R4が水素原子であることが一層好ましい。
[0146] 式 (VIII)の化合物において、 R1および R3が各々同一に C アルキルまたは C ァ
1-6 1-6 ルコキシであり； R2および R4が水素原子であり； R5が水素原子であることがより一層好 ましい。
[0147] 式 (VIII)の化合物において、 R1および R3が各々同一に C アルキルまたは C ァ
1-6 1-6 ルコキシであり； R2および R4が水素原子であり； R5が水素原子であり；フタリド骨格の 3 位の絶対配置力 ¾配置であることが最も好ましい。
[0148] 以下に、本発明化合物の製造方法または式 (VIII)で表される化合物の製造方法 などについて説明する。 [0149] これらの反応において、官能基の保護及び脱保護は、 目的とする反応生成物に支 障をきたさない限り、例えば、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SY NTHESIS, John Willey and Sons刊，第 2版」に記載されている各種反応条件 を適宜選択することで実施することができる。
[0150] 以下に説明する製造法において、「縮合反応」とは、ァミン、カルボン酸、アルコー ルまたは酸クロリドを用いて、アミド、ゥレア、ウレタンまたはエステル形成する反応を 意味する。該縮合反応は、 目的とする化合物に応じて、第四版実験化学講座 22.有 機合成 IVの 258頁〜 271頁（日本化学会編）に記載の縮合剤または条件で行っても よい。但し、これらの記載の試薬または条件に限定されることはない。
[0151] 本明細書において記載の簡略化のために以下の略号を使用することもある。
BOP試薬：ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート、
PyBOP試薬：ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリスピロリジノホスホニゥムへキサ フノレ才ロホスフェート、
WSC : 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、
DCC：ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド、
HOBt： 1—ヒドロキシ一 1H—ベンゾトリァゾールー水和物。
[0152] 本発明化合物（I)またはその塩は、以下のスキーム 1の方法 Aまたはスキーム 2の方 法 Bに従って製造することができる。
[0153] [化 26] スキーム 1 (方法 A)
Figure imgf000042_0001
(VIII)
[0154] 方法 A :
式 (I)の化合物を、 (a) Bがハロゲン原子の場合には、式 (J)の化合物と反応させる力、、あるいは
(b) Bがヒドロキシの場合には、式 (VIII)の化合物を C ァリールスルホニルハライド
6-10
または（C アルキル)スルホニルハライドと反応させ、得られるその反応性生成物に
1-4
式 ωの化合物と反応させることにより製造することができる（以上、式中、 A、
Figure imgf000043_0001
R2、
R3、 R4、 R5および nは、前記の項 1と同義であり、 Bは前記の項 23と同義）。また、必要 に応じて式 (J)の化合物の薬学的に許容される塩 (例えば、塩酸などの無機酸など） を添カロすることにより製造すること力 Sできる。
[0155] 方法 Αの工程 1における反応条件を、以下に記載する。
上記（a)において用いられるハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素が挙 げられ、ヨウ素を用いるのが好ましい。
[0156] 上記（b)において用いられる C ァリールスルホニルォキシとしては、例えば、ベン
6-10
ゼンスルホニルォキシ、 p—トリルスルホニルォキシなどが挙げられ、（C アルキル）
1-4 スルホニルォキシとしては、例えば、メタンスルホニルォキシなどが挙げられる。
[0157] 上記（a)にお!/、て、化合物 (VIII)またはその塩 1モルに対して化合物 (J)またはそ の塩を、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1〜約 3モルを用いる。本反応は、塩基の存 在下で行う。該塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミンなどが挙げられる。さ らに、本反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロ フランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァ セトニトリルなどの二トリル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトァ ミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中 で行うこともできる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよぐ無溶媒 下で反応を行ってもよい。反応温度は、約— 10°C〜約 100°C、好ましくは約 25°C〜 約 40°Cである。反応時間は、約 30分〜約 20時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間で ある。
[0158] 上記（b)において、化合物（VIII)またはその塩 1モルに対して C ァリールスルホ
6-10
ニルハライドまたは（C アルキル）スルホニルハライドを、約 1モル〜過剰量、好ましく
1-4
は約 1〜約 3モルを用いる。本反応は、塩基の存在下で縮合させるのがよぐ該塩基 としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミンなどが用いられる。さらに、本反応は、メ タノ一ノレ、エタノールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエー テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリルなどの 二トリル類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類 、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。 また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよぐ無溶媒下で反応を行って もよい。反応温度は、約— 10°C〜約 100°C、好ましくは約 25°C〜約 40°Cである。反 応時間は、約 30分〜約 20時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間である。本反応で得 られる化合物を前記反応（a)と同じ条件に従って、化合物 (VIII)またはその塩 1モル に対して化合物 (J)の化合物またはその塩を約 1モル〜約過剰量と反応させる。
[0159] また、式（I)の化合物において、 Xが— NR6— (ここにおいて、 R6は— COR11であり、 RUは前記の項 1と同義）および— C (R7) (R8) - (ここにおいて、 R7は水素原子であり 、 R8は N (R22) COR44であり、 R22および R44は前記の項 1と同義）の化合物は、前記 方法 Aの他に、方法 Bで製造することもできる [式中、 Gは、 -N CP1) または CH ( NHP1)一であり、 P1は、 C アルコキシカルボニル（例えば、 t—ブトキシカルボニル
1-6
など）、または置換されてもよいべンジル (例えば、ベンジル、 p—メトキシベンジルま たは p ニトロべンジルなど）であり、 Xは— NR6— (ここにおいて、 R6は基：— COR11 である）または— C (R7) (R8) - (ここにおいて、 R7は水素原子であり、 R8は基：— N (R 22) COR44である）であり、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 RU、 p、 qおよび nは前記の項 1と同義 であり、 Bは前記の項 23と同義である]。
[0160] [化 27]
スキーム 2 (方法 B )
Figure imgf000045_0001
(X I )
[0161] 方法 B :
式 (VIII)の化合物と式 (IX)の化合物を、前記方法 Aと同様な方法により反応させ、式 (X)の化合物を得（工程 2)、式 (X)で表される化合物を脱保護し、得られる化合物と P3— COR11または P3— COR44 (P3は、ハロゲン原子（例えば、塩素，臭素など）、また はヒドロキシなどであり、 R11および R44は前記の項 1と同義）を用いて縮合反応を行うこ とにより式 (XI)の化合物を製造することができる（工程 3)。
[0162] また、必要に応じて、通常用いられる N—アルキル化により R22を導入してもよい。
前記式 (VIII)の化合物は、下記スキーム 3に示す工程 [式中、 Qはメチル、 C アル
1-4 コキシメチル（例えば、メトキシメチル、 t—ブトキシメチルなど）、ァリル、置換されても よいべンジル（例えば、ベンジル、 4ーメトキシベンジル、 3, 4—ジメトキシベンジル、 4 —ニトロべンジルなど）または置換されたシリル（例えば、トリメチルシリル、トリェチル
リフエニルシリル、ジフエニルメチルシリル、 tーブチルメトキシフエニルシリルなど）で あり、 uは 2〜； 10の整数であり、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 nおよび Bは前記の項 23と同義 である]に従って製造することができる。
[0163] [化 28] スキーム 3
Figure imgf000046_0001
[0164] 工程 1：ブロモアルコール (1)の水酸基に保護基を導入し、化合物 ( を製造するこ とができる。ブロモアルコールとしては、例えば、 12—ブロモ 1—ドデカノール、 11 —ブロモー 1—ゥンデ力ノール、 10-ブロモ 1—デカノーノレ、 9 ブロモ 1—ノナノ ール、 8—ブロモー 1ーォクタノール、 7 ブロモー 1一へプタノールなどが挙げられる
[0165] 水酸基の保護反応としては、アルキルエーテル化、ベンジルエーテル化またはシリ ルエーテル化などが挙げられる。
[0166] アルキルエーテル化に用いられる試薬としては、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メ チル、メトキシメチルクロリド、 t ブトキシメチルクロリドなど）などが挙げられる。
[0167] ベンジルエーテル化に用いられる試薬としては、ベンジルハライド（例えば、ベンジ ルハライド、 4ーメトキシベンジルハライド、 3, 4—ジメトキシベンジルハライド、 4一二ト 口べンジルハライドなど）などが挙げられる。
[0168] シリルエーテル化に用いられる試薬としては、シリルノヽライド（例えば、トリメチルシリ リド、 tーブチルジフエニルシリルクロリド、トリベンジノレシリノレクロリド、トリフエエルシリル クロリド、ジフエニルメチルシリルクロリド、 tーブチルメトキシフエニルシリルブロマイド など）などが挙げられる。
[0169] 本反応において、ブロモアルコール（丄） 1モルに対してアルキルハライド、ベンジノレ ハライドまたはシリルハライドは、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1〜約 3モルを用い る。本反応は、塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、イミダゾールなどが挙げられる。本反応は、ジォキ サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン， トルエン，キシレンなどの芳香 族炭化水素類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類な どの不活性溶媒中で行うこともできる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して 用いてもよい。反応温度は、約 10°C〜約 120°C、好ましくは約 25°C〜約 40°Cであ る。反応時間は、約 30分〜約 20時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間である。
[0170] 工程 2：工程 1で得られた化合物 )とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を調製 し、化合物 (2)と反応する。化合物 (2)は、縮合剤存在下、適宜置換された安息香酸 と O ジメチルヒドロキシルァミンとを反応させて製造することができる。適宜置換 された安息香酸としては、具体的には、例えば、安息香酸、 3—メトキシ安息香酸、 3 メチル安息香酸、 3, 5—ジメトキシ安息香酸、 3, 5—ジメチル安息香酸などが挙げ られる。本反応において用いられる縮合剤としては、 DCC、 WSC、 Bop試薬などが 挙げられる。
[0171] 本反応は、化合物（ ） 1モルに対してマグネシウムを、約 1モル〜過剰量、好ましく は約 1モル〜約 1. 5モルを用いてグリニャール試薬を調製した後、化合物（^を、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1モル〜約 1. 2モルを添加することで行うことができる 。本反応は、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの不活性溶 媒中で行うこと力できる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、約 50°C〜約 60°C、好ましくは約 0°C〜約 30°Cである。反応時間は、 約 30分〜約 20時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間である。
[0172] 工程 3 :工程 2で得られた化合物 ( )を、還元剤を用いて還元反応を行うことで化合 物 (5)を製造すること力 Sできる。還元反応としては、還元試薬 (例えば、テトラヒドロフラ ン—ボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素化ナトリウム、リチウム ァノレミニゥムヒドリド、リチウムポロヒドリド、ジイソフ、、チノレアノレミニゥムヒドリドなど）を用レヽ た還元反応または触媒 (例えば、ノ ラジウム炭素、白金、水酸化パラジウム炭素など） を用いて水素雰囲気下行う還元反応が挙げられる。
[0173] 還元試薬を用いた還元反応においては、還元試薬を、約 1モル〜過剰量、好ましく は約 1モル〜約 1 · 2モルを用いる。本反応においては、アルコール溶媒 (メタノール 、エタノール、イソプロパノールなど）などの溶媒を用いて行ってもよい。ボラン試薬存 在下で反応を行う場合には、テトラヒドロフラン'ボラン錯体 1モルテトラヒドロフラン溶 液を、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1モル〜約 1 · 2モルを用い、テトラヒドロフラン などのエーテル類などの不活性溶媒中で行うことができる。反応温度は、約 78°C 〜約 120°C、好ましくは約 0°Cないし約 30°Cである。反応時間は、約 30分〜約 20時 間、好ましくは約 1時間〜約 20時間である。触媒を用いた還元反応においては、触 媒を約 0. 05モル〜過剰量、好ましくは約 0. 25モル〜約 1. 5モルを用いることがで きる。
[0174] 本反応は、水素雰囲気下で行い、アルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、イソ プロパノールなど）を用いて、水素を常圧下または加圧下で反応を行うことができる。 反応温度は、約 0°C〜約 60°C、好ましくは約 15°Cないし約 40°Cである。反応時間 は、約 30分〜約 20時間、好ましくは約 1時間〜約 20時間である。また、上記還元反 応においては、不斉還元試薬または不斉触媒を用いることで、所望の光学異性体（ R体または S体）を製造すること力 Sできる。
[0175] 不斉還元試薬としては、（+ )—または（一）一クロロジイソピノカンフェイルボラン、 5 , 5 ジフエ二ルー 2 メチルー 3, 5 プロパノー 1 , 3, 2 ォキサザポロリジンなど の CBS試薬、 TADDOL ( a , a , α ' , α，一テトラァリール一 1 , 3—ジォキソラン一 4, 5—ジメタノール)類、ォキサザホスホリジン ボラン、ォキサザホスホリジンォキシ ドなどが挙げられる。これらを用いて、例えば J.Org. Chem. ,56,763(1991),Angewante Chem., Int. Ed. 40,92(2001)、 J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，287(1992)、 J.Chem.Soc. ,Perkin Trans. l, 1998, 1027に記載の方法に従って製造することができる。
[0176] 不斉触媒としては、 BINAP等のリガンドとルテニウムまたはロジウムなどの金属触 媒、例えば Angewante Chem., Int. Ed. 40,40(2001)または J. Am. Chem. Soc , 120， 1 3529(1998)に記載の trans-RuCl [(S)-tolbinap][(S，S)_dpen]、 trans-RuCl [(S)-tolbinap ][(S)_daipen]、 trans-RuCl [(S)-xylbinap][(S，S)_dpen]などが挙げられる。これらを用い て、例えば同文献記載の方法に従って製造することができる。
[0177] 工程 4：工程 3で得られた化合物 ( )をハロゲン化剤（例えば、 N ョードスクシンイミ ドまたは N—プロモスクシンイミドなど）を用いて化合物 ( )を製造すること力 Sできる。 本反応において、化合物 ( 1モルに対してハロゲン化剤を、約 1モル〜過剰量、好 ましくは約 1モル〜約 1. 5モルを用いることができる。本反応は、ハロゲン化炭化水 素（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタンなど）または二トリル系溶媒 (例えば、ァセトニ トリルなど）などの不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合 で混合して反応に用いてもよい。反応温度は、約 50°C〜約 120°C、好ましくは約 0 °C〜約 50°Cである。反応時間は、約 30分〜約 20時間、好ましくは約 5時間〜約 20 時間である。
[0178] 工程 5：工程 4で得られた化合物 ( )の環化反応を行うことで化合物 ( を製造するこ とができる。環化反応としては、ノ ラジウム触媒と一酸化炭素を用いた環化反応また は化合物 ( )のリチォ化、それに伴うカルボキシル化および環化反応が挙げられる。 ノ ラジウム触媒触媒としては、具体的には、例えば、 0価のテトラキストリフエニルホス フィンパラジウム（0)などが挙げられる。本反応において、化合物 ( ） 1モルに対して パラジウム触媒を、通常約 0. 01モル〜過剰量、好ましくは約 0. 02モル〜約 0. 1モ ルを用い、一酸化炭素を、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1モル〜約 2モルを用い る。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよぐ該塩基としては、例えば、ピ リジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどが用いられる。本反応は、ァ ミド類（例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなど）など の不活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用 いてもよい。反応温度は、約 0°C〜； 120°C、好ましくは約 50°C〜約 100°Cである。反 応時間は、約 1時間〜約 60時間、好ましくは約 5時間〜約 20時間である。
[0179] 化合物 ( )のリチォ化、それに伴うカルボキシル化による環化反応は、以下の記載 に従って行うことができる。化合物 ( )をリチウム試薬 (例えば、 n ブチルリチウム、 s ec ブチルリチウム、 t ブチルリチウムなど）を約— 78°C〜約 0°C、好ましくは約— 7 8°C〜約 20°Cで約 10分〜約 2時間、好ましくは約 30分〜約 1時間反応し、引き続 V、て二酸化炭素ガスを過剰量反応液に吹き込むかあるいはドライアイスを反応液に 加える。続いて、得られた化合物を酸で処理し、環化を行うことで化合物 (Z)を製造 すること力 sできる。用いられる溶媒としては、エーテル類 (テトラヒドロフラン、ジェチル エーテルなど）などの不活性溶媒が挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、 P—ト ルエンスルホン酸、硫酸などが挙げられる。縮合剤との反応における反応温度は、約 0°C〜約 120°C、好ましくは約 15°C〜約 60°Cである。反応時間は、約 30分〜約 24 時間、好ましくは約 1時間〜約 5時間である。
[0180] 工程 6： (i) R5が水素原子である式 (VIII)の化合物の製造法
(i) - l : Bがヒドロキシである場合
工程 5で得られる化合物 ( を酸または塩基処理することにより、式 (VIII)の化合 物を製造することができる。本反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルォロ酢 酸、硫酸などが挙げられる。本反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウムなどが挙げられる。本反応において、化合物 (Z) lモルに対して酸ま たは塩基を、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1モル〜約 10モルを用いる。酸または 塩基での処理は、エーテル類（例えば、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族 炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、二トリル系溶媒 (例えば、ァ セトニトリルなど）、アミド類（例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチル ァセトアミドなど）またはスルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）などの不 活性溶媒中で行うことができる。また、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いて もよい。酸または塩基との処理時の反応温度は、約 50°C〜約 120°C、好ましくは 約 0°C〜約 50°Cである。酸または塩基処理に要する反応時間は、約 30分ないし約 2 0時間、好ましくは約 1時間〜約 4時間である。尚、前記で説明した条件の他に、前記 に記載した「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Willey and Sons刊，第 2版」に記載された脱保護の条件を用いてもよい。
[0181] (i) 2 : Bがハロゲン原子である場合
前記で説明した脱保護反応により得られる式 (VIII)の化合物のヒドロキシ基をハロ ゲン化することにより Βがハロゲン原子である式 (VIII)の化合物を製造することができ る。ハロゲン化反応において用いられるハロゲンおよびリン試薬としては、ハロゲン（ョ ゥ素、臭素、塩素）およびリン試薬 (例えばトリフエニルホスフィン）が挙げられる。反応 において、化合物（7) 1モルに対して、ハロゲンを、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1モル〜約 1. 5モルを用い、リン試薬を、約 1モル〜過剰量、好ましくは約 1モル〜約 1. 2モルを用いる。反応は、塩基の存在下で行う。塩基としては、例えば、ピリジン、ト リエチルァミン、イミダゾールなどが挙げられる。反応はクロル化炭化水素類 (例えば 、クロ口ホルム、ジクロロメタンなど）などの不活性溶媒中で行うことができる。また、こ れらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約 50°C〜； 120°C 、好ましくは約 0°C〜約 30°Cである。反応時間は、約 30分〜約 20時間、好ましくは 約 1時間〜約 4時間である。
[0182] (ii) R5力 Sメチル基またはェチル基である式 (VIII)の化合物の製造法
化合物 (Z)をヨウ化メチルまたはヨウ化工チルと反応させた後に、前記と同様の脱 保護反応を行うことで、式 (VIII)の化合物を製造することができる。反応において、 化合物（Z) lモルに対してヨウ化メチルまたはヨウ化工チルを、約 1モル〜過剰量、好 ましくは約 1モル〜約 1. 5モルを用いる。本反応は、塩基の存在下行うのが好ましい 。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン (n—プチルリ チウムとジイソプロピルァミンより常法に従い調製）などが挙げられる。反応は、ジォキ サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などの不活性溶媒中で行うことができる。ま た、これらの溶媒を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は、約 78°C〜 約 60°C、好ましくは約 78°C〜約 0°Cである。反応時間は、約 30分〜約 20時間、 好ましくは約 1時間〜約 20時間である。
[0183] 方法 Aにおける式 (J)の化合物は、市販されていて入手可能な化合物を用いる。
式 (J)の化合物が市販されてレ、なレ、場合には、下記 (スキーム 4)〜（スキーム 8)の記 載に従って製造される化合物に対して脱保護反応を行い、その結果得られる化合物 を用いること力 sできる。尚、式 ωの化合物の製造法は、下記 (スキーム 4)〜（スキー ム 8)の方法に限定されることはなレ、。
[0184] 式 (J)の化合物の製造法：
式 (Κ)の化合物：
[化 29]
Ρ4— A
(κ)
[式中、 P4はベンジル、ベンジルォキシカルボニル、ジフエニルメチルまたは（t一ブト キシ）カルボニルを意味し、 Aは前記の項 1と同義である]
を、脱保護反応を行うことにより式 ωの化合物を製造することができる。
保護基 Ρ4がベンジル、ベンジルォキシカルボニルまたはジフエニルメチルである場 合、保護基 Ρ4を除去する反応は、触媒存在下、水素雰囲気下で行うことができる。 Ρ4 が（t一ブトキシ)カルボニルである場合、 P4を除去する反応は、酸で処理することで 行うこと力 Sできる。前記式 (K)の化合物は、市販されていて入手可能である。
また、式 (K)の化合物が、市販されていない場合には以下に記載の製造法または 当業者にとって通常の方法に従って製造することができる。
[0185] スキーム 4で表される製造法において、 P4は前記の定義と同義であり、 R6、 Ru、 p及 び qは前記の項 1と同義である。
[化 30]
スキーム 4
Figure imgf000053_0001
ルキノレ)
(K- 2 b ) ( - l c ) ( K- l d )
[0186] 工程 1 :式 (K la)の化合物の製造法
式 (K— 1 )の化合物を、アルキルハライドを用レ、て参考例 1に記載と同様の方法ま たは当業者にとって常法である方法に従い、式 (K la)の化合物を製造することが できる。アルキルハライドとしては、例えば、ヨウ化メチル、 N— (2—クロロェチル)モル ホリン、フエネチルクロリド、 3, 4—メチレンジォキシベンジルクロリド、シンナミルブロミ ド、ピロリジノカルボニルメチルクロリド（2—クロロー 1 （ピロリジン 1 ィル） エタ ノン）、モルホリノカルボニルメチルクロリド（4一（2 クロロアセチノレ）モルホリン）など が挙げられる。
[0187] 工程 2 :式 (K lb)の化合物の製造法
式（K 1)の化合物を、テトラヒドロー 2H—ビラニルォキシ C アルキルクロリド（例
2-6
えば、 2—（2 クロ口エトキシ）テトラヒドロー 2H—ピラン、 2—（3 クロ口プロポキシ） テトラヒドロ一 2H—ピラン酸など）またはべンジルォキシ C アルキルクロリド（例えば
2-6
、 3—ベンジルォキシー 1 ブロモプロパン、など）と N アルキル化反応を行い、そ の後、酸あるいは接触還元等の保護基の脱保護反応を行うことで式 (K— lb)の化合 物を製造すること力できる。また、別法として参考例 2のように、 4 （ヒドロキシ C ァ
2-6 ルキル）ピぺラジン（例えば、 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジンなど）と P4—ハライ ド（p4は前記と同義である。例えば、ベンジルクロリド，ベンジルブロミドなどが挙げら れる）などの試薬を反応させることでも式 (K— lb)の化合物を製造することができる。
[0188] 工程 3 :式 (K lc)の化合物の製造
(I)式（K lb)の化合物とクロロスルホニルイソシァネートをハロゲン化炭化水素類（ クロ口ホルム、ジクロロメタンなど）、アミド系（N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミドなど）などの不活性溶媒中で反応させる。
(II)次いで前記反応で得られる化合物を常法に従い、加水分解し、式 (K lc)の化 合物を製造することができる。
[0189] 工程 4 :式 (K Id)の化合物の製造法
式 (K— lb)の化合物を、 C アルキルアミン (例えば、ェチルァミンなど）と縮合剤
1-6
を用いて常法に従って式 (K Id)の化合物を製造することができる。
[0190] 工程 5 :式 (K 2a)の化合物の製造法
式 (K 2a)の化合物は、例えば参考例 6および 7に記載の方法に従って製造する こと力 Sでさる。
[0191] 工程 6 :式 (K 2b)の化合物の製造法
式 (K 2b)の化合物は、 RUの種類に応じて試薬を選択し、ホルミル化反応（例え ば、参考例 9など）または縮合反応（例えば、参考例 4〜5および参考例 14〜； 15など )により製造することができる。
[0192] 前記試薬としては、カルボン酸誘導体（例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、 4ーヒドロ キシ酪酸ナトリウム、 4 フルォロ安息香酸など）、アルコール（例えば、メタノール、 2 ーメチルー 1 プロパノール、 2 メトキシエタノール、 1 , 3 プロパンジオール、フエ ノーノレ、ベンジルアルコーノレ、ァリノレアノレコーノレ、 4— N— Boc アミノシクロへキサノ ールなど）、ァミン誘導体（例えば、ェチルァミン、 N, N ジェチルァミン、ベンジル ァミン、ァニリン、ピロリジン、モルホリン、 N— Boc ピぺラジン、 4—ァミノ一 1— Boc —ピペリジン、 4 Boc アミノビペリジン、 2— (2 アミノエチノレ)一 1 , 3 ジォキソラ ンなど）が挙げられる。
[0193] スキーム 5において、 REは、ヒドロキシ、ァミノ、 t—ブトキシカルボニルァミノ、または メトキシカルボニルなどを意味し、 RFは、 OCORim NHCORim、または一 CO R1111を意味し、 RGは、ヒドロキシ、 t—ブトキシカルボニルァミノ、または C アルコキシ
1-6 カルボニルを意味し、 wは;!〜 6の整数を意味し、 P4は前記と同義であり、 R22、 R33、 R Rlm、 p、 q及び rは前記の項 1と同義である。
[化 31]
スキーム 5
Figure imgf000055_0001
[0195] 工程 1 :式 (K 4)の化合物の製造法
化合物（K— 3)を、スルホユルクロリド（例えば、 4一（tーブチル）ベンゼンスルホ二 ノレクロリド、 4 （トリフルォロメチノレ）ベンゼンスルホユルク口リド、 4 （トリフルォロメト キシ）ベンゼンスノレホニノレクロリド、メタンスノレホニノレクロリド、ジメチノレスノレファモイノレク ロリドなど）を用いて、参考例 8の記載と同様の方法で製造することができる。
また、必要に応じて、化合物（K— 3)を N—アルキル化した後に、 N スルホニル化 反応を fiつてもよい。
[0196] 工程 2 :式 (K 5a)の化合物の製造法 式 (K— 5a)の化合物を、参考例 9と同じ方法により製造することができる。
[0197] 工程 3 :式 (K 5b)の化合物の製造法
式 (K— 5b)の化合物は、 R44の種類に応じて試薬を選択し、縮合反応（例えば、参 考例 5など）により製造すること力 Sできる。
[0198] 前記試薬としては、カルボン酸誘導体（例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸、 4ーメチノレ
1ーシクロへキサンカルボン酸、 4 フルォロ安息香酸、ペンタフルォロ安息香酸、 3, 4, 5 トリメトキシ安息香酸、チォフェンー2 力ルボン酸、ベンゾチォフェンー2 —カルボン酸、ピコリン酸、グリコリックアシッド、 3—ヒドロキシプロピオン酸、 7—ヒドロ キシヘプタン酸など）、アルコール（例えば、メタノール、 2—プロパノール、 t ブチル ァノレコーノレ、 3 メチルー 1ーブタノール、 2 メトキシエタノール、エチレングリコール モノイソプロピノレエーテノレ、 3—エトキシ 1 プロパノーノレ、ジエチレングリコーノレモ ノメチルエーテル、 3—フルォロプロパン 1ーォーノレ、 2, 2, 2—トリフルォロェタノ ール、 3, 3, 3 トリフルォロプロパン 1 オール、 2 （ベンジルォキシ）エタノール 、 3—フエノキシ 1—プロパノール、 1— Boc— 4—ヒドロキシピペリジン、 1—ベンジ ノレ一 4 ヒドロキシピペリジン、 4 ヒドロキシテトラヒドロピラン、 2 インダノール、ヒド ロキノン、ペンジノレアノレコーノレ、 2—クロ口ペンジノレアノレコーノレ、フエネチノレアノレコー ル、 2 ピリジンメタノール、 3 ピリジンメタノール、 4 ピリジンメタノール、ベンゾチ オフェンスルホン一 2—メタノーノレ、ァリノレアノレコーノレ、シクロプロパンメタノーノレ、 N- (2 ヒドロキシェチル)ピぺリジン、 1— Boc— 4 ピペリジルメタノール、 t ブチル 4 一（2—ヒドロキシェチル)ピぺラジンカルボキシレート、 N—（2—ヒドロキシェチル)モル ホリン、 2, 2 ジメチルー 1 , 3 ジォキソランー4 メタノール、テトラヒドロフルフリル ァノレコーノレ、テトラヒドロー 3—フランメタノーノレ、シクロプロパンメタノーノレ、メチルグリ コレートなど）、ァミン誘導体 (例えば、ァニリン、ピロリジンなど）、酸クロリド誘導体 (例 えば、 1 クロ口カルボ二ルー 2—イミダゾリジノンなど）などが挙げられる。
[0199] 工程 4および工程 5：式 (N)および（O)の化合物の製造法
式 (K 3)の化合物を、式（L)の化合物または式（M)の化合物との反応を行うこと により式 (N)または（O)の化合物を製造することができる。
式 (L)の化合物または式 (M)の化合物としては、例えば、市販されていて入手容 易な試薬が挙げられる。具体的には、例えば、 3—（t ブトキシカルボニル）アミノー 1 プロパノール、 1 , 3—プロパンジオール、 5—（t—ブトキシカルボニル）アミノー 1 ペンタノ一ノレ、 1 , 4 ブタンジォーノレ、 1 , 2—エチレングリコーノレ、 3—メチノレー 1 , 3—ブタンジオール、 2, 2—ジメチルー 1 , 3—プロパンジオール、 1 , 4ージォキサー スピロ [4, 5]デカン 8—オール、シクロペンタノール、シクロへキサノールなどが挙 げられる。
[0200] 式 (Uの化合物または式 (M)の化合物は、アルコールまたはァミンなどとの縮合反 応およびアルコールまたはァミンの保護もしくは脱保護反応を組み合わせて製造す ることもできる。例えば、エタノールァミンとメチルクロ口ホルメートを縮合反応に付し、 得られる化合物を式 (L)の化合物として用いる製造例などが挙げられる。
[0201] 工程 6 :式 (K 6a)の化合物の製造法
式 (N)の化合物に試薬 (P)を用いて、参考例 15または参考例 21 (1)と同様の手法 により式 (K— 6a)の化合物を製造することができる。
試薬（P)としては、具体的には、例えば、メタノール、 2, 2, 2—トリフルォロエタノー ノレ、 n ブタノール、 3 メチルー 1 , 3 ブタンジオール、 2 フルォロエタノール、ジ メチルアミノエタノール、ジェチルァミノエタノール、メチル N—（2—ヒドロキシェチノレ )力ルバメート、メチルダリコレート、 2—メトキシエタノール、ェチルァミン、 tーブチノレ ァミン、シクロプロパンメタノール、ピロリジンなどが挙げられる。
[0202] 工程 7 :式 (K 6b)の化合物の製造法
式 (O)の化合物に試薬（Q)を用いて、参考例 15または参考例 21 (1)と同様の手 法により式 (K— 6b)の化合物を製造することができる。
試薬（Q)としては、具体的には、例えば、 t ブタノール、 2—メトキシエタノール、 2 フルォロエタノール、 2—（ジメチルァミノ）エタノールなどが挙げられる。
[0203] スキーム 6において、 P4は前記の定義と同義であり、 R7、 R8、 RU、 p及び qは前記の 項 1と同義である。
[0204] [化 32] スキーム 6
Figure imgf000058_0001
(K- 4 b ) (Κ- 6 d )
[0205] 工程 1 : (Κ 6c)の化合物の製造法
式 (K 6c)の化合物は、式 (K 4a)の化合物を出発原料として R7および R8の種 類に応じて試薬を選択し、参考例 32、 34〜35、 37に記載されているのと同様の手 法により製造すること力 Sできる。式 (K— 4a)の化合物は、アルコール (例えば、 1—ベ ンズヒドロアゼタン— 3—オールなど）を酸化反応（例えば、スワン酸化、 T— PAP酸 化など）により得られる化合物を用いてもよい。
[0206] 工程 2 : (K— 6d)の化合物の製造法
式 (K— 6d)の化合物は、式 (K— 4b)の化合物を出発原料として RUの種類に応じ て試薬を選択し、参考例 28〜30に記載されているのと同様の手法により製造するこ と力 Sできる。
[0207] スキーム 7において、 P4は前記と同義であり、 E、 F、 R444、 p及び qは前記の項 1と同 である。
[0208] [化 33]
Figure imgf000059_0001
[0209] 工程 1 :式 (K 7a)の化合物の製造法
式 (K— 3)または式 (K— 4)の化合物を出発原料として、例えば、参考例 46と同様 の方法により、式 (K 7a)の化合物を製造することができる。
Fが置換された C アルキレンである場合には、、例えば、参考例 47と同様の方法
1-2
により、対応する化合物を製造することができる。
[0210] 工程 2 :式 (K 7b)の化合物の製造法
式（K 3)の化合物を、例えば、 J. Chem. Soc, Chem. Comm.1992, 812-813また は Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001， 2475-2479に記載の方法またはその変法により式 (K 7b)の化合物を製造することができる。
[0211] 工程 3 :式 (K 7c)の化合物の製造法
式 (K— 3)または式 (K— 4)の化合物を出発原料として、例えば、参考例 50と同様 の方法により、式 (K 7c)の化合物を製造することができる。 [0212] 工程 4 :式 (K 7d)の化合物の製造法
式 (K— 3)または式 (K— 4)の化合物を出発原料として、例えば、参考例 48および 参考例 51と同様の方法により、式 (K—7d)の化合物を製造することができる。
[0213] 工程 5：式 (K 7e)で表される化合物の製造法
式 (K— 3)の化合物に例えば、メチル 4—クロロアセトアセテートと反応させることに より式 (K— 7e)の化合物を製造することができる。
[0214] 工程 6：式 (K 7f)で表される化合物の製造法
式 (K— 3)または式 (K— 4)の化合物を出発原料として、例えば、参考例 52と同様 の方法により、式 (K 7f)の化合物を製造することができる。
[0215] 工程 7 :式 (K 7g)の化合物の製造法
式 (K— 3)または式 (K— 4)の化合物を出発原料として、例えば、参考例 49と同様 の方法により、式 (K 7g)の化合物を製造することができる。必要に応じて、縮合反 応を用いて R444が C アルキルカルボニル、 C アルキル、またはヒドロキシ C アル
1-6 1-6 2-6 キルである置換基を導入することもできる。
[0216] 工程 8 :式 (K 7h)の化合物の製造法
式 (K 3)の化合物に、例えば、 5—ブロモ吉草酸メチルまたは 4 ブロモ酪酸メチ ルを反応させることにより式 (K 7h)の化合物を製造することができる。
[0217] 工程 9 :式 (K 8a)の化合物の製造法
式 (K— 4)の化合物とエチレンジァミンを還元的ァミノ化反応し、引き続いてジェチ ノレォキサレートと反応することにより式 (K— 8a)の化合物を製造することができる。
[0218] 工程 10 :式 (K 8b)の化合物の製造法
式 (K— 4)の化合物と、例えば、 2—[ (2 クロロアセチル）ァミノ]アセテートと反応 し、引き続いて加熱して環化反応を行うことにより式 (K— 8b)の化合物を製造するこ と力 Sできる。
[0219] 前記スキーム 7において、必要に応じて、縮合反応を用いて R444が C アルキル力
1-6
ルポニル、 c アルキル、またはヒドロキシ C アルキルである置換基を導入すること
1-6 2-6
もできる。
[0220] スキーム 8において、 P4は前記の定義と同じ意味であり、 R9および mは前記の項 1と
Figure imgf000061_0001
(K 9 d)
[0222] 工程 1 :式 (K 9a)の化合物の製造法
式（K 5)の化合物を出発原料として、例えば、 Bioorg. Med. Chem. Lett.，12,175 9(2002)に記載される方法に従って製造することができる。
[0223] 工程 2 :式 (K 9b)の化合物の製造法
参考例 40および参考例 41と同様の手法により、式 (K 9b)の化合物を製造する こと力 Sできる。また、式 (K 5)の化合物を参考例 37 (1)と同様の手法でエポキシ化 し、次にグリシンを反応させ、引き続いて縮合剤を用いて分子内で環化反応を行うこ とにより式 (K— 9b)の化合物を製造することができる。
[0224] 工程 3 :式 (K 9c)の化合物の製造法
式 (K— 5)の化合物とシアン化カリウムを反応して、シァノヒドリンを生成し、引き続 いてクロロスルホニルイソシァネートを反応して環化反応を行うことにより、式（K— 9c
)の化合物を製造することができる。
[0225] 工程 4：式 (K 9d)で表される化合物の製造法
参考例 42と同様の手法で、式 (K— 5)の化合物とシアン化ナトリウム、炭酸アンモ 二ゥムを反応することにより、式 (K 9d)の化合物を製造することができる。
[0226] 工程 5 :式 (K 9e)の化合物の製造法
例えば、参考例 44と同様の方法により、式 (K— 5)の化合物とヒドロキシアルキルァ ミドを反応し、式 (K— 9e)の化合物を製造することができる。
[0227] 尚、式 (K— 9a)〜（K— 9e)の化合物において、必要に応じて、縮合反応を用いて
N—アルキル化反応により R9が C シクロアルキル C アルキル、フエニル C アルキ
3-6 1-4 1-4 ノレ、または置換されてもよい C アルキルである置換基を導入することもできる。
1-6
[0228] 本発明は、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供してもよい
[0229] 本発明は、本発明化合物を有効成分として含有する高血糖症が関与する疾患の 治療剤を提供してもよい。尚、本発明化合物を有効成分とする高血糖症が関与する 疾患の治療剤には、該疾患の「予防」剤の概念も包含される。
[0230] 本発明は、前記高血糖症が関与する疾患が、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、 高インスリン血症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血 症、脂質代謝異常またはァテローム性動脈硬化症などである疾患に対する治療剤を 提供してもよい。
[0231] 本発明における「高血糖症」とは、正常者の早朝空腹時血糖は 60〜； 100mg/dL と言われてレ、るところ、血糖値が健常時に調節される範囲を超えて上昇することを意 味する。具体的には、 75gブドウ糖負荷試験（glucose tolerance test)において「高血 糖症」には、高血糖状態も包含される。
[0232] 本発明化合物は、優れた血糖低下作用を有しているので、哺乳動物（例えば、ヒト 、マウス、ィヌ、ラット、ゥシなど）に対して安全な糖尿病の治療剤として使用できる。本 発明化合物は、食後高血糖抑制剤ならびに耐糖能異常または空腹時血糖異常であ る者の糖尿病の治療剤として使用できる。例えば、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血 糖異常、糖尿病性合併症 (例えば、網膜症、神経障害、腎症など）、肥満症、高イン スリン血症、瞵炎、慢性肝疾患、先端巨大症、クッシング症候群、褐色細胞腫、グノレ カゴノーマ、甲状腺機能亢進症などの予防および/または治療に有用である。
[0233] 本願発明における「糖尿病」とは、空腹時血糖が 126mg/dL以上あるいは 75gブ ドウ糖負荷試験 2時間後の血糖値にお!/、て、 200mg/dL以上の状態を意味する。 耐糖能異常とは 75gブドウ糖負荷試験 2時間後の血糖値おいて 140〜200mg/d Lであるものをいう。
[0234] 空腹時血糖異常とは空腹時血糖 100〜； 126mg/dLの範囲のものをいう。
[0235] 高脂血症とは総コレステロ—ル、 LDL (低密度リポ蛋白）コレステロ—ル、中性脂肪 が同時にあるいは単独で高い状態をいう。具体的には、現在の基準においては、総 コレステロール 220mg/dL、 LDLコレステロール 140mg/dL、中性脂肪 140mg /dLを超えればそれぞれ高脂血症と診断される（レ、ずれも空腹時)。
[0236] メタボリックシンドロームとは耐糖能異常、高脂血症、高血圧を合併する動脈硬化易 発症状態をいう。具体的には、現在の基準においては、男性および女性でそれぞれ ウェスト 85cmおよび 90cmであり、かつ以下の 3項目のうち 2項目以上に該当する必 要がある。
1. 中性脂肪値 150mg/dL以上、 HDL (高密度リポ蛋白)コレステロール値 40m g/dL未満のどちらか (または両方）に該当する場合
2.最高血圧 130mmHg以上、最低血圧 85mmHg以上のどちら力、（または両方） に該当する場合
3.空腹時血糖値 110mg/dL以上
[0237] さらに、本発明化合物は、血糖低下作用と共に脂質低下作用を併有するので、前 記哺乳動物における高脂血症や肥満などの治療または予防に用いることができる。 例えば、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の 予防または治療に有用である。加えて、肥満を伴うメタボリックシンドローム（ァテロ一 ム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風など）の治療剤 としても有用である。
[0238] これらの治療剤の投与経路は経口、非経口の!/、ずれでもよ!/、。 本発明化合物を前記治療剤（医薬)として用いる場合、本発明化合物の含有量は、 医薬全体の 0. ；!〜 100重量％である。
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与 ルート、疾患などにより異なる力 例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（ 約 60kg)に経口投与する場合、本発明化合物として、約 0. ；!〜 500mg、好ましくは 約；!〜 100mg、さらに好ましくは 5〜； !OOmg投与することが好ましい。これらの量は 1 日 1回〜数回に分けて投与することができる。
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与または 食後投与のいずれでもよい。
[0239] 本発明で用いられる製剤は、活性成分として本発明化合物以外の薬学的に許容さ れる成分を含有していてもよい。この成分としては、例えば、賦形剤、安定剤などが挙 げられる。これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適 当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤 (糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒 剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤など が用いられる。これらの製剤は常法 (例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調 製される。
[0240] 具体的には、錠剤の製造法は、本発明の化合物をそのまま、賦形剤（例えば、乳糖 、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、 結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー スナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタ ケィ酸アルミン酸マグネシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、 α化デンプン、 ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、力 ノレボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレ ノヽロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメ チルセルロース、ポリビュルピロリドンなど）、崩壊剤（乳糖、白糖、デンプン、カルボキ シメチノレセノレロース、力ノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカルメロースナト リウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロースなど）もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したも のを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型するかまたは、本発 明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添 加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ 製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型 しても製造することもできる。注射剤の製造法は、本発明化合物の一定量を、水性溶 剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物 油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とする力、、または本発明化合物の一定量 をとり注射用の容器に密封して製することができる。
[0241] 経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、 D—マンニトール、結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質 が用いられる。
[0242] 注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤など が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。 実施例
[0243] 以下において、参考例、実施例、および薬理試験例により本発明をより具体的に説 明する力 この発明はこれらに限定されるものではない。なお、化合物の同定は、 N MRスペクトル、 HPLC (高速液体クロマトグラフィー）などにより行った。
本明細書における NMRは、 JEOL JNM-ALシリーズ AL300および AL400を用いて 測定した。本明細書における融点は、 Yanaco MP-J3を用いて測定した。
HPLCの条件は、 HITACHI MODEL D-7000 Chromatography Data Stationを用い 、カラムは資生堂 110120(5 111 4. 6mmID X 250111111)、移動相は0. 05%トリフ ルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリノレ = 60： 40、 25°Cで分析を行った。
[0244] 本明細書において次の略号を使用することもある。
NMRデータおよび参考例ならびに実施例においては以下の略号を使用する。 s：ンングレット smglet)
d :ダブレット（doublet) br：ブロード (broad)
J:カップリング定数 (coupling constant)
Hz：ヘルツ（Hertz)
CDC1：重クロロホノレム
DMSO-d：重ジメチノレスノレホキシド
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N, N ジメチルホルムアミド
Me：メチノレ
Et：ェチノレ
t-Bu:l, 1ージメチノレエチノレ
Ph:フエ二ノレ
Boc： t ブトキシカノレポ二ノレ
[0245] 下記の表中の再結晶溶媒には、以下の略号を使用する。
EA:酢酸ェチル
nH:n へキサン
C:クロロホノレム
DE：ジェチノレエーテノレ
IPA:2—プロパノール
尚、下記の表中で「oil」とは、油状物質のことを意味し、「amorphous」とは非晶形の 物質を意味する。
:H NMR：プロトン核磁気共鳴
以下の表において記号 dlは、ラセミ体を意味し、記号 Rおよび Sは、絶対配置を意 味する。
[0246] 参考例 1： 1ーメチルーピペラジントリフルォロ酢酸塩の製造
[化 35]
Figure imgf000067_0001
(1) t -ブチルォキシカルボ二ルビペラジン（ 5g)のジクロロメタン ( 100ml)溶液を氷 冷し、水酸化カリウム（3g)、ヨウ化メチル（3.8g)を順に加え、反応液を室温で 14時 間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 4—メチル 1— (t ブチ ノレォキシカルボニル）ピぺラジン（3.8g)を油状物として得た。
(2) 4—メチルー 1一（t ブチルォキシカルボニル）ピぺラジン（3.8g)のメタノール（2 0ml)溶液を氷冷し、トリフルォロ酢酸（200ml)を加え、室温で 14時間撹拌した。溶 媒を減圧留去し、水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去して、 目的物 ½g)を油状物として得た。
参考例 2： 1一（2—ェチルァミノカルボニルォキシェチル）ピぺラジンの製造
[化 36]
HN N CH2CH2OC〇NHCH2CH3
(1) 1—ピぺラジンエタノール（6g)のァセトニトリル（120ml)溶液を氷冷し、トリェチ ルァミン（6.4ml)、ベンジルブロミド（5.5ml)を順に加え、反応液を室温で 14時間撹 拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (2—ヒドロキ シェチル)ピぺラジン（5.8g)を油状物として得た。
(2) 1—べンジルー 4一（2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン（2g)のジイソプロピルェチ ルァミン（20ml)溶液に室温でジメチルァミノピリジン（l . lg)、ェチルイソシァネート（ 968mg)を順に加え、反応液を 50°Cで 14時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希 釈し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1 ベンジル 4一（2 ェチルァミノカルボニルォキシェチル）ピぺラジン（ 1 · 5g)を油 状物として得た。
(3) 1—べンジルー 4一（2 ェチルァミノカルボニルォキシェチル）ピぺラジン（1.5g )のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（400mg)を 加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧 留去して目的物（lg)を油状物として得た。
参考例 3： 1一（2 ァミノカルボニルォキシェチル）ピぺラジンの製造
[化 37]
HN N— CH2CH2OCONH2
\ _ /
( 1 )参考例 2 ( 1 )で得られた 1 ベンジルー 4一（2 ヒドロキシェチル）ピぺラジンの 塩化メチレン（60ml)溶液を氷冷し、クロロスルホニルイソシァネート（1.9g)をゆっくり 滴下後、反応液を室温で 4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え 室温で 24時間撹拌した。 2mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを 8に調整し クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口 ホルム メタノール）、 1一べンジルー 4一（2 ァミノカルボニルォキシェチル）ピペラ ジンを油状物として得た。
(2) 1—べンジルー 4一（2—ァミノカルボニルォキシェチル）ピぺラジンのメタノール（ 30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（200mg)を加え、水素雰 囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的 物を油状物として得た。
参考例 4： 1一（3—ヒドロキシプロピルォキシカルボニル)ピぺラジンの製造
[化 38] OCH CH9CH9OH
Figure imgf000068_0001
(1) 3—べンジルォキシ 1 プロパノール（3.5g)のジメチルホルムアミド（80ml)溶 液に室温でカルポジイミダゾ—ル（3.4g)を加え、そのまま 1時間撹拌した。次にベン ジル 1—ピぺラジンカルボキシレート（4.6g)を加え、反応液を 60°Cで 15時間撹拌し た。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジルォキシカルボニル -4 - (3—べンジルォキシプロピルォキシカルボニル)ピぺラジン（6g)を油状物とし て得た。
(2) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一（3—べンジルォキシプロピルォキシカルボ ニル）ピぺラジンのメタノール（150ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カー ボン（1.5g)を加え、水素雰囲気下室温で 8時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、 溶媒を減圧留去して 4一（3—べンジルォキシプロピルォキシカルボニル)ピぺラジン (3.5g)を油状物として得た。
(3) 4一（3—べンジルォキシプロピルォキシカルボニル）ピぺラジン（3· 5g)のジォキ サン（50ml)— lmol/1水酸化ナトリウム水溶液（50ml)を氷冷し、ジー tーブチルジ カーボネート（3g)を加え、反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液を氷冷し、 10% クェン酸水溶液を加え pHを 4に調整し酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し 1 t ブチルォキシカルボ二ルー 4 (3—べンジルォキシプロピルォキシカルボニル)ピぺラジン（3.9g)を油状物として得 た。
(4) 1 t ブチルォキシカルボ二ルー 4一（3—べンジルォキシプロピルォキシカル ボニル）ピぺラジン（3.9g)のメタノール（100ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジゥ ム/カーボン（1.5g)を加え、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライ トろ過し、溶媒を減圧留去して 1一 t ブチルォキシカルボ二ルー 4一（3—ヒドロキシ プロピルォキシカルボニル）ピぺラジン（2.9g)を油状物として得た。
(5) 1 t ブチルォキシカルボ二ルー 4一（3—ヒドロキシプロピルォキシカルボニル )ピぺラジン（2.9g)のジォキサン（5ml)溶液を氷冷し、 4mol/l塩酸—ジォキサン溶 液（10ml)を加え、反応液を室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで 数回共沸して目的物の塩酸塩 (2.4g)をアモルファスとして得た。
参考例 5： 1一（4一フルオロフェニルカルボニル）ピぺラジンの製造
[化 39] HN N C〇Ph(4-F)
(1) 4一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン（20· 8g)の塩化メチレン（300ml)溶液 に、 4 フルォロ安息香酸（14g)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル）ー3 ェチルカ ルポジイミド塩酸塩（20g)、 4 ジメチルァミノピリジン (0.5g)を順に加え、反応液を 室温で 14時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで 2回抽出した。集めた有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し (酢酸ェチル n へキサン）、 1 - (4 - フルオロフェニルカルボニル） 4 ベンジルォキシカルボニルピペラジン（ 15g)を 油状物として得た。
(2) 1一 （4一フルオロフェニルカルボニル）一 4一べンジルォキシカルボニルピペラジ ン（15g)のメタノール（200ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（1 g)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を 減圧留去して目的物（10g)を油状物として得た。
参考例 6： 1ーメトキシカルボニルアミノビペラジンの製造
[化 40]
Figure imgf000070_0001
(1)ベンジル 1ーピペラジンカルボキシレート（5g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液 に、室温で 0. 5mol/l—塩酸水溶液（200ml)と亜硝酸ナトリウムを加えて、反応液 を室温で 2時間撹拌した。反応液を氷冷して炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和 した後に、クロ口ホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した 。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製 して 1一二トロソー 4 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン（6.4g)を得た。
(2) 1一二トロソー 4一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン（6.4g)の水溶液（29ml) に、室温で亜鉛（6g)と酢酸（7.5ml)を順次加えて、 80°Cで 2時間撹拌した。反応液 を室温まで冷却してセライトろ過を行い、ろ液を回収した後に炭酸水素ナトリウム水溶 液と水酸化ナトリウム水溶液で中和、セライトろ過を行った。ろ液をクロ口ホルムで抽 出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製して 1—アミノー 4—ベン ジルォキシカルボ二ルビペラジン（2.3g)を得た。
(3) 1—アミノー 4一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン（l .Og) の塩化メチレン（4 Oml)溶液を氷冷して、トリェチルァミン（0.9ml)とクロロギ酸メチル（0.4ml)を加えて 、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷冷して、クロ口ホルムで抽出、有機層を硫酸ナト リウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチルで再結晶を行 い、 1ーメトキシカルボニルアミノー 4 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン（ 1.1 g) を得た。
(4) 1ーメトキシカルボニルアミノー 4一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン（l . lg) のメタノール（30ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン（500mg)を 加えて、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減 圧留去して目的物 （600mg)を得た。
参考例 7 : 1 （トランスー4一（t—ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルーォキシ カルボニルァミノ）ピぺラジンの製造
[化 41]
Figure imgf000071_0001
( 1 )参考例 6 (2)で得られた 1 アミノー 4 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン（8 70mg)の塩化メチレン（20ml)溶液に、トリェチルァミン（1 · lml)とクロロギ酸 4一二ト 口フエニル（860mg)を加えて、室温で 2時間撹拌した。その後、室温で反応液にトラ ンス 4一（t ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキサン一 1 オール（l .Og)の塩化 メチレン（20ml)溶液を加えて、加熱還流下で 50時間攪拌した。反応液に氷冷下で 水を加えてクロ口ホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製して 1— 〔トランス 4一（t ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキサン 1ーィルーォキシカル ボニルァミノ〕 4一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン（600mg)を得た。
(2) 1—〔トランスー4 （t—ブトキシカルボニルァミノ）シクロへキサン一 1ーィルーォ キシカルボニルァミノ〕ー4一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン（600mg)のメタノ ール（15ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン（600mg)を加えて、 水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し て目的化合物を得た。
参考例 8 : 4 メタンスルホニルアミノビペリジンの製造
[化 42]
Figure imgf000072_0001
(1) 4—アミノー N ベンジルピペリジン（2.0g)のジメチルホルムアミド（20ml)溶液 を氷冷し、トリェチルァミン（2.1g)、メタンスルホユルクロリド（1.2g)を順に加え、反応 液を室温で 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を
Figure imgf000072_0002
にて精製し（クロ口ホルム メタノール）、 4 メタン スルホニルアミノー N—ベンジルピペリジン（2.08g)を油状物として得た。
(2) 4 メタンスルホニルァミノ一 N ベンジルピペリジン（2.08g)のメタノール（50ml )溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（500mg)を加え、水素雰囲気下 室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1.38 g)を油状物として得た。
参考例 9 : 3— (S) ホルミルアミノピロリジンの製造
[化 43]
Figure imgf000072_0003
(1) 3— (S)—l—ベンジル一 3 ァミノピロリジン（1.5g)の塩化メチレン（25ml)溶液 を氷冷し、先に無水酢酸（1.7g)とギ酸（1.6g)を 45°Cで 1時間撹拌して調製した溶 液を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え 2mol/l水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え pHを 8に調整し、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し 3—（S)— 1一べンジルー 3—ホルミルアミノビ 口リジン（800mg)を油状物として得た。 (2) 3— (S)— 1—ベンジル一 3 ホルミルアミノピロリジン（800mg)のメタノール（30 ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（250mg)を加え、水素雰囲気 下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物 (4 40mg)を油状物として得た。
参考例 10 : 4—（3—メチルー 2 ォキソ 1 イミダゾリジニルーカルボニルァミノ）ピ ペリジンの製造
[化 44]
Figure imgf000073_0001
(1) 4 ァミノ一 1—ベンジルピペリジン（5g)の塩化メチレン（100ml)溶液を氷冷し、 トリェチルァミン（4g)、 2 ォキソ 1 イミダゾリジンカルボユルクロリド（3.9g)を順 に加え、反応液を室温で 24時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し た。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を酢酸ェチルから結晶 化し 1一べンジルー 4一 （2 ォキソ一 1一イミダゾリジニルーカルボニルァミノ）ピペリ ジン (5g)を白色固体として得た。
(2) 60%水素化ナトリウム（331mg)のジメチルホルムアミド（30ml)溶液を氷冷し、 1 一べンジルー 4一（2 ォキソ 1 イミダゾリジニルーカルボニルァミノ）ピぺリジン（2 • 5g)のジメチルホルムアミド（30ml)溶液を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。 次に室温下、ヨウ化メチル（1.2g)を加え、反応液を 60°Cで 14時間撹拌した。反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノ 一ル）、 1一ベンジル一 4一 （ 3 メチル一 2 ォキソ一 1一イミダゾリジニル一カルボ二 ルァミノ）ピぺリジン（1.8g)を油状物として得た。
(3) 1 -ベンジル 4一（ 3 メチル 2 ォキソ 1 イミダゾリジニル カルボニル ァミノ）ピぺリジン（lg)のメタノール (40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/ カーボン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライト ろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（700mg)をアモルファスとして得た。 参考例 11 : 4 （トランスー4ーメチルシクロへキシルーカルボニルァミノ）ピぺリジンの
[化 45]
Figure imgf000074_0001
アミノビペリジンの塩化メチレン（50ml)溶液を氷冷して、トラ ンス
Figure imgf000074_0002
、 WSC (lg)、ジメ チルァミノピリジン（650mg)を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応液を氷冷して 水を加えた後に、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水 溶液、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 1 ベン ジノレ一 4 （トランスー4ーメチルシクロへキシルカルボニルァミノ）ピぺリジン（310mg
)を得た。
(2) 1—べンジルー 4 （トランスー4ーメチルシクロへキシルカルボニルァミノ）ピペリ ジン（310mg)のメタノール（15ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボ ン（500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し 、溶媒を減圧留去して目的化合物を得た。
参考例 12： 4 （エトキシカルボニルァミノカルボニルァミノ）ピぺリジンの製造
[化 46]
Figure imgf000074_0003
(1) 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（ 1 · 7g)のテトラヒドロフラン（40ml)溶液を氷 冷し、エトキシカルボ二ルイソシァネート（lg)を加え、反応液を室温で 30分間撹拌し た。反応溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (エトキシカルボニルァミノ力 ルポニルァミノ）ピぺリジン（2.6g)を白色固体として得た。
(2) 1—べンジルー 4 （エトキシカルボニルァミノカルボニルァミノ）ピぺリジン（2.6g )のエタノール（60ml)と酢酸ェチル（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム /カーボン（700mg)を加え、水素雰囲気下室温で 18時間撹拌した。反応液をセラ イトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（1.9g)をアモルファスとして得た。
[0258] 参考例 13 : 4—（t ブチルカルボニルァミノカルボニルァミノ）ピぺリジンの製造
[化 47]
Figure imgf000075_0001
(1)シアン酸銀（3g)の石油エーテル（80ml)けん濁液に室温でピバロイルクロリド（2 .4g)を加え、反応液を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（3.8g)を加え、反応を室温で 14時間撹拌した。反応液に水を 加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ 口ホルム メタノール）、 1一べンジルー 4一（t ブチルカルボニルァミノカルボニル ァミノ）ピぺリジン（2g)を白色固体として得た。
(2) 1—べンジルー 4一（t ブチルカルボニルァミノカルボニルァミノ）ピぺリジン（lg )のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（400mg)を 加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧 留去して目的物（710mg)をアモルファスとして得た。
[0259] 参考例 14 : 4— (2, 2, 2 トリフルォロェチルァミノカルボニルァミノ）ピぺリジンの製
[化 48]
Figure imgf000075_0002
(1) 2, 2, 2 トリフルォロェチルァミン（2g)のジメチルホルムアミド（80ml)溶液に室 温でカルポジイミダゾール（3.6g)を加え、反応液を室温で 1.5時間撹拌した。次に 4 —ァミノ一 1 ベンジルピペリジン (4.2g)を加え、反応液を 60°Cで 14時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチル /n へ キサン力、ら結晶化し 1一べンジルー 4 （2, 2, 2 トリフルォロメチルァミノカルボ二 ルァミノ）ピぺリジン (4.9g)を白色個体として得た。 (2) 1—べンジルー 4一（2, 2, 2 トリフルォロメチルァミノカルボニルァミノ）ピペリジ ン（lg)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（400 mg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を 減圧留去して目的物（700mg)を白色固体として得た。
[0260] 参考例 15 : 4— [ (1 t ブトキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル） ォキシカルボ二 ルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 49]
Figure imgf000076_0001
(1) 4 ヒドロキシ一 N— Boc ピぺリジン（2g)の塩化メチレン（50ml)溶液に、室温 でトリエチルァミン（2.8ml)とクロロギ酸ー4一二トロフエニル（2.1g)を順次加えて、室 温で 1時間撹拌した。反応液に室温で 4 ァミノ— 1—ベンジルピペリジン (2g)の塩 化メチレン（50ml)溶液を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応液を氷冷して水を 加えてクロ口ホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗 生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製して 1—ベン ジルー 4 [ (l—t—ブトキシァミノカルボ二ルビペリジンー4 ィル）ーォキシカルボ ニルァミノ]ピぺリジン（2.85g)を得た。
(2) 1—べンジルー 4 [ (l—t—ブトキシァミノカルボ二ルビペリジンー4 ィル）ーォ キシカルボニルァミノ]ピぺリジン（2.85g)のメタノール（50ml)溶液に、室温で 20% 水酸化パラジウム/カーボン（3g)を加えて、水素雰囲気下室温で 18時間撹拌した
。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して化合物を得た。
[0261] 参考例 16 : 4— [ (4 メトキシカルボニルァミノフエニル）ォキシカルボニルァミノ]ピぺ リジンの製造
[化 50]
Figure imgf000076_0002
(1) 4 ベンジルォキシァ二リン塩酸塩（3g)の塩化メチレン（80ml)けん濁液を氷冷 し、トリェチルァミン（3.9g)、クロ口炭酸メチル（1.3g)を順に加え、反応液を室温で 1 4時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチル /n —へキサンで結晶化し、 4—ベンジルォキシ一 1—メトキシカルボニルァミノベンゼン（ 1.8g)を白色固体として得た。
(2) 4 べンジルォキシ 1ーメトキシカルボニルァミノベンゼン（1.8g)のメタノール（ 50ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（500mg)を加え、水素雰 囲気下室温で 4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して 4ーメト キシカルボニルァミノフエノール（1. lg)をアモルファスとして得た。
(3) 4ーメトキシカルボニルァミノフエノール（1 · lg)の塩化メチレン（50ml)溶液に室 温でトリェチルァミン（1.4g)と 4—ニトロフエユルクロロホルメート（1.4g)を順に加え、 反応液を室温で 1.5時間撹拌した。次に 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（ 1.3g) を室温で加え、反応液を室温で 14時間撹拌した。塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、飽和食塩水で 1回ずつ洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ 口ホルム メタノーノレ）、 1一べンジルー 4 [ (4ーメトキシカルボニルァミノフエニルォ キシ)カルボニルァミノ]ピぺリジン（1. lg)を淡黄色固体として得た。
(4) 1一べンジルー 4一 [ (4ーメトキシカルボニルァミノフエニルォキシ）カルボニルァ ミノ]ピぺリジン（1 · lg)のメタノール（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/ カーボン（300mg)を加え、水素雰囲気下室温で 4時間撹拌した。反応液をセライト ろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（840mg)をアモルファスとして得た。
参考例 i 7 : 4 [1一（t ブトキシカルボニル）ピペリジン 4 ィル メチルォキシ力 ルポニルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 51]
Figure imgf000077_0001
冷し、カルポジイミダゾール（1.8g)を加え、反応液を室温で 2時間撹拌した。次いで 、反応液に 4ーヒドロキシメチルー（N— Boc)ピぺリジン（2.3g)を加え、反応液を室 温で 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸ェチルー n へキサン）、 1 ンジルー 4 - [1 - (t—ブトキシカルボ二ルビペリジン）ー4ーィルーメトキシカルボニルァミノ] ピぺリジンを油状物（4.6g)として得た。
(2) 1 -ベンジル 4 1 t ブトキシカルボ二ルビペリジン） 4 ィルーメトキシ カルボニルァミノ]ピぺリジン（4.6g)のメタノール（100ml)溶液を氷冷し、 20%水酸 化パラジウム/カーボンを加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセ ライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（3.5g)を油状物として得た。
参考例 18 : 4— [N— (t—ブトキシカルボニル）—N メチルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 52]
Figure imgf000078_0001
(1) 60%水素化ナトリウム（536mg)のジメチルホルムアミド（40ml)けん濁液を氷冷 し、 1 ンジルー 4一（t—ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（3g)のジメチルホル ムアミド（10ml)溶液をゆっくり加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。次にヨウ化メチ ル（1.9g)を室温で加え、反応液を室温で 2.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸 ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒 を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ク ロロホノレム メタノーノレ）、 1 ベンジノレ 4— [ (t ブトキシカノレポ二ノレ）メチノレアミノ] ピぺリジン（1.2g)を油状物として得た。
(2) 1 -ベンジル 4— [ (t ブトキシカノレポ二ノレ）メチノレアミノ]ピペリジン（ 1 · 1 g)のメ タノール（50ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（350mg)を加え
、水素雰囲気下室温で 7時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し て 4—[ (t ブトキシカルボニル）メチルァミノ]ピぺリジン（800mg)をアモルファスとし て得た。
参考例 19： 4一（5 ホルミルォキシペンタン 1ーィルーォキシカルボニルァミノ）ピ ペリジンの製造 [化 53]
Figure imgf000079_0001
(1)カルボニルジイミダゾール（0.8g)のテトラヒドロフラン溶液（10ml)に、室温で 5— ベンジルォキシー 1 ペンタノール（0.97g)を加えて、反応液を室温で 2時間攪拌し たのち、反応液に t ブチル 4 アミノビペリジン 1 カルボキシレート（l .Og)と 4ージ メチルアミノビリジン（0.5g)を加えて、 60°Cで 14時間攪拌した。反応液に水を加えて 反応を終了させた後、酢酸ェチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減 圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル /n へ キサン）で精製して 1— Boc— 4— (5—ベンジルォキシペンタン一 1—ィルカルボ二 ルァミノ）ピぺリジン (0.76g)を得た。
(2) 1 -Boc -4 - (5 ベンジルォキシペンタン 1ーィルカルボニルァミノ）ピペリジ ン（0.76g)の酢酸ェチル（20ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン (0.2g)を加えて、水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶 媒を減圧留去して l—Boc— 4— (5—ヒドロキシペンタン 1ーィルカルボニルァミノ） ピぺリジン (0.6g)を得た。
(3) l -Boc -4 - (5—ヒドロキシペンタン 1ーィルカルボニルァミノ）ピぺリジン（33 Omg)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、室温でギ酸（46mg)、トリフエニルホスフィ ン（262mg)、ジェチルァゾジカルボキシレート（174mg)を加えて、室温で 2時間攪 拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、酢酸ェチルで抽出、有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム メタノーノレ）で精製して 1 - Boc— 4— ( 5—ホルミルォキシぺ ンタン— 1—ィルカルボニルァミノ）ピぺリジン（150mg)を得た。
(4) 1 -Boc -4 - (5—ホルミルォキシペンタン 1ーィルカルボニルァミノ）ピペリジ ン（ 150mg)の酢酸ェチル（ 25ml)溶液に室温で濃塩酸（ 5ml)を加え、反応液を室 温で 1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸して目的物の塩 酸塩をアモルファスとして得た。
参考例 20 : 4— (5 ホルミルアミノーペンタン 1ーィルーォキシカルボニルァミノ） ピぺリジンの製造
[化 54]
HN V-N HCOOCH2CH2CH2CH2CH2NHCHO
(1) 5—ァミノ一 1—ペンタノール（3g)の塩化メチレン（60ml)溶液を氷冷し、トリェチ ルァミン（5.9g)とクロ口炭酸べンジル（6g)を順にゆっくり加え、反応液を室温で 14時 間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を 10%タエ ン酸水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 5—べンジ ルォキシカルボニルアミノー 1 ペンタノール（5g)を白色固体として得た。
(2) 5 べンジルォキシカルボニルアミノー 1 ペンタノール（5g)のジメチルホルムァ ミド（90ml)溶液に室温でカルポジイミダゾール（4.7g)を加え、反応液を室温で 2時 間撹拌した。次に 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（5.5g)を室温で加え、反応液 を 60°Cで 18時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル 層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1 - ベンジル 4一（ 5—ベンジルォキシカルボニルアミノペンタン 1 ィル ォキシ力 ルポニルァミノ）ピぺリジン（7.3g)を油状物として得た。
(3) 1—べンジルー 4一（5—べンジルォキシカルボニルァミノペンタン 1ーィルーォ キシカルボニルァミノ）ピぺリジン（3· 5g)のメタノール（40ml)と酢酸ェチル（40ml) 溶液を氷冷し、 5%パラジウムカーボン エチレンジアミン錯体（350mg)を加え、水 素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して 1 ベンジルー4一（5—ァミノペンタン 1 ィル ォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン (2.3g)を油状物として得た。
(4) 1 -ベンジルー4 5—ァミノペンタン 1 ィル ォキシカルボニルァミノ）ピぺ リジン（2.3g)の塩化メチレン（60ml)溶液を氷冷し、先に無水酢酸（ 1 · 5g)とギ酸（ 1. 3g)を 45°Cで 1時間撹拌して調製した溶液を加え、反応液を室温で 18時間撹拌した 。反応液に水を加え 2mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え pHを 8に調整し、クロ口 ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した 。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタ ノール）、 1一べンジルー 4一（5—ホルミルアミノペンタン 1ーィルーォキシカルボ二 ルァミノ）ピぺリジン（1.6g)を油状物として得た。
(5) 1 -ベンジル 4— ( 5—ホルミルアミノペンタン一 1—ィル ォキシカルボニルァ ミノ）ピぺリジン（750mg)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム /カーボン（250mg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセラ イトろ過し、溶媒を減圧留去して 4一（5—ホルミルアミノペンタン 1ーィルーォキシ カルボニルァミノ）ピぺリジン（540mg)をアモルファスとして得た。
参考例 21 : 4— [2 （メトキシカルボニルァミノ）エトキシカルボニルァミノ]ピぺリジン の製造
[化 55] COOCH2CH2NHCOOCH3
Figure imgf000081_0001
(1)エタノールァミン（10g)の水溶液（30ml)に室温で炭酸カリウム（36g)の水溶液（ 30ml)を加えた後に、反応液を氷冷して、クロロギ酸メチル（19ml)を滴下した。反応 液を氷冷下で 6時間撹拌した後に、飽和食塩水を加えて、クロ口ホルムで 2回抽出、 塩化メチレン、酢酸ェチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を 減圧留去して 2—（メトキシカルボニルァミノ）エタノール（10g)を得た。
(2) 2— (メトキシカルボニルァミノ）エタノール（10g)のジメチルホルムアミド（15ml) 溶液に室温でカルポジイミダゾール（2.7g)を加えて、室温で 2時間撹拌した後に、 室温で 4 アミノー 1 ベンジルピペラジン（3· 2g)のジメチルホルムアミド（25ml)溶 液を加えた。反応液を 70°Cで 15時間撹拌した後に、氷冷下で水を加えて酢酸ェチ ルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 を酢酸ェチル へキサンを用レ、て再結晶を行!/、 1 ベンジル 4 [2—(メトキ シカルボニルァミノ）エトキシカルボニルァミノ]ピぺリジン（2.0g)を得た。
(3) 1一べンジルー 4 [2—（メトキシカルボニルァミノ）エトキシカルボニルァミノ]ピ ペリジン（2.0g)のメタノール（35ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボ ン（l .Og)を加えて、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し 、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
[0267] 参考例 22 : 4— [4 （メチルカルボニルァミノ）ブタン 1ーィルーォキシカルボニル ァミノ]ピぺリジンの製造
[化 56]
HN V-NHCOOCH2CH2CH2CH2NHCOCH3
( 1 )参考例 20ひ）〜（3)と同様の手法で得た 1一ベンジルー 4一 （4一アミノブタン一 1ーィルーォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（ 2.3g)の塩化メチレン（40ml)溶液を 氷冷し、トリェチルァミン（874mg)とァセチルクロリド（407mg)を順に加え、反応液 を室温で 16時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチ ル/ n へキサンから結晶化して 1一べンジルー 4 [4 （ァセチルァミノ）ブタン
1—ィル一ォキシカルボニルァミノ]ピぺリジン（ 1 g)を白色固体として得た。
(2) 1 -ベンジル 4 [4 （ァセチルァミノ）ブタン 1 ィルォキシカルボニルアミ ノ]ピぺリジン（lg)のメタノール（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カー ボン（300mg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過 し、溶媒を減圧留去して目的物（730mg)をアモルファスとして得た。
[0268] 参考例 23 : 4— [3 （ァミノカルボニルォキシ）プロパン 1ーィルーォキシカルボ二 ルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 57]
HN VHSIHC〇OCH2CH2CH2〇-CONH2
(1) 3—ベンジルォキシー 1 プロパノール（2.5g)のトルエン（60ml)溶液に室温で シアン酸ナトリウム（2g)とトリフルォロ酢酸（3.6g)を順に加え、 50°Cで 12時間撹拌し た。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して 3—ベンジルォキシー 1ーァミノ力 ルポニルォキシプロパン（3.3g)を油状物として得た。
(2) 3 -ベンジルォキシ 1—ァミノカルボニルォキシプロパン（4 · 6g)のメタノール（ 1 20ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（1.2g)を加え、水素雰囲気 下室温で 6時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して 3—ヒドロキ シ 1ーァミノカルボニルォキシプロパン（2.6g)を油状物として得た。
(3) 3 ヒドロキシ一 1—ァミノカルボニルォキシプロパン（2.6g)のジメチルホルムアミ ド（80ml)溶液に室温でカルポジイミダゾール（3.5g)を加え、反応液を室温で 2時間 撹拌した。次に 4—ァミノ一 1—ベンジルピペリジン (4.1g)を室温で加え、反応液を 6
0°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジ ノレ （3ーァミノカルボニルォキシプロパン 1ーィルーォキシカルボニルァミノ） ピぺリジン（2.5g)を白色固体として得た。
(4) 1一べンジルー 4一（3—ァミノカルボニルォキシプロパン 1ーィルーォキシカル ボニルァミノ）ピぺリジン（1.4g)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラ ジゥム /カーボン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液 をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（lg)をアモルファスとして得た。
参考例 24： 4— [2 （ェチルァミノカルボニルォキシ）エトキシカルボニルァミノ]ピぺ リジンの製造
[化 58]
Figure imgf000083_0001
(1) 2 -ベンジルォキシエタノール（ 5g)の塩化メチレン（ 100ml)溶液に室温でェチ ルイソシァネート（2.3g)、濃塩酸（lml)を順に加え、反応液を室温で 14時間撹拌し た。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸ェチルー n— へキサン）、ェチルカルバミン酸 2 べンジルォキシェチルエステル（4. lg)を油状物 として得た。
(2)ェチルカルバミン酸 2 べンジルォキシェチルエステル（4. lg)のメタノール（80 ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（800mg)を加え、水素雰囲気 下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去してェチルカ ルバミン酸 2 ヒドロキシェチルエステル（2.4g)を油状物として得た。
(3)ェチルカルバミン酸 2 ヒドロキシェチルエステル（2.4g)のジメチルホルムアミド (80ml)溶液に室温でカルポジイミダゾール (3g)を加え、反応液を室温で 2時間撹 拌した。次に 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（3.5g)を室温で加え、反応液を 60 °Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を酢酸ェチルー n へキサンから 結晶化し、 1一べンジルー 4一〔2 （ェチルァミノカルボニルォキシ）エトキシカルボ ニルァミノ〕ピぺリジン（3.5g)を白色固体として得た。
(4) 1一べンジルー 4 [2—（ェチルァミノカルボニルォキシ）エトキシカルボニルアミ ノ]ピぺリジン（1.4g)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/力 一ボン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ 過し、溶媒を減圧留去して目的物（lg)をアモルファスとして得た。
参考例 25 : 4— (4 ォキソヘプチルォキシカルボニルァミノ）ピぺリジンの製造
[化 59]
HN V-NHCOOCH2CH2CH2COCH2CH2CH3
(1) N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（1.5g)の塩化メチレン溶液（20ml)に 、 4一べンジルォキシ酪酸（1.9g)、 WSC (3g)、 4ージメチルァミノピリジン（0.5g)を 順に加え、反応液を室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出 、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /n へキサン）で精製して 4一べ ンジルォキシ N メトキシ N メチル ブチルアミドを（ 1 · 4g)得た。
(2) 4 べンジルォキシ—N メトキシ—N メチルーブチルアミド（600mg)の酢酸 ェチル（20ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン（200mg)を加え て、水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去 して 4 ヒドロキシ一 N メトキシ一 N メチルーブチルアミド（300mg)を得た。
(3)カルボニルジイミダゾール（324mg)のテトラヒドロフラン溶液（15ml)に、室温で 先の反応で得られた 4ーヒドロキシ N メトキシー N メチルブチルアミド（300mg) を加えて、反応液を室温で 2時間攪拌したのち、反応液に t ブチル 4 アミノビペリ ジン一 1—カルボキシレート（400mg)と 4 ジメチルァミノピリジン（lOOmg)を加えて 、 60°C下 14時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、酢酸ェチル で抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製して 1—Boc— 4—〔3 （メトキシメチルカルバモイル）プロポキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（400mg)を 得た。
(4) 1— Boc— 4— [3—（メトキシメチルカルバモイル）プロポキシカルボニルァミノ]ピ ペリジン（200mg)のテトラヒドロフラン溶液（10ml)に 0°C下、 1. 08mol/lの n プ 口ピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.5ml)を滴下し、反応液を 1時 間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥムを加えて反応を終了させた後、酢酸ェ チルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー n へキサン)で精製 して 1— Boc— 4— (4—ォキソヘプチルォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（49mg) を得た。
(5) 1— Boc— 4一（4 ォキソヘプチルォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（150mg) の酢酸ェチル（25ml)溶液に室温で濃塩酸（5ml)を加え、反応液を室温で 1時間撹 拌した。反応溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共沸して目的物の塩酸塩をァモル ファスとして得た。
参考例 26 : 4— [ (1 , 4 ジォキサースピロ [4· 5]デカン 8 ィル)ォキシカルボ二 ルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 60]
Figure imgf000085_0001
(1) 1 , 4ーシクロへキサジオンモノエチレンァセタール（3g)のエタノール（50ml)溶 液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（727mg)をゆっくり加え、反応液を室温で 20時 間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸 ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 1 , 4 ジォキサース ピロ [4. 5]デカン 8 オール（2.6g)を油状物として得た。
(2) 1 , 4 ジォキサ一スピロ [4· 5]デカン一 8 オール（2.6g)のジメチルホルムアミ ド（50ml)溶液に室温でカルポジイミダゾール（2.7g)を加え、反応液を室温で 2時間 撹拌した。次に 4 ァミノ— 1—ベンジルピペリジン（3.1g)を加え、反応液を 60°Cで 1 5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4 [ (1 , 4 ジォキサースピロ [4· 5]デカン 8—ィル）ォキシカルボニルァミノ]ピぺ リジン (3.8g)を油状物として得た。
(3) 1—べンジルー4 [ (1 , 4 ジォキサースピロ [4· 5]デカン 8—ィル)ォキシ力 ルポニルァミノ]ピぺリジン（3.8g)のメタノール（60ml)溶液を氷冷し、 10%パラジゥ ム/カーボン（800mg)を加え、水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。反応液をセラ イトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（2.9g)を白色固体として得た。
参考例 27 : 4 [トランスー4 （2, 4 ジォキソーォキサゾリジンー3 ィル）シクロへ キシルォキシカルボニルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 61]
Figure imgf000086_0001
( 1 )トランス 4 アミノシクロへキサノール（25g)の塩化メチレン（500ml)溶液を氷 冷して、トリェチルァミン（76ml)とジ—tーブチルジカーボネート（52g)を加えて、室 温で 15時間撹拌した。反応液を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルと n へキサンを用いて再結晶を行い、 4一（t ブト キシカルボニルァミノ） 1ーシクロへキサノール (35.5g)を得た。
(2) 4 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） 1ーシクロへキサノール（23.5 g)の塩化メ チレン（400ml)溶液に、トリェチルァミン（30ml)とクロロギ酸 4 ニトロフエ二ノレ（23· 2g)を加えて、室温で 2時間撹拌した後に、室温で反応液に 4 アミノー 1一べンジル ピぺリジン（21.9g)の塩化メチレン（400ml)溶液を加えて、室温で 18時間攪拌した 。反応液を氷冷して水を加えてクロ口ホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチルで再結晶を行い、 1 一べンジルー 4 [4一（t—ブトキシカルボニルァミノ）ーシクロへキシルォキシカルボ ニルァミノ]ピぺリジン（27.6g)を得た。
(3) 1一べンジルー 4 [4一（t—ブトキシカルボニルァミノ）ーシクロへキシルォキシ カルボニルァミノ]ピぺリジン（2g)のメタノール溶液（30ml)に室温で、塩酸ーメタノ ール溶液（30ml)を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応液を減圧留去して 1—ベ ンジルー 4 [4 アミノーシクロへキシルォキシカルボニルァミノ]ピぺリジン塩酸塩 を得た。
(4)グリコール酸メチル（420mg)の塩化メチレン（20ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（3.9ml)、クロロギ酸 4 ニトロフエニル（930mg)を加えて、室温で 2時間攪拌 した。反応液に先の反応で得た 1一べンジルー 4 [4 アミノーシクロへキシルォキ シカルボニルァミノ]ピぺリジンとトリェチルァミン（3ml)の塩化メチレン（40ml)溶液 を加えて、室温で 18時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロ口ホルム抽出、 有機層を水で 3回水洗した後に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し た。得られた粗生成物を酢酸ェチルー n へキサンで再結晶を行い、 1一べンジル 一 4一 [4一 （2, 4 ジォキソォキサゾリジン一 3 ィル）ーシクロへキシルォキシカル ボニルァミノ]ピぺリジン（1.2g)を得た。
(5) 1—べンジルー 4 [4— (2, 4 ジォキソォキサゾリジンー3 ィル）ーシクロへキ シルォキシカルボニルァミノ]ピぺリジン（1.2g)のメタノール（30ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン（500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で 48時 間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
参考例 28 : 4 [トランス 4 （メトキシカルボニルァミノ）シクロへキシルォキシカル ボニルァミノ]ピぺリジンの製造
[化 62]
Figure imgf000087_0001
( 1 )トランス 4 アミノシクロへキサノール（25g)の塩化メチレン（500ml)溶液を氷 冷して、トリェチルァミン（76ml)とジ—tーブチルジカーボネート（52g)を加えて、室 温で 15時間撹拌した。反応液を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルと n へキサンを用いて再結晶を行い、トランス 4 一（t—ブトキシカルボニルァミノ） 1ーシクロへキサノール（35.5g)を得た。
(2)トランスー4 （t—ブトキシカルボニルァミノ） 1ーシクロへキサノール（23.5g) の塩化メチレン（400ml)溶液に、トリェチルァミン（30ml)とクロロギ酸 4一二トロフエ ニル（23.2g)を加えて、室温で 2時間撹拌した後に、室温で反応液に 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（21.9g)の塩化メチレン（400ml)溶液を加えて、室温で 18時 間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロ口ホルムで抽出、有機層を水洗後、硫 酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチルで再結 晶を行い、 1一べンジルー 4 [トランスー4一（t—ブトキシカルボニルァミノ） 1ーシ クロへキシルォキシカルボニルァミノ]ピぺリジン（27.6g)を得た。
(3) 1—べンジルー 4 [トランスー4 （t—ブトキシカルボニルァミノ）ーシクロへキシ ルォキシカルボニルァミノ]ピぺリジン（31.7g)のメタノール溶液（350ml)に室温で、 塩酸メタノール溶液（350ml)を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応液を減圧留去 した後に、室温で塩化メチレン（500ml)とトリエチルァミン（51ml)を加えて、室温で 30分攪拌した。反応液を氷冷して、クロロギ酸メチル ½.8ml)を加えた後に、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えてクロ口ホルム抽出、有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチルで再結晶を行い 、 1一べンジルー 4 [トランスー4 （メトキシカルボニルァミノ）ーシクロへキシルォキ シカルボニルァミノ]ピぺリジンを得た。
(4) 1一べンジルー 4 [トランスー4 （メトキシカルボニルァミノ）ーシクロへキシルォ キシカルボニルァミノ]ピぺリジンのメタノール（30ml)溶液に、室温で 20%水酸化パ ラジウム/カーボン（500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で 30時間撹拌した。反 応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
参考例 29： 4 ァミノカルボニルォキシピペリジンの製造 [化 63]
HN 〇C〇NH2
(1) 4ーヒドロキシー 1 ベンジルピペリジン（3g)のトルエン（60ml)溶液に室温でシ アン酸ナトリウム（2g)とトリフルォロ酢酸（5.4g)を順に加え、反応液を 50°Cで 12時 間撹拌した。反応液に水を加え、 2mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを 8に 調整しクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチル /n へキサンから結晶化して 1 ベンジル 4—ァミノカルボニルォキシピペリジン（ 1 · 8g)を白色固体として得た。
(2) 1—べンジルー 4ーァミノカルボニルォキシピペリジン（lg)のメタノール（30ml) 溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（300mg)を加え、水素雰囲気下 室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（600
Figure imgf000089_0001
参考例 30 : 4— [1—（t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンー4ーィルーアミノカルボ二
[化 64]
Figure imgf000089_0002
(1) 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン（2g)の塩化メチレン（30ml)溶液に、室 温でトリェチルァミン（2.9ml)とクロロギ酸ー4一二トロフエニル（2.2g)を順次加えて、 室温で 1時間撹拌した。反応液に室温で 4 アミノー 1 Boc ピぺリジン（2.2g)の 塩化メチレン（30ml)溶液を加えて、室温で 18時間撹拌した。反応液を氷冷して水 を加えてクロ口ホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）で精製して 1一べ ンジルー 4一 [ 1一（t ブトキシカルボニル）ピぺリジン 4ーィルーカルボニルォキシ ]ピペリジン (2.5g)を得た。
(2) 1 -ベンジル 4一 [ 1一（t ブトキシカルボニル）ピぺリジン 4 ィル カルボ
, 5g)のメタノール（60ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラ ジゥム /カーボン (2.5g)を加えて、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液 をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
参考例 31 : 4— [4一 （t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン一 1ーィルーカルボ二
Figure imgf000090_0001
[化 65]
Figure imgf000090_0002
(1) 1一べンジルー 4ーヒドロキシピペリジン（2g)の塩化メチレン（30ml)溶液に、室 温でトリェチルァミン（2.9ml)とクロロギ酸ー4一二トロフエニル（2.2g)を順次加えて、 室温で 1時間撹拌した。反応液に室温で 4— Boc アミノビペリジン（2.2g)の塩化メ チレン（30ml)溶液を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応液を氷冷して水を加え てクロ口ホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成 物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製して 1—ベンジル 一 4一 [4一 （t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン一 1ーィルーカルボニルォキシ] ピぺリジン（3.09g)を得た。
(2) 1一べンジルー 4 [4一（t—ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン 1ーィルー力 ルポニルォキシ]ピぺリジン（3.09g)のメタノール（70ml)溶液に、室温で 20%水酸 化パラジウム/カーボン（3g)を加えて、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反 応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
参考例 32 : 4 メチルー 4ーヒドロキシピペリジンの製造
[化 66]
Figure imgf000090_0003
(1) 1 -ベンジルピペリドン（ 5· 1 g)のジェチルエーテル (80ml)溶液を 78°Cに冷 却し、メチルリチウムージェチルエーテル溶液（39ml)を加え、反応液を 78°Cで 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加えジェチルエーテルで抽出した。ジェチルエーテ ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリ
Figure imgf000090_0004
（クロ口ホルム メタノール）、 1 4ーメチルー 4ーヒドロキシピペリジン（3.8g)を油状物として得た。
(2) 1—ベンジル一 4 メチル 4 ヒドロキシピペリジン（3.8g)のメタノール（100ml
)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（lg)を加え、水素雰囲気下室温 で 24時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチ ルに溶解し濃塩酸を加えてしばらく撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンで数回共 沸した。得られた粗生成物をエタノールから結晶化して目的物の塩酸塩（1.5g)を得 た。
[0278] 参考例 33 : 4—（2—ヒドロキシー 2—プロピル）ピぺリジンの製造
[化 67]
HN ^C(OH)(CH3)2
(1) 1 -ベンジルピペリジン 4一力ルボン酸ェチルエステル（ 1 · 5g)のジェチルエー テル（10ml)溶液を一 78°Cに冷却し、メチルマグネシウムクロリド一テトラヒドロフラン 溶液（10. lml)を加え、反応液を室温で 4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム 水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (2—ヒドロキシ一 2—プロピル） ピぺリジン（lg)を油状物として得た。
(2) 1—べンジルー 4一（2 ヒドロキシー2 プロピノレ）ピぺリジン（lg)のメタノール（2 0ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（450mg)を加え、水素雰囲 気下室温で 2.5時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物 (600mg)をアモルファスとして得た。
[0279] 参考例 34 : [4 ヒドロキシー4 {4 （2 メトキシ一エトキシ）フエニル } ]ピペリジン の製造
[化 68]
/ ~^ \ Ph(4-OCH2CH2OCH3)
HN X
\ ^ 7 OH
(1) 4 ブロモフエノール（3g)のジメチルホルムアミド（30ml)溶液に室温で 2 ブロ モェチルメチルエーテル（2.9g)と炭酸カリウム（2.9g)を順に加え、反応液を 60°Cで 15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で 洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸ェチルー n へキサン）、 4ーブロモー 1一（2 メトキシ一エトキシ)ベンゼン（3. lg)を油状物として得た。
(2) 4 ブロモー 1一（2 メトキシ一エトキシ）ベンゼン（3· lg)のテトラヒドロフラン（80 ml)溶液を— 78°Cに冷却し、 n ブチルリチウム—へキサン溶液（9.2ml)を加え、反 応液を 30分間撹拌した。次に 1 ベンジルピペリドン（2.5g)を加え、反応液を 78 °Cで 2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 [4—ヒド ロキシー4 （4— (2 メトキシ一エトキシ）フエ二ル）]ピぺリジン（1.4g)を油状物とし て得た。
(3) 1 -ベンジルー [4ーヒドロキシ 4一（4一（2—メトキシ一エトキシ）フエニル） ]ピ ペリジン（1.4g)のメタノール（70ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボ ン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し 、溶媒を減圧留去して目的物（lg)をアモルファスとして得た。
参考例 35 : [4—ヒドロキシ一 4— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル）]ピぺリジンの製造 [化 69]
Figure imgf000092_0001
(1) 5 ブロモ 1 , 2, 3 トリメトキシベンゼン（3.3g)のテトラヒドロフラン（80ml)溶 液を— 78°Cに冷却し、 n ブチルリチウム—へキサン溶液（9.2ml)を加え、反応液を 30分間撹拌した。次に 1—ベンジルピペリドン（2.5g)を加え、反応液を— 78°Cで 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4—ヒドロキシ —4— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル）ピぺリジン（3.4g)をアモルファスとして得た。 (2) 1—べンジルー 4ーヒドロキシー4 （3, 4, 5 トリメトキシフエニル）ピぺリジン（3· 4g)のメタノール（80ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（800mg )を加え、水素雰囲気下室温で 11時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減 圧留去した。粗生成物をメタノールから結晶化して目的物（2.2g)を白色固体として 得た。
[0281] 参考例 36 : (3 フエ二ルー 3 ヒドロキシ）ァゼチジンの製造
[化 70] 八 Ph
HN
、ノ X OH
(1) 1一べンズヒドロアゼタン 3 オール（3g)の塩化メチレン（50ml)溶液を氷冷し 、モレキュラーシーブス 4 A (3g)、 N メチルモルホリンォキシド（2.2g)、テトラプロピ ルアンモニゥムパールテネート（221mg)を順に加え、反応液を室温で 15時間撹拌 した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸ェチルー n へキサン）、 1一べンズヒドロアゼ タン 3 オン（2g)を油状物として得た。
(2)ブロモベンゼン（1.3g)のテトラヒドロフラン（50ml)溶液を一 78°Cに冷却し、 n— ブチルリチウム—へキサン溶液（5.3ml)を加え、反応液を 30分間撹拌した。次に 1 —ベンズヒドロアゼタン— 3 オン（2g)を加え、反応液を— 78°Cで 1.5時間撹拌した 。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し（クロ口ホルム メタノール）、 1一べンズヒドリノレ [3—フエ二ルー 3—ヒド 口キシ]ァゼチジン（1.3g)をアモルファスとして得た。
(3) 1—べンズヒドリル [3 フエ二ルー 3 ヒドロキシ]ァゼチジン（2g)のメタノール (50ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（500mg)を加え、水素雰 囲気下室温で 8時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。粗生 成物を n へキサンで洗!/、目的物（860mg)をアモルファスとして得た。
[0282] 参考例 37 : 4 ヒドロキシ 4—[N— (2—メトキシェチル） N メチルアミノメチル] ピぺリジンの製造 [化 71]
Figure imgf000094_0001
(1)トリメチルスルホキソニゥムョージド（42g)のジメチルホルムアミド（350ml)溶液を 氷冷し、水素化ナトリウム（7.6g)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。次いで、 反応液に N べンジルー 4ーピペリドン（24.1g)のジメチルホルムアミド（100ml)溶 液を加え、反応液を 50°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回 抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得ら れた油状粗生成物 6 べンジルー 1 ォキサ 6 ァザスピロ [2· 5]オクタン（22g) を用いて次の反応を行った。
(2) 6 べンジルー 1 ォキサー6 ァザスピロ [2· 5]オクタン（lg)のエタノール（20 ml)溶液を氷冷し、 N— (2 メトキシェチル)メチルァミン（0.48g)を加え、反応液を 室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。集めた有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸ェチルー n へキサン）、 1一べンジル —4—ヒドロキシ一 4— [ (N メトキシェチル）メチルアミノメチル]ピぺリジン（l . lg)を 油状物として得た。
(3) 1 -ベンジル - 4—ヒドロキシ 4— [ (N メトキシェチノレ）メチノレアミノメチノレ]ピ ペリジン（1 · lg)のメタノール（20ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボ ンを加え、水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減 圧留去して目的物（670mg)を油状物として得た。
参考例 38 : 3—メチルー 1 ォキサー3， 8 ジァザスピロ [4· 5]デカンー2， 4ージォ ンの製造
[化 72]
Figure imgf000094_0002
(1) 1一べンジルォキシカルボニル 4 シァノ 4 g)のト ルェン（80ml)溶液に室温でクロロスルホニルイソシァネート（3.4g)を加え、反応液 を 90°Cで 16時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、エタノール（50ml)と濃塩酸 (4 ml)を加え、反応液を加熱還流下 4時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、水を加え 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧 留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホ ルム一メタノール）、クロ口ホルム一 n へキサン力、ら結晶化して 1—ォキサ 3, 8 - ジァザスピロ [4. 5]デカン 2, 4 ジオン (4g)を白色固体として得た。
(2) 60%水素化ナトリウム（158mg)のジメチルホルムアミド（30ml)けん濁液を氷冷 し、 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン 2, 4 ジオン（lg)を加え、反応 液を室温で 1時間撹拌した。次にヨウ化メチル（559mg)を加え、反応液を 60°Cで 14 時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し 8—べンジルー 3—メチルー 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン 2, 4 ジオン（1.2g)を油状物として得 た。
(3) 8 べンジルー 3—メチルー 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン 2, 4ージオン（1.2g)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カー ボン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過 し、溶媒を減圧留去して目的物（840mg)をアモルファスとして得た。
参考例 39 : 1—ォキサー3—（2 ヒドロキシェチル）—3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デ カン 2, 4 ジ才ンの製造
[化 73]
Figure imgf000095_0001
(1) 60%水素化ナトリウム（80mg)のジメチルホルムアミド（5ml)けん濁液を氷冷し、 参考例 38 (1)で得られた 1—ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジ オン（0.6g)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。次に 2 べンジルォキシェチ ルブロミド（430mg)を加え、反応液を室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶 媒を減圧留去し 8—べンジルー 3—（2—べンジルォキシェチル） 1 ォキサ—3, 8 ージァザスピロ [4. 5]デカン 2, 4 ジオン (0.4g)を油状物として得た。
(2) 8 -ベンジル 3—（ 2 ベンジルォキシェチル） 1 ォキサ 3, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカン 2, 4 ジオン（0.4g)のメタノール（20ml)溶液を氷冷し、 20% 水酸化パラジウム/カーボン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌し た。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（230mg)をアモルファスと して得た。
参考例 40 : 3 シクロプロピルメチルー 1 ォキサ 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカ ンー 2—才ンの製造
[化 74]
Figure imgf000096_0001
(1)参考例 37の（1)で得られた 6 べンジルー 1 ォキサー6 ァザースピロ [2· 5] オクタン（lg)のエタノール（15ml)溶液を氷冷し、シクロプロピルメチルァミン（0.42g )を加え、反応液を室温で 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで 2回抽 出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸ェチルー n へキ サン）、 1—ベンジル一 4—ヒドロキシ一 4— [ (N シクロプロピルメチノレ）アミノメチノレ] ピぺリジン（lg)を油状物として得た。
(2) 1—ベンジル一 4—ヒドロキシ一 4— [ (N シクロプロピルメチノレ）アミノメチノレ]ピ ペリジン（lg)のテトラヒドロフラン（15ml)溶:液に室温で力ノレポジイミダゾーノレ (0.65g )を加え、反応液を 60°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し た。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタ ノール）、 8—べンジルー 3—シクロプロピルメチルー 1 ォキサ 3, 8—ジァザスピロ
[4. 5]デカン 2 オン（lg)を白色固体として得た。
(3) 8—べンジルー 3—シクロプロピルメチルー 1 ォキサ 3, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカン 2 オン（0.7g)のメタノール（20ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジゥ ム/カーボンを加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過 し、溶媒を減圧留去して目的物（0.49g)を油状物として得た。
参考例 41： 4 [ (4— t—ブトキシカルボニルァミノ） ブタン 1 ィル] 1ーォキ サ 4, 9ージァザスピロ [5· 5]ゥンデカンー2 オンの製造
[化 75]
Figure imgf000097_0001
( 1 )参考例 37 ( 1 )で得た化合物 6 ベンジルー 1 ォキサ 6 ァザスピロ [2· 5]ォ クタン（3g)のメタノール（100ml)溶液を氷冷し、 N— (t ブトキシカルボ二ル）一 1 , 4 ジァミノブタン (2.8g)を加え、反応液を 50°Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去 し、得られた油状物 1一べンジルー 4ーヒドロキシー 4一 [4一（t一ブトキシカルボニル ァミノ）ブタン一 1ーィルーアミノメチル]ピぺリジン（5.8g)を用いて次の反応を行った
(2) 1 -ベンジル 4ーヒドロキシ 4 [4一（t ブトキシカルボニルァミノ）ブタン 1—ィル一アミノメチル]ピぺリジン（5.8g)のジクロロメタン（100ml)溶液にトリェチル ァミン（3g)、プロモ酢酸メチル（2.5g)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応液に水 を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで 乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 1一べンジルー 4ーヒドロキシー 4一 [ N- {4- (t—ブトキシカルボニルァミノ）ブタン 1ーィル } N— (t—ブトキシカルボ ニルメチル） アミノメチル]ピぺリジン（6g)を用いて次の反応を行った。
(3) 1 -ベンジル 4ーヒドロキシ 4—[N—{4—(t ブトキシカルボニルァミノ）ブ タンー1ーィル } N— (t—ブトキシカルボニルメチル） アミノメチル]ピぺリジン（6g )を無溶媒下 14時間 100°C加熱撹拌し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し（酢酸ェチルー n へキサン）、 9一べンジルー 4一（4— tーブトキ シカルボニルァミノ） ブタン 1ーィルー 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5· 5]ゥ ンデカンー2 オン（2.7g)を油状物として得た。 (4) 9一べンジルー 4一 [ (4 t—ブトキシカルボニルァミノ） ブタン 1 ィル] 1 —ォキサ一 4, 9 ジァザスピロ [5· 5]ゥンデカン一 2 オン（2.7g)のメタノール（10 Oml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（700mg)を加え、水素雰囲 気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（ 1.95g)を油状物として得た。
参考例 42 : 3 メチル 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン一 2, 4 ジオンの製造
[化 76]
Figure imgf000098_0001
(1)シアン化ナトリウム（7g)と炭酸アンモニゥム（49g)のエタノール（80ml)と水（80 ml)のけん濁液に室温で 1 ベンジルピペリドン（ 10g)を加え、反応液を 60°Cで 18 時間撹拌した。反応液を室温で静置し、析出した結晶をろ取し、温水で洗浄した。得 られた粗生成物をエタノールから結晶化し 8—べンジルー 1 , 3, 8—トリァザスピロ〔4 . 5〕デカン 2, 4 ジオン（l lg)を白色固体として得た。
(2) 60%水素化ナトリウム（540mg)のジメチルホルムアミド（50ml)けん濁液を氷冷 し、 8 ベンジル一 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジオン（3.5g)を加 え、反応液を室温で 1時間撹拌した。次にヨウ化メチル（1.9g)を加え、反応液を 60 °Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 8—ベンジ ル一 3 メチル 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジオン（1.6g)を油 状物として得た。
(3) 8 ベンジル一 3—メチル 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジォ ン（1.2g)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（40 Omg)を加え、水素雰囲気下室温で 16時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒 を減圧留去して目的物（800mg)をアモルファスとして得た。
参考例 43 : 1—メチル 3— (2 ヒドロキシェチル） 1， 3， 8 トリァザスピロ [4· 5] デカン— 2, 4 ジオン塩酸塩の製造
[化 77]
Figure imgf000099_0001
(1) 60%水素化ナトリウム（0.4g)のジメチルホルムアミド（200ml)けん濁液を氷冷し 、参考例 42 (1)の 1 ベンジルピペリドンを l—Boc ピペリドンに変更し、同様の手 法を用いて得られた 8— Boc— 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジオン (2.7g)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。次に 2 ベンジルォキシェチルブ口 ミド（2.2g)を加え、反応液を 50度で 8時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧 留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホ ルム一メタノール）、 8— Boc— 3— (2 べンジルォキシェチル） 1 , 3, 8 トリアザ スピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジオン（2.6g)をアモルファスとして得た。
(2) 8— 80。ー3—（2—べンジルォキシェチル）ー1 , 3, 8—トリァザスピロ [4· 5]デ カン 2, 4 ジオン（1.2g)のテトラヒドロフラン（40ml)溶液に室温で lmol/1のリチ ゥム t ブトキサイドのテトラヒドロフラン溶液（3ml)を加え、反応液を 1時間攪拌した。 次に室温下ヨウ化メチル（0.5 g)を加えて 60度で 4時間攪拌した。反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリかゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し（クロ口ホルム一メタノール）、 8— Boc— 1—メチル 3— (2 ベンジルォキシェ チル） 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジオン（1.0 g)をアモルファス として得た。
(3) 8— Boc— 1—メチル—3— (2 ベンジルォキシェチル）—1 , 3, 8 トリァザスピ 口 [4· 5]デカン 2, 4 ジオン（1.0 g)のメタノール（15ml)溶液に、室温で 10%塩 酸 メタノール溶液（15ml)を加えて、室温で 15時間撹拌した。メタノールを減圧留 去してクロ口ホルムで抽出し、水で 2回洗浄後、溶媒を減圧留去して目的物（0.7g)を 得た。 [0289] 参考例 44 : 1 ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン 3 オンの製造
[化 78]
Figure imgf000100_0001
(1) 1 -ベンジルピペリドン（ 11 · 3g)のトルエン（50ml)溶液に、室温でダリコール酸 アミド（1.5g)とピロリジン（0.17ml)を加えて、 90°Cで 15時間攪拌した。反応液を室 温まで冷却して水を加えて、酢酸ェチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶 媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）で精製して 8—べンジルー 1 ォキサ 4, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン 3—ォン（1.2§)を得た。
(2) 8 ベンジル一 1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン一 3 オン（1.2g) のメタノール（45ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン（lg)を加え て、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留 去して 1 ォキサ 4, 8—ジァザスピロ [4· 5]デカンー3—オンを得た。
[0290] 参考例 45 : 4H— 1 , 2—ジヒドロー 1 , 3 べンゾォキサジン 4 オン 2—スピロ
4，ーピペリジンの製造
[化 79]
Figure imgf000100_0002
(1) 1 ベンジルピペリドン（16.6g)のトルエン（50ml)溶液に、室温でサリチル酸ァ ミド (4g)とピロリジン (0.25ml)を加えて、 100°Cで 15時間攪拌した。反応液を室温ま で冷却して水を加えて、酢酸ェチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を 減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタ ノール）で精製して 4H— 1 , 2—ジヒドロー 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 2— スピロ一 4'— (N ベンジルピペリジン）を（5.78g)を得た。
(2) 4H- 1 , 2 ジヒドロー 1 , 3 べンゾォキサジンー4 オンー2 スピロ 4 ーピ ペリジン（lg)のメタノール（35ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン (500mg)を加えて、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し 、溶媒を減圧留去して目的物を得た。
参考例 46 : 4 （ォキサゾリジン 2, 4 ジオンー3 ィル）ピぺリジンの製造
[化 80]
Figure imgf000101_0001
( 1 )グリコール酸メチル（ 1 · 5g)のジメチルホルムアミド（40ml)溶液に室温でカルボ ジイミダゾール（2.7g)を加え、反応液を室温で 2時間撹拌した。次に 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（3.2g)を加え、反応液を 60°Cで 16時間撹拌した。反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (ォキサゾリジン一 2, 4 ジォ ンー3—ィル)ピぺリジン (4g)を白色固体として得た。
(2) 1 -ベンジル 4 （ォキサゾリジン 2, 4 ジオン 3—ィル）ピぺリジン（ 2g)の メタノール（60ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（600mg)を加 え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留 去して目的物（1.3g)を白色固体として得た。
参考例 47： 4— [ 5—（2 ヒドロキシェチル）ォキサゾリジン 2 , 4 ジオン 3 ィル ]ピペリジンの製造
[化 81]
Figure imgf000101_0002
(1) 2—ヒドロキシ一 γ—ブチ口ラタトン（1.5g)のジメチルホルムアミド（30ml)溶液に 室温でカルポジイミダゾール（2.4g)を加え、反応液を室温で 2時間撹拌した。次に 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（2.8g)を加え、反応液を 60°Cで 12時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— [5— (2—ヒドロ キシェチル)ォキサゾリジン 2 , 4 ジオン 3 ィル]ーピペリジン（ 2 · 9g)を油状物 として得た。
(2) 1 -ベンジル 4 [5—（2 ヒドロキシェチル）ォキサゾリジン 2 , 4 ジオン 3 ィル]ーピペリジン（2.9g)のメタノール（50ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジ ゥム/カーボン（800mg)を加え、水素雰囲気下室温で 18時間撹拌した。反応液を セライトろ過し、溶媒を減圧留去して目的物（2. lg)をアモルファスとして得た。
参考例 48 : 1— (ピペリジン一 4 ィル）一ジヒドロピリミジン一 2, 4 ジオンの製造
[化 82]
Figure imgf000102_0001
(1) 4 ァミノ一 1—ベンジルピペリジン（6g)のエタノール（100ml)溶液を氷冷し、ァ クリル酸ェチル（3.5g)を加え、反応液を 60°Cで 14時間撹拌した。反応溶媒を減圧 留去した。残渣の水（100ml)溶液を氷冷し、濃塩酸（14ml)、シアン酸ナトリウム（6· lg)を順に加え、反応液を 50°Cで 14時間撹拌した。反応液を氷冷し、 lmol/1水酸 化ナトリウム水溶液を加えて pHを 8に調整し、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で 精製し（クロ口ホルム メタノール）、 3—（1 ベンジルピペリジンー4ーィルーウレイド )一プロピオン酸ェチルエステル（5.5g)を油状物として得た。
(2) 3 - (1 ベンジルピペリジンー4ーィルーウレイド） プロピオン酸ェチルエステ ル（5· 5g)のメタノール（100ml)溶液を氷冷し、カリウム tーブトキサイド（2.8g)を加え 、反応液を室温で 12時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 1ー（1 ベン ジルピペリジン 4 ィル)ジヒドロピリミジン一 2 , 4 ジオン（3.2g)を白色固体として 得た。
(3) 1 - (1 -ベンジルピペリジン 4 ィル）ジヒドロピリミジン 2 , 4 ジオン（ 1 g)の メタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（400mg)を加 え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留 去して目的物（640mg)をアモルファスとして得た。
参考例 49 : 4一（1一ァセチルイミダゾリジンー2—オンー3 ィル）ピぺリジンの製造 [化 83]
Figure imgf000103_0001
(1) 1 ベンジルピペリドン（5g)のメタノール（150ml)溶液を氷冷し、エチレンジアミ ン（15.9g)と水素化ホウ素ナトリウム（1.2g)を順に加え、反応液を室温で 1時間撹拌 した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を氷冷し、水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ 口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣のァセトニトリル ( 120ml)溶液に室温でカルポジイミダゾール（6.4g)を加え、反応液を 60°Cで 14時 間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチル /n へキ サンから結晶化して 1 ベンジル 4 （イミダゾリジン 2 オン 3 ィル）ピペリジ ン（5.1g)を白色固体として得た。
(2) 1—べンジルー 4 （イミダゾリジンー2 オンー3 ィル）ピぺリジン（2.5g)の 1 ,
4 ジォキサン（60ml)溶液に室温で無水酢酸（3g)とトリエチルァミン (2.9g)と N —ジメチルァミノピリジン（1.2g)を順に加え、反応液を 60°Cで 12時間撹拌した。反 応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (1—ァセチルイミダゾリジン 2 オンー3 ィル)ピぺリジン（2g)を白色固体として得た。
(3) 1—べンジルー 4一（1 ァセチルイミダゾリジン 2 オン 3 ィル）ピぺリジン (900mg)のメタノール（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（3 OOmg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶 媒を減圧留去して目的物（600mg)をアモルファスとして得た。
参考例 50 : 4—（1ーメチルイミダゾリジン 2, 4 ジオン 3 ィル）ピぺリジンの製 造
[化 84]
Figure imgf000104_0001
(1) 4 ァミノ一 1—ベンジルピペリジン（6g)の塩化メチレン（100ml)溶液を氷冷し、 トリェチルァミン（6.4g)とクロロアセチルクロリド（4g)を順に加え、反応液を室温で 4 時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (クロロア セチルァミノ）ピぺリジン ½ .1 g)を淡黄色固体として得た。
(2) 1—べンジルー 4 （クロロアセチルァミノ）ピぺリジン（6.1g)のジメチルホルムアミ ド（80ml)溶液に室温でシアン酸ナトリウム（1.6g)とヨウ化テトラブチルアンモニア（2 54mg)を順に加え、反応液を 90°Cで 24時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホル ム一メタノール）、 1一べンジルー 4 （イミダゾリジン 2, 4 ジオンー3 ィル）ピぺ リジン (3.4g)をアモルファスとして得た。
(3) 60%水素化ナトリウム（322mg)のジメチルホルムアミド（30ml)けん濁液を氷冷 し、 1—ベンジル一 4— (イミダゾリジン一 2, 4—ジオン一 3—ィル）ピぺリジン（2g)を 加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。次にヨウ化メチル（l . lg)を加え、反応液を 6 0°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジ ルー 4一（ 1 メチルイミダゾリジン 2, 4 ジオン 3—ィル）ピぺリジン（ 1 g)を油状 物として得た。
(4) 1 -ベンジル 4一（ 1 メチルイミダゾリジン 2 , 4 ジオン 3 ィル）ピペリジ ン（lg)のメタノール（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（300 mg)を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を 減圧留去して目的物（680mg)をアモルファスとして得た。 [0296] 参考例 51 : 4
ンの製造
[化 85]
Figure imgf000105_0001
(1) 4—アミノー 1—ベンジルピペリジン（5g)のテトラヒドロフラン（80m)溶液を氷冷し 、トリェチルァミン（4g)とブロモ酢酸ェチル（4.8g)を順に加え、反応液を 60度で 6時 間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し（クロ口ホルム メタノーノレ）、 1―ベンジル - 4—エトキシカル ボニルメチルアミノビペリジン（6.9g)を油状物として得た。
(2)イソプロピルアミン（751mg)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液に室温でトリェチル ァミン（1.3g)とカルポジイミダゾール（2.1g)を順に加え、反応液を室温で 1.5時間撹 拌した。次に 1 ンジルー 4 エトキシカルボニルメチルアミノビペリジン（3.5g)を 室温で加え、反応液を 60°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残 渣のメタノール（60ml)溶液を氷冷し、カリウム t ブトキシド（1.4g)を加え、反応液を 室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口 ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジ ルー 4 3 イソプロピル イミダゾリジン 2, 4 ジオン 1 ィル）ピぺリジン（3g )を油状物として得た。
(3) 1 -ベンジル 4 3—イソプロピル イミダゾリジン 2, 4 ジオン 1 ィル） ピぺリジン（lg)のメタノール（40ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボ ン (400mg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し 、溶媒を減圧留去して目的物（700mg)をアモルファスとして得た。
[0297] 参考例 52 : 4— (ピロリジン— 2, 5 ジオン— 1 ィル）ピぺリジンの製造 [化 86]
Figure imgf000106_0001
(1) 4 アミノー 1 ベンジルピペリジン（3.0g)の酢酸（15ml)溶液に、室温で無水コ ハク酸（1.6g)を加えて、 110°Cで 2時間撹拌して酢酸を減圧留去した後に水を加え て希釈した。その水溶液に結晶が析出するまで 2mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加 えた後に、クロ口ホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した 。得られた粗生成物を酢酸ェチルで再結晶を行い、 1一べンジルー 4 （ピロリジン — 2, 5 ジオン 1―ィル)ピぺリジン（ 1 · 4g)を得た。
(2) 1—ベンジル一 4— (ピロリジン一 2, 5 ジオン一 1—ィル）ピぺリジン（500mg) のメタノール（20ml)溶液に、室温で 20%水酸化パラジウム/カーボン（lg)を加え て、水素雰囲気下室温で 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留 去して目的物を得た。
参考例 53 : 4— (1—メチルーピペラジン—2, 5 ジオンー4 ィル）ピぺリジンの製 造
[化 87]
Figure imgf000106_0002
(1) N- (クロロアセチル）グリシンェチルエステル（2.8g)のメタノール（80ml)溶液 に室温でトリェチルァミン（3· 2g)、 4 アミノー 1—ベンジルピペリジン（3g)を順に加 え、反応液を加熱還流下で 16時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を 加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残 渣のメタノール（80ml)溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド（1.9g)を加え、反応液を加 熱還流下で 14時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロ口ホルム で抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 1一べンジルー 4 （ピ ペラジン 2 , 5 ジオン 4 ィル)ピぺリジン（ 1 · 5g)を油状物として得た。
(2)水素化ナトリウム（251mg)のテトラヒドロフラン（40ml)溶液を氷冷し、 1—ベンジ ル一 4— (ピペラジン一 2, 5 ジオン一 4 ィル）ピぺリジン（1.5g)を加えた。反応液 を室温で 1時間撹拌した。次にヨウ化メチル（889mg)を室温で加え、反応液を 60°C で 14時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し（クロ口ホルム一メタノール）、 1—ベンジル一 4— (1—メチルーピペラジン一 2, 5 - ジオン一 4 ィル）ピぺリジン（800mg)を黄色固体として得た。
(3) 1 -ベンジル 4一（ 1 メチル ピぺラジン 2, 5 ジオン 4 ィル）ピペリジ ン（800g)のメタノール（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（3 OOmg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶 媒を減圧留去して目的物（540mg)をアモルファスとして得た。
参考例 54 : 4— (1—メチルーピペラジン 2, 3 ジオンー4 ィル）ピぺリジンの製
[化 88]
Figure imgf000107_0001
(1) 1一べンジルー 4ーピペリドン（5g)のメタノール（120ml)溶液を氷冷し、エチレン ジァミン（9.5g)、水素化ホウ素ナトリウム（1.2g)を順に加え、反応液を室温で 2時間 撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロロホ ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣のメタノール（120ml)に室温でシ ユウ酸ジメチル (4.7g)を加え、反応液を加熱還流下 14時間撹拌した。反応溶媒を減 圧留去し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。残渣のメタノール（80ml)溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド（3. lg)を加え、反応液を加熱還流下 14時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に 水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロ口ホルム一メタノール）、 1 - ベンジル 4 （ピペラジン 2, 3 ジオン 4 ィル）ピぺリジン（ 2 · 5g)を白色固体 として得た。
(2)水素化ナトリウム（383mg)のテトラヒドロフラン（80ml)溶液を氷冷し、 1—ベンジ ルー 4—(ピペラジン—2, 3 ジオンー4 ィル）ピぺリジン（2.5g)を加えた。反応液 を室温で 1時間撹拌した。次にヨウ化メチル（1.36g)を室温で加え、反応液を 60°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ クロ口ホルム メタノール）、 1一べンジルー 4 （1ーメチルーピペラジン 2, 3 ジ オン一 4 ィル）ピぺリジン（800mg)を黄色固体として得た。
(3) 1 -ベンジル 4一（ 1 メチル ピぺラジン 2, 3 ジオン 4 ィル）ピペリジ ン（800g)のメタノール（30ml)溶液を氷冷し、 20%水酸化パラジウム/カーボン（3 OOmg)を加え、水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶 媒を減圧留去して目的物（520mg)をアモルファスとして得た。
実施例 A1 : 3—（9ーョードノナン 1ーィル） 5, 7—ジメトキシフタリドの製造
[化 89]
Figure imgf000108_0001
(1) 3, 5, N トリメトキシー N メチルベンザミドの製造
3, 5 ジメトキシベンゾイツクアシッド（250g)と N, O ジメチルヒドロキシルアミン（ 147g)のピリジン（1250ml)溶液に、氷冷下 WSC (315g)、 HOBt (93g)を順次加 え、室温で 14時間撹拌した。反応液に水（1000ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した 。酢酸ェチル層を 2mol/l水酸化ナトリウム水溶液で 2回、水で 2回、飽和食塩水で 1 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチルー n へキサン)、 目的物 (240g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) 6 pm : 3.34 (3H， s)， 3.60 (3H， s)， 3.81 (6H， s)， 6.52-6.57 (1H， m)， 6.77-6.83 (2H， m)
(2) 9 ブロモー（l—tーブチルジメチルシリルォキシ）ノナンの製造 9 ブロモ 1—ノナノール（lOOg)とイミダゾール（61g)のジクロロメタン（300ml) 溶液に、氷冷下 t—プチルジメチルシリルクロリド（74g)を加え、室温で 3時間撹拌し た。反応液に水（200ml)を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水で 3回 、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチル — n へキサン)、 目的物 (131g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) 6 pm : 0.02 (6H， s)， 0.87 (9H， s)， 1.20-1.62 (12H， m)， 1.79-1.9
2 (2H， m)， 3.35-3.44 (2H， t， J=7.0Hz), 3.55-3.64 (2H， t， J=6.0Hz)
[0302] (3) 10 - (t ブチルジメチルシラニルォキシ） 1一（3, 5 ジメトキシフエニル）デカ ン 1 オンの製造
マグネシウム（6 · 4g)をテトラヒドロフラン（250ml)に懸濁し、氷冷下 9ーブロモー（ え、室温で 1時間撹拌した。次に氷冷下 3, 5, N トリメトキシー N メチルベンザミド (50g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム溶液（200ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で 2回 、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留 去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチル —n へキサン)、 目的物（58g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) 6 pm : 0.02 (6H， s)， 0.87 (9H， s)， 1.27-1.80 (16H， m)， 2.87-2.9
4 (2H， t， J=7.1Hz), 3.58-3.63 (2H， t， J=6.6Hz), 3.84 (6H， s)， 6.62-6.70 (1H， m)， 7. 08-7.11 (2H， m)
[0303] (4) (R) - 10 - (t ブチルジメチルシラニルォキシ） 1一（3， 5 ジメトキシフエニル )デカン 1 オールの製造
化合物 10—（tーブチルジメチルシラニルォキシ）ー1 （3, 5—ジメトキシフエ二ノレ )デカン 1 オン（92g)のテトラヒドロフラン（600ml)溶液に、氷冷下 5, 5 ジフエ ニノレー 2 メチノレー 3, 5 プロパノー 1 , 3, 2 ォキサザポロリジン 1.0Mテトラヒドロ フラン溶液（22ml)を加え、続いてボラン 'テトラヒドロフランコンプレックス 1.0Mテトラ ヒドロフラン溶液を滴下ロートにて滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液にゆっくり 水（300ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で 3回、飽和食塩水 で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチルー n へキサ ン)、 目的物 (83g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) 6 pm : 0.02 (6H， s)， 0.87 (9H， s)， 1.20—1.85 (16H， m)， 3.53—3.6
0 (2H， t，d， J=6.6Hz), 3.77 (6H， s)， 4.53-4.61 (1H， m)， 6.33-6.36 (1H， m)， 6.46-6.50
(2H， m)
[0304] (5) (R) - 10- (tーブチルジメチルシラニルォキシ） 1— (2 ョードー 3, 5 ジメト キシフエニル）デカン 1 オールの製造
化合物 10—（t ブチルジメチルシラニルォキシ） 1一（3, 5—ジメトキシフエニル） デカン一 1—ォーノレ（73g)のクロ口ホルム（700ml)溶液に、 N ョードスクシミド（47 g)を加え、 50°Cで 15時間撹拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液（200 ml)を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水で 7回、飽和食塩水で 1回 洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた油状 粗生成物を用いて次の反応を行った。
[0305] (6) (R) 3—[9一（t ブチルジメチルシラニルォキシ）ーノナン 1ーィル ] 5, 7 ージメトキシフタリドの製造
(R) - 10- (tーブチルジメチルシラニルォキシ）ー1 （2 ョードー 3, 5 ジメトキ シフエニル）デカン 1 オールの N, N ジメチルホルムアミド（700ml)溶液に、ジ イソプロピルェチルァミン（180ml)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (1 6g)を加え、一酸化炭素雰囲気下 90°Cで 63時間撹拌した。反応液にゆっくり水（30 0ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水で 3回、飽和食塩水で 1回 洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチルー n へキサン)、 目 的物（58g)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 0.04 (6H， s)， 0.89 (9H， s)， 1.27-1.55 (14H， m)， 1.63-1.7
5 (1H， m)， 1.92-2.04 (1H， s)， 3.57 (2H， t， J=6.6Hz), 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28 -5.32 (lH,dd,J=7.4Hz,3.5Hz), 6.40—6.42 (2H， m) [0306] (7) (R)— 3— (9 ョードノナン一 1—ィル） 5, 7 ジメトキシフタリド（実施例 A1) の製造
(R)—3—[9一（t ブチルジメチルシラニルォキシ）ーノナン 1ーィル ] 5, 7— ジメトキシフタリド（58g)のテトラヒドロフラン（700ml)溶液に、 10%塩酸水溶液（300 ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液にゆっくり水（300ml)を加え、クロロホノレ ムで抽出した。クロ口ホルム層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し (クロ口ホルム メタノール)、 目的物（40g)を白色固体と して得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.25-2.10 (16H, m)， 3.60—3.68 (2H， t， J=6.6Hz)， 3.90 (3
H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
[0307] 続いて、 （R)— 3— (9 ヒドロキシノナン一 1—ィル） 5, 7 ジメトキシフタリド（40 g)のジクロロメタン溶液（900ml)にトリフエニルホスフィン（33g)、イミダゾール（16g) を加え、氷冷下ヨウ素（32g)を加えて室温で 1時間撹拌した。反応液に飽和チォ硫 酸ナトリウム水溶液（300ml)を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧 留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸ェ チルー n へキサン）、 目的物 Al (47g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.20-2.20 (16H, m)， 3.14—3.22 (2H， t， J=6.8Hz)， 3.90 (3
H， s),3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.9Hz, 3.8Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
[0308] 実施例 A2〜A7 :
以下、実施例 Al (2)における 9ーブロモー 1ーノナノールを変更して、実施例 A2〜 A7の化合物を製造した。
〔第 1表〕
Figure imgf000111_0001
例 n B NMRデータ（CD(¾)： ppm{ δ )
1.40-1.55 (4H, m), 1.66-1.83 (4HS m), 2.00-2.17 (2H, m),
A 2 6 3.16-3.20 (2H, m), 3.90 {3H, s), 3.95 {3HS s), 5.28-5.32
(1H,dcl,J=7.7Hz, 3.5Hz), θ.40-6.42 (2H, m)
1 ,20-2.20 (12H, m), 3.14-3.22 (2H, t, J=7.0Hz), 3.90 (3H,
- . 3 7 s), 3.95 (3H, s), 5.27-5.32 {1 H, dd, J=7.7Hz, 3,7Hz),
6.40-6.42 (2H, m)
1.20-2.20 (14H, m), 3.14-3.22 (2H, t, J=7.0Hz), 3.90 (3H,
A 4 8 s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.9Hz, 3.7Hz),
6.40-6.42 {2H, m)
1 ,20-1.40 (14H, m), 1.60-1.S6 (3H, m), 1.92-2,05 (1H,
A 5 10 m), 3.16-3.25 (2H, t, J=7.1Hz), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s),
5.27-5.32 (1H, dd, J=7.9Hz, 3.8Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.20-2.20 (20H, m), 3.14-3,22 (2H, t, J=7,0Hz), 3.90 {3H,
A 6 11 s}, 3.95 (3H, s), 5.27-5.32 (1 H, dd, J=8.0Hz, 3.8Hz),
6.40-6.42 (2H, m)
1.20-2.20 (22H, m), 3.14-3.22 {2H, t, J=7.0Hz), 3,90 (3H,
A 7 12 s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H, cid, J=7.9Hz, 3.7Hz),
1 6,40 .42 (2H, m) 実施例 A8 : 3 メチルー 3—（12 ョードデカン 1 ィル)
ドの製造
[化 90]
Figure imgf000112_0001
ジイソプロピルアミン（2· 6g)のテトラヒドロフラン（70ml)溶液を一 78°Cに冷却し、 n ブチルリチウム（1. 6M n へキサン溶液、 16. 2ml)を加え、 78°Cで 30分間撹 拌した。次に 0°C下で、出発原料を 12 ブロモ—1—ドデカノールに変更し A1 (6)の 手法を用いて得られた 3— [ 12—（t ブチルジメチルシラニルォキシ）ドデカンー 1 ィル]—5, 7 ジメトキシフタリド（5· 8g)のテトラヒドロフラン（80ml)—へキサメチル フォスフオラミド（30ml)溶液を加え、 0°Cのまま 30分間撹拌した。次に 0°C下でヨウ化 メチル (4. 2g)を加え、 0°Cのまま 30分間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (酢酸ェチルー n へ キサン)、 3—メチルー 3— [12—（t ブチルジメチルシラニルォキシ）ドデカン 1 ィル]—5, 7 ジメトキシフタリド（5. 2g)を油状物として得た。以下、実施例 Al (7)と 同様の手法を用いて目的物を製造した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.20-1.37 (18H, m)， 1.56 (3H， s)， 1.70-2.05 (4H， m)， 3.1
6-3.21 (2H， m)， 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 6.32-6.40 (2H， m)
[0310] 次に本発明化合物の製造について説明する。以下の実施例においては、 目的とす る化合物におけるフタリド骨格の 3位の立体異性およびその側鎖の炭素鎖の数に応 じて、実施例 A1〜A8の化合物またはそれのラセミ体を適宜用いた。
[0311] 実施例 1 : 5, 7 ジメトキシー 3— [9— (4ーメチルビペラジンー1 ィル）ノナン一 1 ィル]フタリドの製造
[化 91]
Figure imgf000113_0001
参考例 1で得られた化合物 ½g)のジメチルホルムアミド (100ml)溶液に室温で実 施例化合物 A1のラセミ体（8. 5g)、トリエチルァミン (36ml)を順に加え、反応液を室 温で 60時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物
Figure imgf000113_0002
（クロ口ホルム一メタノール）目的物（3· lg)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.09—1.55 (14H， m)， 1.62-1.76 (1H， m)， 1.90—2.05 (1H， m)， 2.06-2.70 (13H， m)， 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5 Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 2〜； 16 :
前記参考例 2及び 3で得られた化合物又は出発原料を変更して前記参考例;!〜 3、 6 (1)、 （2)および 51と同様の手法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の手法 により、下記第 2表に記載した実施例化合物を製造した。変更した原料は必要に応じ て前記「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Willey and Sons刊，第 2版」に記載されている各種反応条件に基づき保護、脱保護を行つ
Figure imgf000114_0001
imm^ [πεο]
9C6S90/.00Zdf/X3d Z i i ム090蘭 00Z OAV * 聽
実施例 η NMRデータ（CDCi3)： ppm( S ) 麵 再結晶灘
1.18-1.78 (15H, m)s 1.86-2.10 (1H, m), 2,28-2.71 (12H, m), 3.51-3.75
9 -CH2CH2OH d 1 oil (2H, t， J=5.4Hz), 3,90 (3H, s), 3.95
(3H, s), 6.28-S.32 (1H, dd, J=7,4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1,21-1.55 (14H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2Λ4-2.71 {6H, m), 2.57 (4H, br), 3.11 (2H' s),
3 9 — CH2CH2OCH2CH2OH d 1 oil
3.45-3.52 4H, m), 3.90 (3H， s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.17-1.54 (14H, m), 1.63-1.7S《1H， m), 1,91-2,04 (3H, m), 2.31 (2H, t,
4 9 J=r,9Hz), 2.42-2,64 (14H, m), 3.71
— CH2CH2 -N 0 d 1 oil
(4H, t), 3,90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.28-5.32 (1H, dd, J=7,4Hz, 3.5Hz}, 6.40-6.42 (2H, m)
1.11-1.15 (3H, m), 1.24-1,70 (18H, m), 1.97-2.62 (8H, m), 3.18-3.23 {2H, m), 3.89 {3H, s), 3.95 (3H, m), 4.19
5 8 一 CH2GH2OCONHCH2CH3 oil
(2H, br), 4.72《1H, br), ,28-5.32《1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.W-6.42 {2H, m)
1.23-1.97 {18H, m), 2.2S-2.34 (2H, m), 2.55 (4H, br), 2.62-2.66 (2H, m), amorphous 3.89 (3H， s), 3.96 (3H, m), 4.18-4.22
6 8 -CH2CH2OCONH2 R
(2H, m), 4.67 (2H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40*42《2H, m)
1.14-2.04 (16H, m), 2.30-2.70 (12H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.20
136-138¾
7 9 -CH2CH2OCONH2 R (2H, m), 4.66 (2H, br), 6.28-5.32 {1H,
DE-nH
dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6,42 (2H, m)
1.1S-1.57 (13H, m), 1.60-1.85 (2H,
H3CO m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.26-2.45 (2H, m), 2.55-2.75 (4H， br), 2.97-3.19 (4H,
8 9 d 1 oil br), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.95
(3H, s), 5,28 , 32 (1H, ctd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6,42 {2H, m), 6.83-7.04 (4H, m)
1.17-1.56 (12H, m), 1.59-2,04 (4H, m), 2.29-2.44 (2H, m), 2.51-2,71 (4H, m), 2.96-3.11 {4H, m), 3.90 (3H, s),
9 9 d 1 oil
3.95 (3H, s》, 5.28-5.32 (1H, dd, J=7,4Hz, 3,5Hz), 6.40-6.42 <2H, m), 6.69-6.96 (1H, m), 7.36-7.73 (2H, m)
1.21-2.05 {16H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 2,54-2.57 (4H, m), 3.33-3.37 {4H, m), 3.89 (3H» s), 3.95 {3H, m),
1 0 8 d I oi!
5.28-5.32 {1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40 .42 {2H, m), 8.65-6.67(2H, m), 8.25-8.27{2H, m) 1,18-1.57 (17H, m), 1.62-1.82 (2H, m), 1.82-2.07 (3H, m), 2.31-2.36 (2H, m}, 4 (2H,
1 1 11 -CH2CH2→^> d 1 amorphous 2.44-2.71 (8H, m), 2.79-2,8 m), 3.90 {3H, s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 {2H, m), 7,18-7.34 {6H, m)
1.25-1.52 {14H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.30《2H， t' ϋ J=7.?Hz), 2.35-2.57 (8H, br), 3.41
82-84Ϊ;
1 2 9 d 1 (2H, S), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, S),
EA-nH
5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz),
《ヽ δ.93 (2H, s》, 6,40-6,42 <2H, m), 6.73
《1H， s)， 6.74《1H， s), 6.85 (1H, s)
1.21-1.34 (8H, m), 1.39-1.53 (4H, m)s
。。八 1.60-1.71 {3H, m), 1.91-2,03 (f H, m),
2.24-2.21 (4H, m), 2.30-2.35 {2H, m),
55-58ΐ; 2.40-2.71 (4H, br), 3.14-3,18 (2H, m),
1 3 9 — CH2CH =CH— d 1
EA-nH 3,90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.28^.32
(1H, dcf, J=7,4Hz, 3.5hte), 6.23-6.33 (1H， m), 6.40-6.42 {2H, m), 6.52 {1H, m), 7,17-7.42 (SH. m)
1,17-1,54 <17H, m), 1.61-1.75 (1H, m), 1.80-2.04 (2H, ), 2.23-2.74 {10H, in}, 3.43-3.51 (2H, m),
1 9 — CH2C0 — N d 1 Oil
3,59-3.73《4H, m), 3,90 (3H, s), 3.95 {3H, s), δ.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6,40-6.42 (2H, m)
1.23-1.83 (15H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.32 (2H, t, J=7.0Hzj, 2.43-2.59
107-109¾ (8H, m), 3.17 (2H, s), 3,58-3,71 (8H,
1 5 9 — CH2CO -N O d 1
EA-nH m), 3.90 (3H' s)' 3.95 (3H, s),
5.28-5,32《1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6,40^,42 (2H, m)
1.28-1.46 (12H, m), 1.64-1.70 (1H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.32-2.37 (2H
102-105¾ m), 2.60 {4H, br), 2.97-3.04 {7H, m),
1 6 S R
EA-nH 3.89 (3H, s), 3,95 (3H, s),
3.96(2H,s)'S.28 , 32(1H,dd,J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m} 実施例 17 : (R)—5, 7 ジメトキシ
ナン 1 ィル]フタリドの製造
[化 92]
Figure imgf000116_0001
1—ホルミルピぺラジン（307mg)を用いて、実施例 1と同様の手法により目的物（5 50mg)を白色固体として得た。
融点 57-58°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.28-1.70 (16H， m)， 1·97(2Η， br), 2.32-2.46 (8H， m)， 3. 37-3.40 (2H， m)， 3.55-3.58 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd，
J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 8.02(1H, s)
[0315] 実施例 18〜33 :
前記参考例 4及び 5で得られた化合物又は出発原料を変更して前記参考例 4〜5、
14、 21 (1)と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、 下記第 3表に記載した実施例化合物を製造した。
[0316] 〔第 3表〕
Figure imgf000117_0001
m 融点
n ν * NMRデータ（CDC13) ： ppm( 5 )
¾¾ts置 再結晶離
1.25-1.70 {18H, m), 1,97(2H, i»),2,0S(3H, S),
104 2.30-2.44 (8H, m), 3.4 & -3.48 {2Hf m),
-106Ό
1 8 12 — CH3 d 1 3.60-3.64 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m)，
ΕΑ-ηΗ
5.28-5.32 {1H, dd, J=7.4Hz, 3.SHz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.24-1.70 (18H, m), 1,92-1.97{2H, m),2.32-2.38(4HJ m), 2.47-2.50 {4H, m),
1 9 -CFa d 1 oit 3.59-3.62 {2H, m), 3.67-3,71 {2H, m), 3.89
(3H, s), 3.95 (3H, m), 5,28-5.32 {1H, dd, J=7.4Hz, 3.5ΗΖΪ, B.40-6.42 (2H, m)
1.27-1.70 (14H, m), 1,87-2.02{4H, m), 2.01-2.S3(8H, s SZ{m, br), 3.48-3.52
2 0 9 -CH2CH2CH2OH d 1 oil (2H, m), 3.62-3 (2H, m), 3.71 (2H, far),
3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 6.28-S.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
0,92-0.94 {6H, m), 1.27-170(1 SH, m), 1,89-1.97(2H, m), 2.30-2.41 (6H, m),
2 1 9 -OCH2CH{CHs)CHs d 1 oil 3.48-3.51 (4H, m), 3.8S-3.89 <2H, m), 3.89
(3H, s), 3,95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, d=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1,27-1.70(17H, m)s 1.81-1.97(2H, m), 2,30-2,39 {SH, m), 3.49 (4H, br), 3.66-3.68
2 2 9 -OCH2CH2CH2OH d 1 oil {2H, m), 3.89 {3H, s}, 3,95 (3H, m),4.25-4,29(2H, m), S.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6, , 42 (2H, m)
1,21-1.70(14H, m》, 1.92-2.05(2H, m), 2.30-2.3S (6H, m)， 3.39 (3H, s》, 3.49-3.52
2 3 9 -OCH2CH2OCH3 d I oil (4H, m), 3.S9-3.62 <2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95
{3H, m),4-22-4.25(2H, m), S.28-5.32 {1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz}, 6.40-6.42 {2H, m)
1.22-1 ,70(1SH,m》,1.95-2.19(1 H,m),2,31 -2,53
72-74^： (6H,m),3.35-3.57(2H,br),3.6r-3.83{2H,br),3.
2 4 9 V— F d 1 90<3H,s),3,96(3H,s),S.28-5,32(1 H,dd,J=7.4H
EA-nH z,3,5Hz),6.40^.42<2H,m),7,05-7.7.13{ZH,m),
7.37-7.45(2H,m) 1 ,22-1.70(19H,m),1.95-2.19(1 H,m),2.31-2.53
4-97Ϊ; (βΗ,ι«},3.35-3.52(2Η^Γ),3.70-3.78(2Η,¾Γ),3.
2 5 11 、\ ~~ 9
d 1 90(3H,S),3.S5
EA-nH 《3H,S>,5.28-5,32(1H,d i,J=7.4H z,3,5Hz》,6,40"6,42(2H,m>,7,05-7,7.13(2H,m),
7.37-7.45(2H,m)
1.26- 2.10{11H, m), 2.34{2H, t, J=7.5Hz), 2.40-2.46(4H, br}, 3,43-3.46(2Hs br),
2 β 7 oil 3.73-3.79{2H, br), 3.89{3H, s), 3.95(3H, s),
5.27- 5.31 (1H, dd, J=7.8H 3.7Hz}, 6.41 (2H, d,J=2.4Hz), 7.0β-7.44{δΗ, m)
1.28-2.10 (13H, m), 2.35 {2H, t, J=7.5Hz}(
96-97T; 2.42-2.46 (4H, br), 3.43-3.49《2H, br),
2 7 8 d 1 3.73-3,79 (2H, br), 3.89 (3H, S), 3,95 (3H, s),
EA-nH
5.2T-S.31 (1H， dd, J=7.8Hz, 3.7Hz), 6.41 (2H, d,J=2.4Hz}, 7.06-7.44 {5H, m)
1.09-1.14 (6H, m), 1 ,27-1.70(14H' m), 1.92 1.97{2H, m), 2.30-2.44 {6H, m),
2 8 9 — N(CH2CH3)2 d 1 oil 3.16-3,26 (8H, m), 3.89 (3H, s), 3.95
(3H, m), 5.28-5.32 {1 H, dds J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1 ,12-1.97(18H, m), 2,30-2.43(6H, m), 3.31-3.36 <8H, m}, 3.63-3.67 (2H, m),
2 9 9 -0 d 1 oii 3.89 (3H s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32
(1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.12-1.70 (14H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.17-2.44(6H, m}, 3.24-3.31 (8H, m),
3 0 9 d 1 oil 3,66-3.89 (4H, m), 3.89 {3H, s), 3.95
(3H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.28-1.70 (14H' m)' 1.93-2.05 (2H, m), 2.34-2.50 (6H, m), 3.59-3,68 (4H, br),
3 1 9 d 1
EA-nH 3.89 {3H, s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32
(1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 7.09-7.38 (5H, m)
1.12-1.70 (14H« m), 1.97 (2H, br), 2.30-2.40 (6H, m), 3.51-3.54 (4H, m),
3 2 9 d 1 oil 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 5.13 (2H, s),
5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)( 7,27-7.3? (5H, m)
1.27-1.70 (14H, m), 1.96-1.97 (2H, m), 2.30-2.40 (6H, m), 3.49-3.53 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.584.61
3 3 9 ― OCH2CH=CH2 d I oil
(2H, m), 5.19-5.33 (2H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3,5Hz), 5.88-6,01 (1 H; m), 6.40-6.42 (2H, m) 実施例 34 : (R)—5, 7—ジメトキシ一 3— [9— (4—メトキシカルボニルアミノビ ン一 1—ィル)ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 93]
Figure imgf000118_0001
参考例 6の化合物（600mg)を用いて、実施例 1と同様の方法により目的物（530m g)を得た。
融点 133-135°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26—1.44 (14H， m)， 1.62-1.74 (1H， m)， 1.92—2.04 (1H，
3
m)， 2.30-2.35 (2H， m)， 2.57 (4H， br)， 2.82 (4H， br)， 3.71 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 3.95
(3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 5.48 (1H， br)， 6.40-6.42 (2H， m) [0318] 実施例 35〜37 :
前記参考例 7の化合物又は出発原料を変更して前記参考例 7および 28 (3)〜（4) と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 4表に 記載した実施例化合物を製造した。
[0319] 〔第 4表〕
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
[0320] 実施例 38 : 5, 7—ジメトキシー 3— [9— (4—メタンスルホニルァ ィル)ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 94]
Figure imgf000120_0001
参考例 8で得られた化合物（350mg)を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的 物（270mg)を油状物として得た。
融点 121-124°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.19—1.62 (15H， m)， 1.63—1.81 (2H， m)， 1.90—2.12 (5H， m)， 2.29 (2H， t， J=7.7Hz)， 2.84 (2H， d， J=10.7Hz)， 2.99 (3H， s)， 3.27-3.40 (1H， m)，
3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.33 (1H， d， J=7.6Hz), 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5H z)， 6.40-6.42 (2H， m)
[0321] 実施例 39〜42 :
出発原料を変更して前記参考例 8と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例
1と同様の方法により、下記第 5表に記載した実施例化合物を製造した。
[0322] 〔第 5表〕
?CH3 0
Figure imgf000121_0001
実施例 43 : 5, 7—ジメトキシー 3— [9— { (3S)— 3—ホルミルアミノピロリジン ル}ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 95]
Figure imgf000121_0002
参考例 9で得られた化合物（440mg)を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的 物（600mg)を白色固体として得た。
融点 52-54°C : (酢酸ェチルー n—へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.27-1.67 (14H， m)， 1.67 (2H， br), 2.00 (3H， br), 2.18-2.
50 4H， m)， 2.52-2.68 (1H， m)， 2.93—2.98 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 4.55 ( 1H， br), 5.28-5.32 (1H， dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.13 (1H， br), 6.40-6.42 (2H， m)， 8.1 0 (1H， s)
実施例 44 : (R)— 5, 7—ジメトキシー 3— [9— { (3S)—3— (N—メチルー N—ァセ チルアミ ィル]フタリドの製造
[化 96]
Figure imgf000122_0001
参考例 11 (1)の出発原料を 1一べンジルー（3S)— 3—ァミノピロリジンに変更し、 参考例 11 (1)と同様の方法で酢酸と縮合し、続いて参考例 18 (1)と同様の方法で N メチル化し、得られた化合物を参考例 11 (2)と同様の方法により脱保護した。得ら れた化合物を実施例 1と同様の方法で反応し、 目的化合物を得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.16-1.67 (21H， m)， 1.99 (1H， m)， 2.10 (3H， s)， 2.11-2.5
2 (4H， m)， 2.62 (1H， m)， 3.35-3.39 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.37 (1H， m) ， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 45 : (R)— 5 , 7—ジメトキシー 3— [ 9一 { 4一（ホルミルァミノ）ピぺリジン一 1一 ィル }ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 97]
Figure imgf000122_0002
参考例 9の出発原料を変更し、参考例 9の方法と同様の方法で得られた化合物を 用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的物を白色固体として得た。
融点 124-126°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.27-1.67 (18H, m)， 1.94-2.09 (4H， m)， 2·29—2·34 (2H， m
)， 2.84 (2H， br)， 3.89 (3H， s)， 3.90-3.96 (1H， m)， 3.95 (3H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 5.47 (1H， br)， 6.40-6.42 (2H， m)， 8.13 (1H， s)
実施例 46〜 56 :
前記参考例 10および 11または出発原料を変更して前記参考例 11および 14と同 様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 6表に記 載した実施例化合物を製造した。
〔第 6表〕
Figure imgf000123_0001
難例 n R 4 4 * 麵
MRデ^-タ（CDC13)： ρρπι ( δ ) 絶 置 赚晶讓
1.25-1.67 (20H, m)， 1.70-2.14 (8H, m), 2.31-2.36 (2H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.89
96-98¾
4 6 12 — CF3 d 1
EA-nH (3H, s),3.89-3.99 (1 H, m), 3.95《3H， m),
5,28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.23 (1 H, br), 6.40-6.42 (2H, m)
4 7 9 -Ph a oil ―
1.24-1.50 {12H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.64-1 4 {1H, m), 1.85 (2H, m), 1.93-2.04
PCH3 (1 H, m), 2.09 (2H, d, J=12.2Hz), 2.34 (2H, t,
138-142T: J=11.3Hz), 2.52 (2H, t, J=7.9Hz), 3.13 (2H>
4 8 9 - "0C¾ d I EA-nH Ci, J= 11.2Hz), 3.87-3.98 (15H, m), 4.02^t,13
OCH3 (I H. m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7,4Hz> 3.5Hz),
6.29 (1H, d, J=8.3Hz), 6.40-6.42 (2H. m), 7.01 (2H, s)
1.21-1.54 {12H, m), 1.54-2.10 {8H, m), 2.16 (2H> t, J=10.4Hz), 2.35 (2H, t, J=7.6Hz),
118-11δΐ: 2.81-2.95 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4 9 9 d 1
EA-nH 3.97-4.09 {1H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd,
F F J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.29 (1 H, m), 6.40-6.42
(2H, m)
5 0 9 d 1 oil ―
1.19-1.51 (12H, m), 1.56-1.74 (1H, m), 1 .88-2.05 (3H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.40 (2HS t, 11.1 Hz), 2.55 (2H, t, J=7,9Hz), 3.16
5 1 9 d 1 oil (2H, d, J=11 ,7Hz), 3.31 (2H, s), 3,90 (3H, s), s 3.95 (3H, s}, 4.03-4.20 (1H, m), 5.28-5.32
{1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz). 6.40-6.42 (2H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.78-7.90 {3H, m) 1 .15-1 .57 (10H, m), 1.59-1.87 (5H, m),
1 .89-2.27 (5H, m), 2.38 (2H, t; J=?,7Hz), 2.88-3.01 (2H, br), 3.86-3.99 (7H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3,5Hz),
5 2 8 d 1 oil 6.40-6.42 (2H, m), 7.42 (1H, ddd, J=7.6Hz,
4.6Hz, 1.2Hz), 7.85 (1H, td, J=7.7Hz, 1.7Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.0), 8.19 (1 H, dt, J=7.9Hzs 1.0Hz), 8.55 (1H, dq, J=4.8Hz, 0.9Hz)
1.26-2.10 (28H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.86-2.90 {2H, m), 3.29-3.32 (4H, in),
5 3 9 d 1 amorphous 3.68-3,73 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s),
- o 4.004.02 (1H, m), 5.27-5.31 (1H, dd,
J=7.8H2, 3.7Hz), 6.41 (2H, d, J=2.4Hz),
1 ,24-1 ,64 (16H, m), 1.91 (2H, br), 2,18 (2H, br),2.31 (2H, br), 2.74 <2H, br), 2.85 (3H, s), 3.37-3.42 (2H, m), 3.78 (1 H, br)>
5 4 8 d 1 amorphous
3.82-3.86 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.95《3H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6,40-6.42 (2^ 1 1), 8.12 (1H, br)
1.26-1.63 (18H, m), 1.92-2.14 <4H, m), 2.17
0 (2H, br), 2.77 (2H, br), 3,46-3.50 (2H, m),
3,74 (1 H, br), 3.89 (3H, s), 3.94-3.98 (2H,
5 5 9 R amorphous
m), 3.95 (3H, m), 4,93 (1 H, br), 5.28-5,32 (1 H, dd1 J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 8.02 f1 H, br)
0.87-0.96 (5H, m), 1.26-1.47 (16H, m), 1.66-1.99 (12H, m), 2.04-2.10 (2H, m),
1S0-161°C 2.29-2.32 (2H, m), 2,83-2.86 (2H, m),
5 6 9 ~ (\ )"""'CH3 R EA-nH 3.74-3.84 {1 H, m), 3.45 (1H, br), 3.89 {3H, s), 3,95 (3H, s), 5.28-5.32 (2H, m), 6.406.42 (2H, m) 実施例 57 : (R)—5, 7—ジメトキシ—3— [9— {4—（エトキシカルボニルァミノカルボ ニルァミノ）ピぺリジン一 1—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 98]
Figure imgf000124_0001
参考例 12で得られた化合物（579mg)を用いて、実施例 1と同様の方法により、実 施例 57の化合物（750mg)をアモルファスとして得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-1.70 (19H, m)， 1.93—2.11 (6H， m)， 2.28—2.30 (2H， b r)， 2.78 (2H， br), 3.72 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 4.16-4.23 (2H， m)， 5.28 -5.32 (1H， dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 6.82 (1H， br), 7.70—7.72 (1H， b r) [0329] 実施例 58 : (R)—5, 7 ジメトキシー3— [9— {4一（t ブチルカルボニルァミノカル ボニノレア^
[化 99]
Figure imgf000125_0001
参考例 13で得られた化合物（579mg)を用いて、実施例 1と同様の方法により、実 施例 58の化合物（800mg)をアモルファスとして得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.21-1.71 (25H, m)， 1.94-2.12 (6H， m)， 2·28-2·32 (2H， b r)， 2.78 (2H， br)， 3.73 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4 Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 7.91 (1H， br)， 8.47-8.49 (1H， br)
[0330] 実施例 59〜69 :
参考例 14で得られた化合物または出発原料を変更して前記参考例 12、 13または 1 4と同様の方法で得られた化合物を用レ、て実施例 1と同様の手法により、下記第 7表 に記載した実施例化合物を製造した。
[0331] 〔第 7表〕
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
9£6S90/L00ZdT/lJd ■090蘭 OOZ OAV 0.91-0.95 {3H, m), 1.26-1.92 {26H, m},
2.16 (2H, br), 2.28-2.30 {2H, m), 2.75
102-104*0 (2H, br), 3.73 (1H, m), 3.89 {3H, s),
6 7 9 -NHCOCH2CH¾CH2CHs R
EA-nH 3,95 (3H， m), 5,28-5.32 (1H, dd,
J=7.4Hz,3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 8.06 (I H^r), 8.40 (1 H, br)
1 .18-1 .70 (24H, m), 1 .95 (2H, br), 2,14 (2H, br), 2.31 (2H> br), 2.48 (1 H( m), 2.77 {2H, br), 3.72 (1 H, m), 3.89 (3H, β 8 9 -NHCOCH(CH3 s R amorphous
s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m), 8.45 {1H, br), 8.55 (1 H, br)
0,92-0,94 (2H, m), 1.06-1.08 (2H, m),1,26~1.70 (17H, m)， 1.94 (2H, m), 2.14 (2H, br), 2.30 (2H, br), 2.78 (2H,
6 9 8 — NHCO -" <^ d 1 amorphous br), 3,72 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 3,95
{3H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7,4Hz, 3.5Hz), 6.40 .42 (2H, m), 8.40 (1H, br), 8.84 (1H, br) 実施例 70： (R)— 5 , 7 ジメトキシ一 3— [ 9— [4— { 1— (N— t ブチルァミノカルボ ニル）ピペリジン 4 ィル ォキシカルボニルアミノ }ピペリジン 1 ィル]ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 100]
Figure imgf000127_0001
方法 Bに従って目的物を製造した。
(1)参考例 15の化合物を用いて、実施例 1と同様の手法により、（R)— 5, 7 ジメト キシ一 3— {9—〔4— (N— Boc アミノビペリジン一 4—ィル一ォキシカルボニルァミノ )ピぺリジン一 1—ィル〕一ノナン一 1—ィル }フタリド（2g)を得た。
(2) (1 )で得られた化合物（2g)のメタノール（30ml)溶液に、室温で塩酸 メタノー ル溶液（30ml)を加えて、室温で 15時間撹拌した。反応溶液を減圧留去して、 (R) - 5, 7—ジメトキシー3— {9一〔4 （ピペリジンー4ーィルーォキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル〕一ノナン一 1—ィル }フタリド塩酸塩（1 · 5g)を得た。得られた化 合物（500mg)の塩化メチレン（15ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（0. 56ml)、 t ーブチルイソシァネート（0. 11ml)を順次加えて、室温で 1. 5時間撹拌した。反応液 に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶 媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（クロロホ ルムーメタノール）して、酢酸ェチルー n—へキサンより結晶化して目的物（300mg) を得た。
融点 147-149°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-1.73 (28H, m)， 1.87—2.10 (8H， m)， 2·29—2·33 (2H， m
)， 2.84 (2H， br)， 3.09-3.14 (2H， m)， 3.53-3.57 (3H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4 .59-4.61 (1H， m)， 4.79 (1H， br)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2 H， m)
[0333] 実施例 7；!〜 93 :
参考例 16及び 17で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 14〜； 17と 同様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 8表に 記載した実施例化合物を製造した。
[0334] 〔第 8表〕
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
- ε- (ss) }-6]
Figure imgf000131_0001
[9εεο]
Figure imgf000131_0002
9£6S90/.00Zdf/X3d <6Zi ん 090蘭 OO OAV )ピロリジン一 1—ィル }ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 101]
Figure imgf000132_0001
実施例 94の化合物を、出発原料を変更して参考例 21 (1)および 15 (2)と同様の 方法で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により製造し、アモルファス として得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.27-1.46 (12H, m)， 1.65—1.96 (5H， m)， 2.30-2.40 (2H， m
)， 2.45-2.48 (2H， m)， 2.59-2.65 (2H， m)， 2.91 (1H， br)， 3.65 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 3 .95 (3H， s)， 4.23 (1H， br)， 5.17 (1H， br)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40- 6.42 (2H， m)
[0336] 実施例 95 : (R)— 5, 7—ジメトキシー 3— [9— { 3—(メトキシカルボニルァミノ）ァゼチ ジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 102]
Figure imgf000132_0002
実施例 95の化合物を、出発原料を変更して参考例 21 (1)および 15 (2)と同様の 方法で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の手法により製造した。
融点 57-60°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.25-1.48 (14H， m)， 1.64-1.73 (1H， m)， 1.94-2.02 (1H， m
)， 2.39-2.42 (2H， m)， 2.88 (2H， br)， 3.61-3.66 (5H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4 .33-4.35 (1H， m)， 5.11 (1H， br)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2 H， m)
[0337] 実施例 96 : (R)— 5, 7—ジメトキシー 3— [8— { 3—（メトキシカルボニル）ァゼチジン 1 イノレ}オクタン 1ーィノレ]フタリドの製造
[化 103]
NHCOOCH3
Figure imgf000133_0001
実施例 96の化合物を、出発原料を変更して参考例 21 (1)および 15 (2)と同様の 方法で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により製造した。
融点 57-60°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.21-1.45 (12H， m)， 1.63—1.73 (1H， m)， 1.94-2.02 (1H， m
)， 2.41 (2H， br)， 2.90 (2H， br)， 3.62-3.66 (5H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.33 ( 1H， br)， 5.11 (1H， br)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m) 実施例 97 : (R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9 [4 {N—（2 メトキシェトキシカルボ ニル） N メチル一アミノ}ピペリジン一 1—ィル]ノナン一 1—ィル]フタリドの製造 [化 104]
Figure imgf000133_0002
(1)参考例 18で得られた 4 [ (t—ブトキシカルボニル）メチルァミノ]ピぺリジン（800 mg)を用いて、実施例 1と同様の手法により、 (R) - 5, 7 ジメトキシー3— [9— [4 — { N— (t ブトキシカルボニル） -N-メチル一アミノ }ピぺリジン 1—ィル]ノナン - 1—ィル]フタリド（lg)を油状物として得た。
(2)前記（1)で得られた化合物（850mg)の酢酸ェチル（25ml)溶液に室温で濃塩 酸（5ml)を加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、トルエン で数回共沸して（R)— 5 , 7—ジメトキシ一 3— [ 9— { 4— (N メチル一ァミノ）ピペリ ジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリド塩酸塩（800mg)をアモルファスとして得た (3)前記（2)で得られた化合物（400mg)のジメチルホルムアミド（15ml)溶液を氷冷 し、ジイソプロピロェチルァミン（510mg)とクロロギ酸 2—メトキシェチルエステル（13 7mg)を順に加え、反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルム で抽出した。クロ口ホルム層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧 留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (クロロホ ノレムーメタノール)、 目的物（270mg)を油状物として得た。
融点 57-60°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-1.45 (14H， m)， 1.61—1.70 (6H， m)， 2.00 (2H， m)， 2.3
4 (2H， m)， 2.80 (3H， s)， 2.97 (2H， m)， 3.39 (3H， s)， 3.59-3.62 (2H， m)， 3.89 (3H， s) ， 3.95 (3H， m)， 4.09-4.16 (1H， m)， 4.22-4.25 (2H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
[0339] 実施例 98〜； 123 :
出発原料を変更して参考例 15〜； 19および実施例 97と同様の方法で得られた化合 物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 9表に記載した実施例化合物を製 λ&しプし。
[0340] 〔第 9表〕
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
9C6S90/.00Zdf/X3d ■090蘭 00Z OAV
Figure imgf000137_0001
9C6S90/.00Zdf/X3d 981- ム090蘭 OOZ OAV
Figure imgf000138_0001
実施例 124〜； 138 :
参考例 19〜24で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 19〜24と同 様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 10表に記 載した実施例化合物を製造した。
Figure imgf000139_0001
9C6S90/.00Zdf/X3d ZC ム090蘭 OOZ OAV
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
実施例 139 : (R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9 {4一（4 ホルミルブチルォキシカル ボニルァミノ）ピぺリジン一 1—ィル }—ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 105]
Figure imgf000142_0002
( 1 )参考例 17 ( 1 )の 4—ヒドロキシメチル一（N— Boc)ピぺリジンを 1 , 5—ペンタンジ オールに変更し、参考例 17と同様の方法を用いて 4— (5—ヒドロキシペンチルォキ シカルボニルァミノ）ピぺリジンを得、続いて実施例 1と同様の方法を用いて 5, 7 ジ メトキシ 3— [9一 { 4一（5—ヒドロキシペンチルォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン 1 イノレ}ノナン 1ーィノレ]フタリドを得る。
(2)ジメチルスルホキシド（0. 21ml)の塩化メチレン溶液（10ml)に 78°C下ォキサ リルクロリド（0. 18ml)を滴下し、反応液を 10分間攪拌したのち、 5, 7 ジメトキシ— 3— [9 {4一（5—ヒドロキシペンチルォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン 1ーィル } —ノナン— 1—ィル]フタリド（0. 5g)の塩化メチレン溶液（3ml)を滴下し、反応液を 1 時間攪拌した。反応液にトリェチルァミンを加えた後、さらに水を加え、塩化メチレン で抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製して目的物（0· 4g)を 得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-2.12 (26H， m)， 2.30 (2H， t， J=8.0Hz)， 2.49 (2H， t， J
=8.0Hz), 2.81-2.85 (2H， br)， 3.47-3.49 (1H， br)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s) 4.06 (2 H， t， J=4.0Hz)， 4.55-4.57 (1H， br)， 5.28-5.31 (1H， dd， J=7.8Hz, 3.8Hz)， 6.41 (2H， d， J=3.0Hz), 9.78 (1H， s)
実施例 140 : (R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9一 {4一（4一ォキソヘプチルォキシカ ルポニルァミノ）ピぺリジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 106]
Figure imgf000143_0001
参考例 25で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的物を得た
〇
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 0.91 (3H， t， J=8.0Hz)， 1.26—2.06 (26H， m)， 2.30 (2H， t， J
=8.0Hz), 2.39 (2H， t， J=8.0Hz), 2.48 (2H， t， J=8.0Hz), 2.83—2.87 (2H， br)， 3.51-3.5 5 (1H， br)， 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.03-4.07 (2H， br)， 4.57-4.59 (1H， br)， 5.28 -5.31 (1H， dd， J=7.8Hz, 3.8Hz), 6.41 (2H， d， J=3.0Hz) 実施例 141 : (R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9— {4 （1 , 4ージォキサスピロ [4· 5] デカン— 8—ィルォキシカルボニルァミノ）ピぺリジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フ タリドの製造
[化 107]
Figure imgf000144_0001
参考例 26で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的物（700 mg)を得た。
融点 125-127°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-2.09 (30H， m)， 2.27-2.32 (2H， m)， 2.81 (2H， m)， 3.
49 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.94 (4H， s)， 3.95 (3H， m)， 4.52 (1H， br)， 4.75 (1H， br)， 5. 28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 142 : 5, 7 ジメトキシー 3— [9 { (4ーシクロペンチルォキシカルボニルアミ ノ）ピぺリジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 108]
Figure imgf000144_0002
参考例 17の 4ーヒドロキシメチルー（N— Boc)ピぺリジンをシクロペンチルアルコー ルに変更し、参考例 17、実施例 1と同様の方法により、 目的物を得た。
融点 110-113°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.23-2.15 (30H, m)， 2.32 (2H， t， J=7.1Hz)， 2.78—2.92 (2H
， m)， 3.43-3.57 (1H， br)， 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.45-4.54 (1H， m)， 5.05-5.13 ( 1H， br)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40—6.42 (2H， m) 実施例 143 : (R)—5, 7 ジメトキシー 3— [9— { (4ーヒドロキシシクロへキシル）ォキ シカルボニルアミノビペリジン 1ーィル }ノナン 1 ィル]フタリドの製造
[化 109]
Figure imgf000145_0001
参考例 17の 4ーヒドロキシメチルー N— Boc ピペリジンを 1 , 4ーシクロへキサンジ オールに変更し、参考例 17、実施例 1と同様の方法により、 目的物を得た。
融点 127-129°C (酢酸ェチル）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-2.07 (31H， m)， 2.28-2.33 (2H， m)， 2.82 (2H， m)， 3.
49 (1H， m)， 3.71 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 4.59 (1H， br)， 4.72 (1H， br)， 5 .28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 144〜； 147 :
実施例 144 : (R)— 5, 7 ジメトキシ一 3— [9— [{トランス一 4— (2, 4 ジォキソォ キサゾリジン 3—ィル）シクロへキシル ォキシカルボニルアミノ }ピぺリジン 1ーィ ル]ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 110]
Figure imgf000145_0002
参考例 27の化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的物（270mg)を得 た。
融点 119-123°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-1.78 (21H， m)， 1.92-2.16 (7H， m)， 2.28-2.32 (4H， m)， 2.82 (2H， br)， 3.50 (1H， br)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 3.89-3.95 (1H， m)， 4.52 -4.54 (1H， m)， 4.60-4.70 (3H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 ( 2H， m)
実施例 145 : (R)— 5, 7 ジメトキシ一 3— [8— [ {トランス一 4— (2, 4 ジォキソォ キサゾリジン 3—ィル）シクロへキシル ォキシカルボニルアミノ }ピぺリジン 1ーィ ル]オクタン 1 ィル]フタリドの製造
[化 111]
Figure imgf000146_0001
参考例 27で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的物を得た
〇
融点 123-129°C (酢酸ェチルー n へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.27-1.78 (19H, m)， 1.92-2.16 (7H， m)， 2.28-2.31 (4H， m)， 2.82 (2H， br)， 3.50 (1H， br)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 3.89-3.95 (1H， m)， 4.52 -4.54 (1H， m)， 4.60-4.70 (3H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 ( 2H， m)
実施例 146 : (R)— 5, 7 ジメトキシ— 3— [9— [4— {4— (ピロリジン— 1—ィル—力 ルポニルォキシ）シクロへキシルーォキシカルボニルァミノ }ピペリジン 1 ィル]ノ ナン 1 ィル]フタリドの製造
[化 112]
Figure imgf000146_0002
実施例 143で得られた化合物を用いて、参考例 17と同様の方法により、ピロリジン とカルポジイミダゾールを用いた縮合反応により目的物を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.23-1.61 (18H， m)， 1.62-2.15 (16H， m)， 2.30 (2H， t， J=
7.0Hz), 2.78-2.88 (2H， m)， 3.27-3.56 (5H， m)， 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.51-4.62 (1H， m)， 4.63-4.84 (2H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 147 : (R)— 5 , 7—ジメトキシ一 3— [ 9— [4— {トランス一 4— (メトキシカルボ ニルァミノ）シクロへキサン— 1ーィルーォキシカルボニルァミノ }ピペリジン 1ーィル ]ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 113]
Figure imgf000147_0001
参考例 28で得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方法により、 目的物（500 mg)を得た。
融点 140-144°C (酢酸ェチルー n へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.12-1.62 (18H， m)， 1.68-1.90 (1H， m)， 1.90—2.10 (9H， m)， 2.25-2.33 (2H， m)， 2.75—2.90 (2H， m)， 3.35-3.60 (2H， m)， 3.65 (3H， s)， 3.89 (3 H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.20-4.35 (3H，m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6. 42 (2H，m)
[0352] 実施例 148〜； 176 :
参考例 28で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 28と同様の方法で 得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 11表に記載した実施 例化合物を製造した。
[0353] 尚、実施例 169は、前記方法 Bに従って以下に示す手順で製造した。
(1)実施例化合物 151 (600mg)のメタノール（15ml)溶液に、室温で 10%塩酸ーメ タノール溶液（15ml)を加えて、室温で 15時間撹拌した。メタノールを減圧留去して（ R)—5, 7—ジメトキシー3— {9一〔4一（4 アミノシクロへキシルォキシカルボニルァ ミノ）ピぺリジン一 1—ィル〕ノナン一 1—ィル }フタリド塩酸塩を得た。
(2)参考例 21 (1)で得られた 2 （メトキシカルボニルァミノ）エチルアルコール（116 mg)の塩化メチレン（15ml)溶液に、トリエチノレアミン（0. 26ml)とクロロギ酸 4 ニト 口フエニル（200mg)を加えて、室温で 2時間撹拌した後に、室温で反応液に（R)— 5, 7—ジメトキシー3— {9一〔4一（4 アミノシクロへキシルォキシカルボニルァミノ）ピ ペリジン一 1—ィル〕ノナン一 1—ィル }フタリドとトリエチルァミン（0· 65ml)の塩化メチ レン (400ml)溶液を加えて、室温で 48時間攪拌した。反応液を氷冷して水を加えて クロ口ホルムで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（クロ口ホルム一メタノール）し て、酢酸ェチルー n へキサンで再結晶を行い、 目的物（390mg)を得た。
[0354] また、実施例化合物 170も前記と同様の方法で製造した。
[0355] 〔第 11表〕
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
1.03 (6H, t, J=7.2H2), 1.20-1.51
(17H, m}, 1 ,61-1 ,73 {1H, m), 1.88-2.10 (10H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2,54-2.62 (4H, m), 2.64-2.69
103-106¾ {2H, m), 2.78-2.86 (2H, m),
1 6 5 8 -OCHzCHzNfCHiCHs ; R
EA-nH 3.45-3.54 (2H, br), 3.90 (3H, s),
3.95 (3H, s), 4.09^.14 (2H, m), 4.50-4.62 (3H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.26-1.45 (20H, m), 1.59-1.69 (1H, m), 1.91-2,08 (9H, m), 2.28-2.31 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.97 (2H, br),
160-163T;
1 6 6 9 -OCHaCHaSOiCHi R 3.33 (2H, br), 3.49 (2H, br), 3.89
EA-nH
{3H, s), 3.95 (3H, s), 4,50-4,73 (5H, m), 5.28-5,32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3,5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.26-1.45 (18H, m), 1.64-1.73 (3H, m), 1.92-2.05 (9H, m), 2.27-2.31 (2H, m)r 2.81-2.84 (2H, m). 3.50
151-153Ό
1 6 7 9 — OCH2C F R
EA-nH (2H, br), 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s),
4.25^.34 (2H, m)> 4.51-4.67 (5H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz， 3.5Hz), 6.40-6,42 (2H, m)
1.27-1.46 (16H, m), 1.65-1.73 (3 m), 1.93-2.05 (9H, m), 2,27-2.31 (2H, m), 2,81 -2.84 (2H, m), 3.50
186-189¾
1 6 8 8 — OC CH2F R
EA-nH (2H, br), 3.89 (3H( s), 3.95 {3H, s),
4.264.34 (2H, m), 4.52-4.Θ5 (5H, m), 5.28-5.32 { H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.27-1.45 (18H, m), 1.60-1.73 (1 H, m), 1.92-2.02 (9H, m), 2.27-2,31 (2H, m), 2.82 (2H, br), 3.42-3.49
157-159t: (4H, m), 3.67 (3 s), 3.89 (3H, s),
1 6 9 8 -OCH2CH2NHCOOCH3 R
3.95 {3H, s), 4.13 {2H, br), 4.56 (3H, br), 4,99 (1 H, br), 5.28-5.32 (1H dd, J=7,4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.26-1.46 (20H, m}, 1.62-1.73 (1 H, m), 1.92-2.05 {9H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.82 (2H, br), 3.42-3.49
158-160 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.89 (3H, s).
1 7 0 9 -OCH2CH2NHCOOCH3 R
EA-nH 3.95 (3H, s〉, 4.13 (2H， br), 4.57
(3H, br), 5.00 {1 H, br), 5.28-5.32 <1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.27- .45 (18H, m), 1.64-1.73 (1 H, m), 1.92-2.08 {9H, m), 2.27-2.31 (2H, m), 2.81 2.84 (2H, m), 3.50
117-124^
1 7 1 8 -OCH2COOCH3 R EA-nH (2H, br), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s),
3.95 (3H. s), 4.53-4.63 (4H, m), 4,80 (1 H, br), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7,4Hz, 3.5Hz), 6,40-6.42 (2H, m)
1.26-1.76 (24H, m), 1.92-2.18 (7H. m), 2.22-2.38 (4H, m), 2.83-2.85 (2H, m), 3.29-3.50 (3H, m), 3.89
84-86 ;
1 7 2 9 -OCH2COCH3 R EA-nH (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.12-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, br), 5.28-5,32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m) 1.27-1 ,76 (22H, m), 1 ,92-2.18 (7H, m), 2.22-2.39 (4H, m), 2.83-2.85 (2H, m)t 3.25-3.50 (3H, m), 3.89
88-92
1 7 3 8 -OCH2COCH3 R
EA-nH (3H, s), 3.95 (3H, s), 4,12-4.20 (2H, m)!4.57-4.61{2H,m),5.28-5,32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.16-1.72 (30H, m), 1.92-2.10 (9H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.81 (2H, br), 3.53 (2H, br), 3,89 (3H, s), 3.95
185-190¾
1 7 4 9 — NHC(CH3)3 R EA-nH {3H, s), 3.97- 3.99 (1 H, m>, 4.11
(1 H, br), 4.54 (2H, br), 5.28-5.32 {I H. dd. J^Hz. S.SH }, 6.40-6.42 (2H, m)
0.25-0.28 (2H, m), 0.52-0.57 (2H, m), 1 .10-1.73 (20H, m),
1 ,92-2,05(9H, m), 2.27-2.31 (2H,
1S8-160°C m), 2.82 (2H, br), 3.50 (2H, br),
1 7 5 8 ― OCH2 -^ ^] R EA-nH 3.86-3.88 (2H, dt J=8Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H， s), 4.53 (3H, br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6,42 (2H, m)
0.25-0.28 (2H, m), 0.52-0.57 (2H, m), 1.10-1.73 (22H, m), 1.92-2.09 (9H， m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.83
1S5-1S7 ; (2H, br), 3.49 (2H, br), 3.86-3.88
1 7 6 9 r ί ^
UI/H2 \^ R EA-nH (2H, d, J=8Hz), 3.89 (3H, s), 3.95
(3H, s), 4.53 (3H, br), 5.28-5,32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
[0356] 実施例 177〜； 178 :
前記参考例 28におけるトランスー4ーァミノへキサノールに代えてシスー4ーァミノ へキサノールを用い、出発原料を変更して参考例 28と同様の方法で得られた化合 物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 12表に記載した実施例化合物を製 λ&しプし。
[0357] 〔第 12表〕
Figure imgf000152_0001
融^
実施例 R 1 1 1 1 NMRデ―タ（CDC13) ： ppra( 3 ) 蘭画
置
1 ,26-1.80 (25H, m), 1.92-2.15 (5H, m), 2.29-2.34 {2H, m), 2.84 {2H, br), 3,54 (2H, br), 3.66 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95
1 7 7 -OCHs d 1 smorphous
(3H, s), 4.56 (2H, br), 4,81 (1H, br), 5.28-5.32 {1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.274.79 (34H, m), 1.92-2.15 (5H, m), 2.29-2.34 (2H, m), 2.85 (2H, br), 3,50
1 7 8 -OC(CH3)3 d 1 amorphous {2H, br), 3.89 (3H, s), 3.95 (3Ht s), 4.52
{2H, br), 4.80 (1 H， br), 5.28-5.32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40 6.42 (2H, m)
[0358] 実施例 179〜； 182 :
前記参考例 28における 4 アミノー 1 ベンジルピペリジンに代えて 4 アミノー 1 ージフエニルメチルァゼチジンを用い、出発原料を変更して参考例 28と同様の方法 で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 13表に記載した実 施例化合物を製造した。
[0359] 〔第 13表〕
Figure imgf000153_0001
p 1 1 1 1 MM.
雄俩 n * NMRデータ (CDC13)： ΡΡΒ( S )
絶 置 再結晶薩
1.25-1.45 {1SH, m), 1.64-1 ,73 {1H, m), 1.94-2,05 (5H, m), 2.38-2.41 (2H, m)( 2,86
73-76T; (2H, br}, 3.49 (1H, br), 3.63-3.65 (5H, m), 3.89
1 7 9 9 ™OCH3 R
ΕΑ-πΗ (3H, E), 3.95 {3H, s), 4.30-4.35 (1 H, m),
4.53-4.58 {2H, m), 5.05 (1 hi, br), 5.28 5.32 (1 H, dd, j=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.26-1.45 (16H, m), 1.63-1.72 (1 H, m), 1.94-2.05 (5H, m), 2.38-2.40 (2HS m}, 2.86
69-72 : (2H, br), 3.49 (1 H, br), 3.61-3.65 (5H, m), 3.89
1 8 0 8 一 OCH3 R ΕΑ-ηΗ {3H, s), 3.95 (3H, s), 4.31-4.33 (1 H, m), 4.55
(2H, br), 5.∞-5.08 (1H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz}, 6.40-6.42《2H, m)
1.21-1.44 (27H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 1 ,96-2,02 (5H, m), 2.37-2.38 (2H, m), 2.82
101-104 (2H, m), 3.45 (1 H, br), 3.60-3.63 (2H, m), 3,89
1 8 1 9 -OC{CH3)3 ΕΑ-ηΗ (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.314.37 (2H, m), 4.S5
(1H, br), 4.96 (1 H, br), 5.28-5,32 (1H, dd, J=7.4Hz, 3,5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.20-1.43 (25H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1 ,96-2.02 (5H, m), 2,36-2.38 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.44 (1 H, br), 3.59-3.63 (2H, m), 3.89
1 8 2 8 -OC(CH3}3 R ΕΑ-ηΗ (3H. s), 3.95 (3H, s}, 4.31-4,38 (2H, tn), 4.54
(1 H, br), 4.99 (1H, br), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6,404.42 (2H, m)
[0360] 実施例 183〜； 186 :
前記実施例 147と同様な方法で、第 14表に示す実施例を製造した。
[0361] 〔第 14表〕
Figure imgf000154_0001
実施例 n R 1 1 1 1 * NMRデータ (CDCl:i) ： ppm{ g )
麵置 蘭瞧
1 .24-1.69 (18H, m), 2.00 (5H, br), 2.25 {2H, br), 2.36-2.40 (2H, m ), 2.55 (2H, br), 2.82 (1H, br),
85-88¾ 3.50 (1 H, br), 3,65 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 3.95
1 8 3 8 一 OCH3 EA-nH (3H, s), 4,19 (1 H, br), 4,54 {2H, br), 4.98-5.01
(1H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.27-1.73 (20H, m), 1.94-2.00 (5H, m), 2,25 (2H, br), 2.37-2.40 (2H, m ), 2.56《2H, br), 2.82
89-92¾： (1 H, br), 3,50 (1 H, br), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H,
1 8 4 9 一 OCH3 EA-nH s), 3.95 (3H, s), 4.19 (1 HS br), 4.52 (2H, br),
5.00 (1H, br), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), e.40-6.42 (2H, m)
1.20-1 .70 (27H, m), 1.93-2.01 (5H, m), 2.25 (2H, br), 2.35-2,40 (2H, m ), 2.54-2,55 (2H, m),
90-93Ϊ; 2.80 (1 H, br), 3.44 (1 H, br), 3.89 <3H, s), 3.95
1 8 5 8 -OC(CH3)3 R
EA-nH (3H1 S), 4.19 (1 H, br), 4.37 (1 H, br), 4.55 (1 H, br), 4.95-4.97 (1 H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.16-1 .72 {29H, m), 1.93-2,05 (5H, m), 2.25 (2H, br), 2.35-2.40 (2H, m }, 2.54-2.55 (2H, m),
113-11st；
1 8 6 2.78-2.81 (1 H, m), 3,43 (1 H, br), 3.89 (3H, s),
9 — OC(CH3)3 R EA-nH 3,95 (3H, s), 4.19 (1 H, br), 4.374,40 (1H, m),
4.55 {1 H, br), 4.95497 (1 H, m), 5.28-5.32 {1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
[0362] 実施 f列 187〜； 195 :
参考例 29〜31で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 29〜31と同 様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 15表に記 載した実施例化合物を製造した。
[0363] 〔第 15表〕
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
施例 196 : (R)— 5, 7—ジメトキシー 3— [8— { (3S)— 3—（ェチルァミノカルボ二 [化 114]
Figure imgf000157_0001
参考例 30における 4ーヒドロキシ 1 ベンジルピペリジンに代えて（S)— 3 ヒドロ キシピロリジンを用い、出発原料を変更して参考例 30と同様の方法で得られた化合 物を用いて実施例 1と同様の方法により目的物（800mg)を製造した。
融点 117-118°C (酢酸ェチルー n へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.10-1.14 (3H， m)， 1.27-1.97 (16H， m)， 2.24-2.76 (6H， m)， 3.18-3.22 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 4.65 (1H， br)， 5.13 (1H， br)， 5.2
8-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
[0365] 実施例 197〜223 :
参考例 32〜35で得られた化合物、 4ーヒドロキシー 4 フエ二ルビペリジンまたは 出発原料を変更して参考例 32〜35と同様の方法で得られた化合物を用いて実施 例 1と同様の方法により、下記第 16表に記載した実施例化合物を製造した。
[0366] 〔第 16表〕
OCH 3 O
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
[化 115]
Figure imgf000161_0001
4ーヒドロキシー 4 フエ二ルビペリジンと実施例 A8を用いて実施例 1と同様の方法 により、実施例 224の化合物を製造した。
融点 108-109°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.19-1.80 (23H, m)， 1.57 (3H， s)， 1.91-2.25 (6H， m)， 2.4
2-2.44 (2H， m)， 2.88 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 6.32-6.33 (1H， m)， 6.39-6 .40 (1H， m)， 7.24-7.28 (1H， m)， 7.33-7.38 (2H， m)， 7.51-7.54 (2H， m)
[0368] 実施例 225〜 227 :
参考例 36で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 36と同様の方法で 得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 17表に記載した実施 例化合物を製造した。
[0369] 〔第 17表〕
?CH3 O
Figure imgf000162_0001
[0370] 実施例 228〜229 :
dl— 3—（3—ピリジル）ピロリジンまたは dl— 3—ピロリジノールを用レ、て実施例 1と 同様の方法により、下記第 18表に記載した実施例化合物を製造した。
[0371] 〔第 18表〕
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000162_0003
実施例 230〜237 :
参考例 37で得られた化合物、ピぺリジン 4ーィルーメチルカルバミン酸 tーブチ ルエステル、ピぺリジンー4ーィルーェチルカルバミン酸 t ブチルエステルまたは 出発原料を変更して参考例 37と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と 同様の方法により、下記第 19表に記載した実施例化合物を製造した。
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
S 〔〕¾〕037391 ァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4—ジオン一 8—ィル)オクタン一 1—ィル]フタリドの製 造
[化 116]
Figure imgf000164_0001
参考例 38で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、 目的物（650m g)を製造した。
融点 79-81°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.28-1.79 (14H， m)， 1.96—2.20 (6H， m)， 2.32-2.40 (2H， m
)， 2.85-2.89 (2H， m)， 3.08 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J =7.9Hz, 3.7Hz)， 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 239 : (R)—5, 7 ジメトキシ 3— [9— { 3—（2 ヒドロキシェチル） 1ーォ キサ一 3, 8 ジァザスピロ [4· 5]デカン一 2, 4 ジオン一 8 ィル }ノナン一 1—ィ ル]フタリドの製造
[化 117]
Figure imgf000164_0002
参考例 39で得られた化合物を、実施例 1と同様の方法により反応して、 目的物 (15 Omg)をアモルファスとして得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-2.10 (19H, m)， 2.07—2.17 (4H， m)， 2.37 (2H， t， J=7.
5Hz), 2.92 (2H， t， J=8.7Hz), 3.72 (2H， t， J=5.1Hz), 3.80 (2H， t， J=5.1Hz), 3.89 (3H s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.9Hz, 3.7Hz), 6.41 (2H， d， J=2.4Hz) 実施例 240〜246 : 参考例 40で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 40と同様の方法で 得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 20表に記載した実施 例化合物を製造した。
〔第 20表〕
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
実施例 247 : (R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9 [4 {4 t ブトキシカルボニルァ ミノ）ブチル } 1ーォキサ 4, 9ージァザスピロ [5· 5]ゥンデカー 2 オンー9ーィル ]ノナン一 1—ィル]フタリドの製造 [化 118]
Figure imgf000166_0001
参考例 41で得られた化合物（1. 95g)を用いて実施例 1と同様の方法により、実施 例 247 (34mg)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.10-2.10 (33H, m)， 2.20-2.81 (10H, m)， 3.18 (2H， s)， 3.
90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.04 (2H， t， J=6.2Hz), 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz) ， 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 248 : 5, 7 ジメトキシー 3— [9一（4ーメチルー 1 ォキサ 4, 9ージァザス ピロ [5· 5]ゥンデ力一 2 オン一 9 ィル）ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 119]
Figure imgf000166_0002
参考例 41 (1)における N （t ブトキシカルボニル） 1 , 4ージアミノブタンの代わ りにメチルァミンを用い、以下参考例 41と同様の方法により得られた化合物を実施例 1と同様の手法により実施例 248の化合物を製造した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.22-2.07 (20H, m)， 2.29 (3H， s)， 2.39-2.82 (8H， m)， 3.1
8 (2H， s)， 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.4 2 (2H， m)
[0380] 実施例 249〜251 :
参考例 42で得られた化合物または出発原料を変更して参考例 42、参考例 39と同 様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 21表に記 載した実施例化合物を製造した。
[0381] 〔第 21表〕
Figure imgf000167_0001
宾翻 11 R 9 麵 晶溶 «) NMRデ一タ (CDC13)： ρρΐϋ( 5 )
1.28-1 .74 (14Η, m), 1.98-2.15 (6Η, m), 2.34-2.39
92-94T: (2H, m), 2.92-2.95 {2H, m), 3.02 (3H, s), 3.89 (3H,
2 4 9 8 — c
EA-nH s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz,
3.5Hz), 6.07 (1 H, br), 6.40-6,42 {2H, m)
1.26-2.10 (20H, m), 2.13-2.23 (2H, td, J=12.6Hz, 4.2Hz), 2.33-2.40 (4H, m), 2.85-2.90 (2H, m)， 3.73
98-101¾
2 5 0 9 一 CH2CH20H (2H, t, J=5,0Hz), 3.86 (2H, t, J=5,0Hz), 3.89 (3H,
EA-nH
s), 3.95 (3H, s), 5.28-5.31 (1 H, dd, J=7.9Hz, 3.7Hz), 6.40 (2H, d, J=2.6Hz)
1.26-2,10 {18H, m), 2,12-2.16 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.3Hz), 2.92-2.95 (2H, m), 3.34 {3H, s ), 3.57
2 5 1 9 ~CH2CH20CH3 oil (2H, t, J=5.6Hz), 3.70 (2H> t, J=5.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 <3H, s), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7,9Hz, 3.7Hz), 5.96-6.00 (1H, br), 6,40 (2H, d, J=3.0Hz) 実施例 252 : (R) - 5 , 7 ジメトキシー 3— [9— { 1—メチルー 3— (2 ヒドロキシェ チル） 1 , 3 , 8 トリァザスピロ [4 · 5]デカン一 2 , 4 ジオン一 8 ィル }ノナン一 1 —ィル]フタリドの製造
[化 120]
Figure imgf000167_0002
参考例 43で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、実施例 252の 化合物をアモルファスとして得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-2. 10 (25H, m)， 2.99 (3H， s)， 3.50—5.65 (2H， br), 3.7
2 (2H， t， J=5.0Hz), 3.80 (2H， t， J=5.0Hz), 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.31 ( 1H ， dd, J=7.9Hz, 3.7Hz), 6.42(2H, s)
実施例 253 : (R)— 5 , 7 ジメトキシー 3— [8— { 1 ォキサ 4 , 8 ジァザスピロ〔4 . 5〕デカン一 3—オン一 8—ィル }オクタン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 121]
Figure imgf000168_0001
参考例 44で得られた化合物及び実施例 A4の化合物を用いて実施例 1と同様の方 法により、実施例 253を得た。
融点 117-119°C (酢酸ェチルー n へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.28—1.45 (13H, m)， 1.63—1.73 (1H， m)， 1.81—1.90 (4H， m)， 1.94-2.05 (1H， m)， 2.32-2.35 (2H， m)， 2.53 (4H， br), 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.26 (2H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 7.41 (1H， br
)
実施例 254 : (R)— 5, 7 ジメトキシ 3— [9— (1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカン一 3—オン一 8—ィル）ノナン一 1—ィル]フタリドの製造
[化 122]
Figure imgf000168_0002
参考例 44で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により実施例 254の化 合物を得た。
融点 126- 128°C (酢酸ェチル n へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.27-1.45 (15H, m)， 1.64-1.73 (1H， m)， 1.80—1.91 (4H， m)， 1.94-2.02 (1H， m)， 2.32-2.36 (2H， m)， 2.52 (4H， br), 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.26 (2H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 7.41 (1H， br
)
実施例 255 : (R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9— { (4H— 1 , 2 ジヒドロー 1 , 3 ベン ゾォキサジン 4—オン一 2—スピロ一 4'—ピペリジン） 1 '—ィル }ノナン一 1—ィ ル]フタリドの製造
[化 123]
Figure imgf000169_0001
参考例 45で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、実施例 255 (6 70mg)を得た。
融点 78-80°C (酢酸ェチルー n—へキサン）
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.28-1.48 (13H， m)， 1.64-1.74 (1H， m)， 1.90—2.10 (4H， m)， 2.19-2.22 (2H， m)， 2.36-2.50 (4H， m)， 2.66 (2H， br)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 6.85—6.98 (2H， m)， 7.05-7 .09 (1H， m)， 7.44-7.48 (1H， m)， 7.90—7.92 (1H， m)
[0386] 実施 f列 256〜258 :
参考例 46〜47で得られた化合物を用いてまたは出発原料を変更して参考例 46と 同様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 22表に 記載した実施例化合物を製造した。
[0387] 〔第 22表〕
Figure imgf000169_0002
m 融点
F NMRデータ (CDC1S) ： ppro{ 6 )
再請纖
配置
1.27-1.68 (湖, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.29-2.46 {4H, m), 3.01-3.05 (2H, m),
96-99t;
2 5 6 d I 3.88-3.99 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m),
4.62 (2H, s), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.27- 1.68 (湖， m), 1.94-2.41 (9H, m),
-CH{CH2CH2OH)- 2.43-2.47 (2H, m), 3.83-3.96 (3H, m), 3.89
102-10 Τ;
2 5 ? d 1 (3H, s), 3.95 (3H, m), 4.854.89 (1 H, m), 絶対配置： R EA-nH
5.28- 5,32 (1 H, id, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.04 (6H, s), 1 ,27-2.01 (21 H. m), 2.29«2.44
2 5 8 — CH《C(CH )2C OH)— (4H m), 3.56 (2H, s), 3,83-3.96 {3H, m), 3.89
R amorphous ,
(3H, s}, 3.95 (3H, m), 4.61 (1 H, s), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
[0388] 実施例 259〜 260 :
参考例 46における 4 アミノー 1 ベンジルピペリジンに代えて 3R—または 3S ァ ミノー 1一べンジルピロリジンを用いて参考例 46と同様の方法により得られた化合物 を用いて実施例 1と同様の方法により、下記第 23表に記載の化合物を得た。
[0389] 〔第 23表〕
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
実施例 26；!〜 265 :
参考例 48の化合物またはそれを出発原料として参考例 38 (2)〜（3)または参考例 39と同様の方法で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、第 24表に 記載の実施例化合物を製造した。
[0391] 〔第 24表〕
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0003
[0392] 実施例 266〜269 :
参考例 49の化合物または参考例 49 (2)における無水酢酸を N—メチル化試薬ま たは N—ホルミル化試薬に変更して参考例 49と同様の方法で得られた化合物を用 いて実施例 1と同様の方法により、第 25表に記載の実施例化合物を製造した。
[0393] 〔第 25表〕
Figure imgf000171_0002
実施例 n R 4 44 融点
NMRデ一タ (CDC13) ； ppm( δ )
再結晶灘
1.27-1.65 (16H, m), 1.65-2.17 (8H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 3.81 -3.86 (2H, m), 3.89 (3H, s).
2 6 6 9 — CHO amorphous
3.91 -3.94 (1 H, m), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7,4Hz, 3.5Hz), 6.40-6,42 (2H, m), 8.95 {1H, s)
1.28-1.72 (16H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.28-2,33 (2H,
80-8213 m), 2.77 (3H, s), 2,96-3.00 (2 m), 3.26 (4H, m)t
2 6 7 8 一 CHs EA-nH 3.71-3.80 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3,95 {3H, m), 5,28-5.32
(1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6,42 (2H, m)
1.28-1.79 (16H, m), 1.94-2.06 (4H, m), 2.30-2.34 (2H,
126-128^ m), 2.50《3H, s), 2.99-3.02 {2H, m), 3.37-3.41 (2H, m),
2 8 8 8 -COCHs EA-nH 3.80-3.86 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32
(1 H, dct^ J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1 ,27-1.79 {1SH, m), 1.94-2.06 {4H, m), 2.30-2,34 (2H,
139-142 m), 2.50 (3H, s)， 2.99-3.02 {2H, m), 3.37-3.41 (2H, m),
2 6 9 9 -COCH3 EA-nH 3.80-3.86 {3H, m), 3.89 (3H， s), 3.95 (3H, m), 5.28-5.32
(1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m) 実施例 270 : (3R)— 5, 7 ジメトキシー 3— [9— {4 （1ーメチルイミダゾリジンー2 ， 4 -ジオン— 3—ィル）ピぺリジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 124]
Figure imgf000172_0001
参考例 50で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、実施例 266 (8 OOmg)を白色固体として得た。
融点 92-94°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.27-1.74 (18H， m)， 1.97-2.05 (4H， m)， 2.31-2.51 (4H， m
)， 2.97 (3H， s)， 2.98-3.02 (2H， m)， 3.84-3.96 (1H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 5 .28-5.32 (1H， dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 271 : (3R)— 5, 7 ジメトキシ一 3— [9— [4— { 1— (2 ヒドロキシェチル)ィ ミダゾリジン一 2 , 4—ジオン 3—ィル }ピペリジン一 1—ィル]ノナン一 1—ィル]フタ リドの製造
[化 125]
Figure imgf000173_0001
参考例 50 (2)で得られた 1一べンジルー 4 （イミダゾリジン—2, 4 ジオンー3— ィル)ピぺリジンを用いて、参考例 39、実施例 1と同様の方法により、実施例 271を得 た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.24-1.76 (17H， m)， 1.94-2.05 (4H， m)， 2.28-2.50 (4H， m)， 2.98-3.02 (2H， m)， 3.51-3.54 (2H， m)， 3.81-3.84 (2H， m)， 3.87-3.92 (1H， m)， 3 .89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 3.96 (2H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6 .42 (2H， m)
[0396] 実施例 272〜 276 :
参考例 51で得られた化合物または参考例 51 (2)におけるイソプロピルアミンを変 更して参考例 51と同様の方法により得られた化合物を用いて、実施例 1と同様の方 法により、下記第 26表に記載の実施例化合物を製造した。
[0397] 〔第 26表〕
Figure imgf000173_0002
麵例 4 4 4
n MRデータ（CDC13)： ρρα( δ )
再結晶灘
1 ,27-1.75 (18H, m)s 1.93-2.07 (4H, m), 2.29-2.34 (2H, m), 2.98-3,01 (2H, m), 3.02 (3H,
107-109
2 7 2 9 - CH3
EA-nH s), 3,82 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m),
3.99-4.13 (1H, m), 5.28-5.32 (1 H, ctd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6,42 (2H, m)
1.27-1.75 (16H, m), 1.93-2.07 (4H, m), 2.29-2.34 (2H, m), 2.98-3,01 (2H, m), 3.02 (3H.
106-108T
2 7 3 8 -CH3 EA-nH s), 3,82 (2H« s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, m),
3.99-4.13 (1H, m), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.19-1.23 (3H, m), 1.28-1.76 (16H, m), 1.97-2.06 (4H, m)， 2.30-2.34 (2H, m), 2.99-3.02
2 7 4 8 ― CH2CH3 amorphous (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.8δ
(3H, s), 3.95 (3H, m), 3.98-4.03 (1 H, m), 5.28-5,32 (1 H, dd, J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1.14-1.70 (24H, m), 1.92-2.38 (4H, ), 2.95-2.98 (2H: m), 3.74 (2H, s), 3.89 (3H, s),
8S-91T;
2 7 5 8 -CH{CH3)2
EA-nH 3.92-3.98 (1H, m), 3.95 (3H, m), 4.29-4.33 (1 H, m), 5,28»5.32 (1H, dd, J=7,4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m)
1 .24-1.83 {17H, m), 1.98-2.05 (1 H, m), 2.17-2,46 (5H, m), 2.71-2.75 (1H, m), 2.90-2.95 rphous (2H， rn), 3.50-3.70 (4H, m), 3.89 {3H, s), 3.95
2 7 6 9 ™"CH2CH2CH2OH amo
{3H, s), 3.934.08 (2H, m), 4.74 (1 H, br), 5.28-5.32 (1 H, dd, J=7.4Hz,3.5Hz), 6.40-6.42 (2H, m) 実施例 277 : (R)— 5, 7—ジメトキシ一 3— [9— {4— (ピロリジン一 2, 5—ジオン-
[化 126]
Figure imgf000174_0001
参考例 52で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、実施例 277の 化合物 (430mg)を得た。
融点 95-97°C (酢酸ェチルー 11一へキサン）
IH-NMR (CDCl ) 6 pm : 1.27-1.70 (17H, m), 1.92—2.00 (3H， m)， 2.28-2.33 (2H， m), 2.44-2.58 (2H, m), 2.98-3.02 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 3.94-4.05 (1
H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd, J=7.4Hz, 3·5Ηζ)， 6.40-6.42 (2H, m)
実施例 278 : 5, 7—ジメトキシー 3— [9— {4—（1 , 3—ジヒドロべンズイミダゾールー 2—オン— 1—ィル）ピぺリジン— 1—ィル }ノナン— 1—ィル]フタリドの製造
[化 127]
Figure imgf000175_0001
4一（2 ケトー 1 ベンズイミダゾリニル)ピペリジンを用レ、て実施例 1と同様の方法 により、実施例 278の化合物（167mg)を結晶として得た。
融点 105-107°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.25-1.60 (14H， m)， 1.62-1.75 (1H， m)， 1.84 (2H， d， J=l
2.0Hz), 1.94-2.07 (1H， m)， 2.15 (2H， t， J=l l. lHz), 2.35-2.61 (4H， m)， 3.12 (2H， d， J=10.2Hz), 3.90 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.31-4.40 (1H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4 Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)， 6.96—7.16 (3H， m)， 7.26-7.34 (1H， m)， 10.52 (1H， s )
[0400] 実施例 279 : 5, 7 ジメトキシー 3— [9一（4ーチオモルホリニル）ノナン 1 ィル] フタリドの製造
[化 128]
Figure imgf000175_0002
チォモルホリンを用レ、て実施例 1と同様の方法により、実施例 279の化合物（ 167m g)を油状物として得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.26-1.46 (12H， m)， 1.64-1.67 (2H， m)， 1.99 (2H， m)， 2.
32-2.35 (2H， m)， 2.69 (8H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4 Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
[0401] 実施例 280 : 5, 7 ジメトキシ一 3— [12— (1 , 4 ジォキソ一 8 ァザスピロ [4· 5] デカン一 8—ィル）ドデカン一 1—ィル]フタリドの製造 [化 129]
Figure imgf000176_0001
1 , 4 ジォキソ一 8 ァザスピロ [4· 5]デカン（323mg)を用いて実施例 1と同様の 方法により、 目的物（860mg)を白色固体として得た。
融点 107-108°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.19-1.78 (24H, m)， 1.97-2.05 (2H， m)， 2.32-2.37 (2H， m)， 2.52 (4H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， m)， 3.95 (4H， s)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4 Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
実施例 281 : (R)— 5, 7 ジメトキシ一 3— [8— {4— (1—メチル 2, 5 ジォキソピ ペラジン 4 ィル）ピぺリジン 1ーィル }オクタン 1 ィル]フタリドの製造
[化 130]
Figure imgf000176_0002
参考例 53で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により、 目的物（650m g)を得た。
融点 99-101°C (酢酸ェチルー n へキサン）
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.24-1.78 (14H， m)， 1.93-2.17 (6H， m)， 2.28-2.33 (2H， m)， 2.98 (3H， s)， 2.98-3.02 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.90 (2H， s)， 3.95 (3H， s)， 3.98 (2 H， s)， 4.36-4.46 (1H， m)， 5.28-5.32 (1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m) 実施例 282 : (R)— 5, 7 ジメトキシ一 3— [8— {4— (1—メチル 2, 3 ジォキソピ ペラジン 4 ィル）ピぺリジン 1ーィル }オクタン 1 ィル]フタリドの製造
[化 131]
Figure imgf000177_0001
参考例 54で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により目的物 (200mg) を得た。
IH-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.24-1.72 (14H， m)， 1.98- 2·07(6Η， M), 2.30-2.35 (2H， m)， 2.97-3.01 (2H， m)， 3.09 (3H， s)， 3.45-3.52 (4H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 4.49 (1H， m)， 5.28-5.32 1H， dd， J=7.4Hz, 3.5Hz), 6.40-6.42 (2H， m)
[0404] 薬理試験例
(1)糖 牛.の阳.害評価：
BIOPREDIC社製のラット凍結初代肝細胞を用いて、下記記載の方法に従って、実 施例化合物の糖産生の阻害評価を行った。
凍結肝細胞を使用説明書に従って解凍し、シーデイング培地 (Seeding Medium) (BI OPREDIC社製）に希釈後 96穴のコラーゲンプレートに分注した。 5%炭酸ガス濃度 の 37°Cインキュベーター内で 7時間インキュベート後 lmg/mLゥシ血清アルブミン 、ペニシリンストレプトマイシン、 2mMピルビン酸、グルコースを含むダルベッコ ME Mに培地交換した。翌日 lmg/mLゥシ血清アルブミン、ペニシリンストレプトマイシ ン、 2mMピルビン酸、 20mM乳酸、 10 Mグルカゴンを含むダルベッコ MEM (グ ルコース不含）に培地交換後、被検物質を最終濃度 0. 1 %となるよう添加し、さらに 同条件で 4. 5時間培養した。
培養後、培養上清を 10 L分取しモレキュラープローブ社グルコースアツセィキット を用いて使用説明書に従ってグルコースを定量した。結果は DMSOコントロールで のグルコース産生量に対する抑制率で評価した。実施例化合物の濃度が低!/、ほど、 実施例化合物の糖産生阻害効果が強!/、ことを示す。
[0405] 〔第 27表〕 実施例 No, 糖産生抑制渤果 実施例 No, 糠産生抑制効果 βΜ 抑制率 ） μΜ 抑制率（%)
2 3. 0 85 63 1， 0 81
4 I. 0 94 64 1. 0 83
5 3. 0 88 66 3. 0 90
6 3. 0 95 70 1. 0 87
7 3. 0 77 71 1. 0 83
9 1. 0 102 72 1. 0 94
1 1 0. 3 84 77 1. 0 99
1 2 1. 0 94 81 1. 0 99
14 1. 0 87 84 1. 0 90
1 6 0 93 86 1. 0 97
1 8 1. 0 82 87 3. 0 91
21 3. 0 93 88 1, 0 90
10 97 89 1， 0 94
24 1. 0 85 90 3, 0 94
34 3. 0 95 91 3. 0 96
35 3. 0 93 93 1. 0 84
36 0. 3 87 98 0. 3 89
40 1. 0 92 99 0. 3 93
41 1. 0 9 1 104 1. 0 82
3. 0 9 1 105 3. 0 89
43 10 96 107 3. 0 87
46 0. 3 5 1 109 3. 0 92
47 3. 0 87 1 1 2 0. 3 86
5 1 3. 0 82 1 14 1. 0 96
52 3. 0 87 1 1 5 3. 0 81
53 3. 0 78 1 16 1 , 0 85
55 3. 0 70 1 19 3. 0 94
56 1. 0 77 120 1， 0 89
58 3. 0 92 1 21 1. 0 9 1
59 1. 0 9 1 122 1. 0 91
60 1. 0 87 1 23 3. 0 9 1
61 3. 0 87 1 27 3. 0 80
62 3. 0 65 1 28 1. 0 84
Figure imgf000179_0001
[0406] 上記例の糖産生の阻害評価試験結果から明らかなように、本発明化合物は肝糖産 生を抑制した。
[0407] (2) LDL¾容体、 G6Pase、 PEPCKの発現試験
HepG2細胞 (ATCCより入手）を用いて、下記記載の方法に従って、 LDL受容体 の発現量、 G6Paseの発現量および PEPCKの発現量を評価する。
HepG2を 10% FBS、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシンを 含む MEM Earle' s塩で構成される培地に 3 X 105個/ mLに希釈し、 12穴のポリス チレン培養プレートに分注する。 5%炭酸ガス濃度の 37°Cインキュべ—タ—内にて 3 日間培養する。その後 Img/mLゥシ血清アルブミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸、 ペニシリンストレプトマイシンを含む MEM Earle' s塩で構成される培地に交換し、さ らに 5%炭酸ガス濃度の 37°Cインキュベーター内にて 24時間培養する。その後、被 検物質を最終濃度 0. 1 %となるよう添加し、同条件で 2時間培養する。
培養後、 TRIzol (インビトロジヱン社製）を用いて使用説明書に従って総 RNAを得る
。得られる総 RNAはスーパースクリプトファーストストランドシステム（インビトロジェン 社製)を用い、逆転写する。
得られる cDNAを用いて、アプライドバイオシステムズ社製 7900HT Fastリアルタイ ム PCRシステムにてサイバーグリーン試薬（アプライドバイオシステムズ社）で定量す る。方法は取り扱い説明書に従う。結果はコントロール mRNA ( /3 _actin)の量に対す る LDL受容体、 G6Pase、 PEPCKの各 mRNAで標準化して評価する。このとき用 いる β -ァクチン (actin)、 LDL受容体、 G6Paseおよび PEPCK定量用のプライマー 配列を第 28表に示す。
〔第 28表〕
Figure imgf000180_0001
別に添付する配列表において、
配列番号： 1に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 2に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 3に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 4に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 5に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 6に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 7に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
配列番号： 8に記載の塩基配列は、薬理試験（2)で用いるオリゴヌクレオチドの配 列である。
Figure imgf000181_0001
ATCCより入手したヒト肝臓ガン細胞 HepG2を用いて、下記に示すプロトコールに 従って試験を実施した。
10% FBS、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイシンを含む ME M Earle' s塩で構成される培地に 1. 5 X 105個/ mLに希釈し、 96穴のポリスチレン 培養プレートに 0· 2mLずつ分注した。 5%炭酸ガス濃度の 37°Cインキュベーター内 で 3日間培養したあと、 10mMへぺス緩衝液、 lmg/ml脂肪酸不含ゥシ血清アルブ ミン、ペニシリンストレプトマイシンを含むハンクス平衡塩溶液で 3回洗浄したあと、 5 mg/mlリポ蛋白除去ヒト血清、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ペニシリンストレプトマイ シン、 10mMへぺス緩衝液を含む MEM Earle' s塩に交換した。ヒト LDL (最終濃度 50 ,1 g/mL)および被検物質を培地に加え、 5%炭酸ガス濃度の 37°Cインキュベー ター内で 20時間培養した。 10mMへぺス緩衝液、 lmg/ml脂肪酸不含ゥシ血清ァ ルブミン、ペニシリンストレプトマイシンを含むハンクス平衡塩溶液で 3回洗浄したあ と、速やかに 5mg/mlリポ蛋白除去ヒト血清、非必須アミノ酸、ピルビン酸、ぺニシリ ンストレプトマイシン、 10mMへぺス緩衝液を含む MEM Earle ' s塩に交換し、さらに Dil (1, 1 '_dilinoleyl_3， 3,3', 3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate)でラベノレし たヒト LDLを最終濃度 10 g/mLで添加し、 5%炭酸ガス濃度の 37°Cインキュベー ター内で 3時間インキュベートした。
インキュベート後、ダルタルアルデヒドで細胞を固定した。その後、十分に水洗したの ち 37°Cで乾燥させた。次に 100 しの DMSOを添加し、十分に攪拌して細胞内に 蓄積した Dilを抽出した。
得られた Dilを含む DMSOは別の黒色 96穴プレートに移し、蛍光強度をプレートリ ーダ一で測定した (励起波長 544nm測定波長 590nm)。
DMSOで抽出したあとの細胞はさらに十分に流水で洗浄した後、 37°Cで乾燥させ 0 . 05%メチレンブルーで染色した。細胞は十分に染色したあと、流水で洗浄し、 37°C で乾燥させた。乾燥完了後は 3 %塩酸で細胞内のメチレンブルーを抽出した。
上記で得られたメチレンブル—を含む塩酸は透明な 96穴プレートに移し、吸光度を プレートリーダーで測定した（測定波長 665nm参照波長 414nm)。
結果は以下の通り定量化し評価した。
取り込まれた Dil量 =蛍光強度、細胞数 =メチレンブルーの吸光度
[0411] 取り込み活性（％) = (薬物処理群の蛍光強度/薬物処理群の吸光度）/ (DMSO 処理群の蛍光強度/ DMSO処理群の吸光度） X 100
[0412] 〔第 29表〕
LDL受容体増強作用
実施例 o LDL
取り込み活性 (％)
11 0. 1 126
18 3 1 10
19 3 1 16
46 0. 1 131
98 0. 03 1 13
197 0. 3 1 18
198 0. 3 109
203 0. 5 104
205 0. 05 114
206 0. 1 110
207 0. 03 174
208 0. 1 1 14
215 0. 3 105
223 0. 1 1 15
229 0. 1 128
280 0. 3 1 1 1
[0413] 第 29表に示した実験結果から、本発明化合物は LDL受容体活性を増加させた。
従って、本試験結果により、本願発明化合物は、 LDL受容体が関与する脂質低下 作用を有することが明らかである。
産業上の利用可能性
[0414] 本願発明におけるフタリド誘導体は糖産生抑制作用を有し、高血糖状態を正常な状 態に是正することができ、糖尿病の予防または治療に有効である。また、本願発明に おけるフタリド誘導体は、脂質低下作用も併せもつことから高脂血症の予防または治 療に有効である。更に、本願発明におけるフタリド誘導体は、前記糖産生抑制作用 および脂質低下作用の双方を有するため、高血糖および/または高脂血症が関与
Figure imgf000183_0001

Claims

請求の範囲 式 (I) : [式中、 R1, R2、 R3および R4は、同一または異なって、水素原子、置換されてもよい低級ァ ルキル基、または置換されてもよい低級アルコキシ基であり； R5は、水素原子、メチル基、またはェチル基であり； nは、 4〜； 12の整数であり；および Aは、
(1)式 (II) :
[化 2]
Figure imgf000184_0002
{式中、 Xは、硫黄原子、— NR6—、または— C (R7) (R8)—であり；
pは、 0、 1、または 2であり（但し、 Xが硫黄原子または— NR6—の場合には pは 1で ある）；
qは、 1以上の整数であり（但し、 pと qの合計は、 1、 2、または 3であるが、 Xが硫黄 原子または— NR6—の場合には pと qの合計は 2または 3である）；
R6は、置換されてもよい低級アルキル基、 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル力 ルポニルメチル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいフエニル低級アル キル基、置換されてもよい不飽和へテロシクリル低級アルキル基、置換されてもよい 5 員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテ ロシクリル低級アルキル基、置換されてもよいフエニル低級アルケニル基、 COR11 、または— NHCOR11であり；ここで、 R11は、水素原子、置換されてもよい低級アルキ ル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいフエニル基、置換されて もよぃァミノ基、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基、または O Rm (Rmは、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいフエニル低級アルキル 基、置換されてもよい低級アルケニル基、または置換されてもよい低級シクロアルキ ル基である）であり；
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、または置換されてもよい低級アルコキシ基であり； R8は、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アル コキシ基、低級アルキルスルホニル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよ いフエニル低級アルキル基、置換されてもよい不飽和へテロシクリル基、 OCORU ( RUは、上記と同義）、 -N (R22) SO R33、— N (R22) COR44、
[化 3]
Figure imgf000185_0001
[式中、（i) Dは酸素原子、—NR —、または—CH—であり；（a) Eはカルボニルで あり、 Fは置換されてもよい C アルキレンである力、、（b) Eは置換されてもよい C ァ
1-2 1-2 ルキレンであり、 Fはカルボニルであるカ （c) Eおよび Fはメチレンであるカ または（ d) Eおよび Fは一緒になつて 1 , 2—フエ二レンであり；（ii) Dは CONR444—であり、 Eおよび Fはメチレンであり（ここで、 NR444の窒素原子は Fと直接結合する）；あるいは (iii) Dは一 CH NR444—であり、 Eは置換されてもよ!/、C アルキレンであり、 Fはカル
2 1-2
ボニルである（ここで、 NR444の窒素原子は Fと直接結合する）]、または CH R55で あるか；あるいは
R7および R8は一緒になつて— OCH CH O であってもよいが；但し
R7がヒドロキシ基の場合には、 R8は置換されてもよい低級アルコキシ基ではなく； ここで、 R22は、水素原子、または低級アルキル基であり； R33は、置換されてもよいフ ェニル基、置換されてもよい低級アルキル基、または置換されてもよいアミノ基であり
R44は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい不飽和へテロシクリル基、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和 ヘテロシクリル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよい低級シクロ アルキル基、置換されてもよいアミノ基、—OR222、または
[化 4コ
Figure imgf000186_0001
[式中、 R333は、水素原子、ヒドロキシ基、 OCORmi NHCORmi、 -COR1 または
[化 5]
Figure imgf000186_0002
であり； rは 0または 1である]であり； R55は、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、または—（
1-6
CH ) — N (R22) (R555) (R22は上記と同義であり、 R555は、置換されてもよいフエニル低
2
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、置換されてもよい低級アルキル基、ま たは置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル低級アルキル基であり、 s は 0または 1である）であり； R444は、水素原子、ホルミル基、置換されてもよい低級ァ ルキル基、または低級アルキルカルボニル基であり； R222は、置換されてもよい 5員も しくは 6員の飽和へテロシクリル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよいフ ェニル低級アルキル基、不飽和へテロシクリル低級アルキル基、置換されてもよい低 級アルケニル基、置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、 2—インダ ニル基、または置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル低級アルキル 基であり（但し、飽和へテロ環内の窒素原子と基： OR222の酸素原子は直接結合し ない）； R は、水素原子；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、ジ（C アルキ ノレ）ァミノ、 C アルキルスルホニル、 C アルコキシカルボニルァミノ、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6 カルボニル、 C アルキルカルボニルもしくは C シクロアルキルで置換されてもよい
1-6 3-6
低級アルコキシ基；置換されてもょレ、低級アルキル基；置換されてもよい 5員もしくは 6 員の飽和へテロシクリル基；または置換されてもょレ、ァミノ基である }
の置換基、または
(2)式 (VII)：
[化 6]
Figure imgf000187_0001
{式中、 Yは、酸素原子、または N (R9)—であり；ここで、 R9は、水素原子、置換され てもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、置 換されてもよいフエニル低級アルキル基、または置換されてもよい 5員もしくは 6員の 飽和へテロシクリル低級アルキル基であり；
Zは、 Yが酸素原子の場合には—CH—、または CO であり、 Yがー N (R9)— の場合には酸素原子、または CO であり；
Wは、 C アルキレン、一（CH ) —NR9—（mは0またはlでぁり、mがlの場合には
1-2 2 m
NR9の窒素原子は Zと直接結合する）、または 1 , 2—フエ二レンであるが；但し、 Wが - (CH ) — NR9 の場合は、 Zは酸素原子ではなぐ Wが 1 , 2—フエ二レンである
2 m
場合は、 Yは NR9 であり、かつ Zは酸素原子であり；
tは、 0または 1である }
の置換基である]
で表される化合物またはその塩。
[2] A力 式 (II)の置換基である請求項 1に記載の化合物またはその塩。
[3] Xが、 N (R6)—、または C (R7) (R8)—であり；
R6が、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、 CORU、 または NHCOR11であり； R8が、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されて もよいフエニル低級アルキル基、— OCORu、— N (R22) SO R33、— N (R22) COR44、 式 (VI)の置換基、または—CH R55であり；
nが、 6〜； 12の整数であり；
pが、 0または 1であり；
q力 1または 2である、
請求項 1または 2に記載の化合物またはその塩。
[4] X力 S、― C (R7) (R8)—であり；
R7が、水素原子、またはヒドロキシ基であり；
R8が、置換されてもよいフエニル基、— N (R22) COR44、または式 (VI)の置換基あり
R44が、置換されてもよい低級アルコキシ基、または式 (III)の置換基である、 請求項 3に記載の化合物またはその塩。
[5] R7が水素原子であり、 R8がー N (R22) COR44である請求項 4に記載の化合物または その塩。
[6] R44が置換されてもよい低級アルコキシ基である請求項 5に記載の化合物またはそ の塩。
[7] R7が水素原子であり、 R8が式 (VI)の置換基である請求項 4に記載の化合物または その塩。
[8] Aが式 (VII)の置換基である請求項 1に記載の化合物またはその塩。
[9] R1および R3が同一の低級アルコキシ基であり、 R2および R4が水素原子である請求 項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
[10] R5が水素原子である請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
[11] 式 (1°) :
[化 7]
Figure imgf000189_0001
[式中、
n°は 4〜； 12の整数であり；
A°は式 (11°) :
[化 8]
Figure imgf000189_0002
{式中、 R'uは、水素原子、またはヒドロキシ基であり；
R8。は、置換されてもよいフエニル基、— N (R22°) COR44。、
[化 9コ
Figure imgf000189_0003
[式中、（i) D°は酸素原子、—NR444°—、または—CH—であり；（a) E°はカルボニル であり、 F°は置換されてもよい C アルキレンであるか、（b) E°は置換されてもよい C
1-2 1-2 アルキレンであり、 F°はカルボニルである力、、（c) E°および F°はメチレンである力、、ま たは（d) E°および F°は一緒になつて 1 , 2—フエ二レンであり；（ii) D°は一 CONR444。一 であり、 E°および F°はメチレンであり（ここにおいて NR444°の窒素原子は F°と直接結合 する）；あるいは（iii) D°は— CH NR444°—であり、 E°は置換されてもよい C アルキレ
2 1-2 ンであり、 F°はカルボニルである（NR444°の窒素原子は F°と直接結合する）]、または -CH R550であり； ここで、 は、水素原子、または C アルキル基であり； R44Uは、水素原子、置換さ
1-6
れてもよい C アルキル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよい C アル
1-6 1-6 コキシ基、置換されてもよいアミノ基、 OR222°、または
[化 10]
Figure imgf000190_0001
(式中、 R333°は、水素原子、 OCORim°、または— NHCORmi°である）であり； R55° は、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、または—（CH ) s°-N (R220) (R5550) (R22°は前記
1-6 2
と同じ意味であり、 R555°は、置換されてもよいフエニル C アルキル基、 C アルコキシ
1-4 1-6 カルボニル基、置換されてもよい C アルキル基、または置換されてもよい 5員もしく
1-6
は 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基であり、 s°は 0または 1である）であり； R444°
1-6
は、水素原子、ホルミル基、置換されてもよい C アルキル基、または C アルキル力
1-6 1-6
ルポニル基であり； R222°は、置換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基 、置換されてもよ!/、フエニル基、置換されてもよ!/、フエニル C アルキル基、または置
1-4
換されてもよい 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル C アルキル基であり（但し、飽
1-4
和へテロ環内の窒素原子と基：— OR222°の酸素原子は直接結合しない）； Rim°は、水 素原子；ノヽロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、ジ（C アルキル）ァミノ、 C アル
1-4 1-6 1-6 キノレスノレホニノレ、 C アルコキシカルボニルァミノ、 C アルコキシカルボニル、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルカルボニルもしくは C シクロアルキルで置換されてもよい C アルコキシ基； C
3-6 1-6
アルキル基； 5員もしくは 6員の飽和へテロシクリル基；アミノ基；またはモノもしくはジ
1-6
(C アルキル）アミノ基である }
1-6
の置換基である]
で表される化合物またはその塩。
[12] R™が水素原子であり、 R8°が— N (R22°) COR44°である請求項 11に記載の化合物ま たはその塩。
[13] R44°が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルコキシ C アルコキシ、
1-4 1-4 2-4
フエニル C アルコキシ、フエノキシ、 OCORmi<)、 -NHCOR11110.および COR1 からなる群から選択される 1個の置換基で置換されてもよい c アルコキシ基であ
1-6
る請求項 12に記載の化合物またはその塩。
[14] R™が水素原子であり、 R8°が式 (VI°)である請求項 11に記載の化合物またはその
[15] R444°力 S、水素原子、ホルミル基、ヒドロキシで置換されてもよい C アルキル基、また
1-6
はじ アルキルカルボニル基である請求項 14に記載の化合物またはその塩。
1-6
[16] n°が 6〜； 12の整数である請求項 11〜； 15のいずれか一項に記載の化合物またはそ の塩。
[17] 請求項;!〜 16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含 有する医薬組成物。
[18] 請求項;!〜 16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含 有する高血糖症が関与する疾患の治療剤。
[19] 前記高血糖症が関与する疾患が、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン 血症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代 謝異常またはァテローム性動脈硬化症などの疾患である請求項 18に記載の治療剤
[20] 請求項 1〜； 16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与する
、高血糖症が関与する疾患の治療方法。
[21] 高血糖症が関与する疾患の治療のための、請求項;!〜 16のいずれか一項に記載 の化合物またはその塩の使用。
[22] 式（VIII) :
[化 11]
Figure imgf000191_0001
[式中、
Figure imgf000191_0002
R2、 R3および R4は、各々同一または異なって水素原子、 C アルキル基 、または c アルコキシ基であり；
1-6
R5は、水素原子、メチル基、またはェチル基であり；
Bは、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり；
nは、 4〜； 12の整数を意味する（但し、 nが 4である場合には、 R1, R2、 R3および R4の すべてが水素原子であることはない）]
で表される化合物またはその塩。
nが 6〜； 12の整数である請求項 22に記載の化合物またはその塩。
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