WO2008007728A1 - Préparation orale contenue dans une structure à membrane lipidique, et agent contre la fatigue comprenant une coenzyme comme ingrédient actif - Google Patents

Préparation orale contenue dans une structure à membrane lipidique, et agent contre la fatigue comprenant une coenzyme comme ingrédient actif Download PDF

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WO2008007728A1
WO2008007728A1 PCT/JP2007/063886 JP2007063886W WO2008007728A1 WO 2008007728 A1 WO2008007728 A1 WO 2008007728A1 JP 2007063886 W JP2007063886 W JP 2007063886W WO 2008007728 A1 WO2008007728 A1 WO 2008007728A1
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acid
fatigue
coenzyme
derivatives
vitamin
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PCT/JP2007/063886
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Hideyuki Kishida
Taizo Kawabe
Hirokazu Sakamoto
Kazunori Hosoe
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Kaneka Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
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    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a preparation that enables oral administration of unstable coenzyme A in the intestinal tract.
  • the present invention also relates to a fatigue ameliorating agent comprising coenzyme A as an active ingredient.
  • the fatigue ameliorating agent as used herein is a composition that can improve daily life, recovery and prevention of physical fatigue due to work or exercise, physical fatigue after sickness, ease of fatigue due to aging, and the like.
  • Coenzyme A is an active substance present in large quantities in the living body, and is composed of pantothenic acid, adenine, ribose, cysteamine and phosphoric acid.
  • Coenzyme A is a coenzyme for the acetylenic reaction in vivo and has an extremely important role in the metabolism of carbohydrates, lipids and proteins. For example, it is essential for the process of the tricarboxylic acid cycle, hepatic glycogen retention, acetylcholine synthesis, regulation of cholesterol levels, regulation of plasma lipid levels and steroid synthesis.
  • the coenzyme A present in the living body is mostly reduced coenzyme A (CAS No. 85-61-0).
  • Coenzyme A intake greatly alleviates symptoms of loss of appetite and decreased movement in patients, including arteriosclerosis, chronic arteritis, myocardial infarction, myocarditis, hyperlipidemia (patent document 1), various Liver diseases (hepatitis, cirrhosis, hepatic coma, jaundice, fatty liver) (Non-patent document 1, Non-patent document 2), Wound healing (Patent document 2), Periodontal disease (Patent document 3) It has been reported that this is effective. In addition, there is a report regarding beauty-related effects on skin aging prevention (ultraviolet ray protection, prevention of skin wrinkles, whitening effect, moisturizing effect) (Patent Documents 4, 5, and 6).
  • Patent Document 1 discloses a preparation in which coenzyme A is administered together with an acidic buffer to prevent degradation in the intestinal tract and improve absorbability.
  • the administration method of coenzyme A in vivo is injection.
  • Nutrition tonic which has been widely used as a fatigue recovery agent in the past, mainly contains preparations based on Kampo prescriptions and preparations based on herbal medicines, various vitamins, taurine, caffeine, etc. No effect has been shown, and caffeine, which has been shown to have a fatigue recovery effect, is due to the action on the central nervous system and does not fundamentally solve the cause of fatigue.
  • caffeine which has been shown to have a fatigue recovery effect
  • their action point, mechanism of action, etc. are not clear.
  • all of these products have sensory features such as taste and smell.
  • pantothenic acid which is one of the components of coenzyme A, is effective for fatigue by mixing with piotin and carcin (Patent Document 7).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-64184
  • Patent Document 2 JP-A 63-152309
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 08-245352
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 02-49729
  • Patent Document 5 JP-A-50-31051
  • Patent Document 6 JP-A-2005-213198
  • Patent Document 7 JP-A-7-233070
  • Non-Patent Document 1 Internal Medicine 15 (3), 67-75, 1968
  • Non-Patent Document 2 Gynecology practice 18 (6), 545-557, 1969
  • Coenzyme A is susceptible to dephosphorylation caused by phosphoesterase in the intestinal tract. Therefore, coenzyme A has been decomposed in the intestinal tract, and the administration route into the living body has been injection until now. Therefore, it was inconvenient and painful for users compared to oral administration, and was expensive. Therefore, the use of coenzyme A is limited.
  • An object of the present invention is to develop a coenzyme A preparation that can be administered orally.
  • An object of the present invention is to develop a thread and a composition that is effective in improving and preventing physical fatigue and has a high safety and has a clear component for continuous long-term use.
  • the present invention relates to the following.
  • a reduced coenzyme A and Z represented by the following formula (2):
  • a fatigue-improving agent comprising an oxidized coenzyme A represented by the formula:
  • Antioxidants are vitamin E, vitamin E derivatives, vitamin C, vitamin C derivatives, vitamin B, vitamin B derivatives, vitamin A, vitamin A derivatives, polyphenols, flavonoids, flavanols, catechins, Anthocyaninins, anthocyanins, isoflavones, isoflavones, flavones, flavanols, flavans, caffeic acid derivatives, chlorogee Acids, lignans, sesamin, sesaminol, turmeric, curcumin, isothiocyanates, sulforafuan, cysteine sulfoxides, carotenoids, carotenes, ⁇ -carotene, 13-carotene, lycopene, xanthophylls, rutin, 13-glucan, Fucoidan, pectin, glutathione, taurine, eugenenole, limonene, tannic acid, tannin, saponin, ace
  • the antioxidant enzyme is at least one selected from the group consisting of superoxide dismutase (SOD), dartathione peroxidase, dartathione S transferase, dartathione reductase, force tarase and ascorbate peroxidase force [ 6] Fatigue improver.
  • SOD superoxide dismutase
  • dartathione peroxidase dartathione S transferase
  • dartathione reductase force tarase and ascorbate peroxidase force
  • the organic acid is selected from the group consisting of acetic acid, citrate, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, oxalic acid, malic acid, fumaric acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isocitonic acid and succinic acid derivatives.
  • Fatigue improver which is at least one kind.
  • nourishing tonic component is at least one selected from the group consisting of creatine, carnitine, taurine, vitamin Bl, vitamin B derivative and amino acid strength.
  • the fatigue relieving agent according to [13], wherein the nutritional supplement is at least one selected from the group consisting of amino acids, metal ions, sugars, proteins, fatty acids, and vitamin c.
  • Anti-inflammatory ingredients include steroids, salicylic acid and its derivatives, allylic acetic acid and its derivatives, propionic acid and its derivatives, fenamic acid and its derivatives, virazolone and its derivatives, oxicam and its derivatives, and non-acidic anti-inflammatory
  • the fatigue improving agent which is at least one selected from the group consisting of agents.
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention comprising coenzyme A as an active ingredient is effective in improving and preventing physical fatigue, and the ingredient is clear and is highly safe. Can be taken for a long time.
  • the oral preparation of the present invention has the following formula (1):
  • Coenzyme A has a reduced form represented by the above formula (1) and an oxidized form represented by the above formula (2).
  • Oxidized coenzyme A is a dimer in which the SH groups at the ends of the reduced coenzyme A2 molecule are S—S bonded by oxidation.
  • the coenzyme A serving as the active ingredient may be either a reduced form or an acidic form, or a mixture thereof.
  • the ratio of reduced coenzyme A and oxidized coenzyme A can be determined as appropriate according to the product concept.
  • the reduced form which is the manner in which coenzyme A exists in the living body, is more preferred.
  • the simple term “coenzyme A” means any of reduced coenzyme A, oxidized coenzyme A, and mixtures thereof.
  • a ribosome is a container made of a lipid (fat) (usually phospholipid) membrane, and a water bag in which a water phase is enclosed.
  • lipid usually phospholipid
  • Such containers can be easily produced by dispersing lipid in the aqueous phase.
  • the substance to be encapsulated (medicine, etc.) is water-soluble, it can be confined within the central aqueous phase, and if it is fat-soluble, it can be enclosed in the membrane itself.
  • the outer surface can be modified to add a targeting function to the ribosome. It is mentioned that the biocompatibility is very high, and this property has been utilized to promote application to drug delivery systems (DDS) in recent years!
  • a method for preparing ribosomes the following methods are common: (1) Dissolve the lipid in an appropriate organic solvent (eg, black mouth form, ether, etc.), distill off these solvents under reduced pressure to form a lipid film, and then mechanically stir the lipid film. A method of hydration (or swelling) in water by stirring means.
  • an appropriate organic solvent eg, black mouth form, ether, etc.
  • Lipids are dissolved in an organic solvent such as ether or ethanol, and this solution is injected into water heated to a high temperature with a syringe or nozzle at a constant rate under pressure. The organic solvent is distilled off at the same time as the injection.
  • a method in which a liposome is prepared by diluting to form a bilayer is a method in which a liposome is prepared by diluting to form a bilayer.
  • a lipid is mixed with a surfactant such as cholic acid or deoxycholic acid to form mixed micelles in an aqueous solution, and the micelle solution is dialyzed, or a surfactant such as callic acid or deoxycholic acid by an operation such as gel filtration.
  • a surfactant such as cholic acid or deoxycholic acid
  • Lipids used in the present invention include, for example, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, lysophosphatidylcholine, sphingomyelin, egg yolk lecithin, egg yolk lysolecithin, soybean lecithin, soybean lysolecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, water
  • phospholipids typified by egg yolk lysolecithin, hydrogenated soybean lecithin, hydrogenated soybean lysolecithin, etc.
  • one or a mixture of two or more of glycolipid, dialkyl or trialkyl type synthetic surfactants is the main component.
  • sterols such as cholesterol and cholestanol as membrane stabilizers, dicetyl phosphate, phosphatidic acid, gandarioside, stearylamine, etc. as charged substances, and a-tocopherol as antioxidants. Also good.
  • Emulsion refers to a mixture in which emulsion and other liquids are dispersed and suspended as fine particles. Most of the particle size of the dispersed particles in the emulsion is about 0.1-1 and diffuses visible light, resulting in a white turbid state like milk. When a mixture of water and oil is stirred, it can be dispersed temporarily, but it will separate again soon. By adding a small amount of emulsifier, a stable mixture (emulsion) can be formed.
  • An emulsifier is an additive for making emulsions, many of which use a surfactant.
  • Surfactant is a chemical substance that has two parts with different properties of hydrophilic group and hydrophobic group in terms of molecular form. By changing this hydrophilic group and hydrophobic group, it is easily soluble in water. You can make things that are difficult to dissolve in water. Recently, water-soluble drugs that are difficult to transfer to the lymphatic system are encapsulated in wZo emulsion and oZwZo emulsion and selectively transferred to the lymphatic system.
  • Lipids used in the present invention are vegetable oils such as soybean oil, cottonseed oil, sesame oil, rapeseed oil, olive oil, coconut oil, bevana oil, peanut oil, borago oil, castor oil and corn oil.
  • Medium chain fatty acid triglycerides or acetylenic monoglycerides can also be used
  • phospholipids such as egg yolk lecithin, egg yolk lysolecithin, soybean lecithin and soybean lysolecithin, various nonionic surfactants, and combinations thereof can be used.
  • nonionic surfactants examples include sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene Examples include alkyl ethers, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers. Nonionic surfactants that are acceptable to regulatory authorities are more preferred. If necessary, higher fatty acids and salts thereof, higher fatty amines and the like may be used in combination as an emulsification aid.
  • the aqueous phase used in the present invention generally contains an isotonic agent such as glycerin, glucose and sodium chloride.
  • the emulsion formulation can contain a water-soluble polymer as a stabilizer, if necessary. Examples are albumin, dextran, hydroxyethyldenpene, water-soluble bur polymer. Cholesterols can also be used as stabilizers.
  • the use of the preparation encapsulating the coenzyme A of the present invention in a lipid membrane structure is not particularly limited, but hepatitis, hepatic coma, jaundice, hyperlipidemia, detoxification, aging, fatigue, stress, immune disorders, Etc. It can be summed up.
  • the dosage form of the oral preparation of the present invention is not particularly limited, and a ribosome preparation and an emulsion preparation may be used, and it is also possible to cover the case.
  • it may be a powder, or a powder or granule, which may be a granule by adding a binder, may be filled into a capsule to form a capsule.
  • Such capsules also include microcapsules.
  • it is good also as liquid form as a drink agent. Further, it is suitably used for foods, pharmaceuticals, quasi drugs, nutritional supplements, veterinary drugs, pet foods, feeds and feeds.
  • coenzyme A content, product form, product storage method and storage form in the oral preparation of the present invention are appropriately determined according to the product design and use of the preparation.
  • the fatigue improving agent of the present invention has the following formula (1):
  • a reduced coenzyme A and Z represented by the following formula (2):
  • a fatigue-improving agent comprising an oxidized coenzyme A represented by the formula:
  • coenzyme A serving as its active ingredient either a reduced type or an oxidized type may be used, or a mixture thereof may be used.
  • the ratio of reduced coenzyme A and oxidized coenzyme A can be determined appropriately according to the product concept.
  • the reduced form which is the manner in which coenzyme A exists in the living body, is more preferred.
  • the term “coenzyme A” means any of reduced coenzyme A, oxidized coenzyme A, and mixtures thereof.
  • Fatigue improvement in the present invention means an effect of preventing, treating, recovering, improving or treating fatigue.
  • the application target of the fatigue ameliorating agent containing coenzyme A of the present invention can be applied not only to humans but also to animals.
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention may contain ubiquinone or Z and ubiquinol as other active ingredients.
  • ubiquinone and ubiquinol have mitochondrial activity, they have a fatigue-reducing effect by themselves, but they can be additive or synergistic by using a mixture of coenzyme A and these components. Can be expected.
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention can contain both an antioxidant and an antioxidant enzyme.
  • an antioxidant for example, vitamin E, vitamin E derivative, vitamin C, vitamin C derivative, vitamin B, vitamin B derivative, vitamin A, vitamin A derivative, polyphenols, flavonoids , Flavanols, catechins, catechins, Tococyanines, anthocyanins, isoflavones, isoflavones, flavones, flavanols, flavans, caffeic acid derivatives, chlorogenic acid, lignans, sesamin, sesaminool, turmeric, curcumin, isothiocyanates, sulfouraphane, Sistine sulfoxides, carotenoids, carotenes, alpha-carotene, j8-carotene, lycopene, xanthophinoles, noretin, j8-gnolecan, fucoidan, pectin, glutathione,
  • the antioxidant enzyme is not particularly limited, and for example, superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase, glutathione S-transferase, glutathione reductase, catalase, ascorbate peroxidase and the like are suitable. ing. In addition, two or more of these antioxidants or antioxidant enzymes can be used in combination.
  • SOD superoxide dismutase
  • glutathione peroxidase glutathione S-transferase
  • glutathione reductase glutathione reductase
  • catalase ascorbate peroxidase and the like
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention can contain both organic acids.
  • the organic acid is not particularly limited, but examples thereof include acetic acid, citrate, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, oxalic acid, phosphoric acid, fumaric acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isocitonic acid, and citrate derivatives. These organic acids may be used alone or in combination of two or more. By mixing coenzyme A with these organic acids, an additive or synergistic effect can be expected.
  • the fatigue-improving agent of the present invention can contain other nourishing tonic components.
  • Nourishing tonic ingredients are not particularly limited, but examples include creatine, carcin, taurine, vitamin B, vitamin B derivatives, amino acids, etc. Even if these nourishing tonic ingredients are used alone, two or more It can be used in combination. Additive or synergistic effects can be expected by mixing coenzyme A with these nourishing tonic ingredients.
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention can contain a nutritional supplement component together.
  • Nutritional supplements are not particularly limited, but include amino acids, metal ions, sugars, proteins, fatty acids, vitamins, etc. These nutritional supplements can be used alone or in combination of two or more. You may do it.
  • the palliative agent of the present invention may be further mixed with other pharmaceutically acceptable formulation materials as appropriate by conventional methods. Good.
  • Such a material is not particularly limited, and examples thereof include excipients, disintegrants, lubricants, binders, coating agents, antioxidants, colorants, anti-aggregation agents, absorption accelerators, solubilizers, Stabilizers, vitamins, flavorings, sweeteners, preservatives, preservatives and the like.
  • the excipient is not particularly limited, and examples thereof include sucrose, lactose, glucose, corn starch, mannitol, crystalline cellulose, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include starch, agar, calcium citrate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, dextrin, crystalline cellulose, carboxymethylenoses and tragacanth.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, silica, and hard vegetable oil.
  • the binder is not particularly limited.
  • examples include acids and sorbitol.
  • the coating agent is not particularly limited, and cellulose derivatives (hydroxypropyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, etc.), shellac, polybutyrrolidone, polybutyridines (poly-2) -Bulupyridine, poly-2-vinyl-5-ethylpyridine, etc.), polyvinylacetyljetylaminoacetate, polybulualcohol phthalate, methacrylate'methacrylic acid copolymer and the like.
  • the acid / acid inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include ascorbic acid, tocopherol, vitamin koji, ⁇ -carotene, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, sodium pyrosulfite, and citrate.
  • the colorant is not particularly limited, and, for example, those permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • the aggregation preventing agent is not particularly limited.
  • stearic acid, talc, light anhydrous examples thereof include caic acid, hydrous nitric acid and caustic acid.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and examples thereof include surfactants such as higher alcohols, higher fatty acids, and glycerin fatty acid esters.
  • the dissolution aid is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, and malic acid.
  • the stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, sodium benzoate, paraethyl benzoate, and the like.
  • the vitamin is not particularly limited, and examples thereof include vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin 0, vitamin E, vitamin K, and derivatives thereof.
  • fragrances include menthol, carvone, vanitol, cineol, methyl salicylate, cinnamic aldehyde, eugenol, 3,1-menthoxypropane-1,2-diol, thymol, linalool, linalyl acetate, limonene, Menthone, menthyl acetate, N-substituted-paramentane-3-carboxamide, vinylene, octyl aldehyde, citral, pregone, carbyl acetate, anisaldehyde, ethyl acetate, ethyl butyrate, allylcyclohexane propionate, methyl Anthralate, Ethylmethylethylglycidate, Vanillin, Undecalactone, Hexanal, Ethyl alcohol, Propyl alcohol, Butanol, Isoamyl alcohol, Hexen
  • sweetener examples include sodium saccharin, aspartame, stepioside, steviax, paramethoxycinnamic aldehyde, neohesperidyl dihydrochalcone, and periltin.
  • preservative examples include parabenzoic acid esters such as butylparaben and ethylparaben, benzoic acid Sodium etc. are mentioned.
  • Preservatives include aminoethyl sulfonic acid, benzoic acid, sodium benzoate, ethanol, sodium edetate, agar, cQ-camphor, citrate, sodium citrate, salicylic acid, sodium salicylate, salicylic acid- , Dibutylhydroxytoluene, sorbic acid, potassium sorbate, nitrogen, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, 2-naphthol, sucrose, honey, isoptyl noroxybenzoate, isopropyl noroxybenzoate, ethyl parabenzoate, paraoxybenzoate Examples include acid pityl, propyl parabenzoate, methyl paraoxybenzoate, L-menthol, and eucalyptus oil.
  • Preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, ethanol, sodium edetate, dry sodium sulfite, citrate, glycerin, salicylic acid, sodium salicylate, dibutylhydroxytoluene, D-sorbitol, sorbic acid, sorbic acid
  • examples thereof include potassium, sodium dehydroacetate, isoptyl parabenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, ethyl oxyraxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl oxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, propylene glycol, and phosphoric acid.
  • the dosage form of the fatigue ameliorating agent of the present invention is not particularly limited, and may be an oral agent or applied directly to the skin.
  • a powder or a binder may be added to form a granule, or a powder or granule may be filled into a capsule to form a capsule.
  • Such capsules also include microcapsules.
  • it may be liquefied and used as a drink. It can also be in the form of food.
  • the form in the case where the fatigue ameliorating agent of the present invention is used as a general food is not particularly limited, but edible oil and fat compositions, cooking oils, spray oils, butters, margarines, shortenings, whipped cream , Concentrated milk, whitener, dressing, pickle liquor, bread, cakes, pie, cookies, Japanese confectionery, snack confectionery, oil confectionery, chocolate and chocolate confectionery, rice confectionery, Ru, sauces, sauces, toppings, ice confectionery Foods, rice cakes, bakery mixes, fried foods, processed meat products, marine products, frozen entrées, frozen frozen livestock products, frozen agricultural products, cooked rice, jams, cheese, cheese food , Cheese-like foods, gums, candies, fermented milks, canned foods, and beverages.
  • a food form fatigue-improving agent can be obtained by appropriately adding and mixing coenzyme A to the above-mentioned form of food or the raw material of its production process.
  • the dosage form in the case of directly applying the fatigue ameliorating agent of the present invention to the skin is not particularly limited.
  • the above-mentioned coenzyme A and other drugs are dissolved or mixed in an appropriate base.
  • a mixture and dispersion spread on a support such as a poultice
  • a solution in which the above drug is dissolved or mixed and dispersed in a pressure-sensitive adhesive (plaster, tape) Etc.).
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention when used for application directly to the skin, it can contain both anti-inflammatory components.
  • Anti-inflammatory components include, but are not limited to, steroids, salicylic acid and its derivatives, allylic acetic acid and its derivatives, propionic acid and its derivatives, phenamic acid and its derivatives, pyrazolone and its derivatives, oxicam and its derivatives, Examples include non-acidic anti-inflammatory agents, and these anti-inflammatory components may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the steroid include, for example, prednisolone valerate acetate, amsinonide, diflucortron valerate, dexamethasone valerate, clobetasol propionate, diflorazone acetate, dexamethasone propionate, betamethasone dipropionate, difluprozone Donato, Fluocinode, Halcinodo, Pudesodo, Hydrocortisone butyrate propionate, Betamethasone valerate, Beclomethasone propionate, Fluocinoronacetonide, Triamcinolone cetonide, Flumethasone pivalate, Hydrocortisone butyrate, Cloclozone albutyrate, Propione clobetazone Dexamethasone, methylprednisolone acetate, prednisolone, hydrocortisone acetate and the like.
  • salicylic acid derivatives include aspirin and its derivatives, and diflusal.
  • allyl acetic acid derivatives include indomethacin, diclofenac, sulindac, napmeton, pro gourmet tacin, indomethacin fuarnesyl, etodolac and the like.
  • propionic acid derivative examples include ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, thiaprofen, pranoprofen, loxoprofen, aluminoprofen and the like.
  • phenamic acid derivatives include mefenamic acid, tolfenamic acid, and the like.
  • Examples of the pyrazolone derivatives include ferrobutazone, oxifenebutazone, and the like.
  • Examples of the oxicam derivative include piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam and the like.
  • non-acidic anti-inflammatory agents include epyrizole, thiaramide, and emorphazone.
  • An additive or synergistic fatigue improvement effect can be expected by mixing these anti-inflammatory components with a fatigue improving agent containing the reduced coenzyme A of the present invention as an active ingredient.
  • the content of coenzyme A, the product form, the method of storing the product, and the storage form when preparing the fatigue improving agent containing the coenzyme A of the present invention as the active ingredient are the product design of the fatigue improving agent. It is determined appropriately according to the usage and the like.
  • Hydrogenated lecithin (manufactured by Nippon Seika Co., Ltd.) 225 mg and cholesterol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 18 mg were placed in a 50 ml eggplant flask, and 10 ml of black mouth form was dissolved. After concentration under reduced pressure using a rotory evaporator, the mixture was placed in a desiccator (containing silica gel) and dried under reduced pressure for 1-2 hours using a vacuum pump. Reduced coenzyme A (purity 93% product, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Aqueous solution (900 mg / 15 ml) was added and immersed for a while. (Manufactured by Yamato Kagaku) to disperse the resulting lipid film to obtain a ribosome preparation
  • the mixture was finely divided (100 to 200 nm) using a high-pressure emulsifier (70 Mpa ⁇ 5 times or more) (the particle size was confirmed using a particle size distribution meter).
  • a WZO emulsion containing coenzyme A was prepared by a known method with the following composition.
  • Coenzyme A used in each experiment of the present invention was quantified by the area percentage method according to the following method. As a result, it was confirmed that 93% or more of the sample components were reduced coenzyme A.
  • the reduced coenzyme A used in Example 3 was dissolved in PBS, a solution of about 100 g / ml was prepared as a sample, and analyzed by HPLC under the following conditions.
  • Oxidized coenzyme A 3.5 parts by weight
  • Oxidized coenzyme A 0.7 parts by weight
  • Powders were prepared at the following ratios as in Formulation Example 2, and then filled into gelatin capsules by a conventional method. The filled capsules were sealed and then packed in a nitrogen atmosphere and stored refrigerated.
  • a hydrophilic ointment containing coenzyme A was prepared by a known method with the following composition c
  • WZO cream containing coenzyme A was prepared with the following composition by a known method
  • a WZO emulsion containing coenzyme A was prepared by a known method with the following composition:
  • Polyoxyethylene fatty acid ester 1. 40 parts by weight Cetearyl alcohol 2.00 parts by weight
  • Oxidized coenzyme A 0.07 parts by weight Calcium chloride (CaCl) 0.85 parts by weight
  • WZO lotion containing coenzyme A was prepared with the following composition by a known method.
  • Liquid paraffin (GP9) 14.00 wt.
  • Lipoic acid 1. 50 parts by weight
  • the oral preparation of the present invention has the above-described configuration, the preparation in which coenzyme A is encapsulated in the lipid membrane structure is capable of converting unstable coenzyme A that is easily degraded in the intestinal tract into the simplest living body. It is possible to enable oral administration, which is the administration method. Therefore, various effects of coenzyme A can be used more easily than they are.
  • the fatigue ameliorating agent of the present invention has the above-described structure, it prevents physical fatigue and general fatigue. It has an excellent effect on recovery and recovery from muscle fatigue. Since it has a safe and strong fatigue-reducing effect on a wide range of age groups from young people to elderly people, it can be applied to maintain the physical strength and health of many people.

Description

明 細 書
脂質膜構造体に封入した経口製剤、および、補酵素 Aを有効成分とする 疲労改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、腸管内において不安定な補酵素 Aの経口投与を可能にする製剤に関 する。
[0002] また、本発明は、補酵素 Aを有効成分とする疲労改善剤に関する。ここでいう疲労 改善剤とは、日常生活、仕事や運動による肉体疲労の回復および予防、病中病後の 肉体疲労、加齢による疲れ易さなどを改善できる組成物である。
背景技術
[0003] 補酵素 A (コェンザィム A)は生体に大量に存在する活性物質であり、パントテン酸 、アデニン、リボース、システアミン及びリン酸より構成される。補酵素 Aは、生体内の ァセチルイ匕反応の補酵素であり、炭水化物、脂質及び蛋白質の代謝において極め て重要な役割を有する。例えば、トリカルボン酸回路の過程、肝グリコーゲンの貯留、 アセチルコリン合成、コレステロール量の調節、血漿中脂質濃度の調節およびステロ イド合成のために必須である。生体に存在する補酵素 Aの存在様式は、その多くが 還元型補酵素 A (CAS No.85- 61- 0)である。
[0004] 補酵素 Aの摂取は、患者の食欲不振及び運動低下の症状を大きく緩和し、動脈硬 化症、慢性動脈炎、心筋梗塞、心筋炎、高脂血症 (特許文献 1)、種々の肝疾患 (肝 炎、肝硬変、肝性昏睡、黄疸、脂肪肝）（非特許文献 1、非特許文献 2)、創傷治癒（ 特許文献 2)、歯周病 (特許文献 3)のような疾患などに対して効果があることが報告さ れている。さらに美容関連では、皮膚の老化防止（紫外線防御、シミゃシヮの予防、 美白効果、保湿効果）（特許文献 4、 5、 6)にも効果があるという報告がある。
[0005] 特許文献 1では補酵素 Aを酸性緩衝剤等と一緒に投与することで腸管での分解を 防ぎ吸収性を向上させる製剤が開示されている。特許文献 2— 6、および、非特許文 献 1、 2では、補酵素 Aの生体内への投与方法は注射である。
[0006] 国立公衆衛生院疫学部が、平成 11年 (1999年)度に実施した疲労の実態調査結果 によると、「現在、疲労を感じている」と答えた人は全体の 59.1%にのぼる。そのうち半 数を超える人は慢性的な疲労に悩み、慢性的疲労の回避と回復が切実な課題とな つている。現代社会においては、ほとんどの老若男女が疲れており、大人だけでなく 子供や青年までもが疲れているという現状である。過酷な運動を日常的に行っている アスリートはもちろん、一般的な若年 ·壮年者の多くが日常生活において運動や肉体 労働で体を動かした後だけでなぐ 1日中オフィスワークをしていた場合でも、筋肉や 肉体の疲労を感じている。高齢者においては、加齢に伴う肉体の衰えは、疲れ易さと して現れてくる。疲れ易さは、運動不足を誘発し、運動不足により筋力は低下すると いう悪循環が起こる。筋力の低下は、転倒などによる骨折あるいは寝たきり状態を引 き起こすため、豊かで安楽な老後生活を楽しむためには、疲れ易さを解消して、筋力 の低下をできるだけ防ぐ事が重要であると考えられる。
[0007] 従来から疲労回復剤として多用されている滋養強壮剤は、漢方処方に基づく製剤 や生薬を主剤とする製剤、各種ビタミン、タウリン、カフェインなどを主成分とするが、 明確な疲労回復効果は示されておらず、また疲労回復効果が認められているカフェ インも中枢神経系への作用によるものであり、疲労の原因を根本的に解決するもので はない。また、朝鮮人参、ローヤルゼリーやプロポリスプロテインは、疲労回復効果が 認められる場合にあっても、その作用点，作用機序等が明確ではなぐさらに、これら の製品の全ては、味及び臭い等の官能上にも大きな問題があり、医薬品的な形状以 外では使用し難ぐ日常の食生活の中で多用することは困難であると考えられる。さ らに、長期間服用した場合の安全性に疑問のあるものも存在している。
[0008] 一方、補酵素 Aの構成成分の 1つであるパントテン酸を、ピオチン、カル-チンと混 合することで疲労に有効であることが報告されて 、る（特許文献 7)。
特許文献 1：特開 2001-64184号公報
特許文献 2：特開昭 63-152309号公報
特許文献 3：特開平 08-245352号公報
特許文献 4：特開平 02-49729号公報
特許文献 5 :特開昭 50-31051号公報
特許文献 6：特開 2005-213198号公報 特許文献 7：特開平 7-233070号公報
非特許文献 1：内科寳函 15(3), 67-75, 1968
非特許文献 2 :産婦人科の実際 18(6), 545-557, 1969
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 補酵素 Aは腸管内のホスホエステラーゼによる脱ホスホリルイ匕を受けやす 、ため腸 管内で分解されやすぐ生体内への投与経路は現在まで注射であった。よって、経 口投与に比べて利用者の不都合と苦痛を伴い、高経費であった。従って、補酵素 A の使用は限定されている。本発明は、経口投与可能な補酵素 A製剤の開発を目的と する。
[0010] 上記のような今まで報告されている補酵素 Aの作用は、その成分の同定がなされて いないものがほとんどであり、また、成分を規定している場合の用途は美容関連ある いは血中脂質低下であり、補酵素 Aの疲労改善効果については過去に報告されて いない。
[0011] 本発明は、肉体疲労の改善および予防に効果的であり、継続的に長期間服用する ために成分が明らかで安全性が高い糸且成物を開発することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 前記目的の達成のため鋭意研究を行った結果、補酵素 Aを一般的な脂質膜構造 体で封入すると、腸管力 安定的に吸収させることが可能になり、補酵素 Aの効果を より確実に発揮させることを見出した。すなわち、本発明は以下に関する。
[1] 下記式（1) :
[0013] [化 5]
Figure imgf000005_0001
OH
[0014] で表される還元型補酵素 A、および Zまたは、下記式（2)
[0015] [化 6]
Figure imgf000005_0002
[0016] で表される酸化型補酵素 Aを脂質膜構造体に封入した経口製剤。
[2] 脂質膜構造体がリボソームである [1]の経口製剤。
[3] 脂質膜構造体がェマルジヨンである [1]の経口製剤。
[0017] また、前記目的の達成のため鋭意研究を行った結果、補酵素 Aに強 、抗疲労効果 力 Sあることを見出した。すなわち、本発明は以下に関する。
[4] 下記式（1) :
[0018] [化 7]
Figure imgf000006_0001
HO— P二 0
I
OH
[0019] で表される還元型補酵素 A、および Zまたは、下記式（2)：
[0020] [化 8]
Figure imgf000006_0002
[0021] で表される酸化型補酵素 Aを有効成分とすることを特徴とする疲労改善剤。
[5] さらに、ュビキノンまたは Zおよびュビキノールを含有する [4]の疲労改善剤。
[6] さらに、抗酸ィ匕物質または Zおよび抗酸ィ匕酵素を含有する [4]の疲労改善剤。
[7] 抗酸化物質が、ビタミン E、ビタミン E誘導体、ビタミン C、ビタミン C誘導体、ビタ ミン B、ビタミン B誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ポリフエノール類、フラボノイド 類、フラバノール類、カテキン類、アントシアジニン類、アントシァニン、イソフラボン類 、イソフラボン、フラボン類、フラバノール類、フラバン類、カフェ一酸誘導体、クロロゲ ン酸、リグナン類、セサミン、セサミノール、ターメリック、クルクミン、イソチソシァネート 類、スルフオラフアン、システインスルホキシド類、カロテノイド類、カロテン類、 αカロ テン、 13カロテン、リコピン、キサントフィル類、ルティン、 13グルカン、フコィダン、ぺク チン、グルタチオン、タウリン、オイゲノーノレ、リモネン、タンニン酸、タンニン、サボ- ン、ァセチルシスティン、チォ硫酸ナトリウム、 αリポ酸、 αリポ酸誘導体、ピクノジエノ ール、フラバンジェノール、尿酸、葉酸、カテキン、ァリシン、セレン、スルフィエルおよ びプロブコール力 なる群より選択される少なくとも 1種である [6]の疲労改善剤。
[8] 抗酸化酵素が、スーパーオキサイドデイスムターゼ（SOD)、ダルタチオンペル ォキシダーゼ、ダルタチオン S トランスフェラーゼ、ダルタチオン還元酵素、力タラ ーゼおよびァスコルビン酸ペルォキシダーゼ力 なる群より選択される少なくとも 1種 である [6]の疲労改善剤。
[9] 有機酸を共に含有する、 [4]の疲労改善剤。
[10] 有機酸が、酢酸、クェン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、シユウ酸、リンゴ酸、フマ ル酸、プロピオン酸、酪酸、バレリン酸、イソクェン酸およびクェン酸誘導体力 なる 群より選択される少なくとも 1種である [9]の疲労改善剤。
[11] 滋養強壮成分を共に含有する、 [4]の疲労改善剤。
[12] 滋養強壮成分が、クレアチン、カルニチン、タウリン、ビタミン Bl、ビタミン B誘 導体およびアミノ酸力 なる群より選択される少なくとも 1種である [11]の疲労改善剤
[13] さらに、栄養補助成分を含有する [4]の疲労改善剤。
[14] 栄養補助成分が、アミノ酸、金属イオン、糖類、蛋白質類、脂肪酸類およびビ タミンカ なる群より選択される少なくとも 1種である [13]の疲労改善剤。
[15] その形態が、ドリンク剤あるいは食品である [4]の疲労改善剤。
[16] 皮膚に直接塗布することにより筋肉疲労を改善することを特徴とする、 [4]の 疲労改善剤。
[17] その形態が、スプレー剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、ノ ップ剤、プラスター剤、または、テープ剤である [16]の疲労改善剤。
[18] 抗炎症成分を共に含有する、 [16]の疲労改善剤。 [19] 抗炎症成分が、ステロイド、サリチル酸およびその誘導体、ァリール酢酸およ びその誘導体、プロピオン酸およびその誘導体、フエナム酸およびその誘導体、ビラ ゾロンおよびその誘導体、ォキシカムおよびその誘導体、並びに非酸性抗炎症剤か らなる群より選択される少なくとも 1種である [18]の疲労改善剤。
発明の効果
[0022] 本発明の、補酵素 Aを脂質膜構造体に封入した製剤は、腸管内で分解されやすく 不安定な補酵素 Aを、最も簡便な生体への投与方法である経口力 の投与を可能に することが出来る。よって、補酵素 Aの様々な効果をいままでよりも容易に利用するこ とが出来る。
[0023] また、本発明の、補酵素 Aを有効成分とすることを特徴とする疲労改善剤は、肉体 疲労の改善および予防に効果的であり、成分が明らかであり安全性が高いので継続 的に長期間服用することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 本発明の経口製剤は、下記式（1)：
[0025] [化 9]
Figure imgf000008_0001
[0026] で表される還元型補酵素 A、および Zまたは、下記式（2)：
[0027] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0028] で表される酸化型補酵素 Aを脂質膜構造体に封入した経口製剤である。
補酵素 Aは上記式（1)で表される還元型と、上記式 (2)で表される酸化型とが存在 する。酸化型補酵素 Aは還元型補酵素 A2分子の末端の SH基同士が酸化により S S結合した 2量体である。
[0029] 本発明の経口製剤においては、その有効成分となる補酵素 Aとして、還元型又は 酸ィ匕型のいずれを用いてもよぐその混合物を用いてもよい。還元型補酵素 Aと酸化 型補酵素 Aの割合はその製品コンセプトなどにより適宜決定できる。なお、本発明に おいては補酵素 Aの生体での存在様式である、還元型の方がより好ましい。以下、単 に「補酵素 A」という場合、還元型補酵素 A、酸化型補酵素 A、その混合物いずれを も意味する。
[0030] リボソームとは脂質 (脂肪）（通常はリン脂質)の膜でできた容器な 、し袋でその中に は水相が閉じこめられてる。このような容器は脂質を水相に分散させると簡単に生成 することができる。封入させる物質（医薬など）が水溶性であれば中心の水相内、脂 溶性であれば膜そのものの中に閉じこめることができる。さらにリボソームにターゲッ ティング機能を付加するために外側表面を修飾することも可能である。生体適合性が 非常に高 、ことが利点として挙げられ、この性質を活力して近年では薬物送達システ ム (DDS)への応用が進んで!/、る。
[0031] リボソームの調製方法としては、以下の様な方法が一般的である： (1)脂質を適当な有機溶媒 (たとえば、クロ口ホルム、エーテル等）に溶解させ、減圧 下にこれらの溶媒を留去し、一旦脂質薄膜を形成させた後、該脂質薄膜を機械的撹 拌手段により水に水和（あるいは膨潤）させる方法。
(2)脂質をエーテルあるいはエタノール等の有機溶媒に溶解させ、この溶液を高温 に暖めた水中にシリンジあるいはノズル等より、加圧下、一定速度で注入し、注入とと もに有機溶媒が留去あるいは希釈されることにより脂質が二重層を形成し、リポソ一 ムが調製される方法。
(3)脂質をコール酸あるいはデォキシコール酸などの界面活性剤とともに水溶液中 で混合ミセルを形成させ、該ミセル溶液を透析ある 、はゲル濾過等の操作によりコー ル酸あるいはデォキシコール酸などの界面活性剤を除去し、リボソームを調製する方 法。
(4)脂質を溶解した有機溶媒を水相に加え、超音波処理し、一旦 WZO型エマルシ ヨンを形成し、ついで有機溶媒を除去することによりゲル化させ、このゲルを機械的撹 拌により転相させリボソームを調製する方法。
[0032] 本発明で用いられる脂質は、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノー ルァミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン 、スフインゴミエリン、卵黄レシチン、卵黄リゾレシチン、大豆レシチン、大豆リゾレシチ ン、水添卵黄レシチン、水添卵黄リゾレシチン、水添大豆レシチン、水添大豆リゾレシ チン等に代表されるリン脂質の他、糖脂質、ジアルキル又はトリアルキル型合成界面 活性剤等の一種又は二種以上の混合物が主体となる。なお、これらに膜安定化剤と してコレステロール、コレスタノール等のステロール類を、荷電物質としてジセチルホ スフエート、ホスファチジン酸、ガンダリオシド、ステアリルアミン等を、さらに酸化防止 剤として a—トコフエロール等をカ卩えても良い。
[0033] ェマルジヨンは、乳濁液とも 、われ液中に混じりあわな 、他の液体が微細粒子とな つて、分散、浮遊している混合物を言う。乳濁液の分散粒子の粒径の多くは、 0.1-1 程度であり、可視光を乱反射しているため、牛乳のように白く濁った状態になる 。水と油の混合物を撹拌すると一時的に分散できるが、すぐに再び分離してしまう。こ れに、微量の乳化剤をカ卩えることにより、安定な混合物（ェマルジヨン）ができる。エマ ルジョンには、水の中に油を分散した oZw型、油の中に水を分散した wZo型があ る。 oZw型の例としては牛乳など、 wZo型としてはマーガリンなどがある。乳化剤 とはェマルジヨンを作るための添加剤のことをいい、その多くは界面活性剤を使用す る。界面活性剤とは、分子の形で見ると、親水基、疎水基の性質の異なる 2つの部分 を持つ化学物質をいい、この親水基、疎水基を変えることにより、水に溶けやすいも の、水に溶けにくいものなどをつくることができる。最近では、リンパ系に移行しにくい 水溶性薬物を wZoェマルジヨンや oZwZoェマルジヨンに封入し、選択的にリン パ系に移行させるなどの、 DDSへの応用が進んで!/、る。
[0034] 本発明で用いられる脂質は、大豆油、綿実油、ゴマ油、ナタネ油、ォリーブ油、ヤシ 油、ベ-バナ油、落花生油、ボラゴ油、ヒマヮリ油、トウモロコシ油、などの植物油で ある。中鎖脂肪酸トリグリセライド又はァセチルイ匕モノグリセリドも使用することができる
[0035] 本発明で用いられる乳化剤は、卵黄レシチン、卵黄リゾレシチン、大豆レシチンお よび大豆リゾレシチンのようなリン脂質、各種の非イオン界面活性剤、およびこれらの 組合せを使用することができる。使用できる非イオン界面活性剤の例は、ショ糖脂肪 酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂 肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ ル、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどで ある。規制当局に許容される非イオン界面活性剤がより好ましい。必要に応じ、乳化 補助剤として高級脂肪酸およびその塩、高級脂肪ァミンなどを併用してもよい。
[0036] 本発明で用いられる水相は一般にグリセリン、グルコース、塩ィ匕ナトリウムのような等 張化剤を含んで ヽる。ェマルジヨン製剤は必要に応じ安定剤として水溶性の高分子 物質を含むことができる。その例はアルブミン、デキストラン、ヒドロキシェチルデンプ ン、水溶性ビュル重合体などである。コレステロール類も安定化剤として使用できる。
[0037] 本発明の補酵素 Aを脂質膜構造体に封入した製剤の用途は特に限定されないが 、肝炎、肝性昏睡、黄疸、高脂血症、解毒、老化、疲労、ストレス、免疫障害、などに 摘要することが出来る。
[0038] 本発明の経口製剤の剤形としては特に限定されず、リボソーム製剤及びエマルジョ ン製剤のままでも良ぐさらにカ卩ェをカ卩えることも可能である。例えば、粉末剤であつ てもよく、結合剤を加えて顆粒剤としてもよぐ粉末剤あるいは顆粒剤をカプセルに充 填してカプセル剤としてもよい。また、このようなカプセルにはマイクロカプセルも含ま れる。あるいは、液状にしてドリンク剤としてもよい。また、食品、医薬品、医薬部外品 、栄養サプリメント、動物用医薬品、ペットフード、飼料および餌料などに好適に用い られる。
[0039] 本発明の経口製剤での、補酵素 Aの含有量、製品形態、製品の保存方法および 保存形態は、その製剤の商品設計および用途などに応じて適宜決定される。
[0040] 次に、本発明の疲労改善剤について詳述する。
本発明の疲労改善剤は、下記式（1)：
[0041] [化 11]
Figure imgf000012_0001
[0042] で表される還元型補酵素 A、および Zまたは、下記式（2)：
[0043] [化 12]
Figure imgf000013_0001
[0044] で表される酸化型補酵素 Aを有効成分とすることを特徴とする疲労改善剤である。
[0045] 本発明の疲労改善剤においては、その有効成分となる補酵素 Aとして、還元型又 は酸化型のいずれを用いてもよぐその混合物を用いてもよい。還元型補酵素 Aと酸 化型補酵素 Aの割合はその製品コンセプトなどにより適宜決定できる。なお、本発明 においては補酵素 Aの生体での存在様式である、還元型の方がより好ましい。以下、 単に「補酵素 A」という場合、還元型補酵素 A、酸化型補酵素 A、その混合物いずれ をも意味する。
[0046] 本発明における「疲労改善」とは、疲労を予防、処置、回復、改善、または治療する 効果を意味する。また、本発明の補酵素 Aを含む疲労改善剤の適用対象は、人のみ でなく動物にも適用できる。
[0047] 本発明の疲労改善剤には、他の有効成分として、ュビキノンまたは Zおよびュビキ ノールを含有する事ができる。ュビキノンおよびュビキノールは、ミトコンドリア賦活作 用を有し、それら単独で疲労改善作用を有するものであるが、補酵素 Aとこれらの成 分を混合した組成物とする事により、相加的あるいは相乗的な効果が期待できる。
[0048] 本発明の疲労改善剤は、抗酸化物質あるいは抗酸化酵素を共に含有する事がで きる。抗酸ィ匕物質としては特に限定はされないが、例えば、ビタミン E、ビタミン E誘導 体、ビタミン C、ビタミン C誘導体、ビタミン B、ビタミン B誘導体、ビタミン A、ビタミン A 誘導体、ポリフエノール類、フラボノイド類、フラバノール類、カテキン類、カテキン、ァ ントシアジニン類、アントシァニン、イソフラボン類、イソフラボン、フラボン類、フラバノ ール類、フラバン類、カフェ一酸誘導体、クロロゲン酸、リグナン類、セサミン、セサミノ ール、ターメリック、クルクミン、イソチソシァネート類、スルフオラフアン、システィンス ルホキシド類、カロテノイド類、カロテン類、 αカロテン、 j8カロテン、リコピン、キサント フィノレ類、ノレティン、 j8グノレカン、フコィダン、ぺクチン、グルタチオン、タウリン、オイ ゲノール、リモネン、タンニン酸、タンニン、サポニン、ァセチルシスティン、チォ硫酸 ナトリウム、 OCリポ酸、 OCリポ酸誘導体、ピクノジェノール、フラバンジェノール、尿酸、 葉酸、ァリシン、セレン、スルフィエル、プロブコールなどが適してる。
[0049] また、抗酸化酵素としては、特に限定はされないが、例えば、スーパーオキサイドデ イスムターゼ（SOD)、グルタチオンペルォキシダーゼ、グルタチオン S—トランスフ エラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、ァスコルビン酸ペルォキシダーゼなど が適している。また、これら抗酸化物質または抗酸化酵素を 2種以上組み合わせて 使用することちできる。
[0050] 本発明の疲労改善剤は、有機酸を共に含有する事ができる。有機酸としては、特に 限定はされないが、例えば、酢酸、クェン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、シユウ酸、リン ゴ酸、フマル酸、プロピオン酸、酪酸、バレリン酸、イソクェン酸、クェン酸誘導体など が挙げられ、これら有機酸を単独で使用しても 2種以上組み合わせて使用しても良 、 。補酵素 Aとこれら有機酸を混合する事により、相加的あるいは相乗的な効果が期待 できる。
[0051] 本発明の疲労改善剤は、他の滋養強壮成分を共に含有する事ができる。滋養強壮 成分としては、特に限定はされないが、例えば、クレアチン、カル-チン、タウリン、ビ タミン Bl、ビタミン B誘導体、アミノ酸などが挙げられ、これら滋養強壮成分を単独で 使用しても 2種以上組み合わせて使用しても良 ヽ。補酵素 Aとこれら滋養強壮成分を 混合する事により、相加的あるいは相乗的な効果が期待できる。
[0052] 本発明の疲労改善剤は、栄養補助成分を共に含有する事ができる。栄養補助成 分としては、特に限定はされないが、アミノ酸、金属イオン、糖類、蛋白質類、脂肪酸 類、ビタミンなどが挙げられ、これら栄養補助成分を単独で使用しても 2種以上組み 合わせて使用しても良い。 [0053] 本発明の疲労改善剤には、更に、上記補酵素 Aやその他の活性成分の他に、薬 剤学的に許容される他の製剤素材を、常法により適宜添加混合してもよい。このよう なものとしては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティ ング剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、 ビタミン、香料、甘味剤、防腐剤、保存剤などが挙げられる。
[0054] 上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスター チ、マン-トール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げら れる。上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クェン酸カルシゥ ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシ メチノレセノレロース、トラガントなどが挙げられる。
[0055] 上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、シリカ、硬ィ匕植物油などが挙げられる。
[0056] 上記結合剤としては特に限定されず、例えば、ェチルセルロース、メチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴ ム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソ ルビトールなどが挙げられる。
[0057] 上記コーティング剤としては特に限定されず、セルロース誘導体 (ヒドロキシプロピ ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ートなど）、セラック、ポリビュルピロリドン、ポリビュルピリジン類（ポリ— 2—ビュルピリ ジン、ポリー2—ビニルー 5—ェチルピリジンなど）、ポリビニルァセチルジェチルアミ ノアセテート、ポリビュルアルコールフタレート、メタアタリレート'メタアクリル酸共重合 体などが挙げられる。
[0058] 上記酸ィ匕防止剤としては特に限定されず、例えば、ァスコルビン酸、トコフエロール 、ビタミン Α、 β—カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ トリウム、クェン酸などが挙げられる。
[0059] 上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品に添加することが許可されて いるものなどを使用することができる。
[0060] 上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えばステアリン酸、タルク、軽質無水 ケィ酸、含水ニ酸ィ匕ケィ酸などが挙げられる。
[0061] 上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸 類、グリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられる。
[0062] 上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばフマル酸、コハク酸、りんご酸な どの有機酸などが挙げられる。
[0063] 上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パ ラオキシ安息香酸ェチルなどが挙げられる。
[0064] 上記ビタミンとしては特に限定されず、例えばビタミン A、ビタミン B、ビタミン C、ビタミ ン0、ビタミン E、ビタミン Kおよびこれらの誘導体などが挙げられる。
[0065] 上記香料としては、メントール、カルボン、ァネトール、シネオール、サリチル酸メチ ル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、 3, 1-メントキシプロパン- 1, 2-ジオール、 チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、 N-置換-パラメンタン- 3-カルボキサミド、ビネン、ォクチルアルデヒド、シトラール、プ レゴン、カルビールアセテート、ァニスアルデヒド、ェチルアセテート、ェチルブチレ一 ト、ァリルシクロへキサンプロピオネート、メチルアンスラ-レート、ェチルメチルェチ- ルグリシデート、バニリン、ゥンデカラクトン、へキサナール、エチルアルコール、プロ ピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、へキセノール、ジメチルサルファ イド、シクロテン、フルフラール、トリメチルビラゾン、ェチルラタテート、ェチルチオァ セテートなどの単品香料、更に、ペパーミント油、スペアミント油、ァニス油、ユーカリ 油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、ォ レンジ油、ハツ力油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダ 一油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、べィ油 、レモングラス油、ォリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油 、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラヮ 一等の天然香料、ストロベリーフレーノ 一、アップノレフレーバー、ノナナフレーノ 一、 ノ ィナップノレフレーノ一、グレープフレーノ一、マンゴーフレーノ一、ノ ターフレー ノ一、ミノレクフレーバー、フノレーッミックスフレーバー、トロピカノレフノレーッフレーバー などの調合香料などが挙げられる。 [0066] 甘味剤としてはサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステピオサイド、ステビアェキ ス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチ ンなど、防腐剤としては、ブチルパラベン、ェチルパラベン等のパラォキシ安息香酸 エステル、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
[0067] 防腐剤としては、アミノエチルスルホン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノー ル、ェデト酸ナトリウム、カンテン、 cQ-カンフル、クェン酸、クェン酸ナトリウム、サリチ ル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フ -ル、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビ ン酸、ソルビン酸カリウム、窒素、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、 2-ナフトール、 白糖、ハチミツ、ノ ラオキシ安息香酸イソプチル、ノ ラオキシ安息香酸イソプロピル、 パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、パラォキシ安息香酸プロ ピル、パラォキシ安息香酸メチル、 L-メントール、ユーカリ油などが挙げられる。
[0068] 保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、ェデト酸ナトリウム、乾 燥亜硫酸ナトリウム、クェン酸、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチ ルヒドロキシトルエン、 D-ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸 ナトリウム、パラォキシ安息香酸イソプチル、パラォキシ安息香酸イソプロピル、ノラオ キシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、ノ ォキシ安息香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、リン酸などが挙げられる。
[0069] 本発明の疲労改善剤の剤形としては特に限定されず、経口剤であってもよぐある いは皮膚に直接塗布するものであってもよ 、。
[0070] 経口剤としては、例えば、粉末剤であってもよぐ結合剤を加えて顆粒剤としてもよく 、粉末剤あるいは顆粒剤をカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。また、このよ うなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。あるいは、液状にしてドリンク剤として もよい。また、食品の形態とすることもできる。
[0071] 本発明の疲労改善剤を一般食品とする場合の形態は、特には限定されないが、食 用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類 、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナ一類、ドレッシング類、ピックル液類、パン 類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレ ート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルゥ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓 類、麵類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、水産練り製品類、冷 凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、 チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンディ一類、発酵乳類、缶詰類、 飲料類などが挙げられる。具体的には、上述した形態の食品あるいはその製造過程 の原料に、適宜補酵素 Aを添加混合することで、食品形態の疲労改善剤とすることが できる。
[0072] 本発明の疲労改善剤を皮膚に直接塗布する場合の剤型は、特に限定されるもので はなぐ例えば、適当な基剤中に上記補酵素 Aやその他の薬物を溶解または混合分 散させてクリーム状、ペースト状、ジ リー状、ゲル状、乳液状、液状の形状になされ たもの (軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤など)、基剤中に上記薬物を溶 解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの (パップ剤など）、粘着剤中 に上記薬物を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（プラスター 剤、テープ剤など)などが挙げられる。
[0073] 本発明の疲労改善剤を皮膚に直接塗布する用途で使用する場合、抗炎症成分を 共に含有する事ができる。抗炎症成分とは、特に限定はされないが、ステロイド、サリ チル酸およびその誘導体、ァリール酢酸およびその誘導体、プロピオン酸およびそ の誘導体、フエナム酸およびその誘導体、ピラゾロンおよびその誘導体、ォキシカム およびその誘導体、非酸性抗炎症剤などが挙げられ、これら抗炎症成分を単独で使 用しても 2種以上組み合わせて使用しても良 、。
[0074] 上記、ステロイドとしては、例えば、吉草酸酢酸プレドニソロン、アムシノニド、吉草 酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロ ラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプロドナート 、フルオシノ-ド、ハルシノ -ド、プデソ -ド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草 酸ベタメタゾン、プロピオン酸べクロメタゾン、フルオシノロナセトニド、トリアムシノロナ セトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン 酸アルクロメタゾン、デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニソロン、プレドニソロン、酢酸 ヒドロコルチゾンなどが挙げられる。サリチル酸誘導体としては、例えば、アスピリンお よびその誘導体、ジフルサ-ルなどが挙げられる。 [0075] ァリール酢酸誘導体としては、例えば、インドメタシン、ジクロフエナク、スリンダク、 ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンフアルネシル、エトドラクなどが挙げられる
[0076] プロピオン酸誘導体としては、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロ フェン、フエノプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミ ノプロフェンなどが挙げられる。
[0077] フエナム酸誘導体としては、例えば、メフエナム酸、トルフエナム酸などが挙げられる
[0078] ピラゾロン誘導体としては、例えば、フエ-ルブタゾン、ォキシフェンブタゾンなどが 挙げられる。
[0079] ォキシカム誘導体としては、例えば、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム などが挙げられる。
[0080] 非酸性抗炎症剤としては、例えば、ェピリゾール、チアラミド、ェモルファゾンなどが 挙げられる。
[0081] 本発明の還元型補酵素 Aを有効成分とする疲労改善剤とこれらの抗炎症成分を混 合する事により、相加的あるいは相乗的な疲労改善効果が期待できる。
[0082] 本発明の補酵素 Aを有効成分とする疲労改善剤を作製する際の、補酵素 Aの含有 量、製品形態、製品の保存方法および保存形態は、その疲労改善剤の商品設計お よび用途などに応じて適宜決定される。
実施例
[0083] 以下に実施例及び製剤例を揚げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれ ら実施例および製剤例のみに限定されるものではない。
[0084] (実施例 1)リボソームの調製
水素添加レシチン（日本精化株式会社製） 225mg、コレステロール (和光純薬製） 1 8mgを 50mlナスフラスコに入れ、クロ口ホルム 10mlをカ卩え溶解した。ローターリーェ バポレーターで減圧濃縮後、デシケーター (シリカゲル入り)に入れ、真空ポンプを用 いて、 1〜2時間減圧乾燥を行った。還元型補酵素 A (純度 93%品、和光純薬製)水 溶液 (900mg/15ml)全量を加えしばらく浸漬した後、手で攪拌しながら、超音波処 理 (ャマト科学製)し、生成してくる脂質のフィルムを分散させ、リボソーム製剤を得た
。さらに、高圧乳化機 (70Mpa X 5回以上)を用いて、微粒子化 (100〜200nm)した（ 粒度は粒度分布計を用いて確認した)。
[0085] (実施例 2)ェマルジヨンの調製
補酵素 Aを含有する WZO乳化物を既知の方法により以下の組成で作製した。
[0086] 中鎖脂肪酸トリダリセライド (理研ビタミン製） 10mlにポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油（花王製） 1. 2g、グリセリルモノステアレート (花王製) 0. 8gを加熱溶解する。一方 、還元型補酵素 A (純度 93%品、和光純薬） lg、ヒドロキシプロピルセルロース (信越 化学製) 0. 4g、白糖 (三井製糖製） 10gを水 100mlに加熱溶解させる。この水層に 上記油層を徐々に加えて、高速攪拌ホモジナイザーで処理し、還元型補酵素 Aのェ マルジヨン製剤を得た。
[0087] (実施例 3)抗疲労効果 (ラットによるトレッドミル試験）
SD系雄性ラット（7週齢)を用いて実施例 1で作製した還元型補酵素 Aリボソーム製 剤と還元型補酵素 A (純度 93%品、和光純薬社製)水溶液の抗疲労効果をトレッドミ ルを用いて評価した。即ち、トレッドミル装置 (型式 NK— 73— 4、夏目製作所)を用 いて、ラットを lOmZminの速度で走行させ、 3分毎に 5mZminずつ段階的に速度 を上げて!/、き、ラットが走行不能となるまでの時間 (最大走行時間）を測定した。
[0088] まず、被験物質を与えずに蒸留水のみを走行試験 30分前にラットに経口投与し、 最大走行時間を測定した (予備評価)。その後 1週間後に、被験物質として、製剤例 1で作製した還元型補酵素 Aリボソーム製剤を補酵素 Aとして 300mg/kgの投与量 で走行試験 30分前にラットに経口投与した群 (N = 25)と還元型補酵素 Aを蒸留水 に溶解し 300mgZkgの投与量で走行試験 30分前にラットに経口投与した群 (N = 2 5)および蒸留水のみを走行試験 30分前にラットに経口投与した群 (N= 25)の最大 走行時間を測定した (本評価)。本評価時の最大走行時間から予備評価時の最大走 行時間を差し引いて、最大走行時間の延長時間を評価した。最大走行時間の延長 時間の値を表 1に示す。
[0089] [表 1] 延長時間
t-検定
( sec )
対照 (蒸留水） -6.2+33.5
還元型補酵素 A 1 1.0+33.6 P=0.033
還元型補酵素 A
21.9+52.7 P=0.019
(リボソーム製剤）
[0090] 還元型補酵素 Aリボソーム製剤を経口投与した場合と還元型補酵素 A水溶液を経 口投与した場合のラットの最大走行時間の延長時間を比較すると、還元型補酵素 A リボソーム製剤を投与した方がより走行時間を延長しており、対照群との有意差も大 きかった。（P値は対照群との有意差を示し、値が小さいほど差が大きいことを示す)。 このことから、補酵素 Aの抗疲労効果をより有効に発揮するためには、リボソーム製剤 化することが有効であることが明らかになつた。
[0091] また、還元型補酵素 Aの投与により、ラットの最大走行時間は蒸留水の投与に対し て増加し、還元型補酵素 Aに抗疲労効果があることが明らかになった。
[0092] (実施例 4)実験に使用した還元型補酵素 Aの純度の解析
本発明の各実験で用いた補酵素 Aは以下の方法により面積百分率法で定量した。 その結果、サンプル成分中の 93%以上が還元型補酵素 Aであることを確認した。
[0093] サンプル調製及び分析：
実施例 3で使用した還元型補酵素 Aを PBSで溶解し、約 100 g /mlの溶液を調製し サンプルとし、以下の条件で HPLCで分析した。
[0094] 装置：高速液体クロマトグラフィー、 SCL— lOA(SHIMADZU)
カラム： COSMOSIL 5C18-PAQ Waters typeゝ 4.6 X 250mm
移動層： NaHPO (pH6.8) / 0.5%ァセトニトリル
4
流速： lml/min
検出波長： 265nm
カラム温度： 35°C
サンプル注入量： 50 1。
[0095] (製剤例 1)錠剤
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50mgの補酵素 A (うち 46 .5mgが還元型補酵素 A)を含有する錠剤を得た。
[0096] 還元型補酵素 A 46. 5重量部
酸化型補酵素 A 3. 5重量部
カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） 2重量部 ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） 1重量部
結晶セルロース (賦形剤） 47重量部。
[0097] (製剤例 2)散剤
下記割合で、補酵素 A (還元型:酸ィ匕型 = 93 : 7)を水に溶解し、次いでこれを微結 晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これを窒素気流下でトウモロコシ 澱粉と混合し、散剤とした。
[0098] 還元型補酵素 A 9. 3重量部
酸化型補酵素 A 0. 7重量部
微結晶セルロース 40重量部
トウモロコシ澱粉 55重量部。
[0099] (製剤例 3)カプセル剤
製剤例 2と同様に下記割合で散剤を作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充 填した。充填したカプセルはシールをした後、窒素雰囲気下でパッキングし、冷蔵保 存した。
[0100] 還元型補酵素 A
酸化型補酵素 A
微結晶セルロース
トウモロコシ澱粉
Figure imgf000022_0001
乳糖
ステアリン酸マグネシウム
ポリビュルピロリドン
[0101] (製剤例 4)軟膏
補酵素 Aを含有する親水軟膏を既知の方法により以下の組成で作製した c
[0102] 親水軟膏 95重量部 還元型補酵素 A
酸化型補酵素 A
インドメタシン
ァスコルビン酸ステアリン酸
Figure imgf000023_0001
[0103] (製剤例 5)クリーム
補酵素 Aを含有する WZOクリームを既知の方法により以下の組成で作製した
[0104] グリセロールソルビタン脂肪酸エステル 6. 00重量部
微晶性ワックス 1. 00重量部
ォリーブオイル 3. 00重量部
流動パラフィン 18. 00重量咅
ステアリン酸マグネシウム 1. 00重量部
プロピレングリコーノレ 3. 70重量部
硫酸マグネシウム (MgSO · 7Η Ο) 0. 70重量部
4 2
還元型補酵素 A 0. 93重量部
酸化型補酵素 A 0. 07重量部
インドメタシン 1. 00重量部
脱イオン水 100. 00重量部。
[0105] (製剤例 6)乳化物
補酵素 Aを含有する WZO乳化物を既知の方法により以下の組成で作製した
[0106] ポリオキシエチレングリセロールソルビタン脂肪酸エステル
3. 60重量部
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル 1. 40重量部 セテアリルアルコール 2. 00重量部
鉱油（GP9) 20. 00重量咅
パラベン混合物 適宜
硫酸マグネシウム (MgSO · 7Η Ο) 0. 70重量部
4 2
還元型補酵素 A 0. 93重量部
酸化型補酵素 A 0. 07重量部 塩化カルシウム (CaCl ) 0. 85重量部
ビタミン E 1. 00重量部
インドメタシン 1. 00重量咅
脱イオン水 100. 00重量部,
[0107] (製剤例 7)ローション
補酵素 Aを含有する WZOローションを既知の方法により以下の組成で作製した
[0108] グリセロールソルビタン脂肪酸エステル 1. 30重』
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル 3. 70重 J
中性油 6. 00重量部
流動パラフィン（GP9) 14. 00重量咅
プロピレングリコーノレ 3. 80重量咅
硫酸マグネシウム (MgSO · 7Η Ο) 0. 70重量部
4 2
リポ酸 1. 50重量部
還元型補酵素 A 0. 93重量部
酸化型補酵素 A 0. 07重量部
ァスコノレビン酸 2. 00重量部
脱イオン水 100. 00重量部。
[0109] (製剤例 8)ドリンク剤
補酵素 A (還元型補酵素 A:酸ィ匕型補酵素 A= 93 : 7) 5g、糖類 150g、蜂蜜 15g、 ァスコルビン酸 lg、クェン酸 0. 3g、ァスパラテーム 2g、および香料適量に水をカロえ て lOOOmLとし、これを 95°Cで 20分間殺菌し、 100mlずつ無菌的にビンに充填して 、ドリンク剤を製造した。
産業上の利用可能性
[0110] 本発明の経口製剤は上述の構成よりなるので、補酵素 Aを脂質膜構造体に封入し た製剤は、腸管内で分解されやすく不安定な補酵素 Aを、最も簡便な生体への投与 方法である経口からの投与を可能にすることが出来る。よって、補酵素 Aの様々な効 果を 、ままでよりも容易に利用することが出来る。
[0111] 本発明の疲労改善剤は上述の構成よりなるので、肉体疲労や全身疲労の予防およ び回復効果、更には筋肉の疲労に対して優れた効果を示す。若齢者から高齢者ま での広い年代層に対して安全で強い疲労改善効果を持つことから、多くの人々の体 力維持および健康維持に応用することが可能である。

Claims

請求の範囲
下記式（1)
Figure imgf000026_0001
で表される還元型補酵素 A、および Zまたは、下記式（2)
[化 2]
Figure imgf000026_0002
で表される酸化型補酵素 Aを脂質膜構造体に封入した経口製剤。
[2] 脂質膜構造体がリボソームである請求項 1の経口製剤。
[3] 脂質膜構造体がェマルジヨンである請求項 1の経口製剤。
[4] 下記式（1) : [化 3]
Figure imgf000027_0001
OH で表される還元型補酵素 A、および Zまたは、下記式（2)
[化 4]
Figure imgf000027_0002
で表される酸化型補酵素 Aを有効成分とすることを特徴とする疲労改善剤。
[5] さらに、ュビキノンまたは Zおよびュビキノールを含有する請求項 4に記載の疲労 改善剤。
[6] さらに、抗酸化物質または Zおよび抗酸化酵素を含有する請求項 4に記載の疲労 改善剤。
[7] 抗酸化物質が、ビタミン E、ビタミン E誘導体、ビタミン C、ビタミン C誘導体、ビタミン B、ビタミン B誘導体、ビタミン A、ビタミン A誘導体、ポリフエノール類、フラボノイド類、 フラバノール類、カテキン類、アントシアジニン類、アントシァニン、イソフラボン類、ィ ソフラボン、フラボン類、フラバノール類、フラバン類、カフェ一酸誘導体、クロロゲン 酸、リグナン類、セサミン、セサミノール、ターメリック、クルクミン、イソチソシァネート類 、スルフオラフアン、システインスルホキシド類、カロテノイド類、カロテン類、 ひカロテ ン、 13カロテン、リコピン、キサントフイノレ類、ノレティン、 13グノレカン、フコィダン、ぺクチ ン、グルタチオン、タウリン、オイゲノーノレ、リモネン、タンニン酸、タンニン、サポニン、 ァセチルシスティン、チォ硫酸ナトリウム、 αリポ酸、 αリポ酸誘導体、ピクノジエノー ル、フラバンジェノール、尿酸、葉酸、カテキン、ァリシン、セレン、スルフィニルおよび プロブコール力 なる群より選択される少なくとも 1種である請求項 6に記載の疲労改 善剤。
[8] 抗酸化酵素が、スーパーオキサイドデイスムターゼ（SOD)、ダルタチオンペルォキ シダーゼ、グルタチオン S トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラー ゼおよびァスコルビン酸ペルォキシダーゼ力 なる群より選択される少なくとも 1種で ある請求項 6記載の疲労改善剤。
[9] 有機酸を共に含有する、請求項 4に記載の疲労改善剤。
[10] 有機酸が、酢酸、クェン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、シユウ酸、リンゴ酸、フマル酸
、プロピオン酸、酪酸、バレリン酸、イソクェン酸およびクェン酸誘導体からなる群より 選択される少なくとも 1種である請求項 9記載の疲労改善剤。
[11] 滋養強壮成分を共に含有する、請求項 4に記載の疲労改善剤。
[12] 滋養強壮成分が、クレアチン、カルニチン、タウリン、ビタミン Bl、ビタミン B誘導体 およびアミノ酸力 なる群より選択される少なくとも 1種である請求項 11記載の疲労改 善剤。
[13] さらに、栄養補助成分を含有する請求項 4に記載の疲労改善剤。
[14] 栄養補助成分が、アミノ酸、金属イオン、糖類、蛋白質類、脂肪酸類およびビタミン 力もなる群より選択される少なくとも 1種である請求項 13に記載の疲労改善剤。
[15] その形態が、ドリンク剤あるいは食品である請求項 4に記載の疲労改善剤。
[16] 皮膚に直接塗布することにより筋肉疲労を改善することを特徴とする、請求項 4に記 載の疲労改善剤。
[17] その形態が、スプレー剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、ノップ剤
、プラスター剤、または、テープ剤である請求項 16記載の疲労改善剤。
[18] 抗炎症成分を共に含有する、請求項 16記載の疲労改善剤。
[19] 抗炎症成分が、ステロイド、サリチル酸およびその誘導体、ァリール酢酸およびその 誘導体、プロピオン酸およびその誘導体、フエナム酸およびその誘導体、ピラゾロン およびその誘導体、ォキシカムおよびその誘導体、並びに非酸性抗炎症剤からなる 群より選択される少なくとも 1種である請求項 18記載の疲労改善剤。
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