WO2008001959A1

WO2008001959A1 - Nouveau dérivé hétérocyclique 6-5 bicyclique et utilisation médicale de celui-ci

Info

Publication number: WO2008001959A1
Application number: PCT/JP2007/063612
Authority: WO
Inventors: Yukiyasu Asano; Koji Maeda; Nobuaki Tsuruta; Toru Murase
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd.
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2008-01-03
Also published as: JPWO2008001959A1; CN101506158A; US20090176841A1; CA2655913A1; KR20090025367A; AU2007265940A1; EP2036887A1

Description

明細書

新規 6— 5系二環式複素環誘導体及びその医薬用途

技術分野本発明は、新規な 6— 5系二環式複素環誘導体及びその医薬用途に関する。当該化合物は甲状腺ホルモン受容体リガンドとして様々な医薬用途を有する。背景技術

甲状腺ホルモンは、動物の分化、成長、エネルギー代謝等を促進し、脂質、糖質、タンパク質、無機塩類等の代謝調節をはじめ、生体の恒常性維持に重要な役割を果たしている。甲状腺ホルモン異常としては、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症がある。甲状腺機能低下症では、体重増加、体温低下、血中コレステロールの増力 [1、徐脈、心機能の低下、脱毛、うつ症状等をきたす。一方、甲状腺機能亢進症では、体重減少、体温上昇、血中コレステロールの低下、頻脈、不整脈、心拍出量の増加、骨吸収の促進等をきたす。

甲状腺ホルモンである 3， 3'， 5, 5，一テトラョード一Lーチロニン（T4)及び 3， 3 ' , 5—トリヨ一ドー Lーチロニン (T3)は、主として甲状腺機能低下症患者の置換療法、及び甲状腺結節又は甲状腺癌患者での甲状腺刺激ホルモン (TSH)の抑制のために使用されてレ、る。さらに、高脂血症、肥満症、甲状腺腫、甲状腺癌、うつ病、皮膚疾患等の治療に用いる試みもなされている。し力し、置換療法以上の用量では、しばしば不整脈、狭心症、心不全等の心臓への作用ゃ不快感等の甲状腺中毒症状が認められることから、臨床での使用が制限されている。甲状腺ホルモンの示す作用の多くは、活性型ホルモンである T3が主に核内に存在する甲状腺ホルモン受容体（甲状腺ホルモン受容体、 thyroid hormone rec印 tor:TR)と結合することで発揮される。即ち、 T3と甲状腺ホルモン受容体から形成される複合体が、標的となる遺伝子の転写調節領域にある甲状腺ホルモン応答配列（TRE)と称される部位に結合し、その標的遺伝子の転写を活性化又は抑制することによってもたらされる。このように甲状腺ホルモン受容体を介してもたらされる作用は、ジエノミックエフェクトと称されている。

甲状腺ホルモン受容体には、 TR a及び TR ]3の 2つのサブタイプが存在し、これらが生体内で何らかの役割分担を行っていることが示唆されている。例えば、甲状腺ホルモンのもたらす上記心毒性は TR αが関与していることが明ら力とされていることから、 TR ]3選択的な作用を有する化合物は、心毒性の少ない医薬品になり得ることが期待される。

一方、甲状腺ホルモン作用の少なくとも一部は、甲状腺ホルモン受容体を介さない作用によつてもたらされると考えられており、これはノンジエノミックエフェクトと称されている。この作用には、 T4、 Τ3の他に、甲状腺ホルモンの代謝産物も関与することが示唆されており、これらが結合する受容体や酵素などが明らかにされつつある。

最近、細胞質に存在する甲状腺ホルモン受容体がフォスファチイディルイノシトール- 3—キナーゼ（phosphatidylinosito卜 3- kinase:PI3K)の調節サブユニットと会合することにより PI3Kを介したリン酸化シグナリングカスケードを活性化することが示され、ノンジエノミックエフェクトの一部は、甲状腺ホルモン受容体を介した作用であることが明らかにされた。この PI3Kを介したリン酸化カスケードは、細胞増殖、グルコースの取り込み等、多彩な細胞機能に重要な役割を果たしており、本作用はジエノミックエフェクトと協調して機能調節していると考えられる。

以上のことから、甲状腺ホルモンの作用の全てもしくはその一部の作用を有する、又は調節する化合物は、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等の予防又は治療剤として有用であると期待される。

これまでに甲状腺ホルモン作用を有する化合物の開発がなされてきた力 S、これらの多くは甲状腺ホルモンと同様のチロニン構造又はその類似構造を基本構造とするものである（例えば、非特許文献 1参照）。近年になり、 6— 5系二環式複素環を有する化合物としてインドール環誘導体（特許文献 1〜5参照）、インダゾール環誘導体（特許文献 6参照）、及びべンゾフラン環誘導体（特許文献 7〜8参照）が報告されている。しかし、これらの化合物は、架橋部分を有する置換フエニル基及びカルボン酸側鎖の結合位置が本願発明化合物と異なっている力、、又は、 6— 5系二環式複素環が前記置換フユニル基の代用であったりして、架橋部分を有する置換フエニル基が 6— 5系二環式複素環の 5員環部分で結合し、かつカルボン酸側鎖が 6員環部分で結合している本願発明の化合物とは構造が大きく異なっている。

その他に、 6— 5系二環式複素環を有する化合物としては、以下の報告があるが、いずれも、甲状腺ホルモン受容体に対する作用に関する記載はない。まず、特許文献 9には、血糖及び血中脂質低下作用を有するインドール環誘導体が記載されている。この化合物は、 PPAR y 受容体に作用すると言われているチアゾリジンジオン骨格を有する化合物である。また、特許文献 10には、ベンズイミダゾール誘導体が記載されている力この化合物は、 V型 H+— ATP ァーゼの阻害剤であり、ベンズイミダゾールのベンゼン環にカルボン酸側鎖を有しておらず、本願発明の化合物の架橋部分を有する置換フユニル基の架橋部分のメタ位に相当する位置の置換基がいずれも水素原子である。同様に、特許文献 1 1にも、ベンズイミダゾール誘導体が記載されているが、この化合物は、 PPAR Y受容体に作用し、血糖及び血中脂質低下作用を有すると記載されており、やはり、本願発明の化合物の架橋部分を有する置換フエニル基の架橋部分のメタ位に相当する位置の置換基がいずれも水素原子である。更に、特許文献 12 〜： 14には、プロスタグランジン D受容体拮抗作用を有するインドール環誘導体が開示されている。この化合物もやはり、本願発明の化合物の架橋部分を有する置換フユニル基の架橋部分のメタ位に相当する位置の置換基がいずれも水素原子である。

特許文献 1 国際公開 00ノ 051971号

特許文献 2 国際公開 01Z070687号

特許文献 3 国際公開 02Z051805号

特許文献 4 欧州公開 1297833号

特許文献 5 国際公開 2004Z018421号

特許文献 6 国際公開 02Z022586号

特許文献 7 国際公開 02ノ 079181号

特許文献 8 国際公開 96Z05190号

特許文献 9 欧州公開 780389号

特許文献 10 国際公開 97Z10219号

特許文献 11 国際公開 2004 108686号

特許文献 12 国際公開 01Z066520号

特許文献 13 国際公開 03ノ 022813号

特許文献 14 国際公開 2004Z078719号

非特許文献 1 「Expert Opin. Ther. Patent」， 14 (8)， 1169— 1183 (2004) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題 _Λ

4

これまでに、甲状腺ホルモン作用を有する化合物が多数報告されているカいずれの化合物も薬効や安全性の面から十分とはいえず、医薬品として満足できるものはない。従って、目的とする作用を選択的に発揮し、医薬品として十分に満足できる甲状腺ホルモン受容体リガンドの創製が切望されている。

課題を解決するための手段

本発明者らは、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するための手段として、甲状腺ホルモンのチ口ニン構造とは異なる基本構造を有する化合物が有効であると考え、新規甲状腺ホルモン受容体リガンドの創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、 6— 5系二環式複素環を特徴とする下記一般式 (I)で表される化合物及びその塩が、甲状腺ホルモン受容体に対して親和性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によれば、下記一般式 (I)

化 1

は、一重結合又は二重結合を意味する；

Αは、— CH₂—又は— CO—を意味する；

X、 Y、及び Ζは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、 X、 Υ、及び Ζ の内の：!〜 2個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、 Υ及び Ζ又は Ζが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、 R⁵及びノ又は R⁶は存在しない）； R¹は、水素原子又は CI— C6アルキル基を意味する；

R²は、ハロゲン原子、 CI— C6アルキノレ基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノィル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 CI— C6アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、一（CH^ n—NRSR¹ , 「

5

。、— CONR⁹R¹⁰、一 NR⁹COR^u、一 S (0) _pR^u、又は一SOsNRSR¹。を意味する力、或いは、 R¹と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環を意味する。 nは、 0〜2の整数を意味し、 R⁹及び R¹。は、それぞれ独立して、水素原子、 CI— C6アルキル基、 C2-C6 アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味するか、或いは、 R⁹、 R^1Dは、 R⁹と R^1Gと付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する 5〜6員の複素環を意味し、 R¹¹は、 CI— C6アルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味し、 pは、 0〜2の整数を意味する；

R³は、水素原子、 C1一 C6アルキル基、又はァシル基を意味する；

R⁴は、水素原子又は CI— C6アルキル基を意味する；

R⁵は、水素原子、 CI— C6アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシァノ基を意味する；

R⁶は、水素原子又は C1一 C6アルキル基を意味する；

R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、又は CI— C6アルキル基を意味する；

R⁸は、水素原子、ハロゲン原子、又は CI— C6アルキル基を意味する；

Eは、以下の式 (a)〜 (f)で示される基から選択される何れかの基を意味する、

(a)一 NHCO— G— COR¹²、

(b)—腿 _G— COR¹²、

(c)— O— G— COR¹²、

(d) _CONH— G— COR¹²、

(e)— NHCO— G—テトラゾリノレ基、

(f) -G-COR¹²

Gは、単結合又は CI— C6アルキレン基を、 R¹²は、水酸基又は CI— C6アルコキシ基を意味する]

で表される化合物又はそのプロドラッグ、或いはそれらの薬理学的に許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。以下に本発明化合物の様々な実施形態を列挙する。

前記一般式（I)において、 R²がハロゲン原子、 C.1— C6アルキル基、 C3— C7シクロァルキル基、ハロ低級アルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 C1— C6アルコキシ基であるか、或いは、 R¹と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環であり、 R⁵が水素原子、 C1一 C3アルキノレ基、又はハロ低級アルキル基であり、 R⁷が水素原子、又はハロゲン原子である化合物。前記一般式 (I)において、 Aが _CH₂—である化合物。前記一般式 (I)において、 R\ R R R⁶、及び R⁷が水素原子である化合物。前記一般式（I)において、 R²が/一プロピル基、 s—ブチル基、 4 _フルォ口べンジル基、又は 4 _ (フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基である化合物。前記一般式 (I)において、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基である化合物。前記一般式 (I)において、 R⁸がメチル基である化合物。前記一般式（I)において、 Eが— NHCO— G— COR¹²であり、 Gが単結合又は— CH₂—であり、 R¹²が水酸基又は C1— C3アルコキシ基である化合物。前記一般式 (I)において、 X及び Z の内、一方が窒素原子、他方が炭素原子であり、 Yが炭素原子である化合物。下記一般式（I I)に記載の化合物。下記一般式 (II)において、 Aが— CH₂—であり、 R\ R³、 R R⁶、及び R⁷ が水素原子であり、 R²が/一プロピル基、 S—ブチル基、 4—フルォ口べンジル基、又は 4— (フルオロフヱニル）ヒドロキシメチル基であり、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基であり、がメチル基であり、 Eが _ NHC〇一 G— COR¹²であり、 Gが単結合又は _CH₂—であり、 R¹²が水酸基又は C1— C3アルコキシ基である化合物。

一般式 (Π) :

化 3

[式中、すべての記号は前記一般式 (I)の場合と同義である]

本発明は更に、前記本発明化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供する。即ち、本発明の医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤として使用される。前記甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害としては、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等が挙げられる。このような本発明を別の表現で記載すると、甲状腺ホルモン受容体リガンドを製造するための前記本発明化合物の使用となる。ここで、甲状腺ホルモン受容体リガンドとは、例えば、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤である。そのような疾患もしくは障害とは、前述のとおりである。

発明の効果

本発明化合物は、甲状腺ホルモン受容体と親和性を有することから、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして使用することができる。従って、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等の予防又は治療剤として有用である。本発明化合物の中には、甲状腺ホルモン受容体の TR ]3に選択性が高く且つ高い親和性を有するものもあることから、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体リガンドとして、医薬品として使用するのに適している。

発明を実施するための最良の形態

以下に、本明細書中で使用されている用語について説明する。

「甲状腺ホルモン受容体リガンド Jとは、甲状腺ホルモン受容体と結合するあらゆる化合物を意味し、当該リガンドは、ァゴニスト、アンタゴニスト、部分的なァゴニスト、又は部分的なアンタゴニストとして作用してもよ《いわゆる甲状腺ホルモン受容体モジュレーターである。尚、甲状腺ホルモン受容体は、核内 T3受容体とも呼ばれる。

「C1— C6アルキル基」とは、；!〜 6個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、 —プロピル基、 /一プロピル基、 —ブチル基、 /ーブチル基、 S—ブチル基、 ί一ブチル基、 3—ペンチル基、ーペンチル基、 3eo—ペンチル基、 t 一ペンチル基、 3—へキシル基、 /—へキシル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。

「C2— C6アルケニル基」とは、 2〜6個の炭素原子から成る非環式直鎖又は分岐鎖状で、 1 つ以上の二重結合を含むアルケニル基を意味し、例えば、 2—プロピニル基、 3—ブチニル基等が挙げられる。「C3— C7シクロアルキル基」とは、 3〜7個の炭素原子から成る環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

「ハロ低級アルキル基」とは、前記 C1一 C6アルキル基の任意の水素原子が同種又は異種の 1〜5個のハロゲン原子で置換された CI—C6アルキル基を意味し、例えば、トリフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。

「アルカノィル基」とは、（C1— C6アルキル）一CO—、（C3— C7シクロアルキル）一 CO—、 (ハロ低級アルキル） _CO—、又は（ァラルキル）一CO—で表される基を意味し、例えば、了セチル基、プロピオニル基、 /一ブチリル基、ピバロイル基、シクロペンチルカルボニル基、シク口へキシルカルポニル基、トリフノレオロアセチル基、フエ二ルァセチル基等が挙げられる。

「ァリール基」とは、 6〜： 10個の炭素原子から成る単環又は二環式の芳香族炭化水素を意味し、ァリール基の環上の任意の水素原子は、ハロゲン原子、 CI— C6ァノレキノレ基、ハロ低級ァルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C2— C6アルキニル基、 C3— C7シクロアルキル基、へテロシクロアルキル基、水酸基、 C1—C6アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基、置換されていてもよいアミノ基、メルカプト基、 CI— C6アルキルチオ基、ァシル基、カルボン酸基、 C1一 C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C1— C6ァルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、ニトロ基、シァノ基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基等で置換されていてもよい。例えば、フエニル基、 4—フノレオロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基. 4—トリフルオロフェニル基、 4—ヒドロキシフエニル基、 1—ナフチル基、 2 _ナフチル基等が挙げられる。

「ヘテロァリール基」とは、 1〜9個の炭素原子及び：!〜 4個の窒素、酸素、又は硫黄等のへテロ原子から成る 5員或いは 6員の単環又は二環式芳香族複素環を意味し、単環式芳香族複素環としては、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、ォキソピリダジニル基等が挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリノレ、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジォキソリル等が挙げられる。また、ヘテロァリール基の環上の任意の水素原子は、ハロゲン原子、 CI— C6アルキル基、ハロ低級アルキル基、 C2— C6ァノレケニノレ基、 C2— C6アルギニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、水酸基、 CI— C6アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァシルォキシ基、置換されて！/、てもよレヽァミノ基、メルカプト基、 CI—C6アルキルチオ基、ァシル基、カルボン酸基、 CI— C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、 C1一 C6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、ニトロ基、シァノ基、ァリ一ル基、ヘテロァリール基、ァラルキル基等で置換されてレ、てもよい。

「ァロイル基」とは、（ァリール）一 CO—、又は（ヘテロァリール）一 CO—で表される基を意味し、例えば、ベンゾィル基、 4—フルォロベンゾィル基、 1 _ナフトイル基、 2_ナフトイル基、ピリジン— 2—カルボニル基等が挙げられる。

「ァラルキル基」とは、ァリール基又はへテロアリール基で置換された CI—C6アルキル基を意味し、 CI— C6アルキル鎖部分の水素原子は、必要に応じて水酸基で置換されていてもよい。例えば、ベンジル基、 4一フルォロベンジル基、 4— (フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基, フエネチル基、（6—ォキソ _ 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィル)メチル基等が挙げられる。

「C1— C6アルコキシ基」とは、（CI— C6アルキル）— O—で表される基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 /2—プロポキシ基、 /一プロポキシ基、 /?_ブトキシ基、 '—ブトキシ基、 s —ブトキシ基、 ί—ブトキシ基、 /7—ペントキシ基、 /—ペントキシ基、 zieo—ペントキシ基、 t—ぺントキシ基、 1—メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロポキシ基、 "一へキシルォキシ基等が挙げられる。

「ァリールォキシ基」とは、（ァリール）一O—で表される基を意味し、例えば、フエノキシ基、 4 —フルオロフエノキシ基等が挙げられる。

「ァラルキルォキシ基」とは、（ァラルキル）—0—で表される基を意味し、例えば、ベンジルォキシ基、フエネチ /レオキシ基等が挙げられる。

「ァシル基」とは、前記アルカノィル基、又は前記ァロイル基で表される基を意味する。

「C1— C6アルキレン基」とは、 1〜6個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、アルキレン基の水素原子は、必要に応じてハロゲン原子、 C1— C6アルキル基、ァラルキル基で置換されていてもよい。例えば、フルォロメチレン基、メチルメチレン基、ベンジルメチレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。

「C2— C6アルキニル基」とは、 2〜6個の炭素原子から成る非環式直鎖又は分岐鎖状で、 1 つ以上の三重結合を含むアルキニル基を意味し、例えば、ェチニル基、 1一プロピニル基、 2 —プロピニル基、 1—ブチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 3—ペンチニル基、 2— へキシニル基、 3—へキシュル基、 1—メチル一2—プロピニル基等が挙げられる。

「ァシルォキシ基」とは、（アルカノィル）一 O—、又は（ァロイル）一 O—で表される基を意味し、例えば、ァセチルォキシ基、ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を少なくとも 1つ以上含有する 3〜6員の飽和複素環を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチェニル基等が挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基又はアミノ基の 1又は 2個の水素原子が C 1一 C6ァノレキノレ基、 C3— C7シクロアルキル基、ァシル基、ァラルキル基で置換されているァミノ基を意味し、例えば、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチノレアミノ基、ェチルメチルァミノ基、ァセチノレアミノ基、ベンゾィルアミノ基、ベンジルァミノ基等が挙げられる。

「C1—C6アルキルチオ基」とは、（CI— C6アルキル）一 S—で表される基を意味する。

「C1— C6アルコキシカルボニル基」とは、（CI— C6アルコキシ）一CO—で表される基を意味する。

「置換されていてもよいアミノカルボニル基」とは、（置換されていてもよいアミノ）一 CO—で表される基を意味する。

「C1 _C6アルキルスルホニル基」とは、（CI— C6アルキル）一 S0₂_で表される基を意味する。

「置換されていてもよいアミノスルホニル基 Jとは、（置換されていてもよいァミノ）一 so₂—で表される基を意味する。

「プロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により前記一般式 (I)に変換される化合物を意味する。このようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれ、種々のプロドラッグが当該技術分野で既知である。例えば、一般式（I)で表される化合物がカルボン酸基を有する場合のプロドラッグとしては、当該カルボン酸基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、ェチルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ビバロイルォキシメチル化、又はメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。一般式 (I)で表される化合物が水酸基を有する場合のプロドラッグとしては、当該水酸基がアルキル化、ァシル化、又はリン酸化された化合物（例えば、メチル化、ァセチル化、又はスクシ二ル化された化合物）等が挙げられる。一般式 (I)で表される化合物がアミノ基を有する場合のプロドラッグとしては、当該アミノ基がァシル化、アルキル化、又はリン酸化された化合物（例えば、エイコサノィル化、ァラニル化、ぺンチルァミノカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ァセトキシメチル化、又は ί一ブチル化された化合物）等が挙げられる。

「薬理学的に許容される塩」とは、一般式 (I)で表される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない塩を意味する。このような薬理学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれる。薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩 (例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩 (例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 /^トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフノレォロ酢酸、シユウ酸、クェン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コノ、ク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩 (例えば、リジン、アルギニン等との塩）、アルカリ金属付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等との塩）、アルカリ土類金属付加塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、有機ァミン付加塩（例えば、アンモニア、ェチルァミン、 ί—ブチルァミン、ジェチルァミン、ジイソプロピルァミン、トリェチノレァミン、トリブチルァミン、ジメチルプロピルァミン、モルホリン、チォモノレホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン等との塩）等が挙げられる。これらの付加塩の形成反応は、常法に従い行うことができる。

以下に、本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は、下記一般式 (I)で示される化合物又はそのプロドラッグ、或いはそれらの薬理学的に許容される塩である。本発明化合物が甲状腺ホルモン受容体に親和性を有するために、特に重要な個所は、 R²、 OR³、及び Eであり、これらによって、先行技術の化合物と明確に区別することができる。即ち、 R²は水素原子以外の置換基であり、ある程度の大きさの分子サイズを有する置換基であることが好ましい。の置換基が水素原子の場合、当該リガンドの甲状腺ホルモン受容体に対する親和性は、著しく低下する。また、 R³は、酸素原子を介してベンゼン環に結合していなければならない。更に、 Eは、カルボン酸誘導体又はその等価体であることが必要である。テトラゾリル基がカルボン酸基の等価体であることに関しては、（"Progress of Medicinal ChemistryJ , 17， 151— 183 (1980)に報告されている。カルボン酸基をテトラゾリル基へ変換することによる、親和性の増強、選択性の付加、薬物動態の改善などの報告もあり、本発明化合物においても、テトラゾリル基を有する化合物は同様の効果が期待される。

本発明化合物において、 1つ又はそれ以上の不斉炭素が存在する場合、本発明は不斉炭素に基づく異性体及びそれらの任意の組合せの化合物のいずれも包含する。また、本発明化合物において、幾何異性又は互変異性が存在する場合、本発明はそれらの幾何異性体又は互変異性体のいずれも包含する。さらに、本発明化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

化 4

[式中、

化 5 は、一重結合又は二重結合である。

Αは、 _CH₂—又は一CO—である力一 CH₂—が好ましい。

X、 Y、及び Ζは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であるが、 X、 Υ、及び Ζの内の 1〜2個が窒素原子、残りは炭素原子である。尚、 Υ及び又は Ζが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、 R⁵及び又は R⁶は存在しない。この X、 Υ、 Ζについては、 X及び Ζの内、一方が窒素原子、他方が炭素原子であり、 Υが炭素原子である場合が好ましぐ中でも、 Xが窒素原子、 Υ及び Ζが炭素原子である場合が最適である。

R¹は、水素原子又は C1一 C6アルキル基である力水素原子又は C1—C3アルキル基が好ましぐ中でも水素原子が最適である。

R²は、ハロゲン原子、 C1一 C6ァノレキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアノレキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノィル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 C1— C6アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、一（CH₂) _n— NR⁹ R¹⁰、一 CONR⁹R¹⁰、 -N^COR¹¹, - S (0) _pR ,又は— SO。NR⁹R¹⁰である力、、或いは、 R¹ と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環である。尚、 nは、 0〜2の整数であり、 R⁹及び R¹⁰は、それぞれ独立して、水素原子、 CI— C6アルキノレ基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基である力 \或いは、 R⁹と R^1Gと付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する 5〜6員の複素環である。また、 R¹¹は、 CI— C6ァノレキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基であり、 pは、 0〜2の整数である。このような中で、 R²は、ハロゲン原子、 C2— C5ァノレキル基、 C3— C5シク口アルキル基、ハロ低級アルキル基、フエニル基の任意の水素原子が同種又は異種の 1〜2 個のハロゲン原子又は C1—C3アルキル基で置換されていてもよいフエニル基、ピリジニル基、フエニル基の任意の水素原子が同種又は異種の 1〜2個のハロゲン原子又は C1一 C3アルキル基で置換されてレ、てもよレ、フエニル基でアルキル鎖部分の任意の水素原子が水酸基で置換されていてもよい C1— C3アルキル基であるァラルキル基、 C2— C5アルコキシ基、フエニル基の任意の水素原子が同種又は異種の 1〜2個のハロゲン原子又は C1— C3アルキル基で置換されていてもよいフエノキシ基、 C3— C7シクロアルキル力ルバモイル基、フエ二ルカルバモイル基、ピぺリジンカルボニル基、フエニル基の任意の水素原子が同種又は異種の 1〜2個のハロゲン原子又は C1—C3アルキル基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、 C3 —C7シクロアルキルスルファモイル基が好ましぐ中でも、 /一プロピル基、 s_ブチル基、 4- フルォロベンジル基、又は 4_ (フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基が最適である。

R³は、水素原子、 CI— C6アルキル基、又はァシル基であり、これらの中でも、水素原子又は C1一 C3アルキル基が好ましぐとりわけ水素原子が最適である。

. R⁴は、水素原子又は CI— C6アルキル基である力中でも、水素原子又は CI— C3アルキル基が好ましぐとりわけ水素原子が最適である。

R⁵は、水素原子、 C 1—C6アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシァノ基であり、これらの中でも、水素原子又は C1一 C3アルキル基、トリフルォロメチル基が好ましぐ中でも、メチル基又はトリフルォロメチル基が最適である。

R⁶は、水素原子又は C1一 C6アルキル基であり、中でも、水素原子又は C1一 C3アルキル基が好ましぐとりわけ水素原子が最適である。

R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、又は C1一 C6アルキル基であり、これらの中でも、水素原子、ハロゲン原子、又は CI— C3アルキル基が好ましぐとりわけ水素原子が最適である

R⁸は、水素原子、ハロゲン原子、又は C1一 C6アルキル基であり、これらの中でも、水素原子、ハロゲン原子、又は CI— C3アルキル基が好ましぐとりわけメチル基が最適である

Eは、 _ NHCO— G— COR¹²、一 NH— G— COR¹²、一 O— G— C〇R¹²、一 CONH— G -COR¹²,— NHCO— G—テトラゾリル基、又は一 G— COR¹²である。尚、 Gは、単結合又は C1—C6アルキレン基であり、 R¹²は、水酸基又は C I— C6アルコキシ基である。 Eは、これらの中でも、一 NHCO— G— COR¹²又は一 NHCO— G—テトラゾリル基が好ましい。また、 Gは、単結合又は C1—C3アルキレン基が好ましぐ中でも、単結合又は一 CH₂—が最適である。 R 1²は、水酸基又は C1—C3アルコキシ基が好ましい。

Eの置換位置、及び X、 Y、 Ζについて、最も好ましい本発明化合物は、下記一般式 (Π)で記載される。

この一般式 (II)において、 Αが一 CH₂—であり、 R R³、 R R⁶、及び R⁷が水素原子であり、 R²が/一プロピル基、 s—ブチル基、 4 _フルォ口べンジル基、又は 4 _ (フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基であり、 R⁸がメチル基であり、 E が— NHCO—G— COR¹²であり、 Gが単結合又は— CH₂—であり、 R¹²が水酸基又は CI— C 3アルコキシ基である化合物が最適である。

本発明化合物である一般式 (I)で表される化合物は、以下の反応工程式 I〜VIIに示す方法、実施例に記載した方法、又はそれらと公知の方法との組み合わせ等によって製造することができる。 [反応工程式 I]

化 7

[式中、 R¹³は、水素原子又はフエノール水酸基の保護基（例えば、 C1—C6アルキル基、ァシル基、トリイソプロピノレシリル基、 ίーブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシメチル基等）であり、 L¹は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は CI— C6アルコキシ基であり、 R¹⁴は、水酸基又はカルボン酸基の保護基（例えば、 CI— C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基等）であり、その他の記号は前記一般式と同義である]

[工程 1— 1]

一般式 (IV)で表される化合物の L¹が塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である場合、一般式 (ΙΠ)で表される化合物と一般式 (IV)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、ジクロロメタン、 Ν, T —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式 (V)で表される化合物が得られる。反応温度は— 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

一般式（IV)で表される化合物の L¹が水酸基である場合、一般式（III)で表される化合物と一般式（IV)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、 N, V—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（例えば、 4—ジメチルァミノピリジン、 1—ヒドロキシべンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（例えば、 1一ェチル一3—（ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式 (V)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 3 0分から 48時間である。

一般式 (IV)で表される化合物の L¹が C1— C6アルコキシ基である場合、一般式 (III)で表される化合物と一般式 (IV)で表される化合物を、無溶媒又は適当な溶媒 (例えば、トルエン、キシレン等）中、反応させることによって、一般式 (V)で表される化合物が得られる。反応温度は 80°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分力 48時間である。

ここで、一般式 (IV)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、実施例に記載の方法又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 I一 2]

一般式 (V)で表される化合物の R¹³及び Z又は R¹⁴が保護基である場合、「Protecting Gr oups in Organic Synthesis] , 3rd Edition, Wiley ( 1999)に記載の方法を参考に保護基を除去することによって、 R³が水素原子及びノ又は R¹²が水酸基である一般式（la)で表される化合物が得られる。

[反応工程式 Π]

化 8

(式中、 L²は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 II一 1] 一般式 (III)で表される化合物と一般式 (VI)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、 N, TV—ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ァセトニトリル水等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、 N, TV—ジイソプロピルェチルァミン等）を用いて反応させることによって、一般式 (VII)で表される化合物が得られる。反応温度は— 50°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。必要に応じて、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）及び又は相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニゥム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。ここで、一般式 (VI)で表される化合物は、市販品として入手可能である力 \又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 II— 2]

一般式 (VII)で表される化合物を、前記工程 I一 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (lb)で表される化合物が得られる。

[反応工程式 III]

化 9

(式中、すべての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 III一 1]

一般式 (VIII)で表される化合物と一般式 (VI)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、アセトン、 N, T —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ァセトニトリル等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、 N， T —ジイソプロピルェチルァミン等）を用いて反応させることによって、一般式（IX)で表される化合物が得られる。反応温度は室温から溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。必要に応じて、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）及び又は相間移動触媒（例えば、臭化テトラプチルアンモニゥム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。

[工程 III— 2]

一般式 (IX)で表される化合物を、前記工程 1— 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (Ic)で表される化合物が得られる。

[反応工程式 IV]

化 10

( I d )

[工程 IV— 1]

一般式 (X)を、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チォニル、塩化ォキサリル等）を用いて酸ハロゲン化物とした後、一般式（X I)で表される化合物と適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、 N, T —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン等）を用いて反応させることによつて、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

また、一般式 (X)で表される化合物と一般式 (XI)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、 N, —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、添加剤（例えば、 4 —ジメチルァミノピリジン、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤 (例えば、 1—ェチル一3— (ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロへキシノレカルボジイミド等）を用いて反応させることによっても、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。反応温度は— 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分力 48時間である。

ここで、一般式 (XI)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 IV— 2]

一般式 (XII)で表される化合物を、前記工程 1— 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (Id)で表される化合物が得られる。

[反応工程式 V]

化 11

[工程 V—1]

一般式 (III)で表される化合物と一般式 (XIII)で表される化合物を、前記工程 I— 1と同様の方法で反応させることによって、一般式 (XIV)で表される化合物が得られる。ここで、一般式 (XIII)で得られる化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造すること力できる。

[工程 V - 2]

一般式 (III)で表される化合物と一般式 (XV)で表される化合物を、前記工程 I一 1と同様の方法で反応させることによって、一般式 (XIV)で表される化合物が得られる。ここで、一般式 (XV)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造すること力 Sできる。 [工程 V— 3]

一般式 (XVI)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、 N, T —ジメチルホルムアミド、トノレェン、キシレン等）中、アジ化剤（例えば、アジ化ナトリウム/塩化アンモニゥム、アジ化スズ化合物（例えば、アジ化トリプチルスズ、アジ化トリメチルスズ等）等）を用いて反応させることによつて、一般式 (XIV)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分力 48時間である。

[工程 V— 4]

一般式 (XIV)で表される化合物の R¹³が保護基である場合、 ["Protecting Groups in O rganic Synthesis] , 3rd Edition, Wiley (1999)に記載された方法を参考に保護基を除去することによって、 R³が水素原子である一般式 (Ie)で表される化合物が得られる。

[反応工程式 VI]

化 12

(工程 VI— 3) (工程 VI— 7)

(式中、 L³基は、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、臭素原子、又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 VI— 1]

rj. Med. Chem.」， 46 (9)， 1580—1588 (2003) ίこ記載の方法を参考 ίこ、一般式（XVI I)で表される化合物と一般式 (XVIII)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、 V， —ジメチルホルムアミド、 N, Λレジメチルァセトアミド、ァセトニトリル等）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)等）、配位子（例えば、トリフェニルホスフィン等）、塩基（例えば、トリェチルァミン、酢酸カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式 (XIX)で表される化合物が得られる。反応温度は 60°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。ここで、一般式 (XVIII)で得られる化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 VI— 2]

一般式 (XIX)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒド口フラン等）中、：!〜 5気圧の水素雰囲気下、金属触媒 (例えば、パラジウム Z活性炭、酸化白金等）を用いて反応させることによって、一般式 (XX)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

[工程 VI— 3]

一般式 (XX)で表される化合物を、前記工程 1— 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (If)で表される化合物が得られる。

[工程 VI— 4]

一般式 (XVII)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、 N、 TV—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル等）中、 1〜5気圧の一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフエニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II)、ビス（ベンゾニトリル)パラジウム（11)、酢酸パラジウム等）、配位子（例えば、トリフエニルホスフィン等）、塩基 (例えば、水酸化ナトリウム、トリェチルァミン、酢酸ナトリウム等）を用いて反応させることによつて、一般式 (X)で表される化合物が得られる。反応温度は 60°C力溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。

[工程 VI— 5]

一般式 (X)で表される化合物を、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チォニル、塩化ォキサリル等）を用いて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ジァゾ化剤（例えば、ジァゾメタン、トリメチルシリルジァゾメタン等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXI)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから 50°C、反応時間は 30分から 48時間である。

[工程 VI— 6]

一般式 (XXI)で表される化合物を、無溶媒又は適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジォキサン等）中、銀塩 (例えば、硝酸銀、酸化銀等）及びアルコール (例えば、ェタノール、メタノール、ベンジルアルコール等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXII)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

[工程 VI - 7]

一般式 (XXII)で表される化合物を、前記工程 1— 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (Ig)で表される化合物が得られる。

[反応工程式 VII]

化 13

( I h )

(式中、 R¹⁵は、 C1一 C6ァノレキノレ基、ァリール基、又はへテロアリール基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 VII— 1]

「Tetrahedron Lett. J , 28 (40)， 4725— 4728 (1987)【こ記載の方法を参考【こ、一般式 (XXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、酢酸及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応させることによって、一般式 (XXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は一 50°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

[工程 VII— 2]

一般式 (XXIV)で表される化合物を、前記工程 I一 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (Ih)で表される化合物が得られる。

反応工程式 I、 II、及び Vで出発原料として用いた一般式 (III)で表される化合物は、以下の反応工程式 VIIIに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによつて製造することができる。

[反応工程式 VIII]

(式中、 L⁴は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基、又は —トルエンスルホ二ルォキシ基を意味し、 Phtは、フタロイル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 VIII— 1]

一般式 (XXV)で表される化合物と、一般式 (XXVI)で表される化合物又は一般式 (XXVI I)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトン、 N, —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ァセトニトリル等）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、 N, —ジイソプロピルェチルァミン等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は一 78°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。必要に応じて、ョゥ化物塩 (例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）及び又は相間移動触媒（例えば、臭化テトラブチルアンモニゥム、ヨウ化テトラブチルアンモニゥム等）を添加剤として用いて反応を行ってもよい。

一般式 (XXVIII)で表される化合物がインドリン化合物の場合、必要に応じて適当な溶媒 (例えば、ジォキサン、トルエン、クロ口ホルム等）中、酸化剤（例えば、 2, 3—ジクロ口一 5， 6 - ジシァノ _ 1， 4—ベンゾキノン、二酸化マンガン、クロラニル、サルコミン Z酸素等）を用いて反応させることによって、インドール化合物が得られる。反応温度は _ 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

[工程 VIII— 2]

一般式 (XXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等）中、 1〜5気圧の水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム Z活性炭、酸化白金、ラネーニッケル等）を用いて反応させることによって、一般式 (Ilia)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分力 48時間である。その他に一般式 (XXVIII)で表される化合物は、前記の金属触媒とギ酸塩（例えば、ギ酸アンモニゥム、ギ酸カリウム等）、又は還元性金属塩もしくは金属（例えば、二塩化スズ、亜鉛、鉄等）を用いて反応させることによつても、一般式 (Ilia)で表される化合物が得られる。

[工程 VIII— 3]

一般式（XXIX)で表される化合物を、！ "Protecting Groups in Organic Synthesis J， 3rd Edition, Wiley(1999)に記載された方法を参考に、ァミノ基にフタロイル基を導入することによって、一般式 (XXX)で表される化合物が得られる。 [工程 VIII— 4]

一般式 (XXX)で表される化合物と、一般式 (XXVI)で表される化合物又は一般式 (XXVI I)で表される化合物を、前記工程 VIII— 1と同様の方法で反応させることによって、一般式 (X XXI)で表される化合物が得られる。

[工程 VIII— 5]

一般式（XXXI)で表される化合物を、 rProtecting Groups in Organic Synthesis] , 3rd Edition, Wiley (1999)に記載された方法を参考にフタロイル基を除去することによつて、一般式 (Ilia)で表される化合物が得られる。

反応工程式 IIIで出発原料として用いた一般式 (VIII)で表される化合物は、以下の反応ェ程式 IXに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造すること力 Sできる。

[反応工程式 IX]

化 15

[式中、 R¹⁶は、フヱノール水酸基の保護基（例えば、 CI— C6アルキル基、ァシル基、トリイソプロビルシリル基、 ίーブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシメチル基等）を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である]

[工程 IX— 1]

一般式 (XXXII)で表される化合物と、一般式 (XXVI)で表される化合物又は一般式 (XXVI I)で表される化合物を、前記工程 VIII— 1と同様の方法で反応させることによって、一般式 (X XXIII)で表される化合物が得られる。

[工程 IX— 2]

一般式（ΧΧΧΠΙ)で表される化合物を、「Protecting Groups in Organic Synthesis] , 3rd Edition, Wiley (1999)に記載された方法に従い保護基 R¹⁶を除去することによって、一般式 (Villa)で表される化合物が得られる。

反応工程式 IVで出発原料として用いた一般式 (X)で表される化合物は、以下の反応工程式 Xに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。

[反応工程式 X]

化 16

( XXVI )

又は

[式中、 R¹⁷は、カルボン酸基の保護基（例えば、 CI _ C6アルコキシ基、ベンジルォキシ基等）を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である]

[工程 X—1]

一般式 (XXXIV)で表される化合物と、一般式 (XXVI)で表される化合物又は一般式 (XXV II)で表される化合物を、前記工程 VIII— 1と同様の反応させることによって、一般式 (XXXV) で表される化合物が得られる。

[工程 X— 2]

一般式（XXXV)で表される化合物を、「Protecting Groups in Organic Synthesis J， 3rd Edition, Wiley (1999)に記載された方法に従い保護基 R¹⁷を除去することによって、一般式 (Xa)で表される化合物が得られる。

反応工程式 VIで出発原料として用いた一般式 (XVII)で表される化合物は、以下の反応ェ程式 XIに示す方法、実施例に記載した方法、公知の方法との組み合わせによって製造すること力 Sでさる。

[反応工程式 XI]

化 17

(工程 XI— 2)

( XXXVI ) ( XVII a )

[工程 XI— 1]

一般式 (XXXVI)で表される化合物と、一般式 (XXVI)で表される化合物又は一般式 (XXV II)で表される化合物を、前記工程 VIII— 1と同様の反応させることによって、一般式 (XVIIa) で表される化合物が得られる。

[工程 XI— 2]

一般式 (Villa)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 N, TV—ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、ジメチルァミノピリジン等）及びトリフルォロスルホニル化剤（例えば、トリフルォロメタンスルホン酸無水物、トリフルォロメタンスルホニルクロライド等）を用いて反応させることによって、一般式 (XVIIa)で表される化合物が得られる。

反応工程式 I〜VIで出発原料として用いた一般式 (ΠΙ)及び (VIII)で表される化合物で、一般式 (XL)で表される化合物は、以下の反応工程式 XIIに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。 [反応工程式 XII]

化 18

( XXXVII ) ( XXXIX ) ( XL )

(式中、 Jは、ニトロ基、一 NPht、又は OR¹⁶を意味し、 Qは、アミノ基、又は水酸基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 XII— 1]

一般式 (XXXVII)で表されるィ匕合物と一般式 (XXXVIII)で表される化合物を、ジクロロメタン中、酸（例えば、トリフルォロ齚酸、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等）とトリェチルシランを用いて反応させることによって、一般式 (XXXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20¾から室温、反応時間は 10分から 48時間である。必要に応じて得られた化合物を、適当な溶媒（例えば、 N, ージメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等）中、塩基 (例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）と C1一 C6アルキルハライド (例えば、ヨウ化メチル、臭化工チル等）を用いて反応させることによって、 R⁵が C1 —C6アルキル基である一般式（XXXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°C 力溶媒の沸点、反応時間は 10分から 48時間である。

[工程 XII— 2]

一般式 (XXXIX)で表される化合物の Jがニトロ基である場合、前記工程 VIII— 2と同様な方法で反応させることによって、 Qがァミノ基である一般式 (XL)で表される化合物が得られる。一般式 (XXXIX)で表される化合物の Jが NPht基である場合、前記工程 VIII— 5と同様な方法で反応させることによって、 Qがァミノ基である一般式 (XL)で表される化合物が得られる。一般式 (XXXIX)で表される化合物の Jが一 OR¹⁶である場合、前記工程 IX— 2と同様な方法で反応させることによって、 Qが水酸基である一般式 (XL)で表される化合物が得られる。

反応工程式 I〜VIで出発原料として用いた一般式 (ΠΙ)及び (VIII)で表される化合物で、一般式 (XLIII)で表される化合物は、以下の反応工程式 XIIIに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。

[反応工程式 XIII]

化 19

( XLIU )

[工程 XIII— 1]

「J. Med. Chem. 」， 38 (4)， 695— 707 ( 1995)に記載の方法を参考に、一般式（XLI)で表される化合物を、トリフルォロ酢酸中、トリェチルシランを用いて反応させることによって、一般式 (XLII)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30 分から 48時間である。

[工程 XIII— 2]

一般式 (XLII)で表される化合物を、前記工程 XII— 2と同様の方法で反応させることによつて、一般式 (XLIII)で表される化合物が得られる。

反応工程式 I〜VIで出発原料として用いた一般式 (III)及び (VIII)で表される化合物で、一般式 (L)で表される化合物は、以下の反応工程式 XIVに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。

[反応工程式 XIV] 化 20

( LVIII )

(式中、 R¹⁸は、 CI— C6アルキノレ基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァラルキル基、又はスチリル基であり、 R¹⁹は、水素原子又は C1— C6アルキル基を表す力、、或いは 2つの R¹⁹がー緒になって— C (CH₃) ₂C (CH₃) ₂—で表される環を形成し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義を表す）

[工程 XIV— 1]

一般式 (XLIV)で表される化合物と一般式 (XLV)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジエトキシェタン、トルエン、ジメチルスルホキシド等）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフエニルフォスフィン）パラジウム（0)、 [ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン）]ジクロロパラジウム（Π)ジクロロメタン付加体等）、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン等）を用いて反応させることによって、一般式 (XLVI)で表される化合物が得られる。反応温度は 50°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。ここで、一般式 (XLV)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 XIV— 2]

一般式 (XLIV)で表される化合物とビス（ピナコラート)ジボラン (XLVII)を、適当な溶媒 (例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジエトキシェタン等）中、パラジウム触媒（例えば、 [ビス (ジフエニルホスフイノ）フエ口セン） ]ジクロロパラジウム（Π)ジクロロメタン付加体、テトラキス（トリフエニルフォスフィン)パラジウム（0)等）及び塩基 (例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム等）を用いて反応させることによって、一般式 (XL VIII)で表される化合物が得られる。反応温度は 5 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分力 48時間である。

[工程 XIV - 3]

一般式 (XLVIII)で表される化合物と一般式 (XLIX)で表される化合物を、前記工程 XIV— 1と同様の方法で反応させることによって、一般式 (XLVI)で表される化合物が得られる。ここで、一般式 (XLIX)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 XIV— 4]

一般式 (XLVI)で表される化合物を、前記工程 XII— 2と同様の方法で反応させることによつて、一般式 (L)で表される化合物が得られる。

反応工程式 I〜VIで出発原料として用いた一般式 (ΙΠ)及び (VIII)で表される化合物で、一般式 (LV)で表される化合物は、以下の反応工程式 XVに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。

[反応工程式 XV]

化 21

[工程 XV— 1]

一般式 (LI)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ジォキサン等）中、塩基 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一式 (LII)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30 分から 48時間である。

[工程 XV— 2]

一般式 (LIII)で表される化合物を、前記工程 VI— 4と同様の方法で反応させることによって、一般式 (LII)で表される化合物が得られる。

[工程 XV— 3]

一般式 (LII)で表される化合物と一般式 (XLIV)を、前記工程 IV— 1と同様の方法で反応させることによって、一般式 (LV)で表される化合物が得られる。ここで、一般式 (LIV)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。 ,

[工程 XV—4]

一般式 (LV)で表される化合物を、前記工程 XII— 2と同様の方法で反応させることによって、一般式 (LVI)で表される化合物が得られる。

反応工程式 VIIIで出発原料として用いた一般式 (XXV)で表される化合物は、以下の反応工程式 XVI〜XVIIIに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。

' [反応工程式 XVI]

化 22

( XXV b )

(式中、 R^2Qは、 C1一 C6アルキル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応ェ程式と同義である）

[工程 XVI— 1]

「Tetrahedron」， 46 (17)， 6085— 6112 (1990)【こ記載の方法を参考 tこ、一般式（LVII) で表される化合物と一般式 (LVIII)で表される化合物を、無溶媒で、 p—トルエンスルホン酸を用いて反応させることによって、一般式 (LIX)で表される化合物が得られる。反応温度は 60°C から溶媒の沸点、反応時間は 30分力も 48時間である。ここで、一般式 (LVII)及び (LVIII)で表される化合物は、市販品として入手可能である力、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 XVI— 2]

iTetrahedronJ , 46 (17) , 6085— 6112 (1990)に記載の方法を参考に、一般式（LIX) で表される化合物を、 N, T —ジメチルホルムアミド中、シユウ酸ジェチルとカリウムエトキシドを用いて反応させることによって、一般式 (XXVa)で表される化合物が得られる。反応温度は一 50°Cカら 100°C、反応時間は 1時間力 48時間である。

[工程 XVI— 3]

rchem. Pharm. Bull. J , 49 (1)， 87— 96 (2001)に記載の方法を参考に、一般式（XX Va)で表される化合物を、トリフルォロ酢酸中、トリェチルシランを用いて反応させることによつて、一般式 (XXVb)で表される化合物が得られる。反応温度は室温から溶媒の沸点、反応時間は 10分力も 48時間である。

[反応工程式 XVII]

化 23

( XXV d ) (式中、 R²¹は、塩素原子又は臭素原子を意味する)

[工程 XVII— 1]

一般式 (LX)で表される化合物を、前記工程 XVI— 3と同様の方法で反応させることによって、一般式 (LXI)で表される化合物が得られる。ここで、一般式 (LX)で表される化合物は、市販品として入手可能である力、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 XVII— 2]

一般式 (LXI)で表される化合物を、濃硫酸中、発煙硝酸を用いて反応させることによって、一般式 (XXVc)で表される化合物が得られる。反応温度は— 20°Cから室温、反応時間は 30 分から 24時間である。

[工程 XVII— 3]

一般式 (XXVc)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、ジォキサン、酢酸ェチル、クロ口ホルム等）中、酸化剤（例えば、 2， 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノー 1 , 4—ベンゾキノン、二酸化マンガン、クロラニル、サルコミンノ酸素等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXV d)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 48時間である。

[反応工程式 XVIII]

化 24

(^{LVII )} ( LXII ) ( X e )

(式中、 L⁵は、塩素原子又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式と同義である） [工程 XVIII— 1]

「Bull. Chem. Soc. Jpn. 」， 68 (5)， 1497— 1507 (1995) ίこ記載の方法を参考 ίこ、一般式 (LVII)で表される化合物を、四塩化炭素中、トリェチルァミン存在下、トリフエニルホスフィンとトリフルォロ酢酸を用いて反応させることによって、 L⁴が塩素原子である一般式（LXII)で表される化合物が得られる。反応温度は— 50°Cから溶媒の沸点、反応時間は 1時間から 24 時間である。

必要に応じて、前記の反応に引き続き、アセトン中、ヨウ化ナトリウムを用いて反応させることによって、 L⁴がヨウ素原子である一般式 (LXII)で表される化合物が得られる。反応温度は— 5 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 1時間から 24時間である。

[工程 XVIII— 2]

一般式 (LXII)で表される化合物を、前記工程 XVI— 2と同様の方法を用いて反応させることによって、一般式 (XXVe)で表される化合物が得られる。

その他に反応工程式 VIII〜XIで出発原料として用いた一般式（XXV)、（XXIX)、 (XXXI I)、 (XXXIV)、及び (XXXVI)で表される化合物は、市販品として入手可能である力 \前記の方法以外に公知の方法（例えば、「Tetrahedron」， 60 (2) , 347-358 (2004)、「J. Chem. Soc. Perkin_I」，（7)， 1045—1075 (2000)、「Heterocycles」， 38 (11)， 2415— 2422 (1994)、「Synthesis」，（12)， 1283—1286，（1992)、「Comprehensive Heterocycli c Chemistry J , Pergamon (1984)等）を参考に製造することができる。

反応工程式 VIII〜XIIで出発原料として用いた一般式 (XXVI)、 (XXVII)、又は (XXXVII I)で表される化合物は、市販品で入手可能であるか、以下の反応工程式 XIXに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。

[反応工程式 XIX]

化 25

[工程 XIX— 1]

一般式 (XXXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて反応させることによって、一般式 (LXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 10分力 48時間である。一般式 (LXIII)で表される化合物の R¹³ が水素原子である場合、前記の「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法に従い、保護基（例えば、トリイソプロビルシリル基、 ί一プチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メチル基、ベンジル基等）の導入を行う。

[工程 XIX— 2] 一般式 (LXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チォニル、三臭化リン、トリフエニルホスフィン四塩化炭素等）を用いて反応させることによって、 L⁴がハロゲン原子である一般式 (XXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 10分から 48時間である。

一般式 (LXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ベンゼン等）中、塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン等）存在下、メタンスルホニルクロライドを用いて反応させることによって、 L⁴がメタンスルホニルォキシ基である一般式 (XXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は—20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 10分力 48時間である。 .

一般式（LXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジェチルエーテノレ、ベンゼン等）中、塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン等）存在下、 p—トルエンスルホニルクロライドを用いて反応させることによって、 L⁴が p—トルエンスルホニルォキシ基である一般式 (XXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°Cから溶媒の沸点、反応時間は 1 0分から 48時間である。

[工程 XIX— 3]

一般式 (XXXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、アセトン、水等）中、過マンガン酸カリウムを用いて反応させることによって、一般式 (LXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 10分力も 48時間である。

[工程 XIX— 4]

一般式（LXIV)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルェン等）中、ハロゲン化剤（例えば、塩化チォニル、塩化ォキサリル、臭化チォニル等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXVII)で表される化合物が得られる。反応温度は一 20°C 力溶媒の沸点、反応時間は 10分力も 48時間である。

反応工程式 XIXで出発原料又は合成中間体として用いた一般式 (XXXVIII)及び (LXIII) で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、以下の反応工程式 XX〜XXIに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法との組み合わせによって製造することができる。 [反応工程式 XX]

化 26

( XXXVIII a )

(式中、 R²¹は C1一 C6アルキル基、 C3— C7シクロアルキル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）

[工程 XX—1]

一般式（LXV)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ァセトニトリル、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジェチルエーテル、ジメチルスルホキシド等）中、プロモ化剤（例えば、 —ブロモコハク酸イミド、臭素、臭素/ジォキサン錯体、臭化水素酸ノ酢酸等）を用いて反応させることによって、一般式 (LXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は— 50°Cから溶媒の沸点、反応時間は 10分力 48時間である。一般式 (LXVI)で表される化合物の R¹³が水素原子である場合、前記の [Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法に従い、保護基（例えば、トリイソプロビルシリル基、 ί—ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メチル基、ベンジル基等）の導入を行う。ここで、一般式 (LIX)で表される化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 XX— 2]

「Bioorg. Med. Chem. Lett. 」， 10 (10)， 2607— 2611 (2000)【こ記載の方法を参考 ίこ、一般式（LXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル等）中、有機リチウム試薬（例えば、 ί—ブチルリチウム、 3—ブチルリチウム ZTMEDA 等）を用いてリチォ化反応させた後、パラホルムアルデヒドを用いて反応させることによって、一般式 (LXIIIa)で表される化合物が得られる。反応温度は— 78°Cから室温、反応時間は 10分から 12時間である。

また、「Synth. Commun. 」， 21 (1) , 127— 132 (1991)に記載の方法を参考に、一般式 (LXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、金属マグネシムを用いてグリニャール化反応させた後、パラホルムアルデヒドを用いて反応させることによつても、一般式（LXIIIa)で表される化合物が得られる。反応温度は一 78°C から室温、反応時間は 30分から 12時間である。

[工程 XX— 3]

一般式 (LXVI)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、有機リチウム試薬（例えば、 ί_ブチルリチウム、 2—ブチルリチウム/ TMEDA 等）を用いてリチォ化反応させた後、 Ν, T —ジメチルホルムアミドを用いて反応させることによつて、一般式 (XXXVIIIa)で表される化合物が得られる。反応温度は一 78°Cから室温、反応時間は 10分から 12時間である。

また、前記工程 XV— 2と同様に、一般式 (LXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、金属マグネシムを用いてグリニャール化反応させた後、，ージメチルホルムアミドを用いて反応させることによつても、一般式 (XXXVIIIa)で表される化合物が得られる。反応温度は一 78°Cから室温、反応時間は 30分から 12時間である。

[反応工程式 XXI]

化 27

( LXVII ) ( LXVX ) ( XXVI a ) (工程 XXト

( XXXVIII b ) (式中、すべての記号は前記反応工程式と同義である）

[工程 XXI— 1]

一般式 (LXVII)で表される化合物と一般式 (LXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、ベンゾトリフライド、ニトロベンゼン等）中、ルイス酸 (例えば、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式 (LXV)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30 分から 7日間である。ここで、一般式 (LXVII)及び (LXVIII)で表される化合物は、市販品として入手可能である力、又は公知の方法を用いて製造することができる。

[工程 XXI— 2]

一般式 (LXIX)で表される化合物を、適当な溶媒 (例えば、四塩化炭素、ベンゼン、クロ口べンゼン等）中、ラジカル開始試薬（例えば、ひ， α '—ァゾビス (イソプチロニトリル）、過酸化ジベンゾィル等）存在下、ブロモ化試薬（例えば、 TV—プロモコノ、ク酸イミド、臭素等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXVIa)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 24時間である。

[工程 XXI— 3]

一般式 (XXVIa)で表される化合物を、ジメチルスルホキシド中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリェチルァミン等）を用いて反応させることによって、一般式 (XXXVIIIb)で表される化合物が得られる。反応温度は 0°Cから溶媒の沸点、反応時間は 30分から 24時間である。その他に本発明化合物を製造するために必要な出発原料、中間体、又は試薬として用いる化合物は、市販品として入手可能であるか、公知の方法又は rComprehensive Organic Transiormations： A guide to Functional group Preparation, 2nd EditionJ , Jo hn Wiley & Sons Inc (1999)等に記載された方法を参考に製造することができる。本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物に含まれる置換基 (例えば、水酸基、アミノ基、カルボン酸基等）は、当該置換基に原料又は中間体の段階で適当な保護基を導入しておくことが化合物製造上効果的である場合があり、必要に応じて前記「Prot ecting Groups in Organic Synthesis に記載の保護基を適宜選択して使用してもよい。

本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物を反応液から単離、精製するには、通常使用される方法を用レ、ることができる。例えば、溶媒抽出、イオン交換樹脂、担体としてシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィ一（HPLC)分取、薄層クロマトグラフィー、スカベンジャー樹脂、再結晶等を用いることができ、これらの単離、精製法は単独又は組み合わせて行うことができる。単離、精製は、反応毎に行つてもよいし、レ、くつかの反応終了後に実施してもよい。

本明細書中の化合物が不斉炭素を有し光学異性体が存在する場合、これらの光学異性体は、ラセミ化合物の一般的な光学分割法、例えば、一般的な光学活性な化合物とのジァステレオマー塩として再結晶する分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの常法により分割することができる。また、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC)分取によってもそれぞれの光学異性体を単離することができる。

このようにして製造される本発明化合物は、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして作用すること力、医薬組成物として使用することができる。当該医薬組成物は、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤として有用である。甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって症状が改善される疾患もしくは障害とは、甲状腺ホルモン及び甲状腺ホルモン受容体リガンドによる、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって、有効に予防又は治療することができると当該技術分野で認知されている疾患もしくは障害を意味する _έ尚、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節とは、甲状腺ホルモン受容体を介した遺伝子発現調節又はリン酸化シグナリング力スケード調節等を含む。そのような疾患もしくは障害とは、具体的には、脂質、糖質、タンパク質、無機塩類等の代謝経路もしくはそれらの代謝臓器の機能障害又は甲状腺ホルモンのァンバランスや甲状腺機能異常に起因する疾患もしくは障害を意味する。すなわち、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節に関連する疾患もしくは障害であるが、必ずしも甲状腺ホルモンが原因で発症する疾患もしくは障害とは限らない。甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節によって症状が改善される疾患もしくは障害としては、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等が挙げられる。

本発明化合物を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セノレロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、？疑集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。本発明製剤中に有効成分として含有される本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明化合物の量が 1日体重 lkg当り約 1 μ g〜100mgの範囲で、 1日に 1〜4回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例

以下に本発明の内容を実施例、参考例、及び試験例を挙げて、さらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、その記載内容に限定されるものではない。

以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴 HNMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値を δ値 (ppm)で記載した。分裂パターンは、一重線を「s」、二重線を「d」、三重線を「t」、四重線を「q」、多重線を「m」、幅広い線を「br」で示した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法（ESI)で行った。表中において、メチル基を「1^6」、ェチル基を「Et」、 —プロピル基を「/j— Pr」、イソプロピル基を「/一 Prj、 5—ブチル基をー811」、シクロペンチル基を「_c— p_en」、トリイソプロビルシリル基を「TIPSJ、フエニル基を！ "PhJ、 3—ピリジル基を「3— Py」、ベンジル基を「Bn」、フエネチル基を「PhEt」、スチリル基を！ "Sty」、ベンゾィル基を「Bz」、エトキシ基を「OEtJ、フタロイル基を「Pht」で示した。また、置換されている置換基の場合、置換位置を置換基の前に記載する。例えば、 4—フルォロベンゾィル基の場合、「4一 F _Bz」と記載する。

参考例 1

3—ブロモー 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンズアルデヒド

3—ブロモ一 4—ヒドロキシベンズアルデヒド（3 · Og)を A , N—ジメチルホルムアミド（ 50mL) に溶解し、トリイソプロビルシリルクロライド（4. 8mL)、イミダゾール（2. Og)を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、 7—へキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（5. Og)を得た。 ^NMRiCDC^) δ (ppm) :1.01(18H, d) , 1.29(3H, m)， 7. 11(1H， d)， 7.74(1H， dd), 8.04(1H, d), 9.87(1H, s).

参考例 1の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 1に示した。

化 28

表 1

参考例 4

4一プロモ一 2—イソプロピルフエノール

2—イソプロピルフエノール（50. Og)をァセトニトリノレ（500mL)に溶解し、 0°Cで TV—ブロモコハク酸イミド（71.9g)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、 7—へキサンを加え、生成した沈殿物をろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物 (84. Og)を得た。

^NMRCCDCls) δ (ppm) :1.14 (6H, d) , 3.17(1H, m) ,

6.73 (1H, d)， 7.13 (lH, dd)， 7.19(1H, d).

参考例 4の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 2に示した。

ィ匕 29

表 2

参考例 7

4—ブロモ一2—イソプロピル一 1—トリイソプロピルシラニルォキシベンゼン

4一ブロモ一2—イソプロピルフエノール（84.8g)をV， T —ジメチルホルムアミド (848mL) に溶解し、トリイソプロビルシリルクロライド（lOlmL)、イミダゾール（53.7g)を加え、室温で 2 4時間撹拌した。反応液を 73—へキサンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をァセトニトリルで結晶化し、表記化合物（98. Og)を得た。

匪 R(CDC1₃) δ (ppm) :1.10(18H， d) , 1.18(6H, d) , 1.28 (3H, m) , 3.32(1H, m)， 6.63(1H， d), 7.12(1H，

dd), 7.25(1H, d).

参考例 7の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 3に示した。

化 30

表 3

参考例 11

1一べンジルォキシー4ーブロモー 2—イソプロピルベンゼン

4—ブロモ—2— ^ Tソプロピルフエノール（2. 2g)をァセトニトリル (10. OmL)に溶解し、ベンジルクロライド（1. 7g)、炭酸水素ナトリウム（1. Og)、ヨウ化ナトリウム（0. 2g)を加え、 60°Cで 18時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮後、得られた残渣を水に懸濁し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 3%炭酸カリウム水溶液、 5%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒: /2—へキサン Z酢酸ェチル =9 1)で精製し、表記化合物（2. 7g)を得た。

'HNMR CDCy δ (ppm) : 1. 21 (6H, d) , 3. 37 (1H, m) ,

6. 76 (1H, d)， 7. 23 (1H, dd) ， 7. 31 - 7. 43 (6H, m) .

参考例 12

4一ブロモ一2—イソプロピル一 1ーメトキシベンゼン

4一ブロモ一2—イソプロピルフエノール（8. Og)を， T —ジメチルホルムアミド (30mL)に溶解し、ヨウ化メチル（10. 6g)、炭酸カリウム（10. 3g)を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温に戻し2—へキサンで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒 : 72—へキサン)で精製し、表記化合物（6. 9g)を得た。

'HNMRiCDCls) δ (ppm) : 1. 22 (6H, d)， 3. 26 (1H, m) ,

3. 82 (3H， s)， 6. 70 (1H, d)， 7. 24 (1H, dd) , 7. 27 (1H, d) . 参考例 13

(3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシフエニル）メタノール

4―ブロモ一 2 ソプロピル一 1一トリイソプロピルシラニルォキシベンゼン

(23. 6g)をテトラヒドロフラン（236mL)に溶解し、一 78。Cで 1. 5mol/L ί—ブチルリチウムの 77—ペンタン溶液（lOOmL)を 1時間かけて滴下した。一 78 で 1時間撹拌した後、一 78°C でパラホルムアルデヒド（3. 9g)を加え、

一 78°Cで 1時間撹拌し、弓 Iき続き室温で 3時間撹拌した。反応液をジェチルエーテル

(300mL)で希釈し、 ImolZL塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 3—へキサン〜 2—へキサン Z酢酸ェチル = 4/1)で精製し、表記化合物（9. 4g)を得た。

^NMR CCDClg) δ (ppm) : 1. 11 (18H, d) , 1. 20 (6H, d)， 1. 32 (3H, m)， 3. 37 (1H, m) , 4. 59 (2H, s) , 6. 75 (1H， d)， 7. 02 (1H, dd)， 7. 19 (1H, d) .

参考例 13の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 4に示しだ。

化 31

表 4

参考例 18

4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピルべンズァルデヒド

1—ベンジルォキシー 4一ブロモ一2—イソプロピルベンゼン（160mg)をテトラヒドロフラン（2. OmUに溶解し、テトラメチルエチレンジァミン（150/zL)を加え、一 78°Cまで冷却した。 1.6 mol/L ブチルリチウムの3—へキサン溶液（630 ^uL)を 1時間かけて滴下し、一 78°Cで 1時間撹拌した後、一 78°Cで Λζ T —ジメチルホルムアミド（50// L)を加え、 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 一へキサン Z酢酸ェチル = 9ノ 1)にて精製し、表記化合物（1 lOmg)を得た。

'HNMRCCDClg) δ (ppm) :1.26 (6H, d)， 3.41(1H, m), 5. 17(2H, s)， 7.00(1H, d)， 7.34-7.44(5H， m) , 7.68 (IH, dd), 7.79(1H， s)， 9.88(1H, s).

参考例 19

3—シクロペンチルー 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンズアルデヒド

1—ベンジルォキシ一 4—ブロモ一 2—イソプロピルベンゼンの代わりに 4一ブロモ一 2—シク口ペンチル—1一トリイソプロビルシラニルォキシベンゼンを用いて参考例 18と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

画 R(CDC1₃) δ (ppm) :1.13(l8H, d)， 1.36 (3H, m) , 1.54— 1.64(2H, m), 1. 64— 1.74 (2H, m)， 1.76— 1.88 (2H, m)， 1.98-2.10(2H, m) , 3.41(1H, m) , 6.87(1H, d)， 7.58(1H， dd)， 7.77(1H, d) , 9.85(1H, s) .

参考例 20

(3—ブロモー 4_トリイソプロピルシラニルォキシフエニル）メタノーノレ

3—ブロモ一4一トリイソプロビルシラニルォキシベンズアルデヒド（3. Og)をエタノール（30m L)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（159mg)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に醉酸と水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 72—へキサン〜 /?—へキサンノ酢酸ェチル =4ノ 1)で精製し、表記化合物（1.2g)を得た。

^ MRCCDCla) 6 (ppm) :1.14(18H, d) , 1.30(3H, m) , 4.58(2H， s)， 6.86(1H d)， 7.13(1H， dd), 7.52(1H， d).

参考例 20の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 5に示した。

化 32

表 5

参考例 26

(3—エトキシ _4一トリイソプロビルシラニルォキシフエニル）メタノール

3—エトキシ一4—ヒドロキシベンズアルデヒド（500mg)を T , T —ジメチルホルムアミド（10 mL)に溶解し、トリイソプロビルシリルクロライド（967 L)、イミダゾール（410mg)を加え、室温で 24時間撹拌じた。反応液を氷水中に注ぎ、

一へキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。次にエタノール（l lmL)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（57· lmg)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に酢酸と水を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: —へキサン〜 "一へキサン Z酢酸ェチル = 4Zl)で精製し、表記化合物（976m g)を得た。

δ (ppm) : 1. 09 (18H， d) , 1. 20—1. 32 (3H, m)， 1. 42 (3H, t)， 4. 03 (2H, q), 4. 59 (2H, d)， 6. 76 (1H, dd) , 6. 84 (1H， d)， 6. 87 (1H, d) .

参考例 26の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 6に示した。化 33

表 6

参考例 30

4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピル安息香酸

4一ベンジル^キシ—3—イソプロピルべンズアルデヒド（2. 4g)を水（20

mL)に懸濁し、過マンガン酸カリウム（1. 7g)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に lmol ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を ImolZL塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： —へキサン/酢酸ェチル = 1 2)で精製し、表記化合物（1. 7g)を得た。

^NMRiCDCg δ (ppm) : 1. 21 (6H， d)， 3. 31 (1H， m)， 5. 22 (2H, s)， 7. 15 (1H, d)， 7. 34- 7. 50 (5H， m) , 7. 80 (2H, m) , 12. 66 (1H， brs) .

参考例 31

(4—フルオロフェニル）一（2—メトキシー 5—メチルフエニル）メタノン

4ーメチルァニソール（60. Og)をべンゾトリフルオライド（300mL)に溶解し、塩化亜鉛（1. 3 g)と 4一フルォロベンゾイルク口ライド（70. 8mL)を加え、 23時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を室^で放置し結晶化した。得られた結晶を冷却した —へキサンで洗浄し、表記化合物（82.4g)を得た。

'HNMR CDCy δ (ppm) :2.32(3H， s) , 3.69(3H, s)， 6.88(1H， d)， 7.08(1H, d)， 7.10(1H， d), 7.16(1H， s), 7.26(1H， d) , 7.83(1H， d)， 7.84(1H， d) .

参考例 32

(5—ブロモメチル一2—メトキシフエ二ノレ） - (4—フルオロフェニル）メタノン

(4—フルオロフェニル）一（2—メトキシ一 5—メチルフエ二ノレ）メタノン

(30. Og)を四塩化炭素（300mL)に溶解し、 TV—ブロモコハク酸イミド（24. lg)と 2， 2'—ァゾビスイソプチロニトリル（200mg)をカ卩え、 16時間加熱還流した。生成した沈殿物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をジェチルエーテル Z

へキサンで結晶化し、表記化合物 (29.2g)を得た。

'HNMRiCDCls) δ (ppm) :3.74 (3H, s)， 4.50(2H， s) , 6.96(1H， d)， 7.11 (2H, t), 7.39(1H, d)， 7.51(1H， dd), 7.83 (2H, m).

参考例 33

2, 6—ジメチルー 3—ニトロフエニルァミン

2, 6—キシリジン（20. lg)を濃硫酸（120mL)に溶解し、 10〜： 15°Cで発煙硝酸（11.5g) を滴下し、 15°Cで 40分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、 10°Cで 6molZL水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、中和した。生成した沈殿物をろ過し、水で十分洗浄後、得られた結晶を減圧乾燥し、表記化合物（26.8g)を得た。

^NMRCCDCls) δ (ppm) :2.23(3H， s) , 2.29(3H, s)， 3.86(1H， brs), 7.00(1H, d), 7.16(1H, d).

参考例 34

7—（2_メチル一3—二トロフエニル）ァセチミディック酸ェチル

2—メチル _3—二トロア二リン（5. lg)をトリェチルオルトァセティト（33.3mL)に溶解し、 —トルエンスルホン酸一水和物（316mg)を加え、 120°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮した後、得られた残渣を冷却した 77—へキサンで結晶化した。得られた結晶をろ過し、再び2—へキサンに溶解後、溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（7. lg)を得た。

^NMRCCDCL) δ (ppm) :1.37(3H， t)， 1.78(3H, s) , 2.26(3H， s)， 4.28 (2H, q)， 6. 88 (1H, d)， 7. 22 (1H， dd) , 7. 52 (1H, d) .

参考例 34の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 7に示した。

化 34

表 7

参考例 39

2—メチル _4—ニトロ一 1 //一インドール

シユウ酸ジェチル（14mL)をV， T —ジメチルホルムアミド（70mL)に溶解し、氷浴で冷却しながらカリウムェトキサイド（8. 6g)を加えた。反応液を室温に戻した後、 V_ (2—メチル _ 3 —ニトロフエニル）ァセチミディック酸ェチル（15. 4g)の， —ジメチルホルムアミド溶液（70 mL)を滴下し、室温で 23時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、生成した沈殿物をろ過した。得られた沈殿物をクロ口ホルムに溶解し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 一へキサン〜 72—へキサン Z酢酸ェチル = 7/3)で精製し、表記化合物（2. 5g)を得た。

'HNMRCCDClg) δ (ppm) : 2. 55 (3H, s) , 7. 02 (1H, s) ,

7. 18 (1H， dd) , 7. 59 (1H， d)， 8. 10 (1H, d)， 8. 34 (1H, brs) .

参考例 39の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 8に示した。

化 35

表 8

参考例 44

2, .3—ジメチル一 4—ニトロ一インドール

カリウムエトキサイド（1. 22g)にジメチルスルホキシド（25mL)を加え、 2—ブタノン（1. 3m L)を加えた。 3—二トロア二リン（1. OOg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、室温で 13時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過後、酢酸ェチルに溶解し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：へキサン〜 "一へキサン酢酸ェチル = 7Z3)で精製し、表記化合物（150mg)を得た。

1HNMR(CDC1₃) δ (ppm) : 2. 28 (3H， s) , 2. 43 (3H, s) , 7. 11 (1H， dd)， 7. 49 (1H， dd)， 7. 73 (1H, dd)， 8. 17 (1H, s) .

参考例 45

7—メチルー 4—ニトロ一 1 //—インドリン

7—メチル一 4—ニトロインドール（500mg)をトリフルォロ酢酸（lOmL)に溶解し、トリエチルシラン（907 L)を加え 60°Cで 2時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 7—へキサン〜 73—へキサンノ酢酸ェチル =

3 2)で精製し、表記化合物 (461mg)を得た。

^NMRCCDC^) 6 (ppm) :2.18(3H, s)， 3.56 (2H, dd)， 3.69(2H， dd)， 6.98(1H， d), 7.47(1H, d).

参考例 45の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 9に示した。

化 36

表 9

参考例 49

7—ブロモ一5—ニトロ一 1/7—インドリン

5—ニトロ— インドリン（2. Og)を酢酸（15. OmL)に溶解し、臭素

(1. OmL)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した結晶をろ過し水で洗浄後、得られた結晶を減圧乾燥し、表記化合物 (3.3g)を得た。

^NMRCCDC^) δ (ppm) :3.27(2H， t) , 3.86 (2H, t) , 7.90(1H， s)， 8.19(1H， s). 参考例 50

7—メチル一5—二トロ一 17/—インドリン

7—ブロモ一 5—二トロ一1/ ~^ fンドリン（650mg)をV， Λ—ジメチルホルムアミド（10.0m L)に溶解し、テトラメチノレスズ（1. OmL)と（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)クロライド（1 ■ OOmg)を加え、 140°Cで 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 77—へキサン〜 —へキサン Z酢酸ェチル =4 ノ 1)で精製し、表記化合物（250mg)を得た。

δ (ppm) :2.15(3H, s)， 3.14(2H, t)， 3.78 (2H, t) , 7.86 (1H, s), 7.87(1H, s).

参考例 51

7—メチル _5—ニトロ _1 //—インドール

7—メチル一 5—ニトロ一1//一インドリン（188mg)をジォキサン（5. OmL)に溶解し、 2， 3_ ジクロロ一5, 6—ジシァノ _1， 4一べンゾキノン（263mg)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトダラフィー（シリカゲル、展開溶媒： Λ—へキサン〜 73—へキサン Z酢酸ェチル =2/1)で精製し、表記化合物（ 167mg)を得た。

NMR(CDC δ (ppm) :2.56(3H， s)， 6.73 (1H, dd)， 7.35(1H， t), 7.93(1H， d), 8.45(1H, d).

参考例 52

7—クロ口一 1 //—インドリン

7—クロ口— 17/—インドール（1.3g)をトリフルォロ酢酸（20mL)に溶解し、トリェチルシラン

(2.7mL)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣に水と lmol/L塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（980mg)を得た。

'HNMRCCDCla) δ (ppm) :3.11 (2H, t) , 3.62 (2H, t) , 3.98(1H， brs), 6.62(1H, t), 6.99 (2H, t).

参考例 53 7—クロ口一 4_ニトロ一1/ /—インドリン

濃硫酸（23. lg)に発煙硝酸（920/ L)を加えた後、 0°Cで 7—クロ口インドリン（1.9g)を加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を 0°Cまで冷却し、 5molZL水酸化ナトリウム水溶液（96 mL)を加え中和した。生成した沈殿物をろ過しトルエンで洗浄後、ろ液をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 3—へキサン〜 7—へキサンノ酢酸ェチル = 9ノ1)で精製し、表記化合物（700mg)を得た。

δ (ppm) :3. 20 (2H, t) , 3. 75 (2H, t)， 4. 31(1H， brs), 7.03(1H， d), 7. 26 (1H, d).

参考例 54

7—クロ口一 4一二トローインドール

7—クロ口一 4一二トロ一インドリン（1. 7g)をメタノーノレ（20mL)に溶解し、サルコミン

(630mg)を加え、空気を吹き込みながら 30°Cで 18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 2—へキサン〜 J—へキサン Z酢酸ェチル =1ノ 1)で精製し、表記化合物

(540mg)を得た。

δ (ppm) : 7.29(1H， d)， 7.36(1H， t) , 7. 53(1H， t) , 8. 12(1H， d)， 8. 77(1H， brs).

参考例 55

2 , 2 , 2_トリフルオロー V_ (2—メチルー 3—二トロフエニル）ァセチミドイルク口ライド

トリフエ二ノレホスフィン（12.9g)とトリエチノレアミン（2. 7mL)を四塩ィ匕炭素（16. OmL)に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸（1.5mL)を滴下し、 10分間撹拌した。さらに、室温で 2_メチル _3—二トロア二リン（2.5g)を加え、 70°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、 n— へキサンを加え生成した沈殿物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣に再び — へキサンを加え、生成した沈殿物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表記化合物（3. lg)を得た。

δ (ppm) :2.32(3H, s) , 7. 13(1H， d)， 7.42(1H， t) , 7. 80(1H， d). 参考例 56

TV- (2, 6—ジメチル一 3—二トロフエニル）一2, 2, 2—トリフルォロアセチミドイルク口ライド

2—メチル一3—二トロア二リンの代わりに 2, 6—ジメチル一 3—二トロフエニルァミンを用いて参考例 55と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

6 (ppm) :2.12(3H， s)， 2.21 (3H, s)， 7.23(1H, d) , 7.71 (1H, d).

参考例 57

4—ニトロ一2_トリフルォロメチル一インドール

カリウムェトキサイド（1.4g)を TV, —ジメチルホルムアミド（5. OmL)に溶解し、シユウ酸ジェチル（1.6mL)を加えた後、 2， 2, 2—トリフルオロー TV—（2—メチル一3—二トロフエニル）ァセチミドイルク口ライド（2. lg)の， T —ジメチルホルムァミド溶液（5. OmL)を 0°Cで滴下し、 40°Cで 5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 77—へキサン/酢酸ェチル =9ノ：!〜 4Z1) で精製し、表記化合物（1. lg)を得た。

^NMRCCDC^) δ (ppm) :7.47(1H, t) , 7.71(1H, d)， 7.80(1H, d)， 8.23(1H， d), 8.87(1H, brs).

参考例 58

7—メチル一4_ニトロ一 2—トリフルォロメチル一1//—インドール

2, 2, 2—トリフルオロー V_ (2—メチル一3—ニトロフエニル）ァセチミドイルク口ライドの代わりに TV— (2， 6—ジメチル一 3—ニトロフエ二ル）一 2， 2, 2—トリフルォロアセチミドイルク口ライドを用いて参考例 57と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

δ (ppm) :2.66(3H, s)， 7.24(1H, d)， 7.72 (1H, s) , 8.16(1H， d)， 8.73(1H, s).

参考例 59

6_ブロモ一 4—フタリミド _1J—インドール

4—アミノー 6—ブロモ一1 //—インドール（300mg)を酢酸 (10. OmL)に溶解し、無水フタル酸（316mg)を加え、 90°Cで 4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、齚酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物

(399mg)を得た。

δ (ppm) :6.35(1H， s)， 7.29(1H， d)， 7.44(1H， t) , 7.73 (1H， s), 7.94-7.96(2H, m) , 8.00— 8.03(2H, m) , 11.51 (1H, brs).

参考例 60

1— (3—イソプロピル一 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一4—ニトロ一 1/ /—インドール

(3—イソプロピル一4—トリイソプロビルシラニルォキシフエニル）メタノール

(478mg)をジクロロメタン（5. OmL)に溶解し、塩ィ匕チォニノレ（162 μ L)を滴下し、室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 (4—クロロメチル一 2—イソプロピルフエノキシ）トリイソプロビルシランを得た。

60%水素化ナトリウム（59.2mg)をV， T —ジメチルホルムアミド（1.0

mL)に懸濁し、 4_ニトロ— 17/—インドール（200mg)の Λ， TV—ジメチルホルムアミド（1. Om L)溶液を 5°Cで滴下した。 5°Cで 1時間撹拌した後、先に得られた (4—クロロメチル一2_イソプロピルフエノキシ）トリイソプロピノレシランの TV, TV—ジメチルホルムアミド（2. OmL)溶液を 5°C で滴下し、 3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 3—へキサン Z齚酸ェチル =9/1)で精製し、表記化合物 (481mg)を得た。

δ (ppm) :1.08(18H, d)， 1.09(6H, d)， 1.21— 1.34 (3H, m) , 3.

36(1H, m), 5.33 (2H, s)， 6.70(1H, s)， 7.06(1H, d) , 7.26 (3H, m)， 7.38(1H， d), 7.66(1H， d), 8.15(1H， d) .

参考例 60の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 10に、データを表 11に示した。

0 参考例 R¹ R² r R⁵ R^T R⁸ R¹³ Y J

61 H /-Pr H H H H Bn c 4-C00Me

62 H /-Pr H Me H H TIPS c 4-N0₂

63 H /-Pr H Et H H TIPS c 4-N0₂

64 H /-Pr H CF₃ H H TIPS c 4-N0₂

65 H /-Pr H H Br H TIPS c 4-NPht

66 H /-Pr H H H C I TIPS c 4- N0₂

67 B /- Pr H H H Me TIPS c 4-N0₂

68 H /-Pr H CF₃ H Me TIPS c 4- 0₂

69 H c - Pen H H H Me TIPS c 4-N0₂

70 H Me Me H H Me TIPS c 4-N0₂

71 H /-Pr H H H Q TIPS c 5- N0₂

72 H /-Pr H Me H H TIPS c 5-N0₂

73 H /-Pr H H B Me TIPS c 5-N0₂

74 H /-Pr H - B H TIPS N 4-N0₂

表 11

参考例 75

1 _ (3—ブロモー 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル） _ 2, 7—ジメチル _4一二トロ —1 /一インドリン

(3—ブロモ一4—トリイソプロビルシラニルォキシフエニル）メタノール（497

mg)をジクロロメタン（2. OmL)に溶解し、塩化チォニル（151 /z L)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、（2—プロモー 4—クロロメチルフエ

を得た。

22,, 77——ジジメメチチルルーー 44——ニニトトロロ一一イインンドドリリンン（（222211mmgg))ををアアセセトトンン（（1100

mmLL))にに溶溶解解しし、、炭炭酸酸カカリリウウムム（（223399mmgg))、、ヨヨウウ化化ナナトトリリウウムム（（llOOmmgg))をを加加ええたた後後、、先先にに得得らられれたた（（22 ——ブブロロモモ一一 44——

(522mg)のアセトン溶液（5. OmL)を滴下し、 14時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュク口マトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒 —へキサン齚酸ェチル = 4Zl)で精製し、表記化合物（312mg)を得た。

δ (ppm) :1.11(18H， d)， 1.20(3H, d)， 1.27 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.98(1H， m), 3.66— 3· 79(2H， m), 4.35(1H, d)， 4.45(1H, d)， 6.82(1H, d), 6.96(1H, d), 7.04(1H， dd)， 7.45-7.49 (2H, m).

参考例 75の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 12に、データを表 13に示した。

化 38

6

表 13

参考例 88

(4—フルオロフェニル）一[2—メトキシ一 5— (7—メチル一4—ニトロ一インドリン一 1— ィルメチル）フエニル]メタノン

7—メチル—4—ニトロ一 1/ /—インドリン（300mg)をトルエン (5. OmL)に溶解し、炭酸カリゥム（349mg)、ヨウ化ナトリウム（20mg)、（5—ブロモメチル _2—メトキシフエ二ル）一（4ーフノレオロフェニル)メタノン（653mg)を加え、 6時間加熱還流した。反応液を室温に戻しろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：へキサン〜"一へキサン酢酸ェチル = 10/1)で精製し、表記化合物（352mg)を得た。

^NMRCCDC^) δ (ppm) :2.37(3H， s)， 3.40— 3.50 (4H, m)， 3.71 (3H, s), 4.4 5(2H， s)， 6.95(2H, d)， 7.09(2H， t) , 7.29(1H, d)， 7.41(1H, dd)， 7.46(1H, d), 7.80 (2H, dd).

参考例 89

(4—フルオロフェニル）一 [2—メトキシ一 5— (2， 7—ジメチルー 4—ニトロ一 1 //一インドリン一 1一ィルメチル）フエニル]メタノン

2， 7—ジメチル一 4—ニトロ一インドリン（10.0g)をァセトニトリル

(200mL)に溶角罕し、炭酸セシウム（20.4g)、ョウイ匕ナトリウム（779mg)、（5—ブロモメチノレ —2—メトキシフエ二ル）一（4—フルオロフェニル）メタノン

(20.2g)を加え、 6時間加熱還流した。反応液を室温に戻しろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 2—へキサン〜 3—へキサン Z酢酸ェチル =10Zl)で精製し、表記化合物（21.5g)を得た。

δ (ppm) :1.21 (3H, d)， 2.32 (3H, s)， 2.97 (1H, m)， 3.70-3. 76(5H, m), 4.41(1H, d) , 4.51(1H， d)， 6.93(2H, m) , 7.07(2H, t) , 7.25 (2H, t) , 7.38(1H, d), 7.45(1H, d) , 7.78 (2H, dd) .

参考例 90

1一 [3— (4 _フルォロベンジル）一 4—メトキシベンジル] -2, 7-ジメチル一 4一二トロー 1// —インドリン

(4一フルオロフェニル）一[2—メトキシ一 5— (2, 7—ジメチル一 4一二トロ一 1 //—インドリン _1一ィルメチル）フエニル]メタノン（262mg)をジクロロメタン（1.6mL)に溶解し、トリフルォ口酢酸（0.8mL)とトリェチルシラン（337 iL)を加え、室温で 15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ一（シリカゲル、展開溶媒: —へキサン〜 7—へキサン酢酸ェチル =5ノ 1)で精製し、表記化合物（187mg)を得た。 ¹丽 MR(CDC1₃) δ (ppm) :1.18(3H， d)， 2.29 (3H, s)， 2.95(1H, dd)， 3.62-3. 68 (2H, m), 3.80 (3H, s) , 3.90(2H, s) , 4.36(1H, d)， 4.46(1H, d) , 6.79(1H, d), 6.84(1H， d)， 6.88— 6.92(3H， m), 7.03— 7.07(3H， m), 7.44(1H, d).

参考例 91

[5- (7—メチル一 4—ニトロ一 1/ ~^ fンドリン一 1—ィルメチル）一2—ヒドロキシフエニル]― (4一フルオロフェニノレ）メタノン

(4—フルオロフェニル）一[2—メトキシ一 5— (7—メチル一4—ニトロ一インドリン一 1 —ィルメチル）フエニル]メタノン（498mg)をジクロロメタン（10. OmL)に溶解し、 lmol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（4.7mL)を 0°Cで滴下し、室温で 3時間撹拌した。反応液に 1 molZL塩酸を加え、室温で 16時間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 3—へキサン〜 73—へキサン/酢酸ェチル =4Z

1)で精製し、表記化合物 (44 lmg)を得た。

^HNMRiCDC^) δ (ppm) :2.35 (3H, s)， 3.39— 3.49(4H， m)， 4.41 (2H, s), 6.9 5(1H, d)， 7.08(1H， d)， 7.14 (2H, t), 7.43— 7.50 (3H, m) , 7.63(2H， dd)， 11. 82(1H, s).

参考例 91の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 14に示した。

化 39

表 14 参考

R² 'HNMR (CDClj) δ (ppm)

例

I.21 (3H, d) , 2.28 (3H， s) , 2.96 (1H. m) , 3.64-3.72 (2H. m) , 4.44 (2H,

92 4-F-Bz dd) , 6.92 (IB. d) .7.05-7.13 (3H. ID) , 7.41-7.47 (3B, m) , 7.57 (2H, n) ,

II.80(1H. s).

1.18 (3H, d), 2.31 (3H. s) .2.95 (1H, dd) .3.64-3.72 (2H. n) .3.90 (2H.

93 4-F-Bn s) .4.40 (2H. dd) · 4.48 (1H. s) , 6.72 (1H. d) · 6.90-6.96 (4H, m) , 7.00

(IB, dd), 7· 07-7.11 (2H. m),7.45(1H. d). 参考例 94

1一 [3—（4—フルォロベンジル）一 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンジル]一 2， 7—ジメチルー 4—ニトロ一 1 一インドリン

1— [3— (4—フルォロベンジル）一4—ヒドロキシベンジル]—2， 7—ジメチルー 4—ニトロ一インドリン（117mg)を T —ジメチルホルムアミド（2. OmL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロライド（73. 9 μ L)、イミダゾール（39. 2mg)を加え、室温で 48時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、 7—へキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： —へキサン〜 77—へキサン Z酢酸ェチル = 4/1)で精製し、表記化合物 (126mg)を得た。

δ (ppm) : 1. 06(18H, d)， 1. 16(3H， d)， 1. 23-1. 31(3H, m), 2. 28 (3H, s)， 2. 90-2. 95(1H, m), 3. 59-3. 70(2H, m), 3. 90(2H, s), 4. 31(1H, d)， 4. 4 3(1H, d)， 6. 73-6. 78(2H, m)， 6. 88-6. 95(4H， m), 7. 00— 7. 04(2H， m)， 7. 43(1 H, d).

参考例 95

1ー（3—ブロモ _4—トリイソプロビルシラエルォキシベンジル）一 2， 7—ジメチルー 4一二トロ — 1 /—インドール

1— (3—ブロモー 4一トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一2， 7—ジメチノレ一 4—ニト口 _ 1 //一インドリン（300mg)を 1， 4—ジォキサン（lOmL)に溶解し、 2， 3—ジクロロー 5, 6 —ジシァノ一 1， 4_ベンゾキノン（140mg)を加え 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒一へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl)で精製し、表記化合物（277mg)を得た。

1HNMR(CDC1₃) δ (ppm) : 1. 08 (18H, d)， 1. 25 (3H, m) , 2. 39 (3H, s)， 2. 57 (3H, s) , 5. 47 (2H, s)， 6. 41 (1H, dd) , 6. 75 (1H, d)， 6. 85 (1H， d)， 7. 10 (1H， d)， 7. 1 6 (1H, d) , 7. 98 (1H, d) .

参考例 95の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 15に、データを表 16に示した。化 40

3

フエニルボロン酸（55. lmg)、リン酸カリウム

(239mg)をジエトキシェタン（3. OmL)とエタノール（1. OmL)の混合液に溶解し、 80°Cで 2 4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、セライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 2_へキサン〜 73—へキサンノ酢酸ェチル = 5/1)で精製し、表記化合物（95.4mg)を得た。

^NMRiCDC^) δ (ppm) :0.91(18H， d)， 1.03— 1. 11(3H, m)， 2.45(3H， s), 2.6 3(3H, s)， 5.55 (2H, s) , 6.46(1H， dd)， 6. 79(1H， d)， 6.87(1H, d)， 6. 91(1H, d), 7. 18-7.45(6H, m) , 7.99(1H, d) .

参考例 111の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表 17に示した。

化 41

表 17

参考例 114

1— (3_イソプロピル一 4一ベンジルォキシベンゾィル）一7—メチルー 4—ニトロ一 1 H—インドール

4_ベンジルォキシ一 3—イソプロピル安息香酸（552mg)をジクロロメタン

(2. OmL)に溶解し、二塩化ォキサリル（151 /xL)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルべンゾイルク口ライドを得た。 60%水素化ナトリウム（81. 7mg)を 7 ， TV—ジメチルホルムアミド（1. 0

mL)に懸濁し、 7—メチル一 4—ニトロ一1//一インドール（300mg)の TV, T —ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液を 5°Cで滴下し、 1時間撹拌した。 4—ベンジルォキシー 3—イソプロピノレベンゾイルク口ライド（590mg)の TV, ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液を 5°Cで滴下し、 3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：へキサン〜 72—へキサン Z酢酸ェチル =19 1)で精製し、表記化合物（646mg)を得た。

'HNMRCCDClg) δ (ppm) :1. 27(6H, d)， 2. 54 (3H, s)， 3.45(1H， m) , 5. 22 (2H, s), 7. 03(1H， s)， 7. 25(1H, d)， 7. 35— 7. 50(7H, m)， 7. 77(1H, dd)， 7. 88(1H， d), 8. 20(1H, d).

参考例 115

3— (3 fソプロピル一 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一7—ニトロ一 1//一インドール

7—ニトロ一インドール（300mg)をジクロロメタン（5· OmL)に溶解し、 3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンズアルデヒド（652mg)のジクロロメタン（5. OmL)溶液を室温で加えた。さらに、トリフルォロ酢酸（206/ L)、トリェチルシラン（887 し）のジクロ口メタン（1. OmL)溶液を 0°Cで滴下し、 2時間撹拌した。反応液を ImolZL水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 2—へキサン〜 72—へキサン酢酸ェチル = 19Zl)で精製し、表記化合物 (175mg)を得た。

'HNMRCCDClg) δ (ppm) :1. 14(18H， d) , 1. 18(6H, d), 1. 31 (3H, m), 3. 35(1H， m), 4. 07 (2H, s), 6. 69 (1H, d) , 6. 87(1H, dd), 7. 09-7. 17(2H, m)， 7. 84(1H， d)， 8. 15(1H， d)， 9. 73(1H， brs).

参考例 116

1一（3—ブロモ一4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一 2^ 7—ジメチル一 1// ~^ fンドール— 4—ィルァミン 1— (3—ブロモ一4_トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一2， 7—ジメチルー 4一二ト口― インドール（273mg)を酢酸（15mL)に溶解し、蒸留水（93 μ L)、鉄（287mg)を加え、 60°Cで 6時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、セライトを用いてろ過した。ろ液に酢酸ェチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: —へキサン Z酢酸ェチル =3/1)で精製し、表記化合物（165mg)を得た。

^HNMRCCDCls) δ (ppm) :1.09(18H, d), 1.27(3H, m), 2.30(3H, d)， 2.42 (3H, s), 5.30(brs) , 5.42(2H, s)， 6.24(1H, d)， 6.31(1H, d) , 6.48(1H, dd) , 6.64 (1H， d)， 6.73(1H, d)， 7.16(1H， d).

参考例 116の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表 18に示した。

化 42

表 18

参考例 120

6—ブロモ一1— (3—イソプロピル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一1 //一インドール一 4一ィルァミン

6—ブロモー 1— (3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一4一二ト口— インドール（144mg)をエタノール（2. OmL)に溶解し、ヒドラジン 1水和物（22 / L) を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸ェチルと水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（153mg)を得た。

^NMRCCDCg δ (ppm) :1.08(18H, d)， 1.16(6Ή, d)， 1.20-1.31 (3H, m), 3. 33(1H, m), 3.96 (2H, brs), 5. 12(2H, s)， 6.37(1H， dd) , 6.51(1H, s)， 6.65 - 6.68(2H, m), 6.93-6.95 (2H, m) , 7.03(1H, d)， 7.56(1H, s)， 7.79-7.82(2 H, m), 7.97-8.00 (2H, m) .

参考例 121

2^ 7 -ジメチル一 1— (3—トリフノレオロメチル一 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンジル） — インドール一 4—ィルァミン

2, 7—ジメチル一 4—ニトロ一 1ー（3—トリフルォロメチル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一インドール（31 lmg)をテトラヒドロフラン（5. OmL)とエタノール（5. Om L)の混合液に溶解し、 10%パラジウム炭素（93.3mg)を加え、水素雰囲気中、室温で 3時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ一（シリカゲル、展開溶媒： 73—へキサン〜 73—へキサン/酢酸ェチル = 4Z 1 )で精製し、表記化合物（257mg)を得た。

^NMRCCDCla) δ (ppm) :1. 11(18H, d) , 1.29(3H， m) , 2.33(3H, s) , 2.44 (3H, s)， 3.78 (2H, brs), 5.48 (2H, s)， 6.27(1H, d)， 6.33(1H， d) , 6.62(1H， d)， 6. 66(1H, d)， 6.75(1H, d) .

参考例 121の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 19に、データを表 20及び表 21に示した。

化 43

ΊΡ ΉΙ) ·8 '(ΡΡ ΉΙ) SS '8 ΊΡΡ Ήΐ) 08 Ί ' (PP 'HI)SS ·Γ(Ρ ΉΙ)68 '9 '(Ρ 'Hi '9 'Ο" ιι\ 'ΒΖ) S9 · -Ζ ·9 ' (Ρ ΉΙ) OS ·9 ' (s ΉΙ) U '9 ' (s 'ΗΖ) 6f 'S · m LP ' (s m Π Z

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(Odd) 9 《^£ (!3} ΝΗι

OS峯

8

ZT9C90/.00Zdf/X3d 6S6T00/800Z OAV 表 21

参考例 150

1— (4—ヒドロキシ一3—フエネチルベンジル） _2， 7—ジメチルーインドールー 4—ィルァミン

2, 7—ジメチル一 4—ニトロ一 1— (3—トリフルォロメチル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）インドールの代わりに 1— (4—ヒドロキシー 3—スチリルベンジル） _2， 7 ージメチル一4—ニトロ一 1/一インドールを用いて参考例 121と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

^NMRCCDC^) δ (ppm) :2. 26(3H， s)， 2.41 (3H, s)， 2. 85(4H， s) , 5. 37(2H, s)， 6.22(1H, s), 6. 31(1H， d)， 6. 37(1H， dd)， 6. 52(1H, d)， 6. 63(1H， m) , 6. 67(1H， d)， 7. 12-7. 14(2H， m)， 7. 18(1H, m) , 7. 23— 7.27(2H, m) . 参考例 151

1一（4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルべンジノレ）一 1 //一インドール一 4—カルボン酸

1一（4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルベンジル）一1 /一^ <ンドール一 4—カルボン酸メチル（300mg)を 1， 4—ジォキサン（1. OmL)とメタノール（1. OmL)の混合液に溶解し、 5m ol/L水酸化ナトリウム水溶液（218 μ L)を加え、 80°Cで 5時間撹拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮した後、得られた残渣を水に溶解した。 lmolZL塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣をジェチルエーテルノへキサンで結晶化し、表記化合物（256mg)を得た。

δ (ppm)： 1. 13(6H, d)， 3. 26(1H， m) , 5.07(2H, s)， 5.40 (2H, s), 6. 96(2H, s), 6. 98(1H， d)， 7. 18-7. 22(2H， m)， 7. 31— 7.44 (5H, m), 7.65(1H, d)， 7.72(1H, d)， 7. 79(1H, d)， 12. 64(1H， brs) .

参考例 152

TV- [2, 7—ジメチル一 1_ (3—トリフルォロメチルー 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一 17/—インドールー 4_ィル]ォキサミド酸ェチル

2， 7—ジメチル一 1— (3—トリフルォロメチル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）

-1H ~^ Tンドール一 4—ィルァミン（304mg)をシユウ酸ジェチル（3. OmL)に溶解し、 100°C で 3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：7 —へキサン〜 72—へキサン齚酸ェチル = 4Zl)で精製し、表記化合物（276mg)を得た。

δ (ppm) :1.06(18H, d)， 1. 28 (3H, m)， 1.45(3H, s)， 2. 33 (3H, s)， 2.49(3H， s)， 4.44 (2H, q) , 5.48 (2H, s)， 6.35(1H, s)， 6. 56(1H， dd)， 6. 7 3(1H， d), 6.84(1H, d)， 7. 22(1H, d)， 7. 75(1H， d)， 9.07(1H, s) .

参考例 152の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 22に、データを表 23及び表 24に示した。

P 8

ZT9C90/.00Zdf/X3d 6S6T00/800Z OAV

表 24

参考例 173

T — [l—(3_ブロモ—4_トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一2， 7—ジメチル— 1/ —インドール— 4一ィル]マロンアミド酸ェチル

1— (3—ブロモ一4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一 2， 7—ジメチルー 1 /ーィンドール一 4—ィルァミン（160mg)をジクロロメタン（lOmL)に溶解し、トリェチルァミン（111 μ L)を加えた後、 0°Cでェチルマロニルクロライド（56 / L)を加え、室温で 30分間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: —へキサン/酢酸ェチル =4/1)で精製し、表記化合物（108mg)を得た。

^NMRiCDC^) δ (ppm) :1.08(18H, d)， 1.25(3H， m) , 1.36(3H， t)， 2.33 (3H, s)， 2.48(3H, s)， 3.55 (2H, s) , 4.30(2H， q), 5.44(2H, s)， 6.39(1H, s) , 6.44 (IH, dd), 6.73(1H, d)， 6.80(1H, d)， 7.14(1H, d) , 7.69(1H， d)， 9.60(1H， s).

参考例 173の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 25に、データを表 26及び表 27に示した。 S2

9ΐ

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9

8 8

Ζ19£90/ίΟΟΖάΐ/13ά 6S6T00/800Z OAV 6∞

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'(s 'HI)8S 9 '(P 'HDSZ 9 ' (s ΉΖ) S ' (» 'ΗΖ) OS " (^s ΈΖ) S 'Γ (o 'Hi £ 981 '(s 'HC)6fr T (s 'HS) SB "Ζ ΊΪ 'MISS Ί '(m'M)S ΊΡ Ή9)ΖΙ Ί '(Ρ Ή81)£0Ί

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- (s ΉΙ) IS -6 ' (Ρ ΉΙ) 19 'ί ' (Ρ ΉΙ) 6i '9 ' (s Ήΐ)

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' (Ρ 'HI) 8i ·9 ' (Ρ 'ΗΠ 19 ·9 ' (s 'ΗΠ 9 9 ' (Ρ ΉΙ) 90 9 · (siq ΉΖ) L2 'S ' {» 'ΗΖ) Ζί ' I ' (S ΉΖ) i9 C · (S ' ) 9£ 1 ' (s 'HS) Μ Z ' 'BS) 9S ·【 ' (n 'HS) Ί ' (P Ή8Ι) 01 Ί

(^d) 9 (^E!0flD) HiVNHi

92峯

06

Zl9£90/LOOZdT/13d 6S6100/800J OAV 9

7 参考

'HNMR (CDCIj) δ (ppm)

例

1.05 (18H, d) , 1.09 (6H. d) , 1.24 (3H, m) .1.35 (3H. t) , 2.45 (3H, s) , 3.29 (IH, m) ,

1S9 3.55 (2H, s).4.31 (2H， q) .5.59 (2H, s) , 6.24 (IH. dd) , 6.57 (IB, d) , 6.76 (IH, d) , 6.96 (IH, d) , 7.07 (IH, s) , 7.76 (IH. d) , 9.82 (IH. s) .

1.07 (18H. d) , 1.26 (3H, n) , 1.36 (3H. t) .2.34 (3H. s) , 2.48 (3H. s) , 4.31 (2H. α) ,

190 5.49 (2H, s) , 6.41 (IH, s) .6.56 (IH, dd) , 6.73 (IH. d) , 6.82 (IH, d) , 7.24 (IH. d) , T.70 (IH, d), 9.61 (IH, brs).

0.79 (3H, t).1.04-1.12 (21H. n) .1.25 (3H. n) .1.35 (3H, t), 1.38-1.70 (2H. o) . 2.35 (3H. s) , 2.49 (3H. s) .3.06-3.16 (IH, n) .3.55 (2B， s).4.31 (2H， Q), 5.44 (2H,

191

s)， 6.28 (IH. dd) .6.38 (IH, s) , 6.60 (IB. d) , 6.76-6.82 (2B. a)， 7.68 (IH, d) .9.57 (IH. brs).

1.07圆. d).1.20-1.31 (3H. n) , 1.35 (3H. t).1.39-2.04 (8H. i) .2.52 (3H, s),

192 3.36 (IH. m).3.61 (2H. s).4.30 (2H. q) .5.48 (2B. s), 6.44 (IH, dd), 6.59 (IH, d) , 6.63 (IH. d) .6.84 {IH. d) , 6.88 (IH. d) .7.04 (IB. d) .7.72 (IH. d) , 9.66 (IH, brs) .

1.01 (18H. d).1.19-1.30 (3H. m).1.36 (3H. t).2.30 (3H. s) .2.44 (3H. s) .3.55 (2H,

193 s) , 3.85 {2H, s).4.31 (2H, q) .5.38 (2H, s) .6.33 (IH. s) .6.44 (2H, d) , 6.67 (IH, d) · 6.77 (IH, d).6.87-6.91 <2H, n), 6.96-7.00 (2H. m) .7.68 (IH. d), 9.57 (IB, s) .

1.05 (18H. d), 1.22 (3H, n).1.33(3H, t).1.35 (3H， t).2.34 (3H, s), 2.47《3H, s) .

194 3.55 (2H, s) .3.82 (2H, Q) , 4.31 (2H. a) , 5.44 (2H. s).6.18 (IH, dd) , 6.3511H. d) , 6, 37 (IH. s) .6.73 <1H. d) , 6.79 (IH. d) .7.67 (IH. d) , 9.58 (IH. brs) ·

1.07 (18H. d) , 1.24 (3H, n) .2.14 <6H, s) .2.49 (3H, s) .3.53 (2H, s) , 4.27 (2H. a) ,

195 5.42 (2H. s) · 6.52 (2H, s) , 6.57 (IH. d) , 6.83 (IH. d) .7.02 (IH. d) , 7.69 (IH, d) .

9.66 (IB, brs).

1.12議, d), 1.19 (6H, d).1.28-1.39 (3H, m) .1.30 (3H, t), 3.36 (IH, m).3.53 (2H,

196 s) .4.30 (2H. q) , 5.25 (2H, s) , 6.52 (IH, d) , 6.68-6.73 (2fl, m) , 7.08 (IH, s) .7.14 (IH. d).7.26-7.31《2fl. m) .7.93 (IH. s).9.15 (IH, brs).

1.09(1SH, d).1. ]5(6H. d), 1.30 (3H, a) .1.35 (3H. t).2.54 (3H. s).3.34 (IH. m),

197 3.49 Η· s).4.28 (2H, a).5.4812H. s) .6.42 (IH. dd) , 6.50 (IH, d) .6.64 (IH. d).

6.90 (IH. d) .6.95 (IH. s).7.06 (IH. d) .7.78 (IH. d) , 9.05 (IH, brs) .

1.07-1.19I27H, m) .1.26-1.35 (6H, m) .2.29 (3H, s) , 2.44 (IH, dd) .3.21 (IH, dd) ,

198 3.35 (IB, m) , 3.47 (2H, s) , 3.60-3.69 (IH, m) , 4.26 (2H. a) , 4.38 (2H. dd) , 6.69 (IH. d) , 6.87 (IH. d) .6.93 (IH. dd) , 7.10 (IH. d) .7.35 UH. d) .9.05 (IH. brs) .

1.05(1SH. d).1.12(6B. d) .1.25 (3H. m).1.33 (3H. t), 3.29 (IH. m).3.54 (2H. s),

199 4.29 (2H. a) , 5.49 (2H, s) .6.62 {IH, d) .6.77 (IB. dd) , 7.08 (IH, d).7.11 (IH. d) , 7.28 UH, t) .7.79 (IH. d) .8.09 (IH, s) , 9.94 (IH. brs) .

参考例 200

2, 2—ジメチルマロン酸モノェチル

2, 2—ジメチルマロン酸ジェチル（1. OlmL)をエタノール（4. OmL)に溶解し、水酸化カリゥム（318mg)のエタノール（3.18mL)溶液を加えた。室温で 3時間撹拌し、さらに 5°Cで 18 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水に溶解し、ジェチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸（0.6mL)を加え、室温で 10分間撹拌した。ジェチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（610mg)を得た。

δ (ppm) :1.17(3H, t), 1.31 (6H, s)， 4.12(2H, q).

参考例 201

V-[l-(3一^ fソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一7—メチル一1// —インドール一 4一ィル]一 2， 2—ジメチルマロンアミド酸ェチル

2， 2—ジメチルマロン酸モノェチル (170mg)を， T —ジメチルホルムアミド（3. OmL)に溶解し、 1_ェチル—3— (ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（203mg)を加えた。 0°Cで 1_ ( 3一イソプロピノレ一4—トリイソプロビルシラエルォキシベンジル） _ 7—メチルー 1 一インドール一 4—イノレアミン (436mg)の TV, T —ジメチルホルムアミド（2.5mL)溶液を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: —へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)で精製し、表記化合物（105mg)を得た。

^NMRCCDC^) δ (ppm) :1.08(18H, d) , 1.14(6H, d)， 1.26 (3H, m), 1.33 (3H, t)， 1.61 (6H, s)， 2.52 (3H, s)， 3.33(1H， m)， 4.28 (2H, q) , 5.49 (2H, s)， 6.41 (1H， dd)， 6.49(1H， d) , 6.62(1H, d)， 6.86(1H， d)， 6.92(1H, d)， 7.04(1H, d), 7.69(1H, d), 9.01(1H, s).

参考例 202

TV— []— (3_イソプロピル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一2， 7—ジメチル -1H ~^ fンドール一 4—ィル ]ー2， 2—ジメチルマロンアミド酸ェチノレ

1_ (3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一 7—メチル一1//ーィンドール一 4一ィルァミンの代わりに 1_ (3—イソプロピル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル） -2, 7—ジメチルインドール一 4—ィルァミンを用いて参考例 201と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

δ (ppm) :1.07(18H, d), 1.14(6H， d) , 1.24(3H, m) , 1.33 (3H, t), 1.61 (6H, s), 2.35(3H， s)， 2.49(3H, s)， 3.32(1H， m)， 4.28 (2H, q) , 5.43 (2H， s)， 6.24(1H, dd)， 6.28(1H， s)， 6.59(1H， d)， 6.79(1H, d)， 6.88(1H, d)， 7.65(1H, d), 8.91(1H, s) .

参考例 203

[1一（3—^ fソプロピル一4 _トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一2—メチル一1/ /—ィンドール一4—ィルァミノ]酢酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4一トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）_2—メチルー 1 /ーィンドール一 4—ィルァミン（183mg)を TV, T —ジメチルホルムアミド（2. OmL)に溶解し、炭酸カリウム（84mg)、ブロモ齚酸ェチル（84μ L)を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 3—へキサン〜 —へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1 )で精製し、表記化合物（ 190mg)を得た。 'HNMRCCDCls) δ (ppm) :1.07(18H, d)， 1. 16(6H， d) , 1.26 (3H, m) , 1.31 (3H， t), 2.35 (3H, s) , 3.32 (1Ή, m)， 4.06 (2H, s)， 4.27(2H, q) , 5.18(2H, s) , 6. 1 8(1H, d)， 6.29(1H, s)， 6.47(1H， dd) , 6.59(1H, d) , 6.76(1H， d)， 6.97— 7.0 0(2H, m).

参考例 204

3— [1— (3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一7—メチル一17/ —インドール— 4—ィルァミノ]プロピオン酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一 2—メチル一1/ /ーィンドール一 4—ィルァミンの代わりに 1— (3—イソプロピル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一7—メチル一1/ /—インド一ルー 4一ィルァミンを用い、ブロモ酢酸ェチルの代わりにブロモプロピオン酸ェチルを用いて参考例 203と同様の方法で反応を行レ、、表記化合物を得た。

δ (ppm) :1.08(18H， d) , 1.15(6H， d) , 1.24— 1.28 (6H, m) , 2. 48 (3H, s)， 2.70 (2H, t) , 3.33(1H, m)， 3.59 (2H, t) , 4. 16(2H, q)， 5.46 (2H, s)， 6.21(1H， d), 6.40(1H， d)， 6.47(1H, dd)， 6.62(1H， d)， 6.75(1H， d) , 6. 93-6. 95 (2H, m) .

参考例 205

TV— [3—（3—イソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一1/ ~^ fンドール - 7 f レ]マロンアミド酸ェチル

3- (3—イソプロピル一 4—トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一liJ—インドール一 7 —ィルァミン（55mg)をマロン酸ジェチル（0. 5mL)に溶解し、 140°Cで 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 72— へキサン〜 73—へキサン Z酢酸ェチル = 4Zl)で精製し、表記化合物（56mg)を得た。

δ (ppm) : 1. 11 (18H， d) , 1. 18 (6H, d)， 1. 29 (3H, m) , 1. 35 (3H, t) , 3. 35 (1H, m) , 3. 54 (2H, s)， 4. 03 (2H, s)， 4. 29 (2H, q) , 6. 67 (1H， d)， 6. 8 5-6. 89 (3H, m)， 7. 00 (1H, t) , 7. 15 (1H, d)， 7. 40 (1H, d)， 9. 51 (1H, brs) . 参考例 206

(2—メチル—1 ~^ fンドール—4_ィルォキシ）酢酸ェチル

4ーヒドロキシー2—メチル一 1//一インドール（1. 0g)をアセトン（50. OmL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 4g)、ヨウ化ナトリウム（lOlmg)、ブロモ酢酸ェチル（829/z Uを加え、室温で 1 6時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、醉酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を 77—へキサン/ジェチルエーテルで結晶化し、表記化合物（1. 6g) を得た。

^ MR CCDCla) δ (ppm) : 1. 28 (3H, t) , 2. 41 (3H， s)， 4. 26 (2H, q) , 4. 74 (2H, s)， 6. 37-6. 40 (2H, m) , 6. 93— 7. 00 (2H, m) .

参考例 207

[1— (4一べンジノレオキシ一 3—イソプロピルベンジル）一2—メチルー 1 //一インドール一 4— ィルォキシ]酢酸ェチル

(4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエニル）メタノーノレ（lOOOmg)をジクロロメタン（10. OmL)に溶解し、塩化チォニル (427 /X L)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 1—ベンジルォキシ _4一クロロメチル一 2—イソプロピルベンゼンを得た。

60%水素化ナトリウム（156mg)を， TV—ジメチルホルムアミド（5. OmL)に懸濁し、（2—メチル— 1 /一インドールー 4—ィルォキシ）酢酸ェチル（758mg) (T)N， T —ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液を 5°Cで滴下した。 5°Cで 1時間撹拌した後、先に得られた 1—ペンジノレオキシ一4—クロロメチル一2—イソプロピルベンゼンの 7 ， TV—ジメチルホルムアミド（5. OmL)溶液を 5°Cで滴下し、 3時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 3—へキサン〜 3—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製し、表記化合物 (482mg)を得た。

δ (ppm) :1. 17(6H， d)， 1. 30(3H, t) , 2. 36 (3H, s) , 3.33(1H, m)， 4.27(2H, q) , 4. 76(2H, s)， 5.00 (2H, s)， 5.21 (2H, s) , 6.40(1H， d)， 6.4 7(1H, s)， 6.56(1H, dd)， 6.72(lH, d)， 6.89(1H， d), 6, 98(1H， d) , 7.00(1H, d), 7.27-7.41 (6H, m) .

参考例 208

{[1— (3—イソプロピル一 4一べンジルォキシベンジル）インドール一 4—カルボ二ノレ]ァミノ酢酸ェチル

1一（3 fソプロピル一4—ベンジルォキシベンジル）一1//—インドール一 4—カルボン酸 (244mg)を iV， i —ジメチルホルムアミド（1. OmL)に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル（122mg)、グリシンェチル塩酸塩（ 11 lmg)、トリェチノレァミン（128 /z L)、 TV—（3—ジメチルァミノプロピル）一 ΛΤ—ェチルカルボジミド塩酸塩 (152mg)を加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 lm ol/L塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣を /2—へキサン Zジェチルエーテルで結晶化し、表記化合物（277mg)を得た。

δ (ppm) :1. 19(6H, d)， 1.33(3H, t) , 3. 37(1H, m) , 4.29(2H, q), 4.34 (2H, d)， 5. 04 (2H, s) , 5. 30(2H， s)， 6.80— 6. 83(3H， m) , 7.01(1H， d), 7.09(1H， s), 7.20-7.26 (2H, m), 7. 30— 7.42(5H, m)， 7.47(1H， d) , 7. 58 (1H, d).

参考例 209

— [1— (3—イソプロピル _4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一 7—メチル一 1H fンドール一 4一ィル]—2— (1//—テトラゾール一 5—ィル）ァセタミド 1一（3—イソプロピル _4一トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）一 7—メチル一ィンドール一 4一ィルァミン（150mg)をテトラヒドロフラン（2. OmL)に溶解し、 1//ーテトラゾール一 5_酢酸（51.2mg)と 1—ェチルー 3— (ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（95.7m g)を加え、室温で 16時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒:酢酸ェチル)で精製し、表記化合物（47.3mg)を得た。

'HNMRiDMSO-dg) δ (ppm) :1.05(18H， t) , 1.08 (6H, d) , 1.24—1.32(6H, m), 2.44 (3H, s)， 3.16(1H， m)， 4.27(2H, s)， 5.55 (2H, s) , 6.48(1H, dd)， 6. 68 (1H, d), 6.66(1H, s)， 6.74(1H, d)， 6.79(1H, d), 6.92(1H, d)， 7.37(1H， d)， 7.45(1H， d)， 10.02(1H, s) .

参考例 209の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表 28に示した。

化 46

表 28

参考例 212

1— [1 _ (4—ベンジルォキシ一3 _イソプロピルベンジル） _ liJ—インドール一 4—ィル]酢酸ェチル

1— (4—ベンジルォキシ一 3 Tソプロピルベンジル）一17—インドール— 4—カルボン酸 (244mg)をジクロロメタン（1. OmL)に溶解し、二塩化ォキサリル（79. 4 / L)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 1 _ (4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルベンジル）インドール一 4—カルボン酸塩化物を得た。

0. 6mol/L トリメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液（1. 4mL)とトリエチルァミン（1 13 し）をテトラヒドロブラン（1. OmL)とァセトニトリル（1. OmL)の混合液に溶解し、 1— (4一べンジルォキシ— 3—イソプロピルベンジル）一 1 インドール一 4 _力ルボン酸塩化物をテトラヒドロフラン（1. OmL)とァセトニトリル（1. OmL)の混合液に溶解し加え、 0°Cで 16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をエタノール（2. OmL)に溶解し、 2， 4， 6—トリメチルピリジン（1. OmL)をカ卩え、 5時間還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒: 77—へキサン〜 73—へキサン酢酸ェチル =4/1)で精製し、表記化合物（76. 3mg)を得た。

'HNMRiCDCla) δ (ppm) : 1. 19 (6H， d)， 1. 33 (3H, t) , 3. 37 (1H， m) , 3. 51 (2H, s)， 4. 29 (2H, q) , 5. 04 (2H, s)， 5. 30 (2H, s)， 6. 40— 6. 43 (2H, m) , 6. 56 (1H， d d)， 6. 76 ( 1H, d)， 6. 85 (1H, d)， 6. 96 (1H， d)， 7. 00 (1H, d) , 7. 28— 7. 45 (6H, m) .

実施例 1

TV— [1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一 1//一インドールー 4—ィル]ォキサミド酸ェチル

TV— [1—（3—イソプロピル一4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一 1//一インドール一 4—ィル]ォキサミド酸ェチル（112mg)をテトラヒドロフラン（1. OmL)に溶解し、 lmol/ Lテトラプチルアンモニゥムフルオライドテトラヒドロフラン溶液（230 //L)を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒： /3—へキサン〜一へキサン Z酢酸ェチル =4 1)で精製し、表記化合物（33. lm g)を得た。

ESl/MS(m/z) :381(M + H)⁺, 379(M— H)- .

δ (ppm)： 1.20(6 H, d)， 1.45(3H， t)， 3.17(1H， m)， 4.45 (2H, q) , 5.24(2H, s) , 6.54(1H， d) , 6.

65(1H, d)， 6.74 (lH, dd) , 7.04(1H, d)， 7.13(1H， d)， 7.19— 7.20(2H, m)， 7.

92(1H, m), 9.18(1H， brs) .

実施例 1の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表

29に、データを表 30〜表 33に示した。

化 47

• (s ΉΙ) ·8 ' (P Ή068 'i ' (" ΈΙ) VI 'L ' (P "HI) 91 Ί · (P ΉΙ) 6 9 ' (P 'HI) 19 9 ' {PP ΉΙ) St' '9 ' (s 'ΗΙ) 6Z '9 ' (S ΉΠ «S - ' (S ΉΖ) 81 'S ' (6 ΈΖ) 6∑ ' (m ΉΙ) 81 S '(s Ήδ) 98 ·1 ' (1 ' ) 6£ Ί ' (Ρ Ή9)61 ϊ：《 ) s ) Ϊ隱 ι n

' - (H-H) m '+ (H+K) S6C： (V«) SK/IS3

• (SJq 'HIU【 ·6 ' (s ΉΙ) 98 Ί · (n ' Ζ) \Ζ "2 ' (Ρ 'ΗΙ) 90 Ί '《s ΉΠ ΐθ Γ(ΡΡ ΈΙ) 89 ·9 ' (Ρ 'ΗΙ) 19 '9 · (Ρ ΉΠ 9^ '9 ' (S 'ΗΖ) 8 S ' (s 'HI) CI S ' 'ϋΐ) gz v(s 'nz)9fr 'ε '(DI'HI)H -r (i ' le Ί ' (Ρ Έ9)ΖΙ Ί: ( ）3 (^?IOOD) H HI

• - (H-m m n)¼z- i «i) SR/ISS

' (siq Ήΐ) 06 ·8 ' (P ΉΙ) 00 « ' (PP Ήϊ) ZZ ·ί ' (s HI) LZ 1 ΊΡ "HI) Π 'I ' (P ' )ZQ Ί ' (PP 'Hi ·9 '(P 11)^9 '9 '(P Ήϊ) IS '9 '(s Ή2) IZ 'S '{s ΉΙ) 06 - · (6 ΉΖ) I '（M 'HI) SI T (1 Ήδ) IV Ί ' (P 'H9)6I l： ( ) ( 扇環

' -(H-H)6iS (B+K) - i^/ sw/isa

(SJq ΉΙ) 99 6 '(P 'HI) 69 Ί '(Ρ 'HI)

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• -(H-H) 61S (Η+Η) 182： (V«") SH/IS3

• (s ΉΙ) 09 ·6 " (Ρ ΈΙ) 19 · ' ΉΖ) 10 Ί-δΟ ·ί ' U 'ΗΖ) U '9 ' (Ρ 'ΒΙ) LL 9 '(Ρ Ή1)^9 9 'I^s "HZ)S9 '9— 9 '{s Ήΐ) 9S ·9 ' (s ΉΖ) 1 S ' 'U) Π ' '（s 'U) n ·£ '(s TOSS ·£ (s Ή8) 9f 'I '(s HS) IS "2 (1 'HE)S8 Ί : ( ） 9 (^ε10α3)ΪΗΝΒι

' - (H-R) i8 + (H+K) 68 ：（z/m) SH/IS3

• (s ΉΙ) Z9 ·6 ' (s *HI) '6 ' {m 'HS) 'l-H 'i ' C" 'BU iZ -L- l 'L '(P ΈΠ98 "9 ' (P ΉΙ) 18 "9 '(Ρ ΉΙ) 69 9 · ΉΖ) SS '9—ZS '9 ' (s ΉΖ) IS "9 » ΉΖ)

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11 • (s 'M) IS ' (s ΉΕ) If "(^s 'HS) ZS 'I ' (ϊ Ήδ) U ： (^d) s (⁹P-OSWa) HHNHi

• - (H- w) ε '+ (H+W) s ：（v™) SW/IS3

• (s ΈΙ) 98 '6 ' (P 'HI) Si Ί · (s 'ΗΠ 80 ' (P Ήϊ) 96 ·9 ' (P ΉΙ) 9A 9 ' (P ΉΠ 5S ' (PP 'HI) U ·9 ' (s 'U) 09 "S · (SJq 'HU 1 P ' (¾ Ζ) IS■ (s 'm) SS 'δ '(n ΉΠ ΕΙ T (s Ή8) 9^ "Γ (1 'HS) SS '(P 'H9) SI （nd(i)s ( DOO) ΪΒΝΗ n

- - (H-H) Zf '₊ (H+H) li - (z o) SK/IS3

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n -11 T(s 'H£)8fr T(s "HSISS ·Γ Π Ή£) 11 Ί '(Ρ "H9)8I V- ( ） S (^£1 議 ,

' - (H-H) S '+ ( m- (VW SH/1S3 章

Z 0

Zl9£90/LOOZdr/13d 6S6T00/800Z OAV 表 33

実施例 1の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデ一タを表 34に示した。

化 48

0 4

表 34

参考例 213

1— (4—ヒドロキシ一 3— fソプロピルベンジル）一 2, 7—ジメチルー 1 / ~^ fンドール一 4— ィルァミン

一 [1— (3— ^ Tソプロピル一 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一インドール—4 fル]ォキサミド酸ェチルの代わりに 1 _ (3—イソプロピル一 4_トリイソプロピルシラニルォキシベンジル）— 2，7—ジメチル一 1//—インドールー 4_ィルァミンを用いて実施例 1と同様の方法で反応を行レ、、表記化合物を得た。

'HNMR CCDClg) δ (ppm) : 1. 19 (6H, d) , 2. 29 (3H, s)， 2. 42 (3H, s) , 3. 17 (1H， m) , 5. 41 (2H, s) , 6. 20— 6. 21 (2H, m)， 6. 30 (1H, d) , 6. 40 (1H, d)， 6. 62 (1H, d) , 6. 88 (1H, d) .

実施例 44

TV— [1—（4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルべンゾィル）一 7—メチル一 1 H ~ ^ Tンドール一 4— ィル]マロンアミド酸べンジル

1— (4ーヒドロキシ一3—イソプロピルベンゾィル）一7—メチル一1//—インドール一 4一^ fノレァミン（lOOmg)をテトラヒドロフラン（5. OmL)に溶解し、マロン酸モノべンジルエステル（58. 6 m_g)、 Λ—（3—ジメチルァミノプロピル）—ΛΤ—ェチルカルボジミド塩酸塩（75. 6mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で冼浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 2—へキサン〜; 7—へキサン酢酸ェチル =4 1)で精製し、表記化合物（130mg)を得た。

ESI/MS(m/z) :485(M + H)⁺, 483(M-H)^_. ^NMR CDCls) δ (ppm) :1. 23(6 H, d)， 2. 34 (3H, s)， 3. 25(1H, m), 3. 62 (2H, s), 5. 26 (2H, s)， 6.00(1H， m), 6.60(1H， d)， 6.67(1H, d) , 7.09(1H, d)， 7.39(5H， m)， 7. 53(1H, d)， 7. 73(1 H， d)， 7. 82(1H， s)， 9. 57(1H， s).

実施例 45

TV— [1— (3—イソプロピルー4ーメトキシベンジル）一2， 7_ジメチルー 17J—インドール一 4 ーィノレ]マロンアミド酸ェチル

1一（3—イソプロピル一 4—メトキシベンジル）一2， 7—ジメチル一1//一インドールー 4—ィルァミン（93mg)をマロン酸ジェチル（930mg)に溶解し、 140°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒： 72—へキサン〜 77—へキサン/酢酸ェチル =

4/1)で精製し、表記化合物（79mg)を得た。

ESI/MSdn/z) :437(M + H)⁺, 435(M-H)~.

δ (ppm) :1. 13(6

H, d)， 1. 35(3H, t), 2.35(3H, s)， 2.49(3H， s)， 3.32(1H, m)， 3.54(2H, s)， 3.

76(3H, s)， 4. 30 (2H, q), 5.45(2H， s)， 6. 38(1H， s)， 6. 64(1H, d)， 6. 78(1H, d), 6.86(1H， s)， 7.67(1H, d)， 9.57(1H, brs) .

実施例 46

Ν-{1-[3- (4—フルォ口べンゾィル）一4ーヒドロキシベンジル]— 7—メチルーインドール— 4—ィル }ォキサミド酸ェチル

1一（3—イソプロピル一 4—メトキシベンジル）一2， 7—ジメチルー 1 //一インドールー 4—ィルァミンの代わりに [5— (4—アミノー 7—メチルー 1//一インドール一 1一ィルメチル）一2—ヒ ' ドロキシフエニル ]一（4—フルオロフェニノレ）メタノンを用い、マロン酸ジェチルの代わりにシュゥ酸ジェチルを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z)： 475 (M + H) ⁺, 473(M— H)— . 'HNMRCCDCla) δ (ppm) :1.48(3 H, t), 2.49(3H, s), 4.48 (2H, q) , 5. 50(2H, s)， 6.46(1H， d)， 6.58(1H， d)， 6. 90-6.94 (3H, m)， 7.01-7.06 (2H, m), 7.22— 7.27(3H, m) , 7.90(1H, d)， 9. 10(1H, s), 11.80(1H， s) .

実施例 47

2—フルオロー TV— [1—（4—ヒドロキシー3_イソプロピルべンジル）一2, 7_ジメチルー 1/ 一インドール一 4一ィル]マロンアミド酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4—メトキシベンジル）一2， 7—ジメチルーインドール一 4ーィルァミンの代わりに 1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピノレべンジル）一2， 7—ジメチルーインドールー 4—ィルァミンを用い、マロン酸ジェチルの代わりにフルォロマロン酸ジェチルを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行レ、、表記化合物を得た。

E S I /MS (m/z) : 441 (M + H) +, 439 (M— H) -.

^NMR (CDC 1₃) δ ( m) : 1. 16 (6 H, d), 1. 35 (3 H, t)， 2. 32 (3 H， s)， 2. 48 (3 H, s ), 3. 1 3 (1 H, m), 4. 36 (2 H, m), 4. 81 ( 1 H, s)， 5. 43 (2H, s ), 5. 43 (1 H, d)， 6. 25— 6. 27 (2 H, m), 6. 55 (1 H， d), 6. 78 (1H， d), 6. 81 ( 1 H, d), 7.56 (1H， d)， 8. 18 (1H， s) .

実施例 48

T — [1_ (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルベンジル）一 2, 7—ジメチル一 1 J—インド—ルー 4—ィノレ]一 2—メチルーマロンアミド酸ェチル

1— (3—イソプロピノレー 4—メトキシベンジル）一2， 7—ジメチルーインドールー 4—ィルァミンの代わりに 1一（4—ヒドロキシ一3—イソプロピルベンジル）一 2， 7—ジメチルーインドールー 4一ィルァミンを用い、マロン酸ジェチルの代わりにメチルマロン酸ジェチルを用、実施例 45と同様の方法で反応を行レ、、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :437(M + H)⁺, 435 (M—H)—.

^NMRCCDCla) δ (ppm) :1.18 (6H, d)， 1.34(3H， t)， 1.61 (3H, d)， 2.34 (3H, s)， 2.49(3H， s), 3.17(1H, m) , 3.52(1H， q) , 4.29 (2H, q) , 5.44 (2H, s)， 6.2 7(1H， d) , 6.32(1H, s) , 6.56(1H, d)， 6.78(1H， d)， 6.86(1H, d) , 7.64(1H， d)， 9.00(1H, s).

実施例 49

2_ [1 _ (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルべンジル） _ 2._7—ジメチルー 1//一インドール一 4 —ィルカルバモイル]— 3—メチルー酪酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4—メトキシベンジル）一2， 7—ジメチル一インドールー 4—ィルァミンの代わりに 1_ (4ーヒドロキシ一3—イソプロピルベンジル）一2， 7_ジメチルー 1 //一インドールー 4 _ィルァミンを用レ、、マロン酸ジェチルの代わりにイソプロピルマロン酸ジェチルを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESl/MS(m/z) :465(M+H)⁺, 463(M-H)".

δ (ppm) :1.08 (3H, d)， 1.13(3H， d)， 1.19(6H， d)， 1.34 (3H, t), 2.34(3H, s), 2.41-2.45(1H， m) , 2.49 (3H, s)， 3.13-3.20(2H, m) , 4.2 3-4.34 (2H, m), 4.93(1H， s), 5.44(2H， s)， 6.28(1H， dd)， 6.33(1H， s)， 6.5 6(1H， d), 6.78(1H， d) , 6.87(1H, d)， 7.66(1H, d) , 9.09(1H， s) .

実施例 50

2_ベンジル一 T — [1_ (4—ヒドロキシー3—イソプロピルベンジル）一 2, 7—ジメチルー l J —インドールー 4—ィル]マロンアミド酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4—メトキシベンジル） _2， 7—ジメチル一インドールー 4ーィルァミンの代わりに 1ー（4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一2, 7_ジメチルー 17/— インドール一4—ィルァミンを用い、マロン酸ジェチルの代わりにベンジルマロン酸ジェチルを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :513(M+H)⁺, 511(M-H)".

^NMRCCDCls) δ (ppm) :1.15(3H， t)， 1.19(6H, d)， 2.32(3H， s)， 2.49(3H, s)， 3.16(1H, m), 3.32(1H, dd)， 3.44(1H， dd) , 3.71(1H, dd)， 4.14(2H， q), 4.80(1H, brs), 5.44(2H， s)， 6.22(1H, s)， 6.57(1H, d) , 6.78(1H， d)， 6.86 (1H， d)， 7.21-7.31(8H, m)， 7.62(1H, d)， 8.89(1H, s) .

実施例 51

Λ— [ 1— (4—ヒドロキシ一 3—ピリジン一 3—ィルベンジル）一 2， 7—ジメチル― 1 //一インド一ルー 4—ィル]ォキサミド酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4—メトキシベンジル）一2， 7—ジメチルー 1 //一インドール一 4ーィルァミンの代わりに 1ー（4—ヒドロキシー 3_ピリジン一 3—ィルベンジル）一2， 7—ジメチル一 1 //一インドール一 4 Tルァミンを用い、マロン酸ジェチルの代わりにシユウ酸ジェチルを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :444(M + H)+， 442(M_H)— .

'HNMRCDMSO-de) 6 (ppm) :1.13(3H， t) , 2.35(3H， s)， 2.50(3H， s)， 4.29(2 H， q), 5.52 (2H, s) , 6.38(1H, s), 6.56(1H， dd) , 6.74(1H, d)， 6.86— 6.89(2 H, m)， 7.19(1H, d)， 7.39(1H， dd), 7.83(1H， dd) , 8.45(1H, dd)， 8.59(1H， d), 9.77(1H, s), 10.29(1H, s).

実施例 52

TV— [ 1— (4—ヒドロキシ _ 3—ピリジン一 3—ィルベンジル） -2, 7-ジメチル一 1 //—インドール—4—ィル]マロンアミド酸ェチル

1ー（3—イソプロピノレ一 4ーメトキシベンジル）一2, 7—ジメチル一インドール一 4—ィルァミンの代わりに 1— (4—ヒドロキシ一 3—ピリジン一 3—ィルベンジル）一2, 7—ジメチル一 1/一インドール一 4—ィルァミンを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :458(M + H) + , 456(M— H)一.

^NMRCDMSO-de) 5 (ppm) :1.23(3H， t), 2.37 (3H, s) , 2.49(3H， s), 3.58(2 H， s)， 4. 15(2H, q), 5.52(2H， s) , 6.54— 6.58(2H, m)， 6.70(1H, d) , 6.87— 6.90 (2H, m), 7.39— 7.44(2H， m)， 7.85(1H， dd) , 8.47(1H, dd)， 8.61 (1H, d), 9.68(1H, s), 9.76(1H, s) .

実施例 53

T — [1— (4—ヒドロキシ一 3—フエネチルベンジル）一 2, 7—ジメチル一1 —インドール一 4 一ィル]マロンアミド酸ェチル

1— (3—イソプロピル一 4ーメトキシベンジル）一2， 7—ジメチルー 1/ /—インドール一 4—ィノレアミンの代わりに 1― (4—ヒドロキシ一 3—フエネチルベンジル）一 2， 7—ジメチルーィンドール一 4一ィルァミンを用いて実施例 45と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESl/MS(m/z) :485(M + H) ⁺ , 483(M— H)— .

^NMRCCDCls) δ (ppm) :1.32(3H, t)， 2.26 (3H, s)， 2.43(3H， s) , 2.84 (4H, s)， 3.53(2H， s)， 4.27(2H， q)， 5.34 (2H, s)， 6.30-6.33(1H, m)， 6.36(1H, _{J Q g}

s)， 6. 58-6.61 (2H, m)， 6. 76(1H， d)， 7.09-7. 23(5H， m)， 7. 65(1H, d)， 9.

63(lH， s).

実施例 54

7V-{l-[3- (4—フルォロベンゾィル）一 4ーヒドロキシベンジル]一 2， 7—ジメチル一 1/一インドールー 4—ィル }マロンアミド酸ェチル

[5— (4—ァミノ一 2, 7—ジメチルー 1/一インドール一 1—ィルメチル）ー2—ヒドロキシフエ二ル]— (⁴一フルオロフェニル）メタノン（18.4g)をジクロロメタン（200mUに瑢解し、 0°Cでピリジン（4. 6mL)、ェチルマロニルクロライド（10. 3g)のジクロロメタン溶液（70mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、 ImolZL塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒：Λ—へキサン〜 3—へキサンノ酢酸ェチル = 3Zl)で精製し、表記化合物（19.5g)を得た。

ESI/MS (m/z) :503(M + H)⁺, 501 (M— H)—.

δ (ppm) :1. 36 (3H, t) , 2. 28 (3H, s) , 2.44(3H， s)， 3. 57(2H， s)， 4.31 (2H, q) , 5.42(2H, s) , 6.27 (1H, d)， 6.34(1H， d)， 6.79(1H, d)， 6.88 (2H, t)， 7.03(1H， d), 7. 16(2H, d)， 7.22(1H， dd)， 7. 79(1H， d)， 9. 66(1H, s)， 11.81(1H, s).

実施例 55

一 [1— (4—メトキシー 2， 3—ジメチルベンジル）一 2， 7—ジメチル一 1/ /一インドール一 4— ィル]マロンアミド酸ェチル

[5— (4—ァミノ一 2, 7—ジメチル一 1H—インドール一 1—ィルメチル）一 2—ヒドロキシフエ二ル]— (4一フルオロフェニル）メタノンの代わりに 1_ (4ーメトキシ一 2， 3—ジメチルベンジノレ）一 2, 7—ジメチルー 17/—インドールー 4一ィルァミンを用いて実施例 54と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESl/MS(m/z) :423(M+H)⁺, 421(M-H)~.

δ (ppm) :1. 36 (3H, t), 2. 21 (3H, s)， 2. 31 (3H, s)， 2. 33 (3H, s)， 2.39(3H， s)， 3.55(2H， s)， 3. 72 (3H, s)， 4, 31 (2H, q)， 5.40(2H, s)， 5.85 (1H, d), 6.41(1H, s), 6.46(1H, d)， 6. 77(1H, d)， 7.67(1H， d)， 9. 59(1H， brs) . 実施例 56

Λ-(1-{3-[ (4_フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]一 4—ヒドロキシベンジル }一 7—メチル— 1 /—インドール一 4一ィル）ォキサミド酸ェチル

水素化ホウ素ナトリウム（4.8mg)をテトラヒドロフラン（1. OmL)に懸濁し、 0°Cで酢酸（14. 4 μ L)を加えた。室温で 1時間撹拌した後、 7V—{1— [3— (4—フルォ口べンゾィル）一4—ヒドロキシベンジル]—7—メチル一17—インドール— 4—ィル }ォキサミド酸ェチル（54.2mg) のテトラヒドロフラン溶液（0.5mL)を加え室温で 2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、展開溶媒: 3—へキサン〜3—へキサン Z酢酸ェチル =3/1)で精製後、酢酸ェチル 77—へキサンで結晶化し、表記化合物（24.4mg)を得た。

ESIノ MS(mZz) :477(M + H)⁺, 475 (M— H)—.

5 (ppm) :1.33(3H, t) , 2.45(3H， s)， 4.32(2H， q)， 5.51 (2H, s)， 5.68(1H， d)， 5.88(1H， d)， 6.48(1H， d)， 6.56(1H， d)， 6.64(1H， d)， 6.78(1H, d)， 7.04(2H， t)， 7. 16 (1H, s)， 7.24— 7.28 (3H, m) , 7.35(1H， d)， 9.40(1H， s)， 10.33(1H, s) .

実施例 57

N- (1一 {3— [(4—フルオロフェニノレ）ヒドロキシメチル]—4—ヒドロキシベンジル }— 2, 7- ジメチル— インドール— 4_ィル）マロンアミド酸ェチル

N- { 1— [3— (4—フルォロベンゾィル）一4—ヒドロキシベンジル]— 7—メチノレーインドール一 4—ィル }ォキサミド酸ェチルの代わりに TV— { 1— [3 _ (4—フルォ口べンゾィル）一 4 ーヒドロキシベンジル]一 2， 7_ジメチルー 1/一^ Tンドール一 4—ィル }マロンアミド酸ェチルを用いて実施例 56と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :505(M + H)⁺, 503(M_H)一.

^NMRCDMSO-de) δ (ppm) :1.22(3Η, t) , 2.31 (3Η, s)， 2.41 (3H, s)， 3.57(2

H, s), 4.14 (2H, q)， 5.43 (2H, s)， 5.67(1H, brs)， 5.88(1H， s)， 6.34(1H, dd)，

6.541H, s)， 6.64(1H, d)， 6.67(1H, d)， 7.05(1H， t) , 7.10(1H， d) , 7.26(2H， m), 7.41(1H, d), 9.38(1H， brs)， 9.66(1H, s). 実施例 58

(+ ) -N- (1— 一 [(4一フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]一 4—ヒドロキシベンジル }— 2， 7—ジメチル一1 一インドールー 4—ィル）マロンアミド酸ェチル

TV— ( 1— { 3— [ (4一フルォ口フエニル）ヒドロキシメチル]— 4—ヒドロキシベンジル }— 2， 7 一ジメチルー 1//一インドール— 4—ィル）マロンアミド酸ェチルを、キラルカラム（ダイセル、 C HIRALCEL OJ—H)での高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒： 77—へキサン Zエタノール =3 2)により分割し、保持時間 5. 2分、 [ a]²⁴ _D= + 17. 3° (c=l. 0，メタノール）の表記化合物を得た。

ESl/MS(m/z) :505(M + H)⁺, 503(M-H)".

^NMRCDMSO-de) δ (ppm) :1. 22 (3H, t)， 2. 31 (3H， s)， 2.41(3H， s), 3. 57(2 H, s)， 4. 14(2H， q)， 5.43(2H， s) , 5. 67(1H， brs), 5. 88(1H, s)， 6. 34(1H, dd)， 6. 54(1H， s)， 6. 64(1H, d) , 6. 67(1H， d)， 7. 05(1H, t)， 7. 10(1H， d)， 7. 26(2 H, m), 7. 41(1H， d) , 9. 38(1H, brs), 9. 66(1H， s).

実施例 59

(-) -Α-(Ι-{3-[ (4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]—4—ヒドロキシベンジル }

2, 7—ジメチルー 1J/一インドール一 4 Γル）マロンアミド酸ェチル

TV— (1— {3—[(4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル ]_4—ヒドロキシベンジル }ー2， 7

—ジメチルー 1//一インドール— 4—ィル）マロンアミド酸ェチルを、キラルカラム (ダイセル、 C

HIRALCEL OJ— H)での高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒 :77—へキサンエタノール =3/2)により分割し、保持時間 6. 9分、 [_a]²⁴ _D=— 15. 7° (c=l. 0,メタノール）の表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :505(M+H)⁺, 503 (M_H)—.

δ (ppm) :1. 22 (3H, t) , 2. 31(3H， s), 2. 41 (3H, s)， 3. 57(2 H, s)， 4. 14(2H， q)， 5.43(2H, s)， 5. 67(1H, brs), 5. 88(1H， s)， 6. 34(1H, dd) , 6. 54(1H, s)， 6. 64(1H, d) , 6. 67(1H, d) , 7. 05(1H, t)， 7. 10(1H, d), 7. 26(2 Ή, m), 7. 41(1H， d) , 9. 38(1H， brs), 9. 66(1H， s) .

実施例 60

「1一（4—ヒドロキシ _ 3—イソプロピルベンジル）一2—メチル一1/—インドールー 4一ィルォキシ]酢酸ェチル

[1一（4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルベンジル）一2—メチル _1 //—インドール一 4 一ィルォキシ]酢酸ェチル（470mg)をエタノール（5. OmL)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (94mg)を加え、水素雰囲気中、室温で 3時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒一へキサン〜へキサン_/ /酢酸ェチル =4 1)で精製し、表記化合物（288mg)を得た。

ESI/MS(m/z) :382(Μ + Η)⁺, 380(Μ— Η)— .

^NMRCCDCla) δ (ppm) :1.19 (6Η, d) , 1.29 (3H, t)， 2.34 (3H, s) , 3.15(1H， m), 4.27(2H, q) , 4.75 (2H, s)， 5.18(2H， s)， 6.39(1H， d)， 6.46— 6.50(2H, m), 6.55(1H, dd) , 6.88(1H, d), 6.94-6.98(2H, m) .

実施例 61

{[1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一1//—インドール— 4—カルボニル]アミノ}酢酸ェチル

[1— (4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピルベンジル）一 2—メチルーインドール一 4 —ィルォキシ]酢酸ェチルの代わりに (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルベンジル） —1 //—インドール— 4—カルボニル]アミノ}酢酸ェチルを用いて実施例 60と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESl/MS(m/z) :395(M + H)⁺, 393(M-H)".

δ (ppm) :1.13(6H， d)， 1.23(3H， t) , 3.14(1H， m)， 4.03 (2H, d), 4.15(2H, q) , 5.32(2H, s) , 6.68(1H， d) , 6.81(1H， dd)， 6.92(1H, d) , 7.14(1H， d)， 7.19(1H, t)， 7.47(1H, d)， 7.57(1H， s) , 7.69(1H， d) , 8.62 (1H， t)， 9.28(1H, brs).

実施例 62

[1— (4ーヒドロキシ一3 _イソプロピルベンジル）一 1/ /—インドールー 4—ィル]酢酸ェチル

[1—（4—ベンジルォキシ _ 3—イソプロピルベンジル） _2—メチルーインドール一 4 —ィルォキシ]酢酸ェチルの代わりに [ 1一（4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルベンジル） —1 //一インドール一4—ィル]酢酸ェチルを用いて実施例 60と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。 *3

ESI/MS (m/z) :352(M + H)⁺, 350(M— H) .

'HNMRCDMSO-de) δ (ppm) :1.14(6H d), 1.22(3H, t) , 3.14 (lH, m) , 3.50 (1H s)， 4.14 (2H, q)， 5.31 (2H, s) 6.65(1H, d) 6.80(1H, dd) 6.90— 7.35 (1H, m).

実施例 63

T -Γΐ—(4ーヒドロキシー 3_イソプロピルべンジル）一1//一インドール一 4一ィル]ォキサミド酸

Λ—[1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一1 /—インドール一 4ーィノレ]ォキサミド酸ェチル（33mg)をエタノール（0.5mL)に溶解し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液（173 μ L)を加え室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を水に溶解した。 ImolZL塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテル —へキサンで結晶化し、表記化合物（22mg)を得た。

ESI/MS (m/z) :353(M + H)+, 351(M— H)— .

^NMRCDMSO-de) δ (ppm) :1.11 (6H, d) 3.12(1H m) 5.27(2H, s) 6.56

(1H d)， 6.67(1H, d)， 6.81(1H dd) 7.09(1H, t) , 7.13(1H d) 7.36(1H d)， 7.42(1H, d), 7.44(1H, d) 9.27(1H, s) 10.35(1H s) .

実施例 63の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 35及び表 36に、データを表 37〜表 41に示した。

ィ匕 49

5

36 実施

R' ² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ -X-Y-Z- G 例

105 H -Pr H H H H H H -N-C=C- b - NBCO- bond

106 H /-Pr H H H H H H -N-C=C- b -NHCO- CH₂

107 H /'-Pr H H Me H H H -N-C=C- b - NBCO- bond

108 H /-Pr H H H H H Me -N-C=C- b -NHCO- bond

109 H ゾ -Pr H H H H H Me -N-C=C- b -NHCO- CH_Z

1 10 H /-Pr H H Me H H Me -N-CH-CH- a -NHCO- CH_∑

1 1 1 H /-Pr H H - H H H -N-N=C- a -NHCO- bond

1 12 H /-Pr H H - H H H -N-N=C- a -NHCO- CH:

113 H -Pr H H H H H H -C=C-N- a -NHCO-

6

7 実施

Data

例

ESI/MS (m/z)： 395 (M+H) +, 393 (M-H) - .

'HNMR (DMSO-de) δ (ppm) :2.14 (3H. s) .2.28 (3H, s)， 2.29 (3H. s) .2.30 (3H, s) ,

64

3.48 (2H, s) , 3.65 (3H. s) .5.42 (2H, s) , 5.59 (IH. d) .6.54-6.60 (2H. m) , 6.64 (IH. d) , 7.45 (IH. d) .9.69 (IB, brs).

ESI/MS (m/z) :431 (M+H) +· 429 (M-H) - .

'HNMR (DMSO-d_B) δ (ppm) :2.31 (3H, s) .2.42 (3H. s) , 3.46 (2H, s)， 5.45 (2H， s) .

65

6.56-6.57 {2B. m)， 6.69 (IH. d) · 6.86 (IH, d) , 6.92 (IH. s) , 7.45 (IB, d) .9.71 (IH. s), 10.12 (IH. s).12.53 (IB, brs).

ESI/MS (m/z) :387 (M+B) +.385 (M-H) - ·

'HNMR (DMSO-d_t) δ (ppm) :2.31 (3H. s) .2.42 (3B. s) .3.46 (2H, s) .5.45 (2H. s) ,

66

6.54-6.65 (3H, m) .6.86-6.95 (2H. II) .7.43 {IB. d) .9.70 (IH, s) .10.11 (IB, s). 12.51 (IH. brs).

ESI/MS (m/z) :353 (M+H) +, 351 (M-H) - ·

'HNMR (DMSO-d₆) δ (ppm)： 2.03 (3H, s) , 2.32 (3B, s) , 2.47 (3H. s) , 5.43 (2H, s) ,

67

6.35 (IH, dd)， 6.38 (IH, d) , 6.63 (IH. d) .6.67 (IH. d) · 6.73 (IH. d) , 7.27 (IH. d) , 9.22(1H. s). 10.15 (IH, s).

ESI/MS (B/Z) : 367 (M+H)十.365 (M-H) - .

'HNMR (DMSO-ds) δ (ppn) :2.01 (3H. s) , 2.30 (3B. s).2.42 (3H, s) .3.43 (ZH. s) ,

68

5.40 (2H. s) · 6.32 (IH. dd) , 6.53 (IH, s) .6.60 (IB. d) .6.64-6.67 (2H. m) .7.45 (IH, d), 9.19 (IH, s).

ESI/MS (m/z)： 367 (M+H) +.365 (M-B) - .

'BNMR (D S0-d₆) δ (ppn)： 1.10 (6H. d) .3.13 (IH. m) .3.48 (2H, s) .5.24 (2H, s) ,

69

6.66 (IH, d) , 6.70 (IB, d) .6.79 (IH. dd) , 7.03 (IB. dd) , 7.09 (IH. d) , 7.23 (IB. d) .7.38 (IB, d) , 7.62 (IB, d) , 9.18 (IH. s) , 9.80 (IB, s) .

ESI/MS (m/z)： 367 (M+H) +, 365 (M-B) - .

'BNMR (DMSO-de) δ (ppm) :1.10 (6B. d).3. 13 (IH, m) , 3.87 (2B. d), 5.30 (2H, s) .

70

6.66 (IH, d) · 6.79 (IH. dd) .6.92 (IH. d), 7.12 (IH. d).7.16 (IH, dd) .7.45 (IH, d) · 7.56 (IH, d).7.66 (IH, d) · 8.32 (IH, s) .9.27 (IB, s) ·

ESI/MS (m/z)： 352 (M+H) +, 350 (M-B) -.

71 'HNMR ( S0-d₆) 6 (ppm) :1.14 (6H, d).3.13(lH,n).3.51 (IH, s), 5.3】 (2H, s), 6.64 (IH, d) , 6.81 (IB. dd) .6.90-7.35 (IB. m) .

ESI/MS (m/z)： 367誘 ⁺.365 (M-H) - .

¹謹 R (DMSO-d₆) δ (ppm)： 1.09 (6H. d) .2.37 (3H, s) .3.13 (IH. m) .5.25 (2H. s) .

72

6.34 (IB, s) .6.53 (IB, dd) .6.64 (IB. d) , 6.98-7.03 (2H, B) , 7.26 (IH, d) , 7.36 (IB, d), 9.15 (IH. s).10.19 (IH. s

ESI/MS (m/z) :381 (M+H) ⁺.379 (M-H) - .

'HNMR (DHS0-d₆) δ (ppm)： 1.09 (6H. d) .2.37 (3H. s) , 3.12 (IH. n) , 3.27 (2H. s)，

73

5.23 (2B. s) , 6.52-6.50 (2H, u) , 6.63 (IH, d)， 6.94-6.97 (2H. n) , 7.15 (IH. d) , 7.57 (IH. d), 9.14 (IB, s) , 9.70 (IH, s)

ESI/MS (m/z) :354 (M+H) ⁺, 352 (M-H)' .

•HNMR (DMS0-d₆) δ (ppm)： 1.09 (6H. d) , 2.37 (3H. s) .3.14 (IH. i) .4.75 (2H. s) ,

74

5.23 (2B. s) , 6.30 (IH, s) , 6.37 (IH, d) .6.50 {2H. dd) , 6.65 (IH. d) , 6.93 (IB. t) , 7.00 {IB, d).7.03 (IB. d). 1 7

38 実施

Da t a

例

ESI/MS (m/z) :395 ( +H)⁺.393 (M-H) " .

'HNMR (DMSO-d₆) δ (ppn) : 1.09 (6H.〖）， 1.28 {3H. t), 2.73 (2H, q), 3.13 (IH, m),

75 3.51 (2B, s)， 5.26 (2H. s).6.51 (IH, dd) , 6.57 (IH, s) , 6.64 (lfl, d) , 6.93 (IH. d) , 6.98 (IB. t).7.14 (IH. d) , 7.62 (IH, d) .9.12 (IH, s) , 9.72 (IH, s).12.50 (IH. brs).

ESI /MS (m/z) :435 (M+H) +， 433 (M-H)― .

lHNMR (DMSO-d₆) δ (ppm)： 1.07 (6H. d).3.12 (IB, m).3.51 (2H. s) .5.42 (2H， s) ,

76

6.52 (IB, dd) , 6.63 (IB. d) , 6.95 (IB, d) , 7.23-7.27 (2H. m) , 7.49 (IH, s) .7.79 (IH. m)9.27 (IH. s).10.02 (IH. brs).

ESI/MS (m/z)： 446 (M+H) +， 444 (M-H) - .

•HNMR (DMS0-d₆) δ (ppn) :1.10 (6H, d).3.13 (IH. w) , 3.50 (2H. s).5.24 (2H, s)，

77

6.66 {IH. d) , 6.75-6.80 (2H, n) .7.11 (IH. s) .7.43 (IB. d) · 7.49 (IH. s) .7.91 (IH. s).9.26 (IH, s), 9.93 (IH. s).12.67 (IH, brs).

ESI/MS (m/z) :401 (M+H) ⁺, 399 (M-H)" .

ΉΝΜ8 (DMSO-d₆) δ (ppm) :1.07 (6H, d).3.12 (IH, n) .3.49 (2H. s).5.61 (2fl, s) .

78

6.60-6.66 (2H. m) , 6.83 (IH, d) , 6.96 (IH. s) .7.06 {IH, d) , 7.44 (1H， d) , 7.63 (IH. d), 9.13 (IB. s).9.82 (IH, s).

ESI/MS (n/z)： 367 (M+H) ⁺, 365 (M-H) - .

'HNMR (DMS0-d₅) δ (ppm)： 1.07 (6H. d) , 2.49 (3H. s) , 3.13 (IH. m) , 5.49 (2H. s) ,

79

6.40 (IH, dd) , 6.57 (IH, d) .6.65 (IH, d) , 6.78 (IH. d) , 6.87 (IB. d) , 7.30 (IH, d) ,

7.33(1H. d), 9.15 (IH. s) .10.16(1H. s).

ESI/MS (n/z) : 381 (M+H) ⁺.379 (M-H) - .

lHNMR (DMSO-d₆) 6 (ppn)： 1.07 (6B. d) .2.46 (3H. s).3.13 (IH. m)； 3.48 (2H, s) .

80

5.48 (2H. s) .6.39 (IH. dd) , 6.64 (IH, d) .6.72-6.74 (2H. ) .6.85 (IB, d) , 7.30 (IH. d).7.48 (IH, d) .9.14 {IH, s) , 9.68(1H, s).

ESI /MS (m/z) :409 (M+fl) ⁺.407 (M-H) - .

'HNMR (DMSO-d_{) δ (ppi) :1.08 (6B. d), 1.46 (6H, s) , 2.46 (3H. s).3.13 (IH, m) ,

81

5.48 (IH. s) , 6.36 (IH, dd) , 6.46 (IH. d) · 6.63 (IH, d) ' 6.73 (IH, d) .6. U (IH, d) . 7.14 (IH. d) .7.30 (IH. d) , 9.14 (IB, s) , 9.66 (IH. brs) .

ESI/MS (a/z) :367 (M+H) ⁺.365 (M-H)" .

'HNMR (DMSO-dj) δ (ppn) :1.08 (6H, d), 2.36 (3H, s) , 2.57 (2B. t), 3.13 (IH. m) .

82

3.35 (2H. t), 5.41 (2H. s), 5.98 (IH. d) .6.37 (IH. dd).6.55-6.58 (2H, m) , 6.62 (IH. d), 6.87(1H. d).7.09 (IH, d), 9.10 (IH. s).

ESI/MS (n/z) :381麵 , 379 (M-B)" .

>HNMR (DMSO-d_{) δ (ppm) : 1.10 (6B. d)， 2.26 (3H. s) , 2.41 (3H, s) , 3.12 (IH, m) ,

83

5.21 (2H. s) .6.44 (IB, dd) , 6.61 (IH, d) , 6.93-7.01 (2H, m) , 7. 17(1H, d) .7.50 (IH, m), 9.17 {IH, s) .10.51 (IH. s) .

ESI/MS (a/z) :395 (M+B) ⁺.393 (M-B) " .

'HNMR (D SO-d«) 5(ppm) :1.10 (6H. d).2.26 (3H. s), 2.31 (3H. s).3.12(1H. m) ,

84

3.37 (IH, s) , 5.22 (2fl, s) , 6, 45 (IH. d) , 6.62 (IH. d) , 6.91-7.00 (3H, n) .7.23 (IH, d), 9.18 (IH, s).9.83 (IH, s).

ESI/MS (n/z) :381 (M+H)⁺.379 (M-H) " .

'HNMR (DHSO-d_c) δ (ppn)： 1.08 (6H. d) , 2.32 (3H. s) , 2.46 (3H, s), 3.1311B. n),

85

5.43 (2H. s).6.21 (IH. d)， 6.39 (IH. s) , 6.64 (IB. d) , 6.73 (IH, d) .6.84 (IH, s) , 7.26 (IH. d).9.22 (IH, s).10.15 {IH, s).

表

'HNMR (DMSO-ds) δ (ppm) :2.06 (6H， s) , 2.51 (3H, s) , 3.50 (2H. s) , 5, 45 (2H, s) ,

104

6.50 (2H s 6.74 (IH d 6.75 (IB d 7.34 IH d 7.50 (IH d) 8.18 (IH s)

_{Χ 2 Q}

表 41

実施例 114

7V— [1 _ (4—ヒドロキシ一3_トリフルォロメチルベンジル）一2， 7—ジメチル一 1/一インドールー 4—ィル]ォキサミド酸

T — [2， 7—ジメチル一 1ー（3—トリフルォロメチルー 4—トリイソプロビルシラニルォキシベンジル）一1/—インドール一 4一ィル]ォキサミド酸ェチル（270mg)をテトラヒドロフラン（3. Om L)に溶解し、 lmol/Lテトラプチルアンモニゥムフルオライドテトラヒドロフラン溶液（503 /X Uを加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール (3. OmL) に溶解し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液（893 μ L)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を水に溶解した。 lmol/L塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテル —へキサンで結晶化し、表記化合物（153mg)を得た。

ESI/MS (m/z) :407(M + H)⁺, 405(M_H)— .

^ MRCDMSO-de) δ (ppm) :2.33 (3H, s)， 2.45 (3H, s)， 5.54 (2H, s)， 6.43(1 H， s), 6.75(1H, d), 6.77 (1H, d), 6.96(1H， s)， 7.09(1H， d)， 7.26(1H, d)， 1 0.22(1H, s)， 10.56(1H, s)， 14.12(1H, brs).

実施例 114の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表 42に、データを表 43及び表 44に示した。

化 50

表 42 実施

R¹ V R⁵ V -X - Y+ n 例

115 -CH=CH-CH=CH- Me H Me -N-C=C- 1

116 H i?-Pr Me H Me -N-OC- 0

117 H z?-Pr Me H Me -N-C=C- 1

118 H /- ΡΓ Et H H - N - C=C- 0

119 H y-Pr CF₃ H H -N-C=C- 0

120 H 7-ΡΓ fl Br H -N-C=C- 0

121 H y-Pr H H CI -N-C=C- 0

122 H -Bu Me H Me -N-C=C- 0

123 H -Bu Me H Me -N-C=C- 1

124 H c-Pen H H Me -N-C=C- 1

125 H 4-F-Bn Me H Me -N-C=C- 0

126 H OEt Me H Me -N-C=C- 0

127 H OEt Me H Me - N-C=C- 1

128 H /-Pr Me H Me -N-CH-CH- 0 3 実施

Data

例

ESI/MS (a/z) :403 (M+H) ⁺, 401 (M-H)- .

¹匪 R (画- d₆) δ (ppi)： 2.26 (3H. s) , 2.31 (3H. s) .3.49 (2H, s) , 5.82-5.92 (3H. m) .

115

6.60-6.68 (3H. a), 7.47(1H, d) , 7.55 (IH, i).7.64 (IH. a) , 8.15 (IH, d).8.21 (IH. d), 9.74(1H. brs).10.08 (IB, s).

ESI/MS (m/z) :381 ( +H) ⁺.379 (M-B)" .

'HNMR (DMS0-d₆) δ (ppm)： 0.82 (3H. t) , 1. 5 (2H, m) .2.31 (3H. s) , 2.39 {2H. t), 2.45

116

(3H, s) , 5.42 (2H, s) , 5.75 (IH. s).6.32 (IH, dd) , 6.37 (IH. s) .6.62-6.68 (2H, m) . 6.7H1H. d).7.29 (IH, d) , 9.16 (IH, s) . 10.13 (IH. s) .

ESI/MS (m/z)： 395 (M+H) +, 3931M-H) - .

>BNMR (DHSO-d_G) δ (ρρα) :0.81 (3H, t). 1. 4 (2H. m), 2.31 (3H. s) .2.38 (2H, t).2.43

117

(3H, s) .3.46 (2H, s) .5.41 (2fl, s)， 6.31 (IH. brd) .6.54 (IH. s) · 6.61 (IB, brs) , 6.65 (IH. d) .6.66 (IH, d) .7.45 (IH. d) .9.15 (IH. s) .9.73 (IH. brs) -

ESl/MS{m/z) :381 ( +H)⁺.379 (M-H)* - lHNMR (D S0-d₆) δ (ppm) :1.10 (6H. t) , 1.27 (3H. t) .2.74 (2B. Q) , 3.15 (IH. n) .5.28

118

(2H, s) .6.42 (IH, s).6.51 (IH, dd) .6.64(1H. d) , 6.95 (IH, d) .7.03 (IH. t》 .7.25《1H. d), 7.41 (IH. d).9.13 (IH, s) . 10.21 (IH. s) .

ESI/MS (m/z) :421 (M+H) ⁺.419 (M-H) - .

ΉΝΜ (DMSO-d₆) δ (ppm)： 1.07 (6H, d), 3.12 (IH, B) , 5.43 (2H, s) .6.54 (IB. d) .6.64

119

(IB, d).6.97 (IH. d).7.30 (IH. t), 7.33 (IH. s) .7.37 (IH, d).7.53 (IH, d) .9.28 (IH. s), 10.70 (IH. s).

ESI/MS (n/z)： 432 (M+H) ⁺.430 (M-H) - -

'HNMR (D S0-d₆) 5 (ppm)： 1.09 (6H, d) .3.14 (IH, n) .5.25 (2H, s), 6.61 (IH. d) .6.67

120

(1R, d).6.79 (IB, dd).7.14 (IB, s), 7.45 (IH. d) .7.62 (2H. brs) , 9.27 (IH. s), 10.48 (IH. s).

ESI/MS (a/z) :383 (M+H) ⁺.381 (M-H)" .

'BNMR (DMS0-d₆) δ (ppn)： 1.09-1.12 (9H. m).2.22 (3H. s) .2.44 (IH. dd).3.21 (IH, dd)

121

， 3.35 (IH. m) .3.60-3.69 (IH. m) , 4.33 (2H, dd) , 6.69 (IH. d) .6.76-6.82 (2H. m) , 6.90 (IH. dd).7.05 (IH, d) .9.09 (IB, s) .9.16 (IH, s) .10.00 (IH. s).

ESI/MS (m/z)： 395 (M+H) ⁺, 393 (M-H) - .

，HNMR (DMSO-d₆) δ (ppn) :0.71 (3H. t). 1.04 (3H. d) , 1.44 (2fl. m) , 2.32 (3H. s) .2.45

122

(3H, s) .2.91 (IH. ) · 5.43 (2H. s) , 6.23 (IH. dd) , 6.38 (IH. s) .6.64 (IB. d) , 6.68- 6.76 (2H, m), 7.25 (IH. d) .9.13 (IB. s) .10.13 (IB. s).

ESI/MS (m/z)： 409 (M+H) ⁺.407 (M-H)― .

'BNMR (D SO-d₆) δ (ppn) :0.71 (3H. t) , 1.03 (3H, d) .1.44-1.54 (2H. m) .2.32 (3H. s) ,

123

2.43 (3H， s), 2.9K1H. m).3.47 (2H, s) , 5.42 (2H, s) , 6.23 (IB, dd) .6.55 (IH, s) .6.63 (IH. d) , 6.66 (IH. d) , 6.72 (IH, d) .7.44 (IH, d) , 9.13 (IH, s) · 9.67 (IB. brs) ·

ESI/MS ( /z)： 407 (M+H) *.405 (M-H) - .

<HNMR (DMSO-de) δ (ppn)： 1.32-1.45 (2H, a). 1.45-1.70 (4H. a) , 1.75-1.90 (2H, m) ,

124 2.45 {3H. s) · 3.10-3.46 (IH. n) , 3.49 (2H, s) .5.47 (2H, s) .6.40 (IH. brd) .6.63 (IH. d) , 6.68-6.75 (2H, m), 6.81 (IH. brs) , 7.32 (IH. d) .7.50 (IH, d) , 9.19 (IB. s), 9.71 (IH. brs).

ESI/MS (m/z) :447 (M+H) 445 (M-H) - .

■HNMR (DMS0-d₆) δ (ppn)： 2.27 (3H. s).2.41 (3H, s), 3.75 (2H. s) .5.39 (2H. s) , 6.34—

125

6.36 (2H, n) , 6.62 (IH, d) , 6.69 (2H. t) .7.01 (2H, t) .7.08-7.12(2H. m) .7.25 (IH. d) , 9.28 UH, s), 10.02 (1H. s). 23

表 44

実施例 129

iV_(l_{3— [(4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]— 4—ヒドロキシベンジル }_2， 7- ジメチル一 1 —インドール _4_ィル）マロンアミド酸

N— (1— {3— [(4—フルオロフェニノレ）ヒドロキシメチル ]_4—ヒドロキシベンジル }— 2， 7 一ジメチル一 1//一インドール一 4一ィル）マロンアミド酸ェチル（2. 7g)をテトラヒドロフラン（5. OmL)に溶解し、 0. ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（134. 3mL)を加え、室温で 5時間撹拌した。 ImolZL塩酸を 0°Cで加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を /—へキサンノジェチルエーテルで結晶化し、表記化合物（2. Qg)を得た。

ESI/MSCm/z) :477(M + H)⁺, 475(M-H)".

6 (ppm) :2. 32 (3H, s)， 2.43 (3H, s)， 3.49 (2H, s)， 5.44(2 H， s)， 5.68(1H， d)， 5.89(1H, d)， 6. 33(1H, dd), 6. 56(1H, s)， 6.63(1H, d) , 6.67(1H, d)， 7.06(1H, t) , 7. 12 (IH, d)， 7.26 (2H, dd), 7.46(1H， d)， 9. 39(1 H, brs), 9.66 (IH, s).

実施例 130

(+ )— 一（l— {3— [(4_フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]—4ーヒドロキシベンジル }_ 2, 7_ジメチルーインドールー 4一ィル）マロンアミド酸

一（1—{3— [(4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]—4—ヒドロキシベンジル }一 2， 7 —ジメチルー 1 H—インドール _ 4一ィル）マロンアミド酸ェチルの代わりに（+ )— TV— ( 1— …

124

一 [(4—フルオロフェニノレ）ヒドロキシメチル ]—4—ヒドロキシベンジル }— 2， 7—ジメチル _1 //一インドールー 4一^ Tル）マロンアミド酸ェチルを用いて実施例 129と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

[c ]²³ _D:+9.5° (c = l.0，メタノール）

ESI/MS (m/z) :477(M + H)⁺, 475(M-H)~.

^ MRCDMSO-de) δ (ppm) :2.32 (3H, s)， 2.43(3H, s)， 3.49 (2H, s)， 5.44(2 H, s), 5.68(1H， d)， 5.89(1H, d) , 6. 33(1H， dd)， 6. 56(1H， s)， 6. 63(1H， d)， 6.67(1H, d)， 7.06(1H， t) , 7. 12(1H, d)， 7. 26 (2H, dd)， 7.46(1H, d) , 9. 39(1 H, brs), 9.66 (1H, s).

実施例 131

(一）一 TV— (1— {3— [(4—フルオロフェニル）ヒドロキシメチル ]_4—ヒドロキシベンジル }_

2, 7—ジメチルーインドール一 4—ィル）マロンアミド酸

T —（ 1— { 3— [ (4一フルオロフェニノレ）ヒドロキシメチル]— 4ーヒドロキシベンジノレ }-2, 7

—ジメチル一 1 //一インドールー 4—ィル）マロンアミド酸ェチルの代わりに（一）一 TV— (1—{3 —[(4—フルオロフェニノレ）ヒドロキシメチル ]ー4ーヒドロキシベンジル }一 2， 7—ジメチル一 1

//—インドールー 4一ィル）マロンアミド酸ェチルを用いて実施例 129と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

[a]²³ _D:-7.9° (c = l.0，メタノール)

ESI/MS (m/z) :477(M + H)⁺, 475(M-H)".

6 (ppm) :2.32 (3H, s)， 2.43 (3H, s)， 3.49 (2H, s) , 5.44(2

H， s)， 5.68(1H， d)， 5.89(1H, d)， 6. 33(1H， dd)， 6. 56(1H, s)， 6. 63(1H, d)，

6.67(1H, d), 7.06(1H, t) , 7. 12(1H， d)， 7. 26 (2H, dd)， 7.46(1H， d) , 9. 39(1

H, brs), 9.66 (1H, s).

実施例 132

iV— { 1— [3 _ (4—フルォ口べンゾィル）一4ーヒドロキシベンジル]— 2, 7—ジメチル一 1H— インドール— 4—ィル }ォキサミド酸ェチル

[5—（4—ァミノ一 2， 7—ジメチル一インドールー 1—ィルメチル）一2—ヒドロキシフエニル ]一（4—フルオロフェニル）メタノン（135mg)をシユウ酸ジェチル（1.4g)に溶解し、 10 _{o c}

0°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒一へキサン〜 7—へキサン Z齚酸ェチル =2Zl)で精製し、表記化合物 (95.4mg)を得た。

ESI/MS(m/z) :489(Μ + Η)⁺, 487(M-H)".

δ (ppm) :1.47 (3H, t)， 2.29(3H， s)， 2.47 (3H, s)， 4.46 (2H, q)， 5.44 (2H, s)， 6.22(1H, d)， 6.44(1H， d) , 6.84— 6.91 (3H， m)， 7.03(1H， d), 7.18— 7.24 (4H, m) , 7.84(1H, d)， 9.02(1H, brs) , 11.79(1H, s).

実施例 133

iV— [1— (4—ヒドロキシ一 3 fソプロピルベンゾィル）一7—メチルーインドール一 4— ィル]マロンアミド酸

TV— [1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルべンゾィル）一 7—メチルーインドール一 4 —ィル]マロンアミド酸ベンジル（lOOmg)をテトラヒドロフラン（mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（20mg)を加え、水素雰囲気中、室温で 2時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を 77—へキサン Z酢酸ェチルで結晶化し、表記化合物（87mg)を得た。 ESI/MS (m/z)： 395 (M + H) ⁺, 393 (M-H) ".

δ (ppm) :1.20(6H, s)， 2.29(3H, s)， 3.36(1H， m) , 3.49 (2H, s)， 6.89— 6.91(1H, m) , 7.00(1H， d), 7.07(1H, d), 7.41(1H, d), 7.62 —7.72(3H, m), 9.95(1H, s) , 10.51(1H, s) .

実施例 134

[1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一インドール一 4—ィル]カルボン酸

— [ 1一（4—ヒドロキシー 3—イソプロピルべンゾィル）一 7—メチル一 1 H—インドール - 4 —ィル]マロンアミド酸ベンジルの代わりに [1— (4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルべンジル）— 1/ /—インドール一 4—ィノレ]カルボン酸を用いて実施例 133と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。

ESI/MS (m/z) :310(M + H)⁺.

iHNMR(DMSO— d₆) 6 (ppm) :1.10(6H， d)， 3.13(1H, m) , 5.31 (2H, s) , 6.67 (1H, d), 6.80(1H， dd), 6.97(1H， d), 7. 11(1H, d) , 7. 18(1H， dd), 7.57(1H， d)， 7.70(1H, d)， 7.75(1H, d), 9.21(1H, brs). 実施例 135

7V— [1— (4—ァセトキシ一 3 Tソプロピルべンジル）_ 2, 7—ジメチル一 1 //一インド一ルー 4一ィル]マロンアミド酸

T — [1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一2, 7—ジメチルー 1 /一インドール —4 Tル]マロンアミド酸（lOOmg)を無水酢酸（2. OmL)に懸濁し、ピリジン（0.2mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ一（シリカゲル、展開溶媒：クロ口ホルム Zメタノールノ齚酸 = 80Z20Zl)で精製し、表記化合物（15mg)を得た。

ESI/MS (m/z) :437(〔M + H〕+)， 435(〔M— H〕—）.

6 (ppm) :1.05(6H， d)， 2.26 (3H, s)， 2.33(3H， s)， 2.42 (3H, s)， 2.92(1H, m) , 3.46 (2H, s)， 5.55(2H， s), 6.43(1H， dd) , 6.58(1H， s), 6.68(1H， d)， 6.90(1H， d)， 7.00(1H， d), 7.45(1H, d) , 9.71(1H， s)， 12.5 (1H, brs).

実施例 136

T — [1一（4—ヒド Pキシ一 3— ^ Γソプロピルベンジル）一2—メチル一1 //一インドールー 4 f ル]ォキサミド酸ナトリウム

TV— [1—（4ーヒドロキシー 3—イソプロピルベンジル）一2—メチルー 1 //—インドールー 4一ィル]ォキサミド酸（103mg)を水（12. OmL)/エタ/一ル（8. OmL)に懸濁し、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（281 を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を凍結乾燥し、表記化合物（106mg)を得た。

W匪 R(DMSO— d₆) 6 (ppm) :1.09(6H， d)， 2.38 (3H, s)， 3.13 (1H, m)， 5.23 (2H, s) , 6.26(1H， s) , 6.51 (1H, d) , 6.64(1H, d)， 6.97— 6· 98 (2H, m)， 7.11 (1H, d)， 7.76(1H, d)， 9.13(1H， brs), 10.09(1H， s).

実施例 136の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表 45に示した。 2 7 化 51

2 8

表 45

実施例 144

iV—[l—（4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一 7—メチル一インドール一 4—ィル]マロンアミド酸カルシウム

T — [1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一 7—メチル一1 //—インドール一 4— ィル]マロンアミド酸（1140mg)をエタノール（5. OmL)に懸濁し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液（3. OmL)を加え、室温で 10分間撹拌した。次に、塩化カルシウム（1332mg)の水（1 0. OmL)溶液と水（15. OmUを加え、室温で 1時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表記化合物（1120mg)を得た。

iHNMR(DMSO— d₆) 8 (ppm) : 1. 05 (6H, d)， 2. 43 (3H, s) , 3. 03 (2H, s) , 3. 11 (1H， m)， 5. 46 (2H, s)， 6. 38 (1H， d) , 6. 63 (1H， d)， 6. 64 (1H, s)， 6. 68 (1H， d)， 6. 83 (1H， s)， 7. 29 (1H, d)， 7. 64 (1H, d)， 9. 17 (1H, s)， 12. 28 (1H, s) .

実施例 145

V_ [1— (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルベンジル） _ 2. _7—ジメチル一17/—インドール一

4—ィル Ίマロンアミド酸 L—リジン塩 _{i 2 g}

TV— [ 1— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルベンジル）一 2， 7—ジメチルー 1 //一インドール —4—ィル]マロンアミド酸（1. 02g)と L—リジン（378mg)をエタノール（5. OmL)と水（25m L)に溶解した。凍結乾燥を行い、表記化合物（1.40g)を得た。

^N RCDMSO-de) δ (ppm) :1.07(6H, d)， 1. 37—1. 73

(6H, m), 2.31 (3H, s)， 2.42(3H, s)， 2. 75(2H， t) ,

2. 98 (2H, s), 3. 12(1H， m) , 3. 20(1H, t)， 5. 41 (2H, s) , 6. 20 (1H, dd)， 6. 45

(1H, s), 6. 61-6. 65(2H, m) ,

6. 80(1H, s), 7. 62(1H, d) , 12.44(1H, s).

試験例 1

合成した本発明化合物の甲状腺ホルモン受容体との結合親和性は、大腸菌を用いて発現させたヒト TR α又はヒト TR pのリガンド結合ドメインを有する蛋白質と ¹²⁵1_

Τ3を用、、その形成された複合体から甲状腺ホルモン受容体リガンドにより ¹²⁵1—

Τ3を置換することによって得られる¹²⁵Ι—Τ3との複合体量を測定することで求めた。

甲状腺ホルモン受容体結合試験

(1)甲状腺ホルモン受容体のリガンド結合領域を有する融合蛋白質の調製

ヒト TR a及びヒト TR βのリガンド結合ドメインは、ヒスパッチチォレドキシン

(His -Patch Thioredoxin)融合タンパク質発現システム（In- vitorogen)を用ぃてHis— Patch Thioredoxinの C末端にヒト TRa及びヒト TR 3のリガンド結合ドメインを有する融合蛋白質 (組換えヒト TR α又は組換えヒト TR 3 )として大腸菌で発現した。

融合蛋白質を発現するプラスミドは、ヒト TRa及びヒト TRJ3のリガンド結合ドメインとして、そのアミノ酸配列が GenBankに報告される Accession No. CAA38749の N末端力、ら 190番目より 410番目、及び Accession No. P10828の N末端力ら244番目より 461番目にあたるアミノ酸配列をコードする cDNAを遺伝子組換えの手法を用いて、 pThioHisのマルチプルクローニングサイトに挿入することで作製した。融合蛋白質に相当する領域の塩基配列は、 DN Aシークェンス解析により確認した。

融合蛋白質は、作製したプラスミドをトランスフォーメーションした大腸菌 CM

109)を培養し、増殖途中に IPTGを添加して発現誘導することで生産した。融合蛋白質を発現誘導した大腸菌は、遠心分離法により集菌した後、超音波を用いて破砕することで融合蛋白質を含む破砕菌体液を調整した。破砕菌体液を 15000rpmで約 30分間遠心分離した後、上澄液からニッケルキレートカラムを用いて融合蛋白質を含む溶液を得た。 NAP— 10カラムを用いて結合溶液（20mM Tris— HC1、 0. 15M NaCl、 8% Glycerol, 0. 1 % BSA、 ImM EDTA、 lOmM

2-melcaptethanol)に置換した。得られた融合蛋白質を含む結合溶液を— 70°C以下で凍結保管した。

(2)甲状腺ホルモン受容体との結合親和性

組換えヒト TR a又は組換えヒト TR /3を含む結合溶液に¹²⁵I— T3 (PerkinElmer， Cat. No. NEX110X, AS62450)を 0. 16nMになるように添力 [Iし、室温で:!〜 3時間放置し、組換えヒト TR ]3又は組換えヒト TR aと¹²⁵I— T3の複合体を形成させた。この結合溶液を 96ゥエルプレ一 MMILLIPORE MultiScreen-HV, Cat. No. MAHVN4550, Lot. No. F4SN86 613)の全ウエノレに 60 /i Lカロえた。結合溶液中に被験物質または非標識の T3を終濃度の 1. 67倍になるように作成した希釈系列溶液、 90 /X Lを、先の複合体を形成した結合溶液に加え、各ゥエルの総液量を 150 μしとした。この混合液を 25°Cで 2〜3時間インキュベートすることで、被験物質または非標識の T3により¹²⁵1— T3との複合体の形成を充分に阻害した。 MultiScr een-HV (MILLIPORE, Cat. No. MAHVN4550, Lot. No. F4SN86613)の各ゥェノレに 80 / Lの SephadexG25をカロえ、そこに結合溶液を加えて十分に膨潤させた後、 600xg で 1分間遠心分離することで SephadexG25のカラムを調整した。被験物質または非標識の T 3を力 [1えた混合 ί夜（150 /i L)力ら 25 /z Lを取り、 SephadexG25のカラムに上層し、直ちに 60 Oxgで 1分間遠心分離した。再度、 SephadexG25のカラムに未処理の結合溶液を 25 μ ί上層し、直ちに 600xgで 1分間遠心分離した。 2回の遠心処理でカラムを通過した¹²⁵I_T3との複合体を含む分離溶液を Isoplate (PS) (Perkin Elmer, Cat. No. 1450— 514)に回収した。分離溶液の入った各ゥエルに 200 // Lの Optiphase Super Mix (Perkin Elmer, Ca t. No. 1200—439)を添力 Bし、 1450 MICROBETA TRILUX (Prekin Elmer)で放射活性を測定した。放射活性から換算される¹²⁵1— T3量を組換えヒト TR a又は組換えヒト TR ]3 と¹²⁵I— T3の複合体量とした。なお、本試験に用いる組換えヒト TR a又は組換えヒト TR ]3の量は、上記の試験系において、受容体添加量と上記の複合体量が比例する範囲で妥当な放丄 *3 丄

射活性が得られる量を使用した。

被験物質又は T3を添加しない場合の放射活性（¹²⁵I—T3との複合体形成率 100%)から、過剰量の Τ3 (0. 256 /ζ Μ)を加えた場合の残存放射活性（¹²⁵Ι_Τ3との複合体形成率 0%) を非特異的結合として減じた値から組換えヒト TR a又は組換えヒト TR ]3と¹²⁵Ι— Τ3の真の総複合体量を近似値として換算した。被験物質又は Τ.3の各濃度での残存する組換えヒト TR c 又は組換えヒト TR J3と¹²⁵1— T3の複合体量 (残存複合体量）は、測定された放射活性から残存放射活性を減じた値から換算した。これを総複合体量で除し、結合率として次式のように算出した。

結合率 =残存複合体量ノ総複合体量

50%阻害率を示す薬物濃度（IC₅。）は、結合率、及び被験物質又は T3の各濃度の対数値を用いて直線近似を行い、結合率 =0. 5となる濃度とすることで求めた。なお、直線近似には結合率が 0. 1から 0. 9の範囲にある被験物質又は T3の各濃度のみを用いた。実施例化合物の IC₅。を表 46に示す。

3 2

表 46

本法による T3の IC₅。値は、組換えヒト TR a及び組換えヒト TR βに対し、それぞれ 3. 2ηΜ、及び 2. 9ηΜであった。一方、今回試験を行った本発明化合物は、ヒト TR aに対して 20ηΜ 〜> 10000ηΜの IC₅。値を、ヒト TR ]3に対して 2nM〜2000nMの IC₅₀値を示し、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして作用することがわかった。今回試験を行った本発明化合物は、いずれも TR aよりも TR ]3に対する親和性が高ぐ副作用の面から有利であると予測される。

産業上の利用可能性

本発明化合物は、甲状腺ホルモン受容体と親和性を有することから、甲状腺ホルモン受容体リガンドとして使用することができる。従って、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくほ障害、例えば、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、脱毛症等の予防又は治療剤として有用である。本発明化合物の中には、甲状腺ホルモン受容体のに選択性が高く且つ高い親和性を有するものもあること力、ら、副作用の少ない甲状腺ホルモン受容体リガンドとして、医薬品として使用するのに適している。

Claims

請求の範囲化 1

[式中、

'化 2 は、一重結合又は二重結合を意味する；

Aは、— CH₂—又は— CO—を意味する；

X、 Y、及び Ζは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、 X、 Υ、及び Ζ の内の：!〜 2個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、 Υ及び Ζ又は Ζが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、 R⁵及び Ζ又は R⁶は存在しなレ、）； R¹は、水素原子又は C1— C6アルキル基を意味する；

R²は、ハロゲン原子、 CI— C6ァノレキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノィル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 CI— C6アルコキシ基、ァリーノレォキシ基、ァラルキルォキシ基、一（CH₂) _n— NR9R¹ — CONR⁹R¹⁰、— NR⁹COR^u、一 S (0)_PR^U、又は— S0₂NR⁹R¹⁰を意味する力、、或いは、 R¹と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環を意味する。 nは、 0〜2の整数を意味し、 R⁹及び R^1Gは、それぞれ独立して、水素原子、 CI—C6アルキル基、 C2— C6 アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味するか、或いは、 R⁹、 R^1Gは、 R⁹と R^1Gと付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する 5〜6員の複素環を意味し、 R¹¹は、 C1一 C6アルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味し、 pは、 0〜2の整数を意味する； .

R³は、水素原子、 C1— C6アルキル基、又はァシル基を意味する； R⁴は、水素原子又は CI一 C6アルキル基を意味する；

R⁵は、水素原子、 C1一 C6アルキル基、ハロ低級アルキル基、又はシァノ基を意味する； R⁶は、水素原子又は C1— C6アルキル基を意味する；

R⁸は、水素原子、ハロゲン原子、又は CI—C6アルキル基を意味する；

Eは、以下の式 (a)〜（f)で示される基から選択される何れかの基を意味する、

(a) -NHCO-G-COR¹²,

(b) -NH-G-COR¹²,

(c)一 O— G— COR¹²、

(d) -CONH-G-COR¹², .

(e)— NHCO—G—テトラゾリル基、

(f) -G-COR¹²

Gは、単結合又は CI一 C6アルキレン基を、 R¹²は、水酸基又は C1一 C6アルコキシ基を意味する]

で表される化合物又はそのプロドラッグ、或いはそれらの薬理学的に許容される塩。

2. 前記一般式（ I )において、 R²がノヽロゲン原子、 CI— C6アルキル基、 C3— C7シクロアルキノレ基、ハロ低級アルキル基、ァリル基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 C 1一 C6アルコキシ基である力、或いは、 R¹と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環であり、 R⁵が水素原子、 C1— C3アルキル基、又はハロ低級アルキル基であり、 R ⁷が水素原子又はハロゲン原子である、請求項 1に記載の化合物。

3. 前記一般式（ I )において、 Aが— CH₂—である、請求項 1に記載の化合物。

4. 前記一般式（ I )において、 R\ R³、 R R⁶、及び R⁷が水素原子である、請求項 1に記載の化合物。

5. 前記一般式（ I )において、 R²が/—プロピル基、 s_ブチル基、 4—フルォ口べンジル基、又は 4一（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基である、請求項 1に記載の化合物。

6. 前記一般式（ I )において、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基である、請求項 1に記載の化合物。

7. 前記一般式（ I )において、 R⁸カ^チル基である、請求項 1に記載の化合物。

8. 前記一般式（ I )において、 Eがー NHCO— G— COR¹²であり、 Gが単結合又は一CH₂ —であり、 R¹²が水酸基又は CI— C3アルコキシ基である、請求項 1に記載の化合物。

9. 前記一般式（ I )において、 X及び Zの内、一方が窒素^子、他方が炭素原子であり、 Yが炭素原子である、請求項 1に記載の化合物。

10. 一般式 (II) :

[式中、すべての記号は前記一般式 (I)の場合と同義である]

で表される、請求項 1に記載の化合物。

11. 前記ー般式にぉぃてゝが一！^—でぁ^！^^！^！^！^ 及びが水素原子であり、 R²が /—プロピル基、 s_ブチル基、 4—フルォロベンジル基、又は 4— (フルオロフェニノレ）ヒドロキシメチル基であり、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基であり、 R⁸がメチル基であり、 Eが— NHCO— G— COR¹²であり、 Gが単結合又は— CH₂—であり、 R¹²が水酸基又は C1— C3アルコキシ基である、請求項 10に記載の化合物。

12. 一般式 (I) :

[式中、

は、一重結合又は二重結合を意味する;

Aは、—CH₂—又は— CO—を意味する; X、 Y、及ぴ Zは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、 X、 Y、及び Ζ の内の:!〜 2個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、 Υ及び/又は Ζが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合形成する場合は、 R⁵及び Ζ又は R⁶は存在しない）； R¹は、水素原子又は CI— C6アルキル基を意味する；

R²は、ハロゲン原子、 C1— C6アルキノレ基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノィル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 CI— C6アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、一（CH₂) _n— NR9R¹ — CONR⁹R¹⁰、一 NR⁹COR^u、一 S (〇）_pR^u、又は一 S0₂NR⁹R¹⁰を意味する力、、或いは、 R¹と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環を意味する。 nは、 0〜2の整数を意味し、 R⁹及び R¹⁰は、それぞれ独立して、水素原子、 CI— C6ァノレキノレ基、 C2- C6 アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味するか、或いは、 R⁹、 R^1Gは、 R⁹と R^1Dと付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する 5〜6員の複素環を意味し、 R¹¹は、 C1—C6アルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味し、 pは、 0〜2の整数を意味する；

R³は、水素原子、 C1一 C6アルキル基、又はアシノレ基を意味する；

R⁴は、水素原子又は C1— C&アルキル基を意味する；

R⁵は、水素原子、 CI— C6ァノレキノレ基、ハロ低級アルキル基、又はシァノ基を意味する； R⁶は、水素原子又は CI— C6アルキル基を意味する；

Eは、以下の式 (a)〜（f)で示される基力選択される何れかの基を意味する、

(a)—NHCO— G— COR¹²、

(b) _NH— G— COR¹²、

(c)— O_G_COR¹²、

(d)— CONH— G— COR¹²、

(e) _NHCO— G—テトラゾリノレ基、

(f) -G-COR¹² Gは、単結合又は CI一 C6アルキレン基を、 R¹²は、水酸基又は CI— C6アルコキシ基を意味する]

で表される化合物を有効成分とする医薬組成物。

13. 有効成分である化合物が前記一般式 (I)において、 Aが— CH₂—であり、 R\ R R R 6、及び R⁷が水素原子であり、 R²が/一プロピル基、 s—ブチル基、 4—フルォロベンジル基、又は 4一（フルオロフェニル）ヒドロキシメチル基であり、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基であり、 R⁸がメチル基であり、 Eが— NHCO— G— COR¹²であり、 Gが単結合又は _ CH₂—であり、 R¹²が水酸基又は CI— C3アルコキシ基である、請求項 12に記載の医薬組成物。

14. 甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤として使用するための、請求項 12又は請求項 13に記載の医薬組成物。

15. 前記甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害が、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、又は脱毛症である、請求項 14に記載の医薬組成物。

16. 甲状腺ホルモン受容体リガンドを製造するための、下記一般式 (I)に記載の化合物の使用。

一般式 (I) :

化 6

[式中、

化 7 は、一重結合又は二重結合を意味する；

Aは、一 CH₂—又は— CO—を意味する；

X、 Y、及び Ζは、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子を意味する（但し、 X、 Υ、及び Ζ の内の:!〜 2個が窒素原子、残りは炭素原子を意味し、 Y及び Z又は Zが窒素原子で、隣接する原子の一方と二重結合で結合を形成する場合は、 R⁵及び Z又は R⁶は存在しなレ、）； R¹は、水素原子又は C1— C6アルキル基を意味する；

R²は、ハロゲン原子、 CI— C6アルキノレ基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、アルカノィル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァロイル基、ァラルキル基、 CI— C6アルコキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、―（CH₂) _n— NR9R¹ 。、一CONR⁹R¹⁰、一 NR⁹COR^u、一S (O) _pR^u、又は一 SOsNRSR¹。を意味する力 V或いは、 R¹と R²と付け根の炭素原子と共に形成する 5〜6員の炭化水素環を意味する。 nは、 0〜2の整数を意味し、及び R^1Qは、それぞれ独立して、水素原子、 C1一 C6アルキル基、 C2— C6 アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリーノレ基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味するか、或いは、 R⁹、 R^1Qは、 R⁹と R^1Dと付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する 5〜6員の複素環を意味し、 R¹¹は、 C1一 C6アルキル基、 C2— C6アルケニル基、 C3— C7シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、又はァラルキル基を意味し、 pは、 0〜2の整数を意味する；

R³は、水素原子、 C1一 C6アルキノレ基、又はアシノレ基を意味する；

R⁴は、水素原子又は C1— C6アルキル基を意味する；

R⁵は、水素原子、 C1一 C6ァノレキル基、ハロ低級アルキル基、又はシァノ基を意味する； R⁶は、水素原子又は CI— C6アルキル基を意味する；

R⁸は、水素原子、ハロゲン原子、又は CI _ C6アルキル基を意味する；

(a) -NHCO-G-COR¹²,

(b)— NH— G— COR¹²、

(c)— O— G— COR¹²、

(d)— CONH— G— COR¹²、

(e)— NHCO— G—テトラゾリノレ基、

(f) -G-COR¹²

1 7. 前記一般式（I)に記載の化合物力 Aがー CH₂—であり、 R\ R³、 R R⁶、及び R⁷が水素原子であり、 R²が/—プロピル基、 s—ブチル基、 4—フルォ口べンジル基、又は 4— (フルォ口フエニル）ヒドロキシメチル基であり、 R⁵がメチル基又はトリフルォロメチル基であり、 R⁸がメチル基であり、 Eがー NHCO— G— COR¹²であり、 Gが単結合又は一 CH₂—であり、 R¹²が水酸基又は C1—C3アルコキシ基である化合物である、請求項 16に記載の使用。

18. 前記甲状腺ホルモン受容体リガンドが、甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害の予防又は治療剤である、請求項 16に記載の使用。

19. 前記甲状腺ホルモン受容体を介した細胞機能調節により症状が改善される疾患もしくは障害が、高脂血症、肥満症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫、甲状腺癌、心不整脈、うつ血性心不全、糖尿病、うつ病、骨粗鬆症、皮膚障害、緑内障、又は脱毛症である、請求項 18に記載の使用。