WO2007148788A1 - 多孔質セラミックス材料およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

　骨組織形成を速やかに誘導し、且つ実用的な強度を有する、多孔質セラミックス材料を提供すること。 　実質的に一方向に配向した空孔１２を有し、気孔率が４０～９０％であり、空孔１２の配向方向に対して垂直方向の第１の切断面、および、第１の切断面と平行であり第１の切断面から空孔１２の配向方向に５ｍｍ離れた第２の切断面の両方において、空孔１つあたりの開口面積の平均値が０．０５×１０-３～５０×１０-３ｍｍ２である、多孔質セラミックス材料１１。当該材料１１は、空孔１２の配列方向を高さ方向とする直径３ｍｍ×高さ５ｍｍの円柱状の当該材料からなる試験片をその片端から１ｍｍまでをポリエチレングリコールに浸したときに好ましくは３０秒以内に該試験片全体にポリエチレングリコールが浸透する。

Description

明 細 書

多孔質セラミックス材料およびその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、多孔質セラミックス材料およびその製造方法に関する。

背景技術

[0002] セラミックス材料のうちリン酸カルシウム系セラミックス材料は、骨や歯の主成分であ り、優れた生体親和性を有しており、且つ安全性にも優れていることから、人工骨、人 ェ歯根等の医科用あるいは、歯科用セメント等の生体材料として幅広く利用されてい る。

[0003] なかでも、骨折や骨腫瘍などの疾患やその治療により骨に欠損部や気孔部ができ た場合に補填して修復 ·治癒させる人工骨に適したセラミックス材料にっ ヽて近年盛 んに研究開発が行われている。すでに、セラミックス材料は広く臨床の場で用いられ るが、現在のセラミックス材料は患部埋入後の新生骨形成が材料表層部に限定され ることから、また強度が充分でな力つたことから、傷病の治癒までの期間が長くなるな どの欠点を有している。

[0004] したがって、生体組織が速やかに内部まで入り込み、組織 (新生骨）を迅速に形成 し、且つ実用的な強度を有するセラミックスインプラント材料の開発が望まれている。

[0005] このようなセラミックスインプラント材料としては、（1)多数の気孔が三次元的に密に 分布し、隣接する気孔同士がそれらを区画する骨格壁部において相互に連通した連 球状開気孔を有するリン酸カルシウム系焼結体 (特許文献 1参照)、（2)空孔を有す るビーズ形状の多孔質セラミックス材料をナイロンワイヤー等で連結して成形する方 法 (特許文献 2参照)等、が提案されている。

[0006] また、直径が 10〜500 mで、一方向に配向して貫通している気孔を有する焼結 体力 インプラント用材料として適したセラミックス材料であることが開示されている（ 特許文献 3参照)。

特許文献 1：特許第 3470759号公報

特許文献 2：特開 2003 - 335574号公報 特許文献 3：特開 2004 - 275202号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] しかし、特許文献 1による方法では、連球開気孔力 なる連通孔の孔径が小さく且 つ配向性を持たないため、実際の臨床では骨組織 (新生骨)の誘導が認められない 。特許文献 2の方法では、焼成の際に収縮が起こるため、所望の大きさのインプラン ト材料を得るためには、焼成後再度成形する必要があり、工程が煩雑となるうえ、多 数のビーズをナイロンワイヤー等で連結するため、実用性が低 、。

[0008] また、特許文献 3ではインプラント用材料の好ま ヽ形態が提案されて ヽるが、本発 明者らが追試したところ、該文献の方法では、十分な長さの配向連通孔が形成され たインプラント材料が得られないことが判明し、結果的には、特許文献 3は、血液や骨 髄液が該材料内部まで速やかに浸透する材料にっ 、ての具体的 ·実用的な指針に はなり得な 、ことが分力つた。

[0009] 本発明は上記課題に鑑みてなされたものであって、その目的とするところは、骨組 織形成を速やかに誘導し、且つ実用的な強度を有する、多孔質セラミックス材料を提 供することにある。

課題を解決するための手段

[0010] 上記の課題を解決するために、本発明者らが鋭意研究を行った結果、本発明者ら は、以下の特徴をもつ本発明を完成した。

(1)材料内部に実質的に一方向に配向した空孔を有する多孔質セラミックス材料で あり、空孔の配列方向を高さ方向とする直径 3mm X高さ 5mmの円柱状の当該材料 力もなる試験片をその片端から lmmまでをポリエチレングリコールに浸したときに 30 秒以内に該試験片全体にポリエチレングリコールが浸透する、多孔質セラミックス材 料。

(2) (a)実質的に一方向に配向した空孔を有し、（b)気孔率が 40〜90%であり、 (c) 空孔の配向方向に対して垂直方向の第 1の切断面、および、第 1の切断面と平行で あり第 1の切断面力 空孔の配向方向に 5mm離れた第 2の切断面の両方において、 空孔 1つあたりの断面積の平均値が 0. 05 X 10— ³〜50 X 10— ³mm²である、多孔質セ ラミックス材料。

(3)材料内部に実質的に一方向に配向する空孔を有し、配向方向に垂直な該空孔 の断面積が少なくとも配向方向の 5mmの長さにわたって 0. 05 X 10— ³〜100 X 10 mm²である、多孔質セラミックス材料。

(4)気孔率力 0〜90%である（3)に記載の多孔質セラミックス材料。

(5)主成分がリン酸カルシウムである、 (1)〜 (4)のいずれかに記載の多孔質セラミツ タス材料。

(6)リン酸カルシウムがハイドロキシアパタイトおよび/またはリン酸三カルシウムで ある、 (5)に記載の多孔質セラミックス材料。

(7) (1)〜（6)のいずれかに記載の多孔質セラミックス材料力もなる、多孔質セラミツ タスインプラント材料。

(8)工程 (A)：セラミックス原料を水に分散させてスラリーを調製する工程、 工程 ）：スラリーを所定の容器に充填し、スラリー容器の一方の端部を冷却してスラ リーを該端部側から一方向に凍結させる工程、

工程 (C)：凍結させたスラリーを乾燥させて成形体を得る工程、及び

工程 (D)：乾燥させた成形体を焼成する工程、

を含み、工程 (B)において、上記一方の端部以外のスラリー容器の周囲をスラリーの 凝固点より高!、温度にまで冷却する、多孔質セラミックス材料の製造方法。

発明の効果

[0011] 本発明によれば、材料内部までスムーズに血液や骨髄液が浸透でき、且つその方 向の圧縮強度およびそれに垂直な方向に対する曲げ強度が高ぐ特に人工骨など に適した多孔質セラミックス材料が提供される。

図面の簡単な説明

[0012] [図 1]本発明の多孔質セラミックス材料の模式図である。

[図 2]本発明の多孔質セラミックス材料の製造方法の一例を示す。

[図 3]凍結したスラリー（図 3A)と乾燥後の成型体（図 3B)の模式断面図である。

[図 4]凍結のために用い得る凍結装置の一例の模式図である。

[図 5]兎大腿骨埋入 4週間の組織切片の光学顕微鏡写真である。 O

[図 6]実施例 1の材料の断面の SEM観察像である。

[図 7]実施例 1の材料の断面の SEM観察像である。

圆 8]実施例 1の材料の気孔径分布を示す図である。

[図 9]比較例 2の材料の断面の SEM観察像である。

[図 10]比較例 2の材料の断面の SEM観察像である。

符号の説明

多孔質セラミックス材料

12 空孔

21 スラリー

31 容器

41 試料台

51 セラミックス原料の粒子

61 氷

62 空孔

発明を実施するための最良の形態

[0014] 以下、本発明の多孔質セラミックス材料について説明する。以下の記載において、 本発明の多孔質セラミックス材料を単に本発明の材料とも表記する。

本発明の材料の気孔率は好ましくは 40〜90%であり、より好ましくは 50〜90%で あり、さらに好ましくは 60〜90%である。気孔率力 0%以上であれば、多くの血液や 骨髄液等が材料内に含浸するために、充分な骨組織の形成が見込まれる。一方、気 孔率 90%以下であれば、多孔質セラミックス材料は高強度である。

[0015] 気孔率 ίお IS R 1634に準拠して測定される。具体的には、以下のとおりである。

評価対象の多孔質セラミックス材料から直径 3mm X高さ 5mmの円柱状の試験片を 切り出す。その試験片の重量および体積を測定して、以下の式より、気孔率を算出 する。

嵩密度 = (サンプルの重さ) I (サンプルの体積）

気孔率 = (1—嵩密度 /3. 16) X 100

[0016] 図 1は、本発明の多孔質セラミックス材料の模式図である。本発明の材料では、図 1 に示すように空孔 12がー方向に配向して 、る。空孔 12はセラミックス材料 11の内部 においてセラミックス物質が存在せずに空間になっている領域である。空孔がー方向 に配列するとは、一軸方向に伸びた空孔が存在してそのような空孔の長軸方向が実 質的に一方向に揃っていることをいう。より具体的には、セラミックス材料中にある一 軸方向に伸びた空孔のうちの例えば半数以上、好ましくは 80%以上の空孔の長軸 方向が例えば角度 30° 以内の範囲で揃っている。

[0017] 各々の空孔の配向方向に垂直な断面積は、好ましくは 0. 05 X 10一³〜 100 X 10 mm²であり、より好ましくは 0. 05 X 10— ³〜50 X 10— ³mm²である。

上記範囲内であれば、血液や骨髄液が通過するのに十分な大きさであり、かつ、毛 細管現象により血液や骨髄液が通過し易くなる。ただし、本発明の課題を達するため には、材料内の全ての空孔が上記断面積をもつことは要さない。また、血液や骨髄 液中に含まれる細胞等が多孔質セラミックス材料に侵入するためには、配向方向に 垂直な断面における空孔の短径が少なくとも 10 m、好ましくは 20 m、より好ましく は 30 μ m以上あることが好ましい。

[0018] 空孔の長軸方向の長さは、好ましくは 5mm以上であり、より好ましくは 7mm以上で あり、さらに好ましくは 10mm以上である。該長さの上限は特に制限されない。十分な 長さの空孔を有していれば、切断などしてインプラント用材料を取得し易くなる。ただ し、本発明の課題を達するためには、材料内の全ての空孔が上記長さをもつことは 要さない。

[0019] 好適態様では、配向方向に垂直な空孔の断面積が少なくとも配向方向の 5mmの 長さにわたって 0. 05 X 10— ³〜： L00 X 10— ³mm²であり、より好ましくは 0. 05 X 10— ³〜 50 X 10—³mm²である。この場合、実用上、十分な長さにわたって良好な血液や骨髄 液等の浸透が達せられる。本発明の材料中にある空孔が全て上記の断面積を有す る必要はない。

[0020] 空孔の断面積を求めるには、測定対象の多孔質セラミックス材料を榭脂中に包埋し 、これを配向軸方向に垂直に薄片し、それを顕微鏡等で観察し、着目する空孔に由 来する開口面積を順々に測定する。このとき、測定対象の材料を lmm毎に切り出し てそれぞれの断面において開口面積を測定することにより、空孔の配向の長さ方向 にわたる該空孔の断面積の推移を本発明の目的に適った精度で評価することができ る。

[0021] 上述のように、空孔の配列方向の lmm毎に材料を切り出して得られた薄片におい て空孔の開口面積を測定したとき、空孔の開口面積の変化量が最も小さい 5mmの 長さ（つまり連続する 5個の薄片）における開口面積の最小値に対する最大値の比率 は好ましくは 10倍以内であり、より好ましくは 5倍以内である。このように、空孔に由来 する開口面積、つまり空孔の断面積が配向方向にわたって変動が少ない方が、毛細 管現象による血液や骨髄液等の当該材料内部への浸透力 Sスムーズとなり、インブラ ント材料として好ましい。すなわち、空孔の配列方向の lmm毎に材料を切り出して得 られた薄片において空孔の断面積を測定したとき、空孔の断面積の変化量が最も小 さい 5mmの長さ（つまり連続する 5個の薄片）における断面積の最小値に対する最大 値の比率は好ましくは 10倍以内であり、より好ましくは 5倍以内であり、空孔の配列方 向における空孔の断面積の変動が少ない程、毛細管現象による血液や骨髄液等の 当該材料内部への浸透がスムーズとなり、インプラント材料として好まし 、ものとなる。 さらに、上述の範囲内であれば、空孔を形成するセラミックス層がほぼ平行に配列す るため、優れた強度の多孔質セラミックス材料が提供される。

[0022] 多孔質セラミックス材料の空孔の配向方向に対して垂直方向の第 1の切断面、およ び、第 1の切断面と平行であり第 1の切断面力も空孔の配向方向に 5mm離れた第 2 の切断面に着目する。好ましくは、第 1の切断面および第 2の切断面の両方において 、開口面積（断面積）が 0. 05 10—³〜100 10—³111111²でぁる開ロ部（空孔の断面） が存在する。第 1の切断面および第 2の切断面の両方において開口面積とその頻度 が好適範囲内であれば、材料内部に好適な空孔が存在して ヽることが見込まれる。 より好ましくは、第 1の切断面および第 2の切断面の両方において、開口面積（断面 積）が 0. 05 X 10— ³〜50 X 10— ³mm²である開口部（空孔の断面）が存在する。

[0023] 好適には、上述の第 1の切断面および第 2の切断面の両方において、空孔の開口 面積（すなわち、空孔の断面積）の平均値が 0. 05 X 10— ³〜50 X 10— ³mm²であり、よ り好ましくは 0. 05 X 10一³〜 30 X 10— ³mm²である。該平均値は、測定対象の多孔質 セラミックス材料を榭脂中に包埋し、これを配向軸方向に垂直に薄片し、それを顕微 鏡等で観察し、 0. 7mm四方の範囲にある空孔の開口面積 (空孔の断面積)を測定 し、空孔の開口面積 (空孔の断面積)の平均値を求める。

[0024] 別の観点からは、本発明の材料はポリエチレングリコールの浸透性で規定すること もできる。ポリエチレングリコール (平均分子量約 600)は、血液や骨髄液等と類似し た液体物性をもつので、血液や骨髄液等のモデルとして好適である。ポリエチレング リコールは血液より粘度が高いため、ポリエチレングリコールが該材料中に浸透する ということは、血液がセラミックス材料内部に浸透性が認められることを意味する。具 体的な評価手段は以下のとおりである。評価対象の多孔質セラミックス材料から直径 3mm X高さ 5mmの円柱状の試験片を切り出す。このとき、当該材料内にある空孔 の配列方向を試験片の高さ方向とする。室温において、この試験片の片端から lmm までをポリエチレングリコールに浸す。ポリエチレングリコールが試験片全体にまで浸 透したと目視で認められるまでに至る時間を測定する。浸透を見やすくするために、 ポリエチレングリコールに色素等を溶解させておいてもよい。好ましくは 30秒以内に、 より好ましくは 20秒以内に該試験片全体にポリエチレングリコールが浸透する。

[0025] 次に多孔質セラミックス材料の組成及び製造方法にっ 、て説明する。

図 2は、本発明の多孔質セラミツクスス材料の製造方法の一例を示す。

図 2示すように、本発明の材料の製造方法は、セラミックス原料を水中に分散させる スラリー調製工程と（工程 A)、得られたスラリーを一方向力 凍結させ霜柱状の氷を 成長させる凍結工程と（工程 B)、凍結したスラリーを真空凍結乾燥し氷を昇華させ、 マクロ孔を有する成形体を作る乾燥工程と（工程 C)、氷を昇華させた成形体を加熱 処理により焼成し、成形体を構成する骨格中にミクロ孔を形成する焼成工程 (工程 D )を有する。

[0026] 以下、各工程に従って、本実施の形態の製造方法にっ 、て説明する。

図 2 (A)はスラリーの調製を模式的に表す。工程 Aに用いるスラリー 21は、セラミツ タス原料を水に分散させて調製することができる。ここで、「セラミックス原料」とはセラ ミックス材料を製造するための粒子のことであり、好ましくはリン酸カルシウム系セラミ ックス材料を製造するための粒子のことである。また、スラリー 21には好ましくは後述 する添加剤が溶解または分散して ヽる。 [0027] このセラミックス原料としては、リン酸カルシウムが好まし 、。すなわち、本発明にお いて、セラミックス原料は、リン酸カルシウム系セラミックス材料 (すなわち、主成分がリ ン酸カルシウムカゝらなるセラミックス材料)を得るために、その全体がリン酸カルシウム であるのが好ましぐリン酸カルシウム以外の粒子が使用される場合、その使用量は セラミックス原料全体の 25重量％以下である。

[0028] リン酸カルシウムとしては、例えば、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素ァパタイ ト、リン酸三カルシウム、メタリン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシ ゥム、リン酸水素カルシウム 2水和物等が例示される。本発明の材料では、リン酸カル シゥムにおける Ca成分のー咅力 Srゝ Baゝ Mgゝ Feゝ Al、 Yゝ La, Naゝ K：、 Agゝ Pdゝ Zn、 Pb、 Cd、 H、および、この他の希土類力 選ばれる一種以上で置換されてもよ い。また、（PO )成分の一部が、 VO 、 BO 、 SO 、 CO 、 SiOなどから選ばれる

4 4 3 4 3 4 一 種以上で置換されてもよい。さらに、（OH)成分の一部力 F、 Cl、 0、 CO 、 I、 Brか

3 ら選ばれる一種以上で置換されてもょ 、。

[0029] 骨形成の点から、リン酸カルシウムが水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素ァパタ イト、または、リン酸三カルシウムであることがより好ましぐ水酸アパタイトおよびリン酸 三カルシウムであることが最も好ましい。リン酸カルシウムは、天然鉱物由来であって もよぐあるいは各種湿式法、乾式法などで合成されたものであってもよい。

[0030] なお、リン酸カルシウム以外のセラミックス原料としては、例えば、チタニア、ジルコ 二了、アルミナ、マグネシア、炭化珪素等が挙げられる。

[0031] セラミックス原料は、後述する工程 B〜Dの工程を経て、セラミックス粒子の焼結した 層と空孔がー方向的に配向した成形体となる。本発明の多孔質セラミックス材料につ いて、例えば、インプラント用途を想定すると、実用的な強度を確保するためには、緻 密なセラミックス粒子の焼結した層を得ることが好ましい。このために、スラリー 21に 用いるセラミックス原料は、必要に応じ、公知の粉砕造粒手段で粉砕され適宜な粒度 分布を持つよう造粒される。造粒された粉末の平均粒径は、 0.1〜40 mの範囲が 好ましぐ 0.5〜30 μ mの範囲がより好ましい。平均粒径が 0. 1 μ m以上であれば取 り扱いが容易であり、作業性が向上する。一方、平均粒径が 40 m以下であれば、 スラリー 21中にセラミックス原料がよく分散して、安定なスラリーが得られやすい。 [0032] スラリー 21は、均一な分散性が保たれていることが好ましい。スラリー 21の均一な 分散性を維持する目的で、すなわち、スラリー 21の粘度を増加させてスラリーの分散 性を向上させて、結果として、焼成前のセラミックス多孔質成形体の形状を保持しさら に焼結時の結晶粒子成長を制御する目的で、添加剤をスラリー調製時に用いてもよ い。添加剤は、前記目的を達成しうる化合物や組成物であれば、特に限定されない 。好ましくは添加剤は焼結時に燃焼する有機物である。この場合、焼成後に得られる 多孔質セラミックス材料には添加物に由来する成分が実質的に残存しな 、から、安 全性に優れる。このような添加剤としては、例えば、アミノ基、カルボキシル基、カルボ -ル基および水酸基を一種または 2種以上有するものが好ましぐ具体的には、単糖 (グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、デォキシリボースなど）、二糖（マ ルトース、セロビオース、スクロースなど）、オリゴ糖またはその誘導体、多糖類 (セル ロース、デンプン、アミロぺクチン、キチン、キトサン、デキストランなど）またはその誘 導体（デキストランエステル、など）、ポリエチレングリコール、ポリビュルアルコール、 ゼラチン、ポリ乳酸等が挙げられるが、得られるスラリーの粘度および分散性の観点 から、ポリエチレングリコール、ポリビュルアルコール、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリアタリ ルアミドおよびその塩が好ましい。また、これらの添加剤は、 1種または 2種以上併用 してもよい。なお、本発明の目的を阻害しない範囲内で、必要に応じてスラリー 21に 、上記した成分以外の成分を添加してもよい。

[0033] スラリー 21の調製は公知の方法によることができる。典型的には、水を攪拌しながら セラミックス原料と添加剤をカ卩えることによってスラリー 21が調製される。スラリー 21の 脱泡処理を行うことが好ましい。この場合、気泡力 Sスラリー中に残らずに、結果として 焼結体中に気泡に起因した不所望な孔 (欠陥）が形成され難くなる。脱泡処理の方 法としては、既知の方法を用いればよぐ例えば、真空中で攪拌しながら脱泡する方 法、遊星混練による脱泡する方法等が挙げられる。

[0034] 図 2 (B)および図 2 (C)は、容器中のスラリーを凍結する工程（工程 B)を模式的に 表す。工程 Bにおいては、工程 Aで得られたスラリー 21を容器 31に充填し、該容器 3 1の一方の端部側から一方向にスラリー 21を凍結させて、多孔質セラミックス成形体 を得る。一方向にスラリー 21を凍結させる具体的手段としては、容器 31の一方の端 部付近をスラリー 21が凍結し得る温度以下の温度にまで集中的に冷却することが挙 げられる。そのための具体的な装置は後述する。このような凍結の結果、該成型体中 に霜柱状の氷が成長し、一方向へ配向する。このとき、スラリー 21を充填した容器 31 の上記一方の端部以外の周囲をスラリー 21の凝固点より高い温度にまで冷却する。 図 2 (C)における白色の矢印スラリー容器 31の周囲を上述のように冷却することを模 式的に表す。

[0035] 図 4は、凍結のために用い得る凍結装置の一例の模式図である。

前述の原料スラリーを収容したスラリー容器 31は、試料台 41の上にあり、試料台 4 1は冷却板 75の上にあり、冷却板 75は液体窒素などといった冷却媒体 73と接触す る熱伝達ロッド 74と接続している。冷却媒体 73は冷却媒体容器 72に入っている。一 方、スラリー容器 31の上方には冷却装置 76があり、この冷却装置 76には冷却媒体 7 7が収容されている。

[0036] この凍結装置 71では、容器 31が試料台 41に接している側から上方向へと一方向 にスラリーが凍結される。本発明の好適態様では、スラリー容器の一方の端部を冷却 してスラリーを一方向に凍結させるときの該端部以外のスラリー容器の周囲を冷却す る。前記冷却の結果、スラリー容器 31から貫通孔が配向している方向に lmm離れた 場所の温度をスラリーの凝固点よりも高くかつ 15°C以下、より好ましくはスラリーの凝 固点よりも高くかつ 10°C以下、さらに好ましくは— 15〜5°Cにする。なお、スラリーの 凝固点は、示差走査熱量測定 (DSC)を用いて容易に測定することができる。

[0037] このように、スラリーを一方向に凍結させつつスラリー容器の周囲をスラリーの凝固 点より高 、温度にまで冷却することで、スラリーに含まれる水が長く一方向に配向した 柱状の氷（霜柱状の氷）となり、結果として一方向に長く伸びて長手方向にわたる断 面積の変化が少ない空孔をもつセラミックス焼結体を得ることができる。その際のスラ リーの凍結速度としては、 1. Oml/分以下であることが好ましぐ 0. 1ml/分以下であ ることがより好まし!/、。

[0038] 試料台 41は、真鍮、ステンレス鋼、などの熱伝導性に優れた金属で構成されること が好ましい。霜柱状の氷の成長を制御するため、この試料台 41として、構成する前 記金属板状体より熱伝導率の低い熱絶縁材料を一部充填し海島構造様の試料台を 用いてもよい。このような海島構造様の試料台の作製方法は特に限定されないが、 試料台を平板表面に凹部である溝を形成させ、その溝にエポキシ榭脂のような熱伝 導率の低い熱絶縁材料を充填し硬化することによって作製する方法等が挙げられる 。また、平板表面に凹部である溝を形成する方法としては、切削加工を施して金属の ような熱伝導性材料板材を、プレスしたりエッチングしたりして作製して凹部である溝 を形成させる方法等が考えられる。

[0039] 冷却媒体 73は、容器 31の端部をスラリーの凝固点以下に冷却することができる媒 体であれば、特に限定されない。具体的には、アルコールおよび液体窒素等が挙げ られる。また、冷却面の冷却速度を制御するため、また冷却温度を一定に保っため、 冷却媒体は適宜追加してもよ ヽ。

[0040] 容器 31の側壁側力もスラリーが凍結しないよう、容器 31は塩ィ匕ビュル榭脂、シリコ ーン榭脂、フッ素榭脂、スチレン榭脂のような熱絶縁性材料で形成されていることが 望ましい。容器 31の側壁 33の厚さは、 0. 5mm以上であることが好ましい。この場合 、収容されたスラリーが側壁に接する部分力 凍結しにくくなり、一方向に配列した霜 柱状の氷の構造がきれいに揃う。

[0041] 試料台 41、冷却板 75および熱伝達ロッド 74の 3つ全てあるいはこれらの任意の 2 つは、金属のような熱伝導性に優れた材料で一体成形されていることが好ましぐ熱 伝導性が優れた異種材料を接合して成形されて ヽてもよ ヽ。図 4は模式図であるから 、熱伝達ロッド 74の径は図面に記載された態様に限定されるわけではない。熱伝達 ロッド 74は、複数の柱状部材からなるものであってもよい。熱伝達ロッド 74を複数の 柱状部材で構成すると、冷却板 75や試料台 41をより均一に冷却することができる。

[0042] 工程 Cでは凍結したスラリーを乾燥させて成形体を得る。典型的には、スラリーの入 つた容器ごと減圧下にて凍結乾燥を行う。この操作により霜柱状の氷を昇華させ、氷 が存在していた部分が昇華痕として空孔になる。結果として、成形体中に一方向に 配向した気孔が形成される。図 3は凍結したスラリー（図 3A)と乾燥後の成型体（図 3 B)の模式断面図である。凍結したスラリーは、セラミックス原料の粒子 51と、実質的 に一方向に配列した氷 61とが存在している。乾燥後は、氷 61が存在していた領域に 空孔 62が形成される。 [0043] 工程 Dでは、得られた成形体を焼成する。典型的には、工程 Cで得られた成形体を 注意深く容器 31から抜き取り、それぞれのセラミックスに適した温度および焼結時間 で焼成する。焼結 (焼成）に際しては、得られる焼結体の機械的強度が、生体内への 埋入に適した強度となるように、すなわち、手術現場で、加工が可能であり、かつ、生 体挿入後に破損等が生じない程度となるように、焼結条件を決めることが望ましい。こ ういった焼結条件は、セラミックスの種類、多孔質体の気孔率、平均気孔径、及び気 孔の配向性等を考慮して適宜決定することができる。また、焼成の際に用いられるェ ネルギ一源としては、特に限定されないが、熱およびマイクロ波等が一般的に用いら れる。

[0044] これにより霜柱状の氷の昇華痕を空孔とする多孔質セラミックス焼結体が作製され る。この空孔は前述の昇華痕に準じ、焼結体を好ましくは一方向に貫通した連続孔と なる。

[0045] 本発明の多孔質セラミックス焼結体を人工骨のような多孔質セラミックス材料として 用いる場合には、所望の形状に成形し、滅菌するのが好ましい。

ブロック体の形状に成形する方法としては、特に制限されること無ぐ既知の方法を 用いればよい。具体的には、機械加工による成形法、乾式成形法および湿式成形法 等が挙げられる。一般にセラミックス材料は硬くて脆い素材であるため、セラミックス層 の厚さが不均一である従前の多孔質セラミックス材料は、機械加工性が極めて低か つた。本発明のセラミックス材料は、上記のように、空孔がー方向に配向しており、且 つその気孔径もほぼ均一なため、貫通気孔と貫通気孔との間のセラミックス層の厚さ もほぼ均一である。したがって、従前の多孔質セラミックス材料に比べ、優れた機械 加工性を示す。

[0046] また、顆粒状に成形する方法についても、特に制限されること無ぐ既知の方法を 用いればよい。具体的には、モルダグラインダー、ボールミル、ジョークラッシャー、ハ ンマークラッシャー等の機械的粉砕、乳鉢等での粉砕などが挙げられる。また、粉砕 された多孔質セラミックス材料をふる 、等で、粒径を揃えてもょ 、。

[0047] 該材料を滅菌する方法についても、特に制限されること無ぐ既知の方法を用いれ ばよい。具体的には、高圧蒸気滅菌法 (オートクレープ）、 γ線滅菌、 EOG滅菌およ び電子線滅菌等が挙げられる。その中でも、高圧蒸気滅菌法は最も一般的な滅菌 法として、汎用されている。

[0048] このようにして得られた多孔質セラミックス材料は、上述したように優れた生体親和 性および生体内に埋め込むのに充分な強度を有しており、人工骨、人工歯根等の医 科用あるいは歯科用等の生体内に埋植するインプラント材料として有用である。

[0049] さらには、より高いレベルでの骨組織の誘導を目的として、形質転換成長因子 (TG F— β 1)、骨誘導因子および骨形成因子等の骨組織に対して成長を促す作用のあ る物質を、本発明のセラミックス材料に含浸、吸着、固定化してもよい。

実施例

[0050] 蒸留水中にハイドロキシアパタイトおよび添加剤であるゼラチンを表 1の糸且成で分 散'溶解させたスラリー 21を、直径 16mm、高さ 20mmの塩ィ匕ビュル榭脂製の容器 3 1に充填した。その容器 31を直径 120mmの円盤状冷却板 75上の試料台 41に 10 個配置し、図 4に示す冷凍装置 71により 0. 015mlZ分の凍結速度で冷却し、霜柱 状の氷をスラリー中に生成させた。その際にスラリー近傍の温度 (スラリー容器 31から 貫通孔が配向している方向に lmm離れた場所の温度）は表 1に示した温度になるよ うに冷凍装置の側面を冷媒で冷却した。このようにして得られた凍結体を真空中で昇 華乾燥させた後、その乾燥体を 1200°Cにて焼結することで、配向した気孔を持つ高 強度のセラミックス材料を得た。その物性値については、上述の方法で測定した。

[0051] ポリエチレングリコール (平均分子量約 600)の浸透時間を測定する際に、直径 3m m X高さ 5mmの円柱状の試験片をポリエチレングリコール（平均分子量約 600)溶 液に浸すときには、冷却方向とは逆の方向で浸漬を行った。 60秒間経過してもポリ エチレングリコールが試験片に浸透していることが認められない場合には、試験を中 止し、「認められず」と評価した。

[0052] 機械加工性:主軸の旋回速度が 3000回転 Z分の旋盤に該材料を取り付け、ダイ ャモンドバイトで切削した時、肉眼でバリが認められるものを X、認められないものを 〇とした。

[0053] 圧縮強度試験: JIS R 1608 に準拠。ただし、サンプルは直径 5mm X高さ 7.5m mの円柱状サンプルを使用した。 [0054] 各実施例および比較例のセラミックス材料の製造条件および評価結果を表 1〜3に 示す。表 2において、第 1の切断面と第 2の切断面はいずれも空孔の配向方向に垂 直であり、両切断面間の距離は 5mmである。

[0055] [表 1]

[0056] [表 2]

[0057] [表 3] 焼成体の物性値

ボリエチレン

項目 ダリコール 機械加工性 圧縮強度

浸透時間

単位 秒 M P a

実施例 1 5 o 8 - 6 3

実施例 2 3 〇 2 . 9 7

実施例 3 5 〇 5 . 7 9

実施例 4 3 〇 4 . 6 2

実施例 5 2 〇 5 . 4 7

比較例 i 認められず X 3 . 1 3

比較例 2 認められず X 1 . 0 2 [0058] 実施例 1で作製した多孔質セラミックス材料を水銀圧入法により、該材料の気孔径 分布を測定した。なお、試験方法〖お IS R 1655 : 2003〖こ準拠した。図 8は、本試 験において得られた実験結果を示したものである。図 8から、本発明の多孔質セラミ ックス材料は、孔径 50 m付近に単一ピークを有する気孔径分布を有し、孔径 0.1 μ m以下にはピークは認められず、セラミックス粒子の焼結した層が緻密に焼結して 、ることが確認できる。

[0059] 12週齢の健康雄 SPFゥサギの大腿骨に下部 (膝側)から、大腿骨ほぼ中央に直径 5mm X高さ 10mmの孔を作製した。さら〖こ、実施例 1で作製した多孔質セラミックス 材料を直径 4mm X高さ 6mmに成形し、該材料を大腿骨に作製した直径⁵ mm X高 さ 10mmの孔に埋植し、骨膜'皮下組織及び皮膚を縫合し、術部を閉じた。埋植後 4週間目に、埋植部を摘出し、 10%の中性緩衝ホルマリンに固定した。固定後、埋植 部をイオン交換榭脂法により半脱灰状態にし、形態学的な評価を実施した。図 5は上 記実験において得られた組織切片の光学顕微鏡写真である。図中、▽の部分は空 孔に毛細血管様組織が認められる部分を示す。

[0060] 図 6は実施例 1の材料の断面の SEM観察像である。図 6 (A)および (B)は、空孔の 配向方向に垂直な同一の断面の観察像 (倍率が異なる)であり、図 6 (C)は図 6 (A) および (B)と平行であって約 10mm離れた断面の観察像である。

図 7は実施例 1の材料の断面の SEM観察像である。図 7は空孔の配向方向と平行 な断面の複数の観察像を連結したものである。図 7によれば、約 10mm以上の長さ にわたる空孔の存在が見受けられる。

[0061] 図 9は比較例 2の材料の断面の SEM観察像である。図 9 (A)は、空孔の配向方向 に垂直な同一の断面の観察像であり、図 9 (B)は図 9 (A)と平行であって約 4mm離 れた断面の観察像である。図 9 (B)では、空孔の存在が確認されている力 図 9 (B) では、空孔の構造がほとんど認められない。

図 10は比較例 2の材料の断面の SEM観察像である。図 10は空孔の配向方向と平 行な断面の複数の観察像を連結したものである。図 10によれば、空孔の長さは約 4 mm程度にすぎない。

本出願は日本で出願された特願 2006— 174372を基礎としており、その内容は本 明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲

[1] 材料内部に実質的に一方向に配向した空孔を有する多孔質セラミックス材料であり 、空孔の配列方向を高さ方向とする直径 3mm X高さ 5mmの円柱状の当該材料から なる試験片をその片端から lmmまでをポリエチレングリコールに浸したときに 30秒以 内に該試験片全体にポリエチレングリコールが浸透する、多孔質セラミックス材料。

[2] (a)実質的に一方向に配向した空孔を有し、

(b)気孔率力 0〜90%であり、

(c)空孔の配向方向に対して垂直方向の第 1の切断面、および、第 1の切断面と平 行であり第 1の切断面力 空孔の配向方向に 5mm離れた第 2の切断面の両方にお いて、空孔 1つあたりの断面積の平均値が 0. 05 X 10— ³〜50 X 10— ³mm²である、多 孔質セラミックス材料。

[3] 材料内部に実質的に一方向に配向する空孔を有し、配向方向に垂直な該空孔の 断面積が少なくとも配向方向の 5mmの長さにわたって 0. 05 X 10— ³〜100 X 10— ³m m²である、多孔質セラミックス材料。

[4] 気孔率力 0〜90%である請求項 3に記載の多孔質セラミックス材料。

[5] 主成分がリン酸カルシウムである、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の多孔質セ ラミックス材料。

[6] リン酸カルシウムがハイドロキシアパタイトおよび/またはリン酸三カルシウムである、 請求項 5に記載の多孔質セラミックス材料。

[7] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の多孔質セラミックス材料力もなる、多孔質セラ ミックスインプラント材料。

[8] 工程 (A)：セラミックス原料を水に分散させてスラリーを調製する工程、

工程 (B)：スラリーを所定の容器に充填し、スラリー容器の一方の端部を冷却してス ラリーを該端部側から一方向に凍結させる工程、

工程 (C)：凍結させたスラリーを乾燥させて成形体を得る工程、及び

工程 (D)：乾燥させた成形体を焼成する工程、

を含み、

工程 ）において、上記一方の端部以外のスラリー容器の周囲をスラリーの凝固点 より高 、温度にまで冷却する、多孔質セラミックス材料の製造方法。