WO2007134678A2 - Triazolderivate ii - Google Patents

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WO2007134678A2
WO2007134678A2 PCT/EP2007/003478 EP2007003478W WO2007134678A2 WO 2007134678 A2 WO2007134678 A2 WO 2007134678A2 EP 2007003478 W EP2007003478 W EP 2007003478W WO 2007134678 A2 WO2007134678 A2 WO 2007134678A2
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Michael Wolf
Hans-Peter Buchstaller
Christian Sirrenberg
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Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90 plays a role, furthermore to pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of the compounds for the treatment of
  • Chaperones 0 are important for the regulation of many central functions of cells, e.g. Cell proliferation and apoptosis (Joill and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
  • HSPs Heat shock proteins
  • the cells of a tissue are responsive to external stress, e.g. Heat, hypoxia, oxidative stress, or toxins such as heavy metals or alcohols with the activation of a number of chaperones, known as "heat shock proteins” (HSPs) 0 Activation of HSPs protects the cell against injury caused by such Stress factors are triggered, accelerates the restoration of physiological condition and leads to a stress-tolerant condition of the cell.
  • external stress e.g. Heat, hypoxia, oxidative stress, or toxins such as heavy metals or alcohols
  • HSPs heat shock proteins
  • HSPs protective mechanism of external stress have been over time other important chaperone functions for individual HSPs are also described under normal stress-free conditions. For example, various HSPs regulate the correct folding, intracellular localization and function, or the regulated degradation of a number of biologically important proteins of cells.
  • HSPs constitute a gene family of individual gene products whose cellular expression, function and localization differ in different cells. The designation and classification within the family is due to their molecular weight e.g. HSP27, HSP70, and HSP90.
  • HSPs are also considered of great importance in tumor diseases. There are e.g. Evidence that the expression of certain
  • HSPs are related to the stage of tumor progression (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
  • HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a derivative of geldanamycin, is currently undergoing clinical trials.
  • HSP90 represents about 1-2% of the total cellular protein mass. It is usually present in the cell as a dimer and is associated with a variety of proteins, so-called co-chaperones (see, e.g., Pratt, 1997). HSP90 is essential for the vitality of cells (Young et al., 2001) and plays a key role in the response to cellular stress by interacting with many proteins whose native folding by external stress, e.g. Heat shock, was changed to restore the original folding or the aggregation of
  • HSP90 is important as a buffer against the effects of mutations, presumably by correcting for incorrect protein folding induced by the mutation (Rutherford and Lindquist, 1998).
  • HSP90 also has a regulatory significance. Under physiological conditions, HSP90, along with its endoplasmic reticulum homolog, GRP94, plays a role in the cell balance to ensure the stability of the conformation and maturation of various "serving" key proteins, which can be divided into three groups: steroid hormone receptors, sera / Thr or tyrosine kinases (eg ERBB2, RAF-1, CDK4 and LCK) and a
  • the conserved human HSP90 family consists of four genes, the cytosolic HSP90 ⁇ , the inducible HSP90 ⁇ isoform (Hickey et - A -
  • ERBB2 is a specific "serving" protein of GRP94 (Argon et al., 1999 ), while the type 1 receptor of tumor necrosis factor (TNFR1) or the retinoblastoma protein (Rb) were detected as "clients" of TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
  • TNFR1 tumor necrosis factor
  • Rb retinoblastoma protein
  • HSP90 is involved in a number of complex interactions with a large number of "serve” proteins and regulatory proteins (Smith, 2001). Although precise molecular details have not yet been elucidated, biochemical experiments and X-ray crystallographic examinations are recent For many years, HSP90 has been able to decipher details of the chaperone function of HSP90 (Prodromou et al., 1997, Stebbins et al., 1997)., According to this, HSP90 is an ATP-dependent molecular chaperone (Prodromou et al, 1997) ATP hydrolysis is the binding of ATP results in the
  • HSP90 inhibitors were benzoquinone ansamycins with the compounds herbimycin A and geldanamycin. Originally, they were used to detect the reversion of the malignant phenotype in fibroblasts induced by transformation with the v-Src oncogene (Uehara et al., 1985).
  • geldanamycin derivative 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) showed an unchanged property in the inhibition of HSP90, the degradation of "serving" proteins and antitumoral activity in
  • Radicicol a macrocyclic antibiotic, also demonstrated a revision of the v-Src and v-Ha-Ras-induced malignant phenotype of fibroblasts (Kwon et al 1992, Zhao et al, 1995). Radicicol downgrades one
  • Coumarin-type antibiotics are known to bind to the ATP binding site of the HSP90 homolog DNA gyrase in bacteria.
  • the coumarin, novobiocin binds to the carboxy-terminal end of HSP90, which is another site in HSP90 than the benzoquinone Ansamycins and Radicicol, which bind to the N-terminal end of HSP90. (Marcu et al., 2000b).
  • PU3 a purine-derived HSP90 inhibitor, the degradation of signaling proteins, e.g. ERBB2, are shown. PU3 causes cell cycle arrest and differentiation in breast cancer cell lines (Chiosis et al., 2001).
  • HSP90 By including HSP90 in the regulation of a large number of signaling pathways that are critically important for the phenotype of a tumor, and the discovery that certain natural products exert their biological effect by inhibiting the activity of HSP90, HSP90 becomes
  • the main mechanism of action of geldanamycin, 17AAG, and radicicol involves the inhibition of ATP binding to the ATP-5 binding site at the N-terminal end of the protein and the consequent inhibition of the intrinsic ATPase activity of HSP90 (see, eg, Prodromou et al. , 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998).
  • the inhibition of ATPase activity of HSP90 prevents the
  • Heterocomplexes that "serve" proteins via the ubiquitin-proteasome pathway of degradation see, eg, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) .Treating tumor cells with HSP90 inhibitors leads to the selective degradation of important proteins of fundamental importance for processes such as cell proliferation, cell cycle regulation, and apoptosis. These processes are often deregulated in tumors (see, eg, Hostein et al., 2001).
  • the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate HSP90, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases such as hepatitis B (Waxman , 2002); A c Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease; cystic
  • fibrogenetic diseases e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis (Strehlow, WO 02/02123).
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, as well as for use in diseases where protein misfolding or aggregation is a major causative factor, such as scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's or Alzheimer's disease (Sittler, Hum. Mol. Geriet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad., Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276; 45160, 2001).
  • A. Kamal et al. describe in Trends in Molecular Medicine, Vol. 6 June 2004, Therapeutic and diagnostic applications of HSP90 activation, including for the treatment of central nervous system diseases and cardiovascular diseases. 5
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula I as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases, as well as a method for the treatment of said diseases comprising the administration of one or more compounds of formula I to a patient in need of such administration.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A Q primate species, especially humans; Including rodents
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, being a model for the treatment of a disease of the
  • WO 03/041643 A2 discloses HSP90-inhibiting zearalanol derivatives.
  • HSP90-inhibiting pyrazole derivatives which are in the 3- or 5-position by a
  • Aromatic substituted are known from WO 2004/050087 A1 and WO
  • GRP94 homologue or paralogue to HSP90
  • the cancerous tissue comprises a sarcoma or carcinoma selected from the group consisting of fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma,
  • Chondrosarcoma osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
  • Squamous cell carcinoma basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma,
  • WO 01/72779 furthermore discloses the use of the compounds mentioned there for the treatment of viral diseases, wherein the viral pathogen is selected from the group consisting of type A hepatitis, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella, adenovirus , Herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV-II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV) 1 papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, Mumps virus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus
  • the viral pathogen is selected from the group consisting of type A hepatitis, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella, adenovirus , Herpes
  • HIV-I Human Immunodeficiency Virus Type II
  • HAV-II Human Immunodeficiency Virus Type II
  • GRP94 modulation wherein the modulated GRP94 biological activity elicits an immune response in an individual, endoplasmic reticulum protein transport, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, recovery from heat stress, or combinations thereof, and / or the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder associated with impaired protein transport from the endoplasmic reticulum, a disorder associated with ischemia / reperfusion, or combinations thereof, with the ischemia / reperfusion-associated disorder resulting from Cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord
  • WO 01/72779 describes the use of an effective amount of a GRP94 protein modulator for the manufacture of a medicament, for modifying a subsequent one
  • Tissue site in an individual by treating the cells at the tissue site with the GRP94 protein modulator to enhance the GRP94 activity in cells to a subsequent level
  • ⁇ j - cellular response to an ischemic condition is altered, the subsequent ischemic condition being preferably due to cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation,
  • hypoglycemia hypoglycemia
  • status epilepticus epileptic seizure
  • anxiety schizophrenia
  • neurodegenerative disorder Alzheimer's disease
  • Huntington's chorea amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • WO 2004/108080 A2 WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO
  • HSP90-related protein TRAP1 is a mitochondrial protein with distinct functional properties", J. Biol. Chem., Vol. 5, pp. 3305-331 2.
  • Kelland LR Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M,
  • a radicicol derivative, KF58333 inhibits expression of hypoxia-inducible factor-1 ⁇ and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cancer xenografts
  • Radicicol, to agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed fibroblasts Biosci., Biotechnol., Biochem., Vol. 56, pp. 538- 539th
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • CONAAr CON (Ar) 2 , CONHHet 1 , CON (Hef) 2 , NH 2 , NHA,
  • NHAr NHHeV, NAA 1 , NHCOA, NACOA ', NHCOAr, NHCOHeV, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHeV, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHeV, OH, OA, OAr, OHeV, SH, S (O) n AS (O) m Ar, S (O) m HeV, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA, SO 2 NAA ',
  • SO 2 NHAr, SO 2 NAAr, SO 2 NHHeV, SO 2 NAHeV, SO 2 NABenzyl, SO 2 N (Ar) 2 or SO 2 N (HeV) 2 , R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal , CN NO 2 1, A, Alk, (CHz) n Ar, (CH 2) n HEV, COOH, COOA, COOAr 1 COOHeV 1
  • CONH 2 CONHA 1 CONAA ', CONHAr, CONAAr, CON (Ar) 2 , CONHHeV, CON (HeV) 2 , NH 2 , NHA 1 NHAr 1 NHHeV, NAA', NHCOA 1 NHCONH 2 , NACOA ', NHCO (CH 2 ) n Ar, NHCOHeV 1
  • a and A together also represent an alkylene chain having 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, in which one CH 2 group has been replaced by O, S, SO, SO 2 , NH, NR 8 , NCOR 8 or NCOOR 8 can
  • R 7 CN, COOR 9 , CONR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NHCOR 9 , NHCOOR 9 or
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl of 1-5 C-
  • Atoms in which 1-3 CH 2 groups by O, S, SO, SO 2 , NH, NMe or NEt and / or also 1-5 H atoms by F and / or
  • R 9 and R 10 together also represent an alkylene chain having 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, in which one CH 2 group is replaced by O, S, SO, SO 2 , NH, NR 8 , NCOR 8 or NCOOR 8 Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR 7 , Y, CN, phenyl, Het ", OXHeF", OA, OXR 7 , S (O) n A,
  • Het 1 is a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal 1 A , XR 7 , XR 4 , Y, CN, Ar, Het, OA 1 OXR 7 , OXR 4 , S (O) n AS (O) m XR 7 , S (O) m XR 4 , NO 2 , NH 2 , NR 9 R 10 , NR 8 R 9 ,
  • Het is a mononuclear saturated heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms
  • X is unbranched or branched alkylene having 1-10 C atoms, in which one, two or three CH 2 groups are represented by O, S, SO,
  • SO 2 , NH, NR 8 and / or by -CH CH groups and / or also 1-5 H atoms can be replaced by F, Cl, Br and / or R 7 ,
  • Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2, 3 or 4, o is 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates,
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given in claim 1, where NH 2 and / or OH groups are in protected form, and Z is a hydroxy-protecting group,
  • Y is O or S
  • the invention also relates to the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are eg
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that produces a biological or medical response in a tissue, system, animal or human which is sought or desired, for example, by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, this
  • Quantity has not resulted in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the
  • a or A ' is preferably alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • Methylbutyl 1, 1, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-,
  • 2-, 3- or 4-methylpentyl 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3- Dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-i-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • C atoms preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • a or A ' also means cycloalkyl. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. A or A ' also denotes Alk. Alk represents alkenyl having 2-6 C atoms, such as e.g. Vinyl or propenyl.
  • Cycloalkylalkylene means e.g. Cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylmethyl or cyclopentylethyl.
  • R 1 is preferably OH, OCH 3 or SH, more preferably OH or OCH 3 , and also OCF 3 , OCHF 2 .
  • R 2 preferably CONA [(CH 2) o Ar], CONA means [(CH 2) 0 Hef]
  • R 2 particularly preferably denotes CON (CH 3 ) CH 2 Ar, CON (CH 3 ) CH 2 Hef, SO 2 N (CH 3 ) CH 2 Ar 1 or SO 2 N (CH 3 ) CH 2 Het '.
  • R 3 particularly preferably denotes H.
  • R 4 , R 5 , R 6 are preferably each independently of one another H
  • R 4 and R 5 are preferably H.
  • R 6 is preferably H, Hal, CN, A, O (CH 2 ) o, Y, O (CH 2 ) O CN,
  • (CH 2 ) O NH 2 , (CH 2 ) 0 NHA or (CH 2 ) 0 NAA ⁇ R 7 is preferably CN; CONR 9 R 10 , such as CONH 2 ; NR 9 R 10 , such as amino, methylamino or dimethylamino; or OR 9 , such as hydroxy or methoxy.
  • R 8 is preferably cyclopentyl, cyclohexyl, methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • R 9 , R 10 are preferably each independently H or
  • X is preferably alkylene having 1-6 C atoms, wherein one, two or three CH 2 groups may be replaced by O, NH, and / or 1-5 H atoms by F and / or Cl; very particularly preferably alkylene having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms ⁇ .
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR 7 , phenyl, OA, OXR 7 and / or CONR 9 R 10 substituted phenyl.
  • Ar 1 represents , for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert
  • Ar 1 preferably denotes mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR 7 , OA, OXR 7 and / or CONR 9 R 10 substituted phenyl.
  • Pyrimidinyl furthermore preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,
  • Isoindolyl 1-, 2-, A- or 5-benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 'can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl
  • Het ' is preferably a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N-, O- and / or
  • S atoms which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, HaI, OH and / or OA may be substituted and / or wherein a ring nitrogen may be substituted by -O " .
  • Het ' is particularly preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA-substituted pyridyl, N-oxy-pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, indolyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiadiazolyl or indazolyl.
  • Het is preferably pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
  • Het 1 is preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl or piperazinyl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following part formulas Ia to Ir which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I but in which
  • R 1 is OH or OCH 3 ;
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, A,
  • R 6 is H, Hal, CN, A, O (CH 2 ) o, Y, O (CH 2 ) O CN,
  • CH 2 groups can be replaced by O, NH, and / or 1-5 H atoms by F and / or Cl, means;
  • Ij Ar is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR 7 , OA, OXR 7 and / or CONR 9 R 10 substituted phenyl; in Ik R 7 CN, CONR 9 R 10 , NR 9 R 10 or OR 9 ;
  • Il Het 1 a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA may be substituted and / or wherein a ring nitrogen may be substituted by -O ' means;
  • Ip A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F 1 Cl and / or Br;
  • A is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, R 3 is H,
  • R 4, R 5, R 6 are each independently H, Hal, CN, A, O (CH 2) 0 Het ⁇ O (CH 2) O CN, (CH 2) O NH 2, (CH 2) 0 NHA or
  • CH 2 groups can be replaced by O, NH, and / or 1-5 H atoms by F, and / or Cl,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted
  • Het 1 is a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N-, O- and / or S atoms which are unsubstituted or mono-, or may be substituted in trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA and / or in which a ring nitrogen may be substituted by -O " ,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which one, two or three CH 2 groups are represented by O, S, SO,
  • SO 2 , NH and / or by -CH CH groups and / or also 1-5 H atoms can be replaced by F, Cl and / or Br, Alk or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl of 1-5 C-
  • R 1 is OH or OCH 3 ,
  • R 2 CCOONN ((CCHH 33 )) CCHH 22 / A 5 r, CON (CH 3 ) CH 2 HeI 1 , SO 2 N (CH 3 ) CH 2 Ar 1 or SOzNCCH 2 CHzHef, R 3 H,
  • R 4 is H
  • R 6 is H, Hal, CN, A, O (CH 2) o Het ⁇ O (CH 2) 0 CN, (CH 2) O NH 2
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br,
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl of 1-5 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl,
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • the compounds of formula II and III are known in the rule. If they are not known, they can be prepared by methods known per se.
  • reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • the solvent particularly preferred is e.g. Tetrahydrofuran.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 130 °, in particular between about 30 ° and about 125 °.
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by reacting compounds of the formula IV with compounds of the formula V to give thiosemicarbazide derivatives and then cyclising them.
  • Suitable bases are preferably alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide;
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine or diethanolamine.
  • the cleavage of the protective groups is carried out by methods that the
  • cleavage of an ether is carried out in a suitable solvent as indicated above, preferably by
  • the reaction is particularly preferably carried out in dichloromethane at
  • Reaction temperature between about -30 ° and 50 °, usually O0 between -20 ° and 20 °, in particular between about -15 ° and about 0 °.
  • the compounds of formula I can be further obtained by solubilizing them from their functional derivatives, in particular
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, are replaced by a
  • N-atom carry an amino protecting group, for.
  • amino protecting group is well known and refers to groups that are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been performed elsewhere in the molecule is. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Moreover, because the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Preferred amino-protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl is also generally known and relates to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against .. 5 chemical reactions, which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule.
  • Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or
  • hydroxy-protecting groups include i.a. Benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • COOH groups are preferably protected in the form of their tert-butyl esters.
  • Sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • inert solvents are preferably suitable organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF 1 halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • Ethanol or isopropanol as well as water.
  • mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC 1 OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by reacting one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 into one or more radicals several other radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 converts, for example by nitro groups, for example, by hydrogenation on Raney nickel or Pd-carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol, reduced to amino groups and / or converts an ester group into a carboxy group and / or converts an amino group by reductive amination into an alkylated amine and / or
  • Acid chlorides are converted by reaction with an amine in an acid amide.
  • acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the invention are mostly prepared conventionally. If the compound according to the invention contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
  • Hydrogen bromide or hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate , Benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentane propionate, digluconate,
  • Gluconate glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate,
  • Methyl benzoate monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III) -,
  • Salts of the compounds of this invention derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, eg, arginine, betaine, caffeine. Chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine,
  • Ethanolamine ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine,
  • Triethylamine trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Groups can be, with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -
  • Ci ⁇ alkyl halides such as decyh dodecyl, lauryl, myristyl and
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • Meglumine nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be passed through
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the invention in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient compared to imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first give this active substance a desired pharmacokinetic property, which it has not previously possessed, and may even have the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the
  • Compounds of the invention may be chiral due to their molecular structure and accordingly may occur in various enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • racemic amines diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
  • N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • camphorsulfonic acids e.g., a chromatographic separation of enantiomers by means of an optically active resolving agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or others
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a medicament pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.1 mg to
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per dosage unit.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral
  • Formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as For example, combine ethanol, glycerol, water and others. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as 5
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are prepared by preparing a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a ⁇ 5 disintegrating or solubilizing agent such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate can also be added to improve the availability of the medicament after the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. acacia,
  • tragacanth or sodium alginate carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • 3 Q include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum Tablets are formulated, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, a lubricant and a disintegrating agent are added and the whole into tablets is pressed.
  • a powder mixture is
  • a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Wegsverlangsamer, such as paraffin, a absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite,
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without performing the granulation oryerverpressungssch ritte.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, Preservatives, flavorings such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • Hydrogels coupled.
  • Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example in the range of
  • Nasal passages from a container held close to the nose with the powder include nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing anti-oxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets. It will be understood that in addition to the above particularly mentioned ingredients, the formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the human or animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and ultimately determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of a compound of the invention is for the
  • Treatment generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • Solvate or a physiologically functional derivative thereof may be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including their derivatives Mixtures in all proportions, and at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; preferred are VEGF receptor inhibitors, including robozymes and antisense, which are directed to VEGF receptors, as well as angiostatin and endostatin.
  • antineoplastic agents examples include M C, generally alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor; procarbazine; Mitoxantrone or platinum coordination complexes.
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes:
  • Anthracyclines vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic agents, and others.
  • Podophyllotoxins Carminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexate, methopterine, dichloromethotrexate, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluorouracil, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, cytarabines, 5-azacytidine, thioguanine, azathioprines, Q adenosine, pentostatin, are particularly preferred in the cited classes. Erythrohydroxynonyladenine, cladribine, 6-
  • Mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives e.g. Etoposide, Etoposide Phosphate or Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vinchstine, Leurosidine,
  • Vindesine, Leurosine, Docetaxel and Paclitaxel are selected from the group
  • antibiotics are preferred.
  • Preferred antibiotics are selected from the group dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, bleomycin, plicamycin, mitomycin.
  • enzyme inhibitors are preferred.
  • Preferred enzyme inhibitors are selected from the group of histone deacetylation inhibitors (e.g., suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) and tyrosine kinase inhibitors (e.g., ZD 1839 [Iressa]).
  • SAHA suberoylanilide hydroxamic acid
  • tyrosine kinase inhibitors e.g., ZD 1839 [Iressa]
  • nuclear export inhibitors are preferred. Nuclear export inhibitors prevent the discharge of
  • Biopolymers e.g., RNA from the nucleus.
  • Preferred nuclear export inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • nuclear export inhibitors are preferred.
  • Nuclear export inhibitors prevent the removal of biopolymers (e.g., RNA) from the nucleus.
  • Preferred nuclear export inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • immunosuppressants are preferred.
  • Preferred immunosuppressants are selected from the group rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may, for example, comprise separate ampoules each containing an effective amount of a 15 compound of the formula I and / or pharmaceutically usable
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly humans, in the treatment of diseases in which HSP90 plays a role.
  • the invention thus relates to the use of compounds of the invention, as well as their pharmaceutically acceptable
  • the present invention comprises the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of
  • Tumor diseases such as Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma,
  • Chondrosarcoma osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma , Papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonic carcinoma, Wilms' tumor, cervical cancer, testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, gliom
  • Neuroblastoma retinoblastoma, leukemia, lymphoma, multiple myeloma,
  • hepatitis type A hepatitis type A
  • type B hepatitis
  • type C hepatitis
  • influenza varicella
  • adenovirus herpes simplex type I
  • HSV -I herpes simplex type II
  • rinderpest rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV)
  • papillomavirus papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, mumpsvirus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human immunodeficiency virus type II (HIV-II); for immunosuppression in transplantations; inflammation-related
  • Cystic fibrosis Diseases related to Angiogenesis such as diabetic retinopathy, hemangiomas, endometriosis, tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration; fibrogenetic disorders such as scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis;
  • the compounds according to the invention can inhibit the growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the present invention further encompasses the use of c ⁇ compounds of the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates thereof for the manufacture of a medicament for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, and for the treatment of diseases in which
  • Protein misfolding or aggregation is a major causative factor, such as
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for HSP90 modulation, wherein the modulated biological
  • HSP90 activity an immune response in an individual, protein transport 5 from the endoplasmic reticulum, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, Recovery from heat stress, or combinations thereof, and / or wherein the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder involving disturbed endoplasmic reticulum protein transport, ischemia / reperfusion disorder, or combinations thereof; the ischemia / reperfusion-associated disorder is a consequence of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Radioligand is thereby used with tritium labeled 17-allylamino-geldanamycin, [3H] 17AAG.
  • This filter binding assay allows a targeted search for inhibitors that interfere with the ATP binding site.
  • Recombinant human HSP90 ⁇ (expressing E. coli, 95% purity); [3H] 17AAG (17-allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3- 3 H. Specific activity: 1, 11x10 12 Bq / mmol (Moravek, MT-1717); HEPES filter buffer (50 mM HEPES, pH 7.0 , 5mM MgCl 2, BSA 0.01%) Multiscreen FB (1 ⁇ m) filter plate (Millipore, MAFBNOB 50).
  • the 96 well microtiter filter plates are first watered and coated with 0.1% polyethyleneimine. The test is carried out under the following conditions: Reaction temperature 22 ° C.
  • the filter plates are then measured in a beta counter (Microbeta, Wallac) with scintillator (Microscint 20, Packard).
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Hewlett Packard HP 1100 series system with the following features: Ion source: electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z; 5 fragmentation voltage: 60 V; Gas temperature: 300 0 C, DAD: 220 nm.
  • the product mixture is used directly in the ester cleavage.
  • the product mixture from 2.4 is treated with 500 ml of toluene.
  • the residue is dissolved in dichloromethane, mixed with boron tribromide while cooling and stirred for 14 hours at room temperature.
  • BBr 3 added under cooling with acetonitrile / water.
  • Precipitated boric acid is separated.
  • the filtrate is worked up as usual and, after crystallization from toluene, the compound 2,4-dihydroxy-5- ( ⁇ / -methyl- ⁇ / -propyl-sulfamoyl) -benzoic acid
  • Example A Injection glasses
  • Disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed in a sterile manner. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • Solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual way to
  • Example F dragees
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Triazolderivate der Formel (I) worin R1-R6 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind HSP90-lnhibitoren und können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, verwendet werden.

Description

Triazolderivate Il
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
5 Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
i n Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von
Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt. 15
Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone 0 sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zeilproliferation und Apoptose (JoIIy and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)
Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B. Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind. 0 Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustands und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle.
Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten 5
Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.
HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.
Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001 ; Smith et al., 1998). Die
Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp- Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.
HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter
HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen
Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen sinnvoll wäre. Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.
HSP90
HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Proteinmasse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der
Proteine zu verhindern (Smith et al.,1998).
Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).
Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „dient" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1 , CDK4 und LCK) und einer
Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein. Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90ß Isoform (Hickey et - A -
al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75rTRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, an unterschiedliche „dient" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „dient" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retino- blastom Protein (Rb) als „clients" von TRAP1 nachgewiesen wurden (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „dient" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgen- kristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperon- funktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der
Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000).
Bekannte HSP90 Inhibitoren
Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).
Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al.,1998) und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995). Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).
Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „dient" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut.
Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „dient" Proteinen und antitumoraler Aktivität in
Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phasel/Il klinischen Studien geprüft.
Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine
Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung
(Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).
Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon- Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden. (Marcu et al., 2000b).
Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation _ einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al.,
2000a).
Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).
HSP90 als therapeutisches Target
^ Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90
20 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumorthera- peutikum geprüft (Neckers et al., 1999).
Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP- 5 Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die
Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90 0
Heterokomplexes, der „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung 5 für Prozesse wie Zellproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose. Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).
Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem 5 transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 10 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); A c Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische
Fibrose (Füller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese
20
(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nerven regeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO
25 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123).
O0 Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Geriet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen. 5
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
10
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
,|5 Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die 0
Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer 5 Verbindungen der Formel I an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Q Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen. 5 STAND DER TECHNIK
In der WO 2005/00300 A1 sind andere Triazolderivate als HSP90-
Inhibitoren beschrieben.
In der WO 00/53169 wird die HSP90-lnhibierung mit Coumarin oder einem
Coumarinderivat beschrieben.
In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate offenbart.
HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen
Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087 A1 und WO
2004/056782 A1. In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-lnhibitoren beschrieben.
Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO
02/36075 A2 offenbart.
In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren
Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom,
Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.
In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV- II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV)1 Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus
Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II).
In der WO 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten
Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endo- plasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks-
Verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist. 5
In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden
10 zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer
Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94- Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende
Λ j- zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation,
Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem
20
Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,
Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder 5 Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.
In den nachfolgend aufgeführten Schriften sind Kombinationen des OQ HSP90-lnhibitors Geldanamycin mit anderen Arzneimittelwirkstoffen beschrieben:
WO 2004/108080 A2, WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO
2005/000314 A1. 5 Weitere Literatur:
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Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000020_0001
worin
R1 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI1 OAc, p-Methoxybenzyloxy, SH, S(O)1T1CH3, SO2NH2, HaI, CF3 oder CH3,
R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder
SO2NA[(CH2)oHet'], R3 H, HaI, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2JnHeV1 COOH, COOA,
COOAr, COOHef, CONH2, CONHA, CONAA1, CONHAr,
CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet1, CON(Hef)2, NH2, NHA,
NHAr, NHHeV, NAA1, NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHeV, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHeV, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHeV, OH, OA, OAr, OHeV, SH, S(O)nA S(O)mAr, S(O)mHeV, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA',
SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHeV, SO2NAHeV, SO2NABenzyl, SO2N(Ar)2 oder SO2N(HeV)2, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN1 NO2, A, Alk, (CHz)nAr, (CH2)nHeV, COOH, COOA, COOAr1 COOHeV1
CONH2, CONHA1 CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHeV, CON(HeV)2, NH2, NHA1 NHAr1 NHHeV, NAA', NHCOA1 NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHeV1
NHCOOA1 NHCOOAr, NHCOOHeV, NHCONHA,
NHCONHAr, NHCONHHeV, OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHef, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHef, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA1, SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHef, SO2N(Ar)2 oder SO2N(HeV)2,
R4 und R5 zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH oder
CH=CH-NH,
Y OH oder SH,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
R7 CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder
OR9, R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen,
Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können, R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, Y, CN, Phenyl, Het", OXHef", OA, OXR7, S(O)nA,
S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar,
Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)nA S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, Y1 CN, Ar1 OA, OXR7, S(OJmA1 S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9,
SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA1 OXR7, OXR4, S(O)nA S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9,
CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O" substituiert sein kann, Het" einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen,
Het" einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,
X unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
R > 11 H oder A,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000023_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei NH2- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen, und Z eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000024_0001
' * worin Y O oder S bedeutet,
umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen abspaltet, 0 oder
b) eine Verbindung der Formel IV
5
Figure imgf000024_0002
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen 5 haben, mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000025_0001
worin R4, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Y O oder S bedeutet,
zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
iv) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B.
Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel Ia vorliegen
Figure imgf000026_0001
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bzw. A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A' bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-
Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- ,
2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-i-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder Brommethyl. A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. A bzw. A' bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl.
Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl.
Ac bedeutet Acetyl, BzI bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.
R1 bedeutet vorzugsweise OH, OCH3 oder SH, besonders bevorzugt OH oder OCH3, ferner auch OCF3, OCHF2.
R2 bedeutet vorzugsweise CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)0Hef],
SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'], wobei A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.
R2 bedeutet besonders bevorzugt CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Hef , SO2N(CH3)CH2Ar1 oder SO2N(CH3)CH2Het'.
R3 bedeutet besonders bevorzugt H.
R4, R5, R6 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H,
HaI, CN, A, O(CH2)oHef, O(CH2)0CN, (CH2)ONH2, (CH2)0NHA oder
(CH2)oNAA\
R4 und R5 bedeuten vorzugsweise H. R6 bedeutet vorzugsweise H, HaI, CN, A, O(CH2)oHef, O(CH2)OCN,
(CH2)ONH2, (CH2)0NHA oder (CH2)0NAA\ R7 bedeutet vorzugsweise CN; CONR9R10, wie z.B. CONH2; NR9R10, wie z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder OR9, wie z.B. Hydroxy oder Methoxy.
R8 bedeutet vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
R9, R10 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder
Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können. 0
X bedeutet vorzugsweise Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können; ganz besonders bevorzugt Alkylen mit 1 , 2, 3 oder ς 4 C-Atomen.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- 0 oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- 5 (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Q Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 5
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, Phenyl, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl.
Ar1 bedeutet z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar1 bedeutet vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder
5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-
Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo-
[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl,
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het' bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl,
1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A-
Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-
Isoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Indazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo-
[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl,
2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 , 3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het' bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder
S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O" substituiert sein kann.
Het' bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxy- pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl.
Het" bedeutet vorzugsweise Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl.
Het1" bedeutet vorzugsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl oder Piperazinyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ir ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 OH oder OCH3 bedeutet;
in Ib R3 H bedeutet;
in Ic R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'], wobei A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet bedeutet;
in Id R2 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het1, SO2N(CH3)CH2Ar' oder SO2N(CH3)CH2Hef bedeutet;
in Ie R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A,
O(CH2)oHet\ O(CH2)OCN, (CH2)ONH2, (CH2)0NHA oder (CH2)0NAA' bedeuten;
in If R4, R5 H,
R6 H, HaI, CN, A, O(CH2)oHef, O(CH2)OCN,
(CH2)ONH2, (CH2)0NHA oder (CH^NAA1 bedeuten;
in Ig X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei
CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Ih X Alkylen mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, bedeutet;
in Ii Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, XR7, Phenyl, Het", OXHef", OA, OXR7 und/oder
CONR9R10 substituiertes Phenyl, bedeutet;
in Ij Ar' ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, bedeutet; in Ik R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9 bedeutet;
in Il Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O' substituiert sein kann, bedeutet;
in Im Het1 unsubstituiert.es oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxy- pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl,
Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl, bedeutet;
in In A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet; in Io R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Ip A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, bedeutet;
in Iq R1 OH oder OCH3, R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NAf(CH2)OAr1] oder SO2NA[(CH2)oHetI]1 wobei A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, R3 H,
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A, O(CH2)0Het\ O(CH2)OCN, (CH2)ONH2, (CH2)0NHA oder
(CH2)ONAA1, X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei
CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F, und/oder Cl ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet"1, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O" substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
R1 OH oder OCH3,
R2 CCOONN((CCHH33))CCHH22/A5 r, CON(CH3)CH2HeI1, SO2N(CH3)CH2Ar1 oder SOzNCCH^CHzHef, R3 H,
R4, R5 H, R6 H, HaI, CN, A, O(CH2)oHet\ O(CH2)0CN, (CH2)ONH2,
(CH2)0NHA oder (CH2)ONAA1, X Alkylen mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, XR7, Phenyl, Het", OXHef", OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9, Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxy- pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
10 oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C- Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
* c bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 20
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie 25 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
30 Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
35 Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel besonders bevorzugt ist z.B. Tetrahydrofuran.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°. Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV und V sind in der Regel 5 bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der
Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak- 10 tionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der
Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel IM beschrieben ist.
Die Cyclisierung der Thiosemicarbazidderivate erfolgt unter basischen ^c Bedingungen. Als Basen eignen sich vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin oder Diethanolamin. 20
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach Methoden, die dem
Fachmann bekannt sind.
Die Spaltung eines Ethers, z.B. eines Methylethers, erfolgt in einem 25 geeigneten Lösungsmittel, wie oben angegeben, vorzugsweise durch
Zugabe von Bortribromid.
Die Reaktion erfolgt besonders bevorzugt in Dichlormethan bei einer
Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 50°, normalerweise O0 zwischen -20° und 20°, insbesondere zwischen etwa -15° und etwa 0°.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere
Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt. 35 Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem
N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR1- Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R11O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie 5
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, 10 Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor ..5 chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy-
20 schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen
Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- 25 Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. COOH-Gruppen werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- O0 len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder
Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit
35 eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF1 halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC1 OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere andere Reste R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder
Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder
Säurechloride durch Umsetzung mit einem Amin in ein Säureamid überführt.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organi- sehen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und
Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese
Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditions- salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat,
Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat,
Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat,
Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2- Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-,
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin,
10 Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol,
Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin,
A 5 Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin,
Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)- methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
0
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-
25 Ciδ)Alkylhalogeniden, z.B. Decyh Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
2Q Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, 5
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer erfindungsgemäßer Verbindungen
5 werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base
10 auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch
^ c sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie
Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
20
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
5 Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch
3Q In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze 5 jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen. Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im
Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden. Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis
3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche
Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise 5
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben 10 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein ^5 Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
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Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
25 Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln
3Q gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird
35 hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungssch ritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von
Hydrogelen, gekoppelt sein. An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann 5 beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
10 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
^ c Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
20
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- 25 zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
30 An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
35 An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von
20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die
Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt- tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder
Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und 10 Endostatin.
Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten M C im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.
Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische
Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und
Podophyllotoxine. 5 Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine, Q Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6-
Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vinchstine, Leurosidine,
Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte 5 antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe
Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 , Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt. Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von
Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals). Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder 5 ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs. 10
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer 15 Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt. 20
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische 25 Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
O U
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder
Modulation von HSP90 eine Rolle spielt. 35 Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom,
Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom,
Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II); zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten
Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ
1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel
Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, 5 systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere das 10 Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der ^c erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei
Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B.
20
Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und 5 Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Krankheiten des Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie.
Q Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische
HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport 5 vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonal Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks-
10 Verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit,
-j e Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre 0 physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks- 5 Verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Q Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren
5 Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy- geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002).
Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als
Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.
Material
Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit); [3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-3H. Spezifische Aktivität: 1 ,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717); HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCI2, BSA 0.01%) Multiscreen-FB (1 μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).
Methode
Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit 0,1 % Polyethylenimin beschichtet. Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Reaktionstemperatur 22 0C
Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm Testvolumen: 50 μl Endkonzentrationen:
50 mM HEPES-HCI, pH7,0, 5 mM MgCI2, 0,01 % (w/v) BSA HSP90: 1 ,5 μg/assay [3H]17AAG: 0,08 μM. Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.
Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.
Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC50 Wert einer Verbindung kalkuliert.
Testergebnisse
Tabelle I
HSP90-lnhibierung durch erfmdungsgemäße Verbindungen
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
IC50: 10 nM - 1 μM = A
1 μM - 10 μM = B > 10 μM = C
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. LC-MS Bedingungen
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; 5 Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min. Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 * ® Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01% TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)
15 Gradient:
20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min 100% B: 2.8 min bis 3.3 min 100%B → 20%B: 3.3 min bis 4 min 0
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten Rf bzw. R4 [min] und M+H+-Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS- Messungen.
5
Beispiel 1
Herstellung von 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("AI") 0
1.1 80 g 5-Brom-2,4-dihydroxy-benzoesäure werden in 1 L Methanol vorgelegt mit 8 ml Schwefelsäure versetzt und 16 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt, mit MTB-Ether aufgenommen und wie üblich 5 aufgearbeit. Man erhält 80 g 5-Brom-2,4-dihydroxybenzoesäure- methylester. 1.2 Zu einer Lösung von 80 g 5-Brom-2,4-dihydroxy-benzoesäure- methylester in 1 L Acetonitril gibt man 92,6 g Kaliumcarbonat und tropft 77 ml Benzylbromid zu. Ma erhitzt 3 Stunden, kühlt ab, entfernt das
Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 150 g 5-Brom-2,4- dibenzyloxybenzoesäure-methylester (Rohprodukt).
1.3 Eine Lösung von 150 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoesäure-methyl- ester in 500 ml THF wird mit 800 ml 2N NaOH versetzt und 2 Stunden bei
50° gerührt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die rotgefärbte alkalische Phase wird abgetrennt, abgekühlt und tropfenweise mit konz. Salzsäure versetzt, bis pH 2-3. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 132 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxy- benzoesäure.
1.4 9 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoesäure, 40 ml Thionylchlorid und 1
Tropfen DMF werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand wird 2 Mal mit Dichlor- methan behandelt. Man erhält 9,4 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoyl- chlorid, das direkt weiterverarbeitet wird.
1.5 Zu einer Lösung von 1 ,126 ml o-Toluidin und 1 ,211 ml Pyridin in 40 ml Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 4,5 g 5- Brom-2,4-dibenzyloxybenzoylchlorid in 6 ml Dichlormethan. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man arbeitetet wie üblich auf und erhält 3 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxy-N-o-tolyl-benzamid.
1.6 Zu einer Lösung von 3 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxy-N-o-tolyl- benzamidin 30 ml Toluol gibt man unter Argonatmosphäre 1 ,5 g PCI5 und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert ab, löst den Rückstand in
50 ml THF und tropft 70 rnMM Hydrazinlösung in THF zu. Man rührt 16
Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gießt in Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Λ/-(2-Methylphenyl)- 3-brom-4,6-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon.
1.5 Zu einer Lösung 11 ,67 g 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol in 1 L THF gibt man bei 45-50° eine Lösung von 30,98 g Λ/-(2-Methylphenyl)-3-brom-4,6- dibenzyloxy-benzamid-hydrazon in 200 ml THF (langsam zugeben). Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 26 g 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(2- methylphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol Rf 2.25.
1.6 Umsetzung im Autoklaven bei 10074-8 bar/5 Stunden:
7,3 g 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol, 150 ml Methanol, 0,3 L Kohlenmonoxid, 150 mg [1 ,1'-
Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]dichlorpalladium (II), 2 g Triethylamin, 10 ml Toluol.
Nach Aufarbeitung erhält man ein Gemisch von 3 Verbindungen, zwei mit der Molmasse von Monobenzylether und der Dibenzylether
Figure imgf000069_0001
Das Produktgemisch wird direkt in die Esterspaltung eingesetzt.
1.7 Durch Umsetzung unter Standardbedingung der in 1.6 erhaltenen Ester mit 2N NaOH in Methanol /THF erhält man nach üblicher Aufarbeitung ein Gemisch von
Figure imgf000070_0001
1.8 Eine Lösung von 3,045 g der in 1.7 erhaltenen Carbonsäuren in 100 ml THF wird gekühlt und mit 1 ,319 ml 4-Methylmorpholin und 2,119 g O- (IH-Benzotriazol-i-y^-N.N.N'.N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) versetzt. Man rührt 1 Stunde, gibt 0,878 ml N-Benzylmethylamin zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das THF wird abgtrennt und man arbeitet wie üblich auf. Man erhält ein Gemisch aus
Figure imgf000070_0002
1.9 3,6 g der in 1.8 erhaltenen Amide werden in 36 ml THF in Anwesenheit von 1 ,8 g Pd-C (5%) unter Standardbedingungen hydriert. Der Katalysator wird anschließend abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 915 mg 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl- aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1,2,4]triazol, MW 431.5
Figure imgf000071_0001
1H NMR (500 MHz1 DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.96 (S, 1 H), 7.40-7.21 (m, 8H), 7.02 (b, 2H)1 6.30 (s, 1 H), 4.51 (s, 2H)1 2.51 (s, 3H)1 2.14 (S, 3H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
"A4" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl- 451.9 aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000072_0002
"A5M 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl- 435.4 aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-
4H-[1 ,2,4]triazol
"A611 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl- 461.5 aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3- hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000072_0003
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1 H), 10.16 (s, 1H), 9.92 (s, 1 H), 7.31-6.92 (m, 9H), 6.27 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
Α6a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methoxybenzyl)-N-methyl- 461.5
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
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Figure imgf000076_0001
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Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
1H),
2H)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
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Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Beispiel 2
Herstellung von 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]- 4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol ("A1 17a") 2.1 Eine Lösung 100 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure in 500 ml Methanol wird mit 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 1 Liter MTB, wäscht dreimal mit je 200ml Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 105,5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäuremethylester.
2.2 Zu 128 ml auf -5° gekühlter Chlorsulfonsäure gibt man langsam, bei max. 5°, 93,9 g 2,4-Dimethoxybenzoesäuremethylester. Man rührt 1 ,5 Stunden bei 0° und 14 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf Eis gegossen, der weiße Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig wasser nachgewaschen (=Sulfonsäurechlorid). Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat auf ca. pH 2 gestellt und anschließend wird das ausgefallene Material abtrennt (= Sulfonsäure-K-Salz). Beide Kristallisate werden getrocknet. Man erhält 24,8 g
Figure imgf000091_0001
und 134,3 g
Figure imgf000091_0002
2.3 134,3 g des in 14.2 erhaltenen Kaliumsalzes werden mit 300 ml Phosphorylchlorid versetzt und 1 Stunden bei 110° gerührt. Das POCb wird entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde mit 500g Eis verrührt. Das Ganze wird über eine Glasfritte abgesaugt. Man wäscht mit Wasser und erhält 122 g einer Mischung aus 78,4%
Figure imgf000092_0001
2.4 Eine Lösung von 42 ml Methylpropylamin und 115 ml Triethylamin in 500 ml THF versetzt man unter Rühren und Kühlung mit 122 g des in 2.3 erhaltenen Produktgemischs und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 104 g einer Mischung aus 84,4%
Figure imgf000092_0002
2.5 Zur Entfernung von Restfeuchte wird das Produktgemisch aus 2.4 mit 500 ml Toluol behandelt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, unter Kühlung mit Bortribromid versetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Zersetzung von BBr3 versetzt unter Kühlung mit Acetonitril/Wasser. Ausgefallene Borsäure wird abgetrennt. Das Filtrat wird wie üblich aufgearbeitet und man nach Kristallisation aus Toluol die Verbindung 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure
Figure imgf000093_0001
2.6 Durch Veresterung in Methanol unter Schwefelsäurekatalyse erhält man unter Standardbedingungen aus 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/- propyl-sulfamoyl)-benzoesäure die Verbindung 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäuremethylester.
15 2.7 Zu einer Lösung von 75 g 2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoesäuremethylester in 800 ml Acetonitril gibt man 71 ,25 g Kaliumcarbonat. Anschließend werden 60 ml Benzylbromid zugetropft. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. 20 Nach HPLC erhält man 113 g 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoesäuremethylester.
2.8 113 g 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)- o_ benzoesäuremethylester werden in 300 ml Methanol und 300 ml THF 25 gelöst, mit 600 ml 2N NaOH versetzt und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Man entfernt einen Teil des Lösungsmittels und neutralisiert unter Eiskühlung mit verdünnter HCl. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-
30 methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure.
2.9 Durch Umsetzung von 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoesäure mit Thionylchlorid erhält man die Verbindung 2,4-
35 Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-benzoylchlorid. 2.10. Durch Umsetzung von 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-benzoylchlorid mit 2-Chloranilin erhält man die Verbindung 2,4- Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl-sulfamoyl)-Λ/-(2-chlorphenyl)-benzamid.
2.11 Durch Umsetzung von 2,4-Dibenzyloxy-5-(Λ/-methyl-Λ/-propyl- sulfamoyl)-Λ/-(2-chlorphenyl)-benzamid mit Hydrazin erhält man die Verbindung
Figure imgf000094_0001
2.12 Durch Cyclisierung erhält daraus die Verbindung 5-[2,4- Dibenzyloxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3- hydroxy-4/-y-[1 ,2,4]triazol und daraus durch Abspaltung der Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung die Verbindung 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/- propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H- [1,2,4]triazol ("A117a")r MW 439.9.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
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Figure imgf000100_0001
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Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 - 12 H2O und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000108_0001
worin
R1 OH1 OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI, OAc, p-Methoxy- benzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, HaI, CF3 oder CH3,
R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)0Hef], SO2NA[(C H2J0Ar1] oder SO2NA[(CH2)0Het1],
R3 H H,, HHaaII,, CCNN,, NNOO22,, AA,1 AAIIkk11 ( (CH2)nAr, (CH2)nHeV, COOH1
COOA1 COOAr1 COOHef, CONH2, CONHA1 CONAA',
CONHAr, CONAAr1 CON(Ar)2, CONHHet1, CON(Het')2,
NH2, NHA, NHAr, NHHet1, NAA1, NHCOA1 NACOA',
NHCOAr1 NHCOHet1, NHCOOA1 NHCOOAr1
NHCOOHef , NHCONHA1 NHCONHAr, NHCONHHef, OH, OA1 OAr1 OHef, SH1 S(O)1nA, S(O)mAr, S(O)mHet',
SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr1 SO2NAAr, SO2NHHeV, SO2NAHeV, SO2NABenzyl, SO2N(Ar)2 oder SO2N(HeV)2, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
AIk1 (CH2)nAr, (CHz)nHeV1 COOH, COOA1 COOAr1 COOHeV1 CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHeV1 CON(HeV)2, NH2, NHA,
NHAr, NHHeV, NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA',
NHCO(CH2)nAr, NHCOHeV, NHCOOA, NHCOOAr1 NHCOOHef, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet1, OH, OA, O(CH2)0Het, O(CH2)oNH2, O(CH2)OCN, OAr, OHef , SH, S(O)nA S(O)mAr, S(O)mHef , SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHef , SO2N(Ar)2 oder SO2N(Hef )2,
R4 und R5 zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH oder CH=CH-NH, Y OH oder SH,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1 -5
H-Atome durch F, Cl1 Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO,
SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
R7 CN1 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9,
R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen,
Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen,
Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH1 NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S1 SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI1 A, XR7, Y, CN, Phenyl, Het", OXHef", OA, OXR7, S(O)1nA1 S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9,
NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA1 OXR7, OXR4, S(OJmA1 S(O)mXR7,
S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, Y, CN, Ar1 OA, OXR7, S(O)01A, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9,
CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, XR4, Y, CN1 Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)nA S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2,
NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O" substituiert sein kann,
Het" einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
3 N-, O- und/oder S-Atomen,
Het1" einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,
X unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-
Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH- Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
R11 H oder A,
HaI F, Cl1 Br oder I, m O, 1 oder 2, n O, 1, 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 OH oder OCH3, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NAI(CH2)OAr1] oder
SO2NA[(CH2)0Hef], wobei A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R2 CCOONN((CCHH33))CCHH22AArr,, C CON(CH3)CH2Het\ SO2N(CH3)CH2Ar1 oder SO2N(CH3)CH2Hef bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A,
0(CH2)OHeV1 O(CH2)0CN, (CH2)ONH2, (CH2)0NHA oder (CH2)0NAA( bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R4, R5 H1
R6 H, HaI, CN, A, O(CH2)oHef , O(CH2)OCN, (CH2)oNH2,
(CH2)0NHA oder (CH2)0NAA' bedeuten, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10 8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei
CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Λ c bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
0
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
X Alkylen mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, 5 Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin OQ Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A1 XR7, Phenyl, Het", OXHet1", OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
35
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-1 1 , worin R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein
Ringstickstoff durch -O" substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxy- pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C- Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-16, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in 0 allen Verhältnissen.
18. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin R1 OH oder OCH3, 5 R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NAf(CH2)OAr1] oder SO2NA[(CH2)oHef], wobei A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, R3 H,
R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, A, 0
O(CH2)oHet\ O(CH2)OCN, (CH2)oNH2, (CH2)0NHA oder
(CH2)oNAA\ X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei
CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome 5 durch F, und/oder Cl ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, XR7, Phenyl, Het", OXHef", OA, OXR7 und/oder
CONR9R10 substituiertes Phenyl, Q Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,
Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- 5 und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A1 HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O" substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
19. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin
R1 OH oder OCH3,
R2 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het\ SO2N(CH3)CH2Ar1 oder SO2N(CH3)CH2Hef, R3 H,
R4, R5 H,
R6 H1 HaI, CN, A, O(CH2)oHet\ O(CH2)OCN, (CH2)ONH2,
(CH2)0NHA oder (CH2)ONAA1, X Alkylen mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet"1, OA, OXR7 und/oder
CONR9R10 substituiertes Phenyl, Ar1 ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxy- pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazoiyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C- Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
Verbindung Name und/oder Struktur Nr.
"A11 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol
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Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
"A94" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N- methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-
4H-[1 ,2,4]triazol
"A95" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N- methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fIuorphenyl)-3-hydroxy-
4tf-[1 ,2,4]triazol
"A96" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N- methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000132_0001
"A97" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N- methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-
4H-[1 ,2,4]triazol
"A98" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N- methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-
4H-[1 ,2,4]triazol
"A99" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4/-/-
[1 ,2,4]triazol
"A100" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/V-
[1 ,2,4]triazol
"A101" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol "A102" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl- aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4/-/-
[1 ,2,4]triazol
"A103" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl- aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol
"A104" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl- aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol
"A105" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylaminomethyl-phenyl)-3- hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
"A106" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-aminomethyl-phenyl)-3- hydroxy-4/V-[1 ,2,4]triazol
"A107" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4/-/-[1 ,2,4]triazol
"A108" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]-4-(2-ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1 ,2,4]triazol
"A109" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(benzo[1 ,4]dioxan-5-yl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-nnethyl-phenyl)-3-hydroxy-4/-/-
[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000133_0001
"A110" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropyl-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000134_0001
benzamid
Figure imgf000135_0001
"A116d" 2 ,4-Dihyd roxy-N-methy l-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4, 5-d ihyd ro- 1 H- [1 ,2,4]triazol-3-yl)-N-(3-pyrimidin-5-yl-benzyl)-benzamid
Figure imgf000135_0002
"A11711 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl- aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-
[1,2,4]triazol
"A 117a" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(Λ/-propyl-Λ/-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4- (2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4/7-[1 ,2,4]triazol
"A118" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl- aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000135_0003
"A119" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl- aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-
[1 ,2,4]triazol
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
21. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000146_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-20 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man - 46 -
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000147_0001
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, wobei NH2- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen, und
Z eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000147_0002
worin Y O oder S bedeutet,
umsetzt, und anschließend die Schutzgruppen abspaltet,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000148_0001
worin
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000148_0002
worin R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y O oder S bedeutet,
zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein
5 alkyliertes Amin umwandelt,
iv) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze 10 umwandelt.
23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze,
I O
Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
20
24. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur 25 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
25. Verwendung nach Anspruch 24 von Verbindungen der Formel I oder oU einer Verbindung nach Anspruch 21 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung
35 von Tumorerkrankungen, viralen Erkrankungen, zur Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose, Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Ischämie, fibrogenetischen Erkrankungen, zur Förderung der Nervenregeneration, zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen, zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist,
10 zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder
Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den Tumor- ^5 erkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendothelio- sarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom,
Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, 0
Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom,
Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzell- 5 karzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom,
Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Q Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom,
Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und
Schwere-Kettenerkrankung handelt. 5
27. Verwendung nach Anspruch 25, wobei das virale Pathogen der viralen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B1 Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella,
Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il 5
(HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masemvirus, Röteinvirus, Poliovirus, 10 menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches
Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II).
28. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den entzündungs- ^c bedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple
Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease handelt.
29. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den Erkrankungen
20 im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.
30. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den 25 fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose handelt.
2Q 31. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer handelt.
OΌ 32. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
33. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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