WO2007132801A1 - ステント - Google Patents

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WO2007132801A1
WO2007132801A1 PCT/JP2007/059842 JP2007059842W WO2007132801A1 WO 2007132801 A1 WO2007132801 A1 WO 2007132801A1 JP 2007059842 W JP2007059842 W JP 2007059842W WO 2007132801 A1 WO2007132801 A1 WO 2007132801A1
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stent
biodegradable polymer
weight
drug
immersion
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PCT/JP2007/059842
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Takuji Nishide
Kohei Fukaya
Ryoji Nakano
Masaji Kawatsu
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Kaneka Corporation
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Publication date
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    • A61L2300/606—Coatings

Definitions

  • the present invention relates to a stent placed for the purpose of expanding a stenotic portion of a blood vessel and maintaining the state.
  • restenosis occurs in the stenosis that has expanded at a frequency of about 40%, which has been pointed out as a major problem.
  • stent placement is widely performed in place of angioplasty.
  • a stent When a lumen in a living body such as a blood vessel, a bile duct, or a urethra is narrowed, a stent is a medical device that is placed for the purpose of expanding the stenotic site and maintaining the state. In general, a stent is also composed of metal, polymer, or composite force, most commonly s
  • Metal strength such as US316 steel, Co-Cr alloy, Ni-Ti alloy.
  • the expansion mechanism of a stent is roughly classified into a self-expanding type that expands due to shape memory property and superelasticity of the stent itself and a balloon expandable type that expands by a balloon catheter.
  • the balloon expansion type is mainly used to treat coronary artery stenosis.
  • Neointimal thickening is caused by proliferation of smooth muscle cells in the vascular media, migration of proliferated smooth muscle cells to the intima, migration of ⁇ cells and macrophages to the intima, and the like.
  • Patent Document 1 For the purpose of reducing the restenosis rate after stent placement, a technique for coating a stent with a drug using various types of polymers has been disclosed.
  • Drug-coated stents are called drug-coated stents and have many indications such as anticoagulant drugs, antiplatelet drugs, antibacterial drugs, antitumor drugs, antimicrobial drugs, anti-inflammatory drugs, antimetabolite drugs, and immunosuppressive drugs. It is being considered.
  • immunosuppressants include cyclosporine, tacrolimus (FK 506), sirolimus (rapamycin), mycophenolate mofuethyl, and their analogs (evalolimus, ABT-578, CCI-779, AP23573, etc.) Attempts have been made to cover and reduce restenosis.
  • Patent Document 2 discloses a stent coated with sirolimus (lavamycin), which is known as an immunosuppressive agent
  • Patent Document 3 discloses a stent coated with taxol (paclitaxel), an antitumor agent.
  • Patent Document 4 and Patent Document 5 disclose a stent coated with tacrolimus (FK506).
  • Tacrolimus is a compound having CAS number 104987-11-3, and is disclosed, for example, in Patent Document 6.
  • Tacrolimus (FK506) forms a complex with intracellular FK506-binding protein (FKBP) and inhibits the production of cytokines such as IL-2 and INF- ⁇ , which are mainly differentiated growth factors, from sputum cells. It has been shown. Therefore, it is used as a preventive or therapeutic agent for rejection reactions and autoimmune diseases during organ transplantation.
  • Non-patent document 1 confirms that tacrolimus (FK506) has antiproliferative activity against human vascular smooth muscle cells (non-patent document 1).
  • Patent Document 1 discloses that a drug is supported using a polymer, and that a biodegradable polymer is also used.
  • Patent Document 7 also discloses the use of biodegradable polymers, and specifically exemplified by polymers such as polylactic acid.
  • Non-Patent Document 2 when a stent coated with sirolimus or paclitaxel using a polymer that does not degrade in vivo is placed in a patient with hypersensitivity to these polymers, stent thrombosis occurs in the chronic phase. It has been reported that such serious side effects occur.
  • Non-patent document 3 suggests that the thickening of the neointima becomes significant for about 3 months after placement of the drug-coated stent, and continues at least until about 6 months.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 5-502179
  • Patent Document 2 JP-A-6-009390
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 9-503488
  • Patent Document 4 International Publication No.WO02Z065947
  • Patent Document 5 European Patent Application Publication No. EP1254674
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 61-148181
  • Patent Document 7 Japanese Patent Publication No. 2002-531183
  • Non-patent document 1 Paul J. Mohacsi MD, et al. The Journal of Heart ana Lung Transpian tation May 1997 Vol.16, No.5, 484—491
  • biodegradable polymers used in stents are more biocompatible than the polymers described above in the background section, and generally have serious side effects such as stent thrombosis. It is thought that is unlikely to occur. However, it has been reported that when a specific biodegradable polymer is used for medical purposes, an inflammatory reaction due to the decomposition product occurs.
  • the present invention intends to solve the problem that, when a drug is coated on a stent using a biodegradable polymer, an inflammatory reaction due to the degradation of the biodegradable polymer after stent placement is prevented. It is an object of the present invention to easily provide a stent capable of eluting an effective amount of drug over a long period of time, or a stent capable of eluting an effective amount of drug over a long period of time while maintaining the strength of the coating layer. Means for solving the problem
  • One of the features of the present invention is a stent that uses a substantially non-degradable material in a living body as a stent base material.
  • a coating layer mainly composed of a drug and a biodegradable polymer is provided on at least a part of the stent substrate surface;
  • the biodegradable polymer contains 35% methanol by volume, and the biodegradable polymer is immersed in a buffer solution having a pH of 3.0 or more and 4.0 or less to 37 ° C. Under the immersion conditions to hold
  • the biodegradable polymer may be further washed under the soaking condition, and (a ′) the biodegradable polymer at any point in the period of 8 to 10 weeks after soaking.
  • the weight of the degradable polymer is reduced to 50% of the weight before immersion, and
  • One of the characteristics of the present invention is a stent that uses a substantially non-degradable material in vivo as a stent base material,
  • a coating layer mainly composed of a drug and a biodegradable polymer is provided on at least a part of the stent substrate surface;
  • the biodegradable polymer contains 35% methanol by volume, and the biodegradable polymer is immersed in a buffer solution having a pH of 3.0 or more and 4.0 or less to 37 ° C. Under the immersion conditions to hold (c) The weight loss rate calculated from the weight of the biodegradable polymer does not exceed 2.0% per day until 21 days after immersion.
  • the biodegradable polymer is sarakoko under the immersion conditions, and (c ′) the weight reduction rate calculated from the weight of the biodegradable polymer is No more than 2.0% per day during the period until the biodegradable polymer is fully degraded,
  • biodegradable polymer is composed of lactic acid, glycolic acid, ⁇ -petit oral rataton, ⁇ -valerolataton, ⁇ -force prolataton, tetramethylene carbonate, dioxanone. , A polymer composed of a shift.
  • biodegradable polymer is at least one of lactic acid, glycolic acid, ⁇ -petit oral rataton, ⁇ -valerolataton, ⁇ -force prolataton, tetramethylene carbonate, and dixanone. Two types of copolymers.
  • polymer is polylactic acid.
  • polylactic acid measured by gel permeation chromatography, has a standard polystyrene equivalent weight average molecular weight of 40,000 or more and 100,000 or less.
  • copolymer is a lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • lactic acid-glycolic acid copolymer measured by gel permeation chromatography has a standard polystyrene equivalent weight average molecular weight of 80,000 or more, 100
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer contains 85 mol% lactic acid and 15 mol% glycolic acid.
  • Another feature of the present invention is that the drug is an immunosuppressant.
  • the immunosuppressive agent is tacrolimus (FK506), cyclosporine, sirolimus, azathioprine, mycophenolate morphethyl, or an analog thereof.
  • the immunosuppressive agent is tacrolimus (FK506).
  • the coating layer has a single-layer structure.
  • the coating layer is composed of an inner layer and an outer layer.
  • the inner layer and the outer layer contain the drug, and the drug Z biodegradable polymer weight ratio of the inner layer is higher than the drug Z biodegradable polymer weight ratio of the outer layer.
  • the inflammatory reaction due to the degradation of the biodegradable polymer after stent placement is minimized, and an effective amount of drug can be eluted over a long period of time, or the strength of the coating layer can be increased. An effective amount of the drug can be eluted over a long period of time while being maintained.
  • the “stent” of the embodiment is formed in a generally tubular body and is extensible radially outward of the tubular body.
  • the “stent substrate” as an embodiment of the present invention can be produced, for example, by cutting a cylindrical material tube into a stent design by laser cutting or the like.
  • the “stent substrate” in the present invention is composed of a material that is substantially non-degradable in vivo.
  • the “substantially non-degradable material in vivo” used in the present invention means that the material is not biodegradable, but does not require that it is not degraded at all in the living body. In other words, it is sufficient if the shape and function can be maintained over a long period of about 5 to 10 years, and these are referred to as “substantially non-degradable materials in vivo”.
  • substantially non-degradable material in vivo includes stainless steel, Ni—Ti alloy, Cu—A1—Mn alloy, tantalum, Co—Cr alloy, iridium, iridium.
  • Metal materials such as dimethyl oxide and niobium, and inorganic materials such as ceramics and hydroxyapatite are preferably used.
  • a cylindrical material tube can be cut into a stent design by laser cutting or the like. Electropolishing may be performed after laser cutting.
  • the "substantially non-degradable material in a living body” is a metal material or Not limited to inorganic materials, polymer materials such as polyolefins, polyolefin elastomers, polyamides, polyamide elastomers, polyurethanes, polyurethane elastomers, polyesters, polyester elastomers, polyimides, polyamide imides, polyether ether ketones can also be used. .
  • a processing method suitable for each material can be arbitrarily selected without limiting the effect of the present invention.
  • the stent base material of the present invention also has a substantially non-degradable material force in vivo, it is sufficient when compared with a stent in which the stent base material is composed of a biodegradable material cover.
  • the stent strength is maintained over a long period of time, and the effect of maintaining the expansion of the stenosis is extremely high.
  • the stent of the embodiment may have a coating layer mainly composed of a drug and a biodegradable polymer on at least a part of the stent base material surface. It is preferable to have the coating layer on almost the entire side surface. As described above, when the coating layer is provided on almost the entire surface of the stent base material, it becomes difficult for platelets to adhere to the surface of the stent after the stent placement. Such suppression of platelet adhesion can significantly reduce the risk of excessive thrombus formation and vascular occlusion in the acute phase after stent placement.
  • the concept of “consisting mainly of a drug and a biodegradable polymer” is that the weight ratio of the total of the drug and the biodegradable polymer out of all the components contained in the coating layer is 50%. In addition to the cases described above, the amount that exhibits the respective functions of the drug effect and the biodegradability is included regardless of the weight ratio.
  • the biodegradable polymer of the embodiment contains 35% methanol by volume, and the biodegradable polymer is immersed in a buffer solution having a pH of 3.0 or more and 4.0 or less. Under immersion conditions that are maintained at 37 ° C,
  • the weight of the biodegradable polymer is reduced to 50% of the weight before immersion at any point in the period from 6 weeks to 12 weeks after immersion (or the period from 42 days to 84 days after immersion). Less and (b) The weight of the biodegradable polymer is reduced to 10% of the weight before immersion at any point in the period from 14 to 18 weeks after immersion (or from 98 to 126 days after immersion).
  • the inflammatory reaction due to the degradation of the biodegradable polymer after stent placement can be suppressed.
  • an effective amount of the drug can be eluted over a long period of time.
  • the weight of the biodegradable polymer is 50% of the weight before immersion at any point in the period of 8 to 10 weeks after immersion (or 56 days after immersion or 70 days) Decrease, and
  • biodegradable polymers with specific properties.
  • the biodegradable polymer of the embodiment contains 35% methanol by volume and has a biodegradability in a buffer solution having a pH of 3.0 or more and 4.0 or less. Under immersion conditions where the polymer is immersed and maintained at 37 ° C,
  • biodegradable polymer with a weight loss rate not exceeding 2.0% per day until 21 days after immersion, the inflammatory reaction due to degradation of the biodegradable polymer after stent placement is suppressed. it can. In addition, an effective amount of the drug can be eluted over a long period of time.
  • Use of a biodegradable polymer exhibiting a weight loss rate of more than 2.0% per day until 21 days after soaking is not preferable because it induces an inflammatory reaction due to degradation of the biodegradable polymer.
  • the biodegradable polymer is
  • the weight of the biodegradable polymer is reduced to 10% before immersion. This characteristic
  • the weight loss rate does not exceed 2.0% per day until 21 days after immersion.
  • a biodegradable polymer having a characteristic that the weight loss rate exceeds 2.0% before the weight is reduced to 10% before immersion it is caused by biodegradation of the biodegradable polymer.
  • the triggering of the inflammatory reaction is suppressed, the coating layer is only slightly detached.
  • the biodegradable polymer according to the present invention has the biocompatibility of the biodegradable polymer itself and the safety of degradation products.
  • it is preferably a polymer composed of any one of lactic acid, glycolic acid, ⁇ -petit-mouth rataton, ⁇ valerolatatone, ⁇ -one-protatone, tetramethylene carbonate, and dioxanone.
  • the polymer is more preferably polylactic acid.
  • Polylactic acid is composed of poly-D-lactic acid composed only of D-lactic acid, poly-L-lactic acid composed only of L-lactic acid, poly-D composed of L-lactic acid and L-integrated lactic acid.
  • L There are three types of lactic acid. Any polylactic acid may be used to achieve the object of the present invention.
  • the molecular weight of the polymer is not monodispersed but distributed, there are multiple indices such as number average molecular weight, weight average molecular weight, ⁇ average molecular weight, and viscosity average molecular weight as indices representing molecular weight.
  • indices representing molecular weight.
  • a number average molecular weight, a weight average molecular weight, and an average molecular weight can be obtained as standard polymer conversion values from a molecular weight distribution measured by gel permeation chromatography (GPC). Viscosity average molecular weight is determined from viscosity measurement of dilute solution.
  • the weight average molecular weight is determined by the light scattering method and the sedimentation velocity method (ultracentrifugation method).
  • the weight average molecular weight of the polylactic acid is preferably 40,000 or more and 100,000 or less in terms of standard polystyrene when measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • GPC gel permeation chromatography
  • the weight average molecular weight of the polylactic acid is less than 40,000, the weight is less than 50% before soaking at any point in the period from 6 weeks to 12 weeks after soaking. At any point in the period from week 18 to week 18 Less than 10% is not preferable. If it exceeds 100,000, the weight will not decrease to 50% before soaking at any time during the period from 6 to 12 weeks after soaking, but also from 14 to 18 after soaking. This is preferable because the weight does not decrease to 10% before immersion at any point during the week period.
  • the weight average molecular weight of the polylactic acid is less than 40,000, the weight reduction rate after 21 days of immersion exceeds 2.0%, and the biodegradable polymer This is not preferable because the occurrence of an inflammatory reaction due to the degradation of glycine increases.
  • the rate of weight loss up to 21 days after immersion does not exceed 2.0% per day, but the coating layer is liable to crack and peel off as the stent expands.
  • biodegradable polymer according to the present invention is lactic acid, glycolic acid, ⁇ petit rataton, ⁇ valero rataton, ⁇ It is preferable to use a copolymer that has at least two types of strength among prolatonone, tetramethylene carbonate, and dioxanone.
  • the copolymer is preferably a lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the lactic acid contained in the lactic acid glycolic acid copolymer may be both D-form lactic acid, L-integrated lactic acid, and both D-form lactic acid and L-integrated lactic acid. To achieve the objective, it may be a copolymer containing a little lactic acid.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer when measured by gel permeation chromatography (GPC), is preferably 80,000 or more and 100,000 or less as a standard polystyrene equivalent value, and
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer preferably contains 85 mol% lactic acid and 15 mol% glycolic acid.
  • the biodegradation behavior of a lactic acid-glycolic acid copolymer is determined by the weight average molecular weight and the molar ratio of lactic acid and glycolic acid.
  • the weight average molecular weight is constant, the decomposition rate becomes the fastest when lactic acid is contained at 50 mol% and glycolic acid is contained at 50 mol%, and the degradation rate becomes slower as lactic acid increases or glycolic acid increases.
  • lactic acid and When the molar ratio of glycolic acid is constant the higher the weight average molecular weight, the slower the degradation rate.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is measured by gel permeation chromatography (GPC)
  • the lactic acid content is 85 mol% even when the standard polystyrene equivalent value is 80,000 or more and 100,000 or less. If there is less than 15 mol% glycolic acid, the weight does not decrease to 50% before soaking at any time during the period from 6 to 12 weeks after soaking. At any point in the week to 18 week period, the weight does not decrease to 10% before soaking, which is preferable.
  • lactic acid when the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is measured by gel permeation chromatography (GPC), lactic acid can be used even if the standard polystyrene equivalent value is 80,000 or more and 100,000 or less. If the glycolic acid content is more than 85 mol% and less than 15 mol%, the risk of cracking or peeling of the coating layer associated with stent expansion increases, which is not preferable.
  • the weight is more than 50% before immersion at any point in the period from 6 weeks to 12 weeks after immersion. It is not preferable because the weight becomes less than 10% before soaking at any point in the period from 14 weeks to 18 weeks after soaking.
  • the weight average molecular weight is measured by gel permeation chromatography, 80, If it is less than 000, the weight will only be less than 50% before soaking at any time during the 6 to 12 week period after soaking. Any time between 14 and 18 weeks after soaking. However, the weight is less than 10% before immersion, which is not preferable. In addition, if it exceeds 100,000 V, the weight will not decrease to 50% before soaking at any time during the period from 6 to 12 weeks after soaking, as well as 14 after soaking. At any point in time from week 18 to week 18 This is preferable because it does not decrease to 10% before immersion.
  • Tacrolimus (FK506), cyclosporine, sirolimus (rapamycin), azathioprine, mycophenolate mofuethyl or analogs thereof are more preferred that the drug is preferably an immunosuppressant Is particularly preferred.
  • the coating layer may have a single layer structure.
  • the weight ratio of the drug Z biodegradable polymer defined as the weight of the drug contained in the coating layer divided by the weight of the biodegradable polymer contained in the coating layer, is 0.10. As described above, it is preferably 0.40 or less. If the ratio is less than 0. 10, the coating layer necessary for increasing the amount of drug retained on the stent becomes thick, which is not preferable because the flexibility of the stent is greatly reduced. On the other hand, if it exceeds 0.40, the coating layer is liable to crack or peel off during stent expansion, which is not preferable.
  • the coating layer may have a two-layer structure composed of an inner layer and an outer layer.
  • the inner layer and the outer layer contain a drug, and the drug Z is biodegradable as defined in each of the inner layer and the outer layer.
  • the polymer weight ratio is preferably higher in the inner layer.
  • the action of the outer layer having a low drug Z biodegradable polymer weight ratio effectively reduces the occurrence of cracking and peeling of the coating layer during stent expansion.
  • the biodegradable polymer weight ratio is low, so that drug dissolution is sustained at the initial stage of stent placement. Since the inner layer drug elutes after the outer layer drug is completely dissolved, the biodegradable polymer contained in the outer layer acts as a barrier layer, and the drug Z biodegradable polymer weight ratio is relatively high. With regard to the drug, the sustained release of elution is realized.
  • the weight ratio of the drug z biodegradable polymer in the inner layer is high, it is possible to increase the drug retention amount of the entire stent.
  • the weight ratio of the inner layer to the outer layer is arbitrarily determined according to the specifications of the target stent. For example, in the case of specifications that focus on increasing the amount of drug retained, it is preferable to set the weight of the inner layer higher than that of the outer layer. In the case of different specifications, it is preferable to set the weight of the outer layer higher than that of the inner layer.
  • the weight ratio of the drug Z biodegradable polymer in the inner layer is preferably 0.50 or more and 1.60 or less. If it is less than 50, it is difficult to increase the amount of drug efficiently, which is not preferable. On the other hand, when the ratio is larger than 1.60, it is not preferable because there is a high possibility that the inner layer and the outer layer are cracked or peeled when the stent is expanded.
  • the drug Z polymer weight ratio in the outer layer is preferably from 0.10 to 0.40. If it is less than 10, it is difficult to realize a drug elution amount effective in preventing restenosis due to a low drug retention amount in the outer layer. On the other hand, when the ratio is larger than 0.40, the possibility of causing cracking or peeling of the outer layer accompanying the expansion of the stent is high.
  • the weight ratio of the drug Z polymer in the inner layer is 0.50 or more and 1.60 or less, and the weight ratio of the drug Z polymer in the outer layer is 0.10 or more and 0.40 or less. Examples include indwelling stents.
  • a layer other than the inner layer and the outer layer may be provided for the purpose of further increasing the amount of drug retained, imparting sustained release of drug elution, and suppressing cracking and peeling of the coating layer during stent expansion.
  • an intermediate layer may be provided between the inner layer and the stent surface in order to suppress cracking or peeling of the coating layer during stent expansion.
  • each layer is not particularly limited, regardless of whether the coating layer has a single-layer structure or the coating layer has a two-layer structure including an inner layer and an outer layer.
  • the coating layer has a two-layer structure including an inner layer and an outer layer.
  • the drug constituting the inner layer and the biodegradable polymer are dissolved in an arbitrary solvent, and are attached to the stent base material surface in a solution state to remove the solvent. Thereafter, there may be mentioned a method in which the drug and biodegradable polymer constituting the outer layer are dissolved in an arbitrary solvent and adhered to the outer surface of the inner layer in a solution state to remove the solvent.
  • the film constituting the drug constituting the inner layer and the biodegradable polymer is separately prepared and attached to the stent substrate, the film constituting the drug constituting the outer layer and the biodegradable polymer force is also prepared. It may be prepared separately and attached to the outer surface of the inner layer.
  • a film made of a biodegradable polymer and a drug constituting the inner layer may be formed separately by separately preparing a film made of a degradable polymer cover and affixing it to the outer surface of the inner layer.
  • the agent and the biodegradable polymer constituting the outer layer may be dissolved in an arbitrary solvent and adhered to the outer surface of the inner layer in a solution state to remove the solvent. .
  • Various methods that do not limit the effect of the present invention by the method of forming the inner layer and the outer layer can be used preferably.
  • the method does not limit the effect of the present invention. That is, various methods such as a method of dating a stent base material in each solution and a method of spraying each solution on a stent base material by spraying can be used.
  • the type of solvent used is not particularly limited. A solvent having a desired solubility can be suitably used, and it may be used as a mixed solvent using two or more kinds of solvents in order to adjust volatility and the like.
  • the concentration of the solute drug or biodegradable polymer is not particularly limited, and can be set to any concentration in consideration of the surface properties of the inner layer and the outer layer.
  • the surface properties In order to adjust, the drug constituting the inner layer and the biodegradable polymer are dissolved in an arbitrary solvent and attached in the solution state or after Z is attached, or the drug constituting the outer layer and the biodegradable polymer are added.
  • the excess solution may be removed during or after the molecule is dissolved in an arbitrary solvent and attached in a solution state or after Z is attached. Examples of the removing means include vibration, rotation, and decompression, and a plurality of these may be combined.
  • tacrolimus is exemplified and described as a drug.
  • the aforementioned drugs other than tacrolimus, or immunosuppressive agents may be used.
  • Lactic acid _ Glycol (Made n ⁇ : 85DG065, Polystyrene weight ratio: 85 minutes 000), Coating layer: Multilayer
  • a stainless steel (SUS316L) cylindrical tube with an inner diameter of 1.50 mm and an outer diameter of 1.80 mm is cut into a stent design by laser cutting and electropolished in the same manner as those usually produced by those skilled in the art. It was produced by.
  • the design was such that the stent length was 13 mm, the thickness was 120 m, and the nominal diameter after expansion was 3.5 mm.
  • the total surface area of the inner, outer and side surfaces of the stent substrate is 88.5mm2.
  • a stainless steel wire having a diameter of 100 ⁇ m was fixed to one end of the stent, and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm.
  • the end of the stainless steel rod on the side was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction.
  • the solution prepared using a spray gun with a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent to adhere the solution to the stent.
  • the distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa.
  • a stainless steel wire having a diameter of 100 ⁇ m was fixed to one end of the stent on which the inner layer was formed, and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm.
  • the stent was held vertically in the length direction by connecting the end of the stainless steel rod not connected to the stent to a motor agitator. While the stent was rotated at lOO rpm using a motor agitator, the solution prepared using a spray gun with a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent, and the solution was adhered to the stent.
  • the distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa.
  • the stent substrate was produced in the same manner as in Example 1.
  • drug drug as biodegradable polymer
  • Tacrolimus Asteras Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Stainless steel with a diameter of 100 m A loess wire was fixed to one end of the stent, and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm. With the stent connected, the end of the stainless steel rod on the side was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction. While rotating the stent with lOOrp m using a motor agitator, the solution prepared using a spray gun with a nozzle diameter of 0.3 mm was sprayed onto the stent to attach the solution to the stent. The distance from the spray gun nozzle to the stent was 75 mm, and the air pressure during spraying was 0.15 MPa.
  • Cattle degradation polymer Poly _D. L_3 ⁇ 4, ⁇ (Product number ⁇ : 100D040, Standard polystyrene 3 ⁇ 4 Weight ratio: ⁇ / Fast potato 40.000), Coating layer: Single layer
  • the stent was prepared in the same manner as in Example 2 except that poly-D, L-lactic acid (product number: 100D040, Absorbable Polymers International, standard polystyrene equivalent weight average molecular weight 40,000) was used as the biodegradable polymer.
  • a stent was prepared in the same manner as in Example 2 except that poly-D, L-lactic acid (product number: 100D065, Absorbable Polymers International, standard polystyrene equivalent weight average molecular weight 86,000) was used as the biodegradable polymer.
  • Decomposed polymer Lactic acid-glycolic acid copolymer (Product No .: PLGA7520. F vote semi-po 'J styrene equivalent weight average molecular weight 18.000), coating layer: single layer
  • a coating layer prepared in the same manner as in Example 2 and having a biodegradable polymer weight of 321 ⁇ g and a drug weight of 84 g per stent (drug Z biodegradable polymer weight ratio 0.26) Formed. A total of four stents were produced.
  • Cattle degradation polymer Poly-D.L 3 ⁇ 4, ⁇ (Product number: R203H, standard polystyrene weight)
  • poly D L-lactic acid
  • R203H Boehringer Ingelheim, standard polystyrene equivalent weight average molecular weight 22,000
  • Example 1 As a weight change test, a stent using the biodegradable polymer used in each of the above examples was prepared as described below. However, unlike the above examples, no drug is used. The same stent substrate as in Example 1 was used.
  • a stainless steel wire having a diameter of 100 ⁇ m was fixed to one end of the stent, and the other end was fixed to a stainless steel rod having a diameter of 2 mm. With the stent connected, the end of the stainless steel rod on the side was connected to a motor agitator to hold the stent vertically in the length direction.
  • the weight of biodegradable polymer per stencil is 305 ⁇ g for 85DG065, 400 ⁇ g for 100D040, 420 ⁇ g for 100D065, 380 ⁇ g for RG502H, 410 ⁇ g for PLGA7520, and R203H. 390 g. Three stents were prepared for each biodegradable polymer.
  • Acid phosphate buffer containing 35% methanol pH 3.4, NaCl: 6. lg / L, NaH2P 04 ⁇ 2 ⁇ 20: 7. lg / L, H3P04: 263 LZL
  • 1 stent per lOOmL It was immersed and shaken in a 37 ° C water bath. Under the immersion conditions, each stent was lifted from the buffer solution after a predetermined time and washed with distilled water. Thereafter, it was vacuum dried at room temperature, and the weight of the biodegradable polymer was measured. After the measurement, the sample was immersed in the original buffer and continued to be immersed in a 37 ° C water bath. Compared with the weight before immersion, the residual ratio of the weight was calculated.
  • Residual ratio of weight (%) [(Weight before immersion-Weight after vacuum drying) / (Weight before immersion)] X 100
  • the measurement was performed 1 day, 3 days and 7 days after the start of shaking, and every 7 days after 7 days.
  • the biodegradable polymer used in Examples 1 to 4 according to the present invention is the weight of polymer at any time in the period of 6 to 12 weeks after immersion. Was reduced to 50% before soaking, and the weight decreased to 10% before soaking at any time during the 14 to 18 week period after soaking.
  • the biodegradable polymer used in Comparative Examples 1 to 3 has the above-mentioned properties.
  • an acidic phosphate buffer solution (PH3.4) containing 35% methanol as described above was used.
  • This buffer solution is used to make conditions suitable for the purpose of simulating the dissolution behavior of the target drug (in the above examples, tacrolimus) in blood.
  • the type of buffer for example, the type and volume ratio of alcohol contained, or pH, etc., depending on the type of target drug Is well known to those skilled in the art
  • Weight reduction rate per day (%) (Remaining weight ratio before 7 days) Remaining weight ratio on measurement day)
  • Table 2 shows the weight loss rate per day of the biodegradable polymer under the above immersion conditions.
  • the biodegradable polymers (product numbers: 85DG065, 100D040, 100D065) used in Examples 1 to 4 according to the present invention were measured every other week.
  • the calculated weight loss rate also showed that the calculated weight loss rate did not exceed 2.0% per day until 21 days after immersion.
  • the biodegradable polymer (Product No. 85DG065) used in Example 1 and Example 2 has a weight loss rate of 1 day at all times during the period at least 140 days after the start of soaking. It has the property that the weight is reduced to 10% before immersion without exceeding 2.0%.
  • a biodegradable polymer (product number: 85DG065) has a period of time until the biodegradable polymer is completely degraded (at a residual rate of 0%). Among them, it is always estimated that the rate of weight loss does not exceed 2.0% per day.
  • the biodegradable polymers (product numbers: RG5 02H, PLGA7520, R203H) used in Comparative Examples 1 to 3 do not have the above-described characteristics.
  • an acidic phosphate buffer solution (PH3.4) containing 35% methanol as described above was used. This buffer solution is used to make conditions suitable for the purpose of simulating the dissolution behavior of the target drug (in the above examples, tacrolimus) in blood.
  • the type of buffer for example, the type and volume ratio of alcohol contained, or pH, etc., depending on the type of target drug Is well known to those skilled in the art
  • a stent expansion test was performed using each of the stents of Example 1 to Example 4 and Comparative Example 1 to Comparative Example 3.
  • the stent held in the balloon part of a 3.5 x 15 mm balloon catheter in physiological saline kept at 37 ° C was expanded to 3.5 mm. After expansion, the balloon catheter was removed from the stent.
  • the expanded stent was taken out from physiological saline, washed with distilled water, and then vacuum-dried. Using a scanning electron microscope (S-3000N, Hitachino Technologies, Ltd.), the presence or absence of cracking or peeling of the coating layer was evaluated. Table 3 shows the evaluation results for the presence or absence of cracking or peeling of the coating layer.
  • Example 1 and Example 2 the coating layer did not crack or peel at all. In Examples 3 and 4, although the coating layer was only slightly cracked, it did not peel off.
  • Example 1 to Example 4 Using each of the stents of Example 1 to Example 4 and Comparative Example 1 to Comparative Example 3, a stent placement experiment was performed on a minipig (crown, female, age 8 to 12 months) and evaluated. All stents were EOG sterilized in a state where they were held in the balloon part of a balloon catheter with a balloon size of 3.5 x 15 mm in advance.
  • a 6Fr sheath introducer was inserted into the right femoral artery of the minipig, and the tip of the 6Fr guiding catheter into which the sheath force was also inserted was engaged with the left coronary artery entrance.
  • the stent was delivered to the left anterior descending coronary artery and the left coronary artery via the guiding catheter, and then expanded.
  • the right femoral artery was ligated and hemostasis was performed.
  • the portion where the stent is placed was a vessel with a vessel diameter of about 2.80 mm, and the stent expansion diameter was 3.50 mm, so that the ratio of stent diameter Z vessel diameter at the placement portion was about 1.25. If a site with a vessel diameter of 2.80 mm could not be selected, the balloon expansion pressure was changed when the stent was expanded and placed, and the ratio of stent diameter to Z blood vessel diameter was adjusted to about 1.25. .
  • the inner diameter of the stent was defined as the stent expansion diameter. If the stent expands to the left anterior descending coronary artery or the left coronary artery due to problems with the vessel diameter and blood vessel running, and if it is judged that placement is difficult, the stent placement on that part is canceled and additional In the right coronary artery.
  • the lumen area (LA) of each stent cross section and the area inside the internal elastic lamina (IELA) were measured.
  • the vascular occlusion rate of each sample was calculated according to the following equation using the vascular lumen area (LA) and the intravascular elastic plate inner area (IELA).
  • Vessel occlusion rate (%) [1-(LA / IELA)] X 100

Description

明 細 書
ステント
技術分野
[0001] 本発明は血管の狭窄部分を拡張し、その状態を維持することを目的として留置され るステントに関する。
背景技術
[0002] 体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞るこ とにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心 臓自身に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な 疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の 狭窄部分を治療する方法のひとつとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を 拡張させる血管形成術 (PTA、 PTCA)があり、バイパス手術のような開胸術を必要と しない低侵襲療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、約 4 0%の頻度で拡張した狭窄部分に再狭窄が生じ、大きな問題として指摘されて 、る。 再狭窄が発生する頻度 (再狭窄率)を低減する治療法として、血管形成術に代わつ てステント留置術が広く行われて 、る。
[0003] ステントは、血管、胆管、尿道などの生体内管腔が狭窄した場合に、狭窄部位を拡 張し、その状態を維持することを目的として留置される医療用具である。一般的に、ス テントは金属や高分子、あるいはそれらの複合体力も構成され、最も一般的には、 s
US316鋼、 Co— Cr系合金、 Ni—Ti系合金などの金属力 構成される。
[0004] ステントの拡張機構は、ステント自体の形状記憶性や超弾性により拡張する自己拡 張型とバルーンカテーテルにより拡張されるバルーン拡張型に大別される。冠状動 脈狭窄部の治療には主にバルーン拡張型が使用される。
[0005] バルーン拡張型ステントにより冠状動脈の狭窄部分を治療する場合、ステントはバ ルーンカテーテルに保持された状態で挿入され、拡張される。ステント留置術後の再 狭窄率は約 20%から 30%程度である。バルーンカテーテルのみによる血管形成術 後と比べて有意に低減されて!、るものの、依然として再狭窄は高!、頻度で生じて!/、る ステントの留置により狭窄部分には物理的な損傷が生じる。この損傷の修復反応とし て生じる過度の新生内膜の肥厚力^テント留置術後の再狭窄の原因とされている。 新生内膜の肥厚は、血管中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の 内膜への遊走、 τ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により生じる。
[0006] 近年、特許文献 1に示すようにステント留置術後の再狭窄率低減を目的として、各 種の高分子を用いてステントに薬剤を被覆する技術が開示されている。薬剤を被覆 したステントは薬剤コーティングステントと称され、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、 抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤等の多数の適応が 検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス (FK 506)、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフエノレートモフエチル、およびそれらのアナ ログ（エバロリムス、 ABT— 578、 CCI— 779、 AP23573等）をステントに被覆し、再 狭窄を低減する試みが提案されて 、る。
[0007] 例えば特許文献 2では免疫抑制剤で知られるシロリムス (ラバマイシン)を被覆した ステントが開示され、例えば特許文献 3では抗腫瘍薬であるタキソール (パクリタキセ ル)を被覆したステントが開示されている。さらに、例えばまた、特許文献 4および特 許文献 5ではタクロリムス (FK506)を被覆したステントが開示されている。
[0008] タクロリムス（FK506)は CAS番号 104987— 11— 3の化合物であり、例えば特許 文献 6で開示されている。タクロリムス（FK506)は細胞内の FK506結合蛋白（FKB P)と複合体を形成して、主として分化'増殖因子である IL— 2や INF— γなどのサイ トカインの Τ細胞からの産生を阻害することが示されている。従って、臓器移植時の拒 絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用されている。また、非特許 文献 1には、タクロリムス (FK506)はヒト血管平滑筋細胞に対する抗増殖活性を有 することが確認されて 、る（非特許文献 1)。
[0009] ステントに薬剤を保持する方法として、特許文献 1では高分子を用いて薬剤を担持 することが開示されており、生分解性高分子を用いることも開示されている。特許文 献 7にも生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の高分子が具体的に 例示されている。 [0010] 非特許文献 2において、生体内で分解しない高分子を用いてシロリムスやパクリタ キセルを被覆したステントをこれらの高分子に対する過敏性を有する患者に留置した 場合、慢性期においてステント血栓症のような重篤な副作用が生じることが報告され ている。
非特許文献 3において、新生内膜の肥厚は、薬剤コーティングステントの留置後 3ケ 月程度力も顕著になり、 6ヶ月程度までは少なくとも継続することが示唆されている。 特許文献 1：特表平 5— 502179号公報
特許文献 2 :特開平 6— 009390号公報
特許文献 3：特表平 9 - 503488号公報
特許文献 4 :国際公報第 WO02Z065947号公報
特許文献 5：欧州特許出願公開第 EP1254674号公報
特許文献 6：特開昭 61— 148181号公報
特許文献 7 :特表 2002— 531183号公報
非特干文献 1： Paul J. Mohacsi MD, et al. The Journal of Heart ana Lung Transpian tation May 1997 Vol.16, No.5, 484—491
非特許文献 2 Jonathan R. Nebeker, et al. J Am Coll Cardiol. 2006年 47卷 175- 181 非特許文献 3 : R Virmani, et al. Heart. 2003年 89卷 133- 138
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] ステントに用いられる生分解性高分子の多くは、背景技術の項目で上述した高分 子と比較して生体適合性が高ぐ一般的に、ステント血栓症のような重篤な副作用が 生じにくいと考えられている。し力しながら、特定の生分解性高分子を医療用途に使 用する場合、分解生成物による炎症反応が起こるとの報告もある。
[0012] これらの状況を鑑み本発明が解決しょうとするところは、生分解性高分子を用いて 薬剤をステントに被覆する場合、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による 炎症反応を最小とし、且つ、長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能なステント、ま たはコーティング層の強度を維持したまま長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能 なステントを容易に提供することである。 課題を解決するための手段
[0013] 上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の複数の特徴 を有する本発明を完成するにいたった。
[0014] (1)本発明の特徴の一つは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とす るステントであって、前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコ 一ティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で 35%のメタノールを含有し、 pHが 3. 0以上、 4 . 0以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して 37°Cに保持する浸漬条 件下で、
(a)浸漬後 6週間から 12週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分 子の重量が浸漬前の重量の 50%に減少する、及び、
(b)浸漬後 14週間から 18週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高 分子の重量が浸漬前の重量の 10%に減少する、
という特性を有する。
(2)本発明の別の特徴として、前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さら〖こ、 (a')浸漬後 8週間から 10週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分 子の重量が浸漬前の重量の 50%に減少する、及び、
(b')浸漬後 14週間から 16週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高 分子の重量が浸漬前の重量の 10%に減少する、
という特性を有する。
[0015] (3)本発明の特徴の一つは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とす るステントであって、前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコ 一ティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で 35%のメタノールを含有し、 pHが 3. 0以上、 4 . 0以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して 37°Cに保持する浸漬条 件下で、 (c)前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が浸漬 21日後まで 1日あ たり 2. 0%を超えない、
という特性を有する。
(4)本発明の別の特徴として、前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さら〖こ、 (c')前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が、当該生分解性高分子 が完全に分解する時点までの期間中、 1日あたり 2. 0%を超えない、
という特性を有する。
[0016] (5)本発明の別の特徴は、前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、 γ —プチ 口ラタトン、 δ—バレロラタトン、 ε—力プロラタトン、テトラメチレンカーボネート、ジォ キサノンの 、ずれかからなる重合体である。
(6)本発明の別の特徴は、前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、 γ —プチ 口ラタトン、 δ—バレロラタトン、 ε—力プロラタトン、テトラメチレンカーボネート、ジォ キサノンのうち、少なくとも 2種類からなる共重合体である。
(7)本発明の別の特徴は、前記重合体がポリ乳酸である。
(8)本発明の別の特徴は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記ポリ乳酸の 標準ポリスチレン換算重量平均分子量が 40, 000以上、 100, 000以下である。
(9)本発明の別の特徴は、前記共重合体が乳酸ーグリコール酸共重合体である。
(10)本発明の別の特徴は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記乳酸ーグ リコール酸共重合体の標準ポリスチレン換算重量平均分子量が 80, 000以上、 100
, 000以下であり、前記乳酸ーグリコール酸共重合体に乳酸が 85mol%、グリコール 酸が 15mol%含まれる。
[0017] (11)本発明の別の特徴は、前記薬剤が免疫抑制剤である。
(12)本発明の別の特徴は、前記免疫抑制剤が、タクロリムス (FK506)、シクロスポリ ン、シロリムス、ァザチォプリン、マイコフエノレートモフエチルもしくはこれらのアナログ のいずれかである。
(13)本発明の別の特徴は、前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)である。
[0018] (14)本発明の別の特徴は、前記コーティング層が単層構造である。
(15)本発明の別の特徴は、前記コーティング層が内層および外層から構成される二 層構造であり、前記内層および前記外層の両方に前記薬剤を含むとともに、前記内 層の薬剤 Z生分解性高分子重量比が、前記外層の薬剤 Z生分解性高分子重量比 よりも高い。
[0019] 本発明のその他の特徴およびそれらの利点は、以下の実施形態の記載によって明 らかにされる。
発明の効果
[0020] 本発明に係るステントにより、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による炎 症反応が最小になり、且つ、長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能、またはコー ティング層の強度を維持したまま長期にわたって有効量の薬剤が溶出可能となる。 発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、本発明に係る「ステント」を、実施形態に基づいて説明する。実施形態の「ス テント」は、ほぼ管状体に形成され、その管状体の半径方向外方に伸長可能である。
[0022] 1.ステント某材
本発明の実施形態としての「ステント基材」は、例えば、筒状の材料チューブをレー ザ一カット等によりステントデザインにカットすることで作製可能である。
本発明における「ステント基材」は生体内で実質的に非分解性の材料カゝら構成される 。本発明で用いる「生体内で実質的に非分解性の材料」とは生分解性がな ヽことを 意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではない。すなわち、 5年か ら 10年程度の長期間にわたり形状と機能を維持することが可能であれば足りるもの であり、これらを含めて「生体内で実質的に非分解性の材料」と呼ぶ。
[0023] 実施形態における「生体内で実質的に非分解性の材料」としては、ステンレススチ ール、 Ni— Ti合金、 Cu— A1— Mn合金、タンタリウム、 Co— Cr合金、イリジウム、イリ ジゥムオキサイド、ニオブ等の金属材料、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無 機材料が好適に使用される。ステント基材の作製は、当業者が通常作製する方法が 採用可能であり、例えば、前述したとおり、筒状の材料チューブをレーザーカット等に よりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施 しても良い。
[0024] また、実施形態における「生体で実質的に非分解性の材料」は、金属材料あるいは 無機材料に限定されず、ポリオレフイン、ポリオレフインエラストマ一、ポリアミド、ポリア ミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマ一、ポリエステル、ポリエステノレ エラストマ一、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料 も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント基材の作製方法は、本発明の 効果を制限するものではなぐそれぞれの材料に適した加工方法を任意に選択する ことができる。尚、本願発明のステント基材は生体内で実質的に非分解性の材料力も 構成されるため、ステント基材が生分解性の材料カゝら構成されるステントと比較した場 合、十分なステント強度が長期間にわたって維持され、狭窄部分の拡張維持効果は 極めて高いものとなる。
[0025] 2.コーティング層
実施形態のステントは、前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性 高分子とを主成分とするコーティング層を有していればよいが、前記ステント基材の 外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することが好ま しい。このようにステント基材のほぼ全ての表面にコーティング層を有する場合には、 ステント留置術後に前記ステントの表面に血小板が付着しにくくなる。このような血小 板の付着の抑制により、ステント留置術後の急性期における過度の血栓形成や血管 の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることができる。
[0026] 「薬剤と生分解性高分子とを主成分とする」という概念には、コーティング層に含ま れる全成分のうち、薬剤と生分解性高分子とを合計したものの重量比率が 50%以上 である場合のほか、重量比率にかかわらず、薬剤効果および生分解性のそれぞれの 機能を発揮する量が含まれて!/、る場合も含まれる。
[0027] 3- 1.生分解性高分子
(1)実施形態の生分解性高分子は、体積比率で 35%のメタノールを含有し、 pHが 3 . 0以上、 4. 0以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して 37°Cに保持 する浸漬条件下で、以下の、
(a)浸漬後 6週間から 12週間の期間 (または、浸漬後 42日力 84日までの期間）の いずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の 50%に減 少する、及び、 (b)浸漬後 14週間から 18週間の期間 (または、浸漬後 98日から 126日までの期間） のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の 10%に 減少する、
という特性を有する。
上記 (a)および (b)の両方の特性を有する生分解性高分子を使用することで、ステン ト留置術後の生分解性高分子の分解による炎症反応を抑制できる。また、有効量の 薬剤が長期にわたり溶出可能となる。
[0028] 生分解性高分子の分解による炎症反応をより低く抑える観点からは、上記浸漬条 件下で、
(a')浸漬後 8週間から 10週間の期間 (または、浸漬後 56日力も 70日までの期間）の いずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の 50%に減 少する、及び、
(b')浸漬後 14週間から 16週間の期間 (または、浸漬後 98日力も 112日までの期間) のいずれかの時点において当該生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の 10%に 減少する、
ヽぅ特性を有する生分解性高分子を使用することが好ま ヽ。
[0029] 一方、上記 (a)の特性を満たさない場合、すなわち、浸漬後 6週間から 12週間のい ずれかの期間において重量が浸漬前の 50%まで減少しない場合は有効量の薬剤 の溶出が起こらず、好ましくない。また、浸漬後 6週間以前に重量が浸漬前の 50%よ りも少なくなる場合は、生分解性高分子の分解による炎症反応の惹起が大きくなり好 ましくない。
[0030] さらに、上記 (a)の特性は満たすが (b)の特性を満たさない場合、すなわち、浸漬 後 6週間から 12週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬前の 50%に減 少する場合であっても、浸漬後 14週間から 18週間の期間の 、ずれかの時点にお ヽ て重量が浸漬前の 10%まで減少しない場合は、有効量の薬剤の溶出が起こらず、 好ましくない。
[0031] また、浸漬後 6週間から 12週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬前 の 50%に減少する場合であっても、浸漬後 14週間までに重量が浸漬前の 10%より も少なくなる場合は、生分解性高分子の分解による炎症反応の惹起が大きくなり好ま しくない。
[0032] 上記特性の他、実施形態の生分解性高分子は、体積比率で 35%のメタノールを 含有し、 pHが 3. 0以上、 4. 0以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬し て 37°Cに保持する浸漬条件下で、以下の、
(c) 1週間おきに測定した重量力も算出した重量減少率が浸漬 21日後まで 1日あた り 2. 0%を超えない、
という特性を有する。
[0033] 浸漬 21日後まで 1日あたり 2. 0%を超えない重量減少率を示す生分解性高分子を 使用することで、ステント留置術後の生分解性高分子の分解による炎症反応を抑制 できる。また、有効量の薬剤が長期にわたり溶出可能となる。浸漬 21日後まで 1日あ たり 2. 0%を超える重量減少率を示す生分解性高分子を使用すると、生分解性高分 子の分解に起因する炎症反応の惹起が大きくなり好ましくない。
[0034] さらに、コーティング層の強度を維持したまま長期にわたって有効量の薬剤が溶出 可能とする観点からは、前記生分解性高分子は、上記浸漬条件下で、
(c') l週間おきに測定した前記生分解性高分子の重量力 算出した重量減少率が、 当該生分解性高分子が完全に分解する時点までの期間中、 1日あたり 2. 0%を超え ない、
t 、う特性を有することが好ま 、。
[0035] また、この特性に加えて、前記生分解性高分子の重量が浸漬前の 10%に減少す る特性を有することが好ましい。この特性は、
「 (c")生分解性高分子の重量が浸漬前の重量の 10%に減少する時点までの期間 中に、常に、重量減少率が 2. 0%を超えない」、
と表現することができる。
[0036] 上述した特性を備えることにより、生分解性高分子の生分解に伴うコーティング層の 強度低下を最小限に抑制し、コーティング層の割れや剥離などの危険性を著しく低 減可能である。
[0037] 一方、重量減少率が浸漬 21日後まで 1日あたり 2. 0%を超えな 、特性を有するも のの、重量が浸漬前の 10%に減少するまでの間に重量減少率が 2. 0%を超える特 性を有する生分解性高分子の場合、生分解性高分子の生分解に起因する炎症反応 の惹起は抑制されるものの、コーティング層の剥離がごく軽度に見られる。
[0038] 3- 2.牛.分解件高分子 (重合体の例)
生分解性を示す高分子 (生分解性高分子)の種類は多岐にわたるが、本発明にか かる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、分解産物の安全性を 考慮すると、乳酸、グリコール酸、 γ—プチ口ラタトン、 δ バレロラタトン、 ε一力プロ ラタトン、テトラメチレンカーボネート、ジォキサノンのいずれかからなる重合体である ことが好ましい。
[0039] ステントを拡張した際のコーティング層の割れや剥がれを防止する観点を考慮する と、前記重合体はポリ乳酸であることがより好ましい。ポリ乳酸には、 D—体の乳酸の み力 構成されるポリ D 乳酸、 L -体の乳酸のみ力 構成されるポリ L 乳酸、 D 体の乳酸と L一体の乳酸力 構成されるポリ D, L 乳酸の 3種類がある力 本 発明の目的を達成するにはいずれのポリ乳酸でも構わない。
[0040] 上記高分子の分子量は単分散ではなく分布があるため、分子量を表す指標として 数平均分子量、重量平均分子量、 Ζ 平均分子量、粘度平均分子量など複数の指 標が存在し、複数の測定法が存在する。一例を挙げると、ゲル浸透クロマトグラフィー (GPC)で測定される分子量分布から標準ポリマー換算値として数平均分子量、重量 平均分子量、 Ζ 平均分子量が求められる。希薄溶液の粘度測定からは粘度平均 分子量が求められる。また、光散乱法、沈降速度法 (超遠心法)では重量平均分子 量が求められる。
[0041] 前記ポリ乳酸の重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィー (GPC)で測定する 場合、標準ポリスチレン換算値として 40, 000以上、 100, 000以下であることが好ま しい。 40, 000以上、 100, 000以下のポリ乳酸を使用することで、目的とする重量変 化特性を好適に達成できる。
[0042] 前記ポリ乳酸の重量平均分子量が 40, 000未満の場合は、浸漬後 6週間から 12 週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の 50%より少なくなるだけで なぐ浸漬後 14週間から 18週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の 10%より少なくなるため好ましくない。 100, 000を超える場合は、浸漬後 6週間から 12週間の期間の 、ずれかの時点にぉ 、て重量が浸漬前の 50%まで減少しな 、だ けでなく、浸漬後 14週間から 18週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬 前の 10%まで減少しな 、ため好ましくな 、。
[0043] 上記の他、前記ポリ乳酸の重量平均分子量が 40, 000未満の場合は、浸漬 21日 後までの重量減少率が 1日あたり 2. 0%を超えてしまい、生分解性高分子の分解に 起因する炎症反応の惹起が大きくなるため好ましくない。また、 100, 000を超える場 合は、浸漬 21日後までの重量減少率が 1日あたり 2. 0%を超えないものの、ステント の拡張に伴うコーティング層の割れや剥離が生じやすくなり好ましくない。
[0044] 3- 3.牛分解件高分早 合体の例)
また、本発明にかかる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、分 解産物の安全性を考慮すると、乳酸、グリコール酸、 γ プチ口ラタトン、 δ バレロ ラタトン、 ε一力プロラタトン、テトラメチレンカーボネート、ジォキサノンのうち、少なく とも 2種類力もなる共重合体であることが好ま 、。
[0045] ステントを拡張した際のコーティング層の割れや剥がれを防止する観点を考慮する と、前記共重合体は乳酸ーグリコール酸共重合体であることが好ましい。前記乳酸 グリコール酸共重合体に含まれる乳酸は、 D 体の乳酸のみの場合、 L一体の乳酸 のみの場合、 D 体の乳酸と L一体の乳酸の両方を含む場合があるが、本発明の目 的を達成するには ヽずれの乳酸を含む共重合体であってもよ ヽ。
[0046] 前記乳酸ーグリコール酸共重合体の重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィ 一（GPC)で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として 80, 000以上、 100, 000 以下であることが好ましぐ且つ、前記乳酸ーグリコール酸共重合体に乳酸が 85mol %、グリコール酸が 15mol%含まれることが好ましい。このような乳酸ーグリコール酸 共重合体を使用することで、 目的とする重量変化特性を好適に達成できる。
乳酸ーグリコール酸共重合体の生分解挙動は、重量平均分子量と乳酸及びグリコー ル酸のモル比率によって決定される。重量平均分子量が一定の場合、乳酸が 50mo 1%、グリコール酸が 50mol%含まれる場合に最も分解速度が速くなり、乳酸が増加 するほど、あるいはグリコール酸が増加するほど分解速度は遅くなる。また、乳酸及 びグリコール酸のモル比が一定の場合、重量平均分子量が大きいほど分解速度は 遅くなる。
[0047] 乳酸ーグリコール酸共重合体の重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィー（GP C)で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として 80, 000以上、 100, 000以下で あっても、乳酸が 85mol%よりも多ぐグリコール酸が 15mol%より少ない場合には、 浸漬後 6週間から 12週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬前の 50% まで減少しないだけでなぐ浸漬後 14週間から 18週間の期間のいずれかの時点に お 、て重量が浸漬前の 10%まで減少しな 、ため好ましくな 、。
[0048] 上記の他、乳酸ーグリコール酸共重合体の重量平均分子量がゲル浸透クロマトグ ラフィー（GPC)で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として 80, 000以上、 100 , 000以下であっても、乳酸が 85mol%よりも多ぐグリコール酸が 15mol%より少な い場合には、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥離が生じる危険性が高 くなり好ましくない。
[0049] さらに、乳酸が 85mol%より少なぐグリコール酸が 15mol%より多い場合には、浸 漬後 6週間から 12週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬前の 50%より 少なくなるだけでなぐ浸漬後 14週間から 18週間の期間のいずれかの時点におい て重量が浸漬前の 10%より少なくなるため好ましくない。
[0050] 上記の他、乳酸が 85mol%より少なぐグリコール酸が 15mol%より多い場合には 、浸漬 21日後までの重量減少率が 1日あたり 2. 0%を超えてしまい、生分解性高分 子の分解に起因する炎症反応の惹起が大きくなるため好ましくない。
[0051] また、乳酸ーグリコール酸共重合体に含まれる乳酸が 85mol%、グリコール酸が 15 mol%であっても、重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィーで測定する場合、 標準ポリスチレン換算値として 80, 000未満の場合には、浸漬後 6週間から 12週間 の期間のいずれかの時点において重量が浸漬前の 50%より少なくなるだけでなぐ 浸漬後 14週間から 18週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬前の 10% より少なくなるため好ましくない。さらに、 100, 000を超える場合には、浸漬後 6週間 から 12週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が浸漬前の 50%まで減少しな V、だけでなく、浸漬後 14週間から 18週間の期間の 、ずれかの時点にお 、て重量が 浸漬前の 10%まで減少しな 、ため好ましくな 、。
[0052] 上記の他、また、乳酸ーグリコール酸共重合体に含まれる乳酸が 85mol%、グリコ ール酸が 15mol%であっても、重量平均分子量がゲル浸透クロマトグラフィーで測定 する場合、標準ポリスチレン換算値として 80, 000未満の場合には、浸漬 21日後ま での重量減少率が 1日あたり 2. 0%を超えてしまい、生分解性高分子の分解に起因 する炎症反応の惹起が大きくなるため好ましくない。さらに、 100, 000を超える場合 には、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥離が生じる危険性が高くなり 好ましくない。
[0053] 4.纏 I
前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましぐタクロリムス (FK506)、シクロスポリン 、シロリムス（ラパマイシン）、ァザチォプリン、マイコフエノレートモフエチルもしくはこ れらのアナログであることがより好ましぐタクロリムス (FK506)であることが特に好ま しい。
[0054] 5.コーティング (巢 觀告の例)
前記コーティング層は単層構造であってよい。単層構造の場合、前記コーティング 層に含まれる薬剤の重量を前記コーティング層に含まれる生分解性高分子の重量で 割った値として定義される薬剤 Z生分解性高分子重量比は 0. 10以上、 0. 40以下 であることが好ましい。 0. 10を下回る場合、ステントへの薬剤保持量を高くするため に必要なコーティング層の厚さが厚くなり、ステントの柔軟性が大きく低下するため好 ましくない。また、 0. 40を超える場合、ステント拡張時にコーティング層の割れや剥 がれが生じやすくなるため好ましくない。
[0055] 6.コーティング層（多層構造の例)
前記コーティング層は内層および外層から構成される二層構造であってよぐ前記 内層および前記外層の両方に薬剤を含むとともに、前記内層および前記外層のそれ ぞれにおいて定義される薬剤 Z生分解性高分子重量比が前記内層の方が高いこと が好ましい。
[0056] 薬剤 Z生分解性高分子重量比の低い外層のはたらきにより、ステント拡張時のコー ティング層の割れや剥がれの発生は効果的に低減される。前記内層と比較して前記 外層の薬剤 z生分解性高分子重量比が低いため、ステント留置初期には薬剤の溶 出が徐放化される。外層の薬剤が溶出し終わった後に内層の薬剤が溶出するため、 外層に含まれる生分解性高分子がバリア層の役割を果たし、薬剤 Z生分解性高分 子重量比が比較的高い内層の薬剤に関しても溶出の徐放ィ匕が実現される。また、内 層の薬剤 z生分解性高分子重量比が高いため、ステント全体としての薬剤保持量を 高くすることが可能である。
[0057] 前記内層と前記外層の重量比は目的とするステントの仕様に応じて任意に決定さ れる。例えば、薬剤保持量を高くすることに主眼を置いた仕様の場合は、前記内層の 重量を前記外層に比べて高めに設定することが好ましぐ薬剤溶出の徐放性付与に 主眼を置 、た仕様の場合は、前記外層の重量を前記内層に比べて高めに設定する ことが好ましい。
[0058] 前記内層における薬剤 Z生分解性高分子重量比は 0. 50以上、 1. 60以下である ことが好ましい。 0. 50未満の場合、薬剤保持量を効率よく高めることが困難であり好 ましくない。一方、 1. 60より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記内層および前記 外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるため好ましくない。
[0059] 前記外層における薬剤 Z高分子重量比は 0. 10以上 0. 40以下であることが好ま しい。 0. 10未満の場合、前記外層における薬剤保持量が低ぐ再狭窄の予防に有 効な薬剤溶出量を実現することが困難となり好ましくない。一方、 0. 40より大きい場 合、ステントの拡張に伴う前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるば力りか 、薬剤の溶出徐放性が十分に獲得できないため好ましくない。より好ましい実施形態 としては、前記内層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 50以上 1. 60以下であり、か つ前記外層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 10以上 0. 40以下である生体留置 用ステントが挙げられる。
[0060] さらなる薬剤保持量の増カロ、薬剤溶出の徐放性付与、ステント拡張時のコーティン グ層の割れや剥がれの抑制等を目的として、前記内層および前記外層以外の層を 設けてもよい。一例をあげると、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれを抑 制するために前記内層とステント表面の間に中間層を設けてもよい。
[0061] 7.コーティング層の形成方法 前記コーティング層が単層構造である場合、および前記コーティング層が内層およ び外層から構成される二層構造である場合のいずれであっても、各層を形成する方 法は特に制限されない。以下、前記コーティング層が内層および外層をから構成さ れるニ層構造の場合を例示して詳細に説明する。
[0062] コーティング層を形成する方法の好適な例として、前記内層を構成する薬剤および 生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント基材表面に付着 させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の 溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去する方法が挙げ られる。
[0063] また、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子からなるフィルムを別途作 製しステント基材に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および生分解性高分子 力もなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けてもよい。
[0064] もちろん、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し 、溶液状態で前記ステント基材表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成 する薬剤および生分解性高分子カゝらなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼 り付けることで形成してもよぐ前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子から なるフィルムを別途作製しステント基材に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤お よび生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着さ せ溶媒を除去することで形成してもよい。前記内層および前記外層を形成する方法 によって本発明の効果は制限されるものではなぐ各種の方法が好適に使用できる。
[0065] 前記内層および前記外層を構成する生分解性高分子および薬剤を任意の溶媒に 溶解し溶液状態で付着させる場合、その方法は本発明の効果を制限するものではな い。つまり、各溶液にステント基材をデイツビングする方法、各溶液をスプレーによりス テント基材に噴霧する方法等の各種の方法が使用可能である。使用する溶媒の種 類は特に限定されない。所望の溶解度を有する溶媒が好適に使用可能であり、揮発 性等を調整するために 2種類以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもょ ヽ。
[0066] また、溶質である薬剤や生分解性高分子の濃度も特に制限を受けず、前記内層お よび前記外層の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。前記表面性を 調整するために、前記内層を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に 溶解し溶液状態で付着させる途中または Zおよび付着させた後、あるいは前記外層 を構成する薬剤および生分解性高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させ る途中または Zおよび付着させた後に余剰な溶液を除去してもよい。除去する手段 としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。
実施例
[0067] 以下の各実施例および各比較例では、薬剤としてタクロリムスを例示して説明する。
ただし、タクロリムス以外の上述の薬剤、または免疫抑制剤を使用してもよい。
[0068] (実施例 1)
分解件 > ：乳酸 _グリコール ： (製 n ^^: 85DG065、 ポリス チレン橼筧重量率： ^分早量 85. 000)、コーティング層：多層
ステント基材は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼 (SUS316L) の内径 1. 50mm,外径 1. 80mmの筒状チューブをレーザーカットによりステントデ ザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。ステント長さが 13mm、厚みが 12 0 m、拡張後の公称径が 3. 5mmとなるデザインとした。ステント基材の内表面、外 表面、側表面を合わせた全表面積は 88. 5mm2である。
[0069] 生分解性高分子として乳酸ーグリコール酸共重合体 (製品番号: 85DG065、 Abs orbable Polymers International社、乳酸 Zグリコール酸 =85mol%Zl5mol %、標準ポリスチレン換算重量平均分子量 85, 000)、薬剤としてタクロリムス (ァステ ラス製薬株式会社)をクロ口ホルム (和光純薬株式会社)に溶解させ、薬剤濃度 Z生 分解性高分子濃度 =0. 50wt%/0. 50wt%である溶液を作製した。
[0070] 直径 100 μ mのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径 2mmの ステンレス棒に固定した。ステントを接続して 、な 、側のステンレス棒端部をモーター 攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用 いてステントを lOOrpmで回転させながら、ノズル径 0. 3mmのスプレーガンを用いて 作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノ ズルからステントまでの距離は 75mm、吹き付け時のエアー圧力は 0. 15MPaとした 。吹き付け後に室温で 1時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント 1個あた りの生分解性高分子の重量が 160 g、薬剤の重量が 160 gの内層（薬剤/生分 解性高分子重量比 = 1. 00)を形成させた。
[0071] 生分解性高分子として乳酸—グリコール酸共重合体 (製品番号: 85DG065、 Abso rbable Polymers International社、乳酸 Zグリコール酸 =85mol%Zl5mol%、標準 ポリスチレン換算重量平均分子量 85, 000)、薬剤としてタクロリムス (ァステラス製薬 株式会社)をクロ口ホルム (和光純薬株式会社)に溶解させ、薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 13wt%/0. 50wt%である溶液を作製した。
[0072] 上記の内層を形成させたステントの一端に直径 100 μ mのステンレス製ワイヤを固 定し、他端を直径 2mmのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のス テンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持 した。モーター攪拌機を用いてステントを lOOrpmで回転させながら、ノズル径 0. 3m mのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着 させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は 75mm、吹き付け時のエアー 圧力は 0. 15MPaとした。吹き付け後に室温で 1時間真空乾燥した。スプレー時間を 調整し、ステント 1個あたりの生分解性高分子の重量が 139 μ g、薬剤の重量が 36 μ gの外層 (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 26)を形成させた。
[0073] 得られたステント 1個あたりの内層と外層を合わせた全体の生分解性高分子の重量 は 299 g、薬剤の重量は 196 g (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 66)である 。ステントは計 4個作製した。
[0074] (実施例 2)
牛.分解件^^ 率に酸 _グリコール ^本 (製 D ^^: 85DG065、f票，ポリス チレン換算重量平均分子量 85. 000)、コーティング層：単層
ステント基材は、実施例 1と同様に作製した。
[0075] 生分解性高分子として乳酸—グリコール酸共重合体 (製品番号: 85DG065、 Abso rbable Polymers International社、乳酸 Zグリコール酸 =85mol%Zl5mol%、標準 ポリスチレン換算重量平均分子量 85, 000)、薬剤としてタクロリムス (ァステラス製薬 株式会社)をクロ口ホルム (和光純薬株式会社)に溶解させ、薬剤濃度 Z生分解性高 分子濃度 =0. 13wt%/0. 50wt%である溶液を作製した。直径 100 mのステン レス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径 2mmのステンレス棒に固定した 。ステントを接続して 、な 、側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続すること でステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを lOOrp mで回転させながら、ノズル径 0. 3mmのスプレーガンを用いて作製した溶液をステ ントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまで の距離は 75mm、吹き付け時のエアー圧力は 0. 15MPaとした。吹き付け後に室温 で 1時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント 1個あたりの生分解性高分 子の重量が 325 μ g、薬剤の重量が 85 μ gのコーティング層（薬剤 Z生分解性高分 子重量比 =0. 26)を形成させた。ステントは計 4個作製した。
[0076] (実施例 3)
牛分解件高分子:ポリ _D. L_¾,酴 (製品番^ : 100D040、標準ポリスチレン橼筧 ¾量率：^/ 早畺 40. 000)、コーティング層：単層
生分解性高分子としてポリ D, L 乳酸 (製品番号： 100D040、 Absorbable Poly mers International社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量 40, 000)を使用した以 外は実施例 2と同様に作製し、ステント 1個あたりの生分解性高分子の重量が 313 g、薬剤の重量が 82 gのコーティング層 (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 26) を形成させた。ステントは計 4個作製した。
[0077] (実施例 4)
牛分解件高分早:ポリ _D. L_ ,酸 (製品番^ : 100D065、標準ポリスチレン橼筧 重量平均分子量 86. 000)、コーティング層：単層
生分解性高分子としてポリ D, L 乳酸（製品番号： 100D065、 Absorbable Poly mers International社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量 86, 000)を使用した以 外は実施例 2と同様に作製し、ステント 1個あたりの生分解性高分子の重量が 322 μ g、薬剤の重量が 84 gのコーティング層 (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 26) を形成させた。ステントは計 4個作製した。
[0078] (比較例 1)
牛.分解件^^ 率に酸 _グリコール ^本 (製。 吾: RG502H、 票，ポリス チレン換算重量平均分子量 11, 000)、コーティング層：単層 生分解性高分子として乳酸—グリコール酸共重合体 (製品番号: RG502H、 Boehri nger Ingelheim社、乳酸 Zグリコール酸 = 50mol%Z50mol%、標準ポリスチレン換 算重量平均分子量 11 , 000)を使用した以外は実施例 2と同様に作製し、ステント 1 個あたりの生分解性高分子の重量が 313 g、薬剤の重量が 82 gのコーティング 層 (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 26)を形成させた。ステントは計 4個作製し た。
[0079] (比較例 2)
牛.分解件高分子：乳酸ーグリコール酸共 ¾合体 (製品番号： PLGA7520. f票準ポ' J スチレン換算重量平均分子量 18. 000)、コーティング層：単層
生分解性高分子として乳酸ーグリコール酸共重合体 (製品番号: PLGA7520、和 光純薬株式会社、乳酸 Zグリコール酸 = 75mol%Z25mol%、標準ポリスチレン換 算重量平均分子量 18, 000)を使用した以外は実施例 2と同様に作製し、ステント 1 個あたりの生分解性高分子の重量が 321 μ g、薬剤の重量が 84 gのコーティング 層 (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 26)を形成させた。ステントは計 4個作製し た。
[0080] (比較例 3)
牛分解件高分子:ポリ— D. L ¾,酴 (製品番 : R203H、標準ポリスチレン橼筧重
^ψ^^22. ooo) .コーティング
生分解性高分子としてポリ D, L—乳酸（製品番号: R203H、 Boehringer Ingelhei m社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量 22, 000)を使用した以外は実施例 2と 同様に作製し、ステント 1個あたりの生分解性高分子の重量が 302 g、薬剤の重量 が 78 μ gのコーティング層 (薬剤 Z生分解性高分子重量比 =0. 26)を形成させた。 ステントは計 4個作製した。
[0081] (重量変化試験 (薬剤なし) )
重量変化試験として、以下に説明するように上記の各例で使用した生分解性高分 子を用いたステントを作製した。ただし、上記各例とは異なり薬剤は用いていない。 ステント基材は、実施例 1と同様のものを使用した。実施例 1から実施例 4、比較例 1 力 比較例 3の作製に使用した 6種類の生分解性高分子のそれぞれをクロ口ホルム（ 和光純薬株式会社)に溶解させ、生分解性高分子 =0. 50wt%の溶液を 6種類作 製した。
[0082] 直径 100 μ mのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径 2mmの ステンレス棒に固定した。ステントを接続して 、な 、側のステンレス棒端部をモーター 攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。
[0083] モーター攪拌機を用いてステントを lOOrpmで回転させながら、ノズル径 0. 3mm のスプレーガンを用いて作製した 6種類の溶液をそれぞれ別のステントに吹き付け、 溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルカもステントまでの距離は 75mm 、吹き付け時のエアー圧力は 0. 15MPaとした。吹き付け後に室温で 1時間真空乾 燥した。スプレー時間を調整し、ステントに生分解性高分子のみを含むコーティング 層を形成させた。
[0084] ステン卜 1個あたりの生分解性高分子の重量は、 85DG065で 305 μ g、 100D040 で 400 μ g、 100D065で 420 μ g、 RG502Hで 380 μ g、 PLGA7520で 410 μ g、 R203Hで 390 gである。ステントは各生分解性高分子に対して 3個ずつ作製した。
[0085] 35%メタノールを含有する酸性リン酸緩衝液 (pH3. 4, NaCl: 6. lg/L, NaH2P 04· 2Η20 : 7. lg/L, H3P04 : 263 LZL) lOOmLに各ステント 1個を浸漬させ 、 37°C水浴中で振盪させた。この浸漬条件下にて、一定時間経過後に緩衝液から 各ステントを引き上げ、蒸留水で洗浄した。その後、室温で真空乾燥させ、生分解性 高分子の重量を測定した。測定後のサンプルは元の緩衝液に浸漬し、 37°C水浴中 での浸漬を継続した。浸漬前の重量と比較して、重量の残存率を算出した。
重量の残存率 (％) = [ (浸漬前の重量一真空乾燥後の重量) / (浸漬前の重量) ] X 100
測定は振盪開始 1日後、 3日後、 7日後に行い、 7日後以降は 7日おきに実施した。
[0086] [表 1] 生分解性高分子の製品番号
[%]
85DG065 100D040 100D065 RG502H PLGA7520 R203H
1 日後 94.8 95.9 5.6 85.1 85.9 906
3 日後 94.1 95.7 95.2 80.0 79.2 89.8
7 日後 94.1 95.2 95.1 64.7 67.4 87.6
14日後 94.0 93.9 95.1 40.5 51.1 70.0
21 日後 93.5 89.1 94.7 21.6 33.7 47.0
28 日後 93.5 70.2 94.9 11.5 20.6 36.1
35 日後 93.3 57.7 94.9 6.4 11.6 30.0
42 日後 88.8 49.7 94.4 3.9 6.6 26.3
49 日後 76.6 37.7 94.2 2.0 2.6 20.1
56 日後 67.2 32.3 92.1 18.0
63 日後 55.1 30.5 89.3 13.4
70 日後 44.2 28.6 85.3 10.7
77 日後 34.4 26.6 58.8 -. 7.9
84 日後 26.2 26.6 33.0 5.4
91 日後 18.2 17.8 20.2 4.5
98 日後 13.5 15.4 11.7 3.4
105 日後 9.8 13.1 10.3
112 日後 7.8 12.2 7.8
119 日後 6.1 9.8 5.8
126 日後 4.6 8.0 4.4
133 日後 3.7 7.0 3.9
140日後 3.1 5.7 3.3
[0087] 表 1に示すように本発明にカゝかる実施例 1から実施例 4で使用されて ヽる生分解性 高分子は浸漬後 6週間から 12週間の期間のいずれかの時点において重量が浸漬 前の 50%に減少し、浸漬後 14週間から 18週間の期間のいずれかの時点において 重量が浸漬前の 10%に減少する特性を有することが示された。一方、比較例 1から 比較例 3で使用されて ヽる生分解性高分子は上述の特性を有して!/ヽな!ヽ。
[0088] 本重量変化試験では、例示として、上記のように 35%メタノールを含有する酸性リ ン酸緩衝液 (PH3.4)を利用した。この緩衝液は、血液内での対象薬剤（上記各例 ではタクロリムス)の溶解挙動をシミュレート (模擬実験)する目的に適した条件とする ために採用したものである。血液内での対象薬剤の溶解挙動をシミュレートする場合 には、対象薬剤の種類に応じて、緩衝液の種類、例えば含有するアルコールの種類 および体積比率、または pH等を調整する必要があることは当業者の周知事項である
[0089] (重量変化試験 (重量減少率：薬剤なし) )
測定は振盪開始力も 7日ごとに実施した（1週間間隔で測定)。
任意の測定日における 1日あたりの重量減少率は次式に従って算出することとした。 1日あたりの重量減少率（％) = (7日前の重量の残存率 測定日における重量の残 存率) Z7
表 2は、上記浸漬条件下での、生分解性高分子の 1日あたりの重量減少率を示す。
[0090] [表 2]
Figure imgf000023_0001
[0091] 表 1および表 2を参照すると、本発明にかかる実施例 1から実施例 4で使用されてい る生分解性高分子（製品番号： 85DG065、 100D040、 100D065)は、 1週間おき に測定した重量力も算出した重量減少率が浸漬 21日後まで 1日あたり 2. 0%を超え ない特性を有することが示された。さらに、実施例 1および実施例 2で使用されている 生分解性高分子 (製品番号: 85DG065)は、重量減少率が、浸漬の開始時から少 なくとも 140日後の期間中、常に、 1日あたり 2. 0%を超えずに重量が浸漬前の 10% に減少する特性を有して 、る。
[0092] この結果に基づけば、一般的には、生分解性高分子 (製品番号 : 85DG065)は、 その生分解性高分子が完全に分解する時点 (残存率 0%の時点)までの期間中、常 に、重量減少率が 1日あたり 2. 0%を超えないものと推測される。
[0093] 一方で、比較例 1から比較例 3で使用されている生分解性高分子 (製品番号: RG5 02H、 PLGA7520、 R203H)は上述の特性を有していない。 [0094] 本重量変化試験では、例示として、上記のように 35%メタノールを含有する酸性リ ン酸緩衝液 (PH3. 4)を利用した。この緩衝液は、血液内での対象薬剤（上記各例 ではタクロリムス)の溶解挙動をシミュレート (模擬実験)する目的に適した条件とする ために採用したものである。血液内での対象薬剤の溶解挙動をシミュレートする場合 には、対象薬剤の種類に応じて、緩衝液の種類、例えば含有するアルコールの種類 および体積比率、または pH等を調整する必要があることは当業者の周知事項である
(ステント拡張試験）
実施例 1から実施例 4および比較例 1から比較例 3の各ステントを 1個ずつ使用して 、ステント拡張試験を実施した。 37°Cに保持した生理食塩水中で 3. 5 X 15mmのバ ルーンカテーテルのバルーン部分に保持させたステントを 3. 5mmになるように拡張 した。拡張後にバルーンカテーテルをステントから抜去した。拡張したステントを生理 食塩水中から取り出し、蒸留水で洗浄後に真空乾燥させた。走査型電子顕微鏡 (S — 3000N、株式会社日立ノ、ィテクノロジーズ)を用いて、コーティング層の割れや剥 離の有無を評価した。表 3は、コーティング層の割れや剥離の有無を評価結果を示 す。
[0095] [表 3]
Figure imgf000024_0001
実施例 1および実施例 2ではコーティング層の割れや剥離は全く認められな力つた 。また、実施例 3および実施例 4ではコーティング層の割れがごく軽度に認められたも のの、剥離には至らなかった。
しかし、比較例 1から比較例 3では部分的にコーティング層の割れや剥がれが認めら れた。
(ミニブタへの留置実験） 実施例 1から実施例 4および比較例 1から比較例 3の各ステントを用いて、ミニブタ（ クラウン、雌、月齢 8から 12ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評価を行った。全て のステントはあらかじめバルーンサイズが 3. 5 X 15mmのバルーンカテーテルのバ ルーン部分に保持させた状態で EOG滅菌を行った。
[0097] 麻酔下でミニブタの右大腿動脈に 6Frのシースイントロデューサーを挿入し、シース 力も挿入した 6Frのガイデイングカテーテルの先端を左冠状動脈入口部にェンゲ一 ジさせた。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回 旋枝へとステントをデリバリーした後、拡張'留置した。ガイデイングカテーテルおよび シースを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分は血管 径が約 2. 80mmの部位とし、ステント拡張径を 3. 50mmとすることで留置部分にお けるステント径 Z血管径の比を約 1. 25とした。血管径 2. 80mmの部位が選定でき ない場合には、ステントを拡張'留置する際のバルーンの拡張圧力を変化させ、ステ ント径 Z血管径の比を約 1. 25とするように調整した。
[0098] 本実験においては、ステントの内径をステント拡張径と定義した。血管径および血 管走行上の問題により、左冠状動脈前下行枝あるいは左冠状動脈回旋枝にステント の拡張 '留置が困難と判断された場合にはその部分へのステント留置を取りやめ、追 加的に右冠状動脈に留置した。
[0099] 留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン 330mgZday、チクロビジン 2 50mgZdayを混餌投与した。留置 3ヶ月後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。 ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、 10%中性緩衝ホルマリン溶液中で浸 漬固定した。榭脂包埋後、各ステントの中央部の切片を作製し、 H. E.染色 (へマト キシリン .ェォジン染色）、および E. V. G.染色（エラスチカ'ワン 'ギーソン染色）を 行い、拡大観察を実施した。評価項目として、各ステント断面の血管内腔面積 (LA: Lumen Area)、血管内弾性板内側面積（IELA: Area within the Internal Elastic L amina)を測定した。血管内腔面積 (LA)および血管内弾性板内側面積 (IELA)を用 いて各サンプルの血管閉塞率を次式に従い算出した。
血管閉塞率（％) = [1 - (LA/IELA) ] X 100
実施例および比較例の 、ずれも n= 3で留置実験を行 ヽ、 n= 3の平均値を測定値と した。結果は、表 4に示す。
[0100] [表 4]
Figure imgf000026_0001
[0101] 表 4に示すように本発明に係る実施例 1から 4では、血管閉塞率が 40%を下回って おり、良好な開存性が認められた。染色切片を詳細に検討した結果、生分解性高分 子の分解に起因すると判断される炎症を示唆する所見は認められな力つた。
[0102] 一方、比較例 1から 3では血管閉塞率が 50%以上と高ぐ再狭窄が生じていると判 断された。染色切片には肥厚した新生内膜に炎症性細胞の浸潤が顕著に認められ 、生分解性高分子の分解による影響 (炎症作用）が薬剤の効果よりも過度に発現した ためと考えられる。

Claims

請求の範囲
[1] 生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、
前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコ 一ティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で 35%のメタノールを含有し、 pHが 3. 0以上、 4 . 0以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して 37°Cに保持する浸漬条 件下で、
(a)浸漬後 6週間から 12週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分 子の重量が浸漬前の重量の 50%に減少する、及び、
(b)浸漬後 14週間から 18週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高 分子の重量が浸漬前の重量の 10%に減少する、
t 、う特性を有することを特徴とするステント。
[2] 前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さらに、
(a')浸漬後 8週間から 10週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高分 子の重量が浸漬前の重量の 50%に減少する、及び、
(b')浸漬後 14週間から 16週間の期間のいずれかの時点において当該生分解性高 分子の重量が浸漬前の重量の 10%に減少する、
という特性を有することを特徴とする請求項 1記載のステント。
[3] 生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、
前記ステントは、
前記ステント基材表面の少なくとも一部に薬剤と生分解性高分子とを主成分とするコ 一ティング層を有しており、
前記生分解性高分子は、体積比率で 35%のメタノールを含有し、 pHが 3. 0以上、 4 . 0以下である緩衝液中に当該生分解性高分子を浸漬して 37°Cに保持する浸漬条 件下で、
(c)前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が浸漬 21日後まで 1日あ たり 2. 0%を超えない、 t 、う特性を有することを特徴とするステント。
[4] 前記生分解性高分子は、前記浸漬条件下で、さらに、
(c')前記生分解性高分子の重量から算出した重量減少率が、当該生分解性高分子 が完全に分解する時点までの期間中、 1日あたり 2. 0%を超えない、という特性を有 する
ことを特徴とする請求項 3記載のステント。
[5] 前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、 γ—プチ口ラタトン、 δ—バレロラクト ン、 ε—力プロラタトン、テトラメチレンカーボネート、ジォキサノンのいずれ力からなる 重合体であることを特徴とする請求項 1から 4のいずれか記載のステント。
[6] 前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、 γ—プチ口ラタトン、 δ—バレロラクト ン、 ε—力プロラタトン、テトラメチレンカーボネート、ジォキサノンのうち、少なくとも 2 種類力 なる共重合体であることを特徴とする請求項 1から 5のいずれかに記載のス テント。
[7] 前記重合体がポリ乳酸であることを特徴とする請求項 5記載のステント。
[8] ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記ポリ乳酸の標準ポリスチレン換算重 量平均分子量が 40, 000以上、 100, 000以下である請求項 7記載のステント。
[9] 前記共重合体が乳酸ーグリコール酸共重合体であることを特徴とする請求項 6記載 のステント。
[10] ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した前記乳酸ーグリコール酸共重合体の標 準ポリスチレン換算重量平均分子量が 80, 000以上、 100, 000以下であり、前記乳 酸ーグリコール酸共重合体に乳酸が 85mol%、グリコール酸が 15mol%含まれるこ とを特徴とする請求項 9記載のステント。
[11] 前記薬剤が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項 1から 10のいずれかに記載 のステント。
[12] 前記免疫抑制剤が、タクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス、ァザチォプ リン、マイコフエノレートモフエチルもしくはこれらのアナログのいずれかであることを特 徴とする請求項 11記載のステント。
[13] 前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)であることを特徴とする請求項 12記載の ステント。
[14] 前記コーティング層が単層構造であることを特徴とする請求項 1から 13のいずれか に記載のステント。
[15] 前記コーティング層が内層および外層から構成される二層構造であり、前記内層お よび前記外層の両方に前記薬剤を含むとともに、前記内層の薬剤 Z生分解性高分 子重量比が、前記外層の薬剤 Z生分解性高分子重量比よりも高いことを特徴とする 請求項 1から 13のいずれかに記載のステント。
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