WO2007131813A1 - Kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln, als desinfektionsmittel oder als gerbstoff - Google Patents

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Günter Scherr
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    • C14C3/08—Chemical tanning by organic agents
    • C14C3/18—Chemical tanning by organic agents using polycondensation products or precursors thereof
    • C14C3/20—Chemical tanning by organic agents using polycondensation products or precursors thereof sulfonated

Definitions

  • Condensation products process for their preparation and their use in medicines, as disinfectant or as tanning agent
  • the invention relates to a condensation product (synthetic tanning agent), as defined below, which may optionally be present as a mixture with at least one further tanning agent, and to processes for producing such a condensation product, its use as pharmaceutical compositions as well as pharmaceutical compositions comprising such a condensation product.
  • a condensation product synthetic tanning agent
  • Another object of the present invention is the use of the condensation product as a disinfectant, for example in animal stables and a disinfectant containing such a condensation product.
  • Another object of the present invention is the use of the condensation product as a tanning agent.
  • Gerbstoffe can in principle be divided into three main classes (see Rompps Chemie Lexikon, 9th edition (1995), Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword “Gerbstoffe", pages 1541 to 1542):
  • tanning agents such as chromium (III) salts or polyphosphates
  • Synthetic organic tanning agents which are mostly obtainable by sulfonation of solubilized aldehyde condensation products of aromatic bases, in particular of phenol, cresol, naphthalene and naphthol
  • tannins of vegetable origin such as those found in leaves (tea), seeds (coffee), berries, bile or wood.
  • tanning agents of vegetable origin are understood as tannins or tannins.
  • tanning agents of plant origin hereinafter referred to as vegetable or natural tanning agent
  • synthetic organic tanning agents hereinafter referred to as synthetic tanning agent
  • vegetable or synthetic tanning agents which are referred to as so-called polyphenols.
  • propolis which is collected from bees from the buds, barks and resins of certain trees and contains vegetable tannins, among others an antiviral activity, for example against herpes simplex attributed.
  • Propo- Ns which is a complex mixture containing polyphenol, may contain up to 200 different constituents, in particular chalcones, flavanones, flavones and flavanols (S. Bogdanov, Swiss Center for Bee Research; available from the Internet, http://www.apis.admin.ch/de/bienen endeavor/docs/ area/propolis_d. pdf).
  • WO 95/14479 relates to a condensation polymer of aromatic sulfonic acids and an aldehyde for inhibiting the HIV virus. It is described that the higher the molecular weight of the polymer, the greater its therapeutic activity. Particular preference is given to obtain by molecular size-dependent separation process condensation polymers having an M w weight between 4000 and 12,000 g / mol.
  • WO 95/14479 does not disclose synthetic tanning agents based on aromatics or heteroaromatics having at least one carboxy and at least one hydroxy group. The same applies to US Pat. No.
  • DE-A 33 41 122 describes externally applicable virucidal drugs, especially against herpes labilis and viral diseases of the skin.
  • These medicines are synthetic tanning agents, produced by condensation of, for example, urea with phenol / cresol, formaldehyde and a sulfonating agent.
  • DE-A 10 2004 034613 describes condensation products which are obtainable by reacting at least one aromatic compound, at least one sulfonating agent, at least one carbonyl compound and optionally at least one urea derivative. Following the synthesis, the condensation products are subjected to at least one molecular size-dependent separation process. The condensation product was separated into three fractions, a high molecular weight, a medium molecular weight and a low molecular weight fraction. It has been found that the high molecular weight fractions have improved efficacy in inhibiting the activity of the human leukocyte elastase enzyme compared to the corresponding mid molecular fractions of these condensation products.
  • German Application No. 10 2005 050 193.1 and EP-A 0 301 406 relate to synthetic tanning agents, in particular low molecular weight tanning agents, for which no use as medicaments is described.
  • EP-A 0 301 406 relates to condensation products obtainable by reacting methylamine with glyoxal or glyoxylic acid.
  • an aromatic compound is condensed in, selected from phenolsulfonic acid, sulfosalicylic acid, salicylic acid or 8-hydroxyquinoline.
  • EP-A 0 301 406 explicitly disclosed compounds are not the subject of the present invention.
  • the aromatic component used in the particular condensation product can be compounds , which are substituted with at least one hydroxy and at least one carboxy group or the salts thereof.
  • this object is achieved by a condensation product obtainable by reaction of
  • component a1) is not salicylic acid or sulfosalicylic acid when component a4) is melamine.
  • An advantage of the present invention is the fact that the condensation products according to the invention have a markedly improved activity as an antiviral agent, for example against the herpes simplex virus and other viruses.
  • the improved effectiveness is achieved, in particular, by preparing a condensation product from at least one aromatic or heteroaromatic compound which is substituted with at least one hydroxy and at least one carboxy group (component a1)), wherein the hydroxy and / or carboxy group may also be present partially or completely in salt form.
  • the improved efficacy of the condensation products of this invention is over both conventional phenol-based synthetic tanning agents and gallic acid-based vegetable tanning agents, such as those found in green tea.
  • a further advantage of the mixtures according to the invention is the fact that in the case in which a formaldehyde-based condensation product according to the invention is used as a mixture with another synthetic, formaldehyde-free tanning agent, in particular using at least one condensation product (C) or (D ), the proportion of formaldehyde-containing components in the mixture according to the invention can be reduced.
  • the activity of these mixtures, depending on the content of condensation product according to the invention at least equal, but usually better than synthetic tanning agents according to the prior art. This is to be seen in the light of the fact that formaldehyde, which is a widely used educt in the manufacture of synthetic tanning agents, is now considered to be carcinogenic by the World Health Organization (WHO).
  • WHO World Health Organization
  • formaldehyde should be avoided as far as possible in the synthesis, since a certain formaldehyde residual content is always released in the resulting condensation products.
  • an apple also contains formaldehyde in low concentrations, correspondingly low formaldehyde concentrations in pharmaceutical compositions are tolerable.
  • the formaldehyde content is reduced.
  • the condensation product according to the invention is defined in more detail below.
  • the condensation product is obtainable by reacting the following components a1) and a2) and optionally a3) to a5).
  • Salt form may be present
  • aromatic and heteroaromatic are first defined without consideration of the in each case aromatic or heteroaromatic compelling NEN substituents (groups) hydroxy (-OH) and carboxy (-COOH) or the corresponding salt form of these two substituents.
  • Aromatic means compounds having at least one phenyl ring which may be substituted and which may also comprise a plurality of fused phenyl systems, for example naphthyl system, phenanthrene systems and anthracene systems. optionally, in cyclic or polycyclic systems, individual cycles may be wholly or partially saturated, provided that at least one cycle is aromatic.
  • Preferred examples of aromatics are benzene, naphthalene and anthracene.
  • Heteroaromatics in the present invention are aromatic systems which are preferably monocyclic or bicyclic, optionally also polycyclic, and which contain at least one heteroatom, preferably selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaromatic also includes, for example, bi or polycycles in which (in the case of the bicycle) both rings are aromatic as well as bicycles in which only one ring is aromatic.
  • heteroaromatics are: 3H-indoline, 2 (1H) -quinolinone, 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline, 2H-1-oxoisoquinoline, 1, 2-dihydroquinoline, 3,4-dihydroquinoline, 1, 2 Dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydroisoquinoline, oxindolyl, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline, 5,6-dihydroquinoline, 5,6-dihydroisoquinoline, 5,6,7, 8-tetrahydroquinoline or 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline.
  • the aromatics or heteroaromatics present in component a1) may optionally contain at least one further substituent. point. If one or more further substituents are present, these are selected independently of one another:
  • C 1 -C 10 -alkyl groups such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo -Pentyl, 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso -hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl,
  • C 2 -C 0 alkenyl especially vinyl, 1 -AIIyI, 3-allyl, 2-allyl, cis or trans-2-butenyl, ⁇ -butenyl,
  • C 6 -C 4 -aryl groups such as, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl and 9- Phenanthryl, preferably phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, more preferably phenyl,
  • component a1) contains an aromatic, preferably benzene.
  • Component a1) is thus in particular at least one benzene which is substituted by at least one hydroxyl and at least one carboxy group, it being possible for the hydroxyl and / or carboxy group to be present in salt form.
  • the component a1) is preferably selected from gallic acid (trihydroxybenzoic acid), salicylic acid or mixtures thereof, wherein the individual components can also be used partially or completely in the form of salts, preferably as physiologically tolerable salts.
  • Preferred physiologically acceptable salts of component a1) are alkali metal salts (especially the sodium salt "sodium gallate” or the potassium salt), and alkaline earth salts (e.g., magnesium salt). Further preferred salts are bismuth salts, for example bismuth (III) gallate.
  • the component a1) is particularly preferably gallic acid.
  • gallic acid may be used in the form of its salts (gallates).
  • the carbonyl compound is selected from aldehydes and ketones, preferably with at least one aldehyde such as formaldehyde, acetaldehyde or propionaldehyde and in particular with formaldehyde. If it is desired to use formaldehyde, it is preferred to use formaldehyde in aqueous solution. a3) optionally at least one sulfonating agent
  • Suitable sulfonating agents are, for example, sulfuric acid, in particular concentrated sulfuric acid, furthermore oleum having an SO 3 content of from 1 to 30% by weight, furthermore chlorosulfonic acid and sulfamic acid. Preference is given to concentrated sulfuric acid and oleum containing from 1 to 15% by weight of SO 3 .
  • urea and all derivatives thereof are suitable as component a4). Preference is given to a urea derivative which carries at least one hydrogen atom on each nitrogen atom.
  • At least one urea derivative is particularly preferably selected from compounds of the general formula (I)
  • X 1 , X 2 are different or preferably the same and selected from hydrogen and
  • R 1 , R 2 are different or preferably the same and are selected from hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n- Octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-
  • decyl particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, or R 1 and R 2 together form a C 2 -Ci 0 -alkylene unit, unsubstituted or substituted with 2 to 5 hydroxyl groups, such as - (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -, - (CH 2 ) 3 -,
  • Component a5) comprises all aromatics and heteroaromatics which do not fall under the definition of component a1).
  • Component a5) thus comprises all aromatics and heteroaromatics which are not substituted by at least one hydroxy (-OH) and at least one carboxy group (-COOH) (or the salt forms of these compounds).
  • the definition of the terms "aromatic” and “heteroaromatic” corresponds to those of component a1).
  • Component a5) accordingly also comprises unsubstituted aromatics such as benzene, at least one hydroxyl group but no carboxy group-containing compounds such as phenol or resorcinol and at least one carboxyl group but no hydroxy group-containing compounds such as benzoic acid or phthalic acid.
  • Component a5) is preferably at least one aromatic or heteroaromatic compound selected from benzene, naphthalene, anthracene, aromatic alcohols, aromatic ethers and aromatic sulfones, it being possible for the abovementioned compounds to be optionally substituted.
  • Naphthalene 1-methylnaphthalene, 2-methylnaphthalene, 1, 8-dimethylnaphthalene, 2,7-dimethylnaphthalene, phenanthrene, anthracene, 9-methylanthracene, 9-phenyl-anthracene.
  • aromatic alcohols include: phenol, ortho-cresol, meta-cresol, para-cresol, 2-ethylphenol, 3-ethylphenol, 4-ethylphenol, 2,3-dimethylphenol, 2,4-dimethylphenol, 2,5- Dimethylphenol, 2,6-dimethylphenol, 3,4-dimethylphenol, 3,5- Dimethylphenol, ⁇ -naphthol, ⁇ -naphthol, 9-hydroxyanthracene as a tautomer of anthrone, 9-hydroxyphenanthrene, diphenylmethane, phenyl (2-methylphenyl) methane, phenylparatolylmethane, phenylmetatolylmethane.
  • aromatic ethers which may be mentioned are: diphenyl ether, di-ortho-tolyl ether, di-meta-tolyl ether and di-para-tolyl ether.
  • aromatic sulfones examples include diphenylsulfone and dihydroxydiphenylsulfone, in particular 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone.
  • the component a5) is particularly preferably phenol.
  • mixtures of at least 2 aromatics are used as component a5), for example mixtures of naphthalene and phenol, naphthalene and cresol (mixture of isomers), naphthalene and diphenyl ether, naphthalene and ditolyl ether or phenol and ditolyl ether.
  • condensation product according to the invention is obtainable by reaction of
  • gallic acid or a salt of gallic acid a2) at least one aldehyde selected from formaldehyde, acetaldehyde and propionaldehyde a3) optionally concentrated sulfuric acid a4) optionally at least one urea derivative selected from urea, melamine,
  • the order of addition of the components a1) and a5) may be reversed or a1) and a5) are added at least once in the form of a mixture.
  • the components a1) and a2) and optionally a3), a4) and a5) can be reacted in each case in one portion.
  • At least one component a1) to a5) is reacted in at least two portions.
  • these are the components a1), a2) and / or a5), in particular the component a2).
  • several components a1) and a2) and optionally a3), a4) and a5) are reacted in several portions.
  • a6) add one or more further components, for example NaHSOß, Na 2 S 2 O 5 , KHSO 3 , K 2 S 2 O 5 , aqueous alkali metal hydroxide solution, in particular aqueous sodium hydroxide solution and aqueous potassium hydroxide solution, and aqueous ammonia.
  • complexing agents are also suitable as component a6), for example complexing agents based on ethylenediamine-tetraacetic acid.
  • An example of such a complexing agent is the commercial product Trilon B (BASF AG, Ludwigshafen, Germany), which contains ethylenediaminetetraacetate (EDTA).
  • the complexing agents promote the formation of water-soluble complexes with ions.
  • Component a6) is used in particular for adjusting the pH and for controlling the solubility of the end product
  • the ratio a1) to a6) is from 10 to 99% by weight to 1 to 90% by weight, in particular from 30 to 80% by weight, to 20 to 70% by weight. -%.
  • the components a1) to a6) are selected in the following ratio:
  • a1 in the range of a total of 10 to 70% by weight (weight percent), preferably a total of 20 to 60% by weight, particularly preferably a total of 35 to 50% by weight,
  • sulfonating agent is always calculated as SO 3 ,
  • a4) optionally in the range from 0 to a total of 30% by weight, preferably in total 10 to 25 and particularly preferably 15 to 25% by weight, a5) optionally in the range from 10 to 70% by weight in total, preferably from 20 to 60% by weight in total, particularly preferably from 35 to 50% by weight,
  • a6) in the range from 0 to a total of 30% by weight, preferably up to a total of 25% by weight and particularly preferably in total up to 20% by weight,
  • the weight% data of a6) being based on the sum of the components a1) and a2), if appropriate a1) to a5).
  • temperatures in the range from 40 to 200.degree. C. preferably from 50 to 110.degree.
  • the temperature of the reaction is adapted to a1) and a2).
  • it reacts at atmospheric pressure but, if desired, can also be at higher pressures, for example 1, 1 to 10 bar.
  • reaction solutions which usually contain large amounts of acids, in particular sulfuric acid or, in the case of the use of chlorosulfonic acid, HCl. Furthermore, reaction solutions may contain large amounts of alkali metal sulfate and / or alkali metal chloride.
  • a pH in the range from 3 to 10, preferably 3.5 to 9 with, for example, aqueous alkali metal hydroxide solution or aqueous ammonia.
  • a water content in the range of 70 to 95% by weight, preferably 75 to 90% by weight can be adjusted.
  • the present invention also includes the corresponding physiologically or toxicologically acceptable salts of the condensation products of the invention. If appropriate, the condensation products according to the invention can be converted into physiologically tolerable salts following their preparation.
  • physiologically acceptable salts are particularly suitable for medical applications due to their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a physiologically acceptable anion or cation.
  • Suitable physiologically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, as well as organic acids, e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in nontherapeutic, for example, in vitro applications.
  • the corresponding salts of the condensation products of the invention can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, for example by reaction with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or by anion or cation exchange with other salts.
  • the present invention further includes all solvates of the condensation products, for example, hydrates or adducts with alcohol, active metabolites, and derivatives containing a physiologically acceptable and removable group, for example, esters or amides.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a condensation product of the invention, eg, an ester which, when administered to a mammal, such as man, is capable (directly or indirectly) of a condensation product of the invention to form an active metabolite thereof.
  • physiologically acceptable derivative of a condensation product of the invention eg, an ester which, when administered to a mammal, such as man, is capable (directly or indirectly) of a condensation product of the invention to form an active metabolite thereof.
  • examples of these are acetylphenoxy derivatives, obtainable by reaction of acetic anhydride and one of the phenol groups present.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the condensation products according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a condensation product of the invention.
  • These prodrugs may themselves be effective or not and are also an object of the present invention.
  • the condensation products of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the condensation products of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • a molecular size-dependent separation process in the preparation of the condensation product according to the invention after reacting the components a1) and a2) and optionally a3) to a5), can be carried out, preferably an ultrafiltration to obtain individual fractions of the condensation product according to the invention, for example a low molecular weight, a medium molecular weight and a high molecular weight fraction.
  • the low molecular weight fraction preferably has an M w value of 300 to 3000 g / mol.
  • Suitable molecular size-dependent separation processes are, for example, preparative gel permeation chromatography and membrane separation processes such as microfiltration, nanofiltration and, in particular, ultrafiltration. Combinations of microfiltration and ultrafiltration are also suitable. Microfiltration and ultrafiltration and membranes required for this purpose are known as such and described, for example, in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Edition, Vol. 21, Wiley-VCH Weinheim, pp. 243-321. Nanofiltration and the associated membranes are also as such Known and described in R. Rautenbach, "membrane method", Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997.
  • Ultrafiltrations are known per se and are generally operated as cross-flow ultrafiltrations.
  • membranes commercially available membranes are suitable, the For example, be prepared from organic materials such as polysulfones or polyvinylidene fluoride or preferably from inorganic materials such as TiO 2 , ZrO 2 or Al 2 O 3 .
  • organic materials such as polysulfones or polyvinylidene fluoride
  • inorganic materials such as TiO 2 , ZrO 2 or Al 2 O 3 .
  • Common forms are capillary, tube and flat membranes, the latter in the form of membrane pads or spiral wrapping modules.
  • a transmembrane pressure differential i. E. a pressure difference between the feed and permeate, in the range of 1 to 200 bar, preferably in the range of 1, 2 to 100 bar.
  • the temperature of the membrane separation process treated reaction solution is in the range of 20 to 70 ° C, preferably 25 to 35 ° C.
  • the molecular weight cut-off is also referred to as the separation limit.
  • the ultrafiltration is carried out by adjusting a certain mass ratio of permeate to retentate at the end of the ultrafiltration.
  • the amount of retentate usually remains constant in the ultrafiltration by continuous replenishment of water, the permeate increases in the course of the filtration time.
  • Typical values are in the range from 0.5: 1 to 10: 1, preferably 0.8: 1 to 5: 1, particularly preferably 1, 0: 1 to 3: 1.
  • the condensation products have a salt content of inorganic salts such as alkali metal sulfate and alkali metal chloride of 10 ppm to less than 5 wt .-%, preferably less than 2 wt .-%, more preferably less than 1 wt. % and most preferably less than 0.5 wt .-%, based on the dry weight of condensation product.
  • the salt content can be determined, for example, by ion chromatography (IC), for example, in Römpp Lexikon Chemie, 10th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart ⁇ New York, Volume 2, keyword: ion chromatography described.
  • the condensation products have a residual monomer content of 10 ppm to less than 5 wt .-%, preferably less than 2 wt .-%, based on the dry weight of the condensation product.
  • Residual monomer in the context of the present invention are unreacted reactants a), c) and d), which may be present in condensation products.
  • the residual monomer content can be determined, for example, by gel permeation chromatography (GPC) or preferably by ion chromatography (IC) or
  • condensation products of the invention have a content of free carbonyl compound a2) including as hydrate present carbonyl compound a2) in the range of 1 ppm to less than 0.5 wt .-%, preferably 0.1 wt .-% or less, based on the dry weight of inventive condensation product.
  • the amount of free carbonyl compound a2) refers to the carbonyl compound a2) which has been used in the reaction of a1) and a2) and optionally a3) to a5).
  • the content of free carbonyl compound a2) refers to the sum of all carbonyl compounds a2) which have been used in the reaction of a1) and a2) and optionally a3) to a5).
  • the determination of the content of free carbonyl compound a2) can be carried out by methods known per se. If carbonyl compound a2) is solid or liquid at room temperature, the content of free carbonyl compound a2) can be determined, for example, by gas chromatography or HPLC. If carbonyl compound a2) is formaldehyde, it can be determined photometrically, for example.
  • a particularly preferred method for the determination of free formaldehyde is the reaction with acetylacetone and ammonium acetate to Diacetyldi- hydrolutidin and photometric measurement of Diacetyldihydrolutidin at a wavelength of 412 nm.
  • the condensation product described above is used as a mixture with at least one (further) tanning agent, in particular a synthetic or vegetable tanning agent.
  • the M w value of the further tanning agent is ⁇ 3000 g / mol, preferably an M w value between 300 and 3000 g / mol.
  • the further tanning agent may be either an inorganic tanning agent, a vegetable tanning agent or a synthetic tanning agent (see the above-mentioned Definition according to Rompps Chemie Lexikon, 9th edition (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, keyword: “Gerbstoffe", pages 1541 to 1542).
  • other tanning agents used are vegetable or synthetic tanning agents, particular preference being given to synthetic tanning agents.
  • those tanning agents which contain no formaldehyde as starting material are preferred.
  • the further tanning agent can be added in any concentration to the condensation product according to the invention.
  • the condensation product according to the invention is present in such a mixture to at least 50 wt .-% based on the sum of the tannins.
  • vegetable tanning agents are tannins such as catechins or gallic acid derivatives such as gallate.
  • Vegetable tanning agents which are based on gallic acid derivatives (such as gallates) differ from the condensation products according to the invention in particular in that the latter have in their chemical structures (a multiplicity of) -CR 1 R 2 bridges (crosslinks) which are different from the carbonyl compound used a2) and are not present in vegetable tannins. If, for example, formaldehyde is used as component a2), the condensation products have -CH 2 bridges.
  • Vegetable tanning agents (gallates) are typically oligomeric systems, while the condensation products according to the present invention are preferably polymers. In one embodiment, the condensation products have a molecular weight M w > 800 g / mol, preferably> 2500 g / mol, in particular 10 000 to 50 000 g / mol.
  • Preferred vegetable tanning agents are tannins from the group of catechins, epicopes and epigallocatechins and their gallates.
  • Tannin is understood as meaning, in principle, naturally occurring polyphenols, as described, for example, in T. Okuda Phytochemistry, Volume 66 (2005), pages 2012 to 2031 or Römpp's Chemielexikon, 9th edition (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, keyword “tannins”, Pages 4452 to 4453 are listed.
  • Preferred tannins are ellagitannins and dehydroellagitannins, in particular geraniin, dehydrogeraniin, furosinin, ascorbican, geraniynic acid, mallotusic acid, pentagalloylglucose, camelliatannin A, casuariin, euphorbin E, camelliatannin F, agrimoniin, trapanin B, oenothein A, oednotine B or Gemin D, lignin and lignosulfonates. Also preferred are catechins, epicatechins and epigallocatechins.
  • a suitable catechin or derivatives thereof include in particular flavan-3-ols, flavan-3,4-diols (leucoanthocyanidins) and also flavanones, flavones, chalcones or dihydrocychalcones, epicatechins and epigallocatechins.
  • suitable plant gallic acid derivatives are listed, for example, in H. Sakagami et al, Anticancer Research 17 (1997), pages 377 to 380.
  • methyl tri-O-methyl gallate tri-O-methyl gallic acid
  • methyl tri-O-acetyl gallate methyl gallate, ethyl gallate, n-propyl gallate, isoamyl gallate, lauryl gallate, stearyl gallate, epigallocatechin gallate and gallic acid.
  • extracts of green tea can be used as vegetable tannins, as are extracts of chestnuts or mimosa.
  • Synthetic tanning agents as such and processes for their preparation are known to the person skilled in the art.
  • Suitable synthetic tanning agents preferably having an M w value ⁇ 3000 g / mol, are disclosed, for example, in EP-A 0 301 406 or DE-A 10 2005 050 193.1.
  • Methods for controlling the molecular weight in a certain range by controlling the synthesis parameters are known to the person skilled in the art.
  • the mixtures according to the invention preferably comprise as synthetic tanning agent at least one of the condensation products (B) to (D) listed below.
  • Condensation product (B) is obtainable by reaction of
  • Components b1) to b4) correspond to components a2) to a5) of the condensation product according to the invention, component b1) corresponding to component a5). Furthermore, in contrast to component a5), besides phenol, dihydroxydiphenylsulfone, in particular 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone, is a particularly preferred component b1).
  • the condensation products (B) have an M w value ⁇ 3000 g / mol.
  • M w value ⁇ 3000 g / mol Processes for the preparation of condensation products (B) with a low M w value (M w value ⁇ 3000 g / mol) are known to the person skilled in the art.
  • Such condensation products can be targeted especially by influencing parameters such as reaction time, temperature (rather low), the choice of monomers (affects the reactivity, in particular use of di- Hydroxydiphenylsulfonen or pH (slightly acidic) produce.
  • condensation products (B) can also be prepared by carrying out a molecular size-dependent separation process, preferably ultrafiltration, as described for the condensation product according to the invention, the condensation product (B) being of all others Ingredients is isolated.
  • Condensation products (B) with the desired M w value can be separated and isolated in particular by using a membrane with a suitable molecular weight cut-off range of 1000 D-2500 D.
  • Condensation product (C) is obtainable by reaction of
  • melamine and / or urea c2) glyoxal, glyoxylic acid or an alkali salt thereof, c3) optionally at least one aromatic compound having at least one phenolic hydroxyl group and c4) optionally at least one condensable compound having a reactive nitrogen-containing group.
  • condensation products (C) as such and processes for their preparation are known in the art. For example, these are described in EP-A 0 301 406 and are incorporated by reference in the present invention.
  • Suitable components c3) are, for example, phenolsulfonic acid, sulfosalicylic acid, salicylic acid and 8-hydroxyquinoline or 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone.
  • component c4) are suitable carboxamides, sulfonic acid amides, imides, ureas, amino and imino acids and dialkylamines and dialkanolamines. Examples thereof are acetamide, benzoic acid amide, formamide, amidosulfonic acid, succinimide, glycine, iminodiacetic acid, phenylglycine, urea, dicyandiamide, diethanolamine or diethylamine. Acidic compounds can be condensed in the form of their alkali metal salts. Particularly preferred as component c4) acetamide and amidosulfonic acid.
  • a preferred condensation product (C) is obtainable by reacting
  • Condensation product (D) is obtainable by reaction of
  • d1) at least one cyclic organic carbonate with d2) at least one compound having at least two nucleophilic groups per molecule, selected from sulfonic acid, hydroxyl, primary or secondary amino or mercapto groups.
  • cyclic organic carbonates (component d1) are understood as meaning organic carbonic acid esters which have at least one cyclic group.
  • Cyclic organic carbonates are preferably those organic carbonic esters in which the carbonate ester group is part of a cyclic system.
  • cyclic organic carbonate (d1) is selected from compounds of general formula (II)
  • R 1 is selected from C 1 -C 4 -alkyl, branched or preferably linear, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, very preferably methyl and ethyl, and most preferably hydrogen,
  • R 2 is optionally different or preferably identical and independently selected from hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, branched or preferably linear, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Butyl, tert-butyl, most preferably methyl and ethyl, and most preferably each same and hydrogen,
  • a is an integer in the range of 1 to 3, preferably 2 and more preferably 1.
  • Component d2) is understood as meaning those compounds which have two groups capable of nucleophilic reactions, such as, for example, sulfonic acid groups, hydroxyl groups, mercapto groups or primary or secondary amino groups.
  • Examples of suitable compounds d2) may comprise: at least two nucleophilic hydroxyl groups per molecule, at least two nucleophilic mercapto groups per molecule, at least two nucleophilic primary or secondary amino groups per molecule, for example two or three nucleophilic primary or secondary amino groups per molecule, at least one nucleophilic one Hydroxyl group or mercapto group and at least one nucleophilic primary or secondary amino group per molecule or at least one nucleophilic hydroxyl group and at least one nucleophilic mercapto group per molecule, at least one nucleophilic hydroxyl group or primary or secondary amino group and one sulfonic acid group per molecule.
  • Sulfuric acid is not a compound d2) in the context of the present invention.
  • nucleophilic hydroxyl groups are OH groups of primary and secondary alcohols and in particular phenolic OH groups.
  • nucleophilic mercapto groups examples include SH groups, aliphatic or aromatic.
  • nucleophilic amino groups are -NHR 3 groups, aliphatic or aromatic, wherein R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, as defined above, and CN, or the NH 2 -group of, for example, amidosulfonic acid.
  • OH groups and NH groups which are constituents of aminal groups, semiaminal groups or hydrate groups of ketones or aldehydes are not nucleophilic hydroxyl groups or amino groups in the sense of the present invention.
  • OH groups and NH groups which are constituents of carboxylic acid groups or carboxamide groups are also not nucleophilic hydroxyl groups or amino groups in the sense of the present invention.
  • Alkyl, biuret, in particular unsubstituted urea ii) heterocyclic compounds having at least two NH 2 groups per molecule, for example adenine and in particular melamine, iii) benzoguanamine, dicyandiamide, guanidine, iv) compounds of the general formula (III)
  • A is a divalent group, for example -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -, -CO-, -SO 2 -, preferably 4, 4'-dihydroxybiphenyl, 2,4'-dihydroxydiphenylsulfone, more preferably 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone, mixtures of 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone and 2,4'-dihydroxydiphenylsulfone, for example in a weight ratio of 8: 1 to 8: 1, 5, and bisphenol A.
  • compound d2) are 4-hydroxyphenylsulfonic acid and amidosulfonic acid.
  • Particularly preferred compounds d2) are selected from melamine, biuret, dicyanamide, amidosulfonic acid and 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone.
  • mixtures are used in which at least one condensation product according to the invention and / or at least one synthetic tanning agent having an M w ⁇ 3000 g / mol are prepared using at least one compound which contains at least one hydroxyl group or substituted with such a group.
  • component a5) contains at least one compound which is substituted by at least one hydroxyl group and / or component b1) contains at least one compound which is substituted by at least one hydroxyl group and / or component c3) is present and / or component d2 ) contains at least one compound having at least one hydroxyl group as a nucleophilic group.
  • mixtures are used in which the further tanning agent is formaldehyde-free, preferably a synthetic formaldehyde-free tanning agent.
  • the further tanning agent is formaldehyde-free, preferably a synthetic formaldehyde-free tanning agent. This is preferably achieved by using a condensation product (C) or condensation product (D) in a mixture.
  • the present invention furthermore relates to the use of the condensation products according to the invention, optionally in the context of one of the mixtures described above, as a medicament or medicament.
  • the condensation products according to the invention are particularly suitable as antiviral agents, ie as medicaments against viruses, also called antivirals or virucidal agents.
  • they are useful as antiviral agent against human papillomaviruses, especially type 16, 18, 6 and 11, endogenous retroviruses, especially HERV type (human endogenous retroviruses), herpes viruses, especially HSV-1, HCMV viruses (human cytomegalovirus) or HIV viruses.
  • condensation products according to the invention are preferably suitable as antiviral agent against coronaviruses (eg SARS-associated coronavirus), flaviviruses (eg West Nile virus (WNV)), togaviruses (eg chikungunya virus) or paramoxy viruses (eg measles, Respiratory syncytial virus (RSV).
  • coronaviruses eg SARS-associated coronavirus
  • flaviviruses eg West Nile virus (WNV)
  • togaviruses eg chikungunya virus
  • paramoxy viruses eg measles, Respiratory syncytial virus (RSV).
  • the condensation products according to the invention are preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of genital warts, cervical cancer, allergic or non-allergic eczema, in particular atopic dermatitis (endogenous eczema), soreness, itching, inflammatory diseases, autoimmune diseases, in particular Arthritis, rheumatism, melanoma carcinomas, inflammation of the skin, herpes, especially herpes labilis and herpes simplex, chickenpox, shingles, influenza or AIDS (HIV).
  • medicaments are medicaments for the local treatment of allergic or non-allergic eczema, soreness or itching.
  • eczema endogenous eczema
  • eczema is treated in this embodiment.
  • medicaments are medicaments for the treatment of inflammatory diseases of the skin in which, by enzymatic activity, e.g. the human leukocyte elastase to the formation of blisters, pustules and so-called spongiosis in the epidermis comes.
  • the drugs are preferably applied externally
  • medicaments are medicaments against viruses, preferably retroviruses, for example RNA viruses (ribonucleic acid viruses) and DNA viruses (deoxyribonucleic acid viruses), and in particular herpes viruses, for example viruses, herpes simplex (HS viruses), or even viruses that produce chickenpox and influenza.
  • viruses preferably retroviruses, for example RNA viruses (ribonucleic acid viruses) and DNA viruses (deoxyribonucleic acid viruses), and in particular herpes viruses, for example viruses, herpes simplex (HS viruses), or even viruses that produce chickenpox and influenza.
  • viruses preferably retroviruses
  • RNA viruses ribonucleic acid viruses
  • DNA viruses deoxyribonucleic acid viruses
  • herpes viruses for example viruses, herpes simplex (HS viruses), or even viruses that produce chickenpox and influenza.
  • the active compounds according to the invention can be used against hydrophilic as well as also effectively against lipophilic / hydrophobic viruses.
  • medicaments are medicines for HIV viruses (Human Imuno Deficiency Virus).
  • HIV virus Human Imuno Deficiency Virus
  • the HIV virus is known to cause AIDS (Aquired Imuno Deficiency Syndrome).
  • medicaments are medicaments for human papillomaviruses as well as endogenous retroviruses (HERV type).
  • the human papillomaviruses are, in particular, types 16, 18, 6 and 11.
  • the condensation products according to the invention are particularly suitable for the external medication of genital warts and cervical cancer.
  • the condensation products according to the invention are suitable for the treatment of autoimmune diseases (arthritis) as well as preventively against melanoma carcinomas.
  • treatment also includes the prophylaxis, therapy or cure of the aforementioned diseases.
  • the condensation products of the invention can be administered to animals and humans, preferably mammals and humans, more preferably humans.
  • the condensation products according to the invention can themselves be used as medicaments, in mixtures with one another or mixtures with other medicaments or in the form of pharmaceutical compositions. Accordingly, the use of the condensation products according to the invention for the preparation of one or more medicaments for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned diseases or as antiviral agent, pharmaceutical compositions comprising an effective amount of at least one condensation product according to the invention and the use of these pharmaceutical compositions for prophylaxis and / or treatment of the aforementioned diseases also subject of the present invention.
  • the pharmaceutical compositions of the invention comprise an effective amount of at least one condensation product of the invention and a physiologically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical compositions may be present in different administration forms, in particular in the form of a pill, tablet, lozenge, granules, capsule, hard or soft gelatin capsule, aqueous solution, alcoholic solution, oily solution, syrup, emulsion, suspension, suppository, troche. Solution for injection or infusion, ointment, tincture, cream, lotion, powder, spray, a transdermal therapeutic system, nasal spray, aerosol, aerosol mixture, microcapsule, implant, rod, patch or gel.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also be a constituent of health care products such as sunscreen creams, nasal sprays, mouthwashes, toothpastes, plasters, (moist) wipes, washing lotions or shampoos.
  • the condensation products according to the invention are processed with physiologically acceptable carriers which are known to the person skilled in the art as pharmaceutical compositions according to the invention.
  • the carrier must, of course, be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient (physiologically acceptable).
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which may contain from 0.05 to 95% by weight of the active ingredient (condensation product according to the invention).
  • Other pharmaceutically active substances may also be present.
  • compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consists of mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or other excipients such as fillers, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers and so on become.
  • pharmacologically acceptable carriers such as fillers, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers and so on become.
  • Preferred pharmaceutical compositions in the context of the present invention are listed below.
  • salves, creams, fatty creams, gels, lotions or powders according to the invention may each contain in the range from 0.1 to 5% by weight, preferably 0.2 to 3% by weight, of condensation products of the invention to the respective ointment, cream, fat cream, lotion or the respective gel or powder.
  • powders or concentrates according to the invention in the range from 1 to 75 wt .-%, preferably 10 to 65 wt .-% condensation product according to the invention, based on the respective powder or concentrate.
  • Creams according to the invention are usually oil-in-water emulsions, ointments according to the invention are usually water-in-oil emulsions.
  • Ointments and creams according to the invention contain, in addition to preferably purified water, one or more oil components and preferably one or more surface-active substances, for example one or more emulsifiers or protective colloids.
  • ointments and fatty creams according to the invention-like other dosage forms according to the invention of the condensation products according to the invention may also contain preservatives, for example sorbic acid.
  • Suitable oil components are natural and synthetic waxes, natural and synthetic oils such as nut oil, fish oil, olive oil and polymers such as polyacrylic acid, polydimethylsiloxane and polymethylphenylsiloxane.
  • Suitable surface-active substances are, for example, compounds of the general formula (IV)
  • n is an integer in the range of 0 to 20, preferably an even number in the range of 2 to 16 means and
  • X represents divalent groups which carry at least one atom other than carbon and hydrogen, preferably nitrogen and particularly preferably oxygen, in particular -O- and -COO-, R 3 is selected
  • C 1 -C 10 -alkyl groups such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, n-nonyl, n-decyl; particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl,
  • m is an integer in the range from 1 to 100, preferably to 25,
  • ointments and creams according to the invention may also contain organic solvents, for example propylene glycol and glycerol.
  • Preferred examples of surface-active substances are, for example, isopropyl tetradecanoate, cetyl alcohol, palmitic acid, stearic acid, polyoxyethylene 2-stearyl ether, ⁇ -n-dodecyl- ⁇ -hydroxypolyoxyethylene having on average 10 ethylene oxide units, 2-phenoxyethanol, polyoxyethylene 21-stearyl ether.
  • Fatty creams according to the invention are usually water-in-oil emulsions and, in addition to preferably purified water, contain one or more oil components and preferably one or more surface-active substances, for example one or more emulsifiers or protective colloids.
  • Suitable oil components are, in addition to the above-described oil components, natural and synthetic fats, such as, for example, mono- or polyethylenically unsaturated fatty acid glycerides.
  • fat creams according to the invention may contain one or more of the following substances: methyl 4-hydroxybenzoate, propyl 4-hydroxybenzoate, aqueous sorbitol solution, tris [n-dodecylpoly (oxoethylene) -4] phosphate, cetylstearyl alcohol, hexyl laurate, vitamin F-glycerol ester, Dimeticon 350, calcium lactate pentahydrate.
  • Gels according to the invention may contain, for example, polyacrylic acid, sodium hydroxide and butylhydroxyanisole, for example 4-methoxy-2-tert-butylphenol, 4-methoxy-3-tert-butylphenol and mixtures of the two abovementioned compounds.
  • Lotions according to the invention may comprise, for example, at least one of the following substances: glycerol, zinc oxide, talc, lecithin, fumed silica, isopropanol, methyl (4-hydroxybenzoate), carrageenan, sodium salt and phosphoric esters of the general formula (V)
  • R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and are selected from n-Cio-C 20 -alkyl, in particular n-Ci6-Ci ⁇ -alkyl and H- (O-CH 2 -CH 2 ) H, wherein m is defined as above.
  • Powders according to the invention may contain, for example: calcium lactate pentahydrate, talc, corn starch, 2-n-octyl-1-dodecanol, silicon dioxide.
  • Powders according to the invention for the preparation of use solutions may contain, for example, calcium lactate 5 H 2 O and sodium sulfate (as support material).
  • Concentrates according to the invention for the preparation of use solutions may contain, for example, sodium salt of dodecylpoly (oxyethylene) -2-hydrogen sulphate, sodium sulphate as support material.
  • ointments creams, greases, gels, lotions, powders, powders or concentrates, condensation products according to the invention, optionally as stock solution, can be tested for their effectiveness.
  • Suitable methods of investigation are studies on inhibition of selected enzymes, for example human leukocyte elastase or the protease plasmin.
  • Another object of the present invention is the use of a condensation product according to the invention for disinfection, as a disinfectant or Part of a disinfectant.
  • the condensation products of the invention find use in the area of hospitals, especially hospital intensive care units, toilets, washrooms, households, food production or in stalls or cages of animals, in particular of birds, pigs and cattle.
  • the condensation products according to the invention When used as disinfectants, are distinguished by the fact that they have a surprisingly good broad-spectrum action against fungi, bacteria and viruses as well as a lower toxicity compared to the customary agents or mixtures used as disinfectants according to the prior art, exhibit. Furthermore, they are neither volatile nor mucous membrane irritant and they are easy to prepare both as a liquid or dispersible powder setting.
  • the condensation products according to the invention are suitable for use in stables or cages of animals, preferably on straw.
  • Another object of the present invention is thus also a disinfectant containing at least one inventive condensation product obtainable by reacting
  • component a1) is not salicylic acid or sulfosalicylic acid when component a4) is melamine.
  • the disinfectants according to the invention are therefore not intended for administration as medicaments, but they are suitable for disinfecting, for example, the items listed above.
  • the disinfectants according to the invention contain at least one condensation product according to the invention in the usual concentrations.
  • Other components which are contained in the disinfectants according to the invention are known to the person skilled in the art. Such components may vary depending on the field of application, the same applies to the concentration on the condensation product according to the invention.
  • condensation products of the invention are preferably suitable for tanning leathers and / or skins.
  • Processes for tanning (tanning process) as such are known to the person skilled in the art, for example EP-A 0 301 406.
  • the molecular weight determinations are carried out by gel permeation chromatography
  • Stationary phase poly (2-hydroxymethacrylate) gel crosslinked with ethylene glycol dimethacrylate, commercially available as HEMA BIO from PSS, Mainz, Germany.
  • Mobile phase mixture of 30% by weight of tetrahydrofuran (THF), 10% by weight of acrylonitrile, 60
  • a reagent solution To prepare a reagent solution, dissolve 62.5 g of ammonium acetate in 500 ml of distilled water, add 7.5 ml of concentrated acetic acid and 5.0 ml of acetylacetone and make up to 1000 ml with distilled water. In a 10 ml volumetric flask, weigh 0.1 g of the condensation product to be tested, make up to 10 ml with distilled water and obtain the respective sample solution.
  • Each 100 .mu.l sample solution mix it with reagent solution and sets a mean residence time of 1, 5 minutes, which corresponds to a flow of 35 ml / min.
  • the flow-injection apparatus is calibrated with formaldehyde solutions of known content.
  • Reactants a) phenol, b) concentrated sulfuric acid, c) urea d) formaldehyde e) gallic acid
  • aqueous sodium hydroxide solution 50 wt .-%), and 6.9 g of water is added.
  • a temperature of 50 to 55 ° C 56.5 g of gallic acid and 0.6 g of a complexing agent based on ethylenediamine - tetraacetic acid are added.
  • the reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 55 ° C before 26.3 g of aqueous formaldehyde solution (30 wt .-%) are added within 15 to 20 minutes at 55 to 60 ° C. 74.4 g of aqueous sodium hydroxide solution (50% by weight) and 46.2 g of water are added.
  • the final adjustment from pH to pH 7.0 to 7.4 is carried out by adding 16.4 g of sulfuric acid (50 wt .-%). After evaporation of the Volatile fractions give 465 g of condensation product 1 as a solid with a deep purple color.
  • Phenol by HPLC ⁇ 0.1 wt%
  • 4-phenolsulfonic acid by HPLC 9.8% by weight
  • free formaldehyde ⁇ 20 ppm
  • Phenol by HPLC ⁇ 0.1 wt%
  • 4-phenolsulfonic acid by HPLC 7.8 wt%
  • free formaldehyde ⁇ 20 ppm
  • the assay determines whether a condensation product has antiviral activity against various viruses and what amount of antiviral agent is needed to effect a 50% reduction in virus replication.
  • the substance / virus mixture is added to monolayers of suitable cells. After a virus-dependent incubation period, the virus-related cytopathogenic change (CPE) is assessed. To determine the results, a staining by means of antibodies against the virus used is connected. A percentage estimate of the CPE is compared to the virus control, which is set as 100%. When staining a photometric evaluation is performed. Using linear regression using a computer program, the concentration at which a 50% reduction in virus replication of patient isolates is effected (JC 50 ”) is calculated.
  • CPE virus-related cytopathogenic change
  • TC 50 concentration of condensation product which reduces cell viability by 50%
  • the ratio TC 50 / IC 50 shows the specific activity of a condensation product against a given virus.
  • the cell culture is trypsinized, homogenized and transferred to growth medium
  • biotinylated anti-IgG antibodies are diluted in washing buffer and pipetted 50 ⁇ l into each well. The optimal concentration for the antibody is determined by titration for each new batch. • incubation 1 h 37 ° C
  • the streptavidin / peroxidase conjugate is diluted in the wash buffer and used 50 ⁇ l per well. The optimal concentration of the conjugate is determined by titration for each new batch. • Incubate for 30 min at 37 ° C
  • the value of the UK equals 100% • calculate the% value for the individual values of the substance determinations in relation to the respective control
  • each approach a substance with known antiviral activity to the test virus is carried.
  • Each approach involves a cell and virus control.
  • Examples 1 and 2 show that the condensation products according to the invention for a plurality of viruses have a significantly reduced IC 5 o value and a significantly higher TC 5 o value and thus also a significantly improved Tl index than those of the prior art the art known condensation products.
  • the condensation products according to the invention thus show an improved pharmaceutical activity.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Kondensationsprodukt erhältlich durch Umsetzung von a1) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, wobei der Aromat oder Heteroaromat mit mindestens einer Hydroxy- (-OH) und mindestens einer Carboxy-Gruppe (-COOH) substituiert ist, und wobei die Hydroxy- und/oder Carboxy-Gruppe in Salzform vorliegen können, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und a5) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Aromaten oder Heteroaromaten, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon unter der Voraussetzung, dass die Komponente a1) nicht Salicylsäure oder Sulfosalicylsäure ist, wenn die Komponente a4) Melamin ist.

Description

Kondensationsprodukte, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln, als Desinfektionsmittel oder als Gerbstoff
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Kondensationsprodukt (synthetischer Gerbstoff), wie nachfolgend definiert, der gegebenenfalls als Gemisch mit mindestens einem weiteren Gerbstoff vorliegen kann, sowie Verfahren zur Herstellung eines solchen Kondensationsproduktes, dessen Verwendung als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zusammen- Setzungen enthaltend ein solches Kondensationsprodukt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Kondensationsproduktes als Desinfektionsmittel beispielsweise in Tierstallungen und ein Desinfektionsmittel enthaltend ein solches Kondensationsprodukt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Kondensationsproduktes als Gerbstoff.
Gerbstoffe lassen sich prinzipiell in drei Hauptklassen einteilen (siehe Römpps Chemie Lexikon, 9. Auflage (1995), Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Gerbstoffe", Seiten 1541 bis 1542):
1. anorganische Gerbstoffe wie Chrom(lll)-Salze oder Polyphosphate; 2. synthetische organische Gerbstoffe, die meist erhältlich sind durch Sulfonierung löslich gemachter Aldehyd-Kondensationsprodukte von aromatischen Grundkörpern, insbesondere von Phenol, Kresol, Naphthalin und Naphtol; sowie 3. Gerbstoffe von pflanzlichem Ursprung, wie sie in Blättern (Tee), Samen (Kaffee), Beeren, Gallen oder Hölzern vor- kommen können. Im engeren Sinne versteht man unter Gerbstoffe von pflanzlichem Ursprung die sogenannten Gerbsäuren beziehungsweise Tannine.
Sowohl die Gerbstoffe pflanzlichen Ursprungs (nachfolgend als pflanzlicher oder natürlicher Gerbstoff bezeichnet) als auch die synthetischen organischen Gerbstoffe (nach- folgend als synthetischer Gerbstoff bezeichnet) werden in der Literatur teilweise mit antiviraler Wirkung in Zusammenhang gebracht. Dies trifft insbesondere auf pflanzliche oder synthetische Gerbstoffe zu, die als sogenannte Polyphenole bezeichnet werden.
Beispielsweise werden für pflanzliche Gerbstoffe wie Tannine in T. Okuda, Phytoche- mistry, Band 66 (2005), Seiten 2012 bis 2031 oder Fukuji et al., Antiviral Res. 11 (1989), Seiten 285 bis 298 eine antivirale Aktivität (insbesondere gegen Herpes sim- plex) sowie eine Antitumoraktivität dieser natürlichen Gerbstoffe beschrieben.
Weiterhin wird auch Propolis, das von Bienen aus den Knospen, Rinden und Harzen bestimmter Bäume gesammelt wird und pflanzliche Gerbstoffe enthält, unter anderem eine antivirale Aktivität, beispielsweise gegen Herpes simplex, zugeschrieben. Propo- Ns, das ein komplexes Gemisch ist und u.a. Polyphenol enthält, kann sich je nach Bienenvolk aus bis zu 200 verschiedenen Inhaltsstoffen zusammensetzen, insbesondere sind dies Chalkone, Flavanone, Flavone und Flavanole (S. Bogdanov, Schweizeri- sches Zentrum für Bienenforschung; Artikel erhältlich aus dem Internet; http://www.apis. admin.ch/de/bienenprodukte/docs/produkte/propolis_d. pdf).
Auch im Fall von synthetischen Gerbstoffen sind pharmazeutische Anwendungen bereits bekannt. So betrifft WO 95/14479 ein Kondensationspolymer aus aromatischen Sulfonsäuren und einem Aldehyd zur Inhibierung des HIV-Virus'. Dort wird beschrieben, dass je höher das Molekulargewicht des Polymers ist, umso größer ist dessen therapeutische Aktivität. Besonders bevorzugt werden durch molekülgrößenabhängige Trennverfahren Kondensationspolymere mit einem Mw-Gewicht zwischen 4000 und 12.000 g/mol erhalten. WO 95/14479 offenbart jedoch keine synthetischen Gerbstoffe, die auf Aromaten oder Heteroaromaten mit mindestens einem Carboxy- und mindestens einer Hydroxygruppe beruhen. Sinngemäßes gilt für US-A 4,604,404, worin die Verwendung von beispielsweise sulfonierten Naphthalin-Formaldehyd- Kondensationspolymeren zur Bekämpfung des Herpes simplex-Virus' beschrieben wird. Ähnliche Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel sind in US-A 5,088,400 und US-A 4,364,927 beschrieben.
Weiterhin beschreibt DE-A 33 41 122 äußerlich anzuwendende virucide Arzneimittel, insbesondere gegen Herpes labilis sowie Viruserkrankungen der Haut. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich um synthetische Gerbstoffe, hergestellt durch Kondensation von beispielsweise Harnstoff mit Phenol/Kresol, Formaldehyd sowie einem Sulfonie- rungsmittel.
In DE-A 10 2004 034613 werden Kondensationsprodukte beschrieben, die erhältlich sind durch Umsetzung von mindestens einem Aromaten, mindestens einem Sulfonie- rungsmittel, mindestens einer Carbonylverbindung und gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat. Im Anschluss an die Synthese werden die Kondensationsprodukte mindestens einem molekülgrößenabhängigen Trennverfahren unterzogen. Dabei wurde das Kondensationsprodukt in drei Fraktionen, eine hochmolekulare, eine mittelmolekulare sowie eine niedermolekulare Fraktion aufgetrennt. Es wurde festgestellt, dass die hochmolekularen Fraktionen eine verbesserte Wirksamkeit hinsichtlich der Inhibierung der Aktivität des Enzyms humane Leukozyten-Elastase aufweisen im Vergleich zu den entsprechenden mittelmolekularen Fraktionen dieser Kondensationsprodukte. Die deutsche Anmeldung mit der Nummer 10 2005 050 193.1 sowie EP-A 0 301 406 betreffen synthetische Gerbstoffe, insbesondere niedermolekulare Gerbstoffe, für die keine Verwendung als Arzneimittel beschrieben ist.
EP-A 0 301 406 betrifft Kondensationsprodukte, erhältlich durch Umsetzung von MeI- amin mit Glyoxal oder Glyoxylsäure. Gegebenenfalls wird eine aromatische Verbindung mit einkondensiert, ausgewählt aus Phenolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, SaIi- cylsäure oder 8-Hydroxychinolin. In EP-A 0 301 406 explizit offenbarte Verbindungen sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Außer in EP-A 0 301 406 wird je- doch in keinem der vorgenannten Dokumente, die synthetische Gerbstoffe (Kondensationsprodukte) als solche auf der Basis von Aromaten oder deren Verwendung als Arzneimittel betreffen, beschrieben, dass die im jeweiligen Kondensationsprodukt eingesetzte Aromatenkomponente Verbindungen sein können, die mit mindestens einer Hydroxy- und mit mindestens einer Carboxygruppe substituiert sind beziehungsweise den Salzen davon.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, weitere Arzneimittel bereitzustellen, die als antivirales Agens geeignet sind, vorzugsweise sollen diese neuen Arzneimittel eine verbesserte Wirkung gegenüber Viren wie beispielsweise dem Herpes simplex-Virus aufweisen. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Kondensationsprodukt erhältlich durch Umsetzung von
a1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, wobei der Aromat oder Hete- roaromat mit mindestens einer Hydroxy- (-OH) und mindestens einer Carboxy- Gruppe (-COOH) substituiert ist, und wobei die Hydroxy- und/oder Carboxy-
Gruppe in Salzform vorliegen können, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und a5) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Aromaten oder Heteroaromaten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, unter der Voraussetzung, dass die Komponente a1 ) nicht Salicylsäure oder Sulfosalicylsäure ist, wenn die Komponente a4) Melamin ist.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, dass die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte eine deutlich verbesserte Wirksamkeit als antivirales Agens, beispielsweise gegenüber dem Herpes simplex-Virus sowie weiteren Viren, aufweisen. Die verbesserte Wirksamkeit wird insbesondere dadurch erzielt, dass ein Kondensati- onsprodukt hergestellt wird aus mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, der mit mindestens einer Hydroxy- und mindestens einer Carboxygruppe substituiert ist (Komponente a1 )), wobei die Hydroxy- und/oder Carboxygruppe auch teilweise oder vollständig in Salzform vorliegen können. Insbesondere tritt eine deutlich verbesserte Wirksamkeit bei der Verwendung von Gallussäure oder Salzen der Gallussäure auf. Die verbesserte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte liegt sowohl gegenüber herkömmlichen synthetischen Gerbstoffen auf Phenolbasis als auch gegenüber pflanzlichen Gerbstoffen auf Gallussäurebasis, die beispielsweise in grünem Tee enthalten sind, vor.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Gemische ist darin zu sehen, dass in dem Fall, in dem ein erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt auf Formaldehyd-Basis als Gemisch mit einem weiteren synthetischen, formaldehydfreien Gerbstoff eingesetzt wird, insbesondere unter Verwendung von mindestens einem Kondensationsprodukt (C) oder (D), der Anteil an formaldehydhaltigen Komponenten in dem erfindungsgemä- ßen Gemisch verringert werden kann. Die Aktivität dieser Gemische ist in Abhängigkeit vom Gehalt an erfindungsgemäßem Kondensationsprodukt zumindest gleich, in der Regel jedoch besser als bei synthetischen Gerbstoffen gemäß dem Stand der Technik. Dies ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass Formaldehyd, das ein weit verbreitetes Edukt bei der Herstellung von synthetischen Gerbstoffen ist, von der Weltgesundheits- behörde (WHO) mittlerweile als kanzerogenverdächtig eingestuft wird. Demzufolge sollte Formaldehyd bei der Synthese möglichst vermieden werden, da bei den erhaltenen Kondensationsprodukten immer ein gewisser Formaldehyd-Restgehalt freigesetzt wird. Da aber beispielsweise auch ein Apfel in geringen Konzentrationen Formaldehyd enthält, sind dementsprechend geringe Formaldehyd-Konzentrationen in pharmazeuti- sehen Zusammensetzungen tolerabel. Durch diese Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte wird jedoch der Formaldehydgehalt reduziert.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Kondensationsprodukt näher definiert.
Das Kondensationsprodukt ist erhältlich durch Umsetzung der nachfolgenden Komponenten a1 ) und a2) sowie gegebenenfalls a3) bis a5).
a 1) mindestens ein Aromat oder Heteroaromat, wobei der Aromat oder Heteroaromat mit mindestens einer Hydroxy- (-OH) und mindestens einer Carboxygruppe (-COOH) substituiert ist, und wobei die Hydroxy- und/oder Carboxygruppe in
Salzform vorliegen können
Nachfolgend werden zunächst die Begriffe Aromat und Heteroaromat definiert ohne Berücksichtigung der in jedem Aromat oder Heteroaromat jeweils zwingend vorhande- nen Substituenten (Gruppen) Hydroxy (-OH) und Carboxy (-COOH) oder die entsprechende Salzform dieser beiden Substituenten.
Unter Aromat sind Verbindungen mit mindestens einem Phenylring zu verstehen, der substituiert sein kann und der auch mehrere kondensierte Phenylsysteme umfassen kann, beispielsweise Naphthylsystem, Phenanthrensysteme und Anthracensysteme. gegebenenfalls können bei bi- oder polycyclischen Systemen auch einzelne Cyclen ganz oder teilweise gesättigt sein, vorausgesetzt, dass mindestens ein Zyklus aromatisch ist. Bevorzugte Beispiele für Aromaten sind Benzol, Naphthalin und Anthracen.
Als Heteroaromat werden in der vorliegenden Erfindung aromatische Systeme bezeichnet, die vorzugsweise monocyclische oder bicyclische, gegebenenfalls auch poly- cyclisch sind und die mindestens ein Heteroatom enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für einen Heteroaromaten sind: Pyr- rol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1 ,2,3-Triazol, 1 ,2,4-Triazol, 1 ,3-Oxazol (= Oxa- zol), 1 ,2-Oxazol (= Isoxazol), Oxadiazol, 1 ,3-Thiazol (= Thiazol), 1 ,2-Thiazol (= Isothia- zol), Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5- Triazin, 1 ,2,4,5-Tetrazin, Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Cinnolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thie- nothiophen, 1 ,8-Naphthyridin, andere Naphthyridine, Purin oder Pteridin.
Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei jedem der vorgenannten Heteroaromaten für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydro- form) oder die maximal ungesättigte (nicht-aromatische) Form mit umfasst, sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Heteroaromat umfasst somit in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch Bi- oder Polycyclen, in denen (im Falle des Bicyclus) sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch Bicyclen, in denen nur ein Ring aromatisch ist.
Solche Beispiele für Heteroaromaten sind: 3H-lndolin, 2(1 H)-Chinolinon, 4-Oxo-1 ,4- dihydrochinolin, 2H-1-Oxoisochinolin, 1 ,2-Dihydrochinolin, 3,4-Dihydrochinolin, 1 ,2-Di- hydroisochinolinyl, 3,4-Dihydroisochinolin, Oxindolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 5,6-Dihydrochinolin, 5,6-Dihydroisochinolin, 5,6,7,8-Tetra- hydrochinolin oder 5,6,7, 8-Tetrahydroisochinolin.
Außer den zwingend vorhandenen Substituenten (mindestens einmal) Hydroxy und (mindestens einmal) Carboxy können die in Komponente a1 ) enthaltenen Aromaten oder Heteroaromaten gegebenenfalls mindestens einen weiteren Substituenten auf- weisen. Sofern ein oder mehrere weitere Substituenten vorhanden sind, werden diese unabhängig voneinander gewählt aus:
CrCio-Alkylgruppen wie beispielsweise wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2- Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethyl- hexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt d-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
C2-Ci0-Alkenylgruppen, insbesondere Vinyl, 1 -AIIyI, 3-AIIyI, 2-AIIyI, eis- oder trans-2- Butenyl, ω-Butenyl,
C6-Ci4-Arylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthryl, 2- Anthryl, 9-Anthryl, 1-Phenanthryl, 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 4-Phenanthryl und 9- Phenanthryl, bevorzugt Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl,
oder Benzylgruppen.
Vorzugsweise enthält die Komponente a1 ) einen Aromat, bevorzugt Benzol. Komponente a1 ) ist somit insbesondere mindestens ein Benzol, das mit mindestens einer Hydroxy- und mindestens einer Carboxygruppe substituiert ist, wobei die Hydroxy- und/oder Carboxygruppe in Salzform vorliegen können.
Bevorzugt ist die Komponente a1 ) ausgewählt aus Gallussäure (Trihydroxybenzoesäu- re), Salicylsäure oder Gemische davon, wobei die einzelnen Komponenten auch teilweise oder vollständig in Form von Salzen eingesetzt werden können, vorzugsweise als physiologisch verträgliche Salze. Bevorzugte physiologisch verträgliche Salze von Komponente a1 ) sind Alkalimetallsalze (insbesondere das Natriumsalz "Natriumgallat" oder das Kaliumsalz), und Erdalkalisalze (z.B. Magnesiumsalz). Weitere bevorzugte Salze sind Bismutsalze, zum Beispiel Bismut(lll)Gallat. Besonders bevorzugt ist die Komponente a1 ) Gallussäure. Gegebenenfalls kann Gallussäure in Form ihrer Salze (Gallate) eingesetzt werden.
a2) mindestens eine Carbonylverbindung
Die Carbonylverbindung ist ausgewählt aus Aldehyden und Ketonen, bevorzugt mit mindestens einem Aldehyd wie Formaldehyd, Acetaldehyd oder Propionaldehyd und insbesondere mit Formaldehyd. Wünscht man Formaldehyd einzusetzen, so ist es be- vorzugt, Formaldehyd in wässriger Lösung einzusetzen. a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel
Geeignete Sulfonierungsmittel sind beispielsweise Schwefelsäure, insbesondere kon- zentrierte Schwefelsäure, weiterhin Oleum mit einem Gehalt an SO3 von 1 bis 30 Gew.-%, weiterhin Chlorsulfonsäure und Amidosulfonsäure. Bevorzugt sind konzentrierte Schwefelsäure und Oleum mit einem Gehalt an SO3 von 1 bis 15 Gew.-%.
a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat
Prinzipiell sind als Komponente a4) Harnstoff und alle Derivate davon geeignet. Bevorzugt ist ein Harnstoffderivat, das an jedem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom trägt.
Besonders bevorzugt wird mindestens einem Harnstoffderivat gewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
O
I I
R1 R2
in denen die Variablen wie folgt definiert sind:
X1, X2 sind verschieden oder vorzugsweise gleich und gewählt aus Wasserstoff und
-CH2OH,
R1, R2 sind verschieden oder vorzugsweise gleich und gewählt aus Wasserstoff, C-ι-Cio-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-
Decyl; besonders bevorzugt d-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, oder R1 und R2 bilden zusammen eine C2-Ci0-Alkyleneinheit, unsubstituiert oder substituiert mit 2 bis 5 Hydroxylgruppen, wie beispielsweise -(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)-, -(CH2)3-,
-CH2-CH(C2H5)-, -(CH2)4-, -(CH2)S-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH-OH)2-
(cis oder trans), vorzugsweise C2-C4-Alkylen; insbesondere -(CH2)2-, -(CH2)3-, und
-(CH-OH)2- (eis oder trans).
Ganz besonders bevorzugt sind (unsubstituierter) Harnstoff, Melamin oder die cycli- schen Harnstoffderivate der Formeln 1.1 , 1.2 oder 1.3
Figure imgf000009_0001
1.1 I.2 I.3
aδ) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Aromaten oder Heteroaromaten
Die Komponente a5) umfasst alle Aromaten und Heteroaromaten, die nicht unter die Definition von Komponente a1 ) fallen. Komponente a5) umfasst somit alle Aromaten und Heteroaromaten, die nicht mit mindestens einer Hydroxy-(-OH) und mindestens einer Carboxygruppe (-COOH) substituiert sind (oder die Salzformen dieser Verbindungen). Die Definition der Begriffe "Aromat" und "Heteroaromat" entspricht denjenigen von Komponente a1 ). Komponente a5) umfasst demzufolge auch unsubstituierte Aromaten wie Benzol, mindestens eine Hydroxygruppe, aber keine Carboxygruppe aufweisende Verbindungen wie Phenol oder Resorcin sowie mindestens eine Carbo- xygruppe, aber keine Hydroxygruppe aufweisende Verbindungen wie Benzoesäure oder Phthalsäure.
Bevorzugt ist Komponente a5) mindestens ein Aromat oder Heteroaromat ausgewählt aus Benzol, Naphthalin, Anthracen, aromatischen Alkoholen, aromatischen Ethern und aromatischen Sulfonen, wobei die vorgenannten Verbindungen gegebenenfalls substituiert sein können.
Beispiele für bevorzugte Aromaten oder Heteroaromaten gemäß Komponente a5) sind:
Benzol, Toluol, ortho-Xylol, meta-Xylol, para-Xylol, Ethylbenzol, Cumol, para- Methylcumol, Biphenyl, 2-Methylbiphenyl, 3-Methylbiphenyl, 4-Methylbiphenyl, Bitolyl (4,4'-Dimethylbiphenyl), para-Terphenyl, Inden, Fluoren, Methylindene (Isomerengemisch). Naphthalin, 1 -Methylnaphthalin, 2-Methylnaphthalin, 1 ,8-Dimethylnaphthalin, 2,7-Dimethylnaphthalin, Phenanthren, Anthracen, 9-Methylanthracen, 9-Phenyl- anthracen.
Als Beispiele für aromatische Alkohole seien genannt: Phenol, ortho-Kresol, meta- Kresol, para-Kresol, 2-Ethylphenol, 3-Ethylphenol, 4-Ethylphenol, 2,3-Dimethylphenol, 2,4-Dimethylphenol, 2,5-Dimethylphenol, 2,6-Dimethylphenol, 3,4-Dimethylphenol, 3,5- Dimethylphenol, α-Naphthol, ß-Naphthol, 9-Hydroxyanthracen als Tautomeres von Anthron, 9-Hydroxyphenanthren, Diphenylmethan, Phenyl-(2-methylphenyl)methan, Phenylparatolylmethan, Phenylmetatolylmethan.
Als Beispiele für aromatische Ether seien genannt: Diphenylether, Di-ortho-Tolylether, Di-meta-Tolylether und Di-para-Tolylether.
Als Beispiele für aromatische Sulfone seien Diphenylsulfon und Dihydroxydiphenylsul- fon, insbesondere 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon genannt.
Besonders bevorzugt ist die Komponente a5) Phenol.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man als Komponente a5) Mischungen aus mindestens 2 Aromaten ein, beispielsweise Mischungen von Naph- thalin und Phenol, Naphthalin und Kresol (Isomerengemisch), Naphthalin und Diphenylether, Naphthalin und Ditolylether oder Phenol und Ditolylether.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Kondensationsprodukt erhältlich durch Umsetzung von
a1 ) Gallussäure oder einem Salz der Gallussäure, a2) mindestens einem Aldehyd ausgewählt aus Formaldehyd, Acetaldehyd und Pro- pionaldehyd a3) gegebenenfalls konzentrierter Schwefelsäure a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat ausgewählt aus Harnstoff, Melamin,
Figure imgf000010_0001
1.1 I.2 I.3
a5) gegebenenfalls Phenol
Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Kondensationsproduktes sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise werden sie in EP-A 37 250, DE-A 1 1 13 457, Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry, Band A15, (δ.Auflage) Weinheim 1990, S.259 - 282 oder DE-A 848 823 beschrieben.
Man kann dabei die einzelnen Komponenten a1 ) und a2) sowie gegebenenfalls a3) bis a5) in einer oder in mehreren Stufen umsetzen. Beispielsweise kann man zunächst
a1 ) mindestens einen mit -COOH und -OH substituierten Aromaten oder Heteroaro- maten a3) mit gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel umsetzen und danach im selben Gefäß ohne vorherige Isolierung mit a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat und a5) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Aromaten oder Heteroaromaten umsetzen.
Alternativ kann dabei die Reihenfolge der Zugabe der Komponenten a1 ) und a5) vertauscht sein oder a1 ) und a5) werden mindestens einmal in Form eines Gemisches zugegeben.
Man kann in einer anderen Ausführungsform vorgehen, indem man a1 ) mindestens einen mit -COOH und -OH substituierten Aromaten oder Heteroaromaten a3) mit mindestens einem Sulfonierungsmittel umsetzt, das Produkt isoliert und dann mit dem Umsetzungsprodukt von a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a4) mindestens einem Harnstoffderivat und a5) mindestens einem weiteren Aromaten oder Heteroaromaten umsetzt.
Man kann in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Komponenten a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3), a4) und a5) in jeweils einer Portion zur Umsetzung bringen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man mindestens eine Komponente a1 ) bis a5) in mindestens zwei Portionen zur Umsetzung. Vorzugs- weise sind dies die Komponenten a1 ), a2) und/oder a5), insbesondere die Komponente a2). Dies bedeutet, dass man die zweite Portion - in maximal äquimolaren Mengen zur ersten Portion - nach Umsetzung der übrigen Komponenten in das Reaktionsgefäß zugibt und eine sogenannte Nachkondensation durchführt. In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt man mehrere Komponenten a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3), a4) und a5) in mehreren Portionen zur Umsetzung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann man während der Umsetzung
a6) einen oder mehrere weitere Komponenten zusetzen, beispielsweise NaHSOß, Na2S2O5, KHSO3, K2S2O5, wässrige Alkalimetallhydroxidlösung, insbesondere wässrige Natronlauge und wässrige Kalilauge, und wässriges Ammoniak. Weiterhin sind auch Komplexbildner als Komponente a6) geeignet, beispielsweise Komplexbildner auf Basis Ethylendiamin-Tetraessigsäure. Ein Beispiel für einen solchen Komplexbildner ist das Handelsprodukt Trilon B (BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland), das Ethylendiamintetraacetat (EDTA) enthält. Diese Komplexe sind stabil gegen Temperatur- (vorzugsweise bis mindestens 100 °C) und pH-
Wert-Schwankungen. Die Komplexbildner fördern die Bildung von wasserlöslichen Komplexen mit Ionen. Die Komponente a6) dient insbesondere zur Einstellung des pH-Wertes sowie der Steuerung der Löslichkeit des Endprodukts
Sofern die Komponente a6) in den erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten enthalten ist, beträgt das Verhältnis a1 ) zu a6) 10 bis 99 Gew.-% zu 1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 30 bis 80 Gew.-% zu 20 bis 70 Gew.-%.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man die Komponenten a1 ) bis a6) in folgendem Verhältnis:
a1 ) im Bereich von insgesamt 10 bis 70 Gew.-% (Gewichtsprozent), bevorzugt insgesamt 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 35 bis 50 Gew.-%,
a2) im Bereich von insgesamt 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 30 Gew.- %, besonders bevorzugt insgesamt 15 bis 25 Gew.-%,
a3) gegebenenfalls im Bereich von insgesamt 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 20 bis 30 Gew.-%, wobei SuI- fonierungsmittel stets als SO3 berechnet werden,
a4) gegebenenfalls im Bereich von 0 bis insgesamt 30 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%, a5) gegebenenfalls im Bereich von insgesamt 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt insgesamt 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt insgesamt 35 bis 50 Gew.-%,
wobei Gew.-% jeweils auf die Summe aller Komponenten a1 ) und a2), gegebenenfalls a1 ) bis a5), bezogen sind,
a6) im Bereich von 0 bis insgesamt 30 Gew.-%, bevorzugt bis insgesamt 25 Gew.-% und besonders bevorzugt insgesamt bis 20 Gew.-%,
wobei die Gew.-%-Angaben von a6) auf die Summe der Komponenten a1 ) und a2), gegebenenfalls a1 ) bis a5), bezogen sind.
Man kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 110°C umsetzen. Üblicherweise passt man dabei die Temperatur der Umsetzung an a1 ) und a2) an. Wünscht man beispielsweise aromatische Alkohole umzusetzen, so ist es bevorzugt, bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 110°C umzusetzen. Natürlich ist es auch möglich, während der Umsetzung ein gewisses Temperaturprofil einzustellen. So ist es beispielsweise möglich, zunächst bei 90 bis 100°C die Reaktion zu starten und nach einiger Zeit, beispielsweise nach 2 bis 10 Stunden, auf 40 bis 75°C abzu- kühlen und die Umsetzung über einen Zeitraum von beispielsweise 1 bis 10 Stunden zu vervollständigen.
Man setzt beispielsweise bei Atmosphärendruck um, kann aber, falls es gewünscht ist, auch bei höheren Drücken, beispielsweise 1 ,1 bis 10 bar.
Durch die oben beschriebene Umsetzung erhält man Reaktionslösungen, die üblicherweise große Mengen an Säuren wie insbesondere Schwefelsäure oder - im Falle des Einsatzes von Chlorsulfonsäure - HCl enthalten. Weiterhin können Reaktionslösungen große Mengen an Alkalimetallsulfat und/oder Alkalimetallchlorid enthalten.
Im Anschluss an die oben beschriebene Umsetzung kann man mit beispielsweise wässriger Alkalimetallhydroxidlösung oder wässrigem Ammoniak einen pH-Wert im Bereich von 3 bis 10, bevorzugt 3,5 bis 9 einstellen.
Durch Zugabe von Wasser zu durch die oben beschriebene Umsetzung erhältliche Reaktionslösungen kann man durch Verdünnen mit Wasser einen Wassergehalt im Bereich von 70 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 75 bis 90 Gew.-% einstellen.
Aufgrund der in der Komponente a1 ) zwingend vorhandenen Carboxyl- und Hydro- xylgruppen sowie in den einzelnen Komponenten eventuell vorhandenen weiteren sau- ren oder basischen Gruppen, umfasst die vorliegende Erfindung auch die entsprechend physiologisch oder toxikologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte im Anschluss an deren Herstellung in physiologisch verträgliche Salze überführt werden.
Physiologisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein physiologisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Theophyllinessigsäure, Methylen-bis-b-oxynaphthoe-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Salicyl-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluor- essigsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Die entsprechenden Salze der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte können durch herkömmliche Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder durch Anionen- oder Kationenaustausch mit anderen Salzen.
Die vorliegende Erfindung schließt darüber hinaus alle Solvate der Kondensationsprodukte mit ein, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkohol, aktive Metaboliten sowie Derivate, die eine physiologisch annehmbare und abspaltbare Gruppe enthalten, beispielsweise Ester oder Amide.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat eines erfindungsgemäßen Kondensationsproduktes, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) ein erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden. Beispiele hierfür sind Acetyl- Phenoxyderivate, erhältlich durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid und einer der vorhandenen Phenolgruppen.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte. Solche Prodrugs können in vivo zu einem erfindungsgemäßen Kondensationsprodukt metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Kondensationsproduktes nach Umsetzung der Komponenten a1 ) und a2) sowie gegebenenfalls a3) bis a5) ein molekülgrößenabhängiges Trennverfahren durchgeführt werden, vorzugsweise eine Ultrafiltration unter Erhalt ein- zelner Fraktionen des erfindungsgemäßen Kondensationsproduktes, beispielsweise einer niedermolekulare, einer mittelmolekulare sowie einer hochmolekulare Fraktion. Sinngemäßes gilt auch für die nachstehend beschriebenen Kondensationsprodukte (B). Die hochmolekulare Fraktion hat beispielsweise eine Mw-Wert > 9000 g/mol (Mw = gewichtsmittleres Molekulargewicht), vorzugsweise einen Mw-Wert von 10.000 bis 100.000 g/mol. Die niedermolekulare Fraktion hat vorzugsweise einen Mw-Wert von 300 bis 3000 g/mol. Vorzugsweise beträgt in der hochmolekularen Fraktion das Verhältnis Mw/Mn < 10, insbesondere Mw/Mn < 5 (Mn = zahlenmittleres Molekulargewicht).
An molekülgrößenabhängigen Trennverfahren sind beispielsweise geeignet: Präparati- ve Gelpermeationschromatographie und Membrantrennverfahren wie beispielsweise die Mikrofiltration, die Nanofiltration und insbesondere die Ultrafiltration. Auch Kombinationen von Mikrofiltration und Ultrafiltration sind geeignet. Mikrofiltrationen und Ultrafiltrationen und dafür erforderliche Membranen sind als solche bekannt und beschrieben beispielsweise in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Auflage, Bd. 21 , Wiley-VCH Weinheim, S. 243 - 321. Nanofiltrationen und die dazu gehörigen Membranen sind als solche ebenfalls bekannt und beschrieben in R. Rautenbach, „Membranverfahren", Springer Verlag Berlin Heidelberg 1997.
Ultrafiltrationen sind als solche bekannt und werden im Allgemeinen als Querstromult- rafiltrationen betrieben. Als Membranen sind handelsübliche Membranen geeignet, die beispielsweise aus organischen Materialien wie Polysulfonen oder Polyvinylidenfluorid oder bevorzugt aus anorganischen Materialien wie beispielsweise TiO2, ZrO2 oder AI2O3 hergestellt werden. Übliche Formen sind Kapillar-, Rohr- und Flachmembranen, letztere in Form von Membrankissen oder Spiralwickelmodulen.
Beispielsweise wendet man bei Membrantrennverfahren und insbesondere bei Ultrafiltrationen eine transmembrane Druckdifferenz, d.h. eine Druckdifferenz zwischen Feed und Permeat, im Bereich von 1 bis 200 bar, bevorzugt im Bereich von 1 ,2 bis 100 bar an.
In einer Ausführungsform liegt die Temperatur der nach Membrantrennverfahren behandelten Reaktionslösung im Bereich von 20 bis 70 °C, bevorzugt 25 bis 35 °C.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man mindestens eine Membran mit einem molecular weight cut-off im Bereich von 1000 Dalton, bevorzugt 2000 Dalton, besonders bevorzugt 5000 Dalton, ganz besonders bevorzugt 7500 Dalton und noch mehr bevorzugt von 15.000 Dalton. Der molecular weight cut-off wird auch als Trenngrenze bezeichnet.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt man die Ultrafiltration so durch, dass man ein bestimmtes Massenverhältnis von Permeat zu Retentat am Ende der Ultrafiltration einstellt. Die Retentatmenge bleibt üblicherweise bei der Ultrafiltration durch ständiges Nachdosieren von Wasser konstant, die Permeatmenge steigt im Laufe der Filtrationszeit an. Übliche Werte liegen im Bereich von 0,5:1 bis 10:1 , bevorzugt 0,8:1 bis 5:1 , besonders bevorzugt 1 ,0:1 bis 3:1.
Man erhält üblicherweise visuell im Wesentlichen transparente wässrige Lösungen von Kondensationsprodukten.
Es ist möglich, die Kondensationsprodukte aus den vorstehend beschriebenen Lösungen zu isolieren, beispielsweise durch Eindampfen des Wassers oder durch Sprühtrocknung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kondensationsproduk- te einen Salzgehalt an anorganischen Salzen wie beispielsweise Alkalimetallsulfat und Alkalimetallchlorid von 10 ppm bis weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht von Kondensationsprodukt. Der Salzgehalt lässt sich beispielsweise durch lonenchromatographie (IC) ermitteln, wie beispielsweise in Römpps Lexikon Chemie, 10. Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart ■ New York, Band 2, Stichwort: lonenchromatographie beschrieben.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kondensationsproduk- te einen Restmonomergehalt von 10 ppm bis weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht des Kondensationsprodukts. Als
Restmonomer werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht abreagierte Reak- tanden a), c) und d) bezeichnet, die sich in Kondensationsprodukten befinden können.
Der Restmonomergehalt lässt sich beispielsweise durch Gelpermea- tionschromatographie (GPC) oder vorzugsweise durch lonenchromatographie (IC) oder
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben erfindungsgemäße Kondensationsprodukte einen Gehalt von freier Carbonylverbindung a2) einschließlich als Hydrat vorliegender Carbonylverbindung a2) im Bereich von 1 ppm bis weniger als 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Trockengewicht von erfindungsgemäßem Kondensationsprodukt. In dieser Ausführungsform bezieht sich die Menge an freier Carbonylverbindung a2) natürlich auf die Carbonylverbindung a2), das man bei der Umsetzung von a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3) bis a5) eingesetzt hat. Hat man mehrere Carbonylverbindungen a2) eingesetzt, so bezieht sich der Gehalt an freier Carbonylverbindung a2) auf die Summe aller Carbonylverbindungen a2), die man bei der Umsetzung von a1 ) und a2) und gegebenenfalls a3) bis a5) eingesetzt hat. Die Bestimmung des Gehalts an freier Carbonylverbindung a2) kann man nach an sich bekannten Methoden durchführen. Ist Carbonylverbindung a2) bei Zimmertempe- ratur fest oder flüssig, so kann man den Gehalt an freier Carbonylverbindung a2) beispielsweise durch Gaschromatographie oder HPLC bestimmen. Handelt es sich bei Carbonylverbindung a2) um Formaldehyd, so lässt sich er sich beispielsweise photometrisch bestimmen. Eine besonders bevorzugte Methode zur Bestimmung von freiem Formaldehyd ist die Umsetzung mit Acetylaceton und Ammoniumacetat zu Diacetyldi- hydrolutidin und photometrische Messung von Diacetyldihydrolutidin bei einer Wellenlänge von 412 nm.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das vorstehend beschriebene Kondensationsprodukt als Gemisch mit mindestens einem (weiteren) Gerbstoff ein- gesetzt, insbesondere einem synthetischen oder pflanzlichen Gerbstoff. In einer Ausführungsform beträgt der Mw-Wert des weiteren Gerbstoffes < 3000 g/mol, bevorzugt ist ein Mw-Wert zwischen 300 und 3000 g/mol.
Der weitere Gerbstoff kann sowohl ein anorganischer Gerbstoff, ein pflanzlicher Gerb- stoff oder ein synthetischer Gerbstoff sein (siehe hierzu die vorstehend aufgeführte Definition gemäß Römpps Chemie Lexikon, 9. Auflage (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Stichwort: "Gerbstoffe", Seiten 1541 bis 1542). Vorzugsweise werden als weitere Gerbstoffe pflanzliche oder synthetische Gerbstoffe verwendet, besonders bevorzugt sind hierbei synthetische Gerbstoffe. In einer Ausführungsform sind solche Gerbstoffe bevorzugt, die kein Formaldehyd als Edukt enthalten.
Der weitere Gerbstoff kann in beliebiger Konzentration dem erfindungsgemäßen Kondensationsprodukt zugegeben werden. Vorzugsweise liegt das erfindungsgemäße Kondensationsprodukt in einem solchen Gemisch zu mindestens 50 Gew.-% bezogen auf die Summe der Gerbstoffe vor.
Beispiele für pflanzliche Gerbstoffe sind Tannine wie Catechine oder Gallussäurederivate wie Gallate. Pflanzliche Gerbstoffe, die auf Gallussäurederivaten (wie Gallaten) beruhen, unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten insbesondere darin, dass die Letztgenannten in ihren chemischen Strukturen (eine Vielzahl von) -CR1R2-Brücken (Vernetzungen) aufweisen, die von der eingesetzten Carbonylverbindung a2) stammen und die in pflanzlichen Gerbstoffen nicht vorhanden sind. Sofern beispielsweise Formaldehyd als Komponente a2) eingesetzt wird, weisen die Kondensationsprodukte -CH2-Brücken auf. Pflanzliche Gerbstoffe (Gallate) sind typischerweise oligomere Systeme, während es sich bei den Kondensationsprodukten gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise um Polymere handelt. In einer Ausführungsform haben die Kondensationsprodukte ein Molekulargewicht Mw > 800 g/mol, vorzugsweise > 2500 g/mol, insbesondere 10000 bis 50000 g/mol.
Bevorzugte pflanzliche Gerbstoffe sind Tannine aus der Gruppe der Catechine, Epica- techine und Epigallocatechine und deren Gallate.
Als Tannin versteht man prinzipiell natürlich vorkommende Polyphenole, wie sie beispielsweise in T. Okuda Phytochemistry, Band 66 (2005), Seiten 2012 bis 2031 oder Römpp's Chemielexikon, 9. Auflage (1995), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Stichwort "Tannine", Seiten 4452 bis 4453 aufgeführt sind. Bevorzugte Tannine sind Ellagitanni- ne und Dehydroellagitannine, insbesondere Geraniin, Dehydrogeraniin, Furosinin, As- corgeraniin, Geraniinsäure, Mallotusinsäure, Pentagalloylglukose, Camelliatannin A, Casuariin, Euphorbin E, Camelliatannin F, Agrimoniin, Trapanin B, Oenothein A, Oe- nothein B oder Gemin D , Lignin und Ligninsulfonate. Weiterhin bevorzugt sind Catechine, Epicatechine und Epigallocatechine.
Beispiele für ein geeignetes Catechin oder Derivate davon umfassen insbesondere Flavan-3-ole, Flavan-3,4-diole (Leukoanthocyanidine) sowie Flavanone, Flavone, Chalkone oder Dihydrocychalkone, Epicatechine und Epigallocatechine. Beispiele für geeignete pflanzliche Gallussäurederivate sind beispielsweise in H. Saka- gami et al, Anticancer Research 17 (1997), Seiten 377 bis 380 aufgeführt. Vorzugsweise sind dies Methyl-tri-O-methylgallat, tri-O-Methylgallussäure, Methyl-tri-O-acetyl- gallat, Methylgallat, Ethylgallat, n-Propylgallat, Isoamylgallat, Laurylgallat, Stearylgallat, Epigallocatechingallat sowie Gallussäure.
Beispielsweise lassen sich auch Extrakte des grünen Tees als pflanzliche Gerbstoffe einsetzen, ebenso Extrakte von Kastanien oder Mimosa.
Synthetische Gerbstoffe als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Geeignete synthetische Gerbstoffe, vorzugsweise mit einem Mw- Wert < 3000 g/mol, sind beispielsweise in EP-A 0 301 406 oder DE-A 10 2005 050 193.1 offenbart. Methoden, wie durch Steuerung der Syntheseparameter die Molmasse in einem bestimmten Bereich gesteuert werden kann, sind dem Fachmann bekannt.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Gemische als synthetischen Gerbstoff mindestens eines der nachfolgend aufgeführten Kondensationsprodukte (B) bis (D).
Kondensationsprodukt (B)
Kondensationsprodukt (B) ist erhältlich durch Umsetzung von
b1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, b2) mindestens einer Carbonylverbindung, b3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel und b4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat.
Die Komponenten b1 ) bis b4) entsprechen inklusive der bevorzugten Definitionen den Komponenten a2) bis a5) des erfindungsgemäßen Kondensationsproduktes, wobei die Komponente b1 ) der Komponente a5) entspricht. Weiterhin ist im Gegensatz zu Komponente a5) außer Phenol auch Dihydroxydiphenylsulfon, insbesondere 4,4'- Dihydroxydiphenylsulfon, eine besonders bevorzugt Komponente b1 ).
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die Kondensationsprodukte (B) einen Mw-Wert < 3000 g/mol auf. Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten (B) mit einem niedrigen Mw-Wert (Mw-Wert < 3000 g/mol) sind dem Fachmann bekannt. Solche Kondensationsprodukte lassen sich gezielt insbesondere durch Beeinflussung von Parametern wie Reaktionszeit, Temperatur (eher niedriger), die Wahl der Monomere (beeinflusst die Reaktivität, insbesondere Verwendung von Di- hydroxydiphenylsulfonen oder pH-Wert (schwach sauer) herstellen. Alternativ können Kondensationsprodukte (B) auch dadurch hergestellt werden, dass - wie für das erfindungsgemäße Kondensationsprodukt beschrieben - im Anschluss an die Synthese eines entsprechenden Kondensationsproduktes ein molekülgrößenabhängiges Trenn- verfahren, vorzugsweise eine Ultrafiltration, durchgeführt wird, wobei das Kondensationsprodukt (B) von allen übrigen Bestandteilen isoliert wird. Kondensationsprodukte (B) mit dem gewünschten Mw-Wert können insbesondere durch Verwendung eines Membrans mit einem geeigneten Molecular weight cut-off-Bereich von 1000 D - 2500D abgetrennt und isoliert werden.
Kondensationsprodukt (C)
Kondensationsprodukt (C) ist erhältlich durch Umsetzung von
d ) Melamin und/oder Harnstoff, c2) Glyoxal, Glyoxylsäure oder einem Alkalisalz davon, c3) gegebenenfalls mindestens einer aromatische Verbindung mit mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe und c4) gegebenenfalls mindestens einer kondensierbaren Verbindung mit einer reakti- ven stickstoffhaltigen Gruppe.
Die Kondensationsprodukte (C) als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise werden diese in EP-A 0 301 406 beschrieben und sind unter Bezugnahme in die vorliegende Erfindung mit aufgenommen.
Als Komponente c3) eignen sich beispielsweise Phenolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, Salicylsäure und 8-Hydroxychinolin oder 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon. Als Komponente c4) eignen sich Carbonsäureamide, Sulfonsäureamide, Imide, Harnstoffe, Amino- und Iminosäuren sowie Dialkylamine und Dialkanolamine. Beispiele dafür sind Aceta- mid, Benzoesäureamid, Formamid, Amidosulfonsäure, Succinimid, Glycin, Iminodi- essigsäure, Phenylglycin, Harnstoff, Dicyandiamid, Diethanolamin oder Diethylamin. Saure Verbindungen können dabei in Form ihrer Alkalisalze einkondensiert werden. Besonders bevorzugt ist als Komponente c4) Acetamid und Amidosulfonsäure.
Ein bevorzugtes Kondensationsprodukt (C) ist erhältlich durch Umsetzung von
d ) Melamin und/oder Harnstoff, c2) Glyoxal und/oder Glyoxylsäure sowie c4) gegebenenfalls Amidosulfonsäure. Kondensationsprodukt (D)
Kondensationsprodukt (D) ist erhältlich durch Umsetzung von
d1 ) mindestens einem cyclischen organischen Carbonat mit d2) mindestens einer Verbindung mit mindestens zwei nucleophilen Gruppen pro Molekül, gewählt aus Sulfonsäure-, Hydroxyl-, primären oder sekundären Amino- oder Mercaptogruppen.
Kondensationsprodukte (D) als solche sowie Verfahren zu deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt, sie sind beispielsweise in der deutschen Anmeldung mit der Nummer DE-A 10 2005 050 193.1 offenbart und unter Bezugnahme in die vorliegende Erfindung mit aufgenommen.
Unter cyclischen organischen Carbonaten (Komponente d1 ) versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung organische Kohlensäureester, die mindestens eine cycli- sche Gruppe aufweisen.
Bevorzugt handelt es sich bei cyclischen organischen Carbonaten um solche organi- sehen Kohlensäureester, bei denen die Kohlensäureestergruppe Bestandteil eines cyclischen Systems ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wählt man cyclisches organisches Carbonat (d1 ) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000021_0001
wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
R1 gewählt aus CrC4-Alkyl, verzweigt oder vorzugsweise linear, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, ganz bevorzugt Methyl und Ethyl, und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff,
R2 gegebenenfalls verschieden oder vorzugsweise gleich und unabhängig vonein- ander gewählt aus Wasserstoff und CrC4-Alkyl, verzweigt oder vorzugsweise linear, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert.-Butyl, ganz bevorzugt Methyl und Ethyl, und ganz besonders bevorzugt jeweils gleich und Wasserstoff,
a eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3, bevorzugt 2 und besonders bevorzugt 1.
Besonders bevorzugte cyclische organische Carbonate d1 ) sind Propylencarbonat oder Ethylencarbonat. Mischungen von Propylencarbonat (R1 = Methyl, R2 = Wasserstoff, a = 1 ) und Ethylencarbonat (R1 = R2 = Wasserstoff, a = 1 ), insbesondere bei Zimmertemperatur flüssige Mischungen von Propylencarbonat und Ethylencarbonat sind ebenfalls besonders bevorzugt.
Unter Komponente d2) werden solche Verbindungen verstanden, die zwei zu nucleo- philen Reaktionen befähigte Gruppen wie beispielsweise Sulfonsäuregruppen, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen oder primäre oder sekundäre Aminogruppen aufweisen.
Beispiele für geeignete Verbindungen d2) können aufweisen: mindestens zwei nucleophile Hydroxylgruppen pro Molekül, mindestens zwei nucleophile Mercaptogruppen pro Molekül, mindestens zwei nucleophile primäre oder sekundäre Aminogruppen pro Molekül, bei- spielsweise zwei oder drei nucleophile primäre oder sekundäre Aminogruppen pro Molekül, mindestens eine nucleophile Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe und mindestens eine nucleophile primäre oder sekundäre Aminogruppe pro Molekül oder mindestens eine nucleophile Hydroxylgruppe und mindestens eine nucleophile Mer- captogruppe pro Molekül, mindestens eine nucleophile Hydroxylgruppe oder primäre oder sekundäre Aminogruppe und eine Sulfonsäuregruppe pro Molekül.
Schwefelsäure ist keine Verbindung d2) im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für nucleophile Hydroxylgruppen sind OH-Gruppen von primären und sekundären Alkoholen und insbesondere phenolische OH-Gruppen.
Beispiele für nucleophile Mercaptogruppen sind SH-Gruppen, aliphatisch oder aromatisch.
Beispiele für nucleophile Aminogruppen sind -NHR3-Gruppen, aliphatisch oder aromatisch, wobei R3 gewählt wird aus Wasserstoff, CrC4-Alkyl, wie vorstehend definiert, und CN, oder die NH2-Gruppe von beispielsweise Amidosulfonsäure. OH-Gruppen und NH-Gruppen, die Bestandteile von Aminalgruppen, Halbaminalgrup- pen oder Hydratgruppen von Ketonen oder Aldehyden sind, sind keine nucleophilen Hydroxylgruppen beziehungsweise Aminogruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung. Auch OH-Gruppen und NH-Gruppen, die Bestandteile von Carbonsäuregruppen oder Carbonsäureamidgruppen sind, sind keine nucleophilen Hydroxylgruppen beziehungsweise Aminogruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen d2) sind
i) Harnstoffe, unsubstituiert oder ein- oder zweifach N,N'-substituiert mit CrC4-
Alkyl, Biuret, insbesondere unsubstituierter Harnstoff, ii) heterocyclische Verbindungen mit mindestens zwei NH2-Gruppen pro Molekül, beispielsweise Adenin und insbesondere Melamin, iii) Benzoguanamin, Dicyandiamid, Guanidin, iv) Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000023_0001
in denen A eine bivalente Gruppe bedeutet, beispielsweise -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CO-, -SO2-, bevorzugt 4,4'-Dihydroxybiphenyl, 2,4'-Dihydroxy- diphenylsulfon, besonders bevorzugt 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon, Mischungen von 4,4'-Dihydroxydiphenylsulfon und 2,4'-Dihydroxydiphenylsulfon, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 8 : 1 bis 8 : 1 ,5, sowie Bisphenol A.
Weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung d2) sind 4-Hydroxyphenylsulfonsäure und Amidosulfonsäure.
Besonders bevorzugte Verbindungen d2) sind ausgewählt aus Melamin, Biuret, Di- cyanamid, Amidosulfonsäure und 4,4'Dihydroxydiphenylsulfon.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Gemische eingesetzt, in denen mindestens ein erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt und/oder mindestens ein synthetischer Gerbstoff mit einem Mw-Wert < 3000 g/mol hergestellt wer- den unter Verwendung von mindestens einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält beziehungsweise mit einer solchen Gruppe substituiert ist. Vorzugsweise wird dies erzielt, indem die Komponente a5) mindestens eine Verbindung enthält, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und/oder die Komponente b1 ) mindestens eine Verbindung enthält, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und/oder die Komponente c3) vorhanden ist und/oder die Komponente d2) mindestens eine Verbindung enthält mit mindestens einer Hydroxylgruppe als nucleophiler Gruppe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Gemische eingesetzt, bei denen der weitere Gerbstoff formaldehydfrei ist, vorzugsweise ein synthetischer formaldehydfreier Gerbstoff. Vorzugsweise wird dies erzielt, indem ein Kondensationsprodukt (C) oder Kondensationsprodukt (D) im Gemisch eingesetzt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte, gegebenenfalls im Rahmen eines der vorstehend beschriebenen Gemische, als Arzneimittel beziehungsweise Medikament.
Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte eignen sich insbesondere als antivira- les Agens, also als Arzneimittel gegen Viren, auch als Virustatika oder virucide Mittel bezeichnet. Vorzugsweise eignen sie sich als antivirales Agens gegenüber humanen Papillomviren, speziell Typ 16, 18, 6 und 11 , endogenen Retroviren, insbesondere HERV-Typ (Humane endogene Retroviren), Herpes-Viren, insbesondere HSV-1 , HCMV-Viren (Humanes Zytomegalievirus) oder HIV-Viren.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte vorzugsweise als antivirales Agens gegenüber Coronaviren (z.B. SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)-assoziiertes Coronavirus), Flaviviren (z.B. West-Nil-Virus (WNV)), Togaviren (z.B. Chikungunyavirus) oder Paramoxyviren (z.B. Masern, Respiratorisches Syn- cytialvirus (RSV).
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte (zur Herstellung von einem Medikament) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Genitalwarzen, Gebärmutterhalskrebs, allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, insbeson- dere Neurodermitis (endogenes Ekzem), Wundsein, Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, insbesondere Arthritis, Rheuma, von melanomen Karzinomen, Entzündungen der Haut, Herpes, insbesondere Herpes labilis und Herpes simplex, Windpocken, Gürtelrose, Influenza oder Aids (HIV). In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel zur lokalen Behandlung von allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, Wundsein oder Juckreiz. Vorzugsweise wird in dieser Ausführungsform Neurodermitis (endogenes Ekzem) behandelt.
In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Haut, bei denen es durch enzymatische Aktivität z.B. der humanen Leukozyten- Elastase zur Bildung von Bläschen, Pusteln und zur so genannten Spongiose in der Oberhaut kommt. Die Arzneimittel werden bevorzugt äußerlich appliziert
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Viren, vorzugsweise Retroviren, beispielsweise RNS-Viren (Ribonucleinsäure-Viren) und DNS-Viren (Desoxyribonucleinsäure-Viren) und insbesondere Herpes-Viren, beispielsweise Viren, die Herpes simplex (HS-Viren) erzeugen, oder auch um Viren, die Windpocken und Influenza erzeugen. Ferner ist anzumerken, dass die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowohl gegen hydrophile als auch ebenso wirksam gegen lipophile/hydrophobe Viren eingesetzt werden können.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen HIV-Viren (Human Imuno Deficiency Virus). Der HIV- Virus ist dafür bekannt, dass er Aids (Aquired Imuno Deficiency Syndrom) verursacht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Arzneimitteln um Arzneimittel gegen Humane Papillomviren sowie von endogenen Retroviren (HERV-Typ). Bei den Human-Papillomviren handelt es sich insbesondere um den Typ 16, 18, 6 und 11. In dieser Hinsicht eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte insbesondere zur äußerlichen Medikation von Genitalwarzen und Gebärmutterhalskrebs. Im Zusammenhang mit der Behandlung von HERV-Viren (insbesondere HERV-K) eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukt zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten (Arthritis) sowie präventiv gegen melanome Karzinome.
In den vorstehenden Ausführungen umfasst der Begriff Behandlung auch die Prophy- laxe, Therapie oder Heilung der vorgenannten Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte können Tieren und Menschen, bevorzugt Säugetieren und Menschen, besonders bevorzugt Menschen, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte können dabei selbst als Arzneimittel, in Mischungen miteinander oder Mischungen mit anderen Arzneimitteln oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Folglich sind die Verwendung von den erfindungsgemäßen Kondensationsprodukten zur Herstellung eines oder mehrerer Medikamente zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten oder als antivirales Agens, pharmazeutische Zusammensetzun- gen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einem erfindungsgemäßen Kondensationsprodukt sowie der Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine wirksame Menge von mindestens einem erfindungsgemäßen Kondensationsprodukt sowie einen physiologisch verträglichen Träger. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können dabei in unterschiedlichen Darreichungsformen vorliegen, insbesondere in Form einer Pille, Tablette, Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harte oder weiche Gelati- nekapsel, wässrigen Lösung, alkoholischen Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension, Zäpfchen, Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, eines transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol-Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab, Pflaster oder Gel. Ebenso kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch Be- standteil von Health-Care Produkten wie Sonnenschutzcremes, Nasensprays, Mundwässern, Zahnpasten, Pflastern, (Feucht)-Tüchern, Waschlotionen oder Shampoos sein.
Je nach verwendeter Darreichungsform werden die erfindungsgemäßen Kondensati- onsprodukte mit physiologisch verträglichen Trägern, die dem Fachmann als solche bekannt sind, zu den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet. Der Träger muss natürlich verträglich sein in dem Sinn, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist (physiologisch verträglich). Der Träger kann ein Fest- stoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs (erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt) enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten phar- mazeutischen Methoden hergestellt werden, die im Wesentlichen darin besteht, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder weiteren Hilfs- stoffen wie Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren und so weiter gemischt werden. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind nachfolgend aufgeführt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße SaI- ben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen beziehungsweise Puder jeweils im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 3 Gew.-% erfindungsgemäße Kondensationsprodukte enthalten, bezogen auf die jeweilige Salbe, Creme, Fettcreme, Lotion beziehungsweise das jeweilige Gel oder Puder.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Pulver beziehungsweise Konzentrate im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 65 Gew.-% erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt enthalten, bezogen auf das jeweilige Pulver beziehungsweise Konzentrat.
Erfindungsgemäße Cremes sind üblicherweise ÖI-in-Wasser-Emulsionen, erfindungsgemäße Salben sind üblicherweise Wasser-in-ÖI-Emulsionen. Erfindungsgemäße Salben und Cremes enthalten neben vorzugsweise gereinigtem Wasser eine oder mehrere Ölkomponenten und vorzugsweise eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, beispielsweise einen oder mehrere Emulgatoren oder Schutzkolloide. Weiterhin können erfindungsgemäße Salben und Fettcremes - wie andere erfindungsgemäße Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte auch - Konservierungsmittel enthalten wie beispielsweise Sorbinsäure.
Geeignete Ölkomponenten sind natürliche und synthetische Wachse, natürliche und synthetische Öle wie beispielsweise Nussöl, Fischöl, Olivenöl und Polymere wie beispielsweise Polyacrylsäure, Polydimethylsiloxan und Polymethylphenylsiloxan.
Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
CH3-(CH2)n-X-R3 (IV)
wobei die Variablen wie folgt definiert sind:
n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 20, bevorzugt eine gerade Zahl im Bereich von 2 bis 16 bedeutet und
X steht für zweibindige Gruppen, die mindestens ein von Kohlenstoff und Wasserstoff verschiedenes Atom, bevorzugt Stickstoff und besonders bevorzugt Sauerstoff tragen, insbesondere -O- und -COO-, R3 wird gewählt aus
Wasserstoff,
d-Cio-Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Di- methylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl; besonders bevorzugt d-C4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl,
-(CH2-CH2-O)m-H, wobei m eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 100, bevorzugt bis 25 ist,
CH3-(CH2)R-X-(O-CH2-CH2)H-, wobei X und n jeweils verschieden oder vorzugsweise gleich sein können.
Weiterhin können erfindungsgemäße Salben und Cremes - wie andere erfindungsgemäße Darreichungsformen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte auch - organische Lösungsmittel enthalten wie beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.
Bevorzugte Beispiele für oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise Isopropyl- tetradecanoat, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Stearinsäure, Polyoxyethylen-2-stearyl- ether, α-n-Dodecyl-ω-hydroxypolyoxyethylen mit im Mittel 10 Ethylenoxideinheiten, 2- Phenoxyethanol, Polyoxyethylen-21-stearylether.
Erfindungsgemäße Fettcremes sind üblicherweise Wasser-in-ÖI-Emulsionen und enthalten neben vorzugsweise gereinigtem Wasser ein oder mehrere Ölkomponenten und vorzugsweise eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, beispielsweise einen oder mehrere Emulgatoren oder Schutzkolloide.
Geeignete Ölkomponenten sind neben den vorstehend beschriebenen Ölkomponenten natürliche und synthetische Fette wie beispielsweise ein- oder mehrfach ethylenisch ungesättigte Fettsäureglyceride.
Weiterhin können erfindungsgemäße Fettcremes eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten: Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat, wässrige Sorbit-Lösung, Tris[n-dodecylpoly(oxoethylen)-4]phosphat, Cetylstearylalkohol, Hexyl- laurat, Vitamin-F-Glycerolester, Dimeticon 350, Calciumlactat-Pentahydrat. Erfindungsgemäße Gele können beispielsweise Polyacrylsäure, Natriumhydroxid und Butylhydroxyanisol, beispielsweise 4-Methoxy-2-tert.-butylphenol, 4-Methoxy-3-tert- butylphenol und Mischungen der beiden vorgenannten Verbindungen enthalten.
Erfindungsgemäße Lotionen können beispielsweise mindestens einen der im Folgenden genannten Stoffe enthalten: Glycerin, Zinkoxid, Talkum, Lecithin, hochdisperses Siliciumdioxid, Isopropanol, Methyl(4-hydroxybenzoat), Carageenan, Natriumsalz und Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000029_0001
in denen R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und gewählt werden aus n-Cio-C2o-Alkyl, insbesondere n-Ci6-Ciβ-Alkyl und H-(O-CH2-CH2)H, wobei m wie oben stehend definiert ist.
Erfindungsgemäße Puder können beispielsweise enthalten: Calciumlactat-Pentahydrat, Talkum, Maisstärke, 2-n-Octyl-1-dodecanol, Siliciumdioxid.
Erfindungsgemäße Pulver zur Herstellung von Gebrauchslösungen können beispielsweise Calciumlactat 5 H2O und Natriumsulfat (als Trägermaterial) enthalten.
Erfindungsgemäße Konzentrate zur Herstellung von Gebrauchslösungen können beispielsweise enthalten: Natriumsalz des Dodecylpoly(oxyethylen)-2-hydrogensulfats, Natriumsulfat als Trägermaterial.
Anstatt erfindungsgemäße Salben, Cremes, Fettcremes, Gele, Lotionen, Puder, Pulver oder Konzentrate auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen, kann man erfindungsgemäße Kondensationsprodukte, gegebenenfalls als Stammlösung, auf ihre Wirksamkeit unter- suchen. Geeignete Untersuchungsmethoden sind Untersuchungen auf Hemmung von ausgesuchten Enzymen, beispielsweise humane Leukozyten-Elastase oder der Protease Plasmin. Weiterhin kann man untersuchen, in welchem Maße die Replikation betreffender Viren gehemmt wird. Solche Untersuchungsmethoden werden im nachfolgend Text (Pharmakalogische Untersuchungen) noch genauer beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Kondensationsproduktes zur Desinfektion, als Desinfektionsmittel oder Bestandteil eines Desinfektionsmittels. Insbesondere finden die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte Verwendung im Bereich von Krankenhäusern, insbesondere Krankenhaus-Intensivstationen, Toiletten, Waschräumen, Haushalten, der Lebensmittelproduktion oder in Stallungen oder Käfigen von Tieren, insbesondere von Vögeln, Schweinen und Rindern.
Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte zeichnen sich bei ihrer Verwendung als Desinfektionsmittel dadurch aus, dass sie eine überraschend gute Breitbandwirkung gegenüber Pilzen, Bakterien und Viren haben sowie eine geringere Toxizität ge- genüber den üblichen Mitteln beziehungsweise Mischungen, die als Desinfektionsmittel gemäß des Standes der Technik verwendet werden, aufweisen. Weiterhin sind sie weder flüchtig noch schleimhautreizend und sie sind sowohl als flüssige oder auch streufähige Pulvereinstellung leicht herstellbar. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte zur Anwendung in Stallungen oder Käfigen von Tieren, vorzugsweise auf Stroh.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch ein Desinfektionsmittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt erhältlich durch Umsetzung von
a1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, wobei der Aromat oder Hete- roaromat mit mindestens einer Hydroxy- (-OH) und mindestens einer Carboxy- Gruppe (-COOH) substituiert ist, und wobei die Hydroxy- und/oder Carboxy- Gruppe in Salzform vorliegen können, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und a5) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Aromaten oder Heteroaromaten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, unter der Voraussetzung, dass die Komponente a1 ) nicht Salicylsäure oder Sulfosali- cylsäure ist, wenn die Komponente a4) Melamin ist.
Die erfindungsgemäßen Desinfektionsmittel sind somit nicht zur Verabreichung als Arzneimittel gedacht, sondern sie sind zur Desinfektion von beispielsweise den vorstehend aufgeführten Gegenständen geeignet. In den erfindungsgemäßen Desinfektionsmitteln ist mindestens ein erfindungsgemäßes Kondensationsprodukt in den üblichen Konzentrationen enthalten. Weitere Komponenten, die in den erfindungsgemäßen Desinfektionsmitteln enthalten sind, sind dem Fachmann bekannt. Solche Kompo- nenten können je nach Anwendungsgebiet variieren, gleiches gilt für die Konzentration an dem erfindungsgemäßen Kondensationsprodukt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte als Gerbstoff bzw. als Gerbereihilfsmittel. Vor- zugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte zum Gerben von Ledern und/oder Häuten. Verfahren zum Gerben (Gerbverfahren) als solche sind dem Fachmann bekannt, sie beispielsweise EP-A O 301 406.
Die Erfindung soll an den nachfolgenden Beispielen verdeutlicht werden.
Beispiele
Allgemeine Angaben
ppm beziehen sich stets auf Gewichtsanteile, sofern nicht anders angegeben.
Die Molekulargewichtsbestimmungen werden mit Gelpermeationschromatographie
(GPC) durchgeführt:
Stationäre Phase: mit Ethylenglykoldimethacrylat vernetztes Poly-(2-hydroxymeth- acrylat)-Gel, kommerziell erhältlich als HEMA BIO von Fa. PSS, Mainz, Deutschland. Laufmittel: Gemisch aus 30 Gew.-% Tetra hydrofu ran (THF), 10 Gew.-% Acrylnitril, 60
Gew.-% 1 -molare NaNO3-Lösung
Interner Standard: 0,001 Gew.-% Benzophenon, bezogen auf Laufmittel
Fluss: 1 ,5 ml/min
Konzentration: 1 Gew.-% im Laufmittel mit internem Standard Detektion: UV/Vis-spektrometrisch bei 254 nm
Kalibrierung mit Polystyrol-Eichteils der Fa. PSS.
Mn: zahlenmittleres Molekulargewicht in [g/mol]
Mw: gewichtsmitteleres Molekulargewicht in [g/mol]
Zur Bestimmung von freiem Formaldehyd wird eine Flow-Injection-Apparatur nach Huber eingesetzt, s. Fresenius Z. Anal. Chem. 1981 , 309, 389. Als Säule wählt man eine thermostatisierte Reaktionssäule 170 x 10 mm, gefüllt mit Glaskügelchen, die bei 75°C betrieben werden. Der Detektor (Durchflussdetektor) wird auf eine Wellenlänge von 412 nm eingestellt. Man geht wie folgt vor:
Zur Herstellung einer Reagenzlösung löst man 62,5 g Ammoniumacetat in 500 ml destilliertem Wasser, gibt 7,5 ml konzentrierte Essigsäure und 5,0 ml Acetylaceton zu und füllt mit destilliertem Wasser auf 1000 ml auf. In einen 10-ml-Messkolben wiegt man 0,1 g des zu untersuchenden Kondensationsprodukts ein, füllt mit destilliertem Wasser auf 10 ml auf und erhält die jeweilige Probelösung.
Man gibt jeweils 100 μl Probelösung auf, mischt sie mit Reagenzlösung und stellt eine mittlere Verweilzeit von 1 ,5 Minuten ein, was einem Fluss von 35 ml/min entspricht.
Zur Ermittlung der absoluten Werte wird die Flow-Injection-Apparatur mit Formaldehyd- Lösungen mit bekanntem Gehalt kalibriert.
1. Synthesebeispiele von Kondensationsprodukten
Beispiel 1
Reaktanden: a) Phenol, b) konzentrierte Schwefelsäure, c) Harnstoff d) Formaldehyd e) Gallussäure
Vorgehen:
47,1 g Phenol werden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 25 Minuten mit 57,1 g konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wird darauf geachtet, dass die Temperatur 105°C nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 7,9 g Wasser verdünnt. Es werden 64,6 g wässrige Harnstofflösung (50 Gew.-%) zudosiert, wobei die Temperatur auf 95°C steigt; anschließend wird auf 75°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 90 Minuten werden 94,6 g wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur nicht über 75°C steigt. Anschließend wird mit 17,3 g wässriger Natronlauge (50 Gew.-%) teilneutralisiert, und 6,9 g Wasser wird zugefügt. Bei einer Temperatur von 50 bis 55°C werden 56,5 g Gallussäure und 0,6 g eines Komplexbildners auf Basis Etyhlendiamin - Tetraessigsäure zu- gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 55°C nachgerührt, bevor 26,3 g wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) innerhalb von 15 bis 20 Minuten bei 55 bis 60°C zudosiert werden. 74,4 g wässrige Natronlauge (50 Gew.-%) und 46,2 g Wasser werden zugegeben. Die Endeinstellung vom pH-Wert bis pH-Wert 7,0 bis 7,4 erfolgt durch Zugabe von 16,4 g Schwefelsäure (50 Gew.-%). Nach Verdampfung der flüchtigen Anteile erhält man 465 g Kondensationsprodukt 1 als Feststoff mit tieflila Farbe.
Die Analyse des Kondensationsproduktes 1 ergibt folgende Werte:
Phenol durch HPLC: < 0,1 Gew.-%; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC: 9,8 Gew.-%; freier Formaldehyd: < 20 ppm; Mn 1740 g/mol, Mw 9140 g/mol, bestimmt durch GPC.
Vergleichsbeispiel 2
20,4 g Phenol werden in einer Rührapparatur vorgelegt und während 25 Minuten mit 24,7 g konzentrierter Schwefelsäure (96 Gew.-%) versetzt. Dabei wird darauf geachtet, dass die Temperatur 105°C nicht übersteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3,4 g Wasser verdünnt. Es werden 28,1 g wässrige Harnstofflösung (50 Gew.-%) zudosiert, wobei die Temperatur auf 95°C steigt; anschließend wird auf 75°C gekühlt. Über einen Zeitraum von 90 Minuten werden 41 ,0 g wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) zugefügt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur nicht über 75°C steigt. Anschließend wird mit 7,5 g wässriger Natronlauge (50 Gew.-%) teilneutralisiert, und 3 g Wasser wird zugefügt. Bei einer Temperatur von 50 bis 55°C werden 13,6 g Phenol und 0,3 g eines Komplexbildners auf Basis Etyhlendiamin - Tetraessigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 55°C nachgerührt, bevor 11 ,4 g wässrige Formaldehydlösung (30 Gew.-%) innerhalb von 15 bis 20 Minuten bei 55 bis 60°C zudosiert werden. 32,2 g wässrige Natronlauge (50 Gew.-%) und 20 g Wasser werden zugegeben. Die Endeinstellung vom pH-Wert bis pH 7,0 - 7,4 erfolgt durch Zugabe von 8,2 g Schwefelsäure (50 Gew.-%). Nach Verdampfung der flüchtigen Anteile erhält man 200 g Kondensationsprodukt 2 als farblosen Feststoff.
Die Analyse des Kondensationsproduktes 2 ergibt folgende Werte:
Phenol durch HPLC: < 0,1 Gew.-%; 4-Phenolsulfonsäure durch HPLC: 7,8 Gew.-%; freier Formaldehyd: < 20 ppm; 2. Pharmakologische Untersuchungen
Verfahren zur Bestimmung der antiviralen Aktivität
In der Untersuchung wird bestimmt, ob ein Kondensationsprodukt antivirale Aktivität gegen verschiedene Viren aufweist und welche Menge antiviraler Substanz benötigt wird, um eine 50% Reduktion der Virusreplikation zu bewirken.
Die Virusgebrauchsverdünnung wird an Hand einer Endpunkttitration des angezüchte- ten Virusisolates ermittelt. Bei dieser Titration wird die Virusmenge ermittelt, bei der 50% der Ansätze aus der Virusverdünnung infiziert bzw. nicht infiziert sind (= infektiöse Dosis 50% = TCIDso/ml).
Aus der zu testenden Substanz wird eine um Faktor zwei ansteigende Verdünnungs- reihe hergestellt. Danach wird eine definierte Menge Virus zugegeben.
Das Stoff/Virus-Gemisch wird auf Monolayer aus geeigneten Zellen gegeben. Nach einer vom Virus abhängigen Inkubationszeit erfolgt eine Beurteilung der virusbedingten zytopathogenen Veränderung (CPE). Zur Ermittlung der Ergebnisse wird eine Färbung mittels Antikörper gegen das eingesetzte Virus angeschlossen. Dabei erfolgt eine prozentuale Abschätzung des CPE im Vergleich zur Viruskontrolle, die als 100% gesetzt wird. Bei der Färbung wird eine photometrische Auswertung durchgeführt. Mittels linearer Regression unter Verwendung eines Computerprogramms wird die Konzentration, bei der eine 50%ige Reduktion der Virusreplikation von Patientenisolaten bewirkt wird (JC50"), errechnet.
Die Konzentration an Kondensationsprodukt, die die Zellviabilität um 50% reduziert, wird ,,TC50" (= toxic concentration) genannt. TC50 zeigt die toxischen Effekte des Reaktionsgemisches an.
Das Verhältnis TC50 / IC50 (therapeutisches Index „Tl" genannt) zeigt die spezifische Aktivität eines Kondensationsproduktes gegen ein gegebenes Virus.
Endpunkttitration des Virus
Vorbereitung und Verteilung der Zellsuspensionen
1. Allgemein • aus einer Vero-Zellkulturflasche (75cm2, ca. 9x106 Zellen) mit konfluentem Zellrasen können ca. 100ml Zellsuspension hergestellt werden.
• pro Mikrotiterplatte werden 5ml Zellsuspension benötigt
2. Herstellung der Zellsuspensionen
• die Zellkultur wird trypsiniert, homogenisiert und in Wachstumsmedium ü- berführt
3. Verteilung der Zellsuspension
• 50μl Zellsuspension pro Loch ansetzen
• Platten dann bis zur weiteren Benutzung im Brutschrank aufbewahren
Titration der Viren
• Herstellung einer 1 :10 Verdünnungsreihe
• jeweils 50μl Verdünnung pro Loch im 8-fach Ansatz in eine mit Zellsuspen- sion vorbereitete Platte pipettieren
• je nach Virus die Platte im Brutschrank für einige Tage inkubieren
• nach der Inkubationszeit Platten mikroskopisch nach CPE beurteilen
Testvorbereitung zur Bestimmung der antiviralen Aktivität
• Pro zu untersuchendes Virus muss eine 96-Loch Platte mit entsprechenden Zellen vorbereitet werden
• Beschriftung der Platten. > 1. Reihe ZK (Zellkontrolle)
> 2. Reihe VK (Viruskontrolle)
> 3. - 10. Reihe Stoffkonzentrationen
> am Rand Virus und Datum
Testdurchführung
mit der zu testenden Substanz eine 1 :2 Verdünnungsreihe herstellen
• In Reihe 1 der Platte 10Oμl Medium zu den Zellen geben (keine Stoff- und Virusverdünnung) • In Reihe 2 50μl Medium pipettieren (keine Stoffverdünnung)
• Substanzverdünnung Reihe 3-12 im 8-fach Ansatz auf die Platte verteilen Das Einpipettieren in die Platten zügig durchführen, da sonst die Zellen austrocknen
• eine ausreichende Menge Virussuspension für i.d.R. MOI 0,01 herstellen
• 50μl Virussuspension ab Reihe 2 pipettieren
• Platte bei 37°C im CO2-Bruschrank für 2 Tage inkubieren
Testauswertung
• Nach Ende der Inkubationszeit die Platte mikroskopisch auf CPE auswerten. Dabei entspricht die Viruskontrolle 100%. Für alle Substanzverdünnungen wird, durch Vergleich mit der Viruskontrolle, der Umfang der ZeII- Zerstörung als Prozentzahl angegeben. Nach der visuellen Auswertung kann eine Färbung angeschlossen werden
Färbung mit virusspezifischen Antikörpern
unter der Sterilwerkbank Überstand aus Mikrotiterplatten absaugen
• Fixation der Zellen mit Aceton/Methanol
• Flüssigkeit absaugen
• Verdünnung der virusspezifischen Antikörper mit Blocking Solution. Pro Kavität werden 50μl eingesetzt. Die optimale Konzentration für den Antikörper wird für jede neue Charge mittels Titration ermittelt. Inkubation 1 h bei 37°C
• 3x Waschen mit Waschpuffer
• biotinylierte Anti-lgG-Antikörper werden in Waschpuffer verdünnt und je 50μl in jede Kavität einpipettiert. Die optimale Konzentration für den Antikörper wird für jede neue Charge mittels Titration ermittelt. • Inkubation 1 h 37°C
• 3x Waschen
• das Streptavidin/Peroxidase Konjugat wird im Waschpuffer verdünnt und 50μl pro Kavität eingesetzt. Die optimale Konzentration des Konjugates wird für jede neue Charge mittels Titration ermittelt. • Inkubation für 30Min bei 37°C
• 3x Waschen
• in jede Kavität werden 50μl Substrat-Lösung einpipettiert
• bei Gebrauch eines löslichen Substrates auf einer separaten Platte 2 Reihen mit 50μl Substrat pipettieren (=Substratleerwert) • Inkubation 10Min bei RT
• Zum Abstoppen bei löslichem Substrat 100ml 1 N Schwefelsäure zugeben
• Auswertung photometrisch bei einer Wellenlänge von 450nm und einer Referenzwellenlänge von 630nm • die Auswertung sollte innerhalb einer Stunde nach Ende des Tests erfolgen
Kriterien zur analytischen Freigabe der Ergebnisse:
• die Zellkontrolle muss einen konfluenten, morphologisch unauffälligen Zellrasen zeigen
• die Viruskontrolle wird als 100% CPE gesetzt
• bei der Berechnung des IC50-Wertes darf „r" nicht kleiner als 0,90 sein
Auswertung und Dokumentation visuelle Auswertung
• bei der visuellen Auswertung wird die Ausprägung des CPE bzw. der Färbung im Vergleich mit der Viruskontrolle abgelesen und als %-Wert protokolliert • Dabei muss die ZK einen konfluenten Zellrasen aufweisen
• grundsätzlich alle Vertiefungen begutachten
photometrische Auswertung
• bei der photometrischen Auswertung wird aus allen 8-fach Bestimmungen jeweils ein Mittelwert errechnet
• der Mittelwert der Substratleerwerte wird von allen errechneten Mittelwerten subtrahiert • der OD-Wert der VK entspricht 100%
• mittels Dreisatzrechnung werden die %-Werte der eingesetzten Stoffverdünnungen berechnet
Berechnung des ICm-Wertes
• aus den 8 Einzelwerten der Kontrollen bzw. der Substanzbestimmungen den jeweiligen Mittelwert ermitteln
• den Substratleerwert von allen Werten subtrahieren
• bei der antiviralen Bestimmung entspricht der Wert der VK 100% • für die einzelnen Werte der Substanzbestimmungen den %-Wert in Bezug auf die jeweilige Kontrolle berechnen
• ermittelte %-Werte in das Computerprogramm Calcusyn for Windows (Fa. Bio- soft) einsetzen und den IC5o-Wert berechnen.
Qualitätskontrolle
In jedem Ansatz wird eine Substanz mit bekannter antiviraler Aktivität gegenüber dem Prüfvirus mitgeführt. In jedem Ansatz wird eine Zell- und Viruskontrolle mitgeführt.
Beispiele antiviraler Aktivität von Kondensationsprodukten
Kondensationsprodukt aus Beispiel 1
Figure imgf000038_0001
Kondensationsprodukt aus Vergleichsbeispiel 2
Figure imgf000038_0002
Der Vergleich der Beispiele 1 und 2 zeigt, dass die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte für eine Vielzahl von Viren einen deutlich verringerten IC5o-Wert und einen deutlich höheren TC5o-Wert und somit auch einen deutlich verbesserten Tl-Index aufweisen als die aus dem Stand der Technik bekannten Kondensationsprodukte. Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte zeigen somit eine verbesserte pharma- zeutische Wirksamkeit.

Claims

Patentansprüche
1. Kondensationsprodukt erhältlich durch Umsetzung von
a1 ) mindestens einem Aromaten oder Heteroaromaten, wobei der Aromat oder
Heteroaromat mit mindestens einer Hydroxy- (-OH) und mindestens einer Carboxy-Gruppe (-COOH) substituiert ist, und wobei die Hydroxy- und/oder Carboxy-Gruppe in Salzform vorliegen können, a2) mindestens einer Carbonylverbindung, a3) gegebenenfalls mindestens einem Sulfonierungsmittel a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat, und a5) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Aromaten oder Heteroaromaten,
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, unter der Voraussetzung, dass die Komponente a1 ) nicht Salicylsäure oder SuI- fosalicylsäure ist, wenn die Komponente a4) Melamin ist.
2. Kondensationsprodukt gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in der Komponente a1 ) der Aromat Benzol ist.
3. Kondensationsprodukt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente a1 ) Gallussäure und/oder Salicylsäure oder ein Salz davon ist.
4. Kondensationsprodukt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, erhältlich durch Umsetzung von
a1 ) Gallussäure oder einem Salz der Gallussäure, a2) mindestens einem Aldehyd ausgewählt aus Formaldehyd, Acetaldehyd und Propionaldehyd a3) gegebenenfalls konzentrierter Schwefelsäure a4) gegebenenfalls mindestens einem Harnstoffderivat ausgewählt aus Harnstoff, Melamin,
Figure imgf000040_0001
1.1 I.2 I.3
a5) gegebenenfalls Phenol
5. Kondensationsprodukt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsprodukt als Gemisch mit mindestens einem Gerbstoff, insbesondere einem synthetischen oder pflanzlichen Gerbstoff vorliegt.
6. Kondensationsprodukt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Verwendung eines Kondensationsproduktes nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von einem Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Genitalwarzen, Gebärmutterhalskrebs, allergischen oder nicht-allergischen Ekzemen, insbesondere Neurodermitis (endogenes Ekzem) Wundsein, Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, insbesondere Arthritis, Rheuma, melanomen Karzinomen, Entzündungen der Haut, Herpes, insbesondere Herpes labilis oder Herpes simplex, Windpocken oder Aids.
8. Verwendung eines Kondensationsproduktes nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von einem Medikament, das ein antivirales Agens ist, vorzugsweise gegenüber humanen Papillomviren, speziell Typ 16, 18, 6 und 1 1 , endogenen Retroviren, insbesondere HERV-Typ, Herpes-Viren, HCMV-Viren, HIV- Viren, Corona-Viren, Flaviviren, Togaviren oder Paramoxyviren.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge von mindestens einem Kondensationsprodukt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und einem physiologisch verträglichen Träger.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Pille, Tablette, Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harte oder weiche Gelatinekapsel, wässrigen Lösung, alkoholischen Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension, Zäpfchen, Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, eines transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol- Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab, Pflaster oder Gel vorliegt oder dass die pharmazeutische Zusammensetzung Bestandteil von Health Care-Produkten wie Sonnenschutzcremes, Nasensprays, Mundwässer, Zahnpasten, Pflastern,
(Feucht)-Tüchern, Waschlotionen oder Shampoos ist.
1 1. Verwendung eines Kondensationsproduktes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Desinfektion, als Desinfektionsmittel oder Bestandteil eines Desinfektionsmit- tels.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 im Bereich von Krankenhäusern, insbesondere Krankenhaus-Intensivstationen, Toiletten, Waschräumen, Haushalten, der Lebensmittelproduktion oder in Stallungen oder Käfigen von Tieren, insbesondere von Vögeln, Schweinen oder Rindern.
13. Desinfektionsmittel enthaltend mindestens ein Kondensationsprodukt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
14. Verfahren zur Herstellung eines Kondensationsproduktes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Komponenten a1 ) und a2) sowie gegebenenfalls a3) bis a5) in einer oder in mehreren Stufen miteinander umgesetzt werden.
15. Verwendung eines Kondensationsproduktes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Gerbstoff.
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