WO2007128567A1 - Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel zur diagnose der alzheimer krankheit - Google Patents

Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel zur diagnose der alzheimer krankheit Download PDF

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WO2007128567A1
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alzheimer
disease
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Bernd Misselwitz
Hanns-Joachim Weinmann
Jörg MEDING
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Epix Pharmaceuticals Inc
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Bayer Schering Pharma AG
Epix Pharmaceuticals Inc
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Definitions

  • the invention relates to the object characterized in the claims, that is to say the use of metal complexes containing at least one perfluorinated alkyl radical, and at least one chelating radical, and at least one metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42 -44, 49 or 57-83, as well as salts thereof for the preparation of a diagnostic for the diagnosis of Alzheimer's disease (Alzheimer's disease).
  • Alzheimer's disease is a brain organic disease characterized by the slowly progressive decline of nerve cells and nerve cell contacts. In the US, about 4 million people suffer from Alzheimer's disease. This results in an annual cost of approximately $ 100 billion in the US alone. Worldwide, about 20 million people suffer from dementia, including about 15 million people with Alzheimer's disease. Due to increasing life expectancy, it is expected that the number of people affected will rise to 45 million by the year 2050.
  • Alzheimer's disease is thus the most common form of senile dementia. It begins with minor memory disorders and leads in the further course of the disease to the loss of large parts of the memory, to reduce the vocabulary to a few words, to spatial and temporal disorientation, to motor disorders, and often urinary and fecal incontinence. The late stage is usually characterized by total care.
  • the epidemiology of Alzheimer's disease shows that age is the biggest risk factor, and that as people age, almost anyone can get Alzheimer's disease. In most cases, the disease becomes manifest only after the age of 65, but the onset is already between the 40th and 60th year of life. Alzheimer's disease is therefore an increasing social and financial problem, especially for western industrialized countries with a high life expectancy.
  • the clinical symptoms of Alzheimer's disease are caused by progressive loss of nerve cells.
  • the consequence of this is the shrinkage of the brain by up to 20%, which can be seen in middle and advanced stages of the disease by imaging techniques such as computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).
  • CT computed tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the presentation of regional cerebral blood flow or regional brain metabolism can contribute to the safety of the diagnosis.
  • a reliable laboratory test for Alzheimer's disease is not yet available.
  • Alzheimer's disease can only be made after death (post-mortem) through the examination of the brain.
  • the most reliable parameter is the identification of characteristic pathological protein deposits (amyloid plaques) that can be found between the nerve cells. These consist of a central amyloid nucleus surrounded by pathologically altered nerve cell processes and supporting cells. In many patients, the amyloid also settles in the wall of small blood vessels. These amyloid plaques are essentially the only known correlation between pathological findings and disease symptoms.
  • the major component of these plaques are aggregates of the ⁇ -amyloid peptide (A ⁇ peptide or ⁇ A4 peptide), which comprises 39 to 43, but usually 40 or 42 amino acid residues.
  • plaques are a consequence of the disease or vice versa, the disease symptoms based on the presence of plaques is currently controversial.
  • the latter model the so-called "amyloid hypothesis,” has become more and more complete and consistent in recent years, although definitive proof or counter-evidence has not yet been obtained (D.J. Selkoe, Science 1997, 275, 630-631).
  • Magnetic Resonance Imaging is widely used as a diagnostic slice imaging technique and allows very good spatial resolution. Therefore, an MR-based method for the differential diagnosis of Alzheimer's disease would be advantageous and of great medical benefit.
  • previous MRI studies did not lead to satisfactory results, as the contrast achieved in the brain lesions was insufficient and the contrast media used were unable to access the intact blood-brain barrier overcome.
  • the differential diagnosis of Alzheimer's disease is becoming increasingly important in view of the available treatment methods. Of particular importance is the early diagnosis of the disease to ensure early treatment. In addition, the monitoring of treatment success is of great importance for adequate therapy.
  • the object of the present invention was therefore to provide contrast media for the diagnosis of Alzheimer's disease which fulfill the required criteria: very good systemic compatibility, overcoming the blood-brain barrier for accumulation in the amyloid plaques, sufficiently long diagnostic window for reliable diagnosis of the disease.
  • the invention relates to the use of metal complexes containing at least one perfluorinated alkyl radical, and at least one chelating radical, and at least one metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39,
  • the metal complexes which can be used according to the invention comprise a perfluorinated alkyl radical and a chelating radical.
  • the metal complexes which can be used according to the invention comprise a perfluorinated alkyl radical and 2 chelator radicals.
  • a "perfluorinated alkyl radical" in the context of the present invention is an alkyl radical having 4-30 C atoms, which is perfluorinated, i. all hydrogen atoms of the radical are substituted by fluorine atoms.
  • the metal complexes contain a perfluorinated alkyl radical having 6-20 C atoms.
  • the perfluorinated alkyl radical is linear. Particular preference is given to linear perfluorinated alkyl radicals having 6-14 C atoms, very particularly preferably having 7, 8, 9, 10, 11 or 12 C atoms.
  • the perfluorinated alkyl radical is branched. Particularly preferred are branched perfluorinated alkyl radicals having 8-16 C atoms, very particularly preferably having 9, 10, 11, 12, 13, or 14 C atoms.
  • the stability constant of the metal complexes is at least 10 15 , preferably at least 10 18 .
  • the stability constant is as in Martell, AE; Motekaitis, RJ (The Determination and Use of Stability Constants, 2nd ed., VCH: New York, 1992).
  • the substances which can be used according to the invention have hitherto been proposed for various applications, for example for the representation of the blood stream (angiography) or of the lymphatic system (lymphography), for the diagnosis of atherosclerosis, intravascular thrombi or tumors, as well as for infarct imaging.
  • the metal ion in the metal complexes that can be used according to the invention must be paramagnetic.
  • the metal complexes may contain a signaling group.
  • "Signaling group” in the context of the present invention is a group which allows the metal complex to be used as a contrast medium or tracer in other imaging methods in addition to 1 H-MRI imaging methods and / or X-ray diagnostics.
  • the metal complex or the salt thereof must contain at least one 19 F-AtOm as the signal-emitting group, preferably the perfluoroalkyl radical contains at least one 19 F atom, in particular all the fluorine atoms of the perfluoroalkyl moiety 19 F.
  • Such metal complexes containing a signaling group can be used for example in optical imaging.
  • the optical signal can be any signal that can be detected, including the transmission or absorption of light of a particular wavelength (eg, near infrared, fluorescence or phosphorescence absorption or emission, reflection, changes in absorption amplitude or maxima).
  • the optical signal is a NIR (near infrared) or fluorescence emission spectrum.
  • Methods for detection in vivo include, for example, catheters equipped with a suitable optical detector.
  • a metal complex containing a signal-emitting group that fluoresces is disclosed.
  • the contrast agents which can be used according to the invention are suitable for distinguishing Alzheimer's disease from other dementia disorders.
  • contrast agents which can be used according to the invention are suitable for imaging amyloid plaques.
  • Particularly suitable perfluoroalkyl-containing metal complexes for the use according to the invention are amphiphilic compounds which, as a non-polar part, have a perfluoroalkyl side chain in the molecule which is optionally linked to the overall molecule via a lipophilic linker.
  • the polar part of the compounds according to the invention is formed by one or more metal complexes and optionally further polar groups.
  • these amphiphilic molecules exhibit the characteristics characteristic of classical surfactants (such as sodium dodecyl sulfate, SDS). So they lower the surface tension of the water.
  • CMC critical micelle concentration in mol / l
  • the surface tension is determined as a function of the concentration of the substance to be measured.
  • the CMC can be calculated from the course of the surface tension (c) function obtained.
  • the critical micelle formation concentration of the compounds of the invention should be ⁇ 10 '3 mol / l, preferably ⁇ 10 "4 mol / l.
  • the amphiphilic compounds according to the invention are associated in solution and are present as aggregates.
  • the size (2 Rh) of such aggregates e.g., micelles, rods, wafers, etc.
  • PCS Photon Correlation Spectroscopy
  • the second criterion for preferably usable metal complexes is therefore the hydrodynamic micelle diameter 2 Rh, which must be> 1 nm.
  • Particularly suitable according to the invention are those perfluoroalkyl-containing metal complexes whose 2 Rh> 3 nm, very particularly preferably> 4 nm.
  • the proton relaxivity is used in plasma (R 1) at 40 0 C and a field strength of 0.47 Tesla.
  • the relaxivity which is given in [l / mmol * s], is the quantitative measure for the shortening of the relaxation time T 1 of the protons.
  • the relaxivity must be as high as possible and be> 10 l / mmol * s, preferably> 13 l / mmol * s, more preferably> 15 l / mmol * s.
  • the relaxivity R 1 [l / mmol * s] of the MR contrast agent according to the invention was determined using the apparatus Minispec P 20 from Bruker. The measurements were carried out at 40 ° C and a field strength of 0.47 Tesla. From each T1 sequence (180 ° - 90 °, inversion recovery) 8 measurement points were recorded. The medium used was bovine plasma from Kraeber. The contrast agent concentrations [mmol / l] were between 0.30 and 1.16 in the batches.
  • such metal complexes are suitable for the 1 H-MRI imaging process, characterized in that the metal complexes or salts thereof have a critical micelle concentration ⁇ 10 3 mol / l, a hydrodynamic micelle diameter (2 Rh)> 1 nm and a proton Relaxivity in the plasma (Ri)> 10 l / mmol * s exhibit.
  • metal complexes which cross the blood-brain barrier Preference is given to using metal complexes which cross the blood-brain barrier. Such metal complexes may be, for example, i.v. be applied.
  • the intravenous administration form is preferred for the present application.
  • the metal complexes can furthermore be administered locally or applied intrathecally.
  • R F -LK I used in which R F is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2n E in which
  • E represents a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n represents the numbers 4-30,
  • L is a direct bond, a methylene group, an -NHCO group, a group
  • R a is a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group, a phenyl group, a -CH 2 -OH, CH 2 OCH 3 group, a -CH 2 -CO 2 H group or a C 2 -C 5 chain, which is optionally interrupted by 1 to 3 oxygen atoms, 1 to 2> CO groups or an optionally substituted aryl group and / or substituted by 1 to 4 hydroxyl groups, 1 to 2 CrC 4 alkoxy groups, 1 to 2 carboxy groups, a group -SO 3 H- mean
  • R a , R F and p and q have the meanings given above and
  • T is a C 2 -C 10 nucleus which is optionally substituted by 1 to 2
  • Oxygen atoms or 1 to 2 -NHCO groups is interrupted
  • R c has the meaning of R a or - (CH 2 ) m -LR F , where m is O, 1 or 2 and
  • R 1 is independently a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83
  • B is -OR 1 or
  • R 1 - L, R F and R c have the abovementioned meanings, or for a complexing agent or complex of the general formula
  • R c and R 1 have the abovementioned meanings
  • R b has the meaning of R a or for a complexing agent or complex of the general formula IV
  • R 1 has the abovementioned meaning or for a complexing agent or complex of general formula V
  • R 1 has the abovementioned meaning or for a complexing agent or complex of general formula VII
  • R 1 and B have the abovementioned meanings or for a complexing agent or complex of the general formula VIII
  • R c and R 1 have the abovementioned meanings and R b has the abovementioned meaning of R a . or for a complexing agent or complex of general formula IX
  • R 1 , p and q have the abovementioned meaning and R b has the meaning of R a ,
  • R 1 has the abovementioned meaning.
  • A is a moiety containing 2-6 metal complexes attached directly or via a linker to a nitrogen atom of an annular skeleton chain
  • R F is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain with the formula
  • E is a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n is the numbers 4 to 30,
  • K is a complexing agent or metal complex or salts thereof of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides
  • X is a direct bond to the perfluoroalkyl group, a phenylene group or a C 1 -C 10 alkylene chain, optionally containing 1 to 15 oxygen, 1 to 5 sulfur atoms, 1 to 10 carbonyl, 1 to 10 (NR d ), 1 to 2 NR d SO 2 -, 1 - 10 CONR d -, 1 piperidine, 1 - contains 3 SO 2 -, 1 - 2 phenylene groups or optionally substituted by 1 - 3 radicals R F , wherein R d is a hydrogen atom, a phenyl , Benzyl or a C 1 -C 15 -alkyl group which optionally contains 1 to 2 NHCO, 1 to 2 CO groups, 1 to 5 oxygen atoms and optionally by 1 to 5 hydroxy, 1 to 5 methoxy, 1 to 3 carb
  • V is a direct bond or a chain of general formula IIa or HIa:
  • R e is a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a C 1 -C 7 -alkyl group which is optionally substituted by a carboxy, a methoxy or a hydroxy group,
  • W is a direct bond, a polyglycol ether group having up to 5 glycol units or a
  • R h is a (VCy carboxylic acid, a phenyl group, a benzyl group or a - (CH 2 ) i- 5 -NH-K group,
  • compounds of general formula Ia are used in which the moiety X is an alkylene chain containing 1-10 CH 2 CH 2 O- or 1-5 COCH 2 NH groups, a direct bond or one of following structures
  • O is ⁇ -C-CH-NH- ⁇
  • R 4 is independently a hydrogen atom or a metal ion equivalent of the elements of atomic numbers 23-29, 42-46 or 58-70,
  • R 5 is a hydrogen atom or a straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 1 -C 30 -alkyl chain which is optionally substituted by 1 - 5 hydroxyl, 1 - 3 carboxy or 1 phenyl group (s) and / or optionally by 1 - 10 oxygen atoms, 1 phenylene or 1 Phenylenoxy distr is interrupted
  • R 6 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 7 -alkyl radical, a phenyl or benzyl radical,
  • R 7 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group which is optionally substituted by a hydroxy or carboxy group,
  • U 3 is an optionally 1-5 imino, 1 to 3 phenylene, 1 to 3 phenyleneoxy, 1 to 3 phenyleneimino, 1 to 5 amide, 1 to 2 hydrazide, 1 to 5 carbonyl, 1 to 5 Ethylenoxy-, 1 urea, 1 thiourea, 1 - 2 carboxyalkylimino, 1 - 2 ester groups, 1-10 oxygen, 1-5 sulfur and / or 1-5 nitrogen atoms containing and / or optionally by 1-5 hydroxy , 1 to 2 mercapto, 1 to 5 oxo, 1 to 5 thioxo, 1 to 3 carboxy, 1 to 5 carboxyalkyl, 1 to 5 ester and / or 1 to 3 amino substituted, straight chain, branched, is saturated or unsaturated C 1 -C 20 -alkylene group, it being possible for the phenylene groups which may be present to be substituted by 1 to 2 carboxy, 1 to 2 sulfonic or 1
  • T 1 is a -CO-ß, -NHCO-ß or -NHCS-ß group, where ß represents the binding site to V.
  • the dC 2 o-alkylene chain which is present for U 3 preferably contains the groups -CH 2 NHCO-, -NHCOCH 2 O-, -NHCOCH 2 OC 6 H 4 -, -N (CH 2 CO 2 H) -, -CH 2 OCH 2 -,
  • These compounds are known and described in WO 99/01161.
  • Their use as contrast agents, which are particularly suitable for use in MR imaging, for the diagnosis of Alzheimer's has not yet been described. Of these compounds, very particular preference is given to using the metal complex MK 12 (cf., Table 1).
  • K is a complexing agent or a metal complex of the general formula IIb
  • R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of the atomic numbers
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, a CrCr alkyl group, a benzyl group, a
  • a 1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 30 -alkyl group which is optionally interrupted by 1-15 oxygen atoms, and / or optionally substituted with 1-10 hydroxy groups, 1-2 COOH groups, a phenyl group, a benzyl group and / or 1-5 -OR 9 groups, with R 9 meaning a hydrogen atom or a C 1 -C 7 -alkyl radical, or -L 1 -R F means
  • L 1 is a straight-chain or branched d-cao-alkylene group which is optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms, 1-5 -NH-CO groups, 1-5 -CO-NH groups, by an optionally by a COOH group substituted phenylene group, 1-3 sulfur atoms, 1-2 -N (B 1 ) -SO 2 groups, and / or 1-2-SO 2 -N (B 1 ) groups with B 1 meaning A 1 , an NHCO group, a CONH group, an N (B 1 ) -SO 2 group, or a -SO 2 -N (B 1 ) group and / or optionally substituted with the radical R F , and
  • R F is a straight-chain or branched perfluorinated alkyl radical of the formula C n F 2n E, where n is the numbers 4-30 and
  • E is a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or a hydrogen atom, and optionally present acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides, as disclosed and their preparation in WO 00/56723 and defined are used.
  • compounds of general formula Ib are used in which R 2 , R 3 and R 9 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl group.
  • a 1 is hydrogen, a C 1 -C 4 -alkyl radical, the radicals C 2 H 4 -O-CH 3 , C 3 H 6 -O-CH 3 ,
  • E is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and, if possible, their branched isomers.
  • E is a fluorine atom and, if possible, its branched isomers.
  • L 1 is ⁇ - (CH 2 ) s - ⁇ - ⁇ -CH 2 -CH 2 - (O-CH 2 -CH 2 -) y - ⁇ - ⁇ -CH 2 - (O-CH 2 -CH 2 -) y - ⁇ ⁇ -CH 2 -NH-CO- ⁇ ⁇ -CH 2 -CH 2 -NH-SO 2 - ⁇ y stands for the integers 1 to 6.
  • R F denotes a straight-chain or branched perfluorinated alkyl radical of the formula C n F 2n E, where n is the number 4 to 15 and E is a terminal fluorine atom.
  • the metal complexes MK 17, MK 18, MK 19, MK 21 and MK 23 are particularly preferably used according to the invention, which are particularly suitable for use in MR imaging.
  • These compounds of the general formula Ib are very well suited as contrast agents, in particular MRI contrast agents, for the diagnosis of Alzheimer's disease.
  • the perfluoroalkyl-containing complexes with sugar residues of the general formula Ic see also WO 02/13874) (Ic)
  • R represents a mono- or oligosaccharide radical attached via the 1-0H- or 1-SH-position
  • R F is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2n E, in which E represents a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n represents the numbers 4-30,
  • R 1 is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 7 -AlkVl, benzyl, phenyl, -CH 2 OH or -CH 2 OCH 3 represent and
  • U is -C 6 H 4 -O-CH 2 -CO-, - (CH 2) -CO V5, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -
  • R 4 is hydrogen or a metal ion equivalent mentioned under R 1 and U 1 -C 6 H 4 is -O-CH 2 - (O-, where ⁇ is the binding site to -CO-,
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning or the general formula VcA or VcB
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • free acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides
  • ⁇ is the binding site of G to the complex K
  • ⁇ is the binding site of G to the radical Y
  • ⁇ represents the binding site of G to the radical Z
  • ⁇ is the binding site of Z to the radical G and ⁇ is the binding site of Z to the perfluorinated radical R F , and
  • I 1 , m 1 independently of one another denote the integers 1 or 2 and p 1 is the integers 1 to 4,
  • R represents a monosaccharide radical having 5 to 6 C atoms or its deoxy compound, preferably glucose, mannose or galactose.
  • compounds of the general formula Ic are used in which R 2 and R 3 independently of one another denote hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl and / or E in the formula -C n F 2n E denotes a fluorine atom.
  • compounds of the general formula Ic are used, in which G represents the lysine residue (a) or (b).
  • ⁇ is the binding site of Z to the radical G and ⁇ is the binding site of Z to the perfluorinated radical R F and / or Y ⁇ -CH 2 CO-ß, where ⁇ is the binding site to the sugar moiety R and ß the binding site to the rest G represents.
  • compounds of the general formula Ic are used in which U in the metal complex K is -CH 2 - or -C 6 H 4 -O-CH 2 -Co, where ⁇ is the binding site on -CO-.
  • the metal complex MK 13 of Tab. 1 is used according to the invention.
  • R F is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain with the formula
  • E is a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or
  • R 1 is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 23-
  • R 1 are metal ion equivalents
  • R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl, benzyl, phenyl, -CH 2 OH or -CH 2 OCH 3 and
  • U is -C 6 H 4 -O-CH 2 -CO-, - (CH 2) -CO L5, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • R 4 represents hydrogen or a metal ion equivalent mentioned under R 1 and
  • U 1 -C 6 represents H 4 -O-CH 2 -C-, where ⁇ is the binding site on -CO- means, or the general formula IVd
  • optionally present free acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides,
  • G represents an at least triply functionalized radical selected from the following radicals a) to i)
  • ⁇ is the binding site of G to the complex K
  • ⁇ is the binding site of G to the radical R
  • ⁇ represents the binding site of G to the radical Z
  • ⁇ is the binding site of Z to the radical G and ⁇ is the binding site of Z to the perfluorinated radical R F ,
  • R is a polar radical selected from the complexes K of the general formulas
  • R 1 here represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 20, 23-29, 42-46 or 58-70
  • the radicals R 2 , R 3 , R 4 , U and U 1 have the abovementioned meaning or the folic acid radical or a carbon chain bonded via CO, SO 2 or a direct bond to the radical G with 2-30 C Atoms, straight or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms, 1-5 -NHCO groups, 1-5 -CONH groups, 1-2 sulfur atoms, 1-5 -NH groups or 1- 2 phenylene groups, which may be optionally substituted with 1-2 OH groups, 1-2 NH 2 groups, 1-2 -COOH groups, or 1-2 -SO 3 H groups, or optionally substituted with 1-8 OH groups, 1-5 COOH groups, 1-2 SO 3 H groups, 1-5 NH 2 groups, 1-5 and I 1 , m 1 , p 2 independently of one
  • compounds of the general formula Id are used in which K is a metal complex of the general formula Md, IMd, VdB or VIId.
  • compounds of the general formula Id are used in which the polar radical R has the meaning of the complex K, preferably the complexes K of the general formulas Hd, HId, VdA or VIId.
  • compounds of the general formula Id are used in which the polar radical R is the folic acid radical.
  • compounds of the general formula Id are used in which U in the metal complex K represents the group -CH 2 - or -C 6 H 4 -O-CH 2 -Co, where ⁇ is the binding site on -CO- ,
  • Particularly preferred compounds of the general formula Id are those with the macrocycle K of the general formula Md, IMd, VdB or VIId.
  • the metal complex MK12 of Tab. 1 is used according to the invention.
  • R ' represents either a mono- or oligosaccharide radical bonded via the 1-OH
  • Q has the meaning of a group selected from: ⁇ -CO- (CH 2 ) n "- ⁇ ⁇ -NH- (CH 2 ) n - ⁇ ⁇ - (CH 2 ) m - ⁇ where n "is an integer from 1 to 5, and m" is an integer from 1 to 6, and
  • ⁇ indicates the binding site to the linker L and ⁇ the binding site to the radical R ';
  • R ' has one of the following meanings, then Q has the meaning of a direct
  • R is a polar radical selected from • the complexes K of the general formulas Mc to Vc, where R 1 here represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83, and the radicals R 2 , R 3 , R 4 , U and U 1 have the meaning given below, or
  • R 7 is H or C 1 -C 4 -alkyl
  • R f is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2n E, in which E represents a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n represents the numbers 4-30,
  • R 1 is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-
  • R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl, benzyl, phenyl, -CH 2 OH or -CH 2 OCH 3 and
  • U is -C 6 H 4 -O-CH 2 -G) -, - (CH 2) -CO L5, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -
  • R 4 is hydrogen or a metal ion equivalent called R 1 and U 1 -C 6 H 4 -O-CH 2 -Co- or a group - (CH 2 ) P -, wherein Co is the binding site to -CO- and p 'is an integer between 1 and 4, or the general formula IVc
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • U 2 is an optionally imino, phenylene, phenyleneoxy, phenyleneimino, amide, hydrazide, carbonyl, ester groups, oxygen, sulfur and / or nitrogen atom (e) -, optionally substituted by hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, carboxy, carboxyalkyl, ester and / or amino group (s) substituted straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 2 O alkylene group .
  • optionally present free acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides,
  • L represents a radical selected from the following radicals XXIIa) to XXIIc): ß ⁇
  • n '"and m'" independently represent an integer between 0 and 4, and m '"+ n'"> 1; preferably m '' + n '' 'is equal to 1, 2, or 3, and
  • R 8 and R 8 are independently either -H or -OH, where m '"+ n"'> 1, any group - (CR 8 R 8 ) - may be different, and
  • W is either a direct bond, -O- or a phenylene group, which may optionally be substituted by 1 to 4 hydroxy groups,
  • ⁇ is the binding site of L to the complex K
  • ⁇ is the binding site of L to the radical Q
  • ⁇ represents the binding site of L to the radical X
  • X represents a group of the formula (XXIII)
  • Y is a direct bond, a group -CO- or a group NR 6 , where R 6 here stands for -H or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 15 -carbon chain which is selected from 1-4O- Atoms, 1-3 -NHCO groups, 1-3 -CONH groups, 1-2 -SO 2 groups, 1-2 sulfur atoms, 1-3 -NH groups or 1-2 phenylene groups, which may have 1- 2 OH groups, 1-2 NH 2 groups, 1 -2 -COOH groups, or 1-2 -SO 3 H groups can be substituted, which may be interrupted, and which is optionally substituted by 1-10 OH groups, 1-5 -COOH groups, 1-2 SO 3 H groups, 1-5 NH 2 groups, 1-5 C T C ⁇ alkoxy, and G is either -O- or -SO 2 -, s and s' independently of one another are either 1 or 2, t is either O or 1 and p
  • R 6 here is H or a C 1 -C 6 -alkyl group which may be interrupted by 1-3 O atoms and which may be substituted by 1-4 -OH groups.
  • R 6 here is a dC-alkyl group.
  • G is the group -0-.
  • t 0.
  • W is a direct bond
  • the radical R bound to the linker L via a -CO-, -NR 7 - or a direct bond is a carbon chain having 1-30 C atoms, which is interrupted by 1 to 10 oxygen atoms and / or substituted with 1-10 OH groups.
  • R ' is a Ci-C 12 -carbon chain bonded to L via a -CO-, -NR 7 - or direct bond to L and interrupted by from 1 to 6 oxygen atoms and / or substituted by 1-6 OH- Groups.
  • Particularly preferred compounds of the general formula Ie are those having the macrocycle K of the general formula Hc.
  • the radical U in the metal complex K is preferably -CH 2 - or C 6 H 4 -O-CH 2 -Co, where ⁇ stands for the point of attachment to -CO-.
  • U 2 is a C 1 -C 6 alkylene chain which is optionally interrupted by 1 to 2 -NHCO groups and / or 1 to 2 O atoms, and which may be substituted by 1 to 3 -OH groups.
  • the radical U 2 in the metal complex K particularly preferably denotes a linear alkylene group having 1 to 6 C atoms, in particular 2, 3 or 4 C atoms.
  • Atoms or a linear alkylene group having 1 to 6 C atoms, in particular 2, 3 or 4 C atoms
  • Atoms containing an -NHCO group Atoms containing an -NHCO group.
  • U 2 is an ethylene group.
  • the alkyl groups R 2 and R 3 in the macrocycle of the general formula Hc may be straight-chain or branched. Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl.
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen or C r C 4 alkyl.
  • R 2 is methyl and R 3 is hydrogen.
  • R 1 is a monosaccharide radical having 5 or 6 C atoms, preferably glucose, mannose, galactose, ribose, arabinose or xylose or their deoxysugars such as, for example, 6-deoxygalactose (fucose) or 6-deoxymannose (rhamnose) or their peralkylated derivatives.
  • glucose, mannose and galactose in particular mannose.
  • R ' is selected from one of the following radicals:
  • R '" is either H or CH 3 and R" is either H or dC-alkyl.
  • p is 1, 2, 3, or 4.
  • R ' is a radical attached via -CO- to L of the formula: -C (O) CH 2 O [(CH 2 ) 2 ⁇ ] p R''' with p and R '' in the above as defined, especially preferred R '"is the group CH 3 .
  • Q has the meaning of a group selected from: ⁇ -CO- (CH 2 ) "- ⁇ where n" is an integer from 1 to 5, and L at the same time has the meaning of a group of formula XXIIa or XXIIXb ,
  • Q has the meaning of a group selected from: ⁇ -NH- (CH 2 ) n - ⁇ where n "is an integer from 1 to 5, and L at the same time has the meaning of a group XXIIc.
  • R f -C n is F 2n + I ; ie E in the formula -C n F 2n E denotes a fluorine atom, n preferably represents the numbers 4-15. Very particular preference is given to the radicals -C 4 F 9 , -C 6 F 13 , -C 8 F 17 , -C 12 F 25 and -C 14 F 29 .
  • the nitrogen-containing radical L in the general formula Ie, which represents the "skeleton”, means in a preferred embodiment of the invention the amino acid residue (XXIIc).
  • the nitrogen-containing radical L in the general formula I represents a diamine radical of the formula (XXIIb) or (XXIIa).
  • Very particularly preferred compounds of general formula Ie are N - ⁇ [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo -5-methyl-5-yl)] - 2-aminoethyl ⁇ -N- (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorodecyl) -2- (1 -0- ⁇ -d-mannopyranosyl) -acetamide, Gd complex 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-N- [1, 4,7-tris (carboxylatomethyl) -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- ( pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)] - perfluorotridecyl-N-2- (1-0- ⁇ -d-mann
  • R ' represents either a mono- or oligosaccharide radical linked via the 1-OH, which is optionally peralkylated, in which case Q has the meaning of a group selected from ⁇ -CO- (CH 2 ) n - ⁇ ⁇ -NH- (CH 2 ) "- ⁇ ⁇ - (CH 2 ) m - ⁇
  • n is an integer from 1 to 5
  • m is an integer from 1 to 6
  • ⁇ indicates the binding site to the linker L and ⁇ the binding site to the radical R ';
  • R ' has one of the following meanings, then Q has the meaning of a direct
  • R ' is a polar radical selected from
  • linker L • a 1-30 carbon atom carbon chain bonded via -CO-, -NR 6 - or a direct bond to the linker L, which may be rectilinear or branched, saturated or unsaturated,
  • R 6 is H or C 1 -C 4 -alkyl
  • R f is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2n E, in which E represents a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n represents the numbers 4-30,
  • X represents a group of the formula (XXIII)
  • G is either -O- or -SO 2 -, s and s' independently of one another are either 1 or 2, t is either O or 1 and p is the binding site of X to L and ⁇ is the binding site of X to R f ,
  • R 1 is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 7 -AlkVl, benzyl, phenyl, -CH 2 OH or -CH 2 OCH 3 represent and U is -C 6 H 4 -O-CH 2 -CO-, - (CH 2) -Q L5, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -
  • R 4 is hydrogen or a metal ion equivalent called R 1 and U 1 -C 6 H 4 -O-CH 2 -Co- or a group - (CH 2 ) P -, wherein ⁇ is the binding site to -CO- and p is an integer between 1 and 4, or the general formula IVc
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, or the general formula VcA or VcB
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • U 2 is an optionally imino, phenylene, phenyleneoxy, phenyleneimino, amide, hydrazide, carbonyl, ester groups, oxygen, sulfur and / or Nitrogen atom (s) - containing, optionally substituted by hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, carboxy, carboxyalkyl, ester, and / or amino group (s) substituted straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C Represents 20 -alkylene group,
  • radical K optionally free acid groups may be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides, and
  • L represents a radical selected from the following radicals XXIVa) to XXIVg): (XXIVa)
  • A is a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 5 -carbon chain selected from 1-4 O atoms, 1-3 -NHCO groups, 1-3 -CONH groups, 1-2 -SO 2 Groups, 1-2 sulfur atoms, 1-3 -NH groups or 1-2 phenylene groups optionally with 1-2 -OH groups, 1-2 -NH 2 groups, 1-2 -COOH groups, or 1-2 -SO 3 H groups may be substituted, may be interrupted
  • A is a radical
  • s represents an integer between 1 and 4
  • s ' represents an integer between 0 and 4
  • t' is 0 or 1
  • Z is either -H, -OH, or -COOH.
  • G is the group -0-.
  • Q has the meaning of a group
  • n is an integer from 1 to 5, preferably n" is equal to 1, 2 or 3.
  • the radical R 'attached to the linker L via -CO-, -NR 7 - or a direct bond is a carbon chain having 1-30 C atoms and interrupted by from 1 to 10 oxygen atoms is and / or substituted with 1-10 -OH groups.
  • R ' is a dC 15 carbon chain bonded via -CO-, -NR 7 - or a direct bond to L which is interrupted by 1 to 8 oxygen atoms and / or substituted by 1-8 OH groups.
  • R ' is selected from one of the following radicals:
  • R ' is either H or CH 3 and R" is either H or a C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • p is 1, 2, 3, or 4.
  • R ' is a radical attached via -CO- to L of the formula: -C (O) CH 2 O [(CH 2 ) 2 ⁇ ] pR ''' with p and R '' in the abovementioned Meaning, particularly preferably R '"is the group CH 3 .
  • Particularly preferred compounds of general formula If are those having macrocycle K of general formula Hc.
  • the radical U in the metal complex K is preferably -CH 2 - or C 6 H 4 -O-CH 2 - (D, where ⁇ is the point of attachment to -CO-.
  • U 2 is a which is optionally interrupted by 1 to 2 -NHCO groups and / or 1 to 2 O atoms, and which may be substituted by 1 to 3 -OH groups.
  • the radical U 2 in the metal complex K preferably denotes a linear alkylene group having 1 to 6 C atoms, in particular 2, 3 or 4 C atoms.
  • Atoms or a linear alkylene group having 1 to 6 C atoms, in particular 2, 3 or 4 C atoms
  • Atoms containing a -NHCO group Atoms containing a -NHCO group.
  • U 2 is an ethylene group.
  • the alkyl groups R 2 and R 3 in the macrocycle of the general formula Hc may be straight-chain or branched. Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 2 Called dimethylpropyl.
  • R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 2 is methyl and R 3 is hydrogen.
  • R ' is a monosaccharide radical having 5 or 6 C atoms, preferably glucose, mannose, galactose, ribose, arabinose or xylose or their deoxysugars such as 6-deoxygalactose (fucose) or 6-deoxymannose (rhamnose) or their peralkylated derivatives.
  • glucose, mannose and galactose, and their peralkylated derivatives especially mannose and peralkylated mannose.
  • Peralkylated mono- or oligosaccharides may be alkylated with identical or different linear or branched C 6 -C 6 -alkyl groups, preferably they are per methylated.
  • R ' is selected from
  • a carbon chain having 1-15 C atoms which may be linear or branched, saturated or unsaturated, and which is optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms, and which is optionally substituted by 1-10 -OH groups,
  • R 6 is H or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 and U are as defined above for formula (Mc).
  • R f -C n F 2n + I means; ie E in the formula -C n F 2n E denotes a fluorine atom, n preferably represents the numbers 4-15. Very particular preference is given to the radicals -C 4 F 9 , -C 6 F 13 , -C 8 F 17 , -C 12 F 25 and -C 14 F 29 .
  • the radical L in the general formula If, which represents the "skeleton”, in one preferred embodiment of the invention denotes an amino acid residue (XXIVa) or (XXIVb)
  • radical L in the general formula I is a radical of the formulas (XXIVc), (XXIVd), (XXIVe) or (XXIVf)
  • galenic formulations containing paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances can be used.
  • the paramagnetic and diamagnetic substances are preferably dissolved in an aqueous solvent.
  • paramagnetic perfluoroalkyl-containing compounds according to the invention can be used in the formulations, all the above metal complexes containing a paramagnetic metal ion.
  • diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances are those of the general formula XX (see WO 02/13874):
  • R F represents a straight-chain or branched perfluoroalkyl radical having 4 to 30 carbon atoms
  • L 2 is a linker and B 2 is a hydrophilic group.
  • the linker L 2 is preferably a direct bond, an -SO 2 group or a straight-chain or branched carbon chain of up to 20 carbon atoms, which may be substituted with one or more -OH, -COO " , -SO 3 groups and / or optionally one or more -O-, -S-, -CO-, -CONH -, -NHCO-, -CONR 9 -, -NR 9 CO-, -SO 2 -, -PO 4 -, -NH-, -NR 9 groups, an aryl ring or a piperazine, wherein R 9 is a dC 2 o-alkyl, which in turn may contain one or more O atoms and / or may be substituted by -COO - or SO 3 groups
  • the hydrophilic group B 2 is a mono- or disaccharide containing one or more adjacent -COO ' or -SO 3 groups, a dicarboxylic acid, an isophthalic acid, a picolinic acid, a benzenesulfonic acid, a tetrahydropyranedicarboxylic acid, a 2,6-pyridinedicarboxylic acid , a quaternary ammonium ion, an aminopolycarboxylic acid, an aminodipolyethyleneglycolsulfonic acid, an aminopolyethyleneglycol group, an SO 2 - (CH 2 J 2 - OH group, a polyhydroxyalkyl chain having at least two hydroxyl groups, or one or more polyethylene glycol chains having at least two glycol units, wherein the polyethylene glycol chains are replaced by a -OH or -OCH 3 group are terminated.
  • a dicarboxylic acid an isophthalic acid, a picolinic acid,
  • Suitable diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds are conjugates of cyclodextrin and perfluoroalkyl-containing compounds. These conjugates consist of ⁇ -, ⁇ - or Y-cyclodextrin and compounds of general formula XXII (see WO 02/13874)
  • a 1 is an adamantane, biphenyl or anthracene molecule
  • L 3 is a linker and R F is a straight-chain or branched perfluoroalkyl radical having 4 to 30 carbon atoms.
  • the linker L 3 is a straight-chain hydrocarbon chain having 1 to 20 carbon atoms, which by one or more oxygen atoms, one or more CO, SO 2 , CONH, NHCO, CONR, NRCO, NH, NR groups or a piperazine may be interrupted, wherein R is a C 1 -C 8 -alkyl radical.
  • diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances of the general formula XXI can be used:
  • R F represents a straight-chain or branched perfluoroalkyl radical having 4 to 30 carbon atoms and X 1 is a radical selected from the group of the following radicals (n is a number between 1 and 10):
  • R 1 of the above-described metal complexes acidic azide, that is, those which have not been substituted by the central ion may be replaced in all described metal complexes according to the invention may be wholly or partially replaced by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids or amino acid amides ,
  • metal ion equivalent as used in the application is a common and well-known term in the field of complex chemistry.
  • a metal ion equivalent is one equivalent of metal ions that instead of hydrogen to one
  • carboxylate group can bind.
  • a Gd 3+ may bind to 3 carboxylate groups, ie, 1/3 Gd 3+ corresponds to the metal ion equivalent R 1 in formula (IIb) or (Hc) when the metal is gadolinium.
  • the compounds useful in this invention are intended for use in the 1 H-MR imaging. Therefore, the metal ion of the signaling group must be paramagnetic in this case.
  • these are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70.
  • suitable ions are the chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), Samahum (III ) and ytterbium (III) ion. Because of their strong magnetic moment, particularly preferred are gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III), and manganese (II) ions ,
  • the gadolinium complexes were used, since the gadolinium of all paramagnetic ions has the greatest influence on the signal amplification in the MRI.
  • metal complexes which contain gadolinium as a contrast-forming element is very particularly preferred, for use in MR imaging.
  • the gadolinium complexes MK 1-28 listed in Table 1 fulfill the criteria according to the invention.
  • the physical parameters of these metal complexes are listed in Table 1.
  • metal complexes are used as described above containing the radioisotopes: for the use of the compounds according to the invention in radiodiagnosis, the metal ion must be radioactive.
  • radioisotopes of the elements of atomic numbers 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 and 77 are suitable.
  • Preferred are technetium, gallium, indium, rhenium and yttrium.
  • Such radioisotopes are signaling groups in the sense of the present invention.
  • the agents according to the invention are also known as Radiodiagnostika suitable. Details of such an application and dosage are described, for example, in "Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida.
  • the compounds and agents of the present invention may also be used in positron emission tomography using positron-emitting isotopes such as 43 Sc, 44 Sc, 52 Fe, 55 Co, 68 Ga, and 86 Y (Heiss, WD, Phelps, ME, Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
  • positron-emitting isotopes such as 43 Sc, 44 Sc, 52 Fe, 55 Co, 68 Ga, and 86 Y (Heiss, WD, Phelps, ME, Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
  • the metal complexes with 18 F and / or 11 C are marked as a signal-emitting group are thus used as a PET tracer in positron emission tomography.
  • the metal ion is preferably derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays.
  • diagnostic agents with metal ions of elements of atomic numbers 25, 26 and 39 and 57-83.
  • compositions according to the invention are outstandingly suitable as X-ray contrast agents, it being particularly noteworthy that they do not show any signs of the anaphylactic reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological investigations. They are particularly valuable because of the favorable absorption properties in higher-voltage regions for digital subtraction techniques.
  • the metal complexes which can be used according to the invention are likewise radiolabeled.
  • Suitable radionuclides are gamma emitters, such as technetium-99 or iodine-123. In this case, these radionuclides constitute a signaling group in the sense of the present invention.
  • the agents according to the invention are dosed for use as X-ray contrast agents in analogy to, for example, meglumine diatrizoate in amounts of 0.1-5 mmol / kg, preferably 0.25-1 mmol / kg.
  • Suitable inorganic cations are, for example, the lithium ion, the potassium ion, the calcium ion and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine.
  • Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine and the amides of otherwise acidic or neutral amino acids.
  • pharmaceutical agents are applied which contain at least one physiologically compatible compound which can be used according to the invention, if appropriate with the additives customary in galenicals.
  • compositions according to the invention are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention-optionally with the addition of the additives customary in galenicals-in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are for example physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), additions of complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or the corresponding to the metal complexes of the invention Ca complexes) or - if necessary - electrolytes such as sodium chloride or - if necessary - Antioxidants such as ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral or parenteral administration or other purposes, they are mixed with one or more excipients customary in galenics [for example methyl cellulose, lactose, mannitol] and mixed / or surfactant (s) [for example, lecithins, Tween ®, Myrj ®] and / or AromastofT (s) for taste correction [for example, ethereal oils].
  • galenics for example methyl cellulose, lactose, mannitol
  • surfactant for example, lecithins, Tween ®, Myrj ®
  • AromastofT s for taste correction
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As last certainty remains a cleaning of the isolated complex.
  • agents according to the invention may be administered together with a suitable carrier such as, for example, serum or saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin (HSA).
  • a suitable carrier such as, for example, serum or saline
  • another protein such as, for example, human serum albumin (HSA).
  • the agents according to the invention are usually administered parenterally, preferably i.v.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.1 ⁇ mol - 2 mol / l of the complex and are usually dosed in amounts of 0.0001 - 5 mmol / kg body weight.
  • the substances which can be used according to the invention show, on the one hand, the high degree of effectiveness in the detection of amyloid plaques, which is necessary in order to burden the body with the smallest possible amounts of foreign substances while at the same time providing a reliable diagnosis, and, on the other hand, outstanding compatibility.
  • Another advantage is the non-invasive character of the examinations, which minimizes patient stress.
  • compositions according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions in order to keep the volume load of the circulation within acceptable limits and to compensate for the dilution by the body fluid.
  • agents according to the invention have a high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions bound in the complexes within the time when the new contrast media are completely excreted, it is extremely slow.
  • the agents according to the invention are dosed for use as MR diagnostic agents in amounts of 0.0001-5 mmol / kg body weight, preferably 0.005-0.5 mmol / kg.
  • agents according to the invention may be administered together with a suitable carrier such as, for example, serum or saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin.
  • a suitable carrier such as, for example, serum or saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin.
  • the dosage depends on the type of cellular disorder, the metal ion used and the type of imaging method.
  • the agents according to the invention are usually administered parenterally, preferably i.v. However, they can also be administered via other routes of administration, e.g. intraarterially, intracutaneously, subcutaneously, percutaneously, intramuscularly, locally, by inhalation, rectally, enterally (perorally), etc.
  • the metal complexes which can be used according to the invention and the formulations of paramagnetic and diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances which can be used for 1 H-MRI imaging and / or X-ray diagnostics and / or another imaging method are outstandingly suitable as contrast agents for the diagnosis of amyloid - containing plaques both in vitro and in vivo, preferably in vivo.
  • they can be used to diagnose Alzheimer's disease.
  • they can be used to differentiate between Alzheimer's disease and other dementias. In a preferred embodiment, they can be used for the early detection of Alzheimer's disease.
  • they can be used to monitor the course of treatment in treated Alzheimer's patients, particularly in loading the brain with amyloid plaques before and / or during treatment and / or after completion of the treatment using the metal complexes in MR imaging , is determined in X-ray diagnostics or by another imaging method. The following steps are carried out:
  • amyloid plaques have already formed in people who do not yet have any noticeable symptoms of Alzheimer's disease. Such people are at an increased risk of developing an advanced stage of Alzheimer's disease.
  • the metal complexes which can be used according to the invention can therefore be used as contrast agents, in particular for MRI, for the identification of patients at risk for the development of Alzheimer's disease.
  • the present invention further relates to a method for diagnosing Alzheimer's comprising the steps
  • the metal complexes are used for the in vitro detection of amyloid plaques in brain tissue.
  • the metal complexes that can be used according to the invention can be used directly by incubating them with brain tissue, such as fixed sections, and detecting the binding of the metal complexes to the plaques and thus the localization of the plaques by a suitable imaging method.
  • the imaging method used depends on the bound metal ion.
  • the detection or the localization can be carried out by an NMR-based method, in radioactive metal ions (or radioactive elements in the framework), the Radiodiagnostik can be used.
  • the metal complexes which can be used according to the invention can also be detected by means of an antibody which specifically recognizes these metal complexes.
  • the antibody either carries itself a group which allows direct detection, or a second antibody is used which recognizes the first antibody and which in turn enables detection, for example via a fluorescent label or an enzyme-mediated color reaction. Such methods are well known to those skilled in the art.
  • the metal complexes which can be used according to the invention contain a signal-generating group, for example a covalently bound fluorescent dye.
  • the detection after incubation is also carried out by a correspondingly coordinated imaging method.
  • the detection is carried out by detecting the fluorescence.
  • the present invention thus also encompasses a method for the in vitro detection of amyloid plaques and / or the in vitro diagnosis of Alzheimer's disease comprising at least the following steps:
  • detection of amyloid plaques and / or localization and / or quantification of amyloid plaques with a suitable detection method or imaging method.
  • the detection method or imaging method is selected from SPECT 1 PET, 18 F-MRI and optical imaging.
  • the present invention thus also encompasses a method for the in vitro detection of amyloid plaques and / or the in vitro diagnosis of Alzheimer's disease comprising at least the following steps:
  • the invention further relates to a kit for the diagnosis of Alzheimer's disease, comprising at least one metal complex having a signal-generating group which can be used according to the invention.
  • the invention further relates to a kit for the diagnosis of Alzheimer's disease, comprising at least one metal complex which can be used according to the invention.
  • “Chelator” in the context of the present invention is a complex-forming substance having a complex with a stability constant of at least 10 15 with at least one metal ion of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 , preferably at least 10 18 forms.
  • the stability constant is as in Martell, AE; Motekaitis, RJ (The Determination and Use of Stability Constants, 2nd ed., VCH: New York, 1992).
  • Metal complexes (MK) 1 which are very particularly preferably used according to the invention have their origin and their physicochemical parameters
  • the measurements were carried out in plasma at 40 ° C. and a magnetic field strength of 0.47 Tesla.
  • Example 1 MRI presentation of Alzheimer's lesions after intravenous administration of the
  • the images in FIG. 1 show MR images of the brain before and also up to 60 minutes after intravenous administration of 0.5 mmol Gd / kg body weight of the metal complex 13 (MK13) in APP-23 mice (mice with genetically induced Alzheimer's disease).
  • the localization of the amyloid-containing structures was confirmed by means of Puchtler's Congo red staining. This experiment demonstrated the suitability of the compounds according to the invention as in vivo markers for amyloid plaques in the brain of mice suffering from Alzheimer's disease.
  • Example 2 Fluorescence presentation of Alzheimer's lesions in the histopathological preparation of the brain of an APP-23 mouse, 26 hours after intravenous administration of the fluorescence-labeled contrast agent; Correlation with histological evidence of amyloid plaques
  • the figures show microscopic fluorescence images of the brain of an APP-23 mouse 26 hours after intravenous administration of 0.5 mmol Gd / kg body weight of the Carbocyanine-labeled metal complex 13 (MK13) (Figure 2, top row), as well as the corresponding staining of amyloid plaques using Puchtler's Congo red staining ( Figure 2, bottom row).
  • the images illustrate a strong fluorescence signal of the contrast agent in the amyloid plaques of diseased brains.
  • the localization of the compound according to the invention in the amyloid-containing structures was confirmed by means of Puchtler's Congo red staining.
  • This experiment demonstrated the suitability of the compounds according to the invention as in vivo and / or in vitro markers for amyloid plaques in the brain of mice suffering from Alzheimer's disease.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31 -33, 37-39, 42- 44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.

Description

Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur
Diagnose der Alzheimer Krankheit
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt die Verwendung von Metallkomplexen enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Diagnose der Alzheimer Krankheit (Morbus Alzheimer).
M. Alzheimer ist eine hirnorganische Krankheit, die gekennzeichnet ist durch den langsam fortschreitenden Untergang von Nervenzellen und Nervenzellkontakten. In den USA leiden ca. 4 Millionen Menschen an der Alzheimer Krankheit. Daraus resultieren alleine in den USA jährliche Kosten von ca. 100 Milliarden Dollar. Weltweit leiden ca. 20 Millionen Menschen an Demenzerkrankungen, davon etwa 15 Millionen an der Alzheimer Krankheit. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung wird damit gerechnet, dass die Zahl der Betroffenen bis zum Jahr 2050 auf 45 Millionen anwachsen wird.
Die Alzheimer Krankheit ist somit die häufigste Form der Altersdemenz. Sie beginnt mit geringen Gedächtnisstörungen und führt im weiteren Krankheitsverlauf zum Verlust großer Teile des Gedächtnisses, zur Verminderung des Sprachschatzes auf wenige Wörter, zu räumlicher und zeitlicher Desorientierung, zu motorischen Störungen, sowie häufig zu Harn- und Stuhlinkontinenz. Das Spätstadium ist meist von totaler Pflegebedürftigkeit gekennzeichnet. Die Epidemiologie der Alzheimer Krankheit zeigt, dass das Alter der größte Risikofaktor ist und dass bei entsprechend fortschreitendem Alter nahezu jeder Mensch an M. Alzheimer erkranken kann. Zumeist wird die Krankheit erst nach dem 65. Lebensjahr manifest, der Beginn liegt jedoch schon zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Die Alzheimer Krankheit ist deshalb insbesondere für westliche Industriestaaten mit einer hohen Lebenserwartung ein immer größer werdendes soziales und finanzielles Problem.
Die klinischen Symptome der Alzheimer Krankheit werden durch einen fortschreitenden Verlust von Nervenzellen hervorgerufen. Folge hiervon ist die Schrumpfung des Gehirns um bis zu 20%, die in mittleren und fortgeschrittenen Krankheitsstadien durch bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar gemacht werden können. Daneben kann die Darstellung der regionalen Hirndurchblutung oder des regionalen Hirnstoffwechsels zur Sicherheit der Diagnose beitragen. Einen zuverlässigen Labortest für die Alzheimer-Krankheit gibt es bisher noch nicht.
Mit endgültiger Gewissheit lässt sich die Diagnose der Alzheimer Krankheit nur nach dem Tod (post-mortem) durch die Untersuchung des Gehirns stellen. Als zuverlässigster Parameter dient dabei die Identifizierung von charakteristischen pathologischen Eiweiß- Ablagerungen (Amyloid-Plaques), die zwischen den Nervenzellen zu finden sind. Diese bestehen aus einem zentralen Amyloid-Kern, der von pathologisch veränderten Nervenzellfortsätzen und Stützzellen umgeben wird. Bei zahlreichen Patienten lagert sich das Amyloid auch in der Wand kleiner Blutgefäße ab. Diese Amyloid-Plaques sind im Wesentlichen der einzig bisher bekannte Zusammenhang zwischen pathologischen Befunden und Krankheitssymptomen. Der Hauptbestandteil dieser Plaques sind Aggregate des ß-Amyloid-Peptids (Aß-Peptid bzw. ßA4-Peptid), das 39 bis 43, üblicherweise jedoch 40 oder 42 Aminosäurereste umfasst. Ob die Plaques eine Folge der Krankheit sind oder umgekehrt die Krankheitssymptome auf dem Vorhandensein der Plaques beruhen, wird gegenwärtig kontrovers diskutiert. Das letztere Modell, die sog. "Amyloid-Hypothese", wurde in den vergangenen Jahren immer vollständiger und konsistenter, obwohl ein endgültiger Beweis oder Gegenbeweis bis jetzt nicht erbracht werden konnte (D. J. Selkoe, Science 1997, 275, 630-631 ).
Diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis der amyloiden Plaques beruhen (schnelle in-vitro oder in-vivo Tests zur Bewertung von Menge, Zeitablauf und Qualität der amyloiden Strukturen), existieren derzeit noch nicht. Auch eine zuverlässige Differenzierung der Alzheimer Erkrankung von anderen Demenzerkrankungen kann mit den momentan zur Verfügung stehenden diagnostischen in vivo Verfahren nicht geleistet werden. Die existierenden Ansätze zur in vivo Bildgebung sind unbefriedigend. Alternative Methoden, z.B. Nahinfrarote Bildgebung (NIR)1 Positronen-Emissionstomographie (PET) und Optical Imaging, befinden sich noch in einem sehr frühren Stadium und sind in der Anwendbarkeit limitiert. Eine Übersicht über bestehende in vivo Imaging Ansätze zur Diagnose von Alzheimer findet sich beispielsweise in Mathis CA et al., 2004, Curr. Pharmac. Design, 10: 1469-1492 oder Gremlich H. -U. et al., 2005, Siemens Medical Solutions, Sept. 2005: 64-70 und Hintersteiner M. et al., 2005, Nature Biotech., 23: 577-583. Die magnetische Resonanztomographie (MRT) ist als diagnostisches Schnittbildverfahren weit verbreitet und ermöglicht eine sehr gute räumliche Auflösung. Daher wäre ein MR- basiertes Verfahren zur Differentialdiagnose der Alzheimer-Erkrankung vorteilhaft und von großem medizinischen Nutzen. Bislang durchgeführte MRT-Studien (ohne Kontrastmittel bzw. unter Verwendung extrazellulärer Kontrastmittel) führten jedoch zu keinen befriedigenden Ergebnissen, da der erreichte Kontrast in den Hirnläsionen nicht ausreichend war und die eingesetzten Kontrastmittel nicht in der Lage waren, die intakte Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.
Die differentielle Diagnose des M. Alzheimer wird jedoch im Hinblick auf die zur Verfügung stehenden Behandlungsmethoden immer wichtiger. Von besonderer Bedeutung ist dabei die frühzeitige Diagnose der Erkrankung, um einen frühen Behandlungseintritt zu sichern. Daneben ist auch das Monitoring des Behandlungserfolgs von großer Bedeutung für eine adäquate Therapie.
Es besteht daher ein klarer medizinischer Bedarf an einem sehr gut verträglichen, möglichst wenig invasiven Verfahren zur frühzeitigen in vivo Diagnose der Alzheimer Krankheit beim Menschen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Kontrastmittel für die Diagnose des M. Alzheimer zur Verfügung zu stellen, die die erforderlichen Kriterien erfüllen: sehr gute systemische Verträglichkeit, Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zur Anreicherung in den amyloiden Plaques, ausreichend langes diagnostische Fenster zur zuverlässigen Diagnose der Erkrankung.
Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise bestimmte perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, als Kontrastmittel, insbesondere im MR-Imaging, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39,
42-44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques. Bevorzugt ist die Verwendung solcher Metallkomplexe oder Salze davon, die 1 perfluorierten Alkyl-Rest, und 1 oder 2 Chelatorreste enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe einen perfluorierten Alkyl-Rest und einen Chelator-Rest.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe einen perfluorierten Alkyl-Rest, und 2 Chelator-Reste.
Ein "perfluorierter Alkyl-Rest" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Alkyl-Rest mit 4- 30 C-Atomen, der perfluoriert ist, d.h. alle Wasserstoffatome des Rests sind durch Fluoratome substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Metallkomplexe einen perfluorierten Alkyl-Rest mit 6-20 C-Atomen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der perfluorierte Alkyl-Rest linear. Insbesondere bevorzugt sind lineare perfluorierte Alkyl-Reste mit 6-14 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der perfluorierte Alkyl-Rest verzweigt. Insbesondere bevorzugt sind verzweigte perfluorierte Alkyl-Reste mit 8-16 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 9, 10, 11 , 12, 13, oder 14 C-Atomen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Stabilitätskonstante der Metallkomplexe mindestes 1015, vorzugsweise mindestens 1018. Die Stabilitätskonstante wird wie in Martell, A. E.; Motekaitis, R. J. (The Determination and Use of Stability Constants, 2 nd ed.; VCH: New York, 1992) beschrieben bestimmt.
Verbindungen mit diesen Eigenschaften sind bereits in der unveröffentlichten DE102005033902.6-44, der unveröffentlichten DE 102005033903.4, der WO 02/14309, der WO 02/013875, der WO 00/56723, der WO 99/01161 , WO 97/26017 und WO 02/13874 als diagnostische Mittel im MRI Imaging beschrieben worden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen wurden bislang zu verschiedenen Anwendungen vorgeschlagen, wie z.B. zur Darstellung des Blutstroms (Angiographie) oder des Lymphsystems (Lymphographie), zur Diagnose von Atherosklerose, intravasalen Thromben oder Tumoren, sowie zum Infarkt-Imaging.
Es existieren jedoch keine Hinweise im Stand der Technik, dass die Substanzen auch zur Diagnose der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden können.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der Metallkomplexe oder Salze davon als MRI-Kontrastmittel.
Soll das Kontrastmittel im 1H-MRI-Verfahren eingesetzt werden, so muss das Metallion in den erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexen paramagnetisch sein.
Die Metallkomplexe können eine signalgebende Gruppe enthalten. "Signalgebende Gruppe" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Gruppe, die es erlaubt, den Metallkomplex als Kontrastmittel oder Tracer in andere bildgebende Verfahren neben 1H- MRI-Bildgebungsverfahren und/oder die Röntgendiagnostik einzusetzen.
Soll das Kontrastmittel beispielsweise im 19F-MR-Bildgebungs-Verfahren eingesetzt werden, so muss der Metallkomplex oder das Salz davon mindestens ein 19F-AtOm als signalgebende Gruppe enthalten, vorzugsweise enthält der Perfluoralkyl-Rest mindestens ein 19F-Atom, insbesondere sind alle Fluoratome des Perfluoralkyl-Rests 19F.
Weitere geeignete bildgebende Verfahren in denen die Metallkomplexe erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise SPECT, PET, Radiodiagnostik und optisches Imaging.
Solche Metallkomplexe, die eine signalgebende Gruppe enthalten, können beispielsweise im optischen Imaging eingesetzt werden. Das optische Signal kann jedes Signal sein, dass detektiert werden kann, einschließlich der Transmission oder Absorption von Licht einer bestimmten Wellenlänge (z.B. nahes Infrarot, Fluoreszenz- oder Phosphoreszenz- Absorption oder -Emission, Reflexion, Änderungen der Absorptionsamplitude oder -maxima). Im allgemeinen ist das optische Signal ein NIR (nahes Infrarot) oder Fluoreszenzemissions-spektrum. Methoden zur Detektion in vivo umfassen beispielsweise Katheter, die mit einem geeigneten optischen Detektor ausgestattet sind. In Beispiel 2 ist ein Metallkomplex enthaltend eine signalgebende Gruppe, die fluoresziert, offenbart. Insbesondere sind die erfindungsgemäß verwendbaren Kontrastmittel geeignet die Alzheimer Krankheit von anderen Demenzerkrankungen zu unterscheiden.
Insbesondere sind die erfindungsgemäß verwendbaren Kontrastmittel geeignet um Amyloid-Plaques abzubilden.
Als für die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere geeignete perfluoralkylhaltige Metallkomplexe werden amphiphile Verbindungen verstanden, die als unpolaren Teil eine Perfluoralkylseitenkette im Molekül aufweisen, die ggf. über einen lipophilen Linker mit dem Gesamtmolekül verbunden ist. Der polare Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ein oder mehrere Metallkomplexe und gegebenenfalls vorhandene weitere polare Gruppen gebildet.
In wässrigen Systemen zeigen diese amphiphilen Moleküle die für klassische Tenside (wie z.B. Natriumdodecylsulfat, SDS) charakteristischen Eigenschaften. So setzen sie die Oberflächenspannung des Wassers herab. Durch Tensiometrie lässt sich die sogenannte CMC (Kritische Mizellbildungskonzentration in mol/l) bestimmen. Hierzu wird die Oberflächenspannung in Abhängigkeit zu der Konzentration des zu vermessenden Stoffes bestimmt. Die CMC lässt sich aus dem Verlauf der erhaltenen Funktion Oberflächenspannung (c) ausrechnen. Die kritische Mizellbildungskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte < 10'3 mol/l sein, vorzugsweise < 10"4 mol/l.
Die erfindungsgemäßen amphiphilen Verbindungen sind in Lösung assoziiert und liegen als Aggregate vor. Die Größe (2 Rh) derartiger Aggregate (z.B. Mizellen, Stäbchen, Oblaten etc.) lässt sich mit Hilfe der Photon-Correlation-Spectroscopy (PCS) bestimmen.
Als zweites Kriterium für bevorzugt verwendbare Metallkomplexe dient daher der hydrodynamische Mizelldurchmesser 2 Rh, der > 1 nm sein muss. Besonders sind erfindungsgemäß solche perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe geeignet, deren 2 Rh > 3 nm beträgt, ganz besonders bevorzugt > 4 nm.
Sowohl die Bestimmung der CMC als auch die Photonenkorrelationsspektroskopie werden in H.-D. Dörfler, "Grenzflächen- und Kolloidchemie", Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, VSH 1994 beschrieben. Als drittes Kriterium für insbesondere geeignete MR-Kontrastmittel dient die Protonen- Relaxivität (Relaxivity) in Plasma (R1) bei 400C und einer Feldstärke von 0,47 Tesla. Die Relaxivity, die in [l/mmol*s] angegeben wird, ist das quantitative Maß für die Verkürzung der Relaxationszeit T1 der Protonen. Für den erfindungsgemäßen Zweck muss die Relaxivity möglichst hoch sein und > 10 l/mmol*s betragen, vorzugsweise > 13 l/mmol*s, besonders bevorzugt > 15 l/mmol*s.
Die Relaxivity R1 [l/mmol*s] der erfindungsgemäßen MR-Kontrastmittel wurde mit dem Gerät Minispec P 20 der Fa. Bruker bestimmt. Die Messungen wurden bei 40 °C und einer Feldstärke von 0,47 Tesla durchgeführt. Von jeder T1-Sequenz (180° -Tl -90°, Inversion Recovery) wurden 8 Meßpunkte aufgenommen. Als Medium diente Rinderplasma der Fa. Kraeber. Die Kontrastmittelkonzentrationen [mmol/l] lagen in den Ansätzen zwischen 0,30 und 1,16.
Insbesondere sind daher solche Metallkomplexe für das 1H-MRI-Bildgebungsverfahren geeignet, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Metallkomplexe oder Salze davon eine kritische Mizellbildungskonzentration < 103 mol/l, einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm und eine Protonen-Relaxivität im Plasma (Ri) > 10 l/mmol*s aufweisen.
Bevorzugt werden Metallkomplexe eingesetzt, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Solche Metallkomplexe können beispielsweise i.v. appliziert werden. Die intravenöse Applikationsform ist für die vorliegende Anwendung bevorzugt. Es ist jedoch auch möglich, die erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen oral oder systemisch zu applizieren. Die Metallkomplexe können weiterhin auch lokal appliziert werden oder intrathekal appliziert werden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I
RF-L-K I eingesetzt, worin RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der
E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
L eine direkte Bindung, eine Methylengruppe, eine -NHCO-Gruppe, eine Gruppe
Figure imgf000009_0001
wobei p die Zahlen 0 bis 10, q und u unabhängig voneinander die Zahlen 0 oder 1 und
Ra ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe, eine -CH2-OH-, CH2OCH3-Gruppe, eine -CH2-CO2H-Gruppe oder eine C2-Ci5-Kette ist, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1 bis 3 Sauerstoffatome, 1 bis 2 >CO-Gruppen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und/oder substituiert ist mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 CrC4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Carboxygruppen, eine Gruppe -SO3H- bedeuten,
oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C2-C30- Kohlenstoffkette ist, die gegebenenfalls 1 bis 10 Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NRa- Gruppen, 1 bis 2 Schwefelatome, ein Piperazin, eine -CONRa-Gruppe, 1 bis 6 -NRaCO-Gruppen, eine -SO2-Gruppe, eine -NRa-CO2-Gruppe, 1 bis 2 -CO- Gruppen, eine Gruppe
— CO— N-T N(Ra) — SO^-R11
oder 1 bis 2 gegebenenfalls substituierte Aryle enthält und/oder durch diese Gruppen unterbrochen ist, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 -ORa-Gruppen, 1 bis 2 Oxogruppen, 1 bis 2 -NH-CORa-Gruppen, 1 bis 2 -CONHRa-Gruppen, 1 bis 2 -(CH2)P-CO2H-Gruppen, 1 bis 2 Gruppen -(CH2)P-
(O)q-CH2CH2-RF, wobei
Ra, RF und p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T eine C2-C10-KeUe bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 bis 2
Sauerstoffatome oder 1 bis 2 -NHCO-Gruppen unterbrochen ist,
für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, und zwar für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel Ii
Figure imgf000010_0001
in der Rc> R1 und B unabhängig voneinander sind und
Rc die Bedeutung von Ra hat oder -(CH2)m-L-RF bedeutet, wobei m O, 1 oder 2 ist und
L und RF die o.g. Bedeutung haben, R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, B -OR1 oder
Figure imgf000010_0002
bedeutet, wobei R1- L, RF und Rc die o.g. Bedeutungen haben, oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel
CO2R
Figure imgf000011_0001
CO2R
(III)
in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, Rb die Bedeutung von Ra hat oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000011_0002
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel V
Figure imgf000012_0001
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und o und q für die Ziffern O oder 1 stehen und die Summe o + q = 1 ergibt, oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000012_0002
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000013_0001
in der R1 und B die oben genannten Bedeutungen haben oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000013_0002
in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und Rb die o.g. Bedeutung von Ra hat. oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000014_0001
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben,
oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel X
Figure imgf000014_0002
in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000015_0001
in der R1, p und q die oben genannte Bedeutung haben und Rb die Bedeutung von Ra hat,
oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000015_0002
CO2R1
(XII)
in der L, RF und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben,
oder für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000016_0001
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der L für
α-CHz-ß α-CH2CH2-ß α-(CH2)s-ß S = 3 - 15 α-CH2-O-CH2CH2-ß α-CH2-(O-CH2-CH2-),-ß mit t = 2 - 6 α-CH2-NH-CO-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-p α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-p α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-p α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-p α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-p α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-p α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-ß α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-p
U-CH2-C6H4-O-CH2CH2-P u-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-p ^CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17
CH2-CH2NHCOCH2N(C2HS)-SO2-P α-CH2-0-CH2-CH(OCioH21)-CH2-0-CH2CH2-ß α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-ß α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-ß α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-ß
Figure imgf000017_0001
CX-CH2NHCOCH2N(C6HS)-SO2-P α-NHCO-CH2-CH2-ß α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-ß α-NH-CO-ß α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(C10H2i)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-ß α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-ß α-NH-CO-CH2-ß α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-ß α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-ß α-N(C2H5)-SO2-ß α-N(C6H5)-SO2-ß α-N(C10H21)-SO2-ß α-N(C6H13)-SO2-ß α-N(C2H4OH)-SO2-ß α-N(CH2COOH)-SO2-ß α-N(CH2C6H5)-SO2-ß α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-ß α-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-p steht und worin α die Bindungsstelle zum Komplexbildner oder Metallkomplex K und ß die Bindungsstelle zum Fluorrest darstellt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I eingesetzt, in der n in der Formel -CnF2nE für die Zahlen 4-15 steht und/oder E in dieser Formel ein Fluoratom bedeutet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform können die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:
- Gadolinium-Komplex von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-{4-perfluorooctylsulfonyl- piperazin-1 -yl}-pentyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11 ,11 ,12,12, 13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadecafluorheptacecyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-perfluoroctyl)- piperazin-1 -yl}-nonyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctyl-sulfonyl)- nonyl]-1 , 4, 7-tris(carboxymethyl)-1 , 4, 7,10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-oxa-1 H,1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H- perfluor-tetradecyl]-1 , 4, 7-tris(carboxymethyl)-1 , 4, 7,10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11 ,11 ,12,12, l a.iS.M.I^Iδ.i δ.iβ.iβ.iy.iy.iβ.iβ.iS.IΘ-henicosafluor-nonadecylJ-I ^J- tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-11-aza-11-(perfluoroctyl- sulfonyl)-tridecyl]-1-4-7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)- 8-phenyl-octyl]-1-4-7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 97/26017 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Erkankung sehr gut geeignet sind. Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen werden die Metallkomplexe MK 2, 3 und 4 sowie MK 8, 9, 10 und 11 (vgl. auch Tabelle 1) eingesetzt, die insbesondere zur Anwendung im MR-Imaging geeignet sind. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen solche perfluoralkylhaltige Metallkomplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
A - RF (Ia) eingesetzt, worin
• A ein Molekülteil ist, der 2 - 6 Metallkomplexe enthält, die direkt oder über einen Linker an ein Stickstoffatom einer ringförmigen Gerüstkette gebunden sind
und
• RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel
-CnF2nE ist, in der
E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4 - 30 steht,
wobei das Molekülteil A die folgende Struktur aufweist:
K
Figure imgf000019_0001
K wobei
• q1 eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 ist,
• K für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, X eine direkte Bindung zur Perfluoralkylgruppe, eine Phenylengruppe oder eine CrC10-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls 1 - 15 Sauerstoff-, 1 - 5 Schwefelatome, 1 - 10 Carbonyl-, 1 - 10 (NRd)-, 1 - 2 NRdSO2-, 1 - 10 CONRd-, 1 Piperidin-, 1 - 3 SO2-, 1 - 2 Phenylengruppen enthält oder gegebenenfalls durch 1 - 3 Reste RF substituiert ist, worin Rd für ein Wasserstoff atom, eine Phenyl-, Benzyl- oder eine d-C15-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls 1 - 2 NHCO-, 1 - 2 CO-Gruppen, 1 - 5 Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1 - 5 Hydroxy-, 1 -5 Methoxy-, 1 - 3 Carboxy-, 1 - 3 RF-Reste substituiert ist,
V eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel IIa oder HIa ist:
O
P -NH5-(CH2J-(Z)1- (CH2)m— C— α
R1 (IIa)
Figure imgf000020_0001
worin
Re ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine d-C7- Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy- oder einer Hydroxygruppe,
W eine direkte Bindung, eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein
Molekülteil der allgemeinen Formel IVa ist
-CH(R1-1)- (IVa) worin Rh eine (VCy-Carbonsäure, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine -(CH2)i-5-NH-K-Gruppe ist,
■ α die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, ß die Bindung zum
Komplexbildner oder Metallkomplex K darstellt,
■ und in der die Variablen k und m für natürliche Zahlen zwischen 0 und 10 und I für 0 oder 1 stehen,
und wobei
• D eine CO- oder SO2-Gruppe ist.
Bevorzugt werden dabei Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt, bei denen q die Zahl 1 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in denen der Molekülteil X eine Alkylenkette ist, die 1 - 10 CH2CH2O- oder 1 - 5 COCH2NH-Gruppen enthält, eine direkte Bindung oder eine der folgenden Strukturen
O C9H,
Il I 2 5 γ -CH2-O-(CH2)2— δ , γ -CH2-N-SO2- δ , γ-(CH2)10-N-C -CH2-N-SO2-δ ,
C2H5 H γ -(CH2)10-O -(CH2),- δ
Y -CH2- - δ ,
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
wobei γ an D und δ an RF bindet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in denen V ein Molekülteil mit einer der folgenden Strukturen ist
O O
II Il
CX-C-CH2-NH- ß , α - C-CH2-N- ß
CH2COOH
ff " ° Il α - C-CH -NH-ß , α- C -CH-NH — ß CH 3 CH(CH3),
n COOH O CHXOOH
M l ii I 2
Ct-C-CH2-CH-NH- ß , α -C-CH2-CH-NH- ß ,
O α-C-CH-NH-ß
(CHJ4-NH-K
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, bei denen K einen Komplex der allgemeinen Formel Va, VIa, VIIa oder Villa darstellt
Figure imgf000022_0001
(Va)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(Villa)
wobei
R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 23-29, 42-46 oder 58-70 ist,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-C30-Alkylkette ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1 - 5 Hydroxy-, 1 - 3 Carboxy- oder 1 Phenylgruppe(n) und/oder gegebenenfalls durch 1 - 10 Sauerstoffatome, 1 Phenylen- oder 1 Phenylenoxygruppe unterbrochen ist, • R6 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Ci-C7-Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest ist,
• R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxy- oder Carboxygruppe,
• U3 eine gegebenenfalls 1 - 5 Imino-, 1 - 3 Phenylen-, 1 - 3 Phenylenoxy-, 1 - 3 Phenylenimino-, 1 - 5 Amid-, 1 - 2 Hydrazid-, 1 - 5 Carbonyl-, 1 - 5 Ethylenoxy-, 1 Harnstoff-, 1 Thioharnstoff-, 1 - 2 Carboxyalkylimino-, 1 - 2 Estergruppen, 1 - 10 Sauerstoff-, 1 - 5 Schwefel- und/oder 1 - 5 Stickstoffatome enthaltende und/oder gegebenenfalls durch 1 - 5 Hydroxy-, 1 - 2 Mercapto-, 1 - 5 Oxo-, 1 - 5 Thioxo-, 1 - 3 Carboxy-, 1 - 5 Carboxyalkyl-, 1 - 5 Ester- und/oder 1 - 3 Aminogruppen substituierte, geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-C2o-Alkylengruppe ist, wobei die gegebenenfalls enthaltenen Phenylengruppen durch 1 - 2 Carboxy-, 1 - 2 Sulfon- oder 1 - 2 Hydroxygruppen substituiert sein können,
• T1 für eine -CO-ß, -NHCO-ß oder -NHCS-ß-Gruppe steht, wobei ß die Bindungsstelle an V darstellt.
Bevorzugt enhält dabei die für U3 stehende d-C2o-Alkylenkette die Gruppen -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-,
-NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- und/oder sie ist durch die Gruppen -COOH, -CH2COOH substituiert.
Ganz besonders bevorzugt steht
U3 für eine
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6HiO-, -CH2C6H4-,
-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,
-CH2NHCOCH2OCH2-, oder
-CH2NHCOCH2C6H4-gruppe.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der K eine der folgenden Strukturen aufweist:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Perfluoralkylkette RF -C6Fi3, -C8F17, -C10F2I oder -C12F2S.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung des Gadolinium-Komplex von 1 ,4,7- Tris{1 ,4,7-tris(N-(carboxylatomethyl)-10-[N-1 -methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan-1 ,8- diyl)]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-[N-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3- oxa-perfluor-tridecanoyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan. Diese Verbindungen sind bekannt und in WO 99/01161 beschrieben. Ihre Verwendung als Kontrastmittel, die insbesondere zur Anwendung im MR-Imaging geeignet sind, zur Diagnose von Alzheimer wurde bisher noch nicht beschrieben. Von diesen Verbindungen kommt ganz besonders bevorzugt der Metallkomplex MK 12 (vgl. Tabelle 1) zur Anwendung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die makrocyclischen Perfluoralkylverbindungen der allgemeinen Formel Ib
A1 K— N — L1-RF (Ib)
worin
K einen Komplexbildner oder einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000026_0001
bedeutet, wobei
R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen
21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, R2 und R3 für ein Wasserstoffatom, eine CrCr-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine
Phenylgruppe, -CH2OH oder -CH2-OCH3, und U2 für den Rest L1, wobei L1 und U2 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können, steht,
A1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-C30-Alkylgruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-15 Sauerstoffatome, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 Hydroxygruppen, 1-2 COOH-Gruppen, einer Phenylgruppe, einer Benzylgruppe und/oder 1-5 -OR9-Gruppen, mit R9 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines CrC7-Alkylrest.es, oder -L1-RF bedeutet,
L1 eine geradkettige oder verzweigte d-Cao-Alkylengruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1 -5 -NH-CO-Gruppen, 1-5 -CO-NH- Gruppen, durch eine gegebenenfalls durch eine COOH-Gruppe substituierte Phenylengruppe, 1-3 Schwefelatome, 1-2 -N(B1)-SO2-Gruppen, und/oder 1-2 -SO2- N(B1)-Gruppen mit B1 in der Bedeutung von A1, eine NHCO-Gruppe, eine CONH- Gruppe, eine N(B1)-SO2-Gruppe, oder eine -SO2-N(B1)-Gruppe und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit dem Rest RF, bedeutet und
RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE, wobei n für die Zahlen 4-30 steht und
E für ein endständiges Fluoratom, Chloratom, Bromatom, lodatom oder ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, und gegebenenfalls vorhandene Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, wie sie und ihre Herstellung in der WO 00/56723 offenbart und definiert sind, eingesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der R2, R3 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der A1 Wasserstoff, einen d-C^-Alkylrest, die Reste C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3,
C2H4-O-(C2H4-O)1-C2H4-OH ,
C2H4-O-(C2H4-O)1-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH1 C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH1 C7H14OH,
CH(OH)CH2OH,
CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]U 1CH2OH,
CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,
C2H4CH(OH)CH2OH, (CH2)SCOOH,
C2H4-O-(C2H4-O)1-CH2COOH oder
C2H4-O-(C2H4-O)1-C2H4-CnF2nE bedeutet, wobei s für die ganzen Zahlen 1 bis 15, t für die ganzen Zahlen O bis 13, u1 für die ganzen Zahlen 1 bis 10, n für die ganzen Zahlen 4 bis 20 steht, und
E für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
Bevorzugt werden weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der A1 Wasserstoff, C1-C10-AIKyI,
C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3,
C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH , C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH,
CH2[CH(OH)]yCH2OH,
CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,
(CH2)WCOOH,
C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH,
C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE bedeutet, wobei x für die ganzen Zahlen O bis 5, y für die ganzen Zahlen 1 bis 6, w für die ganzen Zahlen 1 bis 10, n für die ganzen Zahlen 4 bis 15 und
E für ein Fluoratom steht, sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der L1 α-(CH2)s-ß α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-ß α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-ß α-CH2-NH-CO-ß α-CH2-CH2-NH-SO2-ß
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE bedeutet, wobei n für die Zahlen 4 bis 15 steht und E für ein endständiges Fluoratom steht.
Ganz besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen eingesetzt:
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(1 H, 1 H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)säure-N-(3,6,9,12,15- pentaoxa)-hexadecyl)-(1 H, 1 H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-5-hydroxy-3-oxa- pentyl)-N-(1 H, 1 H, 2H1 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9, 15- tetraoxa-12-aza-15-oxo-C17-C26-hepta-decafluor)hexacosyl]-amid}-1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl]-säure-N-(2-methoxyethyl)- N-(I H, 1H, 2H1 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
Erfindungsgemäß werden ganz besonders bevorzugt die Metallkomplexe MK 17, MK 18, MK 19, MK 21 und MK 23 (vgl. Tabelle 1) eingesetzt, die insbesondere zur Anwendung im MR-Imaging geeignet sind.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind als Kontrastmittel, insbesondere MRI- Kontrastmittel, zur Diagnose von Alzheimer sehr gut geeignet.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit Zuckerresten der allgemeinen Formel Ic (siehe auch WO 02/13874) (Ic)
Figure imgf000032_0001
in der
R einen über die 1-0H- oder 1-SH-Position gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt,
RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Mc steht,
Figure imgf000032_0002
(Hc) in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-
29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-AIkVl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
U -C6H4-O-CH2-CO-, -(CH2)V5-CO, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-Co-, -C6H4-(OCH2CH2)0.i-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3 -(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte d-Ci2-Alkylen- oder C7-Ci2-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder
der allgemeinen Formel IHc
Figure imgf000033_0001
(MIc)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-(O- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet,
oder der allgemeinen Formel IVc
Figure imgf000033_0002
(IVc)
in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
Figure imgf000034_0001
(VcA)
Figure imgf000034_0002
(VcB) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIc
R1OOC- -CO — wv
:N N: R1OOC- -COOR1
(VIc) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIIc
Figure imgf000034_0003
(VIIc) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und
U1 -C6H4-O-CH2-Co- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet, oder der allgemeinen Formel VIIIc
Figure imgf000035_0001
(VIIIc)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
G für den Fall, dass K die Metallkomplexe Hc bis VIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis j) darstellt (a1)
Figure imgf000035_0002
(a2)
H α^M\|-(CHP),-C-CO^* ß
H I
NH I (b)
(C)
(d)
(e)
Figure imgf000036_0001
(0
Figure imgf000037_0001
(g)
Figure imgf000037_0002
(h)
Figure imgf000038_0001
(i)
Figure imgf000038_0002
(J)
Figure imgf000038_0003
und
G für den Fall, dass K den Metallkomplex VIIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus k) oder I) darstellt,
(k)
Figure imgf000038_0004
(I)
Figure imgf000039_0004
wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von G zum Rest Y ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt,
Y
Figure imgf000039_0005
oder 5-CH(CHOH- CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-P bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und ß die Bindungsstelle zum Rest G ist,
Z für
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0001
oder
Figure imgf000039_0003
steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet, und
I1, m1 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten und p1 die ganzen Zahlen 1 bis 4 bedeutet,
eingesetzt werden.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 02/143097 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI- Kontrastmittel, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der R einen Monosaccharidrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder dessen Desoxy- Verbindung darstellt, vorzugsweise Glucose, Mannose oder Galactose.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl bedeuten und/oder E in der Formel -CnF2nE ein Fluoratom bedeutet.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der Z
Y— N^ ^ N-SO2- ε
bedeutet, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet und/oder Y δ-CH2CO-ß bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und ß die Bindungsstelle zum Rest G darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der U im Metallkomplex K -CH2- oder -C6H4-O-CH2-Co darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Ic wird der Gadolinium-Komplex von 6-N-[1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecan-IO-N-Cpentanoyl-S-aza^-oxo-S-methyl-S-yOl^-N-II-O-α-D-carbonylmethyl- mannopyranose]-L-lysin-[1 -(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid eingesetzt .
Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Ic wird erfindungsgemäß der Metallkomplex MK 13 der Tab. 1 eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung finden die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit polaren Resten der allgemeinen Formel Id (siehe auch WO 02/13874) Anwendung
Figure imgf000041_0001
in der
RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel
-CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder
Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht, K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Hd steht,
Figure imgf000041_0002
(iid) in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 23-
29, 42-46 oder 58-70 bedeutet,
mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-AIKyI, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
U -C6H4-O-CH2-Co-, -(CH2)L5-CO, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-CO-, -C6H4-(OCH2CH2)o.rN(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3 -(CH2)0.5COOH- Gruppen substituierte CrC12-Alkylen- oder C7-Ci2-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel MId
Figure imgf000042_0001
(IMd) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-Co- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet, oder der allgemeinen Formel IVd
Figure imgf000042_0002
(IVd) in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, oder der allgemeinen Formel VdA oder VdB
Figure imgf000043_0001
(VdA)
Figure imgf000043_0002
(VdB)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VId
R1OOC- -CO — VVA.
;N N: R1OOC- -COOR1
(VId) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIId
Figure imgf000043_0003
(VIId) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet,
Figure imgf000044_0004
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
G einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis i) darstellt
(a1 )
Figure imgf000044_0001
(a2)
Figure imgf000044_0002
(b)
Figure imgf000044_0003
(C)
α
Figure imgf000045_0001
(d)
Figure imgf000045_0002
(e)
Figure imgf000045_0003
(f)
Figure imgf000046_0001
(g)
Figure imgf000046_0003
(h)
Figure imgf000046_0004
wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von G zum Rest R ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt,
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0005
steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet,
R einen polaren Rest ausgewählt aus den Komplexen K der allgemeinen Formeln
Hd bis VIId darstellt, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20, 23-29, 42-46 oder 58-70 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen oder den Folsäurerest oder eine über -CO-, SO2- oder eine direkte Bindung an den Rest G gebundene Kohlenstoffkette mit 2-30 C-Atomen bedeutet, geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO- Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können, oder gegebenenfalls substituiert mit 1-8 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5
Figure imgf000047_0001
und I1, m1, p2 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Md, IMd, VdB oder VIId steht.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R die Bedeutung des Komplexes K hat, vorzugsweise der Komplexe K der allgemeinen Formeln Hd, HId, VdA oder VIId.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R folgende Bedeutungen hat:
-C(O)CH2CH2SO3H
-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH
-C(O)CH2OCH2CH2OH
-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH
-C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH
-C(O)CH2CH(OH)CH2OH
-C(O)CH2OCH2COOH -SO2CH2CH2COOH
-C(O)-C6H3-(m-COOH)2
-C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2
-C(O)CH2O-C6H4-(Ti-SO3H
-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH
-C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH
-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH
-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH
-C(O)CH2SO3H
-C(O)CH2CH2COOH
-C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH
-C(O)CH2O[(CH2)2O]1.9-CH3
-C(O)CH2O[(CH2)2O]1.9-H
-C(O)CH2OCH(CH2OH)2
-C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2
-C(O)-C6H3-(ITI-OCH2COOH)2 oder
-CO-CH20-(CH2)20(CH2)20-(CH2)20(CH2)2OCH3,
insbesondere vorzugsweise -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R der Folsäurerest ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der U im Metallkomplex K die Gruppe -CH2- oder -C6H4-O-CH2-Co darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Gadolinium-Komplex von 2,6- N,N'-Bis[1 ,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-(pentanoyl-3-aza- 4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin]-amid eingesetzt.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 02/013875 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI- Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Erkankung sehr gut geeignet sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Id sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel Md, IMd, VdB oder VIId.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Id wird erfindungsgemäß der Metallkomplex MK12 der Tab. 1 eingesetzt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Metallkomplexe der allgemeinen Formel Ie
K— L— X— Rf Q-R1
(Ie) eingesetzt werden, in der
R' entweder einen über die 1-OH-gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-CO-(CH2)n"-ε δ-NH-(CH2)n-ε δ-(CH2)m-ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 bis 5, und m" eine ganze Zahl ist von 1 bis 6, und
wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R';
oder
R' hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten
Bindung: R bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus • den Komplexen K der allgemeinen Formeln Mc bis Vc, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21- 29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die unten angegebene Bedeutung aufweisen, oder
• eine über -CO-, -NR7- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die
gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH- Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH- Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H- Gruppen substituiert sein können, und die
gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen, 1-5 -COOH- Gruppen, 1-2 SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4- Alkoxygruppen,
wobei R7 H oder C1-C4-AIkVl bedeutet,
Rf eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Hc steht,
Figure imgf000050_0001
(HO in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-
29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-AIKyI, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
U -C6H4-O-CH2-G)-, -(CH2)L5-CO, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-Co-, -C6H4-(OCH2CH2)o-i-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3 -(CH2)0.5COOH- Gruppen substituierte d-Ci2-Alkylen- oder -(CH2)7.12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel IMc
Figure imgf000051_0001
(IMc)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-Co- oder eine Gruppe -(CH2)P- darstellt, wobei Co die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p' eine ganze Zahl ist zwischen 1 und 4, oder der allgemeinen Formel IVc
Figure imgf000052_0001
in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
oder der allgemeinen Formel Vc A oder Vc B
Figure imgf000052_0002
(Vc A)
Figure imgf000052_0003
(Vc B) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIc
Figure imgf000052_0004
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIIc
Figure imgf000053_0001
(VIIc)
in der R1 und U1 die oben genannte Bedeutung haben, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
oder der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000053_0002
(VIIlC)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, und U2 eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e)- enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester- und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C2O Alkylengruppe darstellt,
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
und L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten XXIIa) bis XXIIc) darstellt: ß α
\ /
N-(CR8R8 ')„... -W— (CR8R8 )m„ -N
/ H γ
(XXlIa)
α
\ / ß
N-(CR8R8 V -W-(CR8R8 )m„ -N H
(XXIIb)
α-NH-(CH2)q.-CH-CO-ß
I NH
(XXIIc)
wobei n'" und m'" unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 darstellen, und m'"+n'" > 1 ; bevorzugt ist m'"+n'" gleich 1 , 2, oder 3, und
R8 und R8 sind unabhängig voneinander entweder -H oder -OH, wobei bei m'" + n"' >1 jede Gruppe -(CR8R8)- verschieden sein kann, und
W entweder eine direkte Bindung, -O- oder eine Phenylen-Gruppe ist, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxygruppen substituiert sein kann,
und q' entweder 1 , 2, 3 oder 4 ist,
wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum Rest X darstellt, und
X für eine Gruppe der Formel (XXIII) steht
P -Y— (CH2)S — (G)t — (CH2),. — ζ
(XXIlI) wobei Y eine direkte Bindung, eine Gruppe -CO- oder eine Gruppe NR6 bedeutet, wobei R6 hier für -H oder eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C15- Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO-Gruppen, 1-3 -CONH- Gruppen, 1-2 -SO2-Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1 -2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 CTC^Alkoxygruppen, und G entweder -O- oder -SO2- bedeutet, s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder O oder 1 bedeutet und p die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ζ die Bindungsstelle von X zu Rf darstellt,
gelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R6 hier H oder eine d-Cβ-Alkylgruppe, die von 1-3 O- Atomen unterbrochen sein kann und die mit 1-4 -OH-Gruppen substituiert sein kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R6 hier eine d-C-Alkylgruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet G die Gruppe -0-.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist t = O.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist W eine direkte Bindung.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der an den Linker L über eine -CO- , -NR7- oder eine direkte Bindung gebundene Rest R eine Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen, die von 1 bis 10 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' eine über eine -CO- , -NR7- oder direkte Bindung an L gebundene Ci-C12-Kohlenstoffkette die von 1 bis 6 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-6 OH-Gruppen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ie sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel Hc.
Der Rest U im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise -CH2- oder C6H4-O-CH2-Co, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine Ci-C6-Alkylenkette, die gegebenenfalls von 1 bis 2 -NHCO-Gruppen und/oder 1 bis 2 O-Atomen unterbrochen ist, und die substituiert sein kann mit 1 bis 3 -OH Gruppen.
Der Rest U2 im Metallkomplex K bedeutet insbesondere vorzugsweise eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-
Atomen, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-
Atomen, die von 1 O-Atom unterbrochen ist, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-
Atomen, die eine -NHCO- Gruppe enthält.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine Ethylengruppe.
Die Alkylgruppen R2 und R3 im Makrocyclus der allgemeinen Formel Hc können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2- Dimethylpropyl genannt. Vorzugsweise bedeuten R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CrC4-Alkyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff.
Die Benzylgruppe oder die Phenylgruppe R2 oder R3 im Makrocyclus K der allgemeinen Formel Hc kann auch im Ring substituiert sein. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R1 einen Monosaccharidrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6- Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxymannose (Rhamnose) oder deren peralkylierte Derivate. Besonders bevorzugt sind Glucose, Mannose und Galactose, insbesondere Mannose.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R' ausgewählt aus einem der folgenden Reste:
-C(O)CH2O[(CH2)2O]PR"1
-C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"N[(CH2)2O]PR'"
-N{[(CH2)2O]pR-}2
-R"NCH2CH(OH)CH2OH
-N[CH2CH(OH)CH2OH]2
-R"NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH
-N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2
-R"NCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-N{CH[CH2OCH(CH2OR'")2]2}2
-N(CH2CH[CH2OCH(CH2OR"1)^
-R"NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH
-N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2
und einem Komplex der Formel (Mc), mit Q in der Bedeutung einer direkten Bindung, wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (Mc) definiert sind, p entweder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist
R'" entweder H oder CH3 ist und R" entweder H oder ein d-C-Alkylrest ist. Vorzugsweise ist p 1 , 2, 3, oder 4. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' ein über -CO- an L gebundener Rest der Formel: -C(O)CH2O[(CH2)2θ]pR'" mit p und R'" in der oben angegebenen Bedeutung, insbesondere bevorzugt ist R'" die Gruppe CH3.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-CO-(CH2)„-ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 bis 5, und L gleichzeitig die Bedeutung einer Gruppe der Formel XXIIa oder XXIIXb hat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-NH-(CH2)n-ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 bis 5, und L gleichzeitig die Bedeutung einer Gruppe XXIIc hat.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ie sind weiterhin solche bevorzugt, in denen Rf -CnF2n+I bedeutet; d.h. E in der Formel -CnF2nE bedeutet ein Fluoratom, n steht vorzugsweise für die Zahlen 4-15. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25 und -C14F29.
Der stickstoffhaltige Rest L in der allgemeinen Formel Ie, der das "Gerüst" darstellt, bedeutet in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung den Aminosäurerest (XXIIc).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der stickstoffhaltige Rest L in der allgemeinen Formel I einen Diaminrest der Formel (XXIIb) oder (XXIIa) dar.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ie werden N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H, 1 H,2H,2H- perfluordecyl)-2-(1 -0-α-d-mannopyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex 1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]- perfluortridecyl-N-2-(1-0-α-d-mannopyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-2-[1 ,3-bis-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-prop-2-oxy]- acetamid, Gd-Komplex
1 ,4,7-{Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)säure-N- 1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]- perfluortridecylamid}-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H, 1 H,2H,2H- perfluordecyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid, Gd-Komplex 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan- 10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-[2-{1-0-α-d-mannopyranosyl)-ethyl]-amid, Gd- Komplex
6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-IO-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-{[N-(2S,3R,4R,5R),-2,3,4,5,6- pentahydroxyhexyl]-N-methyl}-amid, Gd-Komplex 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- ethyl)-amid, Gd-Komplex
N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan- 10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetamid, Gd-Komplex
N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H, 1 H,2H,2H- perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd- Komplex N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-2-(2-methoxyethoxy)-acetamid, Gd-Komplex eingesetzt.
Am meisten bevorzugt wird der Metallkomplex
N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H- perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd- Komplex eingesetzt, insbesondere als Kontrastmittel im MR Imaging.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in der unveröffentlichten DE 102005033902.6-44 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser Anmeldung entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Metallkomplexe der allgemeinen Formel If
K— L— N— X— Rf
Q-R1
(If)
verwendet werden,
wobei
R' entweder einen über die 1-OH- gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, der optional peralkyliert ist, in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus δ-CO-(CH2)n-ε δ-NH-(CH2)„-ε δ-(CH2)m-ε
wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 bis 5, und m" eine ganze Zahl ist von 1 bis 6, und wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R';
oder
R' hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten
Bindung: R' bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus
• den Komplexen K der allgemeinen Formeln Hc bis Vlll'c, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die unten angegebene Bedeutung aufweisen, oder
• eine über -CO-, -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann,
- und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO- Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH- Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können,
- und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4- Alkoxygruppen,
wobei R6 H oder C1-C4-AIkYl bedeutet, Rf eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
X für eine Gruppe der Formel (XXIII) steht
P-Y- (CH2)S — (G)t— (CH2),. — ζ
(XXlIl)
und G entweder -O- oder -SO2- bedeutet, s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder O oder 1 bedeutet und p die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ζ die Bindungsstelle von X zu Rf darstellt.
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Hc steht,
Figure imgf000062_0001
(Hc) in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-
29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-AIkVl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und U -C6H4-O-CH2-CO-, -(CH2)L5-Q, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-Co-, -C6H4-(OCH2CH2)0.i-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3 -(CH2)0.5COOH- Gruppen substituierte Ci-C12-Alkylen- oder -(CH2)7.i2-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel IMc
Figure imgf000063_0001
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-Co- oder eine Gruppe -(CH2)P- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist, oder der allgemeinen Formel IVc
Figure imgf000063_0002
in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
Figure imgf000064_0001
(VcA)
Figure imgf000064_0002
(VcB) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIc
R1OOC- -CO — Λv^v.
:N N: R1OOC- -COOR1
(VIc) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIIc
Figure imgf000064_0003
(VIIc)
in der R1 und U1 die oben genannte Bedeutung haben, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet, oder der allgemeinen Formel VIIIc
Figure imgf000065_0001
(VIIIc) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, und U2 eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e)- enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20-Alkylengruppe darstellt,
oder der allgemeinen Formel VIM'c
Figure imgf000065_0002
(VI 11 'C)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, und
L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten XXIVa) bis XXIVg) darstellt: (XXIVa)
(XXIVb)
(XXIVc)
Figure imgf000066_0001
(XXIVd)
Figure imgf000066_0002
(XXIVf)
Figure imgf000066_0003
(XXIVg)
αv*-CO-CH-_CH-CHrCO^γ NH
ß
wobei q' entweder 1 , 2, 3 oder 4 ist, und wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum N der Formel (If) darstellt, und
A für eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-Ci5- Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO-Gruppen, 1-3 -CONH- Gruppen, 1-2 -SO2-Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 -OH-Gruppen, 1-2 -NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann,
und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 -NH2-Gruppen, 1-5 d-C4-Alkoxygruppen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist A ein Rest
-(CH2)... -(O),. - (CH2),... - Z
wobei s" eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt, s'" eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, t' 0 oder 1 ist, und Z entweder -H, -OH, oder -COOH ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet G die Gruppe -0-. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe
Figure imgf000068_0001
wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 bis 5, vorzugsweise ist n" gleich 1 , 2 oder 3.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der an den Linker L über -CO- , -NR7- oder eine direkte Bindung (Q ist eine direkte Bindung) gebundene Rest R' eine Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen die von 1 bis 10 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' eine über -CO- , -NR7- oder eine direkte Bindung an L gebundene d-C15-Kohlenstoffkette die von 1 bis 8 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-8 OH-Gruppen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R' ausgewählt aus einem der folgenden Reste:
-C(O)CH2θ[(CH2)2θ]pR'"
-C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR'")2]2
-C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"N[(CH2)2O]PR'"
-N{[(CH2)2O]pR-}2
-R"NCH2CH(OH)CH2OH
-N[CH2CH(OH)CH2OH]2
-R"NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH
-N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2
-R-NCH[CH2OCH(CH2OR"1)^
-R"NCH2CH[CH2OCH(CH2OR'")2]2
-R"NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR"')2]2
-R"NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR"')2]2
-N(CH[CH2OCH(CH2OR" ')2]2}2
-N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR"')2]2}2
-R"NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH
-N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2 und einem Komplex der Formel (Hc), mit Q in der Bedeutung einer direkten Bindung, wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (Mc) definiert sind, p entweder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist,
R'" entweder H oder CH3 ist und R" entweder H oder ein Ci-C4-Alkylrest ist. Vorzugsweise ist p 1 , 2, 3, oder 4.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' ein über -CO- an L gebundener Rest der Formel: -C(O)CH2O[(CH2)2θ]pR'" mit p und R'" in der oben angegebenen Bedeutung, insbesondere bevorzugt ist R'" die Gruppe CH3.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel If sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel Hc.
Der Rest U im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise -CH2- oder C6H4-O-CH2-(D, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine
Figure imgf000069_0001
die gegebenenfalls von 1 bis 2 -NHCO-Gruppen und/oder 1 bis 2 O-Atomen unterbrochen ist, und die substituiert sein kann mit 1 bis 3 -OH-Gruppen.
Der Rest U2 im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-
Atomen, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-
Atomen, die von 1 O-Atom unterbrochen ist, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-
Atomen, die eine -NHCO-Gruppe enthält.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine Ethylengruppe.
Die Alkylgruppen R2 und R3 im Makrocyclus der allgemeinen Formel Hc können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2- Dimethylpropyl genannt. Vorzugsweise bedeuten R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-C4-Alkyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R' einen Monosaccharidrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6-Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxymannose (Rhamnose) oder deren peralkylierten Derivate. Besonders bevorzugt sind Glucose, Mannose und Galactose, und deren peralkylierten Derivate, insbesondere Mannose und peralkylierte Mannose.
Peralkylierte Mono- oder Oligosaccharide können mit identischen oder verschiedenen linearen oder verzweigten CVCβ-Alkylgruppen alkyliert sein, vorzugsweise sind sie per- methyliert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R' ausgewählt aus
• einer über -CO-, -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene
Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen,
wobei R6 H oder Ci-C4-Alkyl bedeutet,
• und einem Komplex der Formel (Mc),
wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (Mc) definiert sind. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel If sind weiterhin solche bevorzugt, in denen Rf -CnF2n+I bedeutet; d.h. E in der Formel -CnF2nE bedeutet ein Fluoratom, n steht vorzugsweise für die Zahlen 4-15. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25 und -C14F29. Der Rest L in der allgemeinen Formel If, der das „Gerüst" darstellt, bedeutet in einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung einen Aminosaurerest (XXIVa) oder (XXIVb)
In einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform stellt der Rest L in der allgemeinen Formel I einen Rest der Formeln (XXIVc), (XXIVd), (XXIVe) oder (XXIVf) dar
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel If werden
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordodecyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluoroctyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluor-9-methyldecyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H,3H,3H-perfluorundecyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Tπs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1 -O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortrιdecyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn-N-(2- methoxyethyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortrιdecyl)-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Tπs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysιn-N-(2- methoxyethyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amιd, Gd-Komplex
6-N-[1 ,4,7-Trιs-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[(3-hydroxy-2,2-dιhydroxymethylpropoxy)-acetyl]-L-lysιn- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amιd, Gd-Komplex 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 1 O-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-methyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2, 6-N, N-Bis-[1 , 4, 7-tris-(carboxylatomethyl)-1 , 4,7,1 O-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-hydroxyacetyl)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-methoxyacetyl)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-methoxyethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetyl}-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-acetyl}-L-lysin- [(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4J11 O-tetraazacyclododecan-10-N-(peπtanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetyl]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetyl]-L-lysin-[(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N-(pentanoyl- 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{[1 ,3-bis-(2-benzyloxy-1-benzyloxymethyl-ethoxy)-prop-2- yl]-acetyl}-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
eingesetzt.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in der unveröffentlichten DE 102005033903.4 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser Anmeldung entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können galenische Formulierungen eingesetzt werden, die paramagnetische und diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen enthalten. Vorzugsweise liegen die paramagnetischen und diamagnetischen Substanzen in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst vor.
Als paramagnetische perfluoralkylhaltige Verbindungen können in den Formulierungen erfindungsgemäß alle vorstehend genannten Metallkomplexe eingesetzt werden, die ein paramagnetisches Metallion enthalten.
Die diamagnetischen perfluoralkylhaltigen Substanzen sind solche der allgemeinen Formel XX (siehe WO 02/13874):
RF - L2- B2 (XX)
worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und B2 für eine hydrophile Gruppe steht. Der Linker L2 ist bevorzugt eine direkte Bindung, eine -SO2-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche mit ein oder mehreren -OH, -COO", -SO3-Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 -, -NH-, -NR9-Gruppen, einen Arylring oder ein Piperazin enthält, wobei R9 für einen d-C2o-Alkylrest steht, welcher wiederum ein oder mehrere O-Atome enthalten kann und/oder mit -COO - oder SO3-Gruppen substituiert sein kann.
Bevorzugt ist die hydrophile Gruppe B2 ein Mono- oder Disaccharid, die eine oder mehrere benachbarte -COO' oder -SO3-Gruppen enthält, eine Dicarbonsäure, eine Isophthalsäure, eine Picolinsäure, eine Benzolsulfonsäure, eine Tetrahydropyrandicarbonsäure, eine 2,6- Pyridindicarbonsäure, ein quartäres Ammoniumion, eine Aminopolycarbonsäure, eine Aminodipolyethylenglycolsulfonsäure, eine Aminopolyethylenglycolgruppe, eine SO2-(CH2J2- OH-Gruppe, eine Polyhydroxyalkylkette mit mindestens zwei Hydroxylgruppen oder eine oder mehrere Polyethylenglycolketten mit mindestens zwei Glycoleinheiten ist, wobei die Polyethylenglycolketten durch eine -OH oder -OCH3-Gruppe terminiert sind.
Weitere geeignete diamagnetische perfluoralkylhaltige Verbindungen sind Konjugate aus Cyclodextrin und perfluoralkylhaltigen Verbindungen. Diese Konjugate bestehen aus α-,ß- oder Y- Cyclodextrin und Verbindungen der allgemeinen Formel XXII (siehe WO 02/13874)
A1-L3-RF (XXII)
worin A1 für ein Adamantan-, Biphenyl- oder Anthracenmolekül, L3 für einen Linker und RF für einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen steht. Der Linker L3 ist eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, ein oder mehrere CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR-Gruppen oder ein Piperazin unterbrochen sein kann, wobei R ein d-Cs-Alkylrest ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können als diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen solche der allgemeinen Formel XXI eingesetzt werden:
RF- X1 (XXI) worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und X1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste ist (n ist dabei eine Zahl zwischen 1 und 10):
H
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In R1 der oben beschriebenen Metallkomplexe gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome, das heißt diejenigen, die nicht durch das Zentralion substituiert worden sind, können in allen beschriebenen erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexen gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide ersetzt sein.
Der Ausdruck "Metallionenäquivalent" wie in der Anmeldung verwendet ist ein üblicher und dem Fachmann bekannter Begriff im Bereich der Komplexchemie. Ein Metallionenäquivalent ist ein Äquivalent an Metallionen das anstatt von Wasserstoff an eine z.B. Carboxylatgruppe binden kann. Beispielsweise kann ein Gd3+ an 3 Carboxylatgruppen binden, d.h. 1/3 Gd3+ entspricht dem Metallionenäquivalent R1 in Formel (IIb) oder (Hc) wenn das Metall Gadolinium ist.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind insbesondere bevorzugt zur Anwendung im 1H-MR Imaging bestimmt. Daher muss das Metallion der signalgebenden Gruppe in diesem Fall paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Kobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samahum(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)-, Eisen(lll)- und Mangan(ll)-ionen.
Für die folgenden Versuche wurden die Gadoliniumkomplexe eingesetzt, da das Gadolinium von allen paramagnetischen Ionen den größten Einfluss auf die Signalverstärkung im MRI hat.
Ganz besonders bevorzugt ist daher die Verwendung von Metallkomplexen die als kontrastbildendes Element Gadolinium enthalten, zur Anwendung im MR Imaging.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass als ganz besonders bevorzugte Verbindungen die in Tabelle 1 aufgeführten Gadoliniumkomplexe MK 1-28 die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen. Die physikalischen Parameter dieser Metallkomplexe sind in Tabelle 1 aufgeführt.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Metallkomplexe wie oben beschrieben eingesetzt die Radioisotope enthalten: für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Radiodiagnostik muss das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77. Bevorzugt sind Technetium, Gallium, Indium, Rhenium und Yttrium. Solche Radioisotope sind signalgebende Gruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details einer solchen Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel können auch in der Positronen- Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga und 86Y verwendet (Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983), eingesetzt werden.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Metallkomplexe mit 18F und/oder 11C als signalgebende Gruppe markiert sind somit als PET-Tracer in der Positronen-Emissions-Tomographie eingesetzt werden.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element höherer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Geeignet sind diagnostische Mittel mit Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 25, 26 und 39 sowie 57-83.
Bevorzugt sind Mangan(ll)-, Eisen(ll)-, Eisen(lll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, Gadolinium(lll)-, Ytterbium(lll)- oder Bismut(lll)-ionen, insbesondere Dysprosium(lll)-ionen und Yttrium(lll)-ionen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch- pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Single-Photon-Emissions- Computer-Tomographie (SPECT) bestimmt, sind die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe ebenfalls radioaktiv markiert. Geeignete Radionuklide sind Gammastrahler, wie Technetium-99 oder Jod-123. In diesem Fall stellen diese Radionuklide eine signalgebende Gruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung dar. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25 - 1 mMol/kg, dosiert.
Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
Üblicherweise werden pharmazeutische Mittel appliziert, die mindestens eine physiologisch verträgliche erfindungsgemäß verwendbare Verbindung enthalten, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-Cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®] und/oder AromastofT(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen ölen] gemischt. Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht-komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Humanserumalbumin (HSA) verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 μMol - 2 Mol/l des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg Körpergewicht dosiert.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen zeigen zum einen die hohe Wirksamkeit bei der Erkennung von Amyloid-Plaques, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und gleichzeitig eine sichere Diagnose zu stellen, und zum anderen eine herausragende Verträglichkeit. Ein weiterer Vorteil ist der nicht-invasive Charakter der Untersuchungen, wodurch die Belastung des Patienten minimiert wird.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Stabilität in vivo auf, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als MR- Diagnostika in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/kg, dosiert.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können jedoch auch über andere Applikationswege, z.B. intraarteriell, intrakutan, subkutan, perkutan, intramuskulär, lokal, inhalativ, rektal, enteral (peroral) usw., verabreicht werden.
Insbesondere die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe als auch die erfindungsgemäß verwendbaren Formulierungen aus paramagnetischen und diamagnetischen perfluoralkylhaltigen Substanzen die zur 1 H-MRI-Bildgebung und/oder Röntgendiagnostik und/oder einem anderem Bildgebungsverfahren eingesetzt werden können, eignen sich in hervorragender Weise als Kontrastmittel zur Diagnose von Amyloid- haltigen Plaques sowohl in vitro als auch in vivo, bevorzugt in vivo.
Weiterhin eignen sie sich zur Verwendung zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.
In einer bevorzugten Ausführungsform können sie zur Diagnose der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können sie zur Differenzierung zwischen Alzheimer Krankheit und anderen Demenzerkrankungen eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform können sie zur Früherkennung der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform können sie zur Überwachung des Behandlungsverlaufs bei behandelten Alzheimer Patienten eingesetzt werden, insbesondere in dem die Beladung des Gehirns mit Amyloid-Plaques vor Beginn und/oder während der Behandlung und/oder nach Abschluss der Behandlung durch Einsatz der Metallkomplexe im MR Imaging, in der Röntgendiagnostik oder durch ein anderes bildgebendes Verfahren bestimmt wird. Dabei werden folgende Schritte durchgeführt:
I) Applikation einer diagnostisch effektiven Menge mindestens eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes bei einem Alzheimer Patienten
II) Aufnahme eines MR Bildes, eines Röntgenbildes oder eines Bildes unter Anwendung eines anderen bildgebenden Verfahrens
III) mindestens einmal Wiederholen der Schritte I) und II) zu einem anderen Zeitpunkt
IV) Vergleichen der erhaltenen Bilder wobei der Alzheimer Patient einer Behandlung seiner Erkrankung unterzogen wird, und diese Behandlung vor oder nach Aufnahme des ersten Bildes beginnen kann.
Es wird vermutet, dass sich Amyloid-Plaques bereits in Menschen gebildet haben, die noch keine erkennbaren Symptome der Alzheimer Krankheit aufweisen. Solche Menschen haben ein erhöhtes Risiko, an einem fortgeschrittenen Stadium des M. Alzheimer zu erkranken. Die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe können daher als Kontrastmittel, insbesondere für die MRT, zur Identifizierung von Patienten mit Risiko zur Entwicklung der Alzheimer Krankheit verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Diagnose von Alzheimer umfassend die Schritte
I) Administration einer diagnostisch effektiven Menge mindestens eines erfindungsgemäßen Komplexes bei einem Alzheimer Patienten il) Aufnahme eines MR Bildes, eines Röntgenbildes oder eines Bildes unter
Anwendung eines anderen bildgebenden Verfahrens IM) gegebenenfalls mindestens einmal Wiederholen der Schritte I) und II) zu einem anderen Zeitpunkt IV) Analyse der erhaltenen Bilder. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Metallkomplexe zum in vitro Nachweis von Amyloid-Plaques in Gehirngewebe verwendet. Einerseits können die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe dazu direkt eingesetzt werden, indem sie mit Gehirngewebe, wie beispielsweise fixierten Schnitten, inkubiert und die Bindung der Metallkomplexe an die Plaques und somit die Lokalisierung der Plaques durch eine geeignete Imaging Methode nachgewiesen werden. Die verwendete Imaging (bildgebende) Methode hängt vom gebundenen Metallion ab. Ist das Metallion paramagnetisch, so kann der Nachweis oder die Lokalisierung durch eine NMR- basierte Methode erfolgen, bei radioaktiven Metallionen (oder radioaktiven Elementen im Gerüst) kann die Radiodiagnostik eingesetzt werden. Die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe können auch mit Hilfe eines Antikörpers, die diese Metallkomplexe spezifisch erkennen, nachgewiesen werden. In diesem Fall trägt der Antikörper entweder selbst eine Gruppe, die den direkten Nachweis ermöglicht, oder es wird ein zweiter Antikörper verwendet, der den ersten Antikörper erkennt und der seinerseits die Detektion beispielsweise über eine Fluoreszenzmarkierung oder eine Enzym-vermittelte Farbreaktion ermöglicht. Solche Methoden sind dem Fachmann allgemein bekannt.
Es ist jedoch auch möglich, wie in Beispiel 2 beschrieben, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe eine signalgebende Gruppe enthalten, beispielsweise einen kovalent gebundenen Fluoreszenzfarbstoff. In diesem Fall erfolgt der Nachweis nach Inkubation ebenfalls durch eine entsprechend abgestimmte bildgebenden Methode. Im Beispiel 2, bei dem der Fluoreszenzfarbstoff Carbocyanin in einem erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplex enthalten ist, erfolgt der Nachweis durch Detektion der Fluoreszenz.
Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro-Diagnose der Alzheimer Krankheit, das zumindest die folgenden Schritte umfasst:
(a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes enthaltend eine signalgebende Gruppe, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten; sowie
(b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode bzw. bildgebenden Methode. Insbesondere ist die Nachweismethode bzw. bildgebende Methode ausgewählt aus SPECT1 PET, 18F-MRI und optischem Imaging.
Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro Diagnose der Alzheimer Krankheit, das zumindest die folgenden Schritte umfasst:
(a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehimgewebe von Patienten; sowie
(b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode, insbesondere ausgewählt aus MR Spektroskopie, MRI und Röntgen-basierten Methoden.
Die Erfindung betrifft weiterhin einen Kit zur Diagnose der Alzheimer Krankheit, enthaltend mindestens einen erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplex mit einer signalgebenden Gruppe.
Die Erfindung betrifft weiterhin einen Kit zur Diagnose der Alzheimer Krankheit, enthaltend mindestens einen erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplex.
"Chelator" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine komplexbildende Substanz, die mit mindestens einem Metallion der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57- 83 einen Komplex mit einer Stabilitätskonstante von mindestes 1015, vorzugsweise mindestens 1018 bildet. Die Stabilitätskonstante wird wie in Martell, A. E. ; Motekaitis, R. J. (The Determination and Use of Stability Constants, 2 nd ed.; VCH: New York, 1992) beschrieben, bestimmt.
Tabelle 1:
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Metallkomplexe (MK)1 ihre Herkunft und ihre physikochemischen Parameter
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
CMC: kritische Mizellbildungskonzentration 2 Rh: hydrodynamischer Mizelldurchmesser R1: Relaxivity
Die Messungen wurden in Plasma bei 40 0C und einer magnetischen Feldstärke von 0,47 Tesla durchgeführt.
Beispiele
Beispiel 1: MRT-Darstellung von Alzheimer Läsionen nach intravenöser Gabe des
Kontrastmittels in APP-23-Mäusen
Die Abbildungen der Abb. 1 zeigen MR-Aufnahmen des Gehirns vor sowie bis 60 Minuten nach intravenöser Applikation von 0.5 mmol Gd/kg Körpergewicht des Metallkomplex 13 (MK13) in APP-23-Mäusen (Mäuse mit genetisch induzierter Alzheimer-Krankheit). Die T1- gewichteten Spinecho-Aufnahmen (Bruker, 7T1 2D-TIw-SE; TR/TE=600/11 ms; NA=4; TA=8 min) verdeutlichen einen starken Signalanstieg in den Amyloid-Plaques der erkrankten Gehirne. Die Lokalisation der amyloid-haltigen Strukturen wurde mittels Puchtler's Kongorot-Färbung bestätigt. Mit diesem Versuch konnte die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als in-vivo Marker für Amyloid-Plaques im Gehirn von an Alzheimer erkrankten Mäusen gezeigt werden.
Beispiel 2: Fluoreszenz-Darstellung von Alzheimer Läsionen im histopathologischen Präparat des Gehirns einer APP-23-Maus, 26 Stunden nach intravenöser Gabe des Fluoreszenz-gelabelten Kontrastmittels; Korrelation mit histologischem Nachweis von Amyloid-Plaques
Die Abbildungen zeigen mikroskopische Fluoreszenz-Aufnahmen des Gehirns einer APP- 23-Maus 26 Stunden nach intravenöser Applikation von 0.5 mmol Gd/kg Körpergewicht des Carbocyanin-gelabelten Metallkomplex 13 (MK13) (Abb. 2, obere Reihe), sowie die korrespondierende Färbung von amyloiden Plaques mittels Puchtler's Kongorot-Färbung (Abb. 2, untere Reihe). Die Aufnahmen verdeutlichen ein starkes Fluoreszenzsignal des Kontrastmittels in den Amyloid-Plaques der erkrankten Gehirne. Die Lokalisation der erfindungsgemäßen Verbindung in den Amyloid-haltigen Strukturen wurde mittels Puchtler's Kongorot-Färbung bestätigt. Mit diesem Versuch konnte die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als in-vivo und/oder in-vitro Marker für Amyloid-Plaques im Gehirn von an Alzheimer erkrankten Mäusen gezeigt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Metallchelaten enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-
44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass die Metallchelate oder Salze davon
1 perfluorierten Alkyl-Rest, und 1 oder 2 Chelator-Reste enthalten.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet dass der perfluorierte Alkylrest-Rest 4-30 C-Atome, vorzugsweise 6-20 C-Atome enthält.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass das Metallion paramagnetisch ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe mindestens ein zwei- oder dreiwertiges Ion der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70 enthalten.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe oder Salze davon
- eine kritische Mizellbildungskonzentration < 10'3 mol/l,
- einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm und
- eine Protonen-Relaxivität im Plasma (R1) > 10 l/mmol*s aufweisen.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als MRI-Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung eingesetzt werden.
8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Differenzierung zwischen Alzheimer Erkrankung und anderen Demenzerkrankungen eingesetzt werden.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Früherkennung der Alzheimer Erkrankung eingesetzt werden.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Überwachung des Behandlungsverlaufs bei behandelten Alzheimer Patienten eingesetzt werden.
11. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Identifizierung von Patienten mit Risiko zur Entwicklung der Alzheimer Krankheit verwendet werden.
12. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Metallkomplexe eingesetzt werden, deren Mizellbildungskonzentration < 10~4 mol/l ist.
13. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer Mizelldurchmesser > 3 nm ist, vorzugsweise > 4 nm.
14. Verwendung nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Metallkomplexe eingesetzt werden, die eine Protonen-Relaxivität im Plasma von > 13 l/mmol*s, vorzugsweise > 15 l/mmol*s, aufweisen.
15. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe die Blut-Hirn-Schranke überwinden.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe mindestens ein zwei- oder dreiwertiges Ion der Elemente der Ordnungszahlen 25, 26, 39 oder 57-83 enthalten.
17. Verwendung nach Anspruch 16, zum Einsatz in der Röntgendiagnostik.
18. Verwendung von Metallchelaten enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-
44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon und eine signalgebende Gruppe zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques zum Einsatz bei einer geeigneten Nachweismethode, insbesondere zum Einsatz bei
SPECT, PET, 18F-MRI oder optischem Imaging.
19. Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro- Diagnose der Alzheimer Krankheit enthaltend folgende Schritte:
(a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten;
(b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode, insbesondere ausgewählt aus MR Spektroskopie, MRI, und Röntgen-basierten Methoden.
20. Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro- Diagnose der Alzheimer Krankheit enthaltend folgende Schritte:
(a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes enthaltend eine signalgebende Gruppe, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten; sowie
(b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode.
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