WO2007124903A1 - Spirocycliche cyclohexanderivate mit analgesischer wirkung - Google Patents

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WO2007124903A1
WO2007124903A1 PCT/EP2007/003630 EP2007003630W WO2007124903A1 WO 2007124903 A1 WO2007124903 A1 WO 2007124903A1 EP 2007003630 W EP2007003630 W EP 2007003630W WO 2007124903 A1 WO2007124903 A1 WO 2007124903A1
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dimethylamino
pentamethylene
methyl
dihydro
diazafluorene
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PCT/EP2007/003630
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Beatrix Merla
Stefan OBERBÖRSCH
Bernd Sundermann
Werner Englberger
Hagen-Heinrich Hennies
Babette-Yvonne Kögel
Stephan Schunk
Heinz Graubaum
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Grünenthal GmbH
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Definitions

  • the present invention relates to spirocyclic cyclohexane derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted spirocyclic cyclohexane derivatives for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain. Their use, however, is limited by the known side effects, e.g. Respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development are limited. In addition, they are less effective in the case of neuropathic or incidental pain, in particular tumor patients.
  • WO 04 043967 likewise discloses spirocyclic cyclohexane derivatives which, however, carry an amino function instead of an aminomethyl group in the 1-position of the cyclohexane ring.
  • An object underlying the invention was to provide novel analgesic substances which are suitable for the treatment of pain - especially chronic and neuropathic pain.
  • the invention therefore spirocyclic cyclohexane derivatives of general formula I 1st
  • R 1 and R 2 are independently H; Ci -5- alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, where R 1 and R 2 are not simultaneously H,
  • R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 'CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
  • R 11 is H; Ci -5- alkyl or Ca- ⁇ -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or d- C3 alkyl group or aryl bound or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; means;
  • R 3 is aryl, heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; an aryl or heteroaryl radical linked via a C 1-3 -alkyl group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C ⁇ is - ⁇ -cycloalkyl or Ci- ⁇ -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • W stands for NR 4 , O or S.
  • R 4 for H; C 1-5 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each substituted or unsubstituted; a Ci -3 alkyl group-bound aryl,
  • R 12 is H; Ci- ⁇ -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; C 3-8 cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; or Ci -3 alkyl-bound aryl, C 3-8 cycloalkyl, or
  • R 5 is H; Ci-s-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 ; C 3- 8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or Ci -3 alkyl-bound aryl, C 3-8 cycloalkyl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • R 6 for H; OR 13 , COOR 13 , NR 14 R 15 ; C 1-5 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3- ⁇ -
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; phenyl; or Ci -3 alkyl-bound aryl, or heteroaryl group;
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; C 1-5 alkyl, phenyl or benzyl;
  • R 13 is H; Ci -5 alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 3-8 -Cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or singly or multiply
  • R 14 and R 15 independently of one another are H or C 1-5 -alkyl or R 14 and R 15 together form CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 .
  • R 16 is H; Ci. 5 alkyl, saturated or unsaturated;
  • X is O, S, SO 1 SO 2 or NR 17 ;
  • R- I7 is H; Ci-s-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; COR 12 or SO 2 R 12 means
  • the compounds have an affinity for the ⁇ -opioid receptor.
  • C 1-3 alkyl include for the purposes of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, which may be straight or polysubstituted branched and unsubstituted or mono- or can be, with 1 to 3 carbon atoms or 1 to 5 carbon atoms or 1 to 5 carbon atoms, ie d- 3 alkanyl, C 2-3 alkenyls and C 2-3 alkynyls or Ci -5 alkynyls, C 2-5 -alkenyls and C 2-5 -alkenyls or Ci- ⁇ -alkanyoles, C 2-8 -alkenyls and C 2-8 -alkenyls, in which alkenyls have at least one C-C double bond and alkynyls at least one CC
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, i.a. Phenyle and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl.
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted. Particularly advantageous is the phenyl radical.
  • heteroaryl means a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl
  • the heterocycle may also be part of a bicyclic or polycyclic system Preferred heteroatoms are nitrogen It is preferred that the heteroaryl moiety is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl , Pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl,
  • aryl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl means, for the purposes of the present invention, that C 1-3 -alkyl and aryl or heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl radical has a Ci 3 -alkyl group is bonded to the compound of general structure I. Benzyl and phenethyl are particularly advantageous for the purposes of this invention.
  • salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically compatible acids are:
  • Trimethylbenzoic acid Trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid. Particularly preferred are citric acid and hydrochloric acid.
  • (CH 2) 3-6 or (CH 2) 4 - 5 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 to understand.
  • substituted cyclohexane derivatives of the general formula I in which R 1 and R 2 independently of one another are H or C 1 -6- alkyl, where R 1 and R 2 are not simultaneously H, or R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , or (CH 2 J 3-5 , especially (CH 2 ) 3 , mean.
  • GRA 33 2 3 PCT.doc R 3 in each case unsubstituted phenyl or thienyl monosubstituted or polysubstituted with F, Cl CN 1 1 NO 2, SH, S-Ci -6 alkyl, OH 1 OC 1-6 alkyl, CO 2 H CO 2 -C 1 -6- alkyl, CF 3 , d- ⁇ -alkyl; a via a C 3 -alkyl chain bonded phenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by CN 1 NO 2, SH, S-Ci substituted with F, Cl, -6 - alkyl, OH 1 O-Ci-6-alkyl, CO 2 H 1 CO 2 -C -6 alkyl, CF 3, Ci -6 alkyl group;
  • R 3 is phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by F, Cl, OH, OCH 3 , CF 3 or CH 3 ; thienyl; or a bonded via a C -3 alkyl
  • Phenyl unsubstituted or mono- or polysubstituted by F, Cl, CN, OH 1 OCH 3 , CF 3 or CH 3 ; means.
  • cyclohexane derivatives wherein R 3 is phenyl, unsubstituted or monosubstituted with Cl or F 1 is phenethyl or thienyl.
  • substituted cyclohexane derivatives in which the radical R 5 is H, CH 3 , COOH 1 COOCH 3 or CH 2 OH
  • R 5 is H or CH 3 .
  • substituted cyclohexane derivatives wherein the R 6 radical is H.
  • R 7 R 8 , R 9 and R 10 are independently H; C 1-5 -alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; F, Cl 1 is Br, I, CF 3 , OH, OCH 3 , NH 2 , COOH 1 COOCH 3 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , NO 2 or phenyl
  • substituted cyclohexane derivatives of the general formula I in which R 8 is H, F or CH 3 , while the radicals R 7 , R 9 and R 10 are H.
  • substituted cyclohexane derivatives in which X is O or NR 17 , where R 17 is H, CH 3 , C 2 H 5 , acetyl, phenyl, benzyl or COR 12
  • R 17 is H or COR 12 .
  • W is NH
  • N (C 1-6 alkyl) 2, N (Ci-6-alkyl-OH) 2, NO 2, SH, S-Ci -6 alkyl, OH, OD -6 alkyl, O-Ci -6 alkyl OH, C ( O) Ci- 6 alkyl, CO 2 H, CO 2 -C -6 alkyl, CF 3, Ci -6 alkyl; or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, optionally bridged via a CH 2 - or a CH 2 CH 2 -KeHe 1 each unsubstituted or mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, -CN, NH 2 , NH-Ci -6 alkyl, NH-C 1-6 alkyl-OH, Ci -6 alkyl, N (C 1- 6 alkyl) 2, N (C 1-6 alkyl-OH) 2, NO 2, SH, S -Ci -6- alkyl, S-benz
  • R 12 is phenyl, cyclohexyl, methyl-te / f-butyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 1-methylphenethenyl, 4-chlorophenoxy-methyl, 2-chlorophenethenyl, 2-benzothienyl, methyl, phenethenyl, methoxymethyl, thienylmethyl , Benzyloxymethyl, ethylcyclopentyl, cyclopropyl, 2-ethyl-pentyl, 1-methylethyl, ethyl, 4-fluorobenzyl, 3-chloro-2-benzothienyl, cyclopentyl, 3-methoxybenzyl, 2-phenoxyethyl, 5-methyl-2-benzothienyl , 2-methyl-propyl, phenethyl or 1-ethyl-propyl.
  • Another object of the invention is a process for preparing a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention.
  • the substances according to the invention can be prepared according to the following synthesis scheme:
  • ketones of the general formula A are reacted with heteroaromatics of the general formula B with addition of acid or its trimethylsilyl ester, for example trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a suitable solvent, for example dichloroethane, dichloromethane, Chloroform, acetonitrile, diethyl ether or nitromethane.
  • acid or its trimethylsilyl ester for example trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a suitable solvent, for example dichloroethane, dichloromethane, Chloroform, acetonitrile, diethyl ether or nitromethane.
  • E 6 alkyl preferably ethyl stands for a Ci, methods known to the skilled man,
  • S 1 and S 2 are each a protective group, preferably form a ring and together are -CH 2 -CH 2 - stand.
  • Ester C is converted to aldehyde D with a reducing agent, for example diisobutylaluminum hydride
  • the aldehyde D is converted to the nitrile E with addition of an acid, for example hydrochloric acid, in an organic solvent, for example methanol or ethanol.
  • an acid for example hydrochloric acid
  • the nitrile E is with a Grignard reagent of the general formula R 2 MgHaI 1 wherein Hal is Br, Cl or I, or an organometallic compound of the general formula R 2 Li in an organic solvent, for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, to a Implemented compound of general formula F.
  • the protecting groups are cleaved by the usual methods to obtain the ketone A.
  • the compounds of the general formula B are either commercially available, their preparation is known from the prior art or derived from the prior art in an obvious manner for the skilled person. Particularly relevant for this purpose are the following citations: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41, 1998, 4486-4491; Ellingboe et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al., Aust. J.
  • the optionally obtained in the synthesis of diastereomers can be separated by methods known in the art for the separation of diastereomers, eg. Example by chromatography, especially on silica gel, normal phase or reverse phase. Particularly suitable for the separation of the diastereomers is RP-HPLC (mobile phase acetonitrile / water or methanol / water).
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is NR 17 and R 17 is COR 12 or SO 2 R 12 can be obtained by reaction of spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I in which X is NH by reaction with an anhydride or an acid chloride Addition of a base, for example triethylamine, can be obtained. Preferably, this reaction takes place under microwave irradiation.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives of the formula I 1 in which X is SO or SO 2 can be obtained by reacting spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I where X is S with an oxidizing agent, for example H 2 O 2.
  • the substances according to the invention not only bind to the ⁇ -opioid receptor but also inhibit serotonin and norepinephrine reuptake.
  • Noradrenaline and serotonin reuptake inhibitors have antidepressant and anxiolytic effects, but are also useful in the treatment of pain (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, pp. 265-284).
  • the substances according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore pharmaceutical compositions comprising at least one inventive substituted spirocyclic cyclohexane derivative, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one substituted spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention
  • GRA3323 PCT.doc optionally suitable additives and / or adjuvants, as well as support materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets , Patches, capsules, patches or aerosols.
  • the choice of excipients etc. as well as the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations.
  • Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the spirocyclic cyclohexane derivatives according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active substance to be administered to the patient varies depending on the patient
  • Weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease Usually 0.005 to 20 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one spirocyclic cyclohexane derivative of the invention are administered.
  • the pharmaceutical composition may contain a spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is the use of a spirocyclic cyclohexane derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is the use of a spirocyclic cyclohexane derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of depression and / or anxiolysis.
  • substituted spirocyclic cyclohexane derivatives of the general formula I are also suitable for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence and listlessness.
  • the invention therefore also relates to the use of a substituted spirocyclic cyclohexane derivative of general formula I for the preparation of a medicament for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence and listlessness.
  • ketones 11-16 were prepared in a five-step synthesis from 4-oxo-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester.
  • Ethyl 4-oxo-cyclohexanecarboxylate 1 (52.8 g, 0.31 mol, Merck, Order No. 814249), ethylene glycol (67.4 g, 1.08 mol), and p-toluenesulfonic acid (0.7 g) in toluene (160 ml) were stirred at RT for 20 h, the reaction solution poured into diethyl ether (300 ml) and washed with water, sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution. The solution was dried i. Vak. concentrated and processed the remaining colorless liquid without purification.
  • reaction solution was warmed to RT, treated with saturated sodium chloride solution (100 ml) and the reaction solution was filtered with suction through kieselguhr.
  • the Kiesegur was washed twice with ethyl acetate, the aqueous solution was separated and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and i. Vak. concentrated. Yield: 24.01 g (94%), yellow oil
  • the ketal 6 (30.3 g, 103 mmol) was dissolved in water (44 ml), treated with conc. Hydrochloric acid (64 ml) and stirred for 20 h at RT.
  • the reaction mixture was shaken out with diethyl ether (2 ⁇ 100 ml), the aqueous phase was made alkaline with 5N NaOH while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 ml), dried and concentrated.
  • the ketone was isolated as a colorless solid. Yield: 22.4 g (87%) Melting point: 72-75 0 C.
  • ketal 7 (28.9 g, 0.105 mol) was dissolved in water (44 ml), treated with conc. hydrochloric acid
  • ketal 8 (29.6 g, 97 mmol) was dissolved in water (44 ml), acidified with conc. Hydrochloric acid (64 ml) and stirred for 20 h at RT.
  • the reaction mixture was shaken out with diethyl ether (2 ⁇ 100 ml), the aqueous phase was made alkaline with 5N NaOH while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 ml), dried and concentrated.
  • the ketone was isolated as a colorless oil. Yield: 16.9 g (58%)
  • the ketal 9 (2.80 g, 10 mmol) was dissolved in water (4.4 mL), acidified with conc. Hydrochloric acid (6.4 ml) and stirred at RT for 20 h.
  • the reaction mixture was shaken out with diethyl ether (2 ⁇ 10 ml), the aqueous phase was made alkaline with 5N NaOH while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 ml), dried and concentrated.
  • the ketone was isolated as an oil. Yield: 1.79 g (75%)
  • Ketone 11 250 mg, 1.0 mmol
  • tryptamine 161 mg, 1.0 mmol, Acros, Order No. 18612
  • MeOH MeOH
  • the reaction solution was i. Vak. concentrated, taken up with dichloroethane (10 ml), added TFA (1 ml) and stirred at RT for 3 h.
  • 1 N NaOH 5 ml
  • CH 2 Cl 2 20 ml
  • the phases were separated, the aqueous phase extracted twice with CH 2 Cl 2 , the combined organic phases washed with water, dried ( Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • the residual oil was dissolved in EtOH (5 mL) with the spiro compound crystallizing in the refrigerator overnight. Yield: 260 mg (62%) Melting point: 120-130 0 C.
  • the ketone 12 (249 mg, 1 mmol) and tryptamine (160 mg, 1 mmol, Acros, Order No. 18612) were dissolved in MeOH (10 mL) and stirred at RT overnight.
  • MeOH MeOH
  • Reaction solution was i. Vak. concentrated, taken up with dichloroethane (10 ml),
  • Residue was recrystallized from EA / hexane.
  • the ketone 14 (259 mg, 1, 0 mmol) and tryptamine (161 mg, 1, 0 mmol, Acros, order
  • Reaction solution was i. Vak. concentrated, taken up with dichloroethane (10 ml),
  • the ketone 16 (264 mg, 1 mmol) and tryptamine (161 mg, 1 mmol, Acros, Catalog No. 18612) were dissolved in MeOH (10 mL) and stirred at RT overnight.
  • the reaction solution was i. Vak. concentrated, taken up with dichloroethane (10 ml), added TFA (1 ml) and stirred at RT for 3 h.
  • 1 N NaOH 5 ml
  • CH 2 O 2 (20 ml) was stirred for a further 30 min, the phases were separated, the aqueous phase extracted twice with CH 2 Cl 2 , the combined organic phases washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • the residual oil was dissolved in EtOH (5 mL) with the spiro compound crystallizing overnight in the refrigerator. Yield: 191 mg (47%) Melting point: 102-104 0 C.
  • Ketone 11 250 mg, 1.0 mmol
  • the tryptophol 161 mg, 1 mmol, Acros, Cat. No. 14060
  • methylene chloride 5 ml
  • methanesulfonic acid 106 mg, 1.1 mmol
  • the reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (2: 1). Yield: 113 mg (29%)
  • Ketone 12 (498 mg, 2 mmol) and the tryptophol (322 mg, 2 mmol, Acros, order no.
  • Trifluoromethanesulfonic acid (0.18 ml, 2.028 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at RT, while the precipitate was filtered off with suction, in 2N
  • Ketone 13 (462 mg, 2 mmol) and the tryptophol (322 mg, 2 mmol, Acros, order no.
  • Trifluoromethanesulfonic acid (0.18 ml, 2.03 mmol) was added. The batch was added 6 h
  • Ketone 14 (259 mg, 1.0 mmol) and tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Cat. No. 14060) were dissolved under argon in methylene chloride (5 ml) and treated with methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol). added. The reaction was stirred at RT overnight, 1N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min.
  • Ketone 15 (237 mg, 1 mmol) and the tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, order no.
  • Methanesulfonic acid (106 mg, 1, 1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min.
  • the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • Ketone 16 (265 mg, 1 mmol) and the tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, order no.
  • Methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min.
  • the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated.
  • 5-Fluorisatin 32 (10 mmol, Lancaster, Order No. 14553) was dissolved in a mixture of ethanol / pyridine / acetic acid (50 mL, 15: 5: 2) with ethyl potassium malonate 33 (1.87 g, 11 mmol) and heated under reflux for 14 h.
  • the course of the reaction was monitored by TLC (eluent: ethyl acetate / hexane 1: 1).
  • the solvent mixture was distilled off in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate (50 ml) and shaken out with water (50 ml).
  • aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (30 ml each time).
  • the combined organic phases were washed with 2N HCl (50 ml), dried over Na 2 SC> 4 and concentrated in vacuo to 20 ml. Hexane was added to the solution until crystallization of the product started.
  • Ketone 11 (249 mg, 1.0 mmol) and the tryptophol derivative 31 (179 mg, 1.0 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated. The residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (1: 2).
  • Ketone 12 (249 mg, 1.0 mmol) and the tryptophol derivative 31 (179 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) added and stirred for 30 min. After separating the
  • Ketone 13 (231 mg, 1 mmol) and the tryptophol derivative 31 (179 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1N NaOH (10 ml) and
  • Ketone 16 (265 mg, 1.0 mmol) and the tryptophol derivative 31 (179 mg, 1.0 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min. After separating the
  • Ketone 12 (249 mg, 1 mmol) and the tryptophol derivative 39 (189 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 mL) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated. The residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (1: 2). Yield: 277 mg (65%), porous solid
  • Ketone 13 (231 mg, 1 mmol) and the tryptophol derivative 39 (189 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (10 mL) under argon and trifluoromethanesulfonic acid (0.09 mL, 1.014 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 2N
  • Ketone 16 (265 mg, 1 mmol) and tryptopol derivative 39 (189 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 mL) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1N NaOH (10 ml) and CH 2 Ck (10 ml) added and stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated. The residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (1: 2). Yield: 300 mg (68%), porous solid
  • the aldol product 48 (10 mmol) was dissolved under Ar atmosphere in absolute THF (20 mL). The batch was then treated with BH 3 XTHF (30 ml, 1M solution, 30 mmol) while cooling with water bath and stirred at room temperature for 4 h. The course of the reaction was monitored by TLC. After completion of the reaction
  • reaction solution was added to a mixture of ethyl acetate (50 ml) and H 2 O (50 ml). After phase separation, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (30 ml each time). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was filtered through silica gel with ethyl acetate. The product obtained after removal of the solvent was present as sufficiently pure oil and crystallized spontaneously. Yield: 92% Melting point: 74-76 0 C.
  • the obtained 3- (2-hydroxypropyl) to activate for the subsequent synthesis of the spiro compounds -1H-indole. This is done by silylation of the alcohol function.
  • Alcohol 49 (10 mmol) was dissolved in absolute THF (15 mL) with exclusion of moisture, added with trimethylchlorosilane (2.1 mL, 15.3 mmol) and hexamethyldisilazane (4.9 mL, 23.3 mmol) and added for 24 h Room temperature stirred. The course of the reaction was monitored by thin-layer chromatography. After completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo. Subsequently, the residue in the form of a viscous oil was taken up in diethyl ether (30 ml) and treated with saturated NaHCO 3 (30 ml). The phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with Et 2 O (15 ml each).
  • Ketone 11 (249 mg, 1.0 mmol) and the tryptophol derivative 50 (265 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1 N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated. The product was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (2: 1). Yield: 348 mg (82%), porous solid
  • Ketone 12 (249 mg, 1 mmol) and the tryptophol derivative 50 (265 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) added and stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated. The residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (1: 2).
  • Ketone 13 (231 mg, 1 mmol) and the tryptophol derivative 50 (265 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (5 ml) under argon and methanesulfonic acid (106 mg, 1.1 mmol) was added. The reaction was stirred at RT overnight, 1N NaOH (10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) were added and the mixture was stirred for 30 min. After separating the phases, the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phases combined, dried (Na 2 SO 4 ) and i. Vak. concentrated. The residue was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (1: 2).
  • the receptor affinity for the human ⁇ -opiate receptor is determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this purpose, serial dilutions of the substances to be tested with a receptor membrane preparation (15- 40 ug protein / 250 ul incubation approach) of CHO-K1 cells expressing the human ⁇ -opiate receptor (RB-HOM receptor nuclear preparation from Fa PerkinElmer Life
  • the microtiter plates are centrifuged for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity in a ß-counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany) measured.
  • the percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human ⁇ -opiate receptor at a concentration of the test substances of 1 .mu.mol / l is determined and expressed as percent inhibition of specific binding. Based on the percentage displacement by different concentrations of the test substances, IC 5 O
  • NA Norepinephrine
  • 5HT serotonin
  • the assay for analgesic activity was carried out in phenyl-quinone-induced writhing in the mouse (modified according to I. C. Hendershot and J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240).
  • male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used. Groups of 10 animals per

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate der Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln. Die Verbindungen eignen sich zur Schmerztherapie.

Description

SPIROCYCLICHE CYCLOHEXANDERIVATE MIT ANALGESISCHER WIRKUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft spirocyclische Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
WO 04 043967 offenbart ebenfalls spirocyclische Cyclohexan-Derivate, die jedoch in 1 -Position des Cyclohexanrings eine Aminofunktion anstelle einer Aminomethylgruppe tragen.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen. Gegenstand der Erfindung sind daher spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I1
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H; Ci-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2' CH2CH2NR11CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
wobei R11 H; Ci-5-Alkyl oder Ca-β-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über d-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder
Figure imgf000003_0002
oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;
R3 für Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3-Alkylgruppe verknüpften Aryl oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Cß-β-Cycloalkyl oder C-i-β-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
W für NR4, O oder S steht
GRA3323 PCT.doc und
R4 für H; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine C-i-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl,
Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12; CSR12; SO2R12 steht,
wobei R12 H; Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; (CHRa)qOR13, q = 0, 1 oder 2 und Ra = H, Methyl oder Ethyl; NR14R15 bedeutet;
R5 für H; Ci-s-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; COOR13, CONR13, OR13; C3- 8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R6 für H; OR13, COOR13, NR14R15; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-β-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, oder Heteroaryl, steht;
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OR13, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, stehen;
wobei R13 H; Ci-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
GRA3323 PCT.doc substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-ι-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R14 und R15 unabhängig voneinander H oder Ci-5-Alkyl bedeuten oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden,
wobei R16 H; Ci.5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, bedeutet;
X für O, S, SO1 SO2 oder NR17 steht;
wobei R-I7 für H; Ci-s-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12 oder SO2R12 bedeutet,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Wenn ein Substituent, wie z. B. R13, innerhalb einer Verbindung in verschiedenen Positionen mehrfach erscheint, wie z. B. als Reste R7 -R10 in der Bedeutung OR13, kann der Substituent, hier R13, für zwei oder mehrere Reste innerhalb einer Substanz unterschiedliche Bedeutungen annehmen.
Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf.
Die Ausdrücke „C1-3-Alkyl", „Ci-5-Alkyl"oder „Ci-β-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen, d.h. d-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw. Ci-5-Alkanyle, C2-5-Alkenyle und C2-5-Alkinyle bzw. C-i-β-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-
GRA3323 PCT.doc Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptyl, Octyl und 1-Ethyl-pentyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und Propyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt ist der Thienylrest.
GRA3323 PCT.doc Der Ausdruck "über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci-3- Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Benzyl und Phenethyl.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I1 -CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, Ci-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-e-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(Ci-6- Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F und -Cl.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind:
GRA3323 PCT.doc Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[cφsothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-
Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 bzw. (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- bzw -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 zu verstehen.
Bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander H oder Ci-6-Alkyl bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, oder (CH2J3-5, insbesondere (CH2)3, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, worin R1 und R2 CH3 bedeuten.
Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexanderivate, worin R3 Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-C1-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6- Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H1 CO2-Ci -6-Alky I, CF3, d-6-Alkyl; einen über eine Ci-3-Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-Ci-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl- OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2l NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, 0-C1- 6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oder Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit OH, OCH3 oder OC2H5; bedeutet;
vorzugsweise
GRA3323 PCT.doc R3 Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl1 CN1 NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH1 O-C1-6-Alkyl, CO2H1 CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, d-β-Alkyl; einen über eine Ci-3-Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN1 NO2, SH, S-Ci-6- Alkyl, OH1 O-Ci-6-Alkyl, CO2H1 CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl, bedeutet;
insbesondere
R3 Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH3, CF3 oder CH3; Thienyl; oder einen über eine Ci-3-Alkylkette gebundenen
Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, OH1 OCH3, CF3 oder CH3; bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Cyclohexan-Derivate, worin R3 Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F1 Phenethyl oder Thienyl bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, worin der Rest R5 für H, CH3, COOH1 COOCH3 oder CH2OH steht
insbesondere
R5 H oder CH3 bedeutet.
Außerdem bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, worin der Rest R6 für H steht.
Bevorzugt sind außerdem substituierte Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, worin
R7 R8, R9 und R10 unabhängig voneinander H; C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; F, Cl1 Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH1 COOCH3, NHCH3 , N(CH3)2, NO2 oder Phenyl bedeuten
vorzugsweise
GRA3323 PCT.doc die Reste R8 und R9 unabhängig voneinander für H; Ci-5-Alkyl, F, Cl, Br, I1 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 , N(CH3)2 oder NO2 stehen, während die Reste R10 und R7 H sind.
Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, worin R8 für H, F oder CH3 steht, während die Reste R7, R9 und R10 H bedeuten.
Weiterhin besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexanderivate, bei denen X O oder NR17 bedeutet, wobei R17 für H, CH3, C2H5, Acetyl, Phenyl, Benzyl oder COR12 steht
insbesondere
R17 für H oder COR12 steht.
Es ist bevorzugt, dass W für NH steht.
Weiterhin ist bevorzugt, dass R12 für Phenyl, Phenethyl, Phenethenyl, 1-Methyl- phenethenyl, oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl- OH)2, NO2, SH, S-Ci-β-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; Thienyl oder Benzothienyl, gegebenenfalls verbrückt über eine CH2- oder eine CH2CH2-KeWe, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN1 NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- d-6-Alkyl-OH,
N(C1-6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-d-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl- OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls verbrückt über eine CH2- oder eine CH2CH2-KeHe1 jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, Ci-6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, 0-Ci- 6-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl oder Benzyl; (CHRa)qOR13, q = 1 oder 2 und Ra = H oder Methyl; steht;
GRA3323 PCT.doc insbesondere
R12 für Phenyl, Cyclohexyl, Methyl-te/f-butyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 1-Methyl- phenethenyl, 4-Chlorphenoxy-methyl, 2-Chlor-phenethenyl, 2-Benzothienyl, Methyl, Phenethenyl, Methoxymethyl, Thienylmethyl, Benzyloxymethyl, Ethylcyclopentyl, Cyclopropyl, 2-Ethyl-pentyl, 1-Methyl-ethyl, Ethyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Chlor-2- Benzothienyl, Cyclopentyl, 3-Methoxybenzyl, 2-Phenoxyethyl, 5-Methyl-2- benzothienyl, 2-Methyl-propyl, Phenethyl oder 1-Ethyl-propyl steht.
Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexan-Derivate aus der Gruppe
(17) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3l4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren
(18) 1 ,1-[3-(Dimethylarnino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentarnetrιylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren
(19) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren
(20) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren Citrat
(21) ^^^-(Dimethylamino^thiophen^-yO-methyO-pentamethylenl-S^-dihydro-I H^.Θ- diazafluoren
(22) 1 ,1-[3-(4-Chlorphenyl-(dimethylamino)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren
(23) Cyclohexyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (24) Phenyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-
2,9-diazafluoren-2-yl}methanon
(25) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(26) 1 J-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 Λ4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(27) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1,3,4l9-tetrahydropyrano[3,4- bjindol Citrat
GRA3323 PCT.doc (28) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(29) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (30) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(35) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fIuorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(36) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(37) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(38) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (40) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dinriethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(41) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(42) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat
(43) 3,6-Dimethyl-i ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(44) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (51) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(52) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(53) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(54) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
GRA3323 PCT.doc (55) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(56) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on (57) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(58) 1-{1,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
(59) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(60) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(61) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-(2-chlorphenyl)prop-2-en-1-on (62) ^{^^^-(Dimethylamino^-fluorphenyOmethylJ-pentamethylenl-S^-dihydro-I H^.Θ- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on
(63) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetylH1 >1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(64) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
(65) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}
(66) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on (67) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(68) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
(69) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(70) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(71) 2-(1-Benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren} (72) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-(2-chlorphenyl)prop-2-en-1-on
GRA3323 PCT.doc (73) i-ti .i-^^Dimethylamino-C^chlorphenyOmethyO-pentamethylenl-S^-dihydro-IH-Z.Θ- diazafluoren-2-yl}-3,3-climethylbutan-1-on
(74) 2-[(3)4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (75) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
(76) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(77) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylannino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(78) 2-(1-Benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(79) 2-Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren} (80) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1-on
(81) 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren}
(82) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(83) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(84) Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren} (85) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(86) 1-{1 ,1-[3-(Dimethytamino-(4-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1-on
(87) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(88) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(89) Acetyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren} (90) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
GRA3323 PCT doc (91) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}
(92) 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (93) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(94) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methy l)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(95) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}
(96) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(97) 2-(Methoxyacetyl)-{1,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (98) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(99) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethy len]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(100) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(101) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylnnethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H- 2,9-diazafluoren}
(102) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H- 2,9-diazafluoren} (103) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(104) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(105) 2-(3-Chloro-1 -benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- pentamethylenJ-S^-dihydro-i H-2,9-diazafluoren}
(106) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 l1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(107) 2-lsobutyryl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (108) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
GRA3323 PCT.doc (109) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(110) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (111) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1.1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(112) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(113) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(114) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(115) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (116) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(117) 2-(3-Chloro-1-benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(118) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(119) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(120) 2-Propionyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (121) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(122) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chloropheny l)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(123) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(124) 2-(3-Chloro-1 -benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4- chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(125) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (126) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
GRA3323 PCT.doc (127) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(128) 2-[5-Methylbenzothien-2-ylcarbonyl]-{1 -1-[3-(dimethylamino-(3-fIuorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (129) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-p'entamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on
(130) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylpropan-1-on
(131) 2-(3-phenylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(132) 2-[(3-Bromphenyl)acetyl]-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(133) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (134) 1 -{1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on
(135) (3-Phenylpropanoyl)-1-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(136) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(137) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylιnethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(138) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on (139) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-ethylbutan-1-on
(140) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(141) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(142) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylpropan-1-on
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
GRA3323 PCT.doc Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivates. Die erfindungsgemäßen Substanzen können nach folgendem Syntheseschema hergestellt werden:
Figure imgf000018_0001
wobei Y H oder Trimethylsilyl bedeutet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Ketone der allgemeinen Formel A mit Heteroaromaten der allgemeinen Formel B unter Zugabe von Säure oder deren Trimethylsilylester, beispielsweise Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester, Essigsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitromethan, umgesetzt.
Für die Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel A schützt man die Ketofunktion von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureester,
Figure imgf000018_0002
wobei E für einen Ci-6-Alkylrest, vorzugsweise Ethyl, steht, nach dem Fachmann bekannten Methoden,
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000019_0001
wobei S1 und S2 jeweils für eine Schutzgruppe stehen, vorzugsweise einen Ring bilden und zusammen für -CH2-CH2- stehen. Der Ester C wird mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd D
Figure imgf000019_0002
reduziert. Durch Zugabe eines Amins der allgemeinen Formel R3R4NH und eines Cyanids, beispielsweise KCN oder NaCN, wird der Aldehyd D unter Zugabe einer Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, zum Nitril E umgesetzt.
Figure imgf000019_0003
GRA3323 PCT doc E
Das Nitril E wird mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R2MgHaI1 wobei HaI für Br, Cl oder I steht, oder einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel R2Li in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel F umgesetzt.
Figure imgf000020_0001
Die Schutzgruppen werden nach den üblichen Methoden abgespalten, wobei man das Keton A erhält.
Figure imgf000020_0002
Die Verbindungen der allgemeinen Formel B sind entweder kommerziell erhältlich, ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden. Insbesondere relevant sind hierfür die folgenden Zitate: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41 , 1998, 4486 - 4491 ; Ellingboe et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al., Aust. J. Chem., 44, 1991 , 907-917; Yokohama et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1 , 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412.
GRA3323 PCT doc Die gegebenenfalls bei den Synthesen anfallenden Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Trennung von Diastereomeren getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, Normalphase oder Umkehrphase. Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).
Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I, bei denen X NR17 und R17 COR12 oder SO2 R12 bedeutet, können durch die Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X NH bedeutet, durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid unter Zugabe einer Base, beispielsweise Triethylamin, erhalten werden. Vorzugsweise findet diese Reaktion unter Mikrowelleneinstrahlung statt.
Spirocyclische Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I1 bei denen X SO oder SO2 bedeuten, können durch Umsetzung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen X S bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise H2O2, erhalten werden.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur an den μ- Opioid-Rezeptor binden, sondern auch die Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivat
GRA3323 PCT.doc gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße spirocyclische Cyclohexan-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haut- penetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom
Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen spirocyclisches Cyclohexan-Derivats appliziert.
Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes spirocyclisches Cyclohexan-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexan-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
GRA3323 PCT.doc Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen spirocyclischen Cyclohexand-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.
Die substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
Beispiele:
Synthese der Ketone 11 - 16
Die Ketone 11 - 16 wurden in einer fünfstufigen Synthese aus 4-Oxo- cyclohexancarbonsäureethylester hergestellt.
1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ethylester 2
4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester 1 (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr. 814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1 ,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol (160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet
Figure imgf000023_0001
i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet. Ausbeute: 66,5 g (100 %) 1H-NMR (CDCI3): 1 ,24 (t, 3 H); 1 ,53 (m, 2 H); 1 ,76 (m, 4 H); 1 ,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).
13C-NMR (CDCI3): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41 ,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (S).
1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbaldehyd 3
GRA3323 PCT.doc Eine Lösung aus 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester 2 (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 0C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1 ,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 0C durch Zugabe von Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Das Kiesegur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 24,01 g (94 %), gelbes Öl
1H-NMR (CDCI3): 1 ,54 (m, 2 H); 1 ,74 (m, 4 H); 1 ,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (S, 1 H). 13C-NMR (CDCI3): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).
Dimethylamino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril 4
Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter
Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd 3 (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das
Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 25,2 g (81 %)
Schmelzpunkt: 48-51 0C.
1H-NMR (CDCI3): 1 ,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H).
13C-NMR (CDCI3): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41 ,90 (q); 64,30 (t); 64,36
(t); 108,33 (d); 115,94 (S).
[(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluorphenyl-methyl]-dimethylamin 5 (R3 = 4-
Fluorphenyl)
Eine 1M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4
GRA3323 PCT.doc (19,89 g, 88 mmol) in absol. THF (160 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Ausbeute: 31 g (>100 %)
13C-NMR (CDCI3): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41 ,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (S).
[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl-methyl]-dimethyl-amin 6 (R3 = 3-
Fluorphenyl)
Eine 1 M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (208 ml, 208 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (23,45 g, 104 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,33 g (99 %).
1H-NMR (CDCI3): 1 ,12 (m, 1 H); 1 ,26 (m, 1 H); 1,46 - 1 ,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).
13C-NMR (CDCI3): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41 ,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161 ,15 (s); 163,58 (s).
[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl-methyl]-dimethyl-amin 7 (R3 = Phenyl) Eine 25-proz. Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (144 ml, 262.5 mmol) in THF wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (23,56 g, 105 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) addiert und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na∑SCu) und eingeengt.
GRA3323 PCT.doc Ausbeute: 28,9 g (100 %).
13C-NMR (CDCI3): 27,05; 28,13; 34,48, 34,57; 36,94 (s); 41 ,64 (q); 64,15 (d); 74,33
(d); 109,02 (s); 126,70 (s); 127,49 (s); 129,12 (s); 136,57 (s).
[1-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin 8 (R3 = Phenethyl) Eine 1 M Lösung von Phenylethylmagnesiumchlorid in THF (242 ml, 242 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (21 ,93 g, 97 mmol) in absol. THF (180 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit
Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g (>100 %). 13C-NMR (CDCI3): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41 ,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).
[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylamin 9 (R3 = 2-
Thiophen)
Eine 1 M Lösung von Thiophen-2-yl-magnesiumbromid in THF (20 ml, 20 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4
(2,24 g, 10 mmol) in absol. THF (10 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und mit Diethylether
(3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 2,8 g (100 %)
13C-NMR (CDCI3): 27,72; 27,88; 34,27; 39,28; 41 ,10; 64,11 ; 68,89; 108,88; 123,55;
125,88; 127,53; 139,50.
[(4-Chlorphenyl)-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-dimethyl-amin 10 (R3 = 4- Chlorphenyl)
Eine 1 M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (200 ml, 200 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 4 (22,43 g, 100 mmol) in absol. Ether (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur
GRA3323 PCT.doc Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,9 g (100 %)
13C-NMR (CDCI3): 26,65; 28,11 ; 34,46; 34,60; 37,28; 41 ,76; 64,17; 73,80; 108,88; 127,72; 129,53; 132,39; 135,33.
4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 11 (R3 = 4-Fluorphenyl) Das Rohprodukt des Ketals 5 (26 g, 88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 21 ,36 g (98 %)
13C-NMR (CDCI3): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41 ,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131 ,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211 ,44 (s).
4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 12 (R3 = 3-Fluorphenyl)
Das Ketal 6 (30,3 g, 103 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 22,4 g (87 %) Schmelzpunkt: 72-75 0C.
13C-NMR (CDCI3): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41 ,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71 ; 129,03; 129,11 ; 139,00; 139,06; 161 ,16; 163,60; 211 ,40 (s).
4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon 13 (R3 = Phenyl)
Das Ketal 7 (28,9 g, 0,105 mol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure
(64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
GRA3323 PCT.doc Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 18,2 g (75 % ) 1H-NMR (CDCI3): 1 ,20 (1 H1 m); 1 ,33 (1 H, m); 1 ,74 (1 H, m); 2,17 (6 H, s, N(CH3)2); 2,70 (6 H, m); 3,10 (1 H, d, C8-H); 7,07 (2 H, m, Carom-H); 7,23 (3 H, m, Carom-H). 13C-NMR (CDCI3): 29,13 (t); 30,56 (t); 36,90 (d); 40,61 (t); 40,82 (t); 41 ,89 (q); 73,79 (d); 127,05 (d); 127,67 (d); 129,00 (d); 136,13 (s); 211 ,79 (s).
4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon 14 (R3 = Phenethyl)
Das Rohprodukt des Ketals 8 (29,6 g, 97 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute: 16,9 g (58 % )
13C-NMR (CDCI3): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41 ,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211 ,70 (s).
4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon 15 (R3= 2-Thiophen)
Das Ketal 9 (2,80 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4,4 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (6,4 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als Öl isoliert. Ausbeute: 1 ,79 g (75 %)
13C-NMR (CDCI3): 30,02; 30,18; 38,84; 40,29; 39,28; 41,17; 68,24; 123,88; 126,01 ; 126,34; 138,77; 211,49.
4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon 16 (R3 = 4-Chlorphenyl) Das Ketal 10 (30,98 g, 100 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit
GRA3323 PCT.doc 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als Öl isoliert.
Ausbeute: 21,9 g (82 %)
13C-NMR (CDCI3): 28,88; 30,45; 36,89; 40,49; 40,74; 41 ,83; 73,12; 127,87; 130,16;
132,75; 134,70; 211 ,35.
Synthese der 1 ,1-[3-(Dimethylaminoarylmethyl)-pentamethylen]3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-Derivate
Figure imgf000029_0001
11 - 16 17 - 22
1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R3 = 4-Fluorphenyl) 17
Das Keton 11 (250 mg, 1 ,0 mmol) und Tryptamin (161 mg, 1 ,0 mmol, Acros, Bestell- Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen, TFA (1 ml) addiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und CH2CI2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, wobei die Spiroverbindung über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte. Ausbeute: 260 mg (62 %) Schmelzpunkt: 120-130 0C
13C-NMR (CDCI3): 23,19; 24,69; 25,86; 36,50; 36,79; 38,39; 39,26; 41 ,58; 52,24; 74,30; 108,33; 110,49; 114,34; 114,55; 118,04; 119,20; 121 ,34; 127,44; 130,40; 132,34; 135,26; 140,59; 160,45; 162,87.
GRA3323 PCT.doc 1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R3 = 3-Fluorphenyl) 18
Das Keton 12 (249 mg, 1 mmol) und Tryptamin (160 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die
Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen,
TFA (1 ml) addiert und 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und
CH2CI2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige
Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der verbliebene
Rückstand wurde aus EE/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 170 mg (43 %)
Schmelzpunkt: 226-229 0C
13C-NMR (DMSO-de): 23,77; 24,23; 32,97; 33,19; 35,89; 38,14; 40,78; 57,02; 72,79; 104,87; 111 ,12; 113,74; 115,15; 115,35; 117,87; 118,70; 121 ,52; 124,95; 125,46;
129,45; 134,77; 135,72; 138,35; 158,02; 160,49; 162,89.
1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R3 = Phenyl) 19 Das Keton 13 (1 ,15 g, 5 mmol) und Tryptamin (0,80 g, 5 mmol, Acros, Bestell-Nr. 18612) wurden in MeOH (50 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (20 ml) aufgenommen, TFA (5 ml) addiert und 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und CH2CI2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde aus EE/Hexan umkristallisiert und anschließend durch Flashchromatographie mit MeCN/MeOH/0,5M NH4CI (9:1 :1 ) gereinigt. Ausbeute: 0,84 g (45 %), 1 Diastereomer Schmelzpunkt: 182-1840C
13C-NMR (CDCI3): 23,17; 24,92; 25,84; 36,48; 36,76; 38,14; 39,24; 41 ,53; 52,24; 74,96; 108,24; 110,48; 118,00; 119,14; 121 ,27; 126,75; 127,43; 127,55; 129,20; 135,24; 136,44; 140,68.
GRA3323 PCT.doc 1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren Citrat (R3 = Phenethyl) 20
Das Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und Tryptamin (161 mg, 1 ,0 mmol, Acros, Bestell-
Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen,
TFA (1 ml) addiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und
CH2CI2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige
Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, 1 ,5M Zitronensäure in EtOH (1 ml) addiert und i. Vak. eingeengt. Die Spiroverbindung kristallisierte beim Durcharbeiten mit Acetonitril.
Ausbeute: 458 mg (77 %)
Schmelzpunkt: 130-135 0C
13C-NMR (CDCI3): 23,25; 25,22; 26,31 ; 29,41 ; 35,38; 35,46; 36,40; 36,96; 39,32; 39,84; 40,84; 41 ,06; 41 ,22; 52,09; 68,11 ; 108,26; 110,52; 111 ,03; 118,00; 119,15;
121 ,29; 125,57; 127,44; 128,17; 128,23; 128,43; 128,87; 135,26; 140,69; 142,73.
1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R3 = 2-Thiophen) 21 Das Keton 15 (474 mg, 2 mmol) und Tryptamin (320 mg, 2 mmol, Acros, Bestell-Nr.
18612) wurden in MeOH (20 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die
Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen,
TFA (2 ml) addiert und 4 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und
CH2CI2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, wobei die Spiroverbindung über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte.
Ausbeute: 258 mg (27 %) Schmelzpunkt: 167-168 0C
13C-NMR (CDCI3): 23,19; 25,60; 25,71 ; 36,43; 36,62; 39,26; 40,56; 41 ,08; 52,20;
69,78; 108,24; 110,50; 118,00; 119,15; 121 ,30; 123,73; 126,00; 126,46; 127,40;
135,25; 139,51 ; 140,61.
GRA3323 PCT.doc 1 , 1 -[3-(4-Chlorphenyl-(dimethylamino)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren (R3 = 4-Chlorphenyl) 22
Das Keton 16 (264 mg, 1 mmol) und Tryptamin (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr. 18612) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. Vak. eingeengt, mit Dichlorethan (10 ml) aufgenommen, TFA (1 ml) addiert und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 N NaOH (5 ml) und CH2Ö2 (20 ml) wurde noch 30 min nachgerührt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in EtOH (5 ml) gelöst, wobei die Spiroverbindung über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte. Ausbeute: 191 mg (47 %) Schmelzpunkt: 102-104 0C
13C-NMR (CDCI3): 23,18; 24,62; 25,79; 36,46; 36,76; 38,26; 39,25; 41 ,59; 52,22; 74,39; 108,32; 110,48; 118,02; 119,18; 121 ,33; 127,42; 127,78; 130,36; 132,45; 135,15; 135,25; 140,55.
Synthese der {1 ,1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanone
Cyclohexyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (R3 = 4-Fluorphenyl, R17 = Cyclohexyl) 23 1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren 17 (75 mg, 0,19 mmol) gelöst in Acetonitril (2 ml) wurde im Mikrowellenglas vorgelegt und mit Cyclohexancarbonsäurechlorid (35 mg, 0,24
GRA3323_PCT.doc mmol), N-Ethyl-diisopropylamin (31mg, 0,24 mmol) und mit DMAP (2mg, 0,02 mmol) für 10 min. bei 12O0C in der Mikrowelle bestrahlt.
Die entstandene Suspension wurde mit ges. Nathumhydrogencarbonat-Lsg. gequencht und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Flashchromatographie mit Essigester/Hexan (2 : 1 mit 5% Triethylamin). Ausbeute: 73 %
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,88 - 1 ,18 (m, 5 H) 1 ,19 - 1 ,34 (m, 2 H) 1 ,35 - 1 ,45 (m, 2 H) 1 ,46 - 1 ,55 (m, 1 H) 1 ,55 - 1 ,78 (m, 5 H) 1 ,77 - 1 ,90 (m, 1 H) 2,07 (s, 7 H) 2,55 - 2,68 (m, 3 H) 2,70 - 2,84 (m, 1 H) 2,87 - 3,06 (m, 2 H) 3,64 - 3,89 (m, 2 H) 6,92 - 6,93 (m, 1 H) 6,96 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H) 10,69 (s, 1 H)
Phenyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (R3 = 4-Fluorphenyl, R17 = Phenyl) 24 1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren 17 (75 mg, 0,19 mmol) gelöst in Acetonitril (2 ml) wurde im Mikrowellenglas vorgelegt und mit Benzoylchlorid (33 mg, 0,24 mmol), N-Ethyl- diisopropylamin (31mg, 0,24 mmol) und mit DMAP (2mg, 0,02 mmol) für 10 min. bei 1200C in der Mikrowelle bestrahlt.
Die entstandene Suspension wurde mit ges. Nathumhydrogencarbonat-Lsg. gequencht und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Flashchromatographie mit Essigester/Hexan (2 : 1 mit 5% Triethylamin). Ausbeute: 98 %
1 H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) 1 ,09 - 1 ,29 (m, 3 H) 1 ,45 - 1 ,57 (m, 1 H) 1 ,77 - 1 ,91 (m, 2 H) 1 ,91 - 2,00 (m, 1 H) 2,05 - 2,20 (m, 7 H) 2,78 - 3,03 (m, 3 H) 3,03 - 3,18 (m, 1 H) 3,44 - 3,66 (m, 2 H) 6,93 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,09 - 7,20 (m, 4 H) 7,26 (dd, J=7,93, 5,67 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J=17,37, 8,31 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 7,48 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H)
GRA3323 PCT.doc Synthese der 1,1-[3-(Dimethylamino-(aryl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol-Derivate
Figure imgf000034_0001
16 - 22 25-30
1 ,1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Fluorphenyl) 25
Keton 11 (250 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell- Nr. 14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 113 mg (29 %)
13C-NMR (CDCI3): 22,87; 24,75; 26,21 ; 36,02; 38,45; 41 ,08; 60,02; 72,62; 74,75; 107,44; 110,98; 114,65; 114,85; 118,36; 119,76; 121 ,83; 127,35; 130,70; 132,87; 135,78; 139,24; 160,77; 163,19.
1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol Citrat (R3 = 3-Fluorphenyl) 26
Keton 12 (498 mg, 2 mmol) und das Tryptophol (322 mg, 2 mmol, Acros, Bestell-Nr.
14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und mit
Trifluormethansulfonsäure (0,18 ml, 2,028 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 2N
NaOH (5 ml) und Methylenchlorid (10 ml) aufgenommen und 30 min nachgerührt.
GRA3323 PCT.doc Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 460 mg (58 %), poröser Feststoff, 2 Diastereomere 13C-NMR (DMSO-de): 20,95; 22,21 ; 22,40; 29,64; 29,75; 31 ,00; 34,07; 41 ,10; 43,12; 58,86; 65,03; 71,66; 71,88; 72,05; 73,29; 104,93; 110,74; 114,03; 114,23; 115,69; 115,85; 117,52; 117,79; 118,20; 120,37; 120,49; 125,53; 126,26; 129,61 ; 129,68; 135,22; 135,33; 137,29; 139,26; 139,66; 160,57; 162,99; 170,94; 174,85.
1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat (R3 = Phenyl) 27
Keton 13 (462 mg, 2 mmol) und das Tryptophol (322 mg, 2 mmol, Acros, Bestell-Nr.
14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und mit
Trifluormethansulfonsäure (0,18 ml, 2,03 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 6 h bei
RT gerührt, 2N NaOH (5 ml) zugegeben und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 740 mg (99 %), poröser Feststoff, 2 Diastereomere
Der Feststoff wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit Citronensäure (2 mmol) versetzt.
Im Kühlschrank setzte sich ein Öl ab, die Lösung wurde dekantiert und der Rückstand mit Ether versetzt. Dabei fiel ein farbloser Niederschlag aus, der abgesaugt und getrocknet wurde.
Ausbeute: 431 mg (38 %), 2 Diastereomere
Schmelzpunkt: 162-165 0C
13C-NMR (CDCI3): 22,55; 22,93; 24,77; 25,59; 25,85; 34,68; 35,08; 37,89; 41,65; 42,72; 59,67; 59,82; 72,34; 72,58; 73,20; 75,05; 107,03; 110,65; 117,98; 118,09;
119,39; 121 ,46; 126,36; 126,72; 127,02; 127,16; 127,53; 127,78; 129,18; 129,43;
135,19; 135,44; 136,60; 137,57; 138,45; 139,03.
1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = Phenethyl) 28
Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr. 14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt.
GRA3323 PCT.doc Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 187 mg (46 %), gelbes öl
13C-NMR (CDCI3): 22,59; 25,04; 26,42; 29,36; 35,36; 35,77; 35,84; 39,19; 41 ,23; 59,73; 68,08; 72,20; 107,00; 110,68; 118,07; 119,37; 121 ,45; 125,54; 127,01 ; 128,15; 128,22; 135,45; 138,98; 142,75.
1 ,1-[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R3 = 2-Thiophen) 29
Keton 15 (237 mg, 1 mmol) und das Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr.
14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit
Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt.
Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der
Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:2) gereinigt. Ausbeute: 241 mg (63 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 22,61 ; 23,60; 24,32; 33,37; 33,46; 36,41 ; 41 ,81 ; 59,82; 60,43;
65,77; 72,34; 72,84; 107,13; 110,72; 118,07; 119,40; 121 ,50; 123,88; 126,23;
126,42; 126,63; 135,37; 138,77; 140,10.
1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Chlorphenyl) 30
Keton 16 (265 mg, 1 mmol) und das Tryptophol (161 mg, 1 mmol, Acros, Bestell-Nr.
14060) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit
Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt.
Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 404 mg (99 %), poröser Feststoff
GRA3323 PCT.doc 13C-NMR (CDCI3): 22,54; 23,10; 24,38; 25,80; 33,95; 34,16; 34,70; 35,65; 37,95; 41 ,74; 42,23; 59,68; 59,80; 71 ,10; 72,29; 74,48; 107,06; 110,66; 118,10; 121 ,49; 121 ,62; 127,00; 127,75; 127,96; 130,33; 132,40; 135,32; 135,45; 138,87.
Synthese der 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(aryl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-Derivate
Figure imgf000037_0001
(5-Fluor-3-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)essigsäure-ethylester 34
Figure imgf000037_0002
32 34
5-Fluorisatin 32 (10 mmol, Lancaster, Bestell-Nr. 14553) wurde in einem Gemisch aus Ethanol/Pyridin/Essigsäure (50 ml, 15 : 5 : 2) gelöst, mit Ethyl-kaliummalonat 33 (1 ,87 g, 11 mmol) versetzt und 14h unter Rückfluß erhitzt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC (Eluent: Ethylacetat/Hexan 1 : 1) kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (50 ml) ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 2N HCl (50 ml) gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und im Vakuum auf 20 ml eingeengt. Zu der Lösung wurde solange Hexan zugegeben, bis Kristallisation des Produktes einsetzte.
GRA3323 PCT doc Zur Vervollständigung der Kristallisation wurde der Ansatz 12 h auf 10 0C gekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 89 % Schmelzpunkt: 133-135°C
2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)ethanol 31
Figure imgf000038_0001
34 31
Das Aldolprodukt 34 (10 mmol) wurde unter Ar-Atmosphäre in absolutem THF (20 ml) gelöst. Der Ansatz wurde anschließend unter Wasserbadkühlung mit BH3XTHF (40 ml, 1 M Lösung, 40 mmol) versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels DC überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und H2O (50 ml) gegeben. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Produkt als ausreichend reines öl vor und kristallisierte spontan.
Die 1H-NMR-Daten entsprachen der Literatur: T. V. RajanBabu, B. L. Chendard, M. A. Petti, J. Org. Chem. 1986, 51, 1704 - 1712.
6-Fluor-1,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1, 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Fluorphenyl) 35
Keton 11 (249 mg, 1,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 ,0 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 , 1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.
GRA3323 PCT.doc Ausbeute: 214 mg (52 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 22,37; 22,97; 23,07; 25,04; 33,51 ; 34,11 ; 34,78; 42,02; 59,68; 71 ,13; 72,99; 103,10; 103,33; 107,62; 107,66; 109,66; 109,92; 111 ,19; 111 ,29; 114,63; 114,84; 127,00; 130,79; 131 ,88; 133,04; 140,67; 156,52; 159,05; 160,78; 163,22.
6-Fluor-1 , 1 -[3-(dimethylarnino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 3-Fluorphenyl) 36
Keton 12 (249 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der
Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:2) gereinigt.
Ausbeute: 213 mg (52 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 22,37; 23,10; 24,71 ; 33,68; 33,81 ; 34,48; 42,01 ; 59,68; 71 ,05;
72,91 ; 103,11; 103,34; 107,57; 107,61 ; 109,59; 109,86; 111 ,25; 111 ,35; 113,97;
114,19; 115,97; 116,17; 125,10; 127,04; 127,13; 129,26; 129,34; 131 ,90; 140,01 ; 140,07; 140,75; 156,72; 159,05; 161 ,47; 163,92.
6-FluoM , 1 -[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (R3 = Phenyl) 37
Keton 13 (231 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und
CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.
Ausbeute: 215 mg (55 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 22,40; 22,74; 23,07; 25,47; 34,31 ; 34,51 ; 34,95; 42,68; 59,69;
72,63; 73,15; 103,03; 103,25; 107,56; 107,61 ; 109,50; 109,76; 111 ,27; 111 ,36;
126,86; 126,96; 127,28; 127,92; 129,60; 131 ,82; 137,78; 140,59; 156,67; 159,00.
GRA3323 PCT.doc 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Chlorphenyl) 38
Keton 16 (265 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 31 (179 mg, 1 ,0 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der
Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (37 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 22,38; 22,91; 25,00; 26,91; 33,89; 34,10; 34,65; 42,02; 42,23;
59,69; 71 ,27; 72,97; 103,09; 103,32; 107,64; 107,69; 109,68; 109,95; 111 ,27;
111,37; 126,98; 127,08; 128,10; 130,75; 131 ,89; 132,98; 135,88; 140,60; 156,73;
159,06.
Synthese der 3,6-Dimethyl-1,1-[3-(dimethylamino-(aryl)-methyl)- pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-Derivate
Figure imgf000040_0001
Die Synthese des 1-(5-Methyl-1 H-indol-3yl)propan-2-ols 39 erfolgte analog der bei S. J. Garden, R. B. da Silva and A. C. Pinto in Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412 Methode.
GRA3323 PCT.doc 3-Hydroxy-5-methyl-3-(2-oxo-propyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on 47
Figure imgf000041_0001
45 47
5-Methylisatin 45 (10 mmol, Lancaster, Bestell-Nr. 8009) wurde in Aceton 46 (50 ml) gelöst, mit K2CO3 (138 mg, 1 mmol) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC (Eluent: Ethylacetat) kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung im Vakuum auf 40 ml eingeengt, wobei das Produkt aus der resultierenden Lösung auszufallen begann. Zur Vervollständigung der Fällung wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank auf ca. 100C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Weiteres Reaktionsprodukt konnte isoliert werden, indem das Aceton vollständig entfernt und der verbleibende Rückstand in Ethylacetat gelöst wurde. Der bei anschließender Fällung mit Hexan gebildete Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 74 % Schmelzpunkt: 158 0C
1 -(5-Methyl-1 AV-indol-3-yl)propan-2-ol 39
Figure imgf000041_0002
47 39
Das Aldolprodukt 47 (10 mmol) wurde unter Ar-Atmosphäre in absolutem THF (20 ml) gelöst. Der Ansatz wurde anschließend unter Wasserbadkühlung mit
BH3XTHF (30 ml, 1M Lösung, 30 mmol) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und H2O (50 ml) gegeben. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit
GRA3323 PCT.doc Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde durch eine säulenchromatische Reinigung an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan: 1 : 2) aufgereinigt. Ausbeute: 78 %
3,6-Dimethyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Fluorphenyl) 40 Keton 11 (249 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der
Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt.
Ausbeute: 209 mg (50 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 22,13; 22,35; 23,50; 24,87; 25,77; 26,00; 26,21 ; 26,75; 27,34;
30,30; 30,61 ; 33,68; 34,28; 35,42; 36,08; 38,29; 38,45; 42,04; 42,07; 42,52; 42,62; 65,65; 65,75; 72,92; 74,68; 77,44; 107,61 ; 110,62; 114,55; 114,58; 114,78; 115,07;
118,06; 118,17; 123,12; 123,30; 127,49; 128,88; 130,73; 130,81 ; 130,97; 131 ,04;
132,80; 132,86; 132,89; 134,14; 134,30; 139,65; 160,75; 163,17.
3,6-Dimethyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 3-Fluorphenyl) 41
Keton 12 (249 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 277 mg (65 %), poröser Feststoff
GRA3323 PCT.doc 13C-NMR (CDCI3): 21 ,55; 21 ,80; 22,02; 23,35; 25,25; 30,05; 33,21 ; 33,87; 34,90;
35,49; 38,01 ; 41 ,71 ; 42,10; 42,18; 65,43; 71 ,24; 72,57; 73,33; 74,70; 107,32; 110,32;
113,84; 114,04; 115,87; 116,07; 117,76; 122,81 ; 122,93; 125,00; 126,69; 128,60;
129,07; 129,16; 133,87; 138,97; 140,04; 140,09; 161 ,27; 163,70.
3,6-Dimethyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat (R3 = Phenyl) 42
Keton 13 (231 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,09 ml, 1 ,014 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 2N
NaOH (2 ml) zugegeben und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und mit Citronensäure (1,2 mmol) versetzt. Da kein Feststoff auskristallisierte, wurde die Lösung eingeengt, mit Acetonitril (20 ml) aufgekocht und die entstandenen Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 160 mg (27 %), 2 Diastereomere
Schmelzpunkt: 245-250 0C
13C-NMR (DMSO-de): 20,77; 21 ,22; 21 ,77; 22,22; 22,63; 27,88; 29,66; 31 ,01 ; 31 ,98; 32,22; 36,69; 40,94; 43,55; 64,65; 65,49; 71 ,66; 72,34; 104,72; 110,39; 117,13;
121 ,80; 126,36; 126,46; 127,24; 127,75; 129,29; 133,85; 139,89; 170,90; 175,48.
3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 , 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = Phenethyl) 43 Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 159 mg (37 %), poröser Feststoff
GRA3323 PCT.doc 13C-NMR (CDCI3): 21 ,93; 24,95; 26,41 ; 29,42; 30,06; 34,13; 35,38; 35,58; 38,09; 39,29; 41 ,21 ; 65,42; 68,11 ; 68,26; 72,51 ; 107,13; 110,32; 117,84; 122,81 ; 125,56; 127,22; 128,18; 128,21 ; 128,56; 134,03; 139,40; 142,85; 142,89.
S.e-Dimethyl-i .i-IS-Cdimethylamino^-chlorphenyO-methyO-pentamethylenl-i ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Chlorphenyl) 44
Keton 16 (265 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 39 (189 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2Ck (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 300 mg (68 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 21 ,55; 22,01 ; 23,39; 24,59; 25,43; 25,82; 27,03; 29,99; 30,04; 30,29; 33,39; 33,86; 33,95; 34,84; 35,00; 35,80; 37,76; 37,98; 41 ,65; 41 ,71 ; 42,22; 42,33; 65,36; 65,43; 71 ,25; 72,57; 73,39; 74,43; 107,14; 107,33; 110,29; 117,72; 122,81 ; 123,01 ; 126,61 ; 127,20; 127,69; 128,56; 130,37; 132,40; 132,80; 133,86; 134,02; 135,27; 135,38; 135,81 ; 138,82; 139,29.
Synthese der 6-Fluor-3-methyl-1,1-[3-(dimethylamino-(aryl)-methyl)- pentamethylen]-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-Derivate
Figure imgf000044_0001
5-Fluor-3-hydroxy-3-(2-oxo-propyl)-1 ,3-dihydroindol-2-on 48
GRA3323 PCT.doc 5-Fluorisatin 32 (10 mmol, Lancaster, Bestell-Nr. 14553) wurde in Aceton 46 (50 ml) gelöst, mit K2CCb (138 mg, 1 mmol) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC (Eluent: Ethylacetat) kontrolliert. Zur Aufarbeitung wurde das Aceton vollständig im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das Filtrat wurde auf 20 ml eingeengt und bis zur einsetzenden Fällung mit Hexan versetzt. Zur Vervollständigung der Fällung wurde die Lösung über Nacht im Kühlschrank auf ca. 10 0C gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan (1 : 4) umkristallisiert. Ausbeute: 90 % Schmelzpunkt: 153-155°C
Die 1H-NMR-Daten entsprachen der Literatur: G. K. Jnaneshwara, V. H. Deshpande, Synthetic Commun. 1999, 29, 20, 3627 - 3633.
1 -(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)propan-2-ol 49
Das Aldolprodukt 48 (10 mmol) wurde unter Ar-Atmosphäre in absolutem THF (20 ml) gelöst. Der Ansatz wurde anschließend unter Wasserbadkühlung mit BH3XTHF (30 ml, 1M Lösung, 30 mmol) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC überwacht. Nach Beendigung der
Reaktion wurde die Reaktionslösung zu einer Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und H2O (50 ml) gegeben. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat (je 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat filtriert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Produkt lag als ausreichend reines Öl vor und kristallisiert spontan. Ausbeute: 92 % Schmelzpunkt: 74 - 760C Für die anschließende Synthese der Spiroverbindungen ist es eventuell notwendig, die erhaltenen 3-(2-Hydroxypropyl)-1H-indole für die anschließende Synthese der Spiroverbindungen zu aktivieren. Dieses geschieht durch Silylierung der Alkoholfunktion.
5-Fluor-3-(2-trimethylsilanyloxy-propyl)-1 H-indol 50
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000046_0001
49 50
Der Alkohol 49 (10 mmol) wurde unter Feuchtigkeitsausschluß in absolutem THF (15 ml) gelöst, mit Trimethylchlorsilan (2,1 ml, 15,3 mmol) und Hexamethyldisilazan (4,9 ml, 23,3 mmol) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatisch überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wurde der als zähflüssiges Öl verliebende Rückstand in Diethylether (30 ml) aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3 (30 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde zweimal mit Et2O (je 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt lag zunächst als Öl vor und kristallisiert spontan. Zur weiteren Reinigung wurde das erhaltende Rohprodukt aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 88 % Schmelzpunkt: 56 - 58°C
6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-
1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Fluorphenyl) 51
Keton 11 (249 mg, 1,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 , 1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2:1) gereinigt. Ausbeute: 348 mg (82 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 21,74; 21 ,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27,01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111 ,07; 111 ,16; 114,23; 114,43; 127,30;
GRA3323 PCT.doc 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141 ,21 ; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.
6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]- 1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 3-Fluorphenyl) 52
Keton 12 (249 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 80 mg (19 %), poröser Feststoff 13C-NMR (CDCI3): 21 ,74; 21 ,94; 24,31 ; 24,52; 25,61 ; 25,83; 27,01 ; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91 ; 38,09; 41 ,68; 41 ,71 ; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111 ,07; 111 ,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141 ,21 ; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.
6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = Phenyl) 53
Keton 13 (231 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1N NaOH (10 ml) und CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 128 mg (31 %), poröser Feststoff 13C-NMR (CDCI3): 21 ,74; 21 ,96; 22,81 ; 24,61 ; 25,61 ; 25,94; 27,01 ; 29,87; 30,29; 33,99; 35,30; 35,90; 37,77; 37,90; 41 ,65; 42,75; 42,87; 65,27; 65,36; 72,60; 72,97; 75,02; 75,28; 102,89; 103,31 ; 107,84; 108,00; 109,28; 109,54; 111 ,06; 111 ,26; 126,74; 127,33; 127,49; 127,78; 129,20; 129,49; 131 ,92; 132,15; 136,56; 137,79; 140,61 ; 141 ,31 ; 156,50; 158,83.
GRA3323 PCT.doc 6-Fluor-3-methyl-1 , 1 -[3-(dimethy lamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]- 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = Phenethyl) 54 Keton 14 (259 mg, 1 ,0 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und CH2Cb (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (2: 1 ) gereinigt. Ausbeute: 149 mg (34 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 21 ,74; 21 ,94; 24,31 ; 24,52; 25,61 ; 25,83; 27,01 ; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91 ; 38,09; 41 ,68; 41 ,71 ; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111 ,07; 111 ,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141 ,21 ; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.
6-Fluor-3-methyl-1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-
1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (R3 = 4-Chlorphenyl) 55 Keton 16 (265 mg, 1 mmol) und das Tryptophol-Derivat 50 (265 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (106 mg, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, 1 N NaOH (10 ml) und
CH2CI2 (10 ml) addiert und 30 min nachgerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt.
Ausbeute: 93 mg (21 %), poröser Feststoff
13C-NMR (CDCI3): 21 ,61 ; 24,27; 25,41 ; 25,61 ; 26,88; 29,72; 30,15; 33,81 ; 37,58;
37,78; 41 ,52; 42,34; 43,44; 65,28; 75,52; 74,34; 103,17; 103,40; 107,95; 108,00; 109,35; 109,61 ; 111 ,14; 111 ,24; 127,39; 127,49; 127,84; 128,08; 130,49; 130,75;
132,23; 132,56; 135,23; 141 ,26; 156,69; 159,01.
Automatisierte Synthese
GRA3323 PCT.doc Es wurden 1 ml einer Lösung des entsprechenden 1,1-[3-(Dimethylamino- phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-Derivats (0,1 M in DCM, 100 μmol) in einem Mikrowellen-Reaktionsglas vorgelegt und mit 1 ml der entsprechenden Säurechlorid-Lösung (0,2 M in DCM1 200 μmol) und 0,5 ml N- Ethyldiisopropylamin-Lösung (0,4 M, 200 μmol) versetzt. Anschließend wurde das Mikrowellen-Reaktionsglas versiegelt und für 10 min. bei 1200C in der Mikrowelle (Biotage) bestrahlt (Prestirring 10s, Absorptions Level Normal). Nach erfolgter Reaktion wurde die Reaktionslösung in ein tariertes Gefäß überführt und in der GeneVac bis zur Trockne eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte mittels RP- HPLC.
Nach dieser Methode wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert. Die Analytik erfolgte über Massenspektrometrie.
Figure imgf000049_0001
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000050_0001
GRA3323 PCT doc 84 Acetyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-i H-2,9-diazafluoren} 434,3 [M+ + 1]
85 2-(3-CyclopentylpropanoylH1 ,1-[3-(dimethylamino-(4- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 516,4 [M+ + 1]
86 1 -{1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1 -on 522,4 [M+ + 1]
87 2-(2-Thienylacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 516,4 [M+ + 1]
88 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 540,3 [M+ + 1]
89 Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 434,3 [M+ + 1]
90 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 516,3 [M+ + 1]
91 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethyleπ]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 460,3 [M+ + 1]
92 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 464,3 [M+ + 1]
93 2-(2-Thienylacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} 516,3 [M+ + 1]
94 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} 540,3 [M+ + 1]
95 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 , 1 -[3-(dimethy lamino-(4- 532,3, 534,4 [M+ chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} + 1]
96 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1.1 -[3-(dimethylamino-(4- 476,3, 478,3 [M+ chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafiuoren} + 1]
97 2-(Methoxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- 480,3 , 482,3 [M+ pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} + 1]
98 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- 532,2, 534,2 [M pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} + 1]
99 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methy I)- 556,3, 558,3 [M pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} + 1]
100 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- 499,7 [M+ + 1 ] pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
101 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-peπtamethylen]-3,4- 443,6 [M+ + 1] dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000052_0001
GRA3323 PCT doc
Figure imgf000053_0001
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000054_0001
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormernbran-Präparation von Fa PerkinElmer Life
Sciences, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Fa. PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 100 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben. Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der Prüfsubstanzen werden IC5O
GRA3323 PCT.doc Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff- Beziehung werden K,-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Noradrenalin (NA)- und Serotonin(5HT)-Wiederaufnahme-lnhibierung
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte „P2"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996)
Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).
Phenylchinon-Writhing
Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240) durchgeführt. Dazu wurden männliche NMRI- Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro
Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 450C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur 5%ige Cremophor-Lösung erhalten. Alle Substanzen wurden in der Standard- dosierung von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (%Hemmung) der Writhingreaktion durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Writhingreaktionen
% Hemmung = 100 - der behandelten Tiere * 100 Writhingreaktionen
GRA3323 PCT.doc der Kontrolltiere
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung.
Tabelle 1: Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung der Verbindungen 18 - 21; 26 - 28; 35; 38; 53
Figure imgf000056_0001
Tabelle 2: 5HT-Uptake-lnhibierung der Verbindungen 17 - 22; 25 - 30; 35; 37; 38; 40; 42; 51 - 54
Figure imgf000056_0002
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000057_0001
Tabelle 3: μ-Affinität der Verbindungen 17 - 22; 25 - 30; 35 - 38; 40 - 44; 51 - 55
Figure imgf000057_0002
GRA3323 PCT doc
Figure imgf000058_0001
GRA3323 PCT.doc Tabelle 4: Phenylchinon-Writhing
Figure imgf000059_0001
Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor der über automatisierte Synthese hergestellten Verbindungen (Einmalmessungen bei einer Testkonzentration von 1 μM)
Figure imgf000059_0002
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000060_0001
GRA3323_PCT.doc
Figure imgf000061_0001
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000062_0001
GRA3323_PCT.doc

Claims

Ansprüche
1. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000063_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H; C-ι-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2 1 CH2CH2NR11CH2CH2 oder
(CH2)3-6 bedeuten,
wobei R11 H; Ci-5-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet;
R3 für Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3-Alkylgruppe verknüpften Aryl oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl oder Ci-8-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
W für NR4, O oder S steht
GRA3323 PCT.doc und
R4 für H; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12; CSR12; SO2R12 steht,
wobei R12 H; Ci-e-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
(CHRa)qOR13, q = 0, 1 oder 2 und Ra = H, Methyl oder Ethyl; NR14R15 bedeutet;
R5 für H; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; COOR13, CONR13, OR13; C3-8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R6 für H; OR13, COOR13, NR14R15; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl; oder über C-ι-3-Alkyl gebundenes Aryl, oder Heteroaryl, steht;
R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OR13, CN, COOR13, NR14R15; Ci-5-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, stehen;
wobei R13 H; Ci-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils
GRA3323 PCT.doc gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R14 und R15 unabhängig voneinander H oder Ci-5-Alkyl bedeuten oder R14 und R15 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 oder (CH2J3-6 bilden,
wobei R16 H; Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, bedeutet;
X für O, S, SO, SO2 oder NR17 steht;
wobei R17 für H; C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; COR12 oder SO2R12 bedeutet,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R2 unabhängig voneinander H oder Ci-6-Alkyl bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, oder (CH2)3-5 bedeuten.
3. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 2, worin R1 und R2 CH3 bedeuten.
4. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1 , worin R3 Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO2, SH, S-Ci-β-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; einen über eine Ci.3-Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl, bedeutet.
GRA3323 PCT.doc
5. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 4, worin R3 Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F, Phenethyl oder Thienyl bedeutet.
6. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1, worin R5 H oder CH3 bedeutet.
7. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1 , worin R6 für H steht.
8. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1 , worin die Reste R8 und R9 unabhängig voneinander für H; Ci-5-Alkyl, F, Cl1 Br, I1 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 , N(CH3)2 oder NO2 stehen, während die Reste R10 und R7 H sind.
9. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1 , worin R8 für H, F oder CH3 steht, während die Reste R7, R9 und R10 H bedeuten.
10. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 1 , worin R17 für H oder COR12 steht.
11. Substituierte Cyclohexanderivate gemäß Anspruch 10, worin R12 für für Phenyl, Phenethyl, Phenethenyl, 1-Methyl-phenethenyl, oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- C1-6- Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, d-β-Alkyl; Thienyl oder Benzothienyl, gegebenenfalls verbrückt über eine CH2- oder eine CH2CH2-KeHe, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl1 Br, I1 CN, NH2, NH- d-β-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-β-Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl, 0-d-βAlkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, C1-6- Alkyl; oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls verbrückt über eine CH2- oder eine CH2CH2-Kette, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, -CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl-OH, d-β-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-β-Alkyl, S-Benzyl, 0-C1-6-
GRA3323 PCT.doc Alkyl, OH1 O-d-β-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl oder Benzyl; (CHRa)qOR13, q = 1 oder 2 und Ra = H oder Methyl; steht.
12. Spirocyclische Cyclohexan-Derivate gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe (17) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren
(18) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fIuorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren
(19) 1 ,1-[3-(Dimethylanrιino-phenylmethyl)-pentarnethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren (20) 1 l1-[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-3l4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren Citrat
(21) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-metriyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren
(22) 1 ,1-[3-(4-Chlorphenyl-(dimethylamino)-metriyl)-pentamethylen]-3,4-dirιydro-1 H-2,9- diazafluoren
(23) Cyclohexyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren-2-yl}methanon
(24) Phenyl{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)-metrιyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H- 2,9-diazafluoren-2-yl}methanon (25) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(26) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(27) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4- bjindol Citrat
(28) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(phenylethyl)-nnethyl)-pentamethylen]-1 , 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(29) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(thiophen-2-yl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol (30) 1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
GRA3323 PCT.doc (35) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(36) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorpheπyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (37) 6-Fluor-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]indol
(38) 6-Fluor-1,1-t3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(40) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(41) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(42) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol Citrat (43) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 , 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(44) 3,6-Dimethyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(51) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 , 3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(52) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(53) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol (54) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(phenylethyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(55) 6-Fluor-3-methyl-1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl)-pentamethylen]-1 ,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]indol
(56) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-pheπylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1 -on
(57) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetylH1.1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
GFJA3323 PCT.doc (58) i^i .i-fS^Dimethylamino-phenylmethyO-pentamethylenJ-a^-dihyclro-IH^.S- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
(59) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (60) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(61) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-(2-chlorphenyl)proρ-2-en-1-on
(62) i-ti .i-IS^Dimethylamino^-fluorphenyOmethyO-pentamethylenJ-SΛ-clihydro-I H^.g- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on
(63) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetylH1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(64) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on (65) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fIuorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(66) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on
(67) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(68) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
(69) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (70) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(71) 2-(1-Benzothien-2-ylcarboπyl)-{1,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(72) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-(2-chlorphenyl)prop-2-en-1 -on
(73) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on
(74) 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (75) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorphenyl)methyl)-pentanπethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-on
GRA3323 PCT.doc (76) 2-(Cyclohexylcarbonyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(77) 2-[(4-Chlorophenoxy)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-dia2afluoren} (78) 2-(1-Benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(79) 2-Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren}
(80) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1 -on
(81) 2-(Methoxyacetyl)-{1 l1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentarrιethylen]-3l4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren}
(82) 2-(2-Thienylacetyl)-{1>1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (83) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(84) Acetyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren}
(85) 2-(3-Cyclopentylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- peπtamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(86) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fIuorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylprop-2-en-1-on
(87) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (88) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(89) Acetyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluoropheπyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren}
(90) 2-(3-Cyclopentylpropanoy l)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafIuoren}
(91) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(92) 2-(Methoxyacety!)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethy len]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (93) 2-(2-Thienylacetyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
GRA3323 PCT.doc (94) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(95) 2-(3-CyclopentylpropanoylH1 -1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (96) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(97) 2-(Methoxyacetyl)-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(98) 2-(2-Thienylacetyl)-{1.1 -[3-(dimethylamiπo-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(99) 2-(Benzyloxyacetyl)-{1 l1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(100) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ■ 1 -[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (101) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-
2,9-diazafluoren}
(102) 2-Propionyl-{1,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H- 2,9-diazafluoren}
(103) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(104) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(105) 2-(3-Chloro-1-benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (106) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)nnethyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(107) 2-lsobutyryl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(108) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(109) 2-Cyclopentylcarbony l-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fIuorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(110) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (111) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-
3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
GRA3323 PCT doc (112) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(113) 2-Propionyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (114) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(115) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(116) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1 >1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(117) 2-(3-Chloro-1-benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3- fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(118) 2-(2-Ethylhexanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (119) 2-lsobutyryl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(120) 2-Propionyl-{1,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(121) 2-(1-Benzothien-3-ylcarbonyl)-{1 >1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(122) 2-Cyclopentylcarbony l-{1 , 1 -[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methy I)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(123) 2-[(4-Fluorophenyl)acetyl]-{1.1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)nnethyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (124) 2-(3-Chloro-1-benzothien-2-ylcarbonyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4- chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(125) 2-Cyclopentylcarbonyl-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(126) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fIuorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(127) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(128) 2-[5-Methylbenzothien-2-ylcarbonyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(3-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren} (129) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(3-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on
GRA3323 PCT.doc (130) ^{^^^-(Dimethylamino-CS-fluorphenyOmethyO-pentamethylenJ-S^-dihydro-I H^.g- diazafluoren-2-yl}-3-phenylpropan-1-on
(131) 2-(3-phenylpropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (132) 2-[(3-Bromphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dinnethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(133) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoreπ}
(134) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1 -on
(135) (3-Phenylpropanoyl)-1-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-chlorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluoren}
(136) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]- 3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (137) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4- dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(138) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-phenylmethyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-methylbutan-1-on
(139) 1 -{1 , 1 -[3-(Dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-2-ethylbutan-1 -on
(140) 2-[(3-Methoxyphenyl)acetyl]-{1.1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren}
(141) 2-(2-Phenoxypropanoyl)-{1 ,1-[3-(dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl)- pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren} (142) 1-{1 ,1-[3-(Dimethylamino-(4-fluorphenyl)methyl)-pentamethylen]-3,4-dihydro-1 H-2,9- diazafluoren-2-yl}-3-phenylpropan-1-on
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
13. Verfahren zur Herstellung eines spirocyclischen Cyclohexan-Derivats gemäß Formel I
GRA3323 PCT.doc
Figure imgf000074_0001
worin die Reste R1-R10 sowie W und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei ein Edukt der allgemeinen Formel A
Figure imgf000074_0002
unter Zugabe von Säure, oder deren Trimethylsilylester, beispielsweise Trifluormethansulfonsäurethmethylsilylester, Trifluormethansulfonsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Diethylether oder Nitromethan, mit einem Edukt der allgemeinen Formel B
Figure imgf000074_0003
GRA3323 PCT.doc umgesetzt wird, wobei die Reste R1 -R1 ^ sowie W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y H oder Trimethylsilyl bedeutet.
14. Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Cyclohexanderivaten gemäß Formel I
Figure imgf000075_0001
worin die Reste R1-R10 sowie W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X NR17 und R17 COR12 oder SO2R12 bedeutet, wobei ein spirocyclisches Cyclohexanderivat, bei dem X NH bedeutet, unter Zugabe von Base, beispielsweise Triethylamin, mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid umgesetzt wird, vorzugsweise unter Mikrowelleneinstrahlung.
15. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein spirocyclisches Cyclohexan-Derivat gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere,
Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
16. Verwendung eines spirocyclischen Cyclohexan-Derivats gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren,
GRA3323 PCT.doc zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
17. Verwendung eines spirocyclischen Cyclohexan-Derivats gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere,
Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Antriebslosigkeit und/oder zur Anxiolyse.
GRA3323 PCT.doc
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