WO2007122333A2 - Procede pour l'obtention de disulfures et thiosulfinates et composes obtenus - Google Patents
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Classifications
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- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Definitions
- the preparation of symmetrical disulfides of formula (VI) can be carried out from the compound (IIa), in the presence of a dihalogen X 2 or a cyanogen halide.
- This reaction can be advantageously carried out in the presence of fluoride ions.
- fluoride ions may be provided by an ammonium fluoride, a tetrabutylammonium fluoride, a triethylammonium fluoride or their mixtures and they are preferably present in a catalytic amount.
- R 1 -R 6 groups of the compounds involved in the processes of the invention and the compounds obtained according to the invention are hereinafter more precisely defined. Without departing from the scope of the invention, the following definitions are to be considered independently of one another or in combination with each other.
- Molecular remains means the remainder of a biological molecule, optionally modified, chemically or otherwise.
- R1 advantageously represents, according to the invention, a nucleoside molecular residue chosen from nucleosides and modified nucleosides.
- modified nucleosides is meant any modification made to the sugar and / or the base, in particular by one or more substitutions, one or more unsaturations, an isomerism, for example of structure.
- Protocol A2 Synthesis of disulfide derivatives nucleoside / 4-nitrophenyl To a solution of nucleoside in anhydrous methanol, maintained under argon, is added 4-nitrobenzene sulfenyl chloride (3 equivalents). The mixture is stirred for 15 hours and the solvent is evaporated. The residue obtained is taken up in the minimum dichloromethane to be chromatographed on silica gel in dichloromethane-methanol (95: 5) and then (90:10) to give the expected compound.
- Protocol D disulfide of 3'-deoxythymidin-3'-yl and 4-nitrophenyl 3 (40 mg, 0.097 mmol) / 6 mL of tetrahydrofalane butanethiol (107 ⁇ L, 0.97 mmol) / 243 ⁇ L of phosphate buffer 40 (15 mg, 0.043 mmol, 45%) as a white powder bis (3'-dideoxythymidin-3-yl) disulfide (6 mg, 0.012 mmol, 24%) as a white powder.
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Abstract
Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (I) Rl-S(O)x-S(O)yR2 dans laquelle R1 représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 représente, indépendamment de R1, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, et x et y sont choisis parmi O et 1 tels que la somme de x et y soit au plus égale à 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) R1-S(O)x-R3-Si(R4)(R5)(R6) dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou substituée, et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné, avec un composé de formule (VII) R2-S(0)y-X où X représente un halogène, composés intermédiaires et composés obtenus.
Description
PROCEDE POUR L'OBTENTION DE DISULFURES ET THIOSULFINATES ET
COMPOSES OBTENUS
La présente invention concerne la préparation de composés disulfures mixtes et symétriques et indirectement, après réduction facile de ces disulfures, la préparation des thiols correspondants. Elle concerne également selon un même principe la préparation de thiosulfinates et en particulier de thiosulfinates asymétriques.
Les disulfures sont d'importants intermédiaires réactionnels en synthèse organique. Ils peuvent par exemple être utilisés comme réactifs dans le cadre d'additions catalysées par le palladium (Kuniyasu et al. J Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9796), donner accès en présence de sels de mercure à des sulfénamides (Davis et al. J Org. Chem. 1977, 42, 967) ou encore être utilisés pour la sulfénylation électrophile des énolates (Bischoff et al. J Org. Chem. 1997, 62, 4848).
D'autre part, la transformation rédox disulfure-thiol réversible joue un rôle central dans la régulation de nombreux systèmes physiologiques en particulier au niveau des protéines (Xiao et al. J Biol. Chem. 2005, 280, 21099). De nombreuses molécules comprenant une ou plusieurs fonctions disulfures présentent ainsi des activités biologiques très intéressantes : par exemple l'acide garlique possède des propriétés anticancéreuses (Block, E. Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 31, 1135) et la maurotoxine agit sur les canaux ioniques membranaires K+ (Kharrat et al. FEBS Letters
1997, 284).
De plus, la capacité des disulfures à être facilement réduits au sein de la cellule font de la liaison S-S un lien très utilisé dans le cadre d'une approche « prodrogue » (Kyung Ryu et al. Biorg. Med. Chem. 2004, 12, 859 ; Vrudhula et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3591). Il permet d'associer un groupement bio-actif à un vecteur permettant d'atteindre une cible, les deux partenaires pouvant être ensuite séparés par réduction in vivo de la fonction disulfure (par exemple, Liu et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 1996, 93, 8618).
Les fonctions thiols et les fonctions disulfures trouvent des applications majeures en chimie et en biologie.
Ainsi, elles présentent un intérêt dans la synthèse peptidique et la synthèse de peptides conjugués.
Elles ont particulièrement importantes dans le domaine des acides nucléiques, comme l'illustre l'article de revue de Chambert et Décout (Org. Prep. Proc. Int. 2002, 34, 27-85).
Ainsi, le développement récent de thionucléosides en tant qu'analogues de substrats d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des acides nucléiques possédant des propriétés biologiques antivirales et/ou antitumorales, a mis en évidence l'importance de l'introduction d'une fonction disulfure mixte sur un nucléoside. La fonction thiol protégée sous forme d'un disulfure de méthyle peut ainsi être réduite in vivo pour donner la forme active du nucléoside. Cette approche « prodrogue » de libération in situ permet d'éviter la dégradation du thiol libre peu stable (oxydation rapide à l'air en disulfure symétrique et/ou décomposition intramoléculaire par déglycosylation) (B. Roy et al. J Med. Chem. 2003, 46, 2565). Le nucléoside sous sa forme active peut ensuite interagir après phosphorylation avec les enzymes cibles.
Alors que la synthèse de disulfures symétriques peut être réalisée simplement par couplage oxydatif de deux molécules d'un même thiol, l'obtention de disulfures mixtes reste plus difficile en synthèse organique en raison de l'obtention d'un mélange contenant les disulfures symétriques. Généralement, un agent sulfénylant réagit avec un premier thiol, pour ensuite être déplacé par substitution nucléophile par un second thiol afin d'obtenir le disulfure désiré. De nombreuses voies de synthèse peuvent être alors être envisagées en raison de la grande variété des agents sulfénylants possibles.
Ces derniers peuvent être de type iV-trifluoroacétylarènesulfénamides (Bao et al. Tetrahedron 2003, 9655), dithioperoxyesters (Lerévérend et al. Synthesis 1994, 761), sulfénylthiocarbonates (Brois et al. J Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7629), sulfényl hydrazines (Mukaiayama et al. Tetrahedron Lett. 1968, 5907), disulfure de 2,2'- dithiopyridyle et autres (Matsueda et al. Chem. Lett. 1981, 737 ; Barton et al. J Org. Chem. 1991, 56, 6697), disulfure de 2,2'-dithiobenzothiazole (E. Brzezinska et Ternay J Org. Chem. 1994, 59, 8239). Les disulfures mixtes peuvent également être obtenus par réaction d'un thiol avec des halogénures de sulfényle (Kϋele Synthesis 1970, 561 ; Kϋele Synthesis 1971, 563).
L'utilisation de ces différentes méthodes en synthèse et en particulier en série nucléosides rencontre cependant un inconvénient majeur qui est l'utilisation d'une fonction thiol instable en raison de son oxydation facile à l'air qui conduit au disulfure symétrique. Cette fonction est également très réactive et peut poser problème dans le cas de composés plurifonctionnels. En série nucléosides, l'introduction d'une fonction thiol nécessite le recours à des méthodes de protection et déprotection des fonctions alcools et aminés. D'autre part, l'instabilité de la fonction portée par exemple en position 2' de nucléosides a été démontrée (Johnson et al. Tetrahedron 1995, 51, 5093).
Après les travaux du groupe de Fuchs (Anderson et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 3125), Chambert et al. (J Org. Chem. 2000, 65, 249) ont proposé une méthode de synthèse de disulfures de méthyle, de formule R-S-S-CH3 où R représente un nucléoside, qui évite le passage par les thiols nucléosidiques instables. Cette méthode consiste à préparer un composé intermédiaire sulfure très stable, un 2- (triméthylsilyl)éthyl sulfure, de formule R-S-CH2-CH2-Si(CH3)3. De tels intermédiaires peuvent être formés par réaction du 2-(triméthylsilyl)éthanethiol, pouvant être préparé facilement au laboratoire en grande quantité (Stamm J Org. Chem, 1963, 3264) ou par réaction radicalaire du triméthylvinylsilane avec un thiol (Mahadevan et al. Synth. Commun. 1994, 3099). Le 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfure intermédiaire, obtenu en série nucléosides selon la première méthode mentionnée, est ensuite mis à réagir avec le tétrafluoroborate de diméthyl(méthylthio)sulfonium pour obtenir les disulfures de méthyle correspondants. Les auteurs ont ainsi préparé les 2 '-disulfures de méthyle de la 2'-désoxyuridine, 2'-désoxycytidine et de 3'-désoxythymidine, respectivement. Plus récemment, dans l'article S. Chambert et al. (J. Org. Chem. 2002, 67,
1898-1904), les mêmes auteurs ont mis en évidence l'intérêt des 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfures intermédiaires précités pour la préparation de thiocyanates en particulier de thiocyanates de nucléosides, par réaction dans le méthanol, avec le bromure de cyanogène. Au cours de ces travaux, les auteurs ont également découvert que cette même réaction, lorsqu'elle est effectuée dans le dichlorométhane, conduit au disulfure symétrique correspondant de formule R-S-S-R lorsque R représente la 2'-désoxyuridine substituée en position 2'.
Il ressort de ces travaux que les 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfures, de formule R-S-CH2-CH2-Si(CH3)3, constituent des intermédiaires déterminants dans la synthèse de disulfures de méthyle. La voie de synthèse utilisée par Chambert et al. permet d'avoir accès sélectivement à des disulfures mixtes de méthyle et de nucléoside sans avoir recours à la protection des fonctions alcools et aminés des nucléosides. Cependant, dans le cadre d'une approche « prodrogue », il est intéressant de pouvoir synthétiser un disulfure associant un premier élément nucléosidique actif et un deuxième élément portant une seconde fonction thiol vecteur et/ou élément bioactif. L'accès à de nouveaux disulfures mixtes permet d'enrichir la gamme des molécules potentiellement actives.
Les auteurs de la présente invention ont découvert que les 2-(triméthylsilyl)éthyl sulfures ci-dessus pouvaient constituer le point de départ de la synthèse d'un grand nombre de disulfures, mixtes ou symétriques, mais également le point de départ de la synthèse de composés thiosulfmates.
Ces derniers peuvent être obtenus par oxydation de disulfures mixtes ou symétriques (Colonna et al. EUT. J. Or g. Chem. 2005, 1727 ; Liu et al. J Am. Chem. Soc. 1997, 117, 9913), par réarrangement [2,3] sigmatropique lorsque les disulfures sont de type dialkoxy allyliques ou propargyliques (Bravermen et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8235). De même, la réaction entre l'azoture de benzenesulfinyle et différents thiols conduit à la préparation des thiosulfinates (Maricich et al. J Org. Chem. 1984, 49, 1931) ainsi que la réaction de l'anion alkènesulfénate avec des halogénures de triméthylsilyle (Refvik et al. Can. J. Chem. 1998, 76, 213).
Les thiosulfinates peuvent conduire à des disulfures, des acides sulfmiques, des sulfoxydes et des thiosulfonates (Lacombe Reviews Heteroatom Chem. 1999, 21, 1). Ils se présentent sous la forme de deux énantiomères ou de deux diastéroisomères lorsque la fonction est portée par le sucre en série nucléosides. Ce sont donc également des intermédiaires intéressants en synthèse asymétrique (voir par exemple Liu et al. J. Org. Chem. 1997, 119, 9913). D'autre part, certains d'entre eux sont des produits naturels dotés de propriétés biologiques intéressantes, ils présentent par exemple des activités antimicrobiennes et/ou anti-inflammatoires (Whitmore et al. Nat. Food Antimicrob. Syst. 2000, 349).
Un objet de la présente invention est un procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule générale (I) Rl-S(O)x-S(O)rR2, dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 représente, indépendamment de Rl, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, et x et y sont choisis parmi 0 et 1 tels que la somme de x et y soit au plus égale à 1.
Les auteurs ont élaboré des conditions réactionnelles qui font l'objet de la présente invention et qui permettent d'obtenir, à partir d'un composé intermédiaire de formule générale (II) Rl-S(O)x-R3-Si(R4)(R5)(R6) (lia pour x=0 et Hb pour x=l) et dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, saturée et/ou insaturée et/ou substituée, des composés de formule générale (I) qui embrassent notamment tous les groupes de composés suivants :
(III) R1-S-S-R2, composés disulfure mixte de formule I où x=y=0 (IV) Rl -S-SO-R2, composés thiosulfmate de formule I où x=0 et y=l
(V) R1-SO-S-R2, composés thiosulfmate de formule I où x=l et y=0
(VI) Rl-S-S-Rl, composés disulfure symétrique, formules (III), (IV), (V) et (VI) dans lesquelles Rl et R2 ont la définition donnée ci-dessus.
Ainsi, un objet de la présente invention est un procédé d'obtention de composés de formule (I) Rl-S(O)x-S(O)y-R2 telle que définie précédemment, selon lequel on fait réagir un composé de formule (II) Rl-S(O)x-R3-Si(R4)(R5)(R6) dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, saturée et/ou insaturée et/ou substituée, et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné avec un composé de formule (VII) R2-S(O)y-X où X représente un halogène et R2 et y ont la définition donnée ci-dessus (VIIa lorsque y = 0 et VIIb lorsque y = 1).
Selon ce procédé, on peut ainsi, selon l'invention, obtenir un disulfure de formule (III) R1-S-S-R2, en faisant réagir un composé de formule (lia) R1-S-R3- Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X, Rl et R2 étant identiques pour former des disulfures symétriques ou différents pour former des disulfures mixtes.
Selon ce procédé, on peut aussi, selon l'invention, obtenir un thiosulfmate de formule (IV) R1-S-SO-R2, en faisant réagir un composé de formule (lia) R1-S-R3- Si(R4)(R5)(R6) avec un halogénure de sulfmyle de formule (VIIb) R2-SO-X.
Le procédé de l'invention permet encore d'obtenir un thiosulfinate de formule (V) Rl -SO-S-R2, comme suit : on réalise une oxydation du composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) pour obtenir un composé de formule (Hb) Rl-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6), puis on fait réagir le composé de formule (Hb) avec un halogénure de sulfényle de formule (VIIa) R2-S-X. Les réactions enjeu dans les procédés de l'invention et les différents composés de formule (I) susceptibles d'être obtenus sont ci-dessous illustrés à partir du composé (lia) où R3 représente -CH2-CH2- et R4, R5 et R6 représentent chacun -CH3, sans pour autant que la portée de l'invention ne soit limitée à ces groupes R3, R4, R5 et R6.
Selon l'invention, pour obtenir un disulfure mixte de formule (III) ci-dessus, on fait réagir un composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X.
,S-X lia S. VIIa F1
A NS-R2
Pour préparer un thiosulfïnate de formule (IV) selon l'invention, on fait réagir le composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIb) R2-SO-X. La réaction enjeu est ci-dessous représentée à partir du composé (lia) où R3 représente éthyle et R4, R5 et R6 représentent chacun méthyle :
On obtient également un thiosulfïnate de formule (V), en faisant réagir un composé de formule (Hb) Rl-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X, le composé (Hb) étant obtenu en réalisant une oxydation du composé de formule (lia).
Avantageusement, la réaction du composé (lia) avec un composé (VIIa) ou (VIIb) pour préparer un disulfure mixte (III) et pour préparer un thiosulfïnate (IV), respectivement, et la réaction du composé (Hb) avec un composé (VIIa) pour obtenir un thiosulfïnate (V) peuvent être effectuées en présence d'ions fluorure, en une quantité préférentiellement catalytique. Les ions fluorure sont de préférence apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges. A partir du même intermédiaire de formule (lia), les auteurs ont découvert que dans la préparation de disulfures mixtes de formule (III), le composé (VIIa) R2-S-X pouvait être formé in situ, dans le milieu réactionnel comprenant l'intermédiaire (lia) et un composé de formule (VIII) R2-S-S-R2, en présence de X2 ou de XCN, où X représente un halogène. L'intermédiaire (lia) réagit alors avec le composé (VIIa) ainsi formé, pour conduire au disulfure mixte (III). Cette réaction du composé (lia) avec le composé (VIIa) formé in situ peut-être avantageusement réalisée en présence d'ions fluorure. Ceux-ci peuvent être apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de
tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges et ils sont préférentiellement présents en quantité catalytique.
Ri S-S lia Sv R2 VIII R1
/Si\ X2 ou XCN SS-R2
De même, la préparation de disulfures symétriques de formule (VI) peut être réalisée à partir du composé (lia), en présence d'un dihalogène X2 ou un halogénure de cyanogène. Cette réaction peut-être avantageusement réalisée en présence d'ions fluorure. Ceux-ci peuvent être apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges et ils sont préférentiellement présents en quantité catalytique.
L'invention concerne aussi un procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (HF)9
R1-S-S-R2' dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2' représente, indépendamment de Rl, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, comprenant les étapes suivantes : on obtient un composé (III) selon le procédé de l'invention défini précédemment, puis on fait réagir le composé (III) avec un composé de formule R2'-SH. Avant de décrire plus en détails et illustrer les différents objets de l'invention, les groupes R1-R6 des composés mis en jeu dans les procédés de l'invention et des composés obtenus selon l'invention sont ci-après plus précisément définis. Sans sortir du cadre de l'invention, les définitions suivantes sont à considérer indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres.
Par reste moléculaire, on entend le reste d'une molécule biologique, éventuellement modifiée, chimiquement ou non. Ainsi Rl représente avantageusement selon l'invention un reste moléculaire nucléosidique choisi parmi les nucléosides et les nucléosides modifiés. Par nucléosides modifiés, on entend toute modification apportée sur le sucre et/ou la base, notamment par une ou des substitutions, une ou des insaturations, une isomérie par exemple de structure. Ainsi, Rl peut représenter un reste moléculaire choisi parmi les 2'-désoxyribonucléosides, les 3'- désoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxy-2',3'- didéshydroribonucléosides et leurs dérivés; à titre d'exemples, Rl représente un reste moléculaire choisi parmi la 2'-désoxyuridine, la 2',3'-didésoxyuridine, la 2',3'- didésoxy-2',3'-didéshydrouridine, la 2'-désoxycytidine, la 2',3'-didésoxycytidine, la 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydrocytidine, la 3'-désoxythymidine, la 3'-désoxy-2',3'- déshydrothymidine et leurs dérivés ; avantageusement, lorsque Rl représente un reste moléculaire choisi parmi les 2'-désoxyribonucléosides, les 3'-désoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxyribonucléosides, alors l'atome S est lié au carbone en 2' ou au carbone en 3' du ribose du nucléoside, et lorsque Rl représente un reste moléculaire choisi parmi les 2',3'-didésoxy-2',3'-déshydroribonucléosides, alors l'atome S est lié au carbone en 2' ou au carbone en 3' du ribose ; Rl peut aussi représenter un reste d'acide aminé, éventuellement modifié. R2, R2' représentent avantageusement un groupement carbohalogéné, ou un reste moléculaire hydrocarboné linéaire ou ramifié, ou aromatique, comportant des atomes choisis parmi N et O. Selon des variantes préférentielles, R2 représente un groupement carboné choisi parmi les groupements alkyle, aryle, akylaryle, éventuellement substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, S, P, S, Si, et X où X représente un halogène ; R2 est alors choisi de préférence parmi les groupements ortho-nitrophényle, para-nitrophényle et trichlorométhyle lorsque les ions fluorure ne sont pas utilisés. Selon d'autres variantes, R2 représente un reste moléculaire, notamment tel que défini ci-dessus. Il peut être choisi parmi les ribonucléosides, les 2'-désoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxyribonucléosides et les 2 ' ,3 ' -didésoxy-2 ' ,3 ' -déshydroribonucléosides.
R3 représente avantageusement un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, et mieux encore le groupe-CH2-CH2-.
R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent avantageusement un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, dont des éléments représentatifs sont par exemple les suivants : les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle,
sec-butyle, iso-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle. De préférence, R4, R5 et R6 sont identiques et représentent le groupe méthyle.
Un autre objet de l'invention est un procédé pour l'obtention d'un thiol, choisi parmi les thiols répondant aux formules suivantes Rl-SH, R2-SH et R2'-SH, formules dans lesquelles Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 ou R2' représente un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi
N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, ledit procédé étant caractérisé en ce on prépare un disufure selon l'invention, c'est-à-dire un disulfure de formule (III) pour obtenir le thiol Rl-SH, ou un disufure de formule (VI) pour obtenir le thiol R2-SH, ou un disufure de formule (IIP), pour obtenir le thiol R2'-SH, la définition de Rl, R2 et R2' et les conditions de réaction étant choisies parmi celles définies précédemment, dans le cadre de l'invention, et on réduit le disulfure ainsi obtenu.
Un autre objet de l'invention est un procédé de synthèse de composés disulfure de formule (III) R1-S-S-R2 où Rl représente un reste d'acide aminé. Ce procédé peut conduire à des acides aminés soufrés 61, selon le schéma de synthèse ci-après et illustré dans la partie expérimentale de la description.
59 60 61
L'invention concerne aussi des composés nouveaux obtenus selon l'invention. La préparation des composés portant une référence est illustrée plus loin dans la description.
Ainsi, elle concerne des composés de formule (lia)
Rl-S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfinates, choisis parmi :
2\3 '-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 35 5-Bromo-2 ' ,3 ' -didésoxy-3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 36-1 2'-Désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46 2'-Désoxy-3 '-(O-mésyl)-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 47 5 ' -O-(tert-butyldiphénylsilyl)-2 ' -(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 48 iV-4-benzoyl-3'-(C>-mésyl)-5'-(C>-fôrt-butyldiphénylsilyl)-2'-(2- triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 49
1 -(3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-β-D-xylofuranose- 1 -yl)thymine 52 2,2'-Anhydro-5'-(O-benzoyl)-l-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-β-D- xylofuranose- 1 -yl) thymine 53
2 ' ,3 ' -Didésoxy-3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 55 L'invention concerne en outre des composés de formule (lia)
Rl -S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfinates, dans laquelle formule (lia), Rl est choisi parmi les groupes
2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucléosides et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement alkyle ou aryle. Des composés préférentiels sont choisis parmi les suivants :
2 ' ,3 ' -Didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-2 ' -(2-(triméthylsilyl)éthy l)thiothymidine 14 2' ,3 ' -Didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-3 ' -(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 54
2 ' ,3 ' -Didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-2 ' -(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-(O-fert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2- triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 50
2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine l9 D'autres objets de l'invention sont les suivants :
Des composés de formule (Hb) Rl-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composé intermédiaire dans la préparation de thiosulfinates de formule (V), choisis parmi : Sulfoxyde de la 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 28 Sulfoxyde de la 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 32 Des composés de formule (III) R1-S-S-R2, dans laquelle Rl représente un T- ou 3'-désoxynucléoside ou un 2',3'-didésoxy-2',3'-didéshydronucléoside ; de tels composés sont illustrés par les suivants :
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de trichlorométhyle 2 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 7
Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de trichlorométhyle 8
Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 9 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 4-nitrophényle 10 Disulfαre de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 11 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 12 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3.'-yle et de propyle 13
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de trichlorométhyle 15
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 4- nitrophényle 16 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 2- nitrophényle 17
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 20
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 21
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle
22
Disulfure de 2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 56 Disulfure de 2',3'-didésoxycytidin-3'-yle et de méthyle 57 Disulfure de 5-bromo-2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 58
Des composés de formule (IV) R1-S-SO-R2 sont illustrés par les thiosulfinates 25 et 27.
Des composés de formule (V) R1-SO-S-R2 sont choisis parmi les thiosulfinates 29, 30, 33a.
Des composés de formule (IIP), R1-S-S-R2' choisis parmi :
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'allyle 37
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-hydroxyéthyle 38
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et du chlorohydrate de 2-aminoéthyle 39 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de butyle 40
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'hexyle 41 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'octyle 42 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 6-hydroxyhexyle 43 Des composés de formule (VI) Rl-S-S-Rl, choisis parmi les disulfures suivants :
Disulfure de bis-(5-bromo-2',3'-didésoxyuridine-3'-yle) 36
Disulfure de bis (2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle) 45
Les références affectées aux composés sont reportées dans la partie expérimentale ci-après, illustrant l'obtention de ces composés selon l'invention.
Les objets de l'invention sont à présent illustrés par les exemples suivants. Ceux-ci concernent plus particulièrement l'obtention de composés disulfure ou thiosulfinate de nucléosides, mais ne constituent en aucune façon une limitation de l'invention à la préparation de ces composés.
Exemple 1 : Préparation d'un disulfure mixte de formule (III) à partir d'un intermédiaire (lia) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa)
Préparation de 3 '-disulfures mixtes de 3 ' -désoxythymidine 1 à partir d'un halogénure de sulfényle stable
Préparation de 2 '-disulfures mixtes de 2 '-désoxyuridine 7, 9 et 11 et de 2 '- disulfures mixtes de 2 '-désoxycytidine 8, 10 et 12 à partir d'un halogénure de sulfényle stable
OH Y = NH2
Ce procédé peut être utilisé à l'obtention d'acides aminés soufrés. Cette variante est illustrée dans la partie expérimentale de la description avec l'obtention des composés 60 et 61.
Exemple 2 : Préparation d'un disulfure mixte de formule (III) à partir d'un intermédiaire (lia) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa) formé in situ
Préparation d'un 3 '-disulfure mixte de 3 '-désoxythymidine 13 à partir d'un halogénure de sulfényle (VIIa) formé in situ à partir d'un disulfure de propyle (VIII) en présence de brome (Br 2) ou de bromure de cyanogène.
Exemple 3 : Préparation de disulfures mixtes de type vinyl disulfures de formule (III) à partir d'un intermédiaire (lia) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa)
Préparation de 2 '-disulfures mixtes de 2 ',3 '-didésoxy-2 ',3 '- didéshydroribonucléosides (thymidine, uridine et cytidine) 15 à 17 et 20 à 22 à partir d'un halogénure de sulfényle stable
Le protocole de synthèse des disulfures 15, 16, 17, 20, 21 et 22 sont décrits plus en détail dans la suite de la description.
Ces réactions peuvent être reproduites avec des nucléosides comportant d'autres bases nucléiques comme la cytosine et d'autre sulfures silylés insaturés nucléosidiques ou non nucléosidiques.
Selon le schéma réactionnel indiqué ci-dessous, le vinyldisulfure ainsi formé peut être réduit in situ pour former le vinylthiol correspondant. Ce dernier, très instable, est alkylé in situ. Ce procédé constitue une méthode simple et douce d'obtention d'un thiol.
Réducteur
Base,
Exemple 4 : Préparation de thiosulfinates de formule (IV), à partir d'un intermédiaire (lia) et d'un halogénure de sulfinyle (VIIb)
Exemple 5 : Préparation d'un thiosulfinate de formule (V), à partir d'un intermédiaire (Hb) et d'un halogénure de sulfényle (VIIa)
Préparation de 3 '-thiosulfinates de 3'-désoxythymidine à partir d'un halogénure de sulfényle
R2 = -CCi3 (46%) 2 R2 = -CCI3 (54%)
30 R2 = -Ph4NO2 (40%) 3 R2 = -Ph4NO2 (60%)
Cet exemple peut être reproduit pour l'obtention de thiosulfinates d'autres nucléosides (2'-désoxycytidine, uridine, cytidine)....
Exemple 6 : Préparation énantiosélective de thiosulfinates nucléosidiques de formule (V) par réaction d'un intermédiaire (Hb) avec un halogénure de sulfényle (VIIa)
32b R majontaire + 9 (RMN)
Exemple 7 : Préparation de disulfures symétriques (VI) à partir d'un intermédiaire (lia) en présence de bromure de cyanogène ou de dibrome
Exemples 8 : Préparation d'autres disulfures (III) à partir de l'intermédiaire (lia)
Le disulfure de nucléoside et de 4-nitrophényle 3 préparé a été utilisé pour préparer de nouveaux disulfures mixtes de nucléoside et d'alkyle :
Exemple 9 : Préparation de nouveaux vinyl thiols à partir d'un intermédiaire vinyl disulfure (III)
Cette réaction peut être réalisée avec les nucléosides 15 à 17, 20 à 22 et tous les dérivés (III)
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 1.
Protocole Al : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 4-nitrophényle
A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) pour donner le composé attendu.
Protocole A2 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 4-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le méthanol anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) puis (90 : 10) pour donner le composé attendu.
Protocole Bl : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 2-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) pour donner le composé attendu.
Protocole B2 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / 2-nitrophényle A une solution de nucléoside dans le méthanol anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) puis (90 : 10) pour donner le composé attendu.
Protocole B3 : synthèse de dérivés disulfures micléoside / 2-nitrophényle
A une solution de nucléoside dans le dichloroéthane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation et est porté à reflux pendant 48 heures. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) pour donner le composé attendu.
Protocole Cl : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / trichlorométhane A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre , maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de trichlorométhanesulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis le solvant est évaporé sous flux d'azote sous la hotte en raison de la toxicité du réactif utilisé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éluant pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) et donner le composé attendu.
Protocole C2 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / trichlorométhane A une solution de nucléoside dans le méthanol anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de trichlorométhanesulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation pendant une nuit puis le solvant est évaporé sous flux d'azote sous la hotte en raison de la toxicité du réactif utilisé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éluant pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) et donner le composé attendu.
Protocole C3 : synthèse de dérivés disulfures nucléoside / trichlorométhane
A une solution de nucléoside dans le dichlorométhane anhydre, maintenue sous argon, est ajouté le chlorure de trichlorométhanesulfényle (3 équivalents). Le mélange est laissé sous agitation et est porté à reflux pendant 48 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous flux d'azote sous la hotte en raison de la toxicité du réactif utilisé. Le résidu obtenu est repris dans le minimum d'éluant pour être chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) et donner le composé attendu.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de trichlorométhyle 2
Protocole Cl 3 ' -désoxy-3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 1 (40 mg ; 0, 11 mmol) dichlorométhane anhydre (1,5 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (60 μL ; 0, 56 mmol) 2 (37 mg ; 0,09 mmol ; 81%) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,36 (1 H, s, NH) ; 7,48 (IH, s, 6-H) ; 6,13 (1 H, dd, J = 6,4 Hz, J = 12,7 Hz, l'-H) ; 4,26 (1 H, m, 3'-H) ; 4,18 (1 H, m, 4'-H) ; 4,09-3,88 (2 H, m, 5'-H x2) ; 2,77-2,56 (2 H, m, 2'-H χ2) .
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,9 (C2) ; 150,4 (C4) ; 136,7 (C6) ; 115,2 (C5) ; 100,4 (C-Cl3) ; 86,2 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61,3 (5'-CH2) ; 47,9 (C3') ; 38,4 (2'-CH2) ; 12,5 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane): m/z 409 [M+H]+ ; 429 [M+NH3]+ ; 127 [thymine+H]+.
Masse haute résolution MS : type d'ion [M+Na]+ ; formule brute : CnHi3N2O4Cl3NaS2 m /z théorique : 428,9280 m /z trouvé : 428,9283
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3
Protocole Al
3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 1 (300 mg ; 0,8,4 mmol) dichlorométhane anhydre (5 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (476 mg ; 2,5 mmol) 3 (0,331 g ; 0,80 mmol ; 96 %) sous la forme d'une poudre jaune pâle.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (1 H, s, NH) ; 8,20 (2 H, d, Ar) ; 7,70 (2 H, d, Ar) 7,46 (1 H, s, 6-H) ; 6,07 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 11,6 Hz, l'-H) ; 4,05 (1 H, m, 5'-H) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H) ; 3,88 (1 H, m, 5'-H χ2) ; 3,50 (1 H, m, 3'-H) ; 2,60-2,51 (2 H, m, 2'-H χ2) ; 1,89 (3 H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,4 (C2) ; 150,1 (C4) ; 145,6 (C-NO2); 136,8 (C6) ; 136,6 (C-SS) ; 126,1 (2 C Ar) ; 124,3 (2 C Ar) ; 111,1 (C5) ; 85,9 (Cl') ; 84,7 (C4') ; 61,2 (5'-CH2) ; 45,8 (C3!) ; 37,6 (2'-CH2) ; 12,5 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 412 [M+H]+ ; 429 [M+H+NH3]+ ; 127 [thymine+H]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-nitrophényle 4
Protocole Bl
3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 1 (300 mg ; 0,84 mmol) chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (476 mg ; 2,5 mmol)
4 (0,314 g ; 0,76 mmol ; 91 %) sous la forme d'une poudre jaune vif.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (1 H, s, NH) ; 8,29 (1 H, m, Ar) ; 8,25 (1 H, m, Ar) ; 7,74 (1 H, m, Ar) ; 7,52 (IH, s, 6-H) ; 7,42 (1 H, m, Ar) ; 6,04 (1 H, dd, J = 4,8 Hz5 J = 11,6 Hz, l'-H) ; 4,08-4,05 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,85 (1 H, m, 5'-H) ; 3,50 (1 H, m, 3'-H) ; 2,56-2,44 (2 H, m, 2'-H ) ; 1,89 (3 H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,9 (C2) ; 150,3 (C4) ; 145,6 (C-NO2) ; 136,8 (C6) ; 136,6 (C-SS) ; 134,3 ; 127,1 ; 126,8 ; 126,3 (4 C Ar); 110,8 (C5) ; 85,9 (Cl') ; 85,0 (C43) ; 61,1 (5'-CH2) ; 45,3 (C3') ; 37,8 (2'-CH2) ; 12,4 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 412 [M+H]+ ; 429 [M+H+NH3]+ ; 127 [thymine+H]+.
Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 7
Protocole C2 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (50 mg ; 0,14 mmol) méthanol anhydre (1,5 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (44 μL ; 0,42 mmol) 7 (48 mg ; 0,12 mmol ; 84%) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,01 (1 H, d, J = 8 Hz, 6-H) ; 6,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz, l'-H) ; 5,78 (1 H, d, J = 8 Hz, 5-H) ; 4,54 (1 H, m, 3'-H) ; 4,25 (1 H, dd, J = 5,6 Hz, J = 8,8 Hz, 2'-H) ; 4,09 (1 H, m, l'-H) ; 3,78 (2 H, m, 5'-H *2) .
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 164,4 (C2) ; 151,1 (C4) ; 141,0 (C6) ; 102,2 (C5) ; 100,2 (C-Cl3) ; 88,6 (Cl') ; 87,3 (C4') ; 72, 8 (C3') ; 61,6 (5'-CH2) ; 59,0 (C2').
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 411 [M+H]+.
Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de trichlorométhyle 8
Protocole C2
2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 6 (40 mg ; 0,11 mmol) méthanol anhydre (1 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (38 μL ; 0,33 mmol) 8 (53 mg ; 0,13 mmol ; 86%) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,99 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 6,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz, l'-H) ; 5,78 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,55 (1 H, m, 3'-H) ; 4,25 (1 H, dd, J - 5,2 Hz, J = 8,8 Hz, 2'-H) ; 4,09 (1 H, m, l'-H) ; 3,78 (2 H, m, 5'-H χ2).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 165,8 (C4) ; 156,8 (C2) ; 141,9 (C6) ; 100,3 (C-Cl3) ; 95,6 (C5) ; 89,7 (Cl ') ; 87,1 (C4') ; 72, 8 (C3') ; 61,7 (5'-CH2) ; 59,5 (CT).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 410 [M+H]+ .
Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 9
Protocole A2
2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (400 mg ; 1,11 mmol) méthanol anhydre (8 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (632 mg ; 3,33 mmol) 9 (421 mg ; 1,02 mmol ; 92 %) sous la forme d'une poudre jaune pâle.
RMN 1KL (400 MHz, MeOD) δ 8,18 (2 H, d, Ar) ; 7,78 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 6-H) ; 7,66 (2 H, d, Ar) ; 6,35 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 5,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,48 (1 H, m, 3'-H) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H) ; 3,79 (1 H, m, 2'-H) ; 3,70 (2 H, m, 5'-H χ2).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 163,9 (C2) ; 150,8 (C4) ; 146,5 (C-NO2) ; 145,7 (C- SS) ; 140,6 (C6); 125,9 (2 C, Ar) ; 123,7 (2 C, Ar) ; 101,9 (C5) ; 87,9 (Cl') ; 86,8 (C4') ; 72,9 (C3') ; 61,5 (C2') ; 60,1 (5'-CH2).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 414 [M+H]+ ; 431 [M+H+NH3]+ .
Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 4-nitrophényle 10
Protocole A2
2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 6 (200 mg ; 0,56 mmol) méthanol anhydre (6 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (316 mg ; 1,66 mmol)
10 (158 mg ; 0,38 mmol ; 69 %) obtenu après recristallisation dans le méthanol (2 mL) sous la forme d'une poudre jaune vif.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,13 (2 H, Ar) ; 7,65 (2 H, Ar) 7,60 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 7,16 (2 H, Is, 2 NH) ; 6,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 6,13 (1 H, d, J = 5,2 Hz, 3'-OH) ; 5,57 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 5,05 (1 H, t, J = 5,2 Hz, 5'-OH) ; 4,33 (1 H, m, 3'-H) ; 3,89 (1 H, m, 4'-H) ; 3,70 (1 H, m, 2'-H) ; 3,51 (2 H, Is, 5'-H χ2).
RMN 13C (100 MHz, DMSO) δ 165,7 (C4) ; 150,1 (C2) ; 146,3 (C-NO2) ; 146,1 (C- SS) ; 141,6 (C6) ; 126,2 (2 C Ar) ; 124,4 (2 C Ar) ; 95,1 (C5) ; 88,6 (Cl') ; 86,7 (C4') ; 72,7 (C3') ; 61,8 (5'-CH2) ; 59,7 (C2').
SM (F AB+, NAB) : m/z 413 [M+H]+ .
Disulfure de cystéine et de 4-nitrophényle 61
Sulfure silylé en série cystéine 60
59 60
Une solution de dérivé cystéine protégé 59 (1 g, 4,25 mmol) et de triméthylvinylsilane (740 mL, 5,1 mmol) est agitée en présence d'une quantité catalytique (10%) d'AIBN à 70°C dans un tube scellé pendant 24h. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sec pour donner le composé 60 (1,1 g, 81%) sous la forme d'une huile jaune claire.
RMN 1H CDCl3 δ 5,40 (IH, d, NH), 4,52 (IH, m, Ha), 3,72 (3H, s, CH3), 2,95 (2H, d, CH2S), 2,52 (2H, m, CH2S), 1,41 (9H, s, (CH3)3), 0,81 (2H, m, CH2Si), 0,12 (9H, s, (CHs)3Si).
RMN 13C CDCl3 δ 171,5 (C=O), 155,0 (C=O), 79,8 (C Boc), 53,2, 52,3 (2 CH2S), 34,2 (CH), 28,2 (3 CH3 Boc), 17,2 (CH2Si), -1,9 (3 CH3Si).
HRMS pour C14H29NO4NaSSi [M+Na]+: théorique: 358,1484 ; trouvée : 358,1483
Disulfure de cystéine et de 4-nitrophényle 61
RMN 1H CDCl3 δ 8,22 (2H, d, Harom), 7,66 (2H, d, Harom), 5,31 (IH, m, NH), 4,62 (IH, m, Ha), 3,78 (3H, s, CO2CH3), 3,32 (IH, dd, CH2), 3,19 (IH, dd, CH2), 1,46 (9H, s, (CH3)3).
RMN 13C CDCl3 δ 107,7 (C=O), 154,8 (C=O), 146,4, 145,9 (2C arom), 126,2, 124,1 (2x2C arom), 80,5 (C(CH3)3), 52,7 (CO2CH3), 41,2 (CH2S), 28,2 (3 CH3).
Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 11
Protocole B2
2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (200 mg ; 0,55 mmol) méthanol anhydre (4 mL) chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (316 mg ; 1,66 mmol)
11 (220 mg ; 0,53 mmol ; 96 %) sous la forme d'une poudre jaune vif.
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 11,14 (1 H, s, NH) ; 8,21 (1 H, m, Ar) ; 7,79 (1 H, m, Ar) (1 H, d, J = 8,1 Hz, 6-H) ; 7,49 (2 H, m, Ar) ; 6,23 (1 H, d, J = 9,2 Hz, 1 '-H) ; 6,17 (1 H, m, 3'-OH) ; 5,42 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 5,03 (1 H, m, 3'-H) ; 4,35 (1 H, m, 5'- OH) ; 3,91 (1 H, m, 4'-H) ; 3,69 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 9,1 Hz, 2'-H) ; 3,51 (2H, m, 5'-H χ2).
RMN 13C (100 MHz, DMSO) δ 162,8 (C2) ; 151,0 (C4) ; 145,3 (C-NO2) ; 145,7 (C- SS) ; 140,3 (C6) ; 136,0 (C-SS) ; 135,3 ; 127,7 ; 127,5 ; 126,40 (4 C, Ar) ; 102,7 (C5) ; 87,3 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 72,7 (C3') ; 61,6 (5'-CH2) ; 58,3 (C2').
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 414 [M+H]+ ; 431 [M+H+NH3]+ .
Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 12
Protocole B2
2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 6 (100 mg ; 0,28 mmol) méthanol anhydre (4 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (158 mg ; 0,83 mmol) 12 (43 mg ; 0,10 mmol ; 42 %) sous la forme d'une poudre jaune vif.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8,21 (2 H, m, Ar) ; 7,73 (2 H, m, Ar + 6-H, J =7,5 Hz ) ; 7,44 (1 H, m, Ar) ; 6,42 (1 H, d, J = 9,3 Hz, l'-H) ; 5,70 (1 H, d, J =7,4 Hz, 5-H) ; 4,47 (1 H, m, 3'-H) ; 4,03 (1 H, Is, 4'-H) ; 3,70-3,62 (3 H, m, 5'-H χ2 + 2'-H ).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 165,1 (C4) ; 157,4 (C2) ; 145,3 (C-NO2) ; 141,3 (C6) ; 135,9 (1 C Ar) ; 145,3 (C-SS) ; 127,0 ; 126,6 ; 125,5 (3 C Ar); 96,1 (C5) ; 88,8 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 72,7 (C3') ; 61,6 (5'-CH2) ; 59,2 (C2').
SM (F AB+, NAB) : m/z 413 [M+H]+ .
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes de formule (III) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 2.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de propyle 13
A une solution de nucléoside sylilé 1 (50 mg ; 0,14 mmol), composé (lia) tel qu'obtenu selon l'invention, dans le dichlorométhane anhydre (3 mL) sont ajoutés le disulfure de propane (108 μL ; 0,70 mmol) puis le bromure de cyanogène (73 mg ; ,70 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 96 h à 40°C. Le disulfure symétrique apparaît progressivement sous la forme d'un précipité beige tandis que le second produit reste en solution. Après hydrolyse par une solution de tampon phosphate (0,5 M ; pH 7 ; 2 mL) pendant 30 min, les solvants sont évaporés à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (95 : 5). Le disulfure mixte est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (18 mg ; 0,05 mmol ; 39 %). Le disulfure symétrique 34 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; 0,015 mmol ; 22%).
A une solution de nucléoside silylé 1 (30 mg ; 0,08 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (4 mL) sont ajoutés le disulfure de propane (131 μL ; 0,42 mmol) puis le dibrome en solution dans le dichlorométhane (209 μL ; 2 M ; 0,84 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 6 h. Une solution de thiosulfate de sodium à 5% est ajoutée. La phase organique est lavée deux fois avec de l'eau (5mL) puis les phases organiques sont réunies pour être séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2 puis 95 : 5). Le disulfure symétrique 13 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (8 mg ; 0,02 mmol ; 28 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (1 H, s, NH) ; 7,56 (1 H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,09-4,01 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,60 (1 H5 m, 3'-H) ; 2,73 (2 H, m, CH2-S) ; 2,72-2,53 (2 H, m, CH2 x2 ) ; 1,95 (5- CH3) ; 1 ,73 (2 H, m, S-CH2-CH2) ; 1 ,04 (2 H, m, CH2-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,2 (C2) ; 151,2 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,9 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61,5 (5'-CH2) ; 45, 2 (C3') ; 39,8 (CH2-S) ; 38,1 (2'-CH2) ; 22,5 (CH2-CH3) ; 13,0 (CH2-CH5) ; 12,5 (5-CH3).
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 3.
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de trichlorométhyle
15
Protocole C3
2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-trimétriylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 (50 mg ;
0,14 mmol) dichlorométhane anhydre (3 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (45 μL ; 0,42 mmol). 15 (36 mg ; 0,09 mmol ; 63 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (1 H, Is, 6-H) ; 7,05 (1 H, m, l'-H) ; 6,62 (1 H, m, 3'-H) ; 5,99 (1 H, m, 4'-H) ; 3,92 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 3,82 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 1 ,94 (3 H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,7 (C2) ; 150,8 (C4) ; 135, 24 (C3') ; 135,16 (C6) ; 131,8 (CT) ; 110,6 (C5) ; 100,1 (C-Cl3) ; 91,4 (Cl') ; 86,8 (C4') ; 63,3 (5'-CH2) ; 13,1 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 407 [M+H]+.
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 4-nitrophényle
16
Protocole Al
2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 (50 mg ; 0,14 mmol) dichlorométhane anhydre (3 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (80 mg ; 0,42 mmol)
16 (32 mg ; 0,08 mmol ; 56 %) sous la forme d'une poudre jaune
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (2 H, m, Ar) ; 7,60 (2 H, m, Ar) ; 7,35 (IH, s, 6-H) ; 6,91 (1 H, Is, V-H) ; 6,39 (1 H, Is, 3'-H) ; 4,92 (1 H, Is, 4'-H) ; 3,84 (1 H, m, 5'-H) ; 3,73 (1 H, m, 5'-H) ; 1,83 (3 H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,5 (C2) ; 150,7 (C4) ; 146,7 (C-NO2) ; 144,2 (C- SS) ; 135,1 (C6) ; 133,1 (CT) ; 132,4 (C3') ; 126,7 (2 C, Ar) ; 124,2 (2 C, Ar) ; 102,5 (C5) ; 91,2 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 63,2 (5'-CH2) ; 13,1 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 432 [MfNa]+.
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 2-nitrophényle
17
Protocole B3
2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 (50 mg ;
0,14 mmol) dichloroéthane anhydre (3 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (80 mg ; 0,42 mmol)
17 (30 mg ; 0,07 mmol ; 53 %) sous la forme d'une poudre jaune vif.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (1 H, m, Ar) ; 8,01 (1 H, m, Ar) ; 7,70 (1 H, m,
Ar) ; 7,44 (1 H, m, Ar) ; 7,28 (1 H, Is, 6-H) ; 7,43 (1 H, m, Ar) ; 6,81 (1 H, m, V-H) ;
6,30 (1 H, m, 3'-H) ; 4,90 (1 H, m, 4'-H) ; 3,81 (IH, dd, J = 2,8 Hz ; J = 12,4 Hz ; 5'- H) ; 3,69 (1 H, m, dd, J = 3,2 Hz ; J = 12,4 Hz ; 5'-H) ; 1 ,86 (3H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,3 (C2) ; 150,7 (C4) ; 145,2 (C-NO2) ; 135,3 (C-SS) ; 135,1 (C6) ; 134,4 (1 C, Ar) ; 132,7 (C3') ; 131,9 (C2') ; 127,1 ; 126,9 ; 126,1 (3 C, Ar) ; 110,4 (C5) ; 89,9 (Cl') ; 86,9 (C4') ; 63,3 (5'-CH2) ; 13,0 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 410 [M+H]+.
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 20
Protocole C3
2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 (50 mg ; 0,15 mmol) dichlorométhane anhydre (3 mL) chlorure de trichlorométhanesulfényle (48 μL ; 0,44 mmol). 20 (55 mg ; 0,14 mmol ; 96%) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (1 H, s, NH) ; 7,75 (1 H, d, J = 8 Hz, 6-H) ; 7,15 (1 H, m, l'-H) ; 6,68 (1 H, m, 3'-H) ; 5,74 (1 H, d, J = 8 Hz, 5-H) ; 5,04 (1 H, m, 4'-H) ; 3,97 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,8 Hz, 5'-H) ; 3,84 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) .
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 164,6 (C2) ; 150,6 (C4) ; 141,2 (C6) ; 136, 0 (C35) ; 131,3 (CT) ; 102,9 (C5) ; 99,9 (C-Cl3) ; 90,0 (Cl') ; 87,4 (C4') ; 62,9 (5'-CH2).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 393 [M+H]+.
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 21
Protocole Al 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 (200 mg ; 0,58 mmol) dichlorométhane anhydre (6 mL) chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (333 mg ; 1,75 mmol) 21 (152 mg ; 0,38 mmol ; 66 %) sous la forme d'une poudre jaune.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,40 (1 H, s, NH) ; 8,16 (2 H, m, Ar) ; 7,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H ) ; 7,60 (2 H, m, Ar) ; 7,04 (1 H, m, l'-H) ; 6,48 (1 H, m, 3'-H) ; 5,70 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H ) ; 4,99 (1 H, Is, 4'-H) ; 3,94 (1 H, m, 5'-H) ; 3,83 (1 H, m, 5'-H).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,9 (C2) ; 150,3 (C4) ; 146,8 (C-NO2) ; 143,9 (C-SS) ; 140,8 (C6) ; 135,1 (C2') ; 131,8 (C3'); 126,6 (2 C, Ar) ; 126,3 (2 C, Ar) ; 102,8 (C5) ; 89,7 (Cl') ; 87,0 (C4') ; 63,0 (5'-CH2).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 396 [M+H]+ ; 413 [M+NH3f .
L'étape ci-dessous illustre l'obtention, à partir du disulfure 21, du thiol alkylé 31, le 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-méthylthiouridine obtenu après formation in situ du vinylthiol instable correspondant.
A une solution de 21 (30 mg, 0,08 mmol) dans du méthanol anhydre, préalablement dégazée à l'argon, est ajouté du DTT (59 mg, 0,38 mmol). La solution est maintenue sous agitation pendant 30 minutes puis NH4HCO3 (30 mg, 0,38 mmol) et de l'iodure de méthyle (190 μL, 3,0 mmol) sont ajoutés successivement. Après 1 heure d'agitation, le mélange réactionnel est évaporé puis le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Le composé insaturé méthylé 31 est obtenu sous la forme d'une mousse blanche (16 mg, 0,06 mmol, 82%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (1 H, d, J = 8 Hz, 6-H) ; 6,93 (1 H, m, l'- H) ; 5,76 (1 H, s, 3'-H) ; 5,73 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H); 4,99 (1 H, m, 4'-H) ; 3,94 - 3,76 (2 H, m, J = 3,2 Hz, J = 11,6 Hz, 5'-H x 2) ; 2,41 (Me).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,8 (C2) ; 150,5 (C4) ; 141,8 (C6) ; 136,4
(C3') ; 122,3 (C2') ; 102,8 (C5) ; 90,2 (Cl') ; 87,2 (C4') ; 63,6 (5'-CH2) ; 15,1 (Me).
SMHR calculée pour C10H12N2O4SNa : [M+Naf 279,0416 ; trouvée :
279,0416.
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 22
Protocole B3
2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 (100 mg ; 0,29 mmol) dichloroéthane anhydre (3 mL) chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (166 mg ; 0,88 mmol) 22 (82 mg ; 0,21 mmol ; 71%) sous la forme d'une poudre jaune vif.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (2 H, m, NH + Ar) ; 8,02 (1 H, m, Ar) ; 7,68 (2 H, m, Ar, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 7,43 (1 H, m, Ar) ; 6,98 (1 H, m, l'-H) ; 6,40 (1 H, m, 3'-H) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H ) ; 4,97 (1 H, m, 4'-H) ; 3,94-3,77 (2 H, m, 5'-H*2).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,6 (C2) ; 150,1 (C4) ; 145,4 (C-NO2) ; 140,7 (C6); 135,1 (C-SS) ; 134,3 (1 C, Ar) ; 133,1 (C3') ; 132,4 (C2') ; 127,0 ; 126,9 ; 126,2 (3 C, Ar) ; 102,8 (C5) ; 89,9 (Cl') ; 87,0 (C4') ; 63,1 (5'-CH2).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 396 [M+H]+ ; 413 [M+NH3]+ .
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de thiosulfinates de formule (IV) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 4.
Thiosulfmate 25
A une solution de sulfure silylé 23 (50 mg, 0,26 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, sont ajoutés successivement le chlorure de sulfényle 24
(203 mg, 1,3 mmol) et du fluorure de tétrabutylammonium (solution 0,5 M / MeOH,
105 μL, 0,2 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 15h à température ambiante puis chauffé à reflux pendant 4h, et concentré pour donner le thiosulfmate 25 sous la forme d'une huile orangée. La RMN ne montre que la présence de thiosulfmate et plus de sulfure silylé. Le produit est caractérisé sans purification particulière.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,00 (2H, t, CH2S) ; 1,60 (2H, m, CH2) ; 1,35 (2H, m, CH2) ; 0,84 (3H, m, CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 61,1 (CH2SO) ; 38,3 (CH2S) ; 34,3 (CH2) ; 32,6 (CH2) ; 31,9 (CH2) ; 27,0 (CH) ; 22,1 (CH3) ; 22,0 (CH3 x 2).
SM (DCI / NH3-isobutane) : m/z 215 [M+H], 232 [MH-NH3], 248 [M+2NH3].
Thiosulfinate 27
A une solution de sulfure silylé 23 (50 mg, 0,26 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, est ajouté le chlorure de sulfényle 26 (83 mg, 0,52 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15h à température ambiante puis concentré pour donner le thiosulfinate 27 sous la forme d'une huile brune. La RMN ne montre que la présence de thiosulfinate et plus de sulfure silylé. Le produit est caractérisé sans purification particulière.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,30 (5H, m, Ar), 3,00 (2H, t, CH2S), 1,60 (2H, m, CH2), 1,35 (2H, m, CH2), 0,84 (3H, m, CH3).
RMN 13C (100 MHz3 CDCl3) δ 143,0 ; 136,6 ; 129,4 ; 127,5 ; 35,7 (CH2S) ; 30,6 (CH2) ; 21,6 (CH2) ; 13,4 (CH3).
SM (DCI / NH3-isobutane) : m/z 209 [M+H], 225 [M+NH3], 242 [M+2NH3].
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de thiosulfmates de formule (V) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 5.
Thiosulfinate 29
A une solution de sulfure silylé 28 (43 mg, 0,11 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, est ajouté le le chlorure de trichlorométhanesulfényle (56 mg ; 0,30 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré sous hotte sous flux d'azote. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Deux produits non séparables par chromatographié sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche (27 mg ; 55 %).
Rapport 54 A (disulfure 2) / 46 B (thiosulfinate 29)
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (1 H, Is, NH) ; 8,28 (1 H, Is, NH) ; 7,47 (IH, s, 6-H A) ; 7,22 (IH, s, 6-H B) 6,12 (1 H, m, l'-H A) ; 5,87 (1 H, m, l'-H B) ; 4,94 (1 H, m, 3'- H B) ; 4,71 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,29-4,09 (4 H, m, 3'-H A , 4'-H A, 5'-H A, 5'-H B ) ; 3,92- 3,84 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B) ; 3,07-2,91 (2 H, m, 2'-H B χ2) ; 2,80-2,57 (2 H, m, 2'-H Ax2) ; 1,94 (6 H, Is, 5-CH3 A, 5-CH3 B).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 164,9 (C2 A, B) ; 150,8 (C4 A, B) ; 136,7 (C6' A) ; 136,4 (C6' B) ; 110,8 (C5 A, B) ; 100,0 (C-Cl3 A, B) ; 85,5 (C4' A) ; 85,5 (Cl' B) ; 85,1 (Cl' A) ; 84,7 (Cl' A) ; 79,4 (C4' A) ; 71,4 (C3' B) ; 62,1 (5'-CH2 ) ; 61,3 (5'-CH2 ) ; 48,4 (C3' A) ; 38,0 (C2' A) ; 29,3 (C2' B) ; 11,0 (5-CH3 A, B).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z A 409 [M+H]+, B 441 [M+NH3]+.
Thiosulfinate 30
A une solution de sulfure silylé 1 (28 mg, 0,07 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (1 mL) et sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (56 mg ; 0,30 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Deux produits non séparables par chromatographié sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune (12 mg ; 48%).
Ratio 40 A (thiosulfmate 30) / 60 B (disulfure 3)
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,36 (2 H, d, Ar A) ; 8,24 (2 H, d, Ar B) ; 8,05 (2 H, d, Ar A) ; 7,88 (IH, s, 6-H B) ; 7,83 (2 H, d, Ar B) ; 7,18 (IH, s, 6-H A) ; 6,25 (1 H, m, l '-H
A) ; 6,13 (1 H, m, l'-H B) ; 4,51 (1 H, m, 4'-H A) ; 4,34 (1 H, m, 3'-H A) ; 4,01 (1 H, m,
4'-H B) ; 3,89-4,05 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B ) ; 3,79 (1 H, m, 3'-H B) ; 3,73 (2 H, m, 5'-H
A, 5'-H B) ; 2,86 (1 H, m, 2'-H A) ; 2,61-2,42 (3 H, m, 2'-H x2 B, 2'-H A) ; 1,82 (6 H, Is3
5-CH3 A, 5-CH3 B).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 164,9 (C2 A, B) ; 150,8 (C4 A, B) ; 149,7 ; 146,6 ;145,9 ;
136,9 (C6' B) ; 136,7 ; 136,5 (C6'A) ; 126,1 ; 124,1 ; 123,8 ; 110,4 (C5 A) ; 109,8 (C5 B) ;
84,0 (Cl' B, C4' B ) ; 84,5 (Cl' A) ; 79,4 (C4' A) ; 68,8 (C3' A) ; 61,9 (5'-CH2 ) ; 60,3
(5'-CH2 ) ; 46,0 (C3' B) ; 37,5 (C2' B) ; 29,3 (C2' A) ; 11,0 (5-CH3 A, B).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z A 429 [M+H]+, B 412 [M+H]+.
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de thiosulfinates de formule (V) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 6.
Thiosulfïnate 33
A une solution du sulfoxyde silylé 32a (diastéréoisomère 1) (20 mg, 0,05 mmol) dans un mélange méthanol / dichloroéthane anhydres (2 mL ; 1 :1) et sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (30 mg ; 0,16 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90 :
10). Deux produits non séparables par chromatographié sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune (6 mg ; 26 %).
Ratio 45 (disulfure 9) A / 55 (thiosulfïnate 33) B
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,44 (2 H, d, Ar B) ; 8,17 (2 H, d, Ar A) ; 8,10 (2 H, d, Ar B) ; 7,90 (IH, d, J = 8,0 Hz ; 6-H B) ; 7,77 (IH, d, J = 8,4 Hz ; 6-H B) ; 7,66 (2 H, d, Ar A) ; 6,35 (1 H, d, J = 9,2 Hz ; l'-H A) ; 6,21 (1 H, d, J = 9,2 Hz ; l'-H B) ; 5,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz , 5-H B) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,0 Hz , 5-H A) ; 4,48 (1 H, m, 3'-H A) ; 4,34 (1 H, m, 3'-H B) ; 4,13 (1 H, m, 2'-H B) ; 4,08 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,04 (1 H, m, 4'-H A) ; 3,79-3,52 (4 H, m, 2'-H A + 5'-Hχ2 A, 5'-Hχ2 B).
A une solution du sulfoxyde silylé 32b (diastéréoisomère 2) (30 mg, 0,08 mmol) dans un mélange méthanol / dichloroéthane anhydres (2 mL ; 1 :1) et sous argon, est ajouté le chlorure de 4-nitrobenzène sulfényle (45 mg ; 0,24 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 48 heures puis concentré. Le résidu est
chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10). Deux produits non séparables par chromatographié sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune (12 mg ; 35 %).
Ratio 37 (disulfure 9) A / 63 (thiosulfmate 33) B
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,44 (2 H, d, Ar B) ; 8,18 (2 H, d, Ar A) ; 8,11 (2 H, d, Ar B) ; 7,90 (IH, d, J = 8,4 Hz ; 6-H B) ; 7,78 (IH, d, J = 8,4 Hz ; 6-H B) ; 7,65 (2 H, d, Ar A) ; 6,35 (1 H, d, J = 9,2 Hz ; l'-H A) ; 6,21 (1 H, d, J = 9,2 Hz ; l '-H B) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,0 Hz , 5-H B) ; 5,66 (1 H, d, J = 8,0 Hz , 5-H A) ; 4,48 (1 H, m, 3'-H A) ; 4,34 (1 H, m, 3'-H B) ; 4,13 (1 H, m, 2'-H B) ; 4,08 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H A) ; 3,79 (1 H, m, 2'-H A) ; 3,75-3,70 (4 H, m, 5'-Hx2 A, 5'-H*2 B ).
SM (ES +) : m/z A 413 [M+H]+, B 429 [M+H]+.
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures symétriques de formule (VI) obtenus selon l'invention par le procédé qui fait l'objet de l'exemple 7.
Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34
A une solution de nucléoside silylé 1 (10 mg ; 0,03 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (4 mL) est ajouté le dibrome en solution dans le dichlorméthane (69 μL ; 2 M ; 0,015 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 4 h. Une solution de thiosulfate de sodium à 5% est ajoutée. La phase organique est lavée deux fois avec de l'eau (5mL) puis les phases organiques sont réunies pour être séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (98 : 2 puis 95 : 5). Le disulfure symétrique 34 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (5 mg ; 0,01 mmol ; 70%).
A une solution de nucléoside silylé 1 (40 mg ; 0,11 mmol) dans le dichloroéthane anhydre (3 mL) est ajouté le bromure de cyanogène (0,06 mg ; 0,57 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 96 h à 4O0C. Le disulfure symétrique apparaît progressivement sous la forme d'un précipité beige tandis que le second produit reste en solution. Après hydrolyse par une solution de tampon phosphate (0,5 M ; pH 7 ; 2 mL) pendant 30 min, les solvants sont évaporés à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-
méthanol (95 : 5). Le disulfure symétrique 34 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (12 mg ; 0,02 mmol ; 43%).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,59 (1 H, s, NH) ; 7,54 (1 H, s, 6-H) ; 6,15 (1 H, dd, J = 3,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 '-H) ; 4,09-4,06 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz, 5'H) ; 3,86 (1 H, m, 4'-H) ; 3,81 (IH, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz, 5'H) ; 3,55 (IH, m, 3'-H) ; 2,66- 2,41 (2H, m, 2'H x2) ; 1 ,92 (5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 163,5 (C2) ; 150,1 (C4) ; 136,2 (C6) ; 110,8 (C5) ; 88,6 (C4') ; 85,0 (Cl'); 60, 6 (5'-CH2) ; 42,7 (C-3') ; 33,7 (2'-CH2) ; 12,5 (5-CH3) ;
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 515 [M+H]+.
Disulfure de bis-(5-bromo-2',3'-didésoxyuridine-3'-yle) 36 et 5-bromo-2',3'- didésoxy-3'-(2-(triméthylsiIyl)éthyl)thiouridine 36-l
A une solution de nucléoside silylé 35 (0,150 g ; 0,44 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (4 mL) est ajoutée le bromure de cyanogène (0,230 mg ; 2,17 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 96 h à 40°C. Le disulfure symétrique apparaît progressivement sous la forme d'un précipité beige tandis que le second produit reste en solution. Après hydrolyse par une solution de tampon phosphate (0,5 M ; pH 7 ; 2 mL) pendant 30 min, les solvants sont évaporés à sec. Le résidu obtenu est repris dans le minimum de dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2 puis 95 : 5). Le disulfure symétrique 36 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche (27 mg ; 0,04 mmol ; 21%). Le dérivé bromosilylé 36-1 ci-dessus est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (42 mg, 0,1 mmol, 25%).
Disulfure symétrique 36
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (IH, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 6,5 Hz, J = 4,0 Hz, V-K) ; 4,05 (IH, s, 4'-H) ; 3,97 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,3 Hz, 5'-H) ; 3,86 (1 H5 dd, J = 2,7 Hz, J = 12,3 Hz, 5'-H) ; 3,66 (1 H, m, 3'-H) ; 2,61 (2 H, m, 2'-H x2).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 160,3 (C2) ; 150,1 (C4) ; 140,7 (C6) ; 96,3 (C5) ; 86,2 (Cl') ; 85,3 (C4') ; 60,0 (5'-CH2) ; 45,3 (2'-C) ; 38,3 (C3').
SM (F AB+, NBA) : m/z = 645 [M+H]+.
Dérivé bromosilylé 36-1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (IH, s, 6-H) ; 6,09 (1 H, dd, J = 6,7 Hz, J = 3,2 Hz, l'-H) ; 4,14 (IH, s, 5'-H) ; 4,93 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,95 (1 H, m, 3'-H) ; 2,66 (2 H, m, S-CH2) ; 2,60-2,44 (2 H, m, 2'-H x2) ; 1,28 (IH, t, 5'-OH) ; 0,88 (2 H, m, CH2- Si) ; -0,02 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 158,8 (C2) ; 149,3 (C4) ; 140,4 (C6) ; 96,1 (C5) ; 86,3 (Cl') ; 86,2 (C4') ; 60,8 (5'-CH2) ; 41,2 (2'-CH2) ; 39,6 (C3') ; 27,6 (S-CH2) ; 17,5 (CH2- Si) ; -1,5 (Si(CHs)3).
SM (F AB+, NBA) m/z = 423 [M+H]+.
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de disulfures mixtes de formule (IIP) identifiés par les références 37-43.
Protocole D A une solution du thiol (10 équivalents) dans le tampon phosphate à 5% (pH =
9,5) préalablement dégazé par barbotage sous argon (1 équivalent) est ajouté 3 (1 équivalent) préalablement dissous dans le THF/tampon phosphate préalablement dégazé par barbotage sous argon. La solution est maintenue sous agitation et sous argon pendant 2 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5).
Protocole E
A une solution du thiol (10 équivalents) dans le tampon imidazole (10"3 M ; pH = 6,0 ; force ionique 1 M) préalablement dégazé par barbotage sous argon (qsp une concentration de 0,5 mol.L"1) est ajouté 3 (1 équivalent) préalablement dissous dans le THF/tampon phosphate préalablement dégazé par barbotage sous argon. La solution est maintenue sous agitation et sous argon pendant 15 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane- méthanol (90-10).
Protocole F
A une solution du thiol (1 équivalent) dans le tampon imidazole (pH = 6,0 ; force ionique 1 M) préalablement dégazé par barbotage sous argon (1 équivalent) est ajouté 3 (1 équivalent) préalablement dissous dans le THF/tampon phosphate préalablement dégazé par barbotage sous argon. La solution est maintenue sous agitation et sous argon pendant 15 heures. Du dichlorométhane est ajouté puis la phase organique est lavée avec de l'eau (5 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10) pour conduire au disulfure symétrique. La phase aqueuse est évaporée à sec puis le résidu est repris pour être chromatographié sur phase inverse dans un mélange eau-méthanol (90-10) pour conduire au difulfure mixte.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'allyle 37
Protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (70 mg ; 0,17 mmol) / 10 mL de tetrahydrofurane allylthiol (476 μL ; 2,5 mmol) / 425 μL de tampon phosphate 37 (45 mg ; 0,14 mmol ; 80 %) sous la forme d'une huile jaune pâle.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (1 H, s, NH) ; 7,53 (1 H, s, 6-H) ; 6,1 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 5,90-5,81 (1 H, m, H allyl) ; 5,26-5,20 (2 H, m, 2 H allyl) ; 4,09-4,01 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,62 (1 H, m, 3'-H) ; 3,90 (2 H, m, CH2-S allyl) ; 2,55 (2 H, m, 2'-Hχ2 ) ; 1,93 (3 H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,3 (C2) ; 150,0 (C4) ; 136,5 (C6) ; 134,1 (CH- allyl) ; 117,2 (CH2-allyl) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 45, 2 (C3') ; 61,5 (5'- CH2) ; 38,2 (2'-CH2) ; 34,7 (CH2-S) ; 12,5 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 331 [M+H]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 2-hydroxyéthyle 38
protocole E disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (100 mg ; 0,24 mmol) / 2,5 mL de tetrahydrofurane et 2,5 mL de tampon imidazole mercaptoéthanol (170 μL ; 2,43 mmol) / 5 mL de tampon imidazole 38 (41 mg ; 0,043 mmol ; 50 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (14 mg ; 0,027 mmol ; 23 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (1 H, s, NH) ; 7,59 (1 H, s, 6-H) ; 6,08 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, J = 6,4 Hz, V-H) ; 4,12-4,00 (3 H, m, 4'-H et 5'-Hχ2) ; 3,94 (2 H, m, CH2- OH) ; 3,73 (1 H, m, 3'-H) ; 3,01-2,93 (2 H, m, CH2-S) ; 2,54 (2 H, m, 2'-H x2 ) ; 1,94 (3 H, s, 5-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,0 (C2) ; 150,8 (C4) ; 136,8 (C6) ; 109,7 (C5) ; 85,6 (C4') ; 84,5 (Cl ') ; 60,6 (5'-CH2) ; 59,8 (CH2-OH) ; 45,4 (C3') ; 41,8 (CH2-S ) ; 37,9 (2'-CH2) ; 11,0 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane): m/z 335 [M+H]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yIe et du chlorohydrate de 2-aminoéthyle 39
protocole F disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (50 mg ; 0,12 mmol) / 2 mL de tetrahydrofurane et 2 mL de tampon imidazole chlorohydrate de 2-aminoéthanethiol (28 mg ; 0,24 mmol) / 400μL de tampon imidazole 39 (9 mg ; 0,043 mmol ; 20 %) sous la forme d'une poudre blanche
Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (15 mg ; 0,012 mmol ; 48 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 7,54 (IH, s, 6-H) ; 6,08 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 7,2 Hz, V-K) ; 4,02 (1 H, m, 4'-H ) ; 3,87 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, J = 12,8 Hz, 5'-H) ; 3,76 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, J = 12,8 Hz, 5'-H) ; 3,52 (IH, m, 3'-H) ; 3,30 (2 H, m, CH2-NH2) ; 2,93 (2 H, m, CH2-S) ; 2,60-2,43 (2 H, m, 2'-H χ2) ; 1 ,80 (3 H, s, 5-CH3) .
RMN 13C (100 MHz, D2O) δ 166,4 (C2) ; 151,5 (C4) ; 137,5 (C6) ; 111,1 (C5) ; 85,1 (C4') ; 84,8 (Cl') ; 60, 5 (5'-CH2) ; 45,1 (C-3') ; 37,8 (CH2-NH2) ; 36,9 (2'-CH2) ; 35,0 (CH2-S) ; 11,5 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 335 [M+H]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yIe et de butyle 40
Protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (40 mg ; 0,097 mmol) / 6 mL de tetrahydrofαrane butanethiol (107 μL ; 0,97 mmol) / 243 μL de tampon phosphate 40 (15 mg ; 0,043 mmol ; 45 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (6 mg ; 0,012 mmol ; 24 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (1 H, s, NH) ; 7,54 (1 H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,10-4,02 (2 H, m, 4'-H et 5'-H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,75 (2 H, m, CH2-S) ; 2,64-2,51 (2 H, m, CH2 χ2 ) ; 1,93 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,68 (2 H, m, S-CE2-CH2) ; 1,43 (2 H, m, CH2-CR3) \ 0,95 (2 H, m, CH2- CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,3 (C2) ; 150,0 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61,5 (5'-CH2) ; 45, 2 (C3') ; 39,8 (CH2-S) ; 38,2 (2'-CH2) ; 31,2 (S- CH2-CH2) ; 21,5 (CH2-CH3) ; 13,6 (CH2-CH3) ; 12,5 (5-CH3).
SM (FAB +, matrice NBA): m/z 347 [M+H]+, 369 [M+Na]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'hexyle 41
Protocole D disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (34 mg ; 0,083 mmol) / 6 mL de tetrahydrofurane hexanethiol (123 μL ; 0,83 mmol) / 243 μL de tampon phosphate 41 (22 mg ; 0,059 mmol ; 71 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (1 H, s, NH) ; 7,56 (1 H, s, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 4,7 Hz, J = 7,2 Hz, l'-H) ; 4,10-4,01 (2 H, m, 4'-H et 5'H) ; 3,90 (1 H, m, 5'-H) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,70 (2 H, m, CH2-S) ; 2,64-2,48 (2 H, m, 2'H x2 ) ; 1 ,92 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,68 (2 H, m, CH2-CH2-S) ; 1,44-1,25 (6 H, m, CH2-CH2-CH2) ; 0,91 (3 H, m, CH2-CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,4 (C2) ; 150,1 (C4) ; 133,4 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,5 (C4') ; 61, 5 (5'-CH2) ; 45,3 (C3') ; 40,2 (CH2-S) ; 38,2 (2'-CH2) ; 31,3 (IC, CH2) ; 29,1 (CH2-CH2-S) ; 28,0 ; 22,4 (2 C, CH2) ; 13,9 (CH2-CHj) ; 12,4 (5- CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 375 [M+H]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'octyle 42
protocole E disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 4-nitrophényle 3 (75 mg ; 0,18 mmol) / 2,5 mL de tetrahydrofurane et 2,5 mL de tampon imidazole octanethiol (316 μL ; 1,82 mmol) / 5 mL de tampon imidazole 42 (12 mg ; 0,030 mmol ; 16 %) sous la forme d'une poudre blanche Disulfure de bis-(3'-didésoxythymidin-3'yle) 34 (30 mg ; 0,027 mmol ; 65 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (1 H, s, NH) ; 7,68 (1 H, s, 6-H) ; 6,13 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,09-3,88 (3 H, m, 4'-H et 5'Hχ2 ) ; 3,60 (1 H, m, 3'-H) ; 2,73 (2 H, m, CH2-S) ; 2,74-2,51 (2 H, m, 2'H x2 ) ; 1 ,93 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,68 (2 H, m, CJf2-CH2-S) ; 1,39-1,20 (10 H, m, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ; 0,90 (3 H, m, CH2- CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,5 (C2) ; 150,1 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,8 (C5) ; 85,8 (Cl') ; 85,4 (C4') ; 61, 4 (5'-CH2) ; 45,2 (C-3') ; 40,1 (CH2-S) ; 38,1 (2'-CH2) ; 31,7 (CH2) ; 29,2 (CTf2-CH2-S) ; 29,1 ; 28,4 ; 22,6 (4C, CH2) ; 14,0 (CH2-CH3) ; 12,5 (5- CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane) : m/z 403 [M+H]+.
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 6-hydroxyhexyle 43
6-mercaptohexanol (183 μL ; 1,34 mmol) / 334 μL de tampon phosphate 43 (37 mg ; 0,094 mmol ; 71 %) sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,94 (1 H, s, 6-E) ; 6,16 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 4,02-3,92 (2 H, m, 4'-H et 5 'H) ; 3,81 (1 H, m, 5'-H) ; 3,58 (3 H, m, 3'-H + CH2-OH) ; 2,79 (2 H, m, CH2-S) ; 2,62-2,42 (2 H, m, 2'H χ2) ; 1 ,90 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,74 (2 H, m, CH2-CH2-S) ; 1,56 (2 H, m, CH2-CH2-OH) ; 1,44 (4 H, m, CH2-CH2).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 162,2 (C2) ; 150,8 (C4) ; 136,8 (C6) ; 109,8 (C5) ; 85,6 (C4'); 84,5 (Cl ') ; 61,4 (CH2-OH) ; 60, 6 (5'-CH2) ; 45,4 (C-3') ; 39,2 (CH2-S) ; 38,0 (2'-CH2) ; 32,0 (CH2-CH2-OH) ; 28,7 (CH2-CH2-S) ; 27,8 ; 25,0 (2 C, CH2) ; 11,0 (5-CH3).
SM (DCI, NH3-isobutane): m/z 391 [M+H]+.
La partie expérimentale ci-après décrit les protocoles de synthèse suivis pour l'obtention de nouveaux vinyl thiols identifiés par la référence 44.
Préparation d'un vinyl thiol 44 et d'un disulfure de bis (2',3'-didéshydro-2',3'- didésoxyuridin-2'-yle) 45
A une solution de 21 (10 mg, 0,03 mmol) dans du méthanol deutérié est ajouté du DTT (2,1 mg, 0,03 mmol). La solution est maintenue sous agitation pendant 15 minutes puis un premier spectre de RMN du proton est enregistré. La formation rapide d'un unique premier produit correspondant au vinyl thiol 44 est observée (en mélange avec 50% de composé de départ). La réaction est ensuite suivie pendant 4 heures toutes les heures par RMN. Elle atteint un état stationnaire avec un mélange vinyl thiol / produit de départ (70 / 30). Un produit précipite au fond du tube. Le spectre de RMN de la solution montre la disparition des protons aromatiques portés par le groupement 4- nitrophényle alors que celui du précipité obtenu révèle uniquement la présence des protons aromatiques.
Le tube est ensuite stocké à température ambiante. Après une nuit, le vinyl thiol s'est converti essentiellement et en totalité en disulfure symétrique 45 correspondant.
Vinyl thiol 44
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,90 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 7,06 (1 H, m, V-H) ; 6,55 (1 H, m, 3'-H) ; 5,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz, 5-H) ; 4,93 (1 H, s, 4'-H) ; 3,73 (2 H, m, 5'-H x2).
Disulfure symétrique 45
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (IH, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 6,83 (1 H, m, l'-H) ; 6,22 (1 H, m, 3'-H) ; 5,75 (1 H, d, J - 8,0 Hz, 5-H) ; 4,91 (IH, s, 4'-H) ; 3,71 (2 H, m, 5'-H x 2).
SM (F AB+, NBA) m/z = 242 [M /2 +H]+.
La partie expérimentale ci-après illustre la synthèse de composées de formule (lia) et (Hb) en tant que composés intermédiaires.
2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine l4
A une solution de 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46 (2,51 g ; 6,68 mmol) dans la pyridine anhydre (15 mL), maintenue à 0°C sous argon, est ajouté le chlorure de 4,4'-diméthoxytrityle (1,99 g ; 5,87 mmol). Après 24 heures, le solvant est évaporé et co-évaporé au toluène. Le résidu est repris dans le dichlorométhane, est lavé avec de l'eau (100ml) et est séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, le produit est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2 ) avec 2 % de triéthylamine et se présente sous la forme d'un solide blanc (3,46 g ; 5,11 mmol ; 76 %).
A ce composé protégé, préalablement dissous dans 25 ml de dichlorométhane, sont ajoutés la triétylamine (2,14 ml ; 1,53 mmol) puis le chlorure de mésyle (0,88 g ; 7,71 mmol). Après 15 h à température ambiante, 5 ml d'eau sont ajoutés et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL), lavé avec de l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de magnésium avant d'être évaporé à sec. Le résidu obtenu (2,71 g ; 4 mmol) est traité par 30 ml d'acide dichloroacétique à 2 % dans le dichlorométhane. Cette solution est laissée sous agitation et sous argon pendant 30 min, avant d'être neutralisée par une solution de bicarbonate de sodium (5 % ; 80 mL). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (100 mL), les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium avant d'être évaporées à sec. Le résidu est purifié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) pour conduire au produit 14 (1,21 g ; 2,67 mmol ; 45 % pour les 2 étapes). Ce composé (297 mg ; 0,66 mmol) est mis en solution dans 15 ml d'acétonitrile et le carbonate de potassium (525
mg ; 3,8 mmol) est ajouté. Après 3 jours à 9O0C, les solvants sont évaporés et le produit 14 après purification sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2), se présente sous la forme d'un solide blanc (198 mg ; 55 mmol ; 84 %). Le rendement global de la réaction pour les 4 étapes est de 28 %.
F : 69°C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (1 H, s, NH) ; 7,38 (1 H, s, 6-H) ; 6,94 (1 H, m, V-H) ; 5,81 (1 H, s, 3'-H) ; 4,98 (1 H, s, 4'-H) ; 3,97-3,74 (2 H, m, 5'-H) ; 2,85 (2 H, m, S-CH2) ; 1,87 (3 H, s, 5-CH3) ; 0,94 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,07 (9 H, s, Si(CH3)3.
RMN 13C (100 MHz, DMSO) δ 164,0 (C2) ; 150,6 (C4) ; 136,9 (C6) ; 135,2 (C2') ; 123,5 (C3') ; 110,9 (C5) ; 90,3 (Cl') ; 87,4 (C4') ; 63,5 (5'-CH2) ; 28,5 (S-CH2) ; 16,3 (CH2-Si) ; 12,4 (CH3) ; -1,8 (Si(CHs)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 357 [M+H]+.
2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine l8
Le composé 47 (3,716 g ; 7,24 mmol ) est mis en solution dans 50 ml d'acétonitrile et le carbonate de potassium (6,04 g ; 43,44 mmol) est ajouté. Après 3 jours à 90°C, le solvant est évaporé et le produit 18 après purification sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2), se présente sous la forme d'un solide blanc 18 (2,55 g ; 7,44 mmol ; 85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,30 (1 H, s, NH) ; 7,61 (1 H, d, J = 8 Hz, 6-H) ; 6,94 (1 H, m, l'-H) ; 5,81 (1 H, s, 3'-H) ; 5,70 (1 H, d, J = 8 Hz, 5-H); 4,99 (1 H, m, 4'-H) ; 3,94 - 3,74 (2 H, m, 5'-Hx2) ; 2,85 (2 H, m, S-CH2) ; 0,94 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,09 (9 H, s, Si(CH3)3.
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 164,1 (C2) ; 150,8 (C4) ; 141,3 (C6) ; 134,9 (C2') ; 123,6 (C3') ; 102,5 (C5) ; 90,2 (Cl') ; 87,5 (C4') ; 63,4 (5'-CH2) ; 28,4 (S-CH2) ; 16,2 (CH2-Si) ; -1,9 (Si(CH3)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 343 [M+H]+.
Microanalyse pour Cj4H22N2O4SSi, 0,5 H2O :
Calculée C 47,84 ; H 6;60 ; N 7,97 ; S 9,12. Trouvée C 47,92 ; H 6;76 ; N 7,96 ; S 9,86.
2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine l9
A 50 (0,150 g ; 0,31 mmol) est ajouté le fluorure d'ammonium en solution dans le méthanol (813 μL ; 0,5 M ; 0,41 mmol). La solution est portée à reflux pendant 6 heures puis est laissée revenir à température ambiante pendant la nuit. Les solvants sont évaporés puis un dépôt sec sur gel de silice est effectué pour chromatographier le produit final sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10). Le dérivé 19 (0,81 g ; 0,24 mmol ; 76%) est ainsi obtenu sous la forme d'une mousse blanche.
F : 91-115°C (décomposition)
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (1 H, d, J - 7,6 Hz, 6-H) ; 6,99 (1 H, m, l'-H) ; 5,94 (1 H, Is, 3'-H) ; 5,89 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,90 (1 H, m, 4'-H) ; 3,73 (2 H, m, 5'-H x 2 ) ; 2,89 (2 H, m, S-CH2) ; 0,95 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,07 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 166,2 (C4) ; 157,3 (C2) ; 142,1 (C6) ; 135,4 (C2') ; 123,9 (C3') ; 95,1 (C5) ; 90,6 (Cl') ; 87,4 (C4') ; 62,8 (5'-CH2) ; 27,6 (S-CH2) ; 15,9 (CH2-Si) ; -3,3 (Si(CHa)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 342 [M+H]+.
Microanalyse pour C30H43N3O4SSi, 0,7 H2O:
Calculée C 48,55 ; H 7,13 ; N 11,58 ; S 8,84. Trouvée C 48,26 ; H 7,15 ; N 11,59 ; S 9,08.
Sulfoxyde de la 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 28
A une solution de 1 (0,1 g, 0,28 mmol) dans le méthanol (1,4 ml) est ajouté à
00C une solution de périodate de sodium (0,06 g, 0,28 mmol) dans l'eau (700 μL). La réaction est laissée revenir à température ambiante sur la nuit. Le précipité est filtré sur coton puis le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice flash dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) pour donner les deux diastéréoisomères 28 (0,104 g ; 0,16 mmol ; quantitatif) non séparables sous la forme d'une poudre blanche.
Ratio 43 A / 57 B
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (2 H, Is, 2xNH) ; 7,57 (IH, s, 6-H A) ; 7,40 (IH, s, 6- H B) 5,98 (1 H, m, l'-H A) ; 5,87 (1 H, dd, J = 7,5 Hz, J = 4,6 Hz, l'-H B) ; 4,60 (1 H, m, 4'-H A) ; 4,32 (1 H, m, 4'-H B) ; 4,08-4,05 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B ) ; 3,86-3,80 (2 H, m, 5'-H A, 5'-H B) ; 3,70 (2 H, m, 3'-H A , 3'-H B) ; 3,06 (1 H, m, 2'-H B) ; 2,76-2,50 (4 H, m, S-CH2) ; 2,48-2,44 (3 H, m, 2'-H x2 A, 2'-H B) ; 1,89 (6 H, Is, 5-CH3 A, 5-CH3 B) ; 1,04 (2 H, m, CH-Si A, CH-Si B) ; 0,83 (2 H, m, CH-Si A, CH-Si B) ; 0830,06 (9 H, s, Si(CH3)3.
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 164,1 (C2 A, B) ; 150,5 (C4 A, B) ; 138,0 (C6' B) ; 136,8 (C6'A) ; 1 10,8 (C5 A, B) ; 88,9 (Cl ' B) ; 87,0 (Cl' A) ; 81,4 (C4' A ,B) ; 63,3 (5'-CH2 ) ; 61,5 (5'-CH2 ) ; 56,7 (C3') ; 55,6 (C3') ; 47,0 (S-CH2) ; 46,9 (S-CH2 ) ; 33,8 (C2' A) ; 27,6 (C2' B) ; 12,4 (5-CH3 A, B) ; 9,7 (CH2-Si) ; 8,8 (CH2-Si) ; -2,0 (Si(CH3)3><2).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 375 [M+H]+.
Sulfoxyde de la 2'-désoxy-2'-(2-(triméthyIsilyl)éthyl)thiouridine 32
A une solution de 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (0,2 g.
0,55 mmol), dans le méthanol (5,5 mL) est ajouté à O0C une solution de périodate de sodium (119 mg, 0,55 mmol) dans l'eau (2,8 mL). La réaction est laissée revenir à température ambiante sur la nuit. Le précipité est filtré sur coton puis le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice flash dans un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10) puis (80 : 20). Les deux diastéréoisomères 32a et 32b sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche (1 : 0,080 g ; 0,21 mmol ; 2 : 0,065 g ; 0,17 mmol ; 55/45 ; 70%).
Diastéréoisomère 32 a (configuration S) RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 6,48 (1 H, d, J = 8,0 Hz, l '-H) ; 5,81 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 4,74 (1 H, m, 4'-H) ; 4,13 (1 H, m, 3'-H) ; 3,86 (1 H, m, J = 8,4 Hz ; J = 5,6 Hz, 2'-H) ; 3,79 (2 H, m, 5'-H><2 ) ; 2,98 (2 H, m, S- CH2) ; 0,88 (2 H, m, CH2Si) ; -0,05 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 164,1 (C2) ; 150,8 (C4) ; 140,9 (C6) ; 102,7 (C5) ; 87,7 (C3') ; 82,7 (Cl ') ; 72,7 (C4') ; 66,9 (C25) ; 61,5 (5'-CH2) ; 44,6 (S-CH2) ; 7,7 (CH2-Si) ; - 3,5 (Si(CHs)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 377 [M+H]+.
Diastéréoisomère 32b (configuration R)
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,91 (1 H, d, J - 8,0 Hz, 6-H) ; 6,69 (1 H, d, J = 8,0 Hz, l'-H) ; 5,81 (1 H, d, J = 8,2 Hz, 5-H) ; 4,74 (1 H, m, 4'-H) ; 4,13 (1 H, m, 3'-H) ; 3,77 (1 H, dd, J = 8,4 Hz, J = 5,6 Hz, 2'-H) ; 3,79 (2 H, m, 5'-H) ; 2,75 (2 H, m, S- CH2) ; 1,04 (1 H, m, CHSi) ; 0,80 (1 H, m, CHSi) ; 0,88 (2 H, m, CH2Si) ; 0,10 (9 H, s, Si(CHa)3).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ 164,5 (C2) ; 150,2 (C4) ; 141,5 (C6) ; 102,0 (C5) ; 85,7 (C4') ; 83,5 (Cl') ; 69,7 (C3') ; 65,6 (C2') ; 60,1 (5'-CH2) ; 45,4 (S-CH2) ; 8,7 (CH2-Si) ; - 3,4 (Si(CHa)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 377 [M+H]+.
2',3'-Didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 35
A une suspension d'hydrure de sodium (60% ; 234 mg ; 7,02 mmol) dans le
DMF anhydre (8 mL) est ajouté une solution de 2-(triméthylsilyl)éthanethiol (980 μL ; 7,02 mmol) dans le DMF (8 mL). Ce mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 15 min, puis le dérivé 51 (3 g ; 5,85 mmol) est ajouté. Après 24 h sous argon à 9O0C, l'hydrure de sodium non réagi est neutralisé par 3 mL de méthanol et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans le dichlorométhane (100 mL) et la solution est neutralisée avec une solution de NaH2PO4 (10% ; 10 mL), lavée à l'eau (100 mL) et séchée sur sulfate de sodium avant d'être évaporée à sec. Le résidu est repris dans le dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8 : 2) contenant 1% de triéthylamine et donner le sulfure sous la forme d'une mousse jaune.
La mousse jaune pâle obtenue est dissoute dans une solution d'acide dichloroacétique dans le dichlorométhane (2% ; 80 mL). La solution orange obtenue est laissée sous agitation et sous argon pendant 4 heures avant d'être neutralisée par une solution de bicarbonate de sodium (5% ; 30 mL). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (50 mL) et les phases organiques sont rassemblées pour être séchées sur sulfate de sodium avant d'être évaporées à sec. Le résidu est repris dans le dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (6 : 4) et donner le sulfure 35 (1,06 g ; 3,08 mmol ; 56% (2 étapes)) sous la forme d'un solide blanc.
F : 148 0C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,47 (1 H, s, NH) ; 7,82 (IH, d, J = 8,4 Hz, 6-H) ; 6,12 (1 H, dd, J = 7,0 Hz, J = 3,6 Hz, l'-H) ; 5,73 (IH, d, J = 8,4 Hz5 5-H) ; 4,05 (1 H, m, 3'- H) ; 3,85 (2 H, m, 5'-H x 2 ) ; 3,47 (1 H, m, 4'-H) ; 2,64-2,50 (4 H, m, 2'-H x 2, S- CH2) ; 0,84 (2 H, m, CH2-Si) ; -0,02 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,9 (CO) ; 150,4 (CO) ; 140,9 ; 101,9 ; 86,2 ; 85,7 ; 61,0 (5'-CH2) ; 40,7 ; 40,1 (2'-CH2) ; 27,5 (S-CH2) ; 17,4 (CH2-Si) ; -1,8 (Si(CH3)3).
SM (F AB+, glycérol) m/z = 345 [M+H]+.
Microanalyse pour Cj4H24N2O4SSi, 0,33 H2O:
Calculée C 47,97 ; H 7,09 ; N 7,99 ; S 9,15.
Trouvée C 47,82 ; H 7,13 ; N 7,79 ; S 9,66.
2'-Désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46
A une suspension de 2,2'-anhydrothymidine (5 g ; 22 mmol) et de carbonate de potassium anhydre (11 g ; 79 mmol) dans le DMF (110 mL) est ajouté le 2- (triméthylsilyl)éthanethiol (3,5 g ; 26 mmol). La solution est laissée sous agitation et sous argon à 120°C pendant 3 h. Après filtration et rinçage des sels minéraux avec du dichlorométhane, les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune. Ce résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Le sulfure 46 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (6,9 g ; 19 mmol ; 88 %).
F : 58-60°C RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (IH, s, NH) ; 7,25 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 6-H) ; 5,46 (1 H, d, J = 9,2 Hz, l'-H) ; 4,36 (1 H, m, 3'-H) ; 4,24 (1 H, m, 4'-H) ; 3,99 (2 H, m, 2'H +5'- H) ; 3,81 (1 H, m, 5'-H) ; 2,60 (2 H, m, S-CH2) ; 1,96 (3 H, s, 5-CH3) ; 0,85 (2 H, m, CH2Si) ; -0,02 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,4 (C2) ; 150,5 (C4) ; 138,87 (C6) ; 111,4 (C5) ; 93,3 (Cl') ; 86,6 (C4') ; 71,5 (C3') ; 63,1 (5'-CH2) ; 52,8 (C2') ; 28,4 (S-CH2) ; 18,1 (CH2- Si) ; 12,4 (CH3) ; -1,8 (Si(CHs)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 375 [M+H]+, 392 [M+H+NH3]+.
2'-Désoxy-3'-(0-mésyl)-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 47
A une solution de 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 5 (3 g ; 13,8 mmol), composé de formule (lia), dans la pyridine anhydre (50 mL), maintenue à 0°C sous argon, est ajouté le chlorure de 4,4'-diméthoxytrityle (5,20 g ; 15,3 mmol). Après 24 heures, le solvant est évaporé et co-évaporé avec du toluène. Le résidu est repris dans le dichlorométhane, est lavé avec de l'eau (100 ml) et est séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, le produit est purifié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2 ) contenant 2% de triéthylamine, et se présente sous la forme d'un solide blanc (7,23 g ; 10,91 mmol ; 91 %).
A ce composé tritylé (7,1 g, 10,71 mmol), préalablement dissous dans 50 ml de pyridine anhydre, est ajouté le chlorure de mésyle (1 mL ; 12, 85 mmol). La solution est maintenue sous argon et à 0°C pendant une heure puis est laissée revenir à température ambiante pendant 15h. 5 ml d'eau sont ensuite ajoutés et les solvants évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL), lavé avec de l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de magnésium avant d'être évaporé à sec.
Le résidu obtenu (8,36 g ; 11,28 mmol) dissous dans 20 mL de dichlorométhane est traité par 80 ml d'acide dichloroacétique à 2 % dans le dichlorométhane. Cette solution est laissée sous agitation pendant 4 heures, avant d'être neutralisée par une solution de bicarbonate de sodium (5 % ; 80 mL). La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane (100 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium avant d'être évaporées à sec. Le résidu est purifié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) pour conduire au produit 47 (3,716 g ; 7,24 mmol ; soit 71 % pour les 3 étapes).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (1 H, d, J - 8,0 Hz, 6-H) ; 5,83 (1 H, d, J = 8,1 Hz, 5-H) ; 5,70 (1 H, d, J = 9,3 Hz, l'-H) ; 5,31 (1 H,m, 3'-H) ; 4,47 (1 H, Is, 4'-H) ; 4,04 (1 H, dd, J = 9,3 Hz, J = 5,5 Hz3 2'-H) ; 3,93 (2 H, m, 5T-Hχ2) ; 3,18 (3 H, s, CH3 ) ; 2,58 (2 H, m, S-CH2) ; 0,80 (2 H, m, CH2Si) ; 0,01 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 162,4 (C2) ; 150,3 (C4) ; 142,5 (C6) ; 103,2 (C5) ; 93,9 (Cl') ; 85,5 (C4') ; 81,9 (C3') ; 62,2 (5'-CH2) ; 48,7 (C2') ; 38,5 (CH3, My) ; 28,2 (S- CH2) ; 17,8 (CH2-Si) ; -1,9 (Si(CH3)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 439 [M+H]+, 456 [M+H +Na]+.
5'-0-(/^-butyIdiphényIsilyl)-2'-(2-triméthyIsilyl)éthyl)thiocytidine 48
Le composé 6 (1 g, 2,78 mmol) est dissous dans la pyridine anhydre (15 mL) à
0°C, sous argon. Après 15 minutes, le chlorure de tertbutyldiphénylsilyle (870 μl ; 3,34 mmol) est ajouté et le mélange est laissé sous agitation pendant 48 h. après évaporation et coévaporation au toluène, le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane (100 mL) puis est lavé avec de l'eau (50 mL). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et coévaporée avec du toluène (100 mL). Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane- méthanol (95 : 5) et donné le composé 48 (1,37 g ; 2,29 mmol ; 83%) sous la forme d'une poudre blanche.
F : 126°C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (1 H, d, J = 7,2 Hz, 6-H) ; 7,69 - 7,65 (4 H, m, Ar) ; 7,51-7,37 (6 H, m, Ar) ; 6,28 (1 H, d, J = 6,8 Hz, l'-H) ; 5,50 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 4,41 (1 H, m, 3'-H) ; 4,08-4,03 (2 H, m, 5'-Hχ2) ; 3,85 (1 H, m, 4'-H) ; 3,47 (1 H, m, 2'-H) ; 2,65 (2 H, m, S-CH2) ; 1,16 (9 H, s, Bu) ; 0,86 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,08 (9 H, s, Si(CH,)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,6 (C4) ; 155,9 (C2) ; 140,7 (C6) ; 135,6 (2C, Ar) ; 135,3 (2C, Ar) ; 132,7 (IC, Ar) ; 132,1 (IC, Ar) ; 130,1 (IC, Ar) ; 130,01 (IC, Ar) ; 127,9 1 (2C, Ar) ; 127,91 (2C, Ar) ; 95,1 (C5) ; 88,2 (Cl') ; 85,2 (C45) ; 70,3 (C3') ; 63,8 (5'-CH2) ; 56,0 (C2') ; 28,2 (S-CH2) ; 26,9 ((CEb)3) ; 18,4 ( C (CEb)3,) ; 17,8 (CH2-Si) ; -1,8 (Si(CEy3).
SM (F AB+, NAB+NaCl) m/z 598 [M+H]+, 620 [M+Na]+, 112 [cytosine+H]+.
Microanalyse pour C30H43N3O4SSi :
Calculée C 60,26 ; H 7,25 ; N 7,03 ; S 5,36. Trouvée C 60,03 ; H 7,38 ; N 6,82 ; S 5,32.
iV-4-benzoyl-3'-(O-mésyl)-5'-(O-/^-butyldiphényIsilyl)-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 49
A une solution de 48 (1,3 g ; 2,2 mmol) dans du DMF anhydre (15 mL) est ajouté l'anhydride benzoïque (497 mg ; 2,2 mmol). Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures puis 0,2 équivalents d'anhydride sont à nouveau ajoutés. Après une nuit, le solvant est évaporé puis le résidu est dissous dans du dichlorométhane pour être extrait deux fois avec de l'eau.
Du chlorure de mésyle (194 μL ; 2,5 mmol) est ajouté au résidu brut dans la pyridine (15 mL) à 0°C et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 15 h puis neutralisé par addition d'eau (15 mL) à 0°C. Après 30 minutes les solvants sont évaporés et le résidu est coévaporé avec du toluène. Il est ensuite dissous dans du dichlorométhane pour être lavé à l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de magnésium avant d'être évaporé à sec. La mousse obtenue est chromatographiée sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) pour donner le solide blanc 49 (1,57 g ; 2,01 mmol ; 91 % pour les deux étapes).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (1 H, Is, NH) ; 8,41 (1 H, d, J = 7,4 Hz , 6-H) ; 7,69 -7,28 (15 H, m, Ar) ; 7,68 (5 H, m, Ar-H) ; 7,56 - 7,43 (10 H, m, Ar-H) ; 7,27 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ; 6,43 (1 H, d, J = 7,6 Hz, V-H) ; 5,34 (1 H, m, 3'-H) ; 4,43 (1 H, m, 4'H) ; 4,09- 3,95 (2 H, m, J = 1,9 Hz, J = 12,0 Hz, 5'-H x 2) ; 3,64 (1 H, m, 2'-H) ; 3,15 (3H, s, CH3, Ms) ; 2,65 (2 H, m, S-CH2) ; 1,16 (9H, s, /Bu) ; 0,80 (2 H, m, Si-
CH2) ; 0,04 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 169,5 (CO) ; 162,3 (C4) ; 150,1 (C2) ; 144,1 (C6) ; [135,6; 135,3 ;133,2 ; 132,2 ; 131,58 ; 130,4; 130,3 ; 129,0 ; 128,3 ; 128,2 ; 127,6 ] (Ar) ; 97,9 (C5) ; 89,2 (Cl') ; 84,2 (C4') ; 79,3 (C3') ; 62,9 (5'-CH2) ; 52,0 (C2') ; 38,7 (CH3 Ms) ; 27,8 (S-CH2) ; 27,1 ((CH3)3) ; 17,5 ( C (CH3)3) ; 17,5 (CH2-Si) ; -1,9 (Si(CHa)3).
SM (F AB+, NAB+NaCl) m/z 780 [M+H]+, 802 [M+Na]+.
Microanalyse pour C38H49N3O7S2Si2 :
Calculée C 58,51 ; H 6,33 ; N 5,39 ; S 8,22. Trouvée C 58,26 ; H 6,45 ; N 5,32 ; S 8,45.
2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-(0-ter/-butyldiphénylsilyl)-2'- (2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 50
^0
A une solution de 49 (1,4 g ; l,79mmol) dans l'éthanol est ajouté l'ammoniac aqueux (1OmL). La solution est maintenue sous agitation et à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) pour donner un solide blanc (1,15 g ; 1,71 mmol ; 95 %).
Du carbonate de potassium (1,24 g ; 8,82 mmol) est ajouté au produit (1 g ; 1,47 mmol) dissous dans l'acétonitrile (10 mL) puis le mélange réactionnel est maintenu à température ambiante et sous argon pendant 48 h. Les sels minéraux sont éliminés par filtration sur célite et les solvants évaporés. Le produit est repris dans le dichlorométhane pour être chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Le dérivé 50 (0,510 g ; 1,06 mmol ; 72%) est ainsi obtenu sous la forme d'une mousse blanche.
F : 122-123°C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (4 , m, Ar) ; 7,57 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 6-H) ; 7,42 (6
H, m, Ar) ; 7,12 (1 H, m, V-K) ; 5,74 (1 H, m, 3'-H) ; 5,28 (1 H, d, J = 7,6 Hz, 5-H) ;
4,92 (1 H, m, 4'-H) ; 4,08-4,03 (2 H, m, J = 3,2 Hz, J = 12,0 Hz, 5'-Hx2) ; 2,82 (2 H, m, S-CH2) ; 1,09 (9H, s, /Bu) ; 0,96 (2 H, m, CH2-Si) ; 1,01 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,5 (C4) ; 156,2 (C2) ; 141,9 (C6) ; 136,5 (Ar) ;
135,5 (CT) ; 133,4 (Ar) ; 129,9 (Ar) ; 127,8 (Ar) ; 122,9 (C3') ; 127,9 1 (2C Ar) ; 95,1
(C5) ; 90,4 (Cl') ; 86,5 (C4') ; 65,7 (5'-CH2) ; 28,2 (S-CH2) ; 26,9 ((CH3)3) ; 19,3 ( C (CHa)3) ; 16,4 (CH2-Si) ; -1,8 (Si(CH3)3).
SM (F AB+, NAB+NaCl) m/z 580 [M+H]+, 602 [M+ Na]+.
Microanalyse pour C30H43N3O4SSi, 0,5 MeOH :
Calculée C 61,47 ; H 7,27 ; N 7,05 ; S 5,38.
Trouvée C 61,49 ; H 7,36 ; N 7,05 ; S 5,75.
2,3'-Anhydro-2'-désoxy-5'-0-(4,4'-diméthoxytrityl)uridme 51
A une solution de 2'-désoxyuridine (3,3 g ; 14,5 mmol) dans la pyridine anhydre (50 mL), maintenue sous argon à 00C, est ajouté le chlorure de 4,4'- diméthoxytrityle (5,39 g ; 15,9 mmol). Le mélange est laissé sous agitation pendant 1 heure à O0C puis pendant 24 h à température ambiante. Du chlorure de mésyle (1,35 mL ; 17,4 mmol) est ajouté et le mélange est laissé en réaction pendant 4 heures. De l'eau (5 mL) est ensuite ajoutée et après 30 minutes les solvants sont évaporés et coévaporés au toluène. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL), lavé à l'eau (50 mL) et séché sur sulfate de sodium avant d'être évaporé à sec. La mousse jaune obtenue est dissoute dans un minimum de dichlorométhane pour être chromatographiée sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) contenant 1% de triéthylamine.
La mousse blanche obtenue est dissoute dans Pacétonitrile anhydre (60 mL) et du carbonate de potassium (6 g, 43,1 mmol) est ajouté. Le mélange est laissé sous agitation et sous argon pendant 48 h à température ambiante puis pendant 2 heures à reflux avant d'être filtré. Le filtrat est ensuite évaporé à sec et le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (100 mL) pour être lavé avec de l'eau (80 mL) et séché sur sulfate de sodium. Après évaporation, le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5) contenant 1% de triéthylamine pour donner le composé tritylé 51 (5,79 g ; 11,3 mmol ; 78%) sous la forme d'une poudre blanche.
F : 2550C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,07 (10 H, m, Ar-H) ; 6,84-6,08 (3 H5 m, Ar-H) ; 5,90 (1 H, d, J = 7,36 Hz, 6-H) ; 5,52 (1 H, d, J = 4,01 Hz, 5-H) ; 5,15 (1 H, m, V-U) ;
4,26 (1 H, m, 3'-H) ; 3,79 (6 H, s, 2 x 0-CH3) ; 3,40-3,31 (2 H, m, 5'-H x 2) ; 2,61 (1 H, m, 4'-H) ; 2,38 (2 H, m, 2'H x 2).
RMN 13C (100 MHz3CDCl3) δ 171,0 ; 158,5 ; 153,5 ; 144,4 ; 139,1, 135,3 ; 135,3 ; 129,9 ; 127,9 ; 127,8 ; 126,8 ; 113,2 ; 109,5 ; 87,6 ; 86,7 ; 84,5 ; 61,9 ; 55,2 (0-CH3) ; 32,7 (2'-CH2) .
SM (F AB+, glycérol) m/z 513 [M+H]+ .
Microanalyse pour C30H28N2O6, 0,5 H2O :
Calculée C 69,09 ; H 5,60 ; N 5,37. Trouvée C 68,99 ; H 5,57 ; N 5,37.
l-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)->!?-D-xylofuranose-l-yl)thymine 52
A une suspension de 2,2'-anhydrothymidine (0,6 g ; 2,49 mmol) dans le DMF anhydre (15 mL) sont ajoutés de Phydrure de sodium (65% ; 1,10 g ; 29,9 mmol) à O0C puis, après 3 h à température ambiante sous argon et sous agitation, le 2- (triméthylsilyl)éthanethiol (0,75 mL ; 3,96 mmol). La solution est laissée sous agitation et sous argon à température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel est ensuite placé à 0°C et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (10% ; 10 mL) est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est repris dans du dichlorométhane (100 mL) pour être lavé deux fois avec de l'eau (50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium avant d'être évaporées à sec. Le résidu jaune obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (95 : 5). Le sulfure 52 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,734 g ; 1,96 mmol ; 79%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,34 (1 H, s, NH) ; 7,66 (1 H, s, 6-H) ; 5,68 (1 H, Id, J = 4,2 Hz, l'-H) ; 5,78 (1 H, d, J = 8,0 Hz, 5-H) ; 4,55 (1 H, m, 4'-H) ; 4,38 (1 H, m, T- H) ; 3,91-3,87 (2 H, m, 5'-H) ; 2,67 (2 H, m, S-CH2) ; 0,85 (2 H, m, CH2Si) ; -0,01 (9 H, s, Si(CHa)3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 164,3 (C2) ; 151,3 (C4) ; 136,5 (C6) ; 110,4 (C5) ; 91,2 (Cl ') ; 80,6 (C4') ; 80,9 (C2') ; 62,8 (5'-CH2) ; 50,5 (C3') ; 28,6 (S-CH2) ; 16,2 (CH2- Si) ; -l,8 (Si(CH3)3).
SM (DCI, NH3/Isobutane) m/z 375 [M+H]+
2,2'-Anhydro-5'-(0-benzoyI)-l-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio) -/£-D-xylofuranose-l-yl)thymine 53
A un mélange de 52 (0,135 g, 0,36 mmol), de triphénylphosphine (0,144 g, 0,56 mmol) et d'acide benzoïque (0,068 g, 0,56 mmol) dans le THF anhydre (3 mL), est ajouté le diisoéthylazodicarboxylate (DEAD) (87 μl, 0,56 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et à température ambiante pendant une heure et demie puis de la triphénylphosphine (0,144 g, 0,56 mmol) et du DEAD (87 μl, 0,56 mmol) sont ajoutés. Après trois heures, le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : T). Le sulfure 53 est obtenu sous la forme brute d'un solide blanc (0,100 g).
RMN 1H (400 MHz3CDCl3) δ 7,51 (5 H, m, Ar) ; 7,19 (1 H, s, 6-H) ; 6,21 (1 H, d, J = 5,6 Hz, V-H) ; 5,29 (1 H, t, J = 5,6 Hz , J = 11,6 Hz, 2'-H) ; 4,83 (1 H, m, 4'-H) ; 4,64 (IH, dd, J = 4,4 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 4,01 (IH, dd, J = 3,2 Hz, J = 12,4 Hz, 5'-H) ; 3,73 (IH, m, 3'-H) ; 2,75 (2 H, m, S-CH2) ; 0,92 (2 H, m, CH2Si) ; 0,03 (9 H, s, Si(CHa)3).
RMN 13C (100 MHz5 CDCl3) δ 172,2 (CO) ; 165,7 (C2) ; 159,4 (C4) ; 136,8 (C6) ; 132,1 (Ar) ; 130,4 (Ar) ; 129,6 (2 C Ar) ; 128,5 (2 C Ar) 119,1 (C5) ; 90,0 (Cl ') ; 83,7 (C4') ; 80,2 (C2') ; 64,2 (5'-CH2) ; 48,3 (C3') ; 29,0 (S-CH2) ; 17,6 (CH2-Si) ; 13,9 (CH3) ; -1,9 (Si(CHs)3).
2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-3'-(2-triméthylsilyl)éthyI)thiothymidine 54
A une solution du composé 53 (0,1 g, 0,22 mmol) dans Pacétonitrile anhydre est ajouté le carbonate de potassium (0,2 g, 1,44 mmol). La réaction est maintenue sous agitation et sous argon pendant 15 heures. Puis, les sels minéraux sont éliminés par filtration sur célite et le solvant évaporé. Le produit est repris dans le méthanol puis une solution d'ammoniac aqueux (2 mL) est ajoutée. Le mélange est laissé à réagir pendant 4 heures, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5). Le composé insaturé 54 est obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,02 g, 0,056 mmol, 16%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (1 H, s, NH) ; 7,64 (IH, s, 6-H) ; 7,07 (1 H, m, V-H) ; 5,3 (1 H, s, 2'-H) ; 4,79 (1 H, s, 4'-H) ; 3,98-3.78 (2 H, m, 5'-Hx2) ; 2,94 (2 H, m, S-CH2) ; 1,88 (3 H, s, 5-CH3) ; 1,02 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,07 (9 H, s, Si(CH3)3.
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 163,9 (C2) ; 150,6 (C4) ; 144,4 (C2') ; 136,8 (C6) ; 114,1 (C3') ; 110,6 (C5) ; 89,5 (Cl') ; 87,7 (C4') ; 62,4 (5'-CH2) ; 28,8 (S-CH2) ; 15,9 (CH2-Si) ; 12,3 (CH3) ; -1,9 (Si(CHa)3).
SM (DCI, NH3-isobutane) m/z 357 [M+H]+, 373 [M+ NH3J+.
2 ',3 '-Didésoxy-3 ' -(2-(triméthylsiIyl)éthyl)thiocytidine 55
A une solution de 35 (0,3 g ; 0,87 mmol) dans la pyridine anhydre (3 mL) à 0°C est ajouté goutte à goutte de l'anhydride acétique (1,23 mL). La solution est laissée sous agitation à température ambiante et sous argon pendant 24 h. A 0°C, de Péthanol absolu (ImL) est ensuite ajouté. Après 30 min les solvants sont évaporés, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane (10 mL) et la solution obtenue est lavée avec de l'eau (10 mL). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (15 mL), les phases organiques sont ensuite rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, évaporées à sec et coévaporées avec du toluène (10 mL) pour donner le composé acétylé sous la forme d'un solide jaune.
Sous argon, du 1,2,4-triazole (0,902 g ; 13,06 mmol) est ajouté à une solution de POCl3 (292 μL ; 2,87 mmol) dans l'acétonitrile anhydre (5 mL). La solution est laissée sous agitation pendant 15 min à 0°C puis de la triéthylamine (5 mL ; 35,76 mmol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange obtenu est laissé revenir à température ambiante et reste sous agitation pendant la nuit, puis une solution du nucléoside acétylé obtenu précédemment dissous dans l'acétonitrile (5 mL) est ajoutée. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 h, puis de l'eau (1 mL) est ajoutée et les solvants sont évaporés. L'huile jaune obtenue est dissoute dans le dichlorométhane (10 mL), neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium (10% ; 2 mL), puis lavée à l'eau (20 mL). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et coévaporée avec du toluène (10 mL). Le résidu est dissous dans une solution d'ammoniac dans le dioxane (50 mL ;
0,5 M). La solution est laissée sous agitation et sous argon pendant 48 h avant d'être évaporée à sec.
Le solide jaune obtenu est dissous dans l'éthanol (10 mL) et une solution d'ammoniaque concentrée (30% ; 10 mL) est ajoutée. Après 12 h sous agitation, les solvants sont évaporés et coévaporés avec de l'éthanol. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (90 : 10). Le dérivé de la cytidine 55 (0,25 g ; 0,695 mmol ; 80 %) est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ; 7,45 (1 H, d, J = 7,5 Hz, 6-H) ; 6,10 (1 H, dd, J =10,0 Hz, J = 4,8 Hz, l'-H) ;5,99 ( 1 H, d, J = 7,5 Hz, 5-H) ; 3,95 (1 H, m, 5'-H) ; 3,81 (1 H, m, 4'-H) ; 3,80 (1 H, m, 5'-H) ; 3,38 (1 H, m, 3'-H) ; 2,70-2,50 (2 H, m, 2'-H x 2) ; 2,71-2,42 (2 H, m, S-CH2) ; 0,89 (2 H, m, CH2-Si) ; 0,05 (9 H, s, Si(CH3)3).
RMN 13C (100 MHz, MeOD) δ 166,2 (C4) ; 156,7 (C2) ; 141,3 (C6) ; 94,0 (C5) ; 86,5 (Cl') ; 85,8 (C4') ; 60,3 (5'-CH2) ; 40,7 (2'-CH2) ; 39,9 (C4') ; 20,6 (S-CH2) ; 16,9 (CH2- Si) ; -3,2 (Si(CHa)3).
SM (F AB+, glycérol) : m/z = 291 [M+H]+.
Microanalyse pour C14H25N2O3S2, 0,6 H2O: Calculée C 47,46 ; H 7,45 ; N 11,86 ; S 9,05.
Trouvée C 47,65 ; H 7,45 ; N 11,64 ; S 9,28.
La partie expérimentale ci-après décrit l'influence des ions fluorures sur l'obtention d'un disulfure selon l'invention.
A une solution de nucléoside 18 (20 mg ; 0,06 mmol) dans le dichloroéthane anhydre, maintenue sous argon, sont ajoutés ou non le catalyseur (0,2 équivalents) ou le chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle (32 mg, 0,17 mmol). Le mélange est laissé sous agitation et est porté à reflux seulement pendant une nuit afin de s'assurer que la réaction ne soit pas terminée.
Expérience 1 : sans catalyseur (témoin) Expérience 2 : en présence de fluorure d'ammonium en solution dans le méthanol (22 μL ; 0,5 M ; 0,012 mmol)
Expérience 3 : en présence de fluorure d'ammonium en solution dans le méthanol (22 μL ; 0,5 M ; 0,012 mmol) mais sans ajout du chlorure de 2-nitrobenzène sulfényle Expérience 4 : en présence de bromure d'ammonium (1 mg, 0,012 mmol).
Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-méthanol (98 : 2) puis (95 : 5) avant détermination de l'avancement de la réaction par intégration du signal du proton 3 'H (dans le CDCl3) en RMN du proton.
Pour le mélange, rapport de quantité de disulfure formé / produit de départ :
Expérience 1 : 56/44 Expérience 2 : 67/33 Expérience 3 : 0 /100
Expérience 4 : 47/53
Le réactif de départ silylé ne subit aucune décomposition : le motif sulfure silylé reste stable en présence d'ions fluorure. En revanche, la réaction est donc accélérée en présence d'ions fluorure alors qu'elle est ralentie en présence de présence d'ions bromure.
Claims
1. Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (I) Rl-S(O)x-S(O)y-R2 dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 représente, indépendamment de Rl, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, et x et y sont choisis parmi 0 et 1 tels que la somme de x et y soit au plus égale à 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) Rl-S(O)x-R3-Si(R4)(R5)(R6) dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, saturée et/ou insaturée et/ou substituée, et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné, avec un composé de formule (VII) R2-S(O)y-X où X représente un halogène.
2. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention d'un disulfure de formule (III), R1-S-S-R2, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un composé de formule (VIIa) R2-S-X, Rl et R2 étant identiques ou différents.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (lia) en présence d'ions fluorure.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (III), R1-S-S-R2 caractérisé en ce que le composé de formule (VIIa) R2-S-X est obtenu in situ par réaction d'un composé de formule (VIII) R2-S-S-R2, en présence de X2 ou de XCN, où X représente un halogène, dans le milieu réactionnel contenant le composé (lia).
5. Procédé selon la revendication I5 pour l'obtention d'un thiosulfmate de formule (IV), Rl -S-S0-R2, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) avec un halogénure de sulfmyle (VIIb) R2SOX.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (lia) en présence d'ions fluorure.
7. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention d'un thiosulfmate de formule (V), R1-SO-S-R2, caractérisé en ce que on réalise une oxydation du composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6) pour obtenir un composé de formule (Hb) Rl -SO-R3-Si(R4)(R5)(R6), puis on fait réagir le composé de formule (Hb) avec un halogénure de sulfényle de formule (VIIa) R2-S-X.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (Hb) en présence d'ions fluorure.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 6 ou 8, caractérisé en ce que les ions fluorure sont apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 6, 8 ou 9, caractérisé en ce que les ions fluorure sont en quantité catalytique.
11. Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (IIP), R1-S-S-R2' dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2' représente, indépendamment de Rl, un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, caractérisé en ce que on obtient un composé (III) selon la revendication 2, et éventuellement l'une quelconque des revendications 6, 7 et 8, puis on fait réagir le composé (III) avec un composé de formule R2'-SH.
12. Procédé pour l'obtention d'un composé répondant à la formule (VI)
Rl-S-S-Rl, dans laquelle Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, S, P, S, Si, et X où X représente un halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (lia) Rl-S-R3-Si(R4)(R5)(R6), dans laquelle R3 représente une chaîne hydrocarbonée de deux atomes de carbone, éventuellement insaturée et/ou substituée et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné, avec un composé de formule (VIIa) Rl-S-X, X représentant un halogène, ledit composé VIIa étant formé in situ en présence d'un dihalogène X2 ou d'un halogénure de cyanogène XCN, avant d'obtenir le composé de formule (VI) Rl-S-S-Rl.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé (lia), en présence d'ions fluorure.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les ions fluorure sont apportés par un fluorure d'ammonium, un fluorure de tétrabutylammonium, un fluorure de triéthylammonium ou leurs mélanges.
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que les ions fluorure sont en quantité catalytique.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Rl représente un reste moléculaire choisi parmi les nucléosides et les nucléosides modifiés.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Rl représente un reste moléculaire choisi parmi les ribonucléosides, les 2'-désoxyribonucléosides, les 2',3'-didésoxyribonucléosides et les 2',3'-didésoxy-2',3'-déshydroribonucléosides.
18. Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que l'atome S est lié au carbone en 2' ou au carbone en 3' du ribose.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un groupement carboné choisi parmi les groupements alkyle, aryle, akylaryle, éventuellement substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, S, P, S, Si, et X où X représente un halogène.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi les groupements ortho-nitrophényle, para-nitrophényle et trichlorométhyle.
21. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un reste moléculaire choisi parmi les 2'- désoxyribonucléosides, les 3'-désoxyribonucléosides, les 2',3'- didésoxyribonucléosides et les 2',3'-didésoxy-2',3'-déshydroribonucléosides.
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente un groupement alkyle.
23. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4, R5 et R6 sont identiques et représentent le groupement méthyle.
24. Procédé pour l'obtention d'un thiol, choisi parmi les thiols répondant aux formules suivantes Rl-SH, R2-SH et R2'-SH, formules dans lesquelles Rl représente un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène ; R2 ou R2' représente un groupement carboné ou un reste moléculaire hydrocarboné pouvant être substitué et/ou interrompu par un ou des atomes et/ou par un ou des groupements comprenant un ou des atomes, lesdits atomes étant choisis parmi N, O, P, S, Si, X où X représente un halogène, ledit procédé étant caractérisé en ce on prépare un disufure de formule (III) selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4, 9, 10, 16 à 23, pour obtenir le thiol Rl-SH, ou un disufure de formule (VI) selon l'une quelconque des revendications 12 à 23, pour obtenir le thiol
R2-SH, ou un disufure de formule (HF) selon la revendication 11, 16 à 23, pour obtenir le thiol R2'-SH, et on réduit le disulfure ainsi obtenu.
25. Composés de formule (lia) Rl-S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfmates, choisis parmi :
2',3 '-Didésoxy-3 '-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 35 5-Bromo-2',3'-didésoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 36-l 2 ' -Désoxy-2 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 46
2 ' -Désoxy-3 ' -(6>-mésyl)-2 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 47 5 '-O-(tert-butyldiphénylsilyl)-2 ' -(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 48 N-4-benzoyl-3'-(O-mésyl)-5'-(O-fert-butyldiphénylsilyl)-2'-(2- triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 49 1 -(3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-β-D-xylofuranose- 1 -yl)thymine 52
2,2'-Anhydro-5'-(O-benzoyl)-l-(3'-(2-(triméthylsilyl)éthylthio)-β-D- xylofuranose-1-yl) thymine 53
2 ' ,3 ' -Didésoxy-3 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 55
26. Composés de formule (lia) Rl-S-CH2-CH2-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composés intermédiaires dans la préparation de disulfures et de thiosulfmates, caractérisé en ce que Rl est choisi parmi les groupes 2',3'-didéshydro-2',3'- didésoxynucléosides et R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupement hydrocarboné.
27. Composés selon la revendication 26, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
2 ' ,3 ' -Didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-2 ' -(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 14 2 ' ,3 ' -Didéshydro-2 ' ,3 ' -didésoxy-3 ' -(2-triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 54 2',3 '-Didéshydro-2',3 '-didésoxy-2'-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 18 2',3'-Didéshydro-2',3'-didésoxy-5'-(O-fôrt-butyldiρhénylsilyl)-2'-(2- triméthylsilyl)éthyl) thiocytidine 50
T ,3 '-Didéshydro-2' ,3 ' -didésoxy-2 '-(2-triméthylsilyl)éthyl)thiocytidine 19
28. Composés de formule (Hb) Rl-SO-R3-Si(R4)(R5)(R6) en tant que composé intermédiaire dans la préparation de thiosulfïnates de formule (V), choisis parmi : Sulfoxyde de la 3'-désoxy-3'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiothymidine 28 Sulfoxyde de la 2'-désoxy-2'-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thiouridine 32
29. Composés de formule (III) R1-S-S-R2, dans laquelle Rl représente un 2\3'- didésoxy-2 ' ,3 ' -didéshydronucléoside.
30. Composés de formule (III) Rl-S-SR-2 choisis parmi : Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de trichlorométhyle 2 Disulfure de 3 ' -désoxythymidin-3 ' -yle et de 4-nitrophényle 3
Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 7 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de trichlorométhyle 8 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 9 Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 4-nitrophényle 10 Disulfure de 2'-désoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 11
Disulfure de 2'-désoxycytidin-2'-yle et de 2-nitrophényle 12 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de propyle 13
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de trichlorométhyle 15 Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de A- nitrophényle 16
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxythymidin-2'-yle et de 2- nitrophényle 17
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de trichlorométhyle 20
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 4-nitrophényle 21
Disulfure de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridin-2'-yle et de 2-nitrophényle 22 Disulfure de 2 ' ,3 ' -didésoxyuridin-3 ' -yle et de méthyle 56
Disulfure de 2',3'-didésoxycytidin-3'-yle et de méthyle 57 Disulfure de 5-bromo-2',3'-didésoxyuridin-3'-yle et de méthyle 58
31. Composés de formule (IV) R1-S-S0-R2, consistant en le thiosulfinate 25.
32. Composés de formule (V) R1-S0-S-R2, choisis parmi les thiosulfinates 29, , 33a.
33. Composés de formule (IIP), R1-S-S-R2' choisis parmi : Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'allyle 37 Disulfure de 3 ' -désoxythymidin-3 ' -yle et de 2-hydroxyéthyle 38
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et du chlorohydrate de 2-aminoéthyle 39
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de butyle 40
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'hexyle 41
Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et d'octyle 42 Disulfure de 3'-désoxythymidin-3'-yle et de 6-hydroxyhexyle 43
34. Composés de formule (VI), Rl-S-S-Rl choisis parmi les disulfures suivants:
Disulfure de bis-(5-bromo-2',3'-didésoxyuridine-3'-yle) 36 Disulfure de bis (2',3 '-didéshydro-2',3 '-didésoxyuridin-2'-yle) 45
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