WO2007114323A1 - アミノピロリジン化合物 - Google Patents

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WO2007114323A1
WO2007114323A1 PCT/JP2007/057054 JP2007057054W WO2007114323A1 WO 2007114323 A1 WO2007114323 A1 WO 2007114323A1 JP 2007057054 W JP2007057054 W JP 2007057054W WO 2007114323 A1 WO2007114323 A1 WO 2007114323A1
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WO
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group
alkyl
substituted
compound
hydroxy
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PCT/JP2007/057054
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English (en)
French (fr)
Inventor
Taketoshi Okubo
Toshihito Kumagai
Takaaki Ishii
Toshio Nakamura
Kumi Abe
Yuri Amada
Tomoko Ishizaka
Xiang-Min Sun
Yoshinori Sekiguchi
Shigetada Sasako
Takanori Shimizu
Takayuki Nagatsuka
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/22—Anxiolytics
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminopyrrolidine compound having an MC receptor antagonism.
  • Melanoconoretin (spleen, ⁇ , ⁇ _MSH, ACTH) is biosynthesized in the brain by processing of its precursor POMC, and is reported to be involved in various physiological functions. Melanocortin expresses physiological functions by binding to its specific receptor. Currently, melanocortin receptor (MC receptor) has 5 sub-groups from MC to MC.
  • MC receptors are specifically expressed in the brain
  • MC receptors are not only related to the hypothalamus, which is deeply involved in eating behavior in the brain.
  • Non-Patent Document 2 HS014, an MC receptor antagonist, induces stress.
  • MC receptor MC receptor antagonists are cancer patients because they are related to eating behavior and body weight regulation
  • Non-Patent Document 4 MC receptors and drug dependence (see Non-Patent Document 4) and pain (see Non-Patent Document 5)
  • MC receptor antagonists are suitable as anxiolytics and antidepressants.
  • Patent Literature l W002 / 00259
  • Patent Document 2 WO03 / 053927
  • Patent Document 3 W003 / 028641
  • Patent Literature 4 W02 / 068409
  • Non-Patent Document 1 Nature, 385, 165, 1997
  • Non-Patent Document 2 J. Pharmacol. Exp. Ther., 04 (2), 818, 2003
  • Non-Patent Document 3 Eur. J. Pharmacol., 369, 11, 1999
  • Non-Patent Document 4 Eur. J. Neurosci., 21 (8), 2233, 2005
  • Non-Patent Document 5 Anesth. Analg "93, 1572, 2001
  • the present invention is based on MC receptor antagonism, mood disorders such as depression, anxiety disorders,
  • the present inventors have developed a novel aminopyrrolidine compound having an antagonistic action on the MC receptor.
  • the compound represented by the following formula (I) is an excellent MC antagonist.
  • the present invention provides:
  • Het is represented by the following formula [II], [III] or [IV]
  • R la , R lb and R le are a hydroxy group, a C alkyl group, a C cycloalkyl group, a C
  • a sulfonyl group and —NR 3 (wherein R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, C An alkyl group (the C alkyl group may be substituted,
  • R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom can be represented by the formula [V]
  • x a and x b are the same or different, and a linear C alkylene group (the alkylene group is
  • a phenylcarbonyl group (the phenyl group and the phenylcarbonyl group are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A) and C heteroaryl Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a reelcarbonyl group It is. )
  • R 4 is a hydrogen atom, C alkyl group, C cycloalkyl group, phenyl group, C hetero
  • R 5 is hydrogen atom, hydroxy group, C alkoxy group, amino group, (C alkyl) amino
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a C alkyl group and a C alkoxy group.
  • R 9 represents a phenyl group or a C heteroaryl group (the phenyl group and the C heteroaryl group).
  • the group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A below.
  • R 1Q represents a hydrogen atom, or R 1Q is substituted with R 9 to form a benzene ring together with carbon.
  • Is formed. Represents a group selected from the group consisting of groups represented by
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a C alkyl group, C
  • L represents a group represented by one CO or CS
  • Ar is a phenyl group, a naphthyl group, or a C heteroaryl group (the phenyl group, naphthyl group,
  • Substituents are substituted with 1 to 5 substituents or one substituent selected from the following substituent group C. )
  • zz 2 , z 3 and z 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxy group, or a C alkyl group.
  • z 4 representing a group selected from the group consisting of an aminocarbonyl group together with z 1 forms a C cycloalkane
  • Q 1 represents a single bond or — (CH 2) ⁇ (where n represents an integer of 1 to 10),
  • R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom, C alkyl group, C cycloalkyl.
  • R 13 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 16 and R 17 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Substituent group A is a halogen atom, C alkyl group, C alkoxy group, C alkyl
  • Substituent group B is a halogen atom, C alkyl group, hydroxy group, C alkoxy group, C
  • Bonyl and phenyl C alkyl groups are not substituted, or from substituent group A
  • Substituent group C represents a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group, and an ethyleneoxy group.
  • a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound, (2) Het is represented by the following formula [ VI]
  • Ar and Q 2 represent the same meaning as in (1) above (where R la is a hydroxy group, a C alkyl group
  • R 2 and IT are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group).
  • Ar is a phenyl group, a naphthyl group or a C heteroaryl group (the phenyl group).
  • Group, naphthyl group and C heteroaryl group are hydroxy group, C alkylthio group, C alkylsulfonyl group, methoxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 1 to 3
  • Q 2 represents — (CRUR 12 ) ⁇ (wherein R 11 and R 12 together form a C cycloalkane). ) Aminobi described in (1) above
  • R 3 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • Ar is a phenyl group (the phenyl group is a hydroxy group, a C alkylthio group, a C alkyl group,
  • 1-6 1-6 rusulfonyl group methoxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, methylthio group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, substituted with 1 to 3 fluorine atoms Methylsulfonyl Group, nitro group, phenoxy group, benzyloxy group, amino group, carboxy group, C cyclo
  • R 3 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • X 1 and X 2 represent the same meaning as in (1) above.
  • R la has the formula NR 3 (where R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom
  • L is —CO—, wherein the aminopyrrolidine compound according to the above (1) or (2), a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • Z 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a C alkoxy group, Z 2 ,
  • Q 1 is a single bond and Q 2 is — (CR n R 12 ) ⁇ (where R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, or one is a methyl group and the other is Any one of the above (2), (3), (5), (6) and (7) is the force ⁇ where R is a hydrogen atom or R 11 and R 12 together form cyclopropane)
  • R la represents the same meaning as in (1) above, and X 1 represents a hydroxy group, a C alkyl group or C
  • L is _C0—, the aminopyrrolidine compound according to the above (1), a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvent thereof Japanese,
  • X 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkyl group or a C alkoxy group
  • Ar, Z 1 and Q 2 have the same meaning as in (1) above (provided that R la force S hydroxy group, C alkyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a C alkyl group, or , R 2 and R 3 together form a morpholino group, a 4-acetylbiperazino group or a 4-phenylpiperazino group.
  • X 1 is a C alkyl group
  • Ar is a phenyl group, naphthyl group or C heteroaryl group (the phenyl group, naphthyl group and C heteroaryl group).
  • the groups are hydroxy group, C alkylthio group, C alkylsulfonyl group, 1 to 3
  • substituent group A has the same meaning as in (1) above.
  • halogen atoms, trifluoromethyl groups, C alkyl groups and C alkoxy groups
  • Z 1 is a group selected from the group consisting of a hydroxy group, a C alkoxy group, and a halogen atom, or (iv)
  • Z 1 is a hydroxy group, a C alkoxy group and a halogen atom
  • R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a C alkyl group, or R 2 and R 3
  • R 3 together form a morpholino group, a 4-acetylbiperazino group or a 4-phenylbiperazino group.
  • X 1 is a C alkyl group, a C alkoxy group,
  • Halogen atom phenyl group, trifluoromethyl group, hydroxy group, c cycloalkyl
  • X 2 is a group selected from the group, and X 2 represents the same meaning as in the above (1).
  • Aromatic heterocyclic group represented by L is CO
  • Ar is a phenyl group, naphthyl group or C heteroaryl group (the phenyl group, naphthyl group)
  • Group and C heteroaryl group are hydroxy group, C alkylthio group, C alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are hydrogen atoms or C alkyl groups, or R 2 and R 3
  • Z 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkoxy group and a halogen atom
  • L is CO—
  • Ar is a phenyl group, naphthyl group or C heteroaryl group (the phenyl group, naphthyl group)
  • Group and C heteroaryl group are hydroxy group, C alkylthio group, C alkyl group
  • R 3 is the same or different and is a hydrogen atom or a C alkyl group, or R 2 and
  • R 3 together form a morpholino group, a 4-acetylbiperazino group or a 4-phenylbiperazino group.
  • X 1 is a C alkyl group, a C alkoxy group,
  • Q 2 is one (CR R 12 )-(where R 11 and R 12 together form a C cycloalkane.
  • R 3 is the same or different and is a hydrogen atom or a C alkyl group, or R 2 and
  • R 3 together form a morpholino group, a 4-acetylpiperazino group or a 4_phenylbiperazino group.
  • X 1 and X 2 represent the same meaning as in the above (1).
  • Z 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkoxy group and a halogen atom
  • Q 2 is one (CR R 12 )-(where R 11 and R 12 together form a C cycloalkane.
  • R la is the formula —NR 2 R 3 (where R 2 is a pyrrolidine-3-yl group, a piperidine-3-yl group or a piperidine _ 4 _yl group (the pyrrolidine _ 3 _yl group, piperidine _ 3 _yl group and piperidine _4_ yl group are substituted or C alkyl group, C
  • Aromatics represented by Z 1 represents the same meaning as (1) above (provided that the cyclic amino group represented by the formula (V) is a morpholino group, a 4-acetylbiperazino group, or a 4-phenylbiperazino group.
  • X 1 is a C alkyl group, C alkoxy group, halogen atom, phenyl group,
  • a group selected from the group consisting of methoxy groups substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and Z or (ii) Z 1 consists of a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkoxy group or a halogen atom
  • L is _C ⁇
  • the aminopyridine lysine compound according to the above (1) or (11), a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof Solvates,
  • Z 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a C alkoxy group
  • Z 2 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a C alkoxy group
  • the (11) ⁇ Z 3 and Z 4 is a hydrogen atom: Aminopirori Jin compound according to any force 4 of (17), tautomers, stereoisomers, prodrugs, pharmaceutically Acceptable salts or solvates thereof,
  • Q 1 is a single bond and Q 2 is — (CR R 12 ) ⁇ (where R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, or one is a methyl group and the other is Is a hydrogen atom or R 11 and R 12 are joined together to form cyclopropane.) (11), (12), (13), (16) and (17) The aminopyrrolidine dig compound according to item 1, a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound,
  • X 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkyl group, a C alkoxy group or a halogen.
  • Ar and Q 2 have the same meaning as (1) above (provided that R lb is a hydroxy group, a C alkyl group)
  • R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • Ar is a phenyl group, a naphthyl group or a C heteroaryl group (the phenyl group).
  • Group, naphthyl group and C heteroaryl group are hydroxy group, C alkylthio group,
  • R 3 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • Ar is a phenyl group (the phenyl group is a hydroxy group, a C alkylthio group, a C alkyl group,
  • 1-6 1-6 rusulfonyl group methoxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, methylthio group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, substituted with 1 to 3 fluorine atoms Methylsulfonyl group, nitro group, phenoxy group, benzyloxy group, amino group, carboxy group, C cyclo
  • R is a C alkyl group, a C alkoxy group or the formula _NR R (where R and
  • R 3 is the same or different and represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R lb is the formula _NR 2 R 3 (where R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom are represented by the formula [V]
  • Z 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a C alkoxy group
  • Z 2 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a C alkoxy group
  • Q 1 is a single bond and Q 2 is — (CR R 12 ) (where R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, or one is a methyl group and the other is The hydrogen atom or R 11 and R 12 together form cyclopropane.)
  • L is —CO—, the aminopyrrolidine compound according to the above (1), a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound,
  • R le , X 5 and X 6 represent the same meaning as in the above (1), and represent a nitrogen atom or CH), or the above (1) or the aromatic heterocyclic group represented by The aminopyrrolidine compound according to (32), a tautomer, stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound,
  • Z 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a C alkoxy group, and Z 2
  • Q 1 is a single bond and Q 2 is — (CR R 12 ) ⁇ (where R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, or R 11 and R 12 are combined to form cyclopropan.
  • aminopyrrolidine compound according to any one of (1) to (37) above, a tautomer, stereoisomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound Alternatively, it is a prophylactic or therapeutic agent for depression, anxiety disorder, anorexia, cachexia, pain, and drug dependence, containing a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention has MC receptor antagonism, and is an anxiolytic, antidepressant, cachexia, anorexia
  • n is normal, “i” is iso, “s” is secondary, and “t” is ta.
  • -Shari ⁇ c '' means cyclo, ⁇ o '' means ortho, ⁇ m '' means meta, ⁇ p '' means para, ⁇ P h '' means phenyl, ⁇ 1 ⁇ '' means pyridyl, ⁇ “Bn” means benzyl, “Me” means methyl, “Et” means ethyl, “Pr” means propyl, and “Bu” means butyl.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms
  • C cycloalkyl group means, for example, c-propyl group, c-butynole group, c-pentyl group
  • C alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i_butyloxy group, an n_pentyloxy group, an i_pentyloxy group, and an n_hexyloxy group.
  • Haldroxy C alkoxy group means C alkoxy having a hydroxy group as a substituent.
  • 2-6 shows the 2-6 group, such as 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxy-n- propoxy, 2 heat Dorokishi n - propoxy group.
  • C cycloalkoxy group means, for example, c-propyloxy group, c butoxy group,
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • aminocarbonyl group for example, a dimethylaminocarbonyl group, a jetylamino group carbonyl group.
  • (C alkyl) aminocarbonyl group has one C alkyl group as a substituent.
  • (C alkyl) amino group means an amino group having one C alkyl group as a substituent.
  • a methinoreamino group or an ethylamino group.
  • Di (C alkyl) amino group means an amino having two C alkyl groups as substituents. Group, for example, a dimethylamino group and a jetylamino group.
  • Haldroxy C alkyl group means a C alkyl group having a hydroxy group as a substituent.
  • 1-6 represents 1-6, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • the “C alkylthio group” is a linear or branched alkylthio group having from! To 6 carbon atoms.
  • the “C alkylsulfonyl group” is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Represents a sulfonyl group for example, methanesulfonyl group, ethylsulfonyl group, propane-1-sulfonyl group, 2-methylpropane-1-sulfonyl group, butane_1-sulfonyl group, 2-methylpropane-1-sulfonyl group , Pentane — 1-sulfonyl group, 3-methylbutane 1-sulfonyl group, and hexane 1-sulfonyl group.
  • C heteroaryl group is selected from the group consisting of nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom
  • C heteroarylcarbonyl group means a carbonyl having a C heteroaryl group.
  • a pyridylcarbonyl group a pyrimidinorecanolboninole group, an imidazolylcarbonyl group, a virazylcarbonyl group, and the like.
  • C alkoxycarbonyl group means a carbonyl group having a C alkoxy group.
  • a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group For example, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • C cycloalkane means, for example, c-propane, c-butane, c-pentane, c-hexa
  • C Asinole group means a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, i-butyryl group, n-valeryl group, i-valeryl group, and bivaloyl group.
  • Amino C alkyl group means a C alkyl group having an amino group as a substituent
  • an aminomethyl group For example, an aminomethyl group, a 2-aminoethynole group, and a 3-aminopropyl group.
  • Di-C alkylamino C alkyl group means di-C alkylamino group as a substituent.
  • C alkoxy C alkyl group is C having a C alkoxy group as a substituent.
  • 1-6 1-6 1-6 1-6 represents an alkyl group, such as a methoxymethyl group, a 2 methoxyethyl group, or a 3 methoxypropyl group.
  • ⁇ C alkylsulfonylamino group '' has a C alkylsulfonyl group as a substituent.
  • a methanesulfonylamino group or an ethanesulfonylamino group For example, a methanesulfonylamino group or an ethanesulfonylamino group.
  • C alkylsulfonylamino C alkyl group means C alkylsulfonylamino
  • C cycloalkylcarbonyl group means a carbonyl having a C cycloalkyl group.
  • Group for example, C propylcarbonyl group, C butylcarbonyl group, C pentyl carbonyl group, c hexylcarbonyl group.
  • C acylamino group refers to an amino group having a C acyl group as a substituent.
  • it is a honolemilamino group, an acetylamino group, or a propionylamino group.
  • the “C acyloleoxy group” is a linear or branched acylenooxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • acetoxy group for example, acetoxy group, propionyloxy group, butyryloxy group.
  • linear C alkylene group is, for example, a methylene group, an ethylene group or a trimethylene group.
  • phenyl C alkyl group is, for example, a benzyl group or a 2-phenylethyl group.
  • E 1 is a nitrogen atom or CH.
  • E 2 is a nitrogen atom or CH.
  • E 3 is a nitrogen atom or CH.
  • R la , R lb and R 1 ( 3 ⁇ 4C alkyl group or C alkoxy group.
  • R la is a methyl group or a methoxy group.
  • R la , R lb or R lc is —NR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl group is substituted) No or hi
  • Droxy group carboxy group, strong rubamoyl group, cyano group, c alkoxy group, C cycle
  • pyrrolidine-3-yl group, piperidine _3_yl group or piperidine_4_yl group (the pyrrolidine 3-yl group, piperidine 3-yl group and The peridine 4-yl group may be unsubstituted, C alkyl group, C alkylsulfonyl group or C
  • R le are —NR 3 (where R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, C
  • Pyrrolidine 3-yl group, piperidine 3-yl group or piperidine_4_yl group (the pyrrolidine_3_yl group, piperidine_3_yl group and piperidin_4)
  • the _yl group is substituted with a C alkylsulfonyl group or a C acyl group.
  • R la , R lb and R le are —NR 2 R 3 (where R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom are represented by the formula [V]
  • x a and x b are the same or different, and a linear C alkylene group (the alkylene group is
  • Carbonyl group pyrrolidine-1-ylcarbonyl group, piperidine-1-ylcarbonyl group, amino C alkyl group, di (C alkyl) amino C alkyl group, C alcohol
  • the phenyl group and the phenylcarbonyl group are substituted and substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R, N, and the above-mentioned substituent group A. ) And C hetero reel force
  • R 4 is a hydrogen atom, C alkyl group, C cycloalkyl group, phenyl group, C hetero
  • R 5 is hydrogen atom, hydroxy group, C alkoxy group, amino group, (C alkyl) amino
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a C alkyl group and a C alkoxy group.
  • R 9 represents a phenyl group or a C heteroaryl group (the phenyl group and the C heteroaryl group).
  • the group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the above substituent group A.
  • R 1Q represents a hydrogen atom, or R 1Q together with R 9 forms a benzene ring with the substituted carbon. ) Is formed. ).
  • X 1 is preferably a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, a halogen atom or a hydrogen atom.
  • X 1 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, an ethyl group, an ethoxy group or a hydroxy group.
  • a preferred X 1 substitution position is the 6 position.
  • Preferred X 2 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • X 3 is a hydrogen atom.
  • Preferred X 4 is a C alkyl group. Further preferred X 4 is a methyl group.
  • X 5 is a hydrogen atom.
  • x 6 is a hydrogen atom.
  • L is CO.
  • Preferred Q 1 is a single bond or one (CH 3) (where n represents an integer of 1 to 2).
  • Preferred Q 2 is a group represented by — (CR ′′ R 12 ) — (wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group, or R 11 and R 12 are Let's go together C
  • Q 2 is a methylene group or — (CI ⁇ R 1
  • Preferred Z 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a C alkoxy group or a fluorine atom,
  • z 1 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group or a fluorine atom.
  • z 2 is a hydrogen atom.
  • z 3 is a hydrogen atom.
  • z 4 is a hydrogen atom.
  • Ar is a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a C alkyl group, C
  • a trifluoromethylthio group and a phenyl group (the phenyl group is not substituted, or a halogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, a C alkylthio group, a trifluoro group,
  • Substitution is made with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and a trifluoromethylthio group.
  • substituents selected from the group consisting of a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and a trifluoromethylthio group.
  • Ar is 4 trifluoromethenyl phenyl group, 4 trifluoromethylphenyl group, 4 trifluoromethylthio group, 4 fluorophenyl group, 4 chlorophenyl group, 4 bromophenyl group, 3, 4 —Difluorophenyl group, 3, 4-dicyclophenyl group or biphenyl group (the biphenyl group is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromo atom, a trifluoromethyl group, and a trifluoromethoxy group) Substituted with 1 to 2 groups).
  • the aminopyrrolidine compound of the present invention may include tautomers, stereoisomers, and optical isomers, and the present invention includes these.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the present invention include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid. Such as a salt with an organic acid.
  • a prodrug is a derivative of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and forms the present invention pharmacologically active by solvolysis or in vivo under physiological conditions. It is a compound which becomes a compound to be. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in DESIGN OF PRODRUG, (Elsevier, Amsterdam 1 985). In the case of the present invention, when it has a hydroxy group, Examples are prodrugs such as acyloxy derivatives produced by reacting with appropriate acyl halides or appropriate acid anhydrides. Particularly preferred as prodrugs are -OCOC H, -OCO (t-Bu),-OCOC H, -OCO (m_CO Na-
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified. Is done.
  • Particularly preferred amides as prodrugs include —NHCOCH (NH 4) CH 3 and the like.
  • the compounds forming the present invention are cal
  • a carboxylic acid ester synthesized with an aliphatic alcohol or a carboxylic acid ester reacted with a free alcoholic hydroxy group of 1,2, _ or 1,3-diglyceride is exemplified as a prodrug.
  • carboxylic acid esters particularly preferred as prodrugs include methyl esters and ethyl esters.
  • the compound of the formula [I] can be produced by the following general production method. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to the following method.
  • R la , R lb , R lc , Z 2, Z 3, Z 4 , X 1, X 2, X 3, Q 2 and Ar are as defined above, and T 1 is a chlorine atom, an bromo atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a methanesulfonyl group or toluene.
  • ⁇ ⁇ 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxy group
  • ⁇ represents a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group or a benzyl group, etc.
  • 1-6 represents a group
  • Ry represents a C alkyl group
  • inert solvent refers to, for example, methanol, ethanol
  • Alcohols such as alcohol, isopropanol, n-butanol and ethylene glycol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene , Esters such as ethyl acetate and ethyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, halogenated carbon solvents such as chloroform and dichloromethane, N, N-dimethylformamide, and N-methylolpyrrolidone Amides such as acetononitrile, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof, etc., and “base” refers to, for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5 ⁇ 4.0]
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and polyphosphoric acid
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and acetic acid.
  • Step 1 Compound (2) can be obtained by heating a mixture of compound (1) and urea.
  • compound (2) can also be obtained by reacting compound (1) with potassium cyanate in an inert solvent in the presence of an acid, followed by treatment with a base followed by an acid.
  • Step 2 Compound (2) in the presence or absence of a base, in an inert solvent or without solvent, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phenylphosphoric dichloride (phenylphosphonic dichloride) or chloride Halogenation such as thionyl IJ, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride, ⁇ -toluenesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride or Compound (3) can be obtained by reacting a sulfonating agent such as N-phenyltrifluoromethanesulfonimide.
  • a sulfonating agent such as N-phenyltrifluoromethanesulfonimide.
  • Step 3 In the case where R la is a group represented by _NR 2 R 3 , the ability to obtain a compound (4) by reacting the corresponding amine in an inert solvent with a compound (3) in the presence or absence of a base S can.
  • R la is C In case of alkoxy group, hydroxy C alkoxy group, C cycloalkoxy group, base
  • Compound (4) can be obtained by reacting the corresponding alcohol, potassium alkoxide or sodium alkoxide with compound (3) in an inert solvent in the presence or absence of.
  • R la force In the case of an alkyl group or C cycloalkyl group, PcKptBu) etc. if necessary
  • Step 4 Palladium catalyst such as Pd (OAc), Pd (dba), Pd (PPh), etc. with compound (4)
  • compound (6) can be obtained by reacting with compound (5) in an inert solvent in the presence of a base.
  • Step 5 After deprotecting the compound (6) by the method described in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, TH EODORA W. GREENE and PETER GM WUTS, (i) T 2 is a chlorine atom or bromine atom. Or by reacting with compound (7) in an inert solvent in the presence or absence of a base, or (ii) when T 2 is a hydroxy group, the compound in an inert solvent in the presence or absence of a base ( The compound (8) of the present invention can be obtained by performing an amidation reaction with 7).
  • the amidation reaction refers to amidation via mixed acid anhydride using chloroethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc., or 1 (3,3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide, 1, Demonstrates amidation of a common carboxynole group using a condensing agent such as 3-dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, jetyl cyanophosphate or carbonyldiimidazole, and 1-hydroxybenzotriazolone as needed. Additives such as (HOBt) can be used.
  • Step 6 The compound (8) of the present invention can also be obtained by reacting the compound (4) with the compound (9) in the same manner as in [Step 4].
  • Step 7 Compound (10) can be converted to compound (11) by the same method as in Step 2 in [—General production method 1].
  • Step 8 Compound (11) can be converted to compound (12) in the same manner as in Step 3 in [—General production method 1].
  • Step 9 Compound (12) can be converted to compound (13) by the same method as in Step 4 in [General production method 1].
  • Step 10 Compound (13) can be converted to compound (14) of the present invention by the same method as in Step 5 in [—General production method 1].
  • Step 11 Compound (12) can be converted to compound (14) of the present invention by the same method as in Step 4 in [General production method 1].
  • Step 12 Compound (15) can be converted to compound (16) in the same manner as in Step 2 in [—General production method 1].
  • Step 13 Compound (17) can be obtained by subjecting compound (16) to an oxidation reaction in an inert solvent in the presence or absence of an acid or base.
  • the oxidation reaction peracetic acid; triflic O filtration acid; m _ black port perbenzoic acid (mCPBA); or peracids, such monoperoxyphthalate O carboxymethyl phthalic acid; hydrogen peroxide; dimethyl O Kiso run; Mechirutorifuru Olomethyldioxolane; ditrifluorodioxolane; or peroxides such as t-butyl hydroperoxide; or oxone It shows that an oxidizing agent such as
  • Step 14 Compound (17) can be converted to compound (18) in the same manner as in Step 4 in [General production method 1].
  • Step 15 Compound (18) can be converted to compound (19) by the same method as in Step 3 in [—General production method 1].
  • Step 16 The compound (20) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (19) to a reduction reaction in an inert solvent in the presence or absence of an acid or a base.
  • the reduction reaction means a reduction reaction using a metal such as iron, zinc or titanium, or a hydrogenated calorie using a catalyst such as palladium carbon, nodium black, palladium hydroxide, platinum dioxide or Raney nickel.
  • compound (18) and the corresponding amine can be reacted by heating in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. You can also.
  • Step 17 Compound (17) can be converted to compound (21) by the same method as in Step 4 in [—General production method 1].
  • Step 18 After introducing R lb to compound (21) in the same manner as in step 3 in [—General production method 1], compound (22) is subjected to a reduction reaction in the same manner as in step 16. The power to convert to S.
  • R lb is a group represented by NR 3
  • the corresponding amine and compound (21) are heated in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine or N, N diisopropylethylamine.
  • the compound (22) can also be obtained directly by reacting.
  • Step 19 Compound (22) can be converted to compound (20) of the present invention by the same method as in Step 5 in [General production method 1].
  • Step 20 Compound (16) can be converted to compound (23) by the same method as in Step 3 in [General production method 1].
  • Step 21 Compound (23) can be converted to compound (22) by the same method as in Step 4 in [—General production method 1].
  • Step 22 Compound (23) can be converted to compound (20) of the present invention by the same method as in Step 4 in [—General production method 1].
  • Step 23 Compound (26) can be obtained by subjecting the mixture of Compound (24) and Compound (25) to a reduction reaction in an inert solvent in the presence or absence of an acid.
  • the reduction reaction means hydrogenation using a catalyst such as palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum dioxide or Raney Nikkenole, or diborane, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, cyantrihydro.
  • Acidity using boron-based reducing agents such as sodium borate, aluminum-based reducing agents such as lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride (Red-A1) or diisobutylaluminum hydride Shows a reduction reaction under neutral or basic conditions.
  • Step 24 Compound (26) can be deprotected by the method described in PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEO DORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS to obtain compound (27).
  • Step 25 Compound (27) can be converted to compound (28) of the present invention by the same method as the amidation reaction described in Step 5 in [—General production method 1].
  • Step 26 The compound (28) of the present invention can also be obtained by subjecting the mixture of the compound (24) and the compound (29) to a reduction reaction similar to the step 23.
  • Step 27 Compound (31) can be obtained by heating compound (30), a mixture of a halogenating agent such as malonic acid and phosphorus oxychloride.
  • Step 28 Compound (31) is converted to Compound (3) in the same manner as in Step 3 in [General production method 1]
  • Step 29 Compound (32) is converted to Compound (3) in the same manner as in Step 4 in [General production method 1].
  • Step 30 Compound (33) is invented in the same manner as in Step 5 in [—General production method 1] Can be converted to compound (34).
  • Step 31 Compound (32) can be converted to compound (34) of the present invention by the same method as in Step 4 in [General production method 1].
  • R la is a C alkyl group, it corresponds to compound (30) and acetoacetyl acetate, etc.
  • the compound (35) can be obtained by heating the mixture of the acetic acid acetic acid ester in an inert solvent or without a solvent.
  • Step 33 Compound (36) can be obtained by heating compound (35) in the presence of an acid in an inert solvent or without a solvent.
  • Step 34 Compound (36) can be converted to compound (32) in the same manner as in Step 2 in [General production method 1].
  • Step 35 When R la is a C alkoxy group, the corresponding anthranilate ester compound (3
  • the compound (38) can be obtained by reacting a mixture of 7) and chloroacetyl chloride in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Step 36 Compound (39) is obtained by reacting compound (38) with triphenylphosphine in an inert solvent in the presence or absence of a base, and further treating with base.
  • Power S can be.
  • Step 37 Compound (36) can be obtained by heating compound (39) in the presence or absence of a base in an inert solvent or without solvent.
  • Step 38 Compound (41) can be obtained using compound (40) in the same manner as in Step 1 in [General production method 1].
  • Step 39 Compound (41) is converted to Compound (4) in the same manner as in Step 2 in [General production method 1].
  • Step 40 Compound (42) is converted to Compound (4) in the same manner as in Step 3 in [General production method 1].
  • Step 41 Compound (43) is converted to Compound (4) in the same manner as in Step 4 in [General production method 1].
  • Step 42 Compound (44) can be converted to compound (45) of the present invention by the same method as in Step 5 in [—General production method 1].
  • Step 43 Compound (43) can be converted to compound (45) of the present invention by the same method as in Step 4 in [—General production method 1].
  • Step 44 Compound (48) can be obtained by reacting a mixture of compound (46) and compound (47) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Step 45 Compound (49) can be obtained by reacting compound (48) in the presence of a base at room temperature or with heating in an inert solvent.
  • Step 46 Compound (49) is reacted in water or an inert solvent at room temperature or with heating in the presence of a base, and then reacted under acidic conditions in water or an inert solvent at room temperature or with heating. To obtain the compound (50).
  • Step 47 Compound (50) can be converted to compound (51) by the same method as in Step 2 in [General production method 1].
  • Step 48 Compound (51) is converted to Compound (5) in the same manner as in Step 3 in [General production method 1]. 2) can be converted.
  • Step 49 Compound (52) is converted to Compound (5) in the same manner as in Step 4 in [General production method 1].
  • Step 50 Compound (53) can be converted to compound (54) of the present invention by the same method as in Step 5 in [—General production method 1].
  • Step 51 Compound (52) can be converted to compound (54) of the present invention by the same method as in Step 4 in [General production method 1].
  • R la of the present invention compounds obtained by the method described above, R lb, R PROTECTIVE GR OUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER GM W UTS Amino groups are protected with a protecting group according to, hydroxy or carboxy When it contains a group, it can be converted to the present invention compound containing an amino group or a hydroxy group by deprotection by the method described in the same book.
  • the obtained compound of the present invention having an amino group or hydroxy group is converted to the compound of the present invention in which the amino group or hydroxy group is converted to acylated or sulfonated by carrying out an acylolation reaction or sulfonyloxy reaction. be able to.
  • this substituent can be converted into a strong lpoxyl group by performing a general hydrolysis reaction using an acid or a base.
  • the carboxyl group obtained here is subjected to di (C cation) by carrying out an amidation reaction similar to the method described in Step 5 of General Production Method 1.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 obtained by the method described above were protected with a protecting group described in PROTECTIVE GROUP S IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER GM WUTS When it is a hydroxy group or a hydroxy C alkyl group
  • X 1 , x 2 , x 3 , X 4 , X 5 , X 6 are hydroxy groups Or it can convert into this invention compound which is a hydroxy C alkyl group.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulation techniques (for example, 14th Amendment Date, etc.). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age and purpose of treatment.
  • excipients for example, crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol
  • binding agents 1J for example, hydroxypropylcellulose, polybululpyrrolidone
  • lubricants for example, stearin
  • disintegrating agents for example, carboxymethyl cellulose calcium
  • the dose of the compound according to the present invention is 1 to 2000 mg per day when treating an adult, and this is administered once or divided into several times per day. This dose can be adjusted according to the patient's age, weight and symptoms.
  • the equipment used for each equipment data is as follows.
  • BINAP 2, 2'-bis (diphenylphosphino) 1, 1, binaphthyl
  • PS-DCC Carpositimide bonded to polymer
  • PSA BONDESIL PS A (Varian)
  • Example 1 7—Fluoro— 2_ ((S) _1 — (2— (4-Trifluoromethoxyphenyl) ethanol) pyrrolidine 1 3 f-noramino) quinazoline 1 4-yl) piperidine 1 Synthesis of 4-Carbonic acid dimethylamide monohydrochloride (Compound 1-067) [Chemical 34]
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained purified product was dissolved in ethyl acetate (2. OmL), 4M HC1 / ethyl acetate solution (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an amorphous title compound (11 Omg).
  • Tables 1, 3, 4, 13, 15, 16 and 17 show the structure and physical property data of this compound and compounds obtained in the same manner.
  • the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black mouth form. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Tables 1, 4, 5, 13 and 15 show the structure and physical property data of this compound and compounds obtained in the same manner.
  • Example 6 4— (7 Fluoro 2 — ((S) —1— (2— (4, trifluoromethoxybiphenyl 2 yl) ethanol) pyrrolidine 3 ylamino) quinazoline 4 yl) piperazi 1-on (compound 1-132) and 4- (7 fluoro 1-((S) -1-1- (2-phenylamine) pyrrolidine 1-ylamino) quinazoline 4-yl) pi Perazine 1-on Synthesis of (Compound 1 135)
  • Example 10 1 — ((S) —3— (4-Methylquinoline 2 inoleamino) pyrrolidine 1 ) -2- (4-Synthesis of triflate Ruo b methoxyphenyl) ethanone monohydrochloride (I ⁇ of 3-014) [of 42]
  • Example 11 1 — ((S) —3— (4-Dimethylolamino-6-methinorepyrimidine_2_inoleamino) pyrrolidine-1-yl) -2- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanone Synthesis of monohydrochloride (compound 4 1 006)
  • Example 12 (2S, 4S) — 4— (4 Dimethylamino-6-methylpyrimidine-2-amino) -1- (2- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanol) pyrrolidine-1-2-carboxylic acid methyl ester (Compounds 13-009) and (2S, 4S) -4 (4-dimethylamino-6-methylpyrimidine _ 2 -amino) -1- (2- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanol) Synthesis of lysine _ 2_carboxylic acid dimethylamide monohydrochloride (compound 13-010)
  • Aqueous solution (44 mg) was added and stirred for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and after the addition of black form and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the liquids were separated.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and concentrated under reduced pressure.
  • Table 13 shows the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Example 13 1— ((S) — 3— (4 dimethylamino 1-6 methylpyridine 1 2-ylamino) pyrrolidine 1-yl) 2- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanone (compound 5— 001)
  • Example 15 1 — ((3R, 4R) _3—Hydroxy _4_ (6—Methylolone 4_morpholine _4_ylpyridine 1_ylamino) pyrrolidine _1_yl) _2_ (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanone Synthesis of compound 14 001)
  • Potassium phosphate (0.40 g) was added and stirred at 105 ° C. for 22 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (NH silica gel). , Ethyl acetate, and silica gel, ethyl acetate) to give the title compound (30 mg).
  • Example 17 1 _ ((3) _3_ (4_ (1,1-dioxo_ 1 ⁇ 6 —thiomorpholine —4—inole) -6 —methylpyridine 2- (2-ilamino) pyrrolidine 1-yl) -2- ( Synthesis of 4-trifluoromethoxy) ethanone (compound 5-006)
  • Example 18 1— (3— (4, 6 _Dimethylviridine _2 ylamino) pyrrolidine _1 yl) -2- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanone (Compound 5 _ 015)
  • Example 21 (S) One (1- (4 monophenyl) cyclobutyl) One (3- (6-Methoxy-4-one Methylquinoline 1 2-ylamino) pyrrolidine _ 1 _yl) methanone (compound) 3-043)
  • the aqueous layer was re-extracted with a mixed solution of ethyl acetate and n-butanol, and the organic layers were combined and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel, black form Z methanol, NH silica gel, (S)-(1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl)-(3-(6-hydroxy _4 methylquinoline 1_ Yilamino) pyrrolidine 1-yl) methanone (0.278 g) was obtained.
  • Example 24 1 — ((3R, 4R) —3-Hydroxyl 4- (4-Methoxyl 6-methinorequinoline-2 _ilamino) pyrrolidine_1_yl) _2_ (4-trifluoromethoxyphenyl) ethanone Synthesis of (Y compound 12-015)

Description

明 細 書
ァミノピロリジン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 MC受容体拮抗作用を有する新規アミノピロリジン化合物に関する。
4
背景技術
[0002] メラノコノレチン（ひ、 β、 γ _MSH、 ACTH)は脳内において、それらの前駆体であ る POMCのプロセシングより生合成され、種々の生理機能に関与していることが報告 されている。メラノコルチンはその特異的受容体に結合することによって生理機能を 発現するが、現在、メラノコルチン受容体（MC受容体）は MC〜MCまで 5つのサブ
1 5
タイプに分類されている。これらの受容体のうち MC受容体は脳内に特異的に発現
4
しており、脳内に幅広い分布が認められる。
MC受容体と食欲及び肥満症との関連を示唆する報告がなされている。 MC及び
4 4
MC受容体に選択的なペプチド性ァゴニスト及びアンタゴニストを用いた動物実験
3
において、絶食マウス及び種々肥満モデルで強力な食欲抑制作用を示すことが報 告された (非特許文献 1参照)。
さらに、 MC受容体 KOマウスにおいて著しい体重の増カロ、血中インシュリン量、グ
4
ルコース量の増加が認められ、 MC受容体が摂食行動及び肥満に対して抑制的に
4
働レヽてレ、ることが示唆された。
一方、 MC受容体は脳内において摂食行動に深く関与する視床下部以外にも海
4
馬、扁桃体などの辺縁系及びセロトニン神経の起始核である縫線核などにも広く分 布が認められる。さらに、 ACTH及びひ一 MSHは動物実験において体温調節、血 圧、神経内分泌系、学習 Z記憶及び覚醒に対して作用することが認められ、さらに、 不安様症状、視床下部一下垂体一副腎系活性化を引き起こすことが報告されている 近年、 MC受容体拮抗物質が抗不安様作用及び抗うつ様作用を示すことが報告
4
された（非特許文献 2参照）。また、 MC受容体拮抗物質である HS014がストレス誘発
4
拒食症動物モデルでの有効性が示唆されており（非特許文献 3参照）、 MC受容体 は摂食行動及び体重調節機能に関連してレ、ることから MC受容体拮抗物質は癌患
4
者やエイズ患者に見られる悪液質又はストレスにより引き起こされる拒食症などの摂 食障害に有効であると考えられてレ、る。
また、 MC受容体と薬物依存 (非特許文献 4参照)及び疼痛 (非特許文献 5参照）と
4
の関係を示唆する報告もある。
以上の知見を総括すると、 MC受容体拮抗物質は抗不安薬、抗うつ薬としての適
4
用の他、悪液質、拒食症などの摂食障害治療薬、或いは疼痛、薬物依存などの予防 •治療剤になることが期待される。
MC受容体拮抗物質としてはピペラジン誘導体 (特許文献 1及び 2参照）が報告さ
4
れている。
一方、ァミノピロリジン誘導体が特許文献 3及び特許文献 4に報告されているが、本 発明の技術的範囲に含まれるァミノピロリジンィ匕合物は報告されておらず、それらの 化合物と MC受容体の関連にっレヽても報告されてレ、なレ、。
4
[0003] 特許文献 l : W〇02/00259号
特許文献 2： WO03/053927号
特許文献 3 : W〇03/028641号
特許文献 4 : W〇02/068409号
非特許文献 1 : Nature, 385, 165, 1997
非特許文献 2 : J. Pharmacol. Exp. Ther., 04(2)， 818, 2003
非特許文献 3 : Eur. J. Pharmacol., 369, 11, 1999
非特許文献 4 : Eur. J. Neurosci., 21(8), 2233, 2005
非特許文献 5 : Anesth. Analg" 93, 1572, 2001
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、 MC受容体拮抗作用に基づいた、うつ病などの気分障害、不安障害、
4
拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予防'治療剤などに有用な新規なァミノピロ リジンィ匕合物又はその塩を提供することである。
課題を解決するための手段 [0005] 本発明者らは MC受容体に対し、拮抗作用を有する新規なァミノピロリジン化合物
4
にっき鋭意検討した結果、下記式 (I)で表される化合物が優れた MC拮抗物質であ
4
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を説明する。
[0006] 本発明は、
(1) 式 [I]
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、
Hetは下記式 [II]、 [III]又は [IV]
[化 2]
(こ ル
Figure imgf000005_0002
キル基を示す。）で表される基を示し、
式 [IV]中、 _A_B_D_は一 S_C = C―、 =C_S_C =、 _C = C_S―、 - so 2 _c=c一、 =c_s〇 一
2 c=、 -c=c-so一、一
2 o_c=c—、 =c-o- c=又は一 c=c—〇一を示し、
Rla、 Rlb及び Rleはヒドロキシ基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァ
1-6 3-8 1-6 ルコキシ基、ヒドロキシ c アルコキシ基、 クロアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
2-6 C シ
3-8
リフルォロメチル基、フエニル基、 C ヘテロァリール基、ジ（C アルキル）アミノカ
1-9 1-6
ルボニル基及び— NR 3 (ここで、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基（該 C アルキル基は、置換されてレ、なレ、か、又はヒドロキシ基、カルボ
6 1-6
キシ基、力ルバモイル基、シァノ基、 C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、モル
1-6 3-8
ホリノ基、フエニル基、 C ヘテロァリール基、フエノキシ基、ジ（C アルキル）ァミノ
1-9 1-6
カルボニル基、 c アルコキシカルボニル基、 1_ (C アルキルスルホ二ノレ）ピペリ
1-6 1-6
ジン _4_ィル基及び 1― (C ァシル）ピペリジン— 4—ィル基からなる群より選ば
1-6
れる 1個又は 2個の置換基で置換されている。 )、 C シクロアルキル基、ピロリジン
3-8
_ 3—ィル基、ピぺリジン _ 3 _ィル基又はピぺリジン _ 4 _ィル基（該ピロリジン— 3 —ィル基、ピぺリジン _ 3 _ィル基及びピぺリジン _4_ィル基は、置換されていない か、又は C アルキル基、 C アルキルスルホニル基若しくは C ァシル基で置換
1-6 1-6 1-6
されている。）を示すか、
又は、 R2及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式 [V]
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(ここで、 Q3は 〇 NR4 CHR" NR6C〇一、 CHR7CHR8 CR9 = CR10-,— S―、— SO—、 -SO—又は単結合を示し、
2
xa及び xbは同一又は異なって、直鎖状 C アルキレン基 (該アルキレン基は、置
1-3
換されていないか又は C アルキル基、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、（
1-6
C アルキル）ァミノカルボニル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボニル基、モルホリ
1-6 1-6
ノカルボニル基、ピロリジン 1ーィルカルボニル基、ピぺリジン 1ーィルカルボ二 ノレ基、トリフノレオロメチル基、ァミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C ァ
1-6 1-6 1-6 ノレキノレ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルコキシ C ァノレキノレ基、 C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァミノ C アルキル基、フエニル基、
1-6 1-6
フエ二ルカルボニル基（該フヱニル基及びフヱニルカルボニル基は、置換されていな いか又は下記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）及び C ヘテロァリールカルボニル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ れている。）を示し、
R4は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、フエニル基、 C ヘテロ
1-6 3-8 1-9 ァリーノレ基、 C アシノレ基、 C シクロアルキルカルボニル基、 C アルコキシカル
1-6 3-8 1-6 ボニル基、モルホリノカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、トリフノレオロメチノレ
1-6
スルホニル基、ヒドロキシ c アルキル基、力ルバモイル基、 （C アルキル）アミノカ
1-6 1-6
ルボニル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボニル基、 C ヘテロァリールカルボニル
1-6 1-9
基、ピロリジルカルボニル基又は c アルコキシ
1-6 c アルキル基を示し、
2-6
R5は水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、アミノ基、 (C アルキル）ァミノ
1-6 1-6
基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C ァシルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ
1-6 1-6 1-6
基、ピロリジン一 1—ィル基、ピペリジン一 1—ィル基、モノレホリノ基、 c ヘテロァリ
1-9 ール基、フエニルァミノ基又はフエノキシ基（該フヱニルァミノ基及びフエノキシ基は、 置換されていないか又は下記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ れている。）を示し、
R6は水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
R7及び R8は同一又は異なって水素原子、 C アルキル基及び C アルコキシ基
1-6 1-6
からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフエニル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基及び C ヘテロァリール
1-9 1-9
基は、置換されていないか又は下記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で 置換されている。）を示し、
R1Qは水素原子を示すか、又は R1Qは R9と一緒になつて置換してレ、る炭素と共にべ ンゼン環を形成する。）で表される環状アミノ基を形成する。）で表される基からなる群 から選ばれる基を示し、
X1、 X2、 X3、 X4、 X5及び X6は、同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 C
1-6
アルコキシ基、ハロゲン原子、フエ二ル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 c
1-6 3 シクロアルキル基、 シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C ァ 8 c 3-8 1-6 1-6 ルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基及び 1
1-6 1-6 1-6
〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、 X3及び X4は一緒になつて _ (CH ) —又は _(CH ) —を形成するか、 X5及び X6が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になつて CH = CH CH = CH を形成する。）で表される芳香族へテロ環基を示し、
Lは一 CO 又は CS で表される基を示し、
Arはフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル
1-9
基及び C ヘテロァリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群 Bより選
1-9
ばれる 1〜5個の置換基若しくは下記の置換基群 Cより選ばれる 1個の置換基で置換 されている。）を示し、
z z2、 z3及び z4は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基
1-6
、 c アルコキシ基、ハロゲン原子、 C アルコキシカルボニル基及びジ（C アル
1-6 1-6 1-6 キル)ァミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すカ 又は z4は z1と一緒に なって C シクロアルカンを形成し、
3-8
Q1は単結合又は—（CH ) - (ここで、 nは 1〜： 10の整数を表す。）を示し、
2 n
Q2は一（CRnR12)— -CO-,— NR13 O S CR14 = CR15—、 — OCH — SCH—又は—（CR16R17)〇 を示し、
2 2
R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル
1-6 3-8
基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C ァシルォキシ基、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6
基、 C ァシルァミノ基、フエニル基、ベンジル基、フエニルォキシ基、ナフチルォキ
1-6
シ基及びフエ二ルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又は R11及び R12は一 緒になって C シクロアルカンを形成し、
3-8
R13は水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
R14及び R15は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
R16及び R17は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
置換基群 Aはハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキル
1-6 1-6 1-6 チォ基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルホニル基、 1 3個のフッ素原子で
1-6
置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフ ッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群 Bはハロゲン原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1 アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、トリフルォロメチル基、 1〜3個のフ ッ素原子で置換されたメトキシ基、：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 ：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベン ジルォキシ基、（C ァシル）ォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルキル
1 -6 3-8
基、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、
3 -8 1 -6 1 -6
ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファ
1 -6 1 -6
モイル基、シァノ基、メチレンジォキシフエニル基、 C ヘテロァリール基、フエニル
1 - 9
基、フエニルァミノ基、フエニルァミノカルボニル基、フエニルカルボニル基、 c へ
1 - 9 テロアリールカルボニル基及びフエニル c アルキル基（該フエニル基、フエニルアミ
1 -6
ノ基、フエニルァミノカルボニル基、フエニルカルボニル基、 c ヘテロァリールカル
1 - 9
ボニル基及びフヱニル C アルキル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 Aから
1 -6
選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群 Cはメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、トリメチレンジォキシ基及 びエチレンォキシ基を示す。）で表されるァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、 (2) Hetが下記式 [VI]
[化 4]
Figure imgf000009_0001
(ここで、 Rla、 X1及び X2は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環 基であり、
Lがー CO—であり、
Ar及び Q2が上記（1)と同じ意味を表す（但し、 Rlaがヒドロキシ基、 C アルキル基
1 -6
、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基又は— NR2R3 (ここで、 R2 及び ITは、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基の場合は、 （i) Arはフヱニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フヱ二
1 -9
ル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個
1 -6
のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル スルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒド
3-8 1 -6 1 - 6
ロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモ
1 -6 1 - 6
ィル基、シァノ基、フヱニル基 (該フヱ二ル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは上記（ 1 )と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されている。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1個の置換基で置換されているカ 又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置
1 -6 1 - 6
換されている。）を示すか、及び/又は、（ii) Q2は—（CRUR12) - (ここで、 R11及び R 12は一緒になつて C シクロアルカンを形成する。）を示す。）上記（1)記載のアミノビ
3-8
口リジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物、
(3) Hetが下記式 [VI]
[化 5]
Figure imgf000010_0001
(ここで、 RlattC アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NR 3 (ここで、 IT及び
1 -6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 X1及び X2は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基であり Lがー CO—であり、
Arがフエニル基（該フエニル基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキ
1 -6 1 -6 ルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原 子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル 基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロ
3-8 アルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C
1 -6 1 - 6 1 - 6 アルキル基、 c アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シ
1 -6
ァノ基、フエニル基 (該フエ二ル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 A (該置換 基群 Aは上記（ 1 )と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて いる。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる 1つの置 換基で置換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アル
1 -6 キル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換され
1 -6
ている。）である上記（1)又は（2)に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、 (4) Hetが下記式 [VI]
[化 6]
Figure imgf000011_0001
(ここで、 Rla«C アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NITR3 (ここで、 R2及び
1 -6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 X1及び X2は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基であり
Lが一 C〇一であり、
Q1が単結合であり、
Q2が— (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である上記（1)又は（2)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、 (5) Rlaが C アルキル基又は C アルコキシ基である上記（2)、（3)又は（4)に
1 -6 1 -6
記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、 薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、 [0011] (6) Hetが下記式 [VI]
[化 7]
Figure imgf000012_0001
(ここで Rlaは式一 NR 3 (ここで、 R2及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式 [
V]
[化 8]
Figure imgf000012_0002
(ここで、 Xa、 Xb及び Q3は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示 す。）で表される基を示し、 X1及び X2は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香 族へテロ環基であり、
Lがー CO—である上記（1)又は（2)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
[0012] (7) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2、
1 -6
Z3及び Z4が水素原子である上記（2)〜（6)のレ、ずれ力 1項に記載のァミノピロリジン 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩 又はそれらの溶媒和物、
[0013] (8) Q1が単結合であり、 Q2が— (CRnR12) - (ここで、 R11及び R12は共に水素原子 であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子である力 \又は R11及び R12は一 緒になってシクロプロパンを形成する。）である上記（2)、 （3)、（5)、（6)及び（7)の いずれか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体 、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0014] (9) Hetが下記式 [VI]
Figure imgf000013_0001
(ここで、 Rlaは上記（1)と同じ意味を表し、 X1はヒドロキシ基、 C アルキル基又は C
1 -6
アルコキシ基を表し、 X2がハロゲン原子を表す。）で表される芳香族へテロ環基で
-6
あり、 Lが _C〇—である上記（1)に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0015] (10) X1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基又は C アルコキシ基であり、
1 -6 1 - 6
X2が水素原子又はハロゲン原子である上記（2)〜（8)のレ、ずれか 1項に記載のアミ ノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に 許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0016] (11) Hetが下記式 [VII]
[化 10]
Figure imgf000013_0002
(ここで、 Rla、 X1及び Χは上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環 基であり、
Lが一 C〇一であり、
Ar、 Z1及び Q2が上記（1)と同じ意味を表す（但し、 Rla力 Sヒドロキシ基、 C アルキ
1 -6 ル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基又は— NR 3 (ここで
1 -6
、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力 \或いは 、 R2及び R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルビペラジノ基又は 4—フエニル ピペラジノ基を形成する。）で表される基の場合は、（i)Arはフエ二ル基、ナフチル基 又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール基は
1-9 1-9
ヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原
1-6 1-6
子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3 個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジル ォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）ァミノ
3-8 1-6
基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボ二
1-6 1-6 1-6
ル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、フヱニル基（該フヱ二ル基は置 換されていないか、又は置換基群 A (該置換基群 Aは上記（1)と同じ意味を表す。 ) から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メチレンジォキシフエ二ル基及 びピリジル基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置換されている力、、又はさらに ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及び C アルコキシ基からな
1-6 1-6
る群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。）であり、 X1が C アルキル基
1-6
、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、
1-6
C シクロアルキル基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C
3-8 3-8 1-6 1-6 アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基及び 1〜3個のフッ素原子で置換され
1-6
たメトキシ基からなる群より選ばれる基である力、（ii)Q2が一（CR"R12) - (ここで、 R1 1及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形成する。）であり、 X1が C アルキ
3-8 1-6 ル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキ
1-6
シ基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ
3-8 3-8 1-6
(C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基及び:!〜 3個のフッ素原子で置
1-6 1-6
換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であるカ （iii)Arはフエニル基、ナフチ ル基又は C ヘテロァリール基（該フヱニル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール
1-9 1-9
基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ
1-6 1-6
素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1 〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベン ジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）ァ ミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシカル
1 -6 1 -6 1 -6
ボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、フエニル基（該フヱニル基 は置換されていなレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは上記（1)と同じ意味を表 す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メチレンジォキシフヱニル 基及びピリジル基からなる群から選ばれる 1個の置換基で置換されているカ 又はさ らにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及び C アルコキシ基力、
1 -6 1 -6
らなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。）であり、 Z1がヒドロキシ基 、C アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基である力、、或いは、 （iv)
1 -6
Q2が— (CR R12)—で表される基 (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロア
3- 8 ルカンを形成する。）であり、 Z1がヒドロキシ基、 C アルコキシ基及びハロゲン原子
1 -6
力 なる群から選ばれる基である。）上記（1)記載のァミノピロリジン化合物、該化合 物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶 媒和物、
(12) Hetが下記式 [VII]
[化 11]
Figure imgf000015_0001
(ここで、 1 ¼が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NITR3 (ここで、 R2及
1 - 6 1 -6
び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力、或いは、 R2及
1 -6
び R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルビペラジノ基又は 4—フエ二ルビペラ ジノ基を形成する。）で表される基であり、 X1が C アルキル基、 C アルコキシ基、
1 -6 1 -6
ハロゲン原子、フヱニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 c シクロアルキル
3-8
基、 c シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、
3 -8 1 -6 1 -6
ヒドロキシ C アルキル基及び 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる
1 -6
群より選ばれる基であり、 X2が上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ 環基であり、 Lがー CO であり、
Arがフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル
1 - 9
基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルス
1 - 9 1 - 6 1 -6 ノレホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で 置換されたメチルチオ基、：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、二 トロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコ
3 -8
キシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキ
1 -6 1 -6 1 - 6 ル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、
1 -6
フエニル基 (該フヱ二ル基は置換されてレ、なレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは 上記（1)と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メ チレンジォキシフヱニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置 換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及
1 -6
び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。 )
1 -6
である上記（1)又は（11)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、 立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(13) Hetが下記式 [VII]
[化 12]
Figure imgf000016_0001
(ここで、尺 が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は— NR 3 (ここで、 R2及び R3
1 -6 1 -6
は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基であるカ 或いは、 R2及び R3
1 -6
は一緒になつてモルホリノ基、 4 ァセチルビペラジノ基又は 4 フエ二ルビペラジノ 基を形成する。）で表される基であり、 X1及び X2が上記（1)と同じ意味を表す。）で表 される芳香族へテロ環基であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から
1 -6
選ばれる基であり、 Lがー CO—であり、
Arがフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル
1-9
基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルス
1-9 1-6 1-6 ノレホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で 置換されたメチルチオ基、：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、二 トロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコ
3-8
キシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、
1-6
フエニル基 (該フヱ二ル基は置換されてレ、なレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは 上記（1)と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メ チレンジォキシフヱニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置 換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及
1-6
び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。 )
1-6
である上記（1)又は（11)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、 立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(14) Hetが下記式 [VII]
[化 13]
Figure imgf000017_0001
(ここで、 1^が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NR 3 (ここで、 IT及び
1-6 1-6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力、或いは、 R2及び
1-6
R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルビペラジノ基又は 4—フエ二ルビペラジ ノ基を形成する。 )で表される基であり、 X1が C アルキル基、 C アルコキシ基、ハ
1-6 1-6
ロゲン原子、フエ二ル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 C シクロアルキル基
3-8
、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C ァノレキル）アミノ基、ヒド
3-8 1-6 1-6
ロキシ C アルキル基及び 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群 より選ばれる基である。）で表される芳香族へテロ環基であり、
Lがー CO—であり、
Q2が一 (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である上記（1)又は（11)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
(15) Hetが下記式 [VII]
[化 14]
Figure imgf000018_0001
(ここで、 1^が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NITR3 (ここで、 IT及び
1 -6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力、、或いは、 R2及び
1 -6
R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルピペラジノ基又は 4 _フエ二ルビペラジ ノ基を形成する。）で表される基であり、 X1及び X2が上記（1)と同じ意味を表す。）で 表される芳香族へテロ環であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から
1 -6
選ばれる基であり、
Lがー CO—であり、
Q2が一 (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である上記（1)又は（11)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物 (16) Hetが下記式 [VII]
[化 15]
Figure imgf000019_0001
(ここで、 Rlaが式— NR2R3 (ここで、 R2はピロリジン— 3—ィル基、ピぺリジン— 3—ィ ル基又はピぺリジン _ 4 _ィル基（該ピロリジン _ 3 _ィル基、ピペリジン _ 3 _ィル基 及びピぺリジン _4_ィル基は、置換されていなレ、か、又は C アルキル基、 C ァ
1 -6 1 -6 ルキルスルホニル基若しくは C ァシル基で置換されてレ、る。）で表される基である。
1 -6
)で表される基であり、 X1及び X2が上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へ テロ環基であり、 Lが一 CO—である上記（1)又は（11)に記載のァミノピロリジンィ匕合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物、
(17) Hetが下記式 [VII]
[化 16]
Figure imgf000019_0002
(ここで、 Rlaが式— NR2R (ここで、 IT及び ITは隣接する窒素原子と一緒になつて式
[V]
[化 17]
Figure imgf000019_0003
(ここで、 Xa、 Xb及び Q3は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基である )で表される基であり、 X1及び X2が上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族 ヘテロ環基であり、 z1が上記（1)と同じ意味を表し (但し、式 (V)で表される環状アミノ 基がモルホリノ基、 4 ァセチルビペラジノ基又は 4 フエ二ルビペラジノ基である場 合は、 （i) X1が C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリ
1 -6 1 -6
フルォロメチル基、ヒドロキシ基、 c シクロアルキル基、 C シクロアノレコキシ基、 (
3-8 3-8
C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基及び
1 -6 1 -6 1 -6
1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び Z 又は、（ii) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基又はハロゲン原子からなる
1 -6
群から選ばれる基である。）、 Lが _C〇一である上記（1)又は（11)に記載のアミノピ 口リジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物、
[0023] (18) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2
1 - 6
、 Z3及び Z4が水素原子である上記（11)〜（： 17)のいずれ力 4項に記載のァミノピロリ ジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容され る塩又はそれらの溶媒和物、
[0024] (19) Q1が単結合であり、 Q2が— (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は共に水素原 子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるカ 又は R11及び R12は 一緒になつてシクロプロパンを形成する。）である上記（11)、 （12)、（13)、（16)及 び（17)のいずれ力 1項に記載のァミノピロリジンィヒ合物、該化合物の互変異性体、 立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0025] (20) Q1が単結合である上記（14)又は（15)に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化 合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの 溶媒和物、
[0026] (21) X1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基又はハロゲ
1 -6 1 -6
ン原子であり、 X2が水素原子又はハロゲン原子である上記（11)〜（： 17)のいずれか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラ ッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0027] (22) Hetが下記式 [III]
[化 18]
Figure imgf000021_0001
(ここで、 Rlb、 X3、 X4及び E2は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ 環基であり、
Lが一 C〇一であり、
Ar及び Q2が上記（1)と同じ意味を表す（但し、 Rlbがヒドロキシ基、 C アルキル基
1 -6
、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基又は— NR 3 (ここで、 R2
1 -6
及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基の場合は、 （i) Arはフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエ二
1 -9
ル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、
1 - 9 1 -6
C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個
1 -6
のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル スルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C ァノレキル）アミノ基、ヒド
3-8 1 -6 1 - 6
ロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモ
1 -6 1 - 6
ィル基、シァノ基、フヱニル基 (該フヱ二ル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは上記（ 1 )と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されている。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置換されているカ 又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置
1 -6 1 - 6
換されている。）を示すか、及び/又は、（ii) Q2は—（CRUR12) - (ここで、 R11及び R 12は一緒になつて C シクロアルカンを形成する。）である。）上記（1)記載のアミノビ
3-8
口リジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物、
(23) Hetが下記式 [III]
[化 19]
Figure imgf000022_0001
(ここで、 Rlb«C アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NR 3 (ここで、 R2及び
1 - 6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 E2、 X3及び X4は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基で あり、
Lがー CO—であり、
Arがフエニル基（該フエニル基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキ
1 -6 1 -6 ルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原 子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル 基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロ
3-8 アルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C
1 -6 1 - 6 1 - 6 ァノレキノレ基、 c アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シ
1 -6
ァノ基、フエニル基 (該フエ二ル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 A (該置換 基群 Aは上記（ 1 )と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて いる。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる 1つの置 換基で置換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アル
1 -6 キル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換され
1 -6
ている。）である上記（1)又は（22)に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
(24) Hetが下記式 [III]
[化 20]
Figure imgf000023_0001
(ここで、 R は C アルキル基、 C アルコキシ基又は式 _NR R (ここで、 R及び
1 - 6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 E2、 X3及び X4は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基で あり、
Lが一 C〇一であり、
Q2が— (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である上記（1)又は（22)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物 (25) Hetが下記式 [III]
[化 21]
Figure imgf000023_0002
(ここで Rlbは式 _NR2R3 (ここで、 R2及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式 [ V]
[化 22]
Figure imgf000023_0003
(ここで、 Xa、 Xb及び Q3は上記（1)と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示 す。）で表される基を示し、 E2、 X3及び X4は上記 1と同じ意味を表す。）で表される芳 香族へテロ環基であり、 Lがー CO である上記（1)又は（22)に記載のァミノピロリジ ン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される 塩又はそれらの溶媒和物、
[0031] (26) E2が窒素原子である上記（22)〜（25)のいずれか 1項に記載のァミノピロリジ ン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される 塩又はそれらの溶媒和物、
[0032] (27) E2が CHである上記（22)〜（25)のいずれか 1項に記載のァミノピロリジン化 合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又 はそれらの溶媒和物、
[0033] (28) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2
1 - 6
、 Z3及び Z4が水素原子である上記（22)〜（27)のいずれ力 4項に記載のァミノピロリ ジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容され る塩又はそれらの溶媒和物、
[0034] (29) Q1が単結合であり、 Q2がー (CR R12) （ここで、 R11及び R12は共に水素原 子であるか、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるカ 又は R11及び R12は 一緒になつてシクロプロパンを形成する。）である上記（22)、 （23)、（25)、（26)及 び（27)のレ、ずれ力 1項に記載のァミノピロリジンィヒ合物、該化合物の互変異性体、 立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0035] (30) Q1が単結合である上記（24)に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
[0036] (31) X3が水素原子であり、 X4カ^チル基である上記（22)〜（27)のいずれ力、 1項 に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ 、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0037] (32) Hetが下記式 [IV]
Figure imgf000025_0001
(ここで、 Rlc、 X5、 X6及び A— B— Dは上記（1)と同じ意味を表し、 E3は窒素原子又 は CHを表す。）で表される芳香族へテロ環基であり、
Lがー CO—である上記（1)記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体 、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
(33) Hetが下記式 [VIII]
[化 24]
Figure imgf000025_0002
(ここで、 Rle、 X5及び X6は上記（1)と同じ意味を表し、 ΕΊま窒素原子又は CHを表す 。）で表される芳香族へテロ環基である上記（1)又は（32)に記載のァミノピロリジン化 合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又 はそれらの溶媒和物、
(34) Hetが下記式 [IX]
[化 25]
Figure imgf000025_0003
(ここで、 Rle、 X5及び X6は上記（1)と同じ意味を表し、 E3は窒素原子又は CHを表す 。）で表される芳香族へテロ環基である上記（1)又は（32)に記載のァミノピロリジン化 合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又 はそれらの溶媒和物、
[0040] (35) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2
1 - 6
、 Z3及び Z4が水素原子である上記（32)〜（34)のいずれ力 4項に記載のァミノピロリ ジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容され る塩又はそれらの溶媒和物、
[0041] (36) Q1が単結合であり、 Q2が— (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は同一又は異 なって水素原子又はメチル基である力、、又は R11及び R12は一緒になつてシクロプロ パンを形成する。 )である上記（32)〜（34)のレ、ずれか 1項に記載のァミノピロリジン 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩 又はそれらの溶媒和物、
[0042] (37) X5及び X6が水素原子である上記（32)〜（34)のいずれ力、 1項に記載のァミノ ピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許 容される塩又はそれらの溶媒和物、
[0043] (38) 上記（1)〜（37)のいずれか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の 互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和 物を有効成分として含有する MC受容体拮抗剤、
4
[0044] (39) 上記（1)〜（37)のいずれか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の 互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和 物を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存 の予防剤又は治療剤である。
発明の効果
[0045] 本発明により、 MC受容体拮抗作用を有し、抗不安薬、抗うつ薬、悪液質、拒食症
4
などの摂食障害治療薬、疼痛、薬物依存症の予防及び治療が可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0046] 以下に、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書中で用いられる語句について説明する。
[0047] 本明細書において、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はタ ーシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味し、「P h」はフエニルを、「1^」はピリジルを、「Bn」はべンジルを、「Me」はメチルを、「Et」は ェチルを、「Pr」はプロピルを、「Bu」はブチルを意味する。
「C アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数:!〜 6個のアルキル基を示し、
1 -6
例えばメチル基、ェチル基、 n_プロピル基、 i_プロピル基、 n_ブチル基、 i—ブチ ル基、 t_ブチル基、 n_ペンチル基、 i_ペンチル基、 n_へキシル基である。
「C シクロアルキル基」とは、例えば c—プロピル基、 c—ブチノレ基、 c—ペンチル基
3-8
、 C _へキシル基、 C _ヘプチル基、 C—ォクチル基である。
「C アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜6個のアルコキシ基を示
1 -6
し、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ 基、 i_ブチルォキシ基、 n_ペンチルォキシ基、 i_ペンチルォキシ基、 n_へキシル ォキシ基である。
「ヒドロキシ C アルコキシ基」とはヒドロキシ基を置換基として有する C アルコキシ
2-6 2-6 基を示し、例えば 2 ヒドロキシエトキシ基、 3 ヒドロキシ n—プロポキシ基、 2 ヒ ドロキシー n—プロポキシ基である。
「C シクロアルコキシ基」とは、例えば c—プロピルォキシ基、 c ブチルォキシ基、
3-8
C ペンチルォキシ基、 C一へキシルォキシ基、 C一へプチルォキシ基、 Cーォクチル ォキシ基である。
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「ジ（C アルキル）ァミノカルボニル基」とは 2個の C アルキル基を置換基として有
1 - 6 1 -6
するアミノカルボ二ル基を示し、例えばジメチルァミノカルボニル基、ジェチルァミノ力 ルボニル基である。
「（C アルキル）ァミノカルボニル基」とは 1個の C アルキル基を置換基として有す
1 -6 1 -6
るァミノカルボ二ル基を示し、例えばメチルァミノカルボニル基、ェチルァミノカルボ二 ル基である。
「（C アルキル）アミノ基」とは 1個の C アルキル基を置換基として有するアミノ基
1 -6 1 - 6
を示し、例えばメチノレアミノ基、ェチルァミノ基である。
「ジ（C アルキル）アミノ基」とは 2個の C アルキル基を置換基として有するァミノ 基を示し、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基である。
「ヒドロキシ C アルキル基」とはヒドロキシ基を置換基として有する C アルキル基
1 -6 1 -6 を示し、例えばヒドロキシメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 3 ヒドロキシプロピル基 である。
「C アルキルチオ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数:!〜 6個のアルキルチオ
1-6
基を示し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n_プロピルチオ基、 i_プロピルチ ォ基、 n—ブチルチオ基、 iーブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 i一ペンチルチオ 基、 n_へキシルチオ基である。
「C アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜6個のアルキル
1-6
スルホ二ル基を示し、例えばメタンスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロパン— 1 —スルホニル基、 2 _メチルプロパン— 1—スルホニル基、ブタン _ 1 _スルホニル基 、 2 _メチルプロパン— 1—スルホニル基、ペンタン _ 1—スルホニル基、 3—メチルブ タン 1ースルホニル基、へキサン 1ースルホニル基である。
「C ヘテロァリール基」とは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ば
1-9
れる 1から 4個のへテロ原子を有する炭素数:!〜 9個の単環又は二環のへテロアリー ル基を示し、例えばチェニル基、フリル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサ ゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ピリジノレ基、ピ リミジノレ基、ピラジュリル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリノレ基、キノキサリニル基、 プリ二ノレ基、 2—ォキソ 2H クロメン一 8—イノレ等である。
「C ヘテロァリールカルボニル基」とは C ヘテロァリール基を有するカルボニル
1-9 1 -9
基を示し、例えばピリジルカルボニル基、ピリミジノレカノレボニノレ基、イミダゾリルカルボ ニル基、ビラジルカルボニル等である。
「c アルコキシカルボニル基」とは C アルコキシ基を有するカルボ二ル基を示し
1-6 1-6
、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
「C シクロアルカン」とは例えば c—プロパン、 c—ブタン、 c—ペンタン、 c—へキサ
3-8
ン、 C _ヘプタン又は C _オクタンを示す。
「C アシノレ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜6個のァシル基を示し、例え ばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、 n—ブチリル基、 iーブチリル基、 n—バ レリル基、 i バレリル基、ビバロイル基である。
「ァミノ C アルキル基」とはアミノ基を置換基として有する C アルキル基を示し、
1-6 1-6
例えばアミノメチル基、 2 アミノエチノレ基、 3—ァミノプロピル基である。
「ジ C アルキルアミノ C アルキル基」とはジ C アルキルアミノ基を置換基として
1-6 1 -6 1-6
有する C アルキル基を示し、例えばジメチノレアミノメチノレ基、 2- (ジメチノレアミノ）
1 -6
ェチル基、 3 - (ジメチルァミノ）プロピル基である。
「C アルコキシ C アルキル基」とは C アルコキシ基を置換基として有する C
1-6 1-6 1 -6 1-6 アルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、 2 メトキシェチル基、 3 メトキシプロピ ル基である。
「C アルキルスルホニルァミノ基」とは C アルキルスルホ二ル基を置換基として有
1-6 1 -6
するアミノ基を示し、例えばメタンスルホニルァミノ基、エタンスルホニルァミノ基である
「C アルキルスルホニルァミノ C アルキル基」とは C アルキルスルホニルァミノ
1-6 1 -6 1 -6
基が置換した C アルキル基を示し、例えばメタンスルホニルァミノメチル基、 2—（メ
1 -6
タンスルホニルァミノ）ェチル基である。
「C シクロアルキルカルボニル基」とは C シクロアルキル基を有するカルボニル
3-8 3-8
基を示し、例えば C プロピルカルボニル基、 C ブチルカルボニル基、 C ペンチル カルボニル基、 c へキシルカルボニル基である。
「C ァシルァミノ基」とは C ァシル基を置換基として有するアミノ基を示し、例え
1-6 1 -6
ばホノレミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基である。
「C アシノレオキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数 1〜6個のアシノレオキシ基
1-6
を示し、例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基である。
「直鎖状 C アルキレン基」とは、例えばメチレン基、エチレン基又はトリメチレン基で
1-3
ある。
「フエニル C アルキル基」とは、例えばべンジル基、 2—フヱニルェチル基である。
1-6
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましい E1は窒素原子又は CHである。 好ましレ、E2は窒素原子又は CHである。
好ましレ、E3は窒素原子又は CHである。
好ましい Rla、 Rlb及び R1(¾C アルキル基又は C アルコキシ基である。さらに
1-6 1-6
好ましレ、Rlaはメチル基又はメトキシ基である。
他の好ましい Rla、 Rlb又は Rlcは— NR2R3 (ここで、 R2及び R3は、同一又は異なつ て、水素原子、 C アルキル基（該 C アルキル基は、置換されていないか、又はヒ
1-6 1-6
ドロキシ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、シァノ基、 c アルコキシ基、 C シク
1-6 3-8 口アルキル基、モノレホリノ基、フヱニル基、 C ヘテロァリール基、フヱノキシ基、ジ（
1-9
C アルキル）ァミノカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、 1— (C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルスルホニノレ）ピぺリジン— 4—ィル基及び 1— (C ァシル）ピぺリジン— 4—ィル基
1-6
からなる群より選ばれる 1個又は 2個の置換基で置換されている。 )、 C シクロアノレ
3-8 キル基、ピロリジン— 3—ィル基、ピぺリジン _3_ィル基又はピぺリジン _4_ィル基 (該ピロリジン 3—ィル基、ピぺリジン 3—ィル基及びピぺリジン 4 ィル基は、 置換されていないか、又は C アルキル基、 C アルキルスルホニル基若しくは C
1-6 1-6 1 アシノレ基で置換されている。）を表す。）で表される基である。さらに好ましい Rla、 R
-6
lb及び Rleは— NR 3 (ここで、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子、 C ァ
1-6 ルキル基（該 C アルキル基は、置換されていないか、又はヒドロキシ基、シァノ基、
1-6
C アルコキシ基、モノレホリノ基、フエニル基、 C ヘテロァリール基、ジ（C アル
1-6 1-9 1-6 キノレ）ァミノカルボニル基、 1 （C アルキルスルホニル）ピぺリジンー4 ィル基及
1-6
び 1—(C ァシル）ピぺリジンー4ーィル基からなる群より選ばれる 1個又は 2個の置
1-6
換基で置換されている。）、ピロリジン 3—ィル基、ピぺリジン 3—ィル基又はピぺ リジン _ 4 _ィル基（該ピロリジン _ 3 _ィル基、ピぺリジン _ 3 _ィル基及びピペリジ ン _4_ィル基は C アルキルスルホニル基若しくは C ァシル基で置換されてい
1-6 1-6
る。 )を表す。 )で表される基である。
他の好ましい Rla、 Rlb及び Rleは— NR2R3 (該 R2及び R3は隣接する窒素原子と一 緒になって式 [V]
[化 26]
Figure imgf000031_0001
(ここで、 Q3は一〇一、一 NR4 、一 CHR5 、一 NR6C〇一、一 CHR7CHR8—、一 CR9 = CR10-,— S―、— SO—、 -SO—又は単結合を示し、
2
xa及び xbは同一又は異なって、直鎖状 C アルキレン基 (該アルキレン基は、置
1-3
換されていないか又は C アルキル基、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、 (
1-6
C アルキル）ァミノカルボニル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボニル基、モルホリ
1-6 1-6
ノカルボニル基、ピロリジン— 1—ィルカルボニル基、ピぺリジン— 1—ィルカルボ二 ル基、ァミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C アルキル基、 C アルコ
1-6 1-6 1-6 1-6 キシカルボニル基、 c アルコキシ レキノレ基、
1-6 c ァノ
1-6 c アルキルスルホニル基、
1-6 c アルキルスルホニルァミノ c アルキル基、フヱニル基、フヱニルカルボニル基（
1-6 1-6
該フヱニル基及びフヱニルカルボニル基は、置換されてレ、なレ、か又は上記の置換基 群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）及び C ヘテロァリール力
1-9
ルポニル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）を示し、 R4は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、フエニル基、 C ヘテロ
1-6 3-8 1-9 ァリーノレ基、 C アシノレ基、 C シクロアルキルカルボニル基、 C アルコキシカル
1-6 3-8 1-6 ボニル基、モルホリノカルボニル基、 c アルキルスルホニル基、トリフノレオロメチノレ
1-6
スルホニル基、ヒドロキシ c アルキル基、力ルバモイル基、（C アルキノレ）アミノカ
1-6 1-6
ルボニル基、ジ（C アルキノレ）ァミノカルボニル基、 C ヘテロァリールカルボニル
1-6 1-9
基、ピロリジルカルボニル基又は C アルコキシ C アルキル基を示し、
1-6 2-6
R5は水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、アミノ基、 (C アルキル）ァミノ
1-6 1-6
基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C ァシルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ
1-6 1-6 1-6
基、ピロリジン 1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、モノレホリノ基、イミダゾールー 1
—ィル基、フエニルァミノ基又はフエノキシ基（該フヱニルァミノ基及びフエノキシ基は
、置換されていないか又は上記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換 されている。）を示し、 R6は水素原子又は C アルキル基を示し、
1 -6
R7及び R8は同一又は異なって水素原子、 C アルキル基及び C アルコキシ基
1 -6 1 - 6
からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフエニル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基及び C ヘテロァリール
3 - 7 3- 7
基は、置換されていないか又は上記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で 置換されている。）を示し、
R1Qは水素原子を示すか、又は R1Qは R9と一緒になつて置換している炭素と共にべ ンゼン環を形成する。）で表される環状アミノ基を形成する。）で表される基である。 好ましい X1は水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒ
1 - 6 1 -6
ドロキシ基である。さらに好ましい X1は水素原子、メチル基、メトキシ基、ェチル基、ェ トキシ基又はヒドロキシ基である。好ましい X1の置換位置は 6位である。
好ましい X2は水素原子又はハロゲン原子である。
好ましレ、X3は水素原子である。
好ましい X4は C アルキル基である。さらに好ましい X4はメチル基である。
1 -6
好ましレ、X5は水素原子である。
好ましレ、x6は水素原子である。
好ましレ、Lは CO である。
好ましい Q1は単結合又は一（CH ) （ここで、 nは 1〜2の整数を表す。）である。
2 n
さらに好ましレ 1は単結合である。
好ましい Q2は—（CR"R12)—で表される基 (ここで、 R11及び R12は同一又は異なつ て水素原子又は C アルキル基を示すか、或いは、 R11及び R12は一緒になつて C
1 -6 3- シクロアルカンを形成する。）である。さらに好ましい Q2はメチレン基又は—（CI^R1
8
2)—で表される基 (ここで、 R11及び R12は一緒になつてシクロプロパンを形成する。 ) である。
好ましい Z1は水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基又はフッ素原子であり、さ
1 -6
らに好ましい z1は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基又はフッ素原子である。
好ましレ、z2は水素原子である。
好ましレ、z3は水素原子である。 好ましレ、z4は水素原子である。
好ましレ、Arはフエニル基（ここで該フエ二ル基はハロゲン原子、 C アルキル基、 C
1 -6
アルコキシ基、 c アルキルチオ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基
1 -6 1 - 6
、トリフルォロメチルチオ基及びフエニル基（該フヱ二ル基は置換されていなレ、か、又 はハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルチオ基、トリフ
1 -6 1 -6 1 -6
ルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基及びトリフルォロメチルチオ基からなる群から 選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）からなる群から選ばれる 1〜3個の置 換基で置換されている。）である。さらに好ましくはフエニル基（ここで該フエ二ル基は ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、トリフルォロメチルチオ 基及びフヱニル基（該フヱ二ル基は置換されていない力 \又はハロゲン原子、 C ァ
1 -6 ノレキル基、 c アルコキシ基、トリフルォロメチル基及びトリフルォロメトキシ基からな
1 -6
る群から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）からなる群から選ばれる 1〜 2個の置換基で置換されている。）である。さらに好ましい Arは 4 トリフルォロメトキ シフエ二ル基、 4 トリフルォロメチルフエニル基、 4 トリフルォロメチルチオ基、 4 フルオロフェニル基、 4 クロ口フエ二ル基、 4 ブロモフエニル基、 3, 4—ジフルォロ フエニル基、 3, 4—ジクロ口フエニル基又はビフエニル基（該ビフエ二ル基はフッ素原 子、塩素原子、ブロモ原子、トリフルォロメチル基及びトリフルォロメトキシ基からなる 群から選ばれる 1〜2個の基で置換されている。）である。
[0049] また、本発明のァミノピロリジン化合物には互変異性体、立体異性体及び光学異性 体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱 酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
[0050] プロドラッグとしては、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導 体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下の in vivoにおいて薬理学的に活性な 本発明を形成する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する 方法および製造する方法は、例えば DESIGN OF PRODRUG,(Elsevier,Amsterdam 1 985)に記載されている。本発明の場合、ヒドロキシ基を有する場合は、その化合物と 適当なァシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって製造される ァシルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好まし いァシルォキシとしては- OCOC H、 - OCO(t- Bu),-OCOC H 、 - OCO(m_CO Na-
2 5 15 31 2
Ph)、 - OCOCH CH CO Na,、 -〇COCH(NH )CH , -OCOCH N(CH )等が挙げられ
2 2 2 2 3 2 3 2 る。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と 適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造され るアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミ ドとしては、 -NHCOCH(NH )CH 等が挙げられる。本発明を形成する化合物がカル
2 3
ボキシル基を有する場合は、脂肪族アルコールとによって合成されるカルボン酸エス テルや 1 , 2 _あるいは 1 , 3—ジグリセリドの遊離アルコール性ヒドロキシ基と反応させ たカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好まし いカルボン酸エステルとして、メチルエステル、ェチルエステル等が挙げられる。 式 [I]の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。しかし、本 発明化合物の製造法は以下の方法に限定されるものではない。
下記の一般的製造法中で、 Rla、 Rlb、 Rlc、
Figure imgf000034_0001
Z2、 Z3、 Z4、 X1 、 X2、 X3、
Figure imgf000034_0002
Q2及び Arは前記と同意義であり、 T1は塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ 基、ベンゼンスルホニルォキシ基、メタンスルホニル基又はトルエンスルホニルォキシ 基を示し、 Τ2は塩素原子、臭素原子又はヒドロキシ基を示し、 Ρは t ブトキシカルボ ニル基、ベンジルォキシカルボニル基又はベンジル基等の PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに 記載されている一般的なァミノ基の保護基を示し、 Rxは水素原子又は C アルキノレ
1 -6 基を示し、 Ryは C アルキル基を示し、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、ェタノ
1 -6
ール、イソプロパノール、 n—ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジェ チルエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のェ 一テル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸ェチル、ギ酸ェチル 等のエステル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、クロ口ホルム、ジクロロメ タン等のハロゲン化炭素系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N メチノレピロリドン 等のアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であ り、「塩基」とは、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデ力一 7—ェン、 N, N—ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン等のァミン；炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシド、カリウム t—ブトキシド等の金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプ 口ピノレアミド、リチウムへキサメチルジシラザニド、ナトリウムへキサメチルジシラザニド 、カリウムへキサメチルジシラザニドなどの金属アミド； n_ブチルリチウム、 s_ブチル リチウム、 t_ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；及び臭化メチルマ グネシゥムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、硝酸、燐酸及びポリ燐酸等の無機酸類、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、トリフルォロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。
[化 27]
[一般的製造法 1 ]
Figure imgf000036_0001
工程 1 :化合物 (1)と尿素の混合物を加熱することにより化合物（2)を得ることができる 。この他、酸の存在下不活性溶媒中化合物（1)とシアン酸カリウムを反応させた後、 塩基続いて酸で処理することにより化合物（2)を得ることもできる。
工程 2 :化合物（2)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で、ォ キシ塩化リン、ォキシ臭化リン、フエニルホスホリックジクロリド（二塩化フエニルホスホ ン酸）又は塩化チォニル等のハロゲン化斉 IJ、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスル ホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンス ルホン酸無水物、 ρ—トルエンスルホン酸無水物、トリフルォロメタンスルホン酸無水 物又は N—フエニルトリフルォロメタンスルホンイミド等のスルホ二ル化剤を反応させ ることにより、化合物（3)を得ることができる。
工程 3 : Rlaが _NR2R3で表される基の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性溶 媒中対応するァミンを化合物（3)と反応させ化合物 (4)を得ること力 Sできる。 Rlaが C アルコキシ基、ヒドロキシ C アルコキシ基、 C シクロアルコキシ基の場合、塩基
-6 2-6 3-8
の存在下又は非存在下不活性溶媒中対応するアルコール、カリウムアルコキシド又 はナトリウムアルコキシドと化合物（3)を反応させ化合物 (4)を得ることができる。 Rla 力 アルキル基又は C シクロアルキル基の場合、必要に応じて PcKptBu ) 等
1 -6 3- 8 3 2 のパラジウム触媒又は Fe (III)ァセチルァセトナート等の鉄触媒の存在下不活性溶 媒中対応するグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬又はアルキル亜鉛試薬等を 化合物（3)と反応させることによって化合物 (4)を得ることができる。
工程 4 :化合物（4)を、 Pd (〇Ac) 、Pd (dba) 又は Pd (PPh ) 等のパラジウム触媒
2 2 3 3 4
、 BINAP又は 2— (ジ一 t ブチルホスフイノ）ビフエニル、 9, 9_ジメチノレ一 4, 5— ビス（ジフエニルフォスフイノ）キサンテン（Xantphos)又はトリフエニルホスフィン等の 配位子の存在下又は非存在下、塩基の存在下、不活性溶媒中化合物（5)と反応さ せることによって化合物（6)を得ること力できる。
工程 5 :化合物（6)に対して PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, TH EODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行つ た後、（i)T2が塩素原子又は臭素原子の場合、塩基の存在下又は非存在下不活性 溶媒中化合物（7)と反応させることにより、又は (ii) T2がヒドロキシ基の場合、塩基の 存在下又は非存在下不活性溶媒中化合物（7)とアミド化反応を行うことにより、本発 明化合物（8)を得ることができる。ここでアミド化反応とはクロ口炭酸ェチル、クロ口炭 酸イソブチル等を用レ、た混合酸無水物経由のアミド化、或いは 1 (3， 3—ジメチルァ ミノプロピル) 3—ェチルカルボジイミド、 1,3—ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフ ェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジェチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮 合剤を用いた一般的なカルボキシノレ基のアミド化を示し、必要に応じて 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾーノレ (HOBt)等の添加剤を使用することができる。
工程 6：化合物 (4)を [工程 4]と同様の方法で化合物（9)と反応させても本発明化合 物（8)を得ることができる。
[化 28] 一般的製造法 2 ]
Figure imgf000038_0001
(13) (14)
[0055] 工程 7 : [—般的製造法 1]における工程 2と同様の方法で化合物（10)を化合物（11 )に変換することができる。
工程 8 : [—般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物（11)を化合物（12 )に変換することができる。
工程 9 : [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（12)を化合物（13 )に変換することができる。
工程 10 : [—般的製造法 1]における工程 5と同様の方法で化合物（13)を本発明化 合物（14)に変換することができる。
工程 11 : [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（12)を本発明化 合物（14)に変換することができる。
[0056] [化 29] [一般的製造法 3 ]
Figure imgf000039_0001
(20) 工程 12 : [—般的製造法 1]における工程 2と同様の方法で化合物（15)を化合物（1 6)に変換することができる。
工程 13：化合物（16)を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中酸化反応 を行うことにより化合物（17)を得ることができる。ここで酸化反応とは過酢酸；トリフル ォロ過酢酸； m_クロ口過安息香酸（mCPBA)；又はモノペルォキシフタル酸等の過 酸；過酸化水素；ジメチルジォキソラン；メチルトリフルォロメチルジォキソラン；ジトリフ ルォロジォキソラン；又は t—ブチルヒドロペルォキシド等の過酸化物；又はォキソン 等の酸化剤を反応させることを示す。
工程 14 : [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（17)を化合物（1 8)に変換することができる。
工程 15： [—般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物（18)を化合物（19 )に変換することができる。
工程 16：化合物（19)を酸又は塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中還元反応 を行うことにより本発明化合物（20)を得ることができる。ここで還元反応とは鉄、亜鉛 又はチタン等の金属を使用した還元反応、又はパラジウム炭素、ノ ジウムブラック、 水酸化パラジウム、二酸化白金又はラネーニッケル等の触媒を使用した水素添カロを 示す。また、工程 15において化合物（18)及び対応するアミンをトリエチルァミン又は N， N—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下不活性溶媒中加熱して反応さ せることで本工程を省略することもできる。
工程 17： [—般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（17)を化合物（21 )に変換することができる。
工程 18 : [—般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物（21)に対して Rlb を導入した後、工程 16と同様の方法で還元反応を行うことにより化合物（22)に変換 すること力 Sできる。この他、 Rlbが NR 3で表される基の場合、対応するァミン及び 化合物（21)をトリエチルァミン又は N, N ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の 存在下不活性溶媒中加熱して反応させることで直接化合物（22)を得ることもできる。 工程 19： [一般的製造法 1]における工程 5と同様の方法で化合物（22)を本発明化 合物（20)に変換することができる。
工程 20： [一般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物（16)を化合物（23 )に変換することができる。
工程 21： [—般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（23)を化合物（22 )に変換することができる。
工程 22： [—般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（23)を本発明化 合物（20)に変換することができる。
[化 30] [一般的製造法 4 ]
Figure imgf000041_0001
(28)
[0059] 工程 23：化合物（24)及び化合物（25)の混合物に対して酸の存在下又は非存在下 不活性溶媒中還元反応を行うことにより化合物（26)を得ることができる。ここで、還元 反応とはパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金又はラ ネーニッケノレ等の触媒を使用した水素添加、或いはジボラン、水素化ホウ素ナトリウ ム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム等のホウ素 系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、ビス（2—メトキシェトキシ)水素化アルミユウ ムナトリウム（Red— A1)又は水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還 元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元反応を示す。
工程 24 :化合物（26)は PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEO DORA W. GREENE and PETER G. M. WUTSに記載の方法により脱保護を行レ、、化 合物（27)を得ることができる。
工程 25 : [—般的製造法 1]における工程 5に記載のアミド化反応と同様の方法で化 合物（27)を本発明化合物（28)へ変換することができる。
工程 26：化合物（24)及び化合物（29)の混合物に対して工程 23と同様な還元反応 を行うことによつても本発明化合物（28)を得ることができる。
[0060] [化 31] [一般的製造法 5 ]
Figure imgf000042_0001
(33) (34) 工程 27 :化合物（30)、マロン酸及びォキシ塩化リンなどのハロゲン化剤の混合物を 加熱することにより化合物（31)を得ること力できる。
工程 28： [一般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物（31)を化合物（3
2)に変換することができる。
工程 29： [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（32)を化合物（3
3)に変換することができる。
工程 30： [—般的製造法 1]における工程 5と同様の方法で化合物（33)を本発明化 合物（34)に変換することができる。
工程 31： [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（32)を本発明化 合物（34)に変換することができる。
工程 32 : Rlaが C アルキル基の場合、化合物（30)とァセト酢酸ェチルなどの対応
1 -6
するアシノレ酢酸エステルの混合物を不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによつ て、化合物（35)を得ることができる。
工程 33 :化合物（35)を酸の存在下、不活性溶媒中又は無溶媒で加熱することによ つて化合物（36)を得ること力できる。
工程 34： [一般的製造法 1]における工程 2と同様の方法で化合物（36)を化合物（3 2)に変換することができる。
工程 35： Rlaが C アルコキシ基の場合、対応するアントラニル酸エステルイ匕合物（3
1 -6
7)とクロロアセチルクロリドの混合物を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中 で反応させることにより、化合物（38)を得ること力 Sできる。
工程 36 :化合物（38)に対して、塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中でトリフ ヱニルホスフィンを反応させた後、更に塩基で処理することによって、化合物（39)を 得ること力 Sできる。
工程 37 :化合物（39)に対して塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無 溶媒で加熱することによって化合物（36)を得ること力 Sできる。
[化 32]
[一般的製造法 6 ]
Figure imgf000044_0001
(45)
[0063] 工程 38 :化合物（40)を用いて [一般的製造法 1]における工程 1と同様の方法で化 合物（41)を得ることができる。
工程 39： [一般的製造法 1]における工程 2と同様の方法で化合物 (41)を化合物 (4
2)に変換することができる。
工程 40： [一般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物 (42)を化合物 (4
3)に変換することができる。
工程 41： [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物 (43)を化合物 (4
4)に変換することができる。
工程 42： [—般的製造法 1]における工程 5と同様の方法で化合物 (44)を本発明化 合物（45)に変換することができる。
工程 43： [—般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物 (43)を本発明化 合物（45)に変換することができる。
[0064] [化 33] [一般的製造法 7 ]
Figure imgf000045_0001
(54) 工程 44：化合物（46)と化合物（47)の混合物を、塩基の存在下又は非存在下、不 活性溶媒中で反応させることにより化合物 (48)を得ることができる。
工程 45 :化合物（48)を、塩基の存在下、不活性溶媒中で室温又は加熱して反応さ せることにより、化合物（49)を得ることができる。
工程 46：化合物（49)を、塩基存在下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱し て反応させた後、酸性条件下、水中又は不活性溶媒中で室温または加熱して反応さ せることによって化合物（50)を得ること力 Sできる。
工程 47： [一般的製造法 1]における工程 2と同様の方法で化合物（50)を化合物（5 1)に変換することができる。
工程 48： [一般的製造法 1]における工程 3と同様の方法で化合物（51)を化合物（5 2)に変換することができる。
工程 49： [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（52)を化合物（5
3)に変換することができる。
工程 50： [—般的製造法 1]における工程 5と同様の方法で化合物（53)を本発明化 合物（54)に変換することができる。
工程 51： [一般的製造法 1]における工程 4と同様の方法で化合物（52)を本発明化 合物（54)に変換することができる。
上記記載の方法により得られる本発明化合物の Rla、 Rlb、 R PROTECTIVE GR OUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. W UTSに記載の保護基で保護されたァミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を含む場 合、同著に記載の方法にて脱保護を行うことでアミノ基又はヒドロキシ基を含む本発 明化合物に変換することができる。
また、得られたアミノ基又はヒドロキシ基を有する本発明化合物はアシノレ化反応、ス ルホニルイ匕反応を行うことにより該ァミノ基又はヒドロキシ基がァシルイ匕又はスルホ二 ル化された本発明化合物へ変換することができる。
上記記載の方法により合成した本発明化合物中の Z2が C アルコキシカルボニル
1 -6
基である場合、この置換基を酸又は塩基を用いて一般的な加水分解反応を行い、力 ルポキシル基へ変換することができる。また、ここで得たカルボキシル基を、一般的製 造法 1の工程 5に記載された方法と同じようなアミド化反応を行うことによりジ (C ァ
1 -6 ルキル）ァミノカルボニル基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られた本発明化合物の Arが塩素原子、臭素原子がトリフ ルォロメタンスルホニルォキシ基で置換されている場合、これらの置換基を、ァリール ホウ酸又はへテロアリールホウ酸を用いてパラジウム触媒の存在下ァリール基又はへ テロアリール基へ変換することができる。
上記記載の方法により得られる X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6が、 PROTECTIVE GROUP S IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS に記載の保護基で保護されたヒドロキシ基又はヒドロキシ C アルキル基である場合
1 - 6
、同著に記載の方法にて脱保護を行うことで X1、 x2、 x3、 X4、 X5、 X6がヒドロキシ基 又はヒドロキシ C アルキル基である本発明化合物に変換することができる。
1 - 6
[0067] 本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤 型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤 、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術 (例えば、第 14改正日 本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、 患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の 製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、 マンニトール）、結合斉 1J (例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン） 、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメ チルセルロースカルシウム）などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で 1日 l〜2000mgであり、 これを 1日 1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び 症状によって適宜増減することができる。
実施例
[0068] 次に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中に特に記載がない限り、各機器データに使用した機器は以下の通 りである。
['H-NMR]
600MHz :扉 -ECA600
300MHz : varian 300/JEOL 300
200MHz : varian 200
[LC/MS] waters また、実施例中の略語を以下に示す。
Pr : n—プロピル
Ms :メタンスルホニル、
Ac：ァセチル Ph:フエニル
Et：ェチル
Boc： t ブトキシカノレボニノレ
iPr:i—プロピル
tBu:t—ブチノレ
Bu:n—ブチノレ
Bn:ベンジル
BINAP:2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1, 1—ビナフチル
PVP：ポリ（4 -ビュルピリジン）
PS - DCC：ポリマーに結合したカルポジイミド
DMF:N， N—ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
HOBt：ヒドロキシベンズトリアゾール
EDC： 1 ェチル 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド
Cbz：ベンジノレォキシカノレボニノレ
SCX： BONDESIL SCX (Varian)
dba：ビス（ジベンジリデンアセトン）
PSA： BONDESIL PS A (Varian)
Lowesson's試薬： 2, 4 ビス（4—メトキシフエ二ル）一 1, 3 ジチア一 2, 4 ジフ ォスフエタン 2, 4 ジスノレフイド
TLC：薄層クロマトグラフィー
SDS：ドデシル硫酸ナトリウム
Tr:トリチル
Tf:トリフルォロメタンスルホニル
TBS： tーブチルジメチルシリル
実施例 1： 1— (7—フルォロ— 2_ ((S) _1_ (2— (4—トリフルォロメトキシフヱニル) エタノィル）ピロリジン一 3 fノレアミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺリジン一 4—カルボ ン酸ジメチルアミド 1塩酸塩（化合物 1— 067)の合成 [化 34]
Figure imgf000049_0001
(1) 2, 4 ジクロロ一 7 フルォロキナゾリン（250mg)、ピぺリジン一 4 カルボン酸 ジメチノレアミド（189mg)、トリエチルァミン（0. 24mL)、 THF (6mL)及び DMF (4m L)の混合物を室温で 13時間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルム及び飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層をクロ口ホルムで 3回抽出した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 7 : 3)で精製し、無色固体の 1 _ (2_クロ口一 7_フルォロキナゾリン _ 4 _ィル）ピペリジン一 4 _カルボン酸ジメチ ノレアミド（407mg)を得た。
(2) 1— (2—クロ口一 7—フルォロキナゾリン一 4—ィル）ピペリジン一 4—カルボン酸 ジメチルアミド（250mg)、 1— ( (S)— 3—ァミノピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリ フルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（265mg)、 N, N—ジイソプロピルェチ ノレアミン（0. 32mL)及び n—ブタノール（1. 2mL)の混合物を 120°Cで 57時間加熱 攪拌した。反応混合物をクロ口ホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶 液で希釈後、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシ リカゲノレ、へキサン/酢酸ェチル =4 : 1〜酢酸ェチル、及びシリカゲル、クロ口ホルム /メタノール = 95： 5)で精製した。得られた精製物を酢酸ェチル（2. OmL)に溶解さ せ、 4M HC1/酢酸ェチル溶液（0. lmL)を加え室温で 3. 5時間攪拌した。減圧下 溶媒を留去し、アモルファス状の表題化合物（ 11 Omg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1、 3、 4、 13、 15、 1 6及び 17に示した。
実施例 2 : 1—（（S)— 3—（4一（4ーメチルー [1, 4]ージァゼパン 1 ィル）ーキナ ゾリン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2 (4—トリフルォロメトキシフエニル) エタノン (ィ匕合物 1 211)の合成
[化 35]
Figure imgf000050_0001
2 クロ口一 4— (4 メチノレ一 [1, 4]—ジァゼパン一 1—ィル）キナゾリン（0. 10g)、 Pd (dba) (0. 017g)、 （土）一 BINAP(0. 034g)、（S)— 1— (3 ァミノピロリジン
2 3
- 1—ィル）— 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（0. 13g)及び 1, 4—ジォキサン（2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム t ブトキシド（0. 10 g)をカ卩え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、セ ライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール = 10： 1)で精製し、無色アモルファス状の 1一（（S)— 3—（4一（4ーメチルー [1, 4]ージァ ゼパン一 1—ィル）キナゾリン一 2_ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）—2— (4—トリフ ルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 12g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1、 4及び 13に示し た。
[0071] 実施例 3及び実施例 4
実施例 3:2 ビフヱニル _ 2—ィル _ 1 _ ( (S ) _ 3 _ (4 _ [ 1 , 4]ジァゼパン— 1—ィ ルキナゾリン _ 2 _ィルァミノ）ピロリジン— 1—ィル）エタノン 2塩酸塩（化合物 1 _ 2 10)の合成
[0072] 実施例4:1_ ((3) _3_(4_(4_ァセチル[1， 4]ジァゼパン _ 1 _ィル）キナゾリ ン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2—ビフエ二ノレ 2—ィルエタノン 1塩酸 塩 (ィ匕合物 1 212)の合成
Figure imgf000051_0001
(1)実施例 1と同様に合成した 4— (2— ((S)—1— (2—ビフエニル— 2—ィルエタ ノィル）ピロリジン— 3—ィルァミノ）キナゾリン— 4—ィル）— [1, 4]ジァゼパン— 1— カルボン酸 t ブチルエステル（0.53g)を酢酸ェチル（3mL)に溶解させ、 4M HC 1Z酢酸ェチル（2.2mL)をカ卩ぇ一晩攪拌した。析出した固体を濾取した後、へキサ ンで洗浄し、 2_ビフヱニル _2—ィル _1_((S)_3_(4_[1, 4]ジァゼパン _1 —ィルキナゾリン— 2_ィルァミノ）ピロリジン _1_ィル）エタノン 2塩酸塩（0.15g) を得た。
(2) 2_ビフヱ二ノレ _2—ィル _1_((S)_3_(4_[1, 4]ジァゼパン _1—ィル キナゾリン一 2 _ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）エタノン 2塩酸塩（40mg)をクロ口 ホルム（3mL)に懸濁させ、ピリジン（12mg)及び無水酢酸（8.5mg)を加えた後、室 温で 3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム/メタノール = 10： 1)で精製し、表題化合物（ィ匕合物 1 _ 210) (46mg) を得た。得られた精製物を酢酸ェチル（1.0ml)に溶解させ、 4M HC1/酢酸ェチ ル溶液（0· 015ml)をカ卩ぇ攪拌し、表題化合物 (ィ匕合物 1—212) (12mg)を得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1、 4及び 16に示し た。
実施例 5： 2—（4 クロ口フエニル）ー1ー（（3)—3—（4ーピぺラジンー1ーィルキナ ィルァミノ）ピロリジン 1 ィル）エタノン 2塩酸塩 (化合物 1 114)の
Figure imgf000052_0001
(1) 4— (2— ((S)—ピロリジン一 3—ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 1 —カルボン酸 t ブチルエステル（0.30g)、 p—クロ口フエニル酢酸（0.13g)及び クロ口ホルム（5mL)の混合物に HOB H O(0.18g)及び EDC.HC1 (0· 18g)を
2
加え、室温で 2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/ 酢酸ェチル = 3： 2)で精製し、 4-(2-((S)-l-(2-(4-クロロフヱニル）エタノィ ノレ）ピロリジン一 3—ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸 t —ブチルエステル（0.29g)を得た。
(2) 4- (2-((S)-l-(2- (4—クロロフヱニル）エタノィル）ピロリジン一 3—ィル ァミノ）キナゾリン— 4 _ィル）ピぺラジン _1_カルボン酸 t_ブチルエステル（0.2 8g)のメタノール（5mU溶液に 4M HC1/酢酸ェチル（1.3mL)を加え、ー晚攪拌 した。減圧下溶媒を留去し、ジェチルエーテル中で結晶化させ、表題化合物（0.15 g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1、 4、 5、 13及び 15 に示した。
実施例 6 :4— (7 フルオロー 2— ((S)—1— (2— (4， トリフルォロメトキシビフエ二 ルー 2 ィル）エタノィル）ピロリジン 3 ィルァミノ）キナゾリン 4 ィル）ピぺラジ ン一 2 オン（ィ匕合物 1— 132)及び 4— (7 フルォロ一 2— ((S)—1— (2—フエ二 ルェタノィル）ピロリジン一 3—ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 2—オン (ィ匕合物 1 135)の合成
[化 38]
Figure imgf000053_0001
実施例 1に記載の方法と同様に合成した 4一 (2- (S) -(1-(2- (2—ブロモフエ ニル）エタノィル）ピロリジン _ 3 _ィルァミノ） _7_フルォロキナゾリン一 4_ィル）ピ ペラジン一 2—才ン（0.27g)、 4_トリフノレ才ロメチノレフェニノレホウ酸（0.16g)、 2M 炭酸ナトリウム水溶液（1. OmL)、トルエン（5. OmL)及びエタノール（1.6mL)の混 合物に Pd(PPh ) (58mg)を加え、 100°Cで 6.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸
3 4
ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル =1： 1、及びシリ 力ゲル、クロ口ホルム/メタノール =50:：!〜 30:1)で精製し、 4一（7 フルオロー 2 — ( (S)— 1— (2— (4，一トリフルォロメトキシビフエニル一 2—ィル）エタノィル）ピロリ ジン一 3—ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 2—オン（0· 06g)及び 4— ( 7 フルォロ 2—((S)—l—(2 フエニルェタノィル）ピロリジン 3 ィルァミノ）キ ナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン 2—オン（0.07g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。
実施例 7:表 2に記載の化合物の合成
[化 39]
Figure imgf000054_0001
(1) （150 し）にクロロホノレム（200 し）、 0. 15M (S) _4_ (2_ (ピロリジン — 3 ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 1 カルボン酸 t ブチルエス テルのクロ口ホルム溶液（200 x L)及び 0. 3M Cl L— Q QS—Ar (ここで、 Lは CO を表す）のクロ口ホルム溶液（200 /i L)を加え、ー晚攪拌した。 PVPを濾別 し、濾液に PSA (300 /i L)及びクロ口ホルム溶液（700 /i L)を加え、ー晚攪拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸ェチル）により ；^し 7
(2) (1)で得られた化合物にクロ口ホルム/トリフルォロメタンスルホン酸 = 10 : 1の混 合溶液（600 μ L)を加え、一晩攪拌した。反応混合物にクロ口ホルム（300 β L)及び 1M水酸化ナトリウム水溶液（300 μ L)を加えた後分液した。水層をクロ口ホルム及び 酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 SCXにチャージ した後、クロ口ホルム /2Μアンモニアのメタノール溶液（ = 1 : 1)で溶出し、溶媒を減 圧下留去し、表 2記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。
実施例 8 :表 2に記載の化合物の合成
[化 40]
Figure imgf000055_0001
(D PS DCC d SO z L)に 1. 2M H〇Btのクロロホノレム溶 f夜（200 μ L)、 0. 15M (S) _4_ (2— (ピロリジン _ 3 _ィルァミノ）キナゾリン一 4_ィル）ピぺラジン _ 1 _ カルボン酸 t_ブチルエステルのクロ口ホルム溶液（200 及び 0. 3Mの HO— L-Q' -Q2-Ar (ここで、 Lは _ C〇 _を表す）カルボン酸の DMF溶液（200 μ L) を加え、一晩攪拌した。 PS— DCCを濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ΝΗシリカゲル、酢酸ェチル）により精製した。
(2)実施例 7の（2)と同様にして表 2記載化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 2に示した。
実施例 9： 1一（（ S )— 3—（4ーシク口へキシルキナゾリン一 2 ィルァミノ）ピロリジン - 1—ィル） 2 (4—トリフルォロメチトキシフエニル）エタノン（化合物 1 219)の 合成
[化 41]
Figure imgf000055_0002
(1)窒素雰囲気下、 2Μ シクロへキシルマグネシウムブロミドのジェチルエーテル溶 液（3. 3mL)に 0. 5M塩ィ匕亜鉛の THF溶液（14mL)をカ卩え、室温で 20分間攪拌し た。 N—メチルピロリジン（lOmL)をカ卩えた後、 5分間攪拌し、 PcKP'Bu ) (0. 13g)
3 2 及び 2, 4—ジクロロキノリン（1. Og)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物に水 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾 別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル = 6 : 1)で精製し、 2—クロ口一 4—シクロへキシルキナゾリン（1. lg)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 247 (M+ + 1)
(2) 2—クロ口一 4—シクロへキシルキナゾリン（0. 25g)、 1— ( (S)— 3—ァミノピロリ ジン一 1—ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（0. 49g) 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 52mL)、 N—メチルピロリドン（1. OmL)及 び n—ブタノール（1. OmUの混合物を 130°Cで 24時間攪拌した。反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（NHシリカゲル、酢酸ェチル)で精製し、表題化合物（0· 21g)を得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び 11に示した。 実施例 10： 1—（（S)— 3—（4ーメチルキノリン 2 イノレアミノ）ピロリジン 1 ィル） —2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（ィ匕合物 3— 014)の合成 [化 42]
Figure imgf000056_0001
(1) 2 クロ口一 4—メチルキノリン（0· 30g)、 1— ( (S)— 3 ァミノピロリジン一 1—ィ ル）一 2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）エタノン 1塩酸塩（0· 60g)、 N, N ジ イソプロピルェチルァミン（0. 74mL)及び n—ブタノール（1. 5mL)の混合物をシー ルドチューブ中、 140°Cで 23時間カロ熱した。反応混合物をクロ口ホルム及び飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 1 _ ( (S) _ 3- (4 メチルキノリン一 2 ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4 トリフルォロ メトキシフエニル）エタノン（0· 24g)を得た。
(2) 1— ((S)— 3— (4—メチルキノリン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— ( 4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 24g)を酢酸ェチル（2. 5mL)に溶解さ せ、 4M HC1/酢酸ェチル (0.28mUを加え、室温で 2時間攪拌後、減圧下濃縮 後ジェチルエーテルから固化させ、表題化合物（0. 24g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3に示した。
実施例 11： 1— ( (S)— 3— (4—ジメチノレアミノ一 6—メチノレピリミジン _ 2 _イノレアミノ )ピロリジン一 1—ィル）—2— (4—トリフルォロメトキシフヱニル）エタノン 1塩酸塩（ 化合物 4一 006)の合成
[化 43]
Figure imgf000057_0001
(1) 2 クロ口一 4—ジメチルァミノ一 6—メチルピリミジン（0· 20g)、 l-((S)-3- ァミノピロリジン一 1—ィル）一 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸 塩（0. 38g)、トリェチルァミン（0. 30g)及びイソプロパノール（2. 9mL)の混合物を マイクロ波反応装置にて 160°Cで 3. 5時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =95： 5)で精製 し、 1_((S)_3_(4_ジメチルァミノ一 6 _メチルピリミジン _ 2 _ィルァミノ）ピロリ ジン一 1—ィル）一 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0.43g)を得た。
(2) (1)で得た 1_((S)_3_(4—ジメチルァミノ一 6_メチルピリミジン _2_ィルァ ミノ）ピロリジン一 1—ィル） -2- (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノンを酢酸ェ チル（2. OmUに溶解させ、 4M HC1/酢酸ェチル（0. 58mL)をカロえ、室温で 5分 間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで固化さ せ、表題化合物（0. 10g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び 4に示した。 実施例 12 : (2S, 4S)— 4— (4 ジメチルァミノ一 6—メチルピリミジン一 2 ァミノ）一 1— (2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン一 2—カルボン酸メ チルエステル（化合物 13— 009)及び（2S , 4S)— 4一（4 ジメチルアミノー 6—メチ ルピリミジン _ 2 -ァミノ） - 1 - (2- (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピ 口リジン _ 2_カルボン酸ジメチルアミド 1塩酸塩（ィ匕合物 13— 010)の合成
[化 44]
Figure imgf000058_0001
(1)実施例 11に記載の方法と同様に合成した（2S, 4S)— 4一（4ージメチルアミノー 6—メチルピリミジン— 2—ィルァミノ）ピロリジン— 1 , 2 ジカルボン酸 1— t ブチ ルエステル 2 メチルエステル（1. 2g)をクロ口ホルム（12mL)に溶解し 4M HC1 /酢酸ェチル（8mL)をカ卩え、 18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をクロ口 ホルム（12mL)に溶解させ、 4 トリフルォロメトキシフヱニル酢酸（0· 77g)、トリェチ ノレアミン（0. 48g) , HOBt-H O (0. 73g)及び EDC'HC1 (0. 73g)をカロ免、 18時
2
間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層をク ロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン Z 酢酸ェチル = 1 : 2)で精製し、 (2S, 4S) _4_ (4—ジメチノレアミノ一 6—メチノレピリミ ジン一 2—ァミノ）一 1— (2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）エタノィル）ピロリジン - 2 _カルボン酸メチルエステル（0. 86g)を得た。
(2) (2S, 4S) -4- (4—ジメチルァミノ一 6 _メチルピリミジン _ 2—ァミノ） _ 1 _ (2 - (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン一 2—カルボン酸メチルェ ステル（0. 20g)をメタノール（2· OmL)に溶解し、水酸化ナトリウム（18mg)の水溶 液（0. 5mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を THF (2 mL)に懸濁し、 HOBt-H O (93mg)、 EDC 'HCl (93mg)及び 50%ジメチルァミン
2
水溶液 (44mg)をカ卩え、 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しクロ口ホルム及び飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( NHシリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、（2S， 4S)— 4一（4ージメチノレアミノー 6—メ チノレピリミジン一 2 _イノレアミノ）一 1— (2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノィ ル）ピロリジン _ 2_カルボン酸 ジメチノレアミド（0. 18g)を得た。
(3) (2S, 4S)— 4一（4一ジメチノレ ミノー 6—メチノレピリミジン一 2—イノレアミノ）一 1 - (2- (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン _ 2_カルボン酸 ジ メチルアミド（70mg)を酢酸ェチル（2mL)に溶解させ、 4M HC1Z酢酸ェチル（0. 07mL)を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。ジェチルエーテルを加え、析出した結晶 を濾取し、表題化合物（6 lmg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 13に示した。
実施例 13 : 1— ( (S)— 3— (4 ジメチルアミノ一 6 メチルピリジン一 2 ィルァミノ )ピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）エタノン（化合物 5— 001)の合成
[化 45]
Figure imgf000059_0001
(1)W〇9533750に記載の方法と同様にして合成した 2, 4 ジクロロー 6—メチルビ リジン 1—ォキシド（3. 0g)、（S)— 1—ベンジル一 3 ァミノピロリジン（4. 5g)及び n—ブタノール（9. OmL)の混合物を 10. 5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反 応混合物をクロ口ホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、 水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾 別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキ サン Z酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 （（3) _ 1 _べンジルピロリジン_ 3_ィル）（4_ クロ口一 6—メチル一 1—ォキシピリジン一 2—ィル）ァミン（4. 8g)を得た。
(2) ( (S) _ 1 _ベンジルピロリジン _ 3 _ィル）（4—クロ口一 6 _メチル _ 1—ォキシピ リジン _ 2_ィル）ァミン（1. 0g)、 50%ジメチルァミン水溶液（1. 7mU及び n—ブタ ノーノレ（0. 5mL)をマイクロ波反応装置にて 160°Cで 1時間 40分加熱した。反応混 合物をクロ口ホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で希釈後、水層 をクロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別 し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノー ル = 95 : 5)で精製し、 N2— ( (S)—1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 6, N4, N4 —トリメチル 1—ォキシピリジン一 2, 4—ジァミン（0. 76g)を得た。
(3) N2— ( (S)— 1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 6, N4, N4 トリメチル 1— ォキシピリジン一 2, 4 ジァミン（0. 70g)をメタノール（7. OmL)に溶解させ、 10%P d— C (70mg)を加えた後、水素雰囲気下 50°Cで 1日間攪拌した。触媒をセライト濾 過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を再度メタノール（7. OmL)に溶解させ
、 10%Pd— C (70mg)をカ卩えた後、水素雰囲気下 50°Cで 1日間攪拌した。触媒をセ ライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃縮し、 6, N4, N4 トリメチル N2— (S) - ピロリジン一 3—ィル一ピリジン一 2, 4—ジァミン（0. 52g)を得た。この化合物はこれ 以上の精製は行わずに次の反応に使用した。
(4) 6, N4, N4—トリメチル一N2—(S)—ピロリジン一 3—ィル一ピリジン一 2, 4—ジ ァミン（0. 30g)、 4_トリフノレ才ロメトキシフエ二ノレ酢酸（0. 36g) , EDC-HCKO. 31 g) , HOBt -H 0 (0. 28g)及びクロ口ホルム（9mL)の混合溶液を室温で 34時間攪
2
拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホ ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、クロ口ホルム/メタノ ール = 98： 2〜： 1： 1)で精製後、表題化合物（0.22g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 5に示した。
実施例 14: (S)_l_(3_(4， 6 '—ジメチル一3, 4, 5， 6—テトラヒドロ一 2H— [1， 4， ]ビビリジニル一 2 '―ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）一 2— (4—トリフルォロメトキ シフエニル）エタノン（ィ匕合物 5— 009)の合成
[化 46]
Figure imgf000061_0001
(1)実施例 13(1)と同様の方法にて、 2, 4 ジクロロー 6 メチルピリジン 1ーォキ シド（0· 50g)及び 1― ( (S)— 3 ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロ メトキシフエ二ル）エタノン 1塩酸塩（1· lg)から 1— ((S)— 3— (4—クロ口一 6—メ チル— 1 _ォキシピリジン— 2 _ィルァミノ）ピロリジン— 1—ィル） _ 2_ (4—トリフル ォロメトキシフエニル）エタノン（0.64g)を得た。
(2) 1_((3)_3_(4_クロロ_6_メチル_1_ォキシピリジン_2_ィルァミノ）ピ 口リジン一 1—ィル） -2- (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（300mg)、 4— メチルピペリジン（0.30g)、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0.40mL)及び n_ ブタノール（0.60mL)の混合物を 110°Cで 15時間加熱した。室温まで冷却後、溶 媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸 ェチル〜酢酸ェチル Zメタノール =10:1)で精製し、表題化合物（40mg)及び 1_( (S)-3-(4, 6'—ジメチル一 1'—ォキシ 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H— [1, 4' ]ビピリジニル 2 '―ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4 トリフルォロメトキシ フエニル）エタノン（200mg)を得た。
(3)1_((S)_3_(4， 6，一ジメチル _1， _ォキシ一3, 4， 5, 6—テトラヒドロ一 2H _ [1 , 4， ]ビビリジニル _ 2，—ィルァミノ）ピロリジン— 1—ィル） _ 2 _ (4 _トリフルォ ロメトキシフヱニル）エタノン（200mg)をメタノール（6mUに溶解させ、 10%Pd_C( 200mg)を加え、水素雰囲気下 40°Cで 1晚攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別 後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル 、クロ口ホルム/メタノール = 10： 1)で精製し、表題化合物（64mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 5に示した。
実施例 15:1— ((3R， 4R) _3—ヒドロキシ _4_ (6—メチノレ一 4_モルホリン _4_ ィルピリジン一 2_ィルァミノ）ピロリジン _1_ィル） _2_ (4—トリフルォロメトキシフ ェニル）エタノン（ィ匕合物 14 001)の合成
[化 47]
Figure imgf000062_0001
(1)2, 4—ジクロロ一 6—メチルピリジン 1—ォキシド（200mg)、 1— ((3R， 4R)— 3 -ァミノ一 4 -ヒドロキシピロリジン一 1—ィル） -2-(4-トリフルォロメトキシフエ二 ル）エタノン（340mg)及び n—ブタノール（0.6mUの混合物を 130°Cで 10時間攪 拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH シリカゲル、酢酸ェチル〜酢酸ェチル Zメタノール = 20: 1)で精製後、得られた固 体をへキサン及びジェチルエーテルで洗浄し、 1_((3R， 4R)_3_(4_クロ口 _6 -メチルピリジン 2 ィルァミノ） 4 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル） 2— (4 ト リフルォロメトキシフエニル）エタノン（75mg)を得た。
(2) 1— ((3R, 4R)-3- (4 クロ口一 6—メチルピリジン一 2—ィルァミノ） 4 ヒド ロキシピロリジン _1_ィル） _2_(4_トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（68mg )、モルホリン（0.02mL)、ナトリウム t ブトキシド（42mg)、 Pd(〇Ac) (lmg)、 2-
2
(ジ— t—ブチルホスフイノ）ビフエニル（3mg)及びトルエン（lmL)の混合物を 100°C で 10時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、セライト濾 過にて不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用 TLC(NHシリカゲ ノレ、酢酸ェチル、及びシリカゲル、へキサン/アセトン = 1：1)で精製し、表題化合物
(8mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 5及び 14に示した。 実施例 16: (S)_l_(3_(3， 6—ジメチル一 4_モルホリン _4—ィルピリジン一 2 —ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4 トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（ 化合物 5— 004)の合成
[化 48]
Figure imgf000063_0001
(1) 3, 6 ジメチル一 2， 4 ビストリフルォロメタンスルホニルォキシピリジン（0.50g )、モルホリン（0.12g)、N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0.34mL)及び N メ チルピロリドン（2. OmL)の混合物を 60°Cで 2.5時間攪拌した。反応混合物を室温 まで冷却後水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン Z酢酸ェチル =1:1)で精製し、 3, 6—ジメチル— 4 _モルホリン— 1—ィル _ 2 —トリフルォロメタンスルホニルォキシピリジン（0.15g)を得た。
(2) 3, 6 ジメチル 4 モルホリン一 1—ィル 2 トリフルォロメタンスルホニルォ キシピリジン（0. 13g)、 1— ((S)— 3 ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフ ルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（0· 15g)及びトルエン（2. OmL)の混合 物に Pd (dba) (52mg)、 2—(ジ tーブチルホスフイノ）ビフエニル（34mg)及びリ
2 3
ン酸カリウム（0.40g)をカ卩え、窒素雰囲気下 105°Cで 22時間攪拌した。反応混合物 に水をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾 燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカ ゲル、酢酸ェチル、及びシリカゲル、酢酸ェチル）で精製し表題化合物（30mg)を得 た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 5、 14及び 15に示 した。
実施例17:1_((3)_3_(4_(1， 1—ジォキソ _ 1 λ 6—チオモルホリン _4—ィノレ ) - 6 _メチルピリジン一 2 _ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） -2-(4-トリフルォロ メトキシフエニル）エタノン（ィ匕合物 5— 006)の合成
[化 49]
Figure imgf000064_0001
(1) 2, 4—ジブロモ一 6 メチルピリジン（0.50g)、チオモルホリン 1， 1—ジォキシ ド（0.32g)、N， N ジイソプロピルェチルァミン（0.70mU及び N メチルピロリド ン（2. OmL)の混合物を 135°Cで 27時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/ 酢酸ェチル =1： 1〜酢酸ェチル）で精製し、 4- (2 ブロモー 6 メチルピリジンー4 —ィル）チオモルホリン 1, 1—ォキシド（0. llg)を得た。
(2) 4— (2—ブロモ 6—メチルピリジン一 4—ィル）チオモルホリン 1, 1—ォキシド (0. llg), 1—((S)— 3—ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシ フエニル）エタノン 1塩酸塩（0· 14g)及びトルエン（lmL)の混合物に Pd (OAc) (
2
12mg)、 2—（ジー tーブチルホスフイノ）ビフエ二ル（32mg)及びナトリウム tーブトキ シド（0. 14g)をカ卩え、窒素雰囲気下 105°Cで 21時間加熱攪拌した。反応混合物に 水をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥 剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲ ノレ、酢酸ェチル〜酢酸ェチル Zメタノール = 9： 1)で精製し、表題化合物（40mg)を 得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 5に示した。
実施例 18 : 1— (3— (4, 6 _ジメチルビリジン _ 2 _ィルァミノ）ピロリジン _ 1 _ィル） - 2- (4-トリフルォロメトキシフヱニル）エタノン（ィ匕合物 5 _ 015)の合成
[化 50]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
(1) 2—アミノー 4, 6—ジメチルビリジン（2· 0g)、 1—ベンジルピロリジン一 3—ォ： 2. 9g)、酢酸（2. 9mL)及びクロ口ホルム（34mL)の混合物を氷冷後、トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム（4. 9g)をカ卩え、ゆっくり室温まで昇温させながら 18時間攪拌 した。反応混合物に 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロ口ホルム で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン Z酢酸ェ チノレ = 65 : 35)で精製し、 1 _ベンジル _ 3 _ (4， 6—ジメチルピリジン _ 2—ィルアミ ノ）ピロリジン（1. 3g)を得た。
(2) 1—ベンジル一 3— (4， 6—ジメチルビリジン一 2—ィルァミノ）ピロリジン（1. 3g) をメタノール（13mL)に溶解させ、 20%Pd (OH) /C (0. 26g)を加え、水素雰囲
2
気下室温にて 20時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、濾液を減圧下濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、クロ口ホルム/メタノ ール = 19 : 1)で精製し、 3- (4, 6 _ジメチルビリジン— 2_ィルァミノ）ピロリジン（0. 10g)を得た。
(3) 3- (4, 6 ジメチルビリジン一 2 ィルァミノ）ピロリジン（0. 73g)、 4_トリフノレオ ロメトキシフヱニル酢酸（0. 12g)、 EDC 'HCKO. 12g)、 HOBt'H 0 (0. 12g)及
2
びクロ口ホルム（1. OmL)の混合溶液を室温で攪拌した。反応終了後、反応混合物 をクロ口ホルムで希釈し、 1M 水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19： 1)で精製後、へキサン /ジェチルエーテルから結晶化を行レ、、表題化合物（0. 14g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 5に示した。
実施例 19： (S)— 1一（3—（6—メトキシー 4 モルホリノキノリン 2 ィルァミノ）ピロ リジン一 1—ィル） 2 (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（化合物 3 -011) の合成
[化 51]
Figure imgf000066_0001
(1) 2, 4—ジクロ口一 6—メトキシキノリン（0· 228g)、モノレホリン（262 /i L)、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン（348 μ L)及びエチレングリコール（4mL)の混合物をマ イク口波加熱（145°C)しながら 75分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を 加えてクロ口ホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/へキサン = 1/1)によって精製し 2—クロ口一 6—メトキシ一 4—モ ノレホリノキノリン（0. 182g)を得た。 (2) 2 クロロー 6—メトキシー4 モルホリノキノリン（0· 160g)、 Pd (dba) (0. 026
2 3 g)、（土）一 ΒΙΝΑΡ (0· 054g)、（S)— 1— (3 ァミノピロリジン一 1 ィル） 2— (4 —トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（0. 210g)及び 1 , 4—ジォキサン（ 3mL)の混合物に、窒素雰囲気下、ナトリウム t—ブトキシド（0. l l lg)を加え、 70°C にて 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸ェチル及び水に希釈し 、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール、及び NHシリカゲル、 酢酸ェチル /へキサン)で精製し、淡黄色アモルファス状の（s ) ( 3 _ (6—メト キシ一 4—モルホリノキノリン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフ ルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 081g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3及び 12に示した。 実施例 20： (S)— 1— (3— (4, 6 ジメチルキノリン 2 ィルァミノ）ピロリジン一 1 ィル）—2— (4 トリフルォロメトキシフヱニル）エタノン（ィ匕合物 3 021 )の合成
[化 52]
Figure imgf000067_0001
2 クロ口一 4, 6 ジメチノレキノリン（0. 20g)、 Pd (dba) (0. 048g)、 ( ± ) - BINA
2 3
P (0. 10g)、（S)—l— (3 ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4 トリフルォロメトキ シフエ二ル）エタノン 1塩酸塩（0· 75g)及び 1 , 4 ジォキサン（8mL)の混合物に、 窒素雰囲気下、ナトリウム t ブトキシド（0. 45g)を加え、 70°Cにて 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機 層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤 をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ 口ホルム Zメタノール、及び NHシリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、無色ァモルファ ス状の（S) _ 1 _ (3 _ (4, 6 _ジメチルキノリン一 2 _ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル )— 2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）エタノン（0· 30g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3及び 12に示した。 実施例 21： (S)一（1— (4一クロ口フエニル）シクロブチル）一（3—（6—メトキシー4一 メチルキノリン一 2_ィルァミノ）ピロリジン _ 1 _ィル）メタノン（ィ匕合物 3— 043)の合 成
[化 53]
Figure imgf000068_0001
(S)—6—メトキシ一 4—メチル一N— (ピロリジン一 3—ィル）キノリン一 2—ァミン（0. 50g)、 1 _ (4—クロ口フエニル）_ 1—シクロブタンカルボン酸（0. 41g)及び DMF (6 mL)の混合物に HOBt (0. 39g)及び EDC 'HCKO. 56g)をカロえ、室温で 12時間 攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 を加え、抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾 別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ ルム/メタノール、及び NHシリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、無色アモルファス状 の（S)—（1— (4ークロロフヱニル）シクロブチル）一（3—（6—メトキシー4ーメチルキ ノリンー 2 ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル)メタノン（0· 67g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3、 5及び 19に示し た。
実施例 22 : (S)一（1— (4 クロ口フエニル）シクロブチル）一（3—（6 ヒドロキシー4 ーメチノレキノリン 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル)メタノンの合成（化合物 3 0 39)
[化 54]
Figure imgf000068_0002
(S)一（1一（4ークロロフヱニル）シクロブチル）一（3—（6—メトキシー 4ーメチルキノリ ン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）メタノン（0· 60g)のジクロロメタン (50mL) の溶液を—78°Cに冷却後、 1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（7· 3mL)をカロ え、ゆっくり室温まで昇温させながら 12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリウム溶液をカ卩ぇ塩基性にした後、クロ口ホルムで抽出した。水層を酢酸ェチルと n—ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム Zメタノール、及び NHシリカ ゲル、クロ口ホルム/メタノール)で精製し、酢酸ェチルより結晶化することで白色固 体状の（S) - (1— (4—クロロフヱニル）シクロブチル） - (3 - (6—ヒドロキシ _4 メ チルキノリン一 2_ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）メタノン（0. 278g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3、 12及び 20に示 した。
実施例 23： 1— ( ( 3R, 4R)— 3— ( 6 ヒドロキシ一 4 メチルキノリン一 2 ィルアミノ )—4—メトキシピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン (ィ匕合物 12— 008)の合成
[化 55]
Figure imgf000069_0001
2 クロ口一 6 ヒドロキシ一 4—メチノレキノリン（0. 153g)、 Pd (dba) (0. 036g)、 (
2 3
土） ΒΙΝΑΡ (0· 073g)、 1—( (3R, 4R)— 3 アミノー 4ーメトキシピロリジン 1 ィル） 2— (4 トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0· 25g)及び 1 , 4 ジォキサ ン（7mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム t ブトキシド（0. 241g)を加え、 65 。Cにて 3時間攪拌した。更に Pd (dba) (0. 036g)、 (土） _BINAP (0. 073g)及び
2 3
ナトリウム t—ブトキシド（0. 241g)を加え、 65°Cにて 5時間攪拌した。反応混合物を 酢酸ェチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩 水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減 圧下濃縮し、残渣 一（シリカゲル、クロ口ホルム/メ タノール及び NHシリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、無色アモルファス状の 1一（（3 R, 4R) -3- (6 ヒドロキシ一 4—メチルキノリン一 2—ィルァミノ） 4—メトキシピロ リジン一 1—ィル）一 2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）エタノン（0.064g)を得た 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 12に示した。
実施例 24:1— ((3R， 4R)— 3—ヒドロキシ一 4— (4—メトキシ一 6—メチノレキノリン - 2 _ィルァミノ）ピロリジン _1_ィル） _2_ (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン (ィ匕合物 12— 015)の合成
[化 56]
Figure imgf000070_0001
2 クロロー 4ーメトキシー6—メチルキノリン（0. 12g)、Pd (dba) (0.027g)、 （土）
2 3
ΒΙΝΑΡ(0· 056g)、 1一（（3R, 4R)— 3 アミノー 4ーヒドロキシピロリジン 1 ィル） 2— (4 トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0· 22g)及び 1, 4 ジォキサ ン（2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム t ブトキシド（0.17g)をカ卩え、 70°C にて 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中 間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、酢酸ェチル、及び NHシリカゲル、酢酸ェチル /クロ口ホルム）で精 製し、白色固体状の 1_((3R, 4R) _3—ヒドロキシ _4_ (4—メトキシ一 6—メチノレ キノリン一 2 _ィルァミノ）ピロリジン _1_ィル） _2_ (4—トリフルォロメトキシフエ二 ル）エタノン（0.16g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3及び 12に示した。 実施例 25及び実施例 26
実施例 25: (S) _1_ (4—クロロフヱニル） _2_ (3- (6—メトキシ一 4—メチルキノリ ン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）ェタン一 1 , 2—ジオン（ィ匕合物 3— 044)の 合成
実施例 26 : (S)—1 （4 クロ口フエニル）ー2—（3—（6 ヒドロキシー4ーメチルキ ノリン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）ェタン一 1， 2—ジオン（ィ匕合物 3— 040) の合成
[化 57]
Figure imgf000071_0001
(1) (S)—6—メトキシ一 4—メチル一N— (ピロリジン一 3—ィル）キノリン一 2—ァミン (0. 773g)、 2_ (4—クロロフヱニル） _ 2_ォキソ酢酸（0. 544g)及び DMF (10m L)の混合物に H〇Bt (0. 609g)及び EDC 'HCKO. 864g)をカロえ、室温で 12時間 攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 をカロえ、酢酸ェチルで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール、及び NH シリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、淡黄色アモルファス状の（S)—1 （4ークロロフ ェニル） 2— (3— (6—メトキシ一 4—メチルキノリン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1 —ィル）エタン一 1 , 2 ジオン（0· 559g)を得た。
(2) (S)—1— (4 クロロフヱ二ル）一 2— (3- (6—メトキシ一 4—メチルキノリン一 2 —ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）ェタン一 1 , 2—ジオン（0. 467g)のジクロロメタン (50mL)溶液を 78°Cに冷却後、 1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（6. lmL )を加え、ゆっくり室温まで昇温させながら 3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸 水素ナトリウム溶液をカ卩ぇ塩基性にした後、クロ口ホルムで抽出した。水層を酢酸ェ チルと n—ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール、及び NH シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール）で精製し、淡黄色アモルファス状の（S)— 1 (4 クロ口フエニル） 2— (3 - (6 ヒドロキシ一 4—メチルキノリン一 2—ィルァミノ） ピロリジン一 1—ィル）ェタン一 1， 2 ジオン（0. 068g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3に示した。
実施例 27 : (S) _ l _ (3— (4—ジメチルアミノチエノ [3， 2_d]ピリミジン _ 2—ィル ァミノ）ピロリジン一 1—ィル） - 2- (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1マレ イン酸塩 (ィ匕合物 6— 001)の合成
[化 58]
Figure imgf000072_0001
(1) 50% ジメチルァミン水溶液（0. 77g)のエタノール（30mU溶液に、氷冷下、 2 , 4—ジクロロチエノ [3, 2— d]ピリミジン（1. 00g)を加え、室温まで昇温しながら 12 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロ口ホルムおよび水で希釈後、水層を クロ口ホルムで抽出した。有機層を 1M塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジェチルエーテル にて結晶化することにより 2 クロ口一 N, N ジメチルチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 4 ーァミン（0. 90g)を得た。
(2) 2 クロロー N, N ジメチルチエノ [3, 2— d]ピリミジンー4ーァミン（0· 60g)、 ( S)—1— (3—ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）ェ タノン 1塩酸塩（2· 70g)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（1. 80g)及びェチレ ングリコール（18mUの混合物を 110°Cで 20時間加熱攪拌した。反応混合物をクロ 口ホルムおよび水で希釈後、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール、及 び NHシリカゲル、クロ口ホルム/メタノール）で精製し、ジェチルエーテルより結晶化 することで白色固体の（S) _ l _ (3— (4—ジメチルアミノチエノ [3， 2_d]ピリミジン —2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）ェタノ ン（0· 16g)を得た。
(S)— 1— (3— (4 ジメチルアミノチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィルァミノ）ピロリ ジン一 1—ィル）一 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0. l lg)およびマ レイン酸（25mg)のイソプロピルアルコール（10mL)の溶液を減圧下濃縮し、イソプ 口ピルアルコールとジェチルエーテルの混液より結晶化させ、白色固体状の（S) _ 1 - (3- (4—ジメチルアミノチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1 —ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1マレイン酸塩（0. 10g)を 得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 6、 8及び 10に示し た。
実施例 28 : 1— ( (3R， 4R) _ 3_ (4—ジメチルアミノチエノ [3, 4_d]ピリミジン _ 2 ィルァミノ） 4—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフ ェニル）エタノン（ィ匕合物 8— 008)の合成
[化 59]
Figure imgf000073_0001
(1)室温にて 50% ジメチルァミン水溶液（0. 13g)のエタノール（5ml)溶液に、 2, 4—ジクロロチェノ [3, 4— d]ピリミジン（0. 20g)及びトリェチルァミン（0. 10g)をカロ え、 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロ口ホルムおよび水で希釈後、 水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を 1M 塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、有機 層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、ジェチル エーテルにて結晶化することにより 2 クロ口一 N, N ジメチルチエノ [3, 4— d]ピリ ミジン一 4 ァミン（0. 16g)を得た。
(2) 2_クロロ_^^, Ν—ジメチルチエノ [3， 4_d]ピリミジン一 4—ァミン（0. 156g)、 Pd (dba) (0. 033g)、（土）一 BINAP (0. 068g)、 1— ( (3R, 4R)— 3—ァミノ一 4 —ヒドロキシピロリジン一 1—ィル) 2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ノレ）エタノン（0 . 27g)及び 1 , 4 ジォキサン（8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム tーブトキ シド（0. 21g)をカ卩え、室温にて 12時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水 に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール、及び NHシ リカゲル、酢酸ェチル）で精製し、淡黄色アモルファス状の 1 _ ( (3R， 4R) - 3- (4 —ジメチルアミノチエノ [3, 4_d]ピリミジン一 2_ィルァミノ） _4—ヒドロキシピロリジ ン一 1—ィル）一 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 037g)を得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 8に示した。
実施例 29 : 1 _ ( (3R， 4R) _ 3_ (4—ジメチルァミノ _ 6—メチルチエノ [3, 2_d]ピ リミジン一 2—ィルァミノ）一 4—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフルォ ロメトキシフヱニル）エタノン（化合物 6 -012)の合成
[化 60]
Figure imgf000074_0001
(1)室温にて 50% ジメチルァミン水溶液（0. 15g)のエタノール（5mL)溶液に、 2, 4—ジクロ口 _ 6—メチルチエノ [3, 2_d]ピリミジン（0. 25g)及びトリェチルァミン（0 . 12g)を加え、 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロ口ホルムおよび水 で希釈後、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を 1M塩酸、飽和食塩水にて洗浄 後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、 ジェチルエーテルにて結晶化することにより 2_クロ口一 N， N， 6 _トリメチルチェノ[ 3, 2_d]ピリミジン一 4—ァミン（0. 16g)を得た。
(2) 2 クロ口一 N, N, 6 トリメチルチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 4—ァミン（0. 150 g)、 Pd (dba) (0. 033g)、 （土）一 BINAP (0. 067g)、 1— ( (3R, 4R)— 3 ァミノ
2 3
—4—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル) 2— (4—トリフルォロメトキシフエ二ノレ）ェタノ ン（0. 26g)及び 1, 4ージォキサン（8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム t— ブトキシド（0. 21g)をカ卩え、 60°Cにて 5時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及 び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム Zメタノール、及 び NHシリカゲル、酢酸ェチル）で精製し、淡黄色アモルファス状の 1 _ ( (3R, 4R) - 3- (4—ジメチルァミノ _ 6—メチルチエノ [3, 2_d]ピリミジン一 2_ィルァミノ） - 4—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（ 0. 097g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 6に示した。
実施例 30： (S) - l - (3 - (7- (4—メチルスルホニルピペリジン— 1—ィル）チェノ[ 3, 2— b]ピリジン一 5—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフルォロメトキ シフエニル）エタノン（ィ匕合物 7— 002)の合成
[化 61]
Figure imgf000075_0001
(1) 5, 7—ジクロロチエノ [3， 2_b」ピリジン（0. 52g)、トリェチルァミン（0. 90mL) 、 4_ (メチルスルホニル）ピぺリジン 1塩酸塩（0. 62g)、エチレングリコール（1. lm L)の混合物を、 120°Cにて 6時間攪拌した。エチレングリコール (4. OmL)及び、 1， 4_ジォキサン (4. OmUを追加し、さらに室温にて 16時間攪拌した。反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、有機層にシリカゲルを添加した。シリカゲル及び乾燥剤を濾別し、減圧下濃 縮し、生じた固形物を酢酸ェチルとジイソプロピルエーテルの混液にて洗浄した。得 られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1：：!〜 1 : 0)で精製し、 5—クロロー 7—（4 （メチルスルホニル）ピぺリジン 1 ィル）チェ ノ [3, 2— b]ピリジン (0. l lg)を得た。 (2) 5 クロロー 7—（4 （メチルスルホニル）ピぺリジン 1 ィル）チエノ [3, 2-b] ピリジン（0. l lg)、Pd (dba) (0. 016g)、（土）一 BINAP (0. 032g)、 1— ( (S)—
2 3
3—ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩 酸塩（0. 13g)及び 1 , 4_ジォキサン（2. 2mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウ ム t—ブトキシド（0. 099g)を加え、室温にて 20時間攪拌した。さらに 70°Cにて 2時 間半攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、有機層を水にて洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸ェチル Zへキサン = 2 : 1〜酢酸ェチル /メタノール = 10 : 1、及びシリカゲル、クロ口ホルム/メタノール = 50：：!〜 10： 1 )で精製し、無色アモルファス状の（S) _ l _ (3 _ (7_ (4—メチルスル ホニルビペリジン _ 1—ィル）チエノ [3， 2-b]ピリジン一 5 _ィルァミノ）ピロリジン一 1 —ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 074g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 7及び 9に示した。 実施例 31 : (S)—l— (3— (4—メチルチエノ [3, 4 b]ピリジン— 2—ィルァミノ）ピロ リジン一 1—ィル） 2— (4 トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（化合物 9 - 004) の合成
[化 62]
Figure imgf000076_0001
2 クロ口一 4—メチノレチェノ [3, 4— b]ピリジン（0. 022g)、Pd (dba) (0. 005g)、
2 3
(土）一 ΒΙΝΑΡ (0· 011g)、 1— ( (S)— 3—ァミノピロリジン一 1—ィル） 2— (4—ト リフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（0· 046g)及び 1 , 4 ジォキサン（0. 5mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム t—ブトキシド（0. 045g)を加え、 70°Cに て 30分攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間 層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（NHシリカゲル、酢酸ェチル /メタノール = 20 : 1、及びシリカゲル、クロ口ホルム /メタノーノレ = 20： 1)で精製し、淡黄色油状の（S)— 1一（3—（4ーメチルチエノ [3, 4— b]ピリジン一 2—ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシ フエニル）エタノン（0. 014g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 7及び 9に示した。 実施例 32 : 1— ( (S)— 3— (4—ジメチルァミノ一ベンゾ [4， 5]チエノ [3, 2— d]ピリミ ジン一 2—ィルァミノ）一ピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシ一フエ二 ル）エタノン（化合物 6 -013)の合成
[化 63]
Figure imgf000077_0001
(1) 2, 4—ジクロ口べンゾ [4, 5]チエノ [3, 2— d]ピリミジン（1. Og)、 50%ジメチル ァミン水溶液（2mL)、エタノール（lOmL)及び 1, 4 ジォキサン（10mL)の混合物 を 40°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に水をカ卩え、生じた固形物をろ取、水洗し、 2 —クロ口一 4 ジメチルァミノ一ベンゾ [4, 5]チエノ [3, 2— d]ピリミジン（0· 98g)を 得た。
(2) 2—クロ口 _4—ジメチルァミノ一ベンゾ [4， 5]チエノ [3, 2_d]ピリミジン（0. 10 g)、 Pd (dba) (0. 035g)、 Xantphos (0. 066g)、 （S) _t—ブチノレ 3—ァミノピロ
2 3
リジン _ 1 _カルボキシレート（0. 071mU及び 1 , 4_ジォキサン（lmUの混合物 に、窒素雰囲気下ナトリウム t—ブトキシド（0. l lg)を加え、 60°Cにて 6時間攪拌後、 室温で 15時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、セライトろ過に て中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル /へキサン =2:1)で精製し、（S)—3—(4—ジメチルアミノー ベンゾ [4, 5]チエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィルァミノ）一ピロリジン一 1—カルボン 酸 t ブチルエステル（0.13g)を得た。
(3) (S)_3_(4—ジメチルァミノ一ベンゾ [4, 5]チエノ [3， 2_d]ピリミジン _2—ィ ルァミノ）—ピロリジン _1_カルボン酸 t_ブチルエステル（0.13g)の 1, 4ージォ キサン（ImL)溶液に、 4M HC1/1, 4 _ジォキサン（ImL)及び濃塩酸を数滴加え 、室温で 3時間攪拌した。反応懸濁液に少量のメタノールを加えて攪拌した後、酢酸 ェチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物を酢酸ェチル /1M水酸化ナトリ ゥム水溶液に溶解させ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、（S)— 3— (4—ジメチルァミノ—ベ ンソ' [4, 5]チエノ [3， 2 _d]ピリミジン一 2 _イノレアミノ）一ピロリジン（0.092g)を得 た。
(4) (S)—3— (4 ジメチルアミノーベンゾ [4, 5]チエノ [3, 2— d]ピリミジンー2—ィ ルァミノ）—ピロリジン（0· 091g)の DMF(2mL)溶液に、 4 トリフルォロメトキシフエ 二ノレ酢酸（0.096g), HOBt(0.039g), EDC-HCKO.17g)をカロえ、室温で 1時 間攪拌した。反応液を酢酸ェチルに希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール =40:1)にて精製し、白色固体状の 1一（（S)—3— (4—ジメチルァミノ 一べンゾ [4, 5]チエノ [3, 2— d]ピリミジンー2—ィルァミノ） ピロリジンー1 ィル） —2— (4 トリフルォロメトキシ一フエニル）エタノン（0· 024g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 6、 7及び 9に示した 実施例 33:1_(3_(4_(3_アミノピペリジン一 1_ィル）キナゾリン一 2 _イノレアミ ノ）ピロリジン一 1—ィル）_2—ビフエニル _2—ィルエタノン（ィ匕合物 16— 007)の合 成
[化 64]
Figure imgf000079_0001
実施例 1に記載の方法と同様にして合成した（1 _ (2_ (1 _ (2_ビフエ二ノレ一 2—ィ ルァセチル）ピロリジン _ 3 _ィルァミノ）キナゾリン一 4 _ィル）ピぺリジン _ 3 _ィル） 力ルバミン酸 ベンジルエステル（570mg)をメタノール（6mL)に溶解させ、 4M H C1/酢酸ェチル（0. 25mL)及び 10%Pd C (100mg)を加え、水素雰囲気下室 温で 3日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 でアルカリ性とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム/メタノール = 3 : 1)にて精製し、得られた化合物をへキサン中で固化させ 、表題化合物を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 16に示した。
実施例 34 : 2 ビフエ二ル 2—ィル一 1— ( (S)— 3— (4 ピぺラジン 1—ィルキ ノリン _ 2_ィルァミノ）ピロリジン一 1—ィル）エタノン（ィ匕合物 3— 012)の合成
[化 65]
Figure imgf000079_0002
2—ビフエ二ノレ _ 2—ィノレ _ 1 _ ( (S) _ 3 _ (4 クロ口キノリン一 2_イノレアミノ）ピロリ ジン一 1—ィル）エタノン（0. 43g)、 1— (t ブトキシカルボニル）ピぺラジン（0. 18g )、トリェチルァミン（0. 17g)及びイソプロパノール（1. 3mL)の混合物をマイクロ波 反応装置にて 180°Cで 5時間加熱した。反応混合物をクロ口ホルム及び水で希釈後 、水層をクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後 、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /2M アン モニァのメタノール溶液 = 9 : 1)で精製後、ジェチルエーテル中で固化することにより 、表題化合物（22mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3に示した。
実施例 35 : 2—フエ二ノレ一 1— ( (S)— 3— (4—ピぺラジン一 1—ィルキナゾリン一 2 一イノレアミノ）ピロリジン一 1—ィル)エタノン (化合物 1 _ 113)の合成
[化 66]
Figure imgf000080_0001
(1) 4— (2— ( (S)—ピロリジン一 3—ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 1 —カルボン酸 t—ブチルエステル（0. 15g)、ピリジン（60mg)及びクロ口ホルムの混 合物にフエニル酢酸クロリド（87mg)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル = 2 : 1〜酢酸ェチル）にて精 製し、 4— (2— ( (S)—1— (2—フエニルェタノィル)ピロリジン— 3—ィルァミノ）キナ ゾリン _ 4 _ィル）ピぺラジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（0. 12g)を得た
(2) 4- (2_ ( (S) _ 1 _ (2—フエニルェタノィル）ピロリジン _ 3 _ィルァミノ）キナゾリ ン一 4—ィノレ）ピぺラジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（0. 12g)をクロロホ ルム/トリフルォロ酢酸 = 10 : 1の混合溶液（7. 5mL)を加え、室温でー晚攪拌した
。反応混合物に 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、残渣を分取用 TLCで精製し、表題化合物（69mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。 実施例 36： 2—（（S)— 1一（2— (4 トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリ ジン 3—ィルァミノ）キノリンー4一力ルボン酸ジメチルアミド 1塩酸塩 (ィ匕合物 3 0 36)の合成
[化 67]
Figure imgf000081_0001
(1) 2—クロ口キノリン一 4_カルボン酸ジメチルアミド（0. 20g)、 1 _ ( (S) _ 3_アミ ノピロリジン一 1—ィル） 2 (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（0 . 13g)、トリエチルァミン（95mg)及びイソプロパノール（0· 85mL)の混合物をマイ クロ波反応装置にて 130°Cで 1. 5時間加熱した。反応混合物をクロ口ホルムで希釈 し、 1M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲ ル、へキサン/酢酸ェチル = 1 : 3〜酢酸ェチル）にて精製し、 2—（（S)— 1一（2—（ 4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン一 3—ィルァミノ）キノリン一 4— カルボン酸ジメチルアミド（36mg)を得た。
(2) 2- ( (S) - l - (2- (4-トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン一 3 —ィルァミノ）キノリン _4_カルボン酸ジメチルアミド（36mg)を酢酸ェチルに溶解さ せ、 4M HC1/酢酸ェチル（0. 046mL)を加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣を ジイソプロピルエーテル及びクロ口ホルムの混合溶媒で固化させ、表題化合物（21m g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3に示した。
実施例 37： 1 _ ( (S) _ 3 _ (4—メトキシキナゾリン一 2 _ィルァミノ）ピロリジン _ 1 _ ィル） _ 2_ (4—トリフルォロメトキシフヱニル）エタノン（ィ匕合物 1— 217)の合成
[化 68]
Figure imgf000082_0001
(1)金属ナトリウム（35mg)をメタノール（1. 5mL)に加えて溶液とし、減圧下濃縮後 、THF (1. 5mL)を加えた。この懸濁液を 2, 4 ジクロロキナゾリン（0· 30g)の THF (1. 5mL)溶液に加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し
、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、 2_クロ口 _4—メトキシキナゾリン（0. 27g)を得た。
(2) 2—クロ口一 4—メトキシキナゾリン（0. 25g)を 1— ( (S)— 3—ァミノピロリジン一 1 —ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシフヱニル）エタノン 1塩酸塩（0. 42g)、トリエ チルァミン（0. 33g)及び THF (3. 2mL)の混合物をマイクロ波反応装置にて 100°C で 3時間加熱した。反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (クロロホノレム〜クロロホノレム Zメタノーノレ = 95 ： 5、及びシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル）にて精製し、表題 化合物（37mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。
実施例 38 : 1— (2— ( (S)—1— (2 ビフエ二ルー 2—ィルェタノィル）ピロリジン一 3 ィルァミノ）キナゾリン 4 ィル）ピぺリジン 4一力ルボン酸（ィ匕合物 1 061)及 び 1 （2 （（S)—1 （2 ビフエ二ルー 2 ィルェタノィル）ピロリジン 3 ィルァ ミノ）キナゾリンー4 ィル）ピぺリジンー4一力ルボン酸アミド（ィ匕合物 1— 063)の合 成
[化 69]
Figure imgf000083_0001
(1)実施例 1に記載の方法と同様にして合成した 1一（2—（（S)— 1一（2—ビフエ二 ル一 1—ィルエタノィル）ピロリジン一 3 ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺリジン _4_カルボン酸 ェチルエステル（0. 59g)をメタノール（4. 5mL)に溶解させ、 2. 2M 水酸化ナトリウム水溶液（1. 3mL)を加え、室温で 1日間攪拌した。反応液の p Hが 7になるまで 1M 塩酸をカ卩え、室温で 2日間攪拌後、析出した固体を濾取し、 1 - (2— ( (S)—1— (2 ビフエ二ルー 2—ィルェタノィル）ピロリジン一 3—ィルァミノ） キナゾリン一 4—ィル）ピぺリジン 4—カルボン酸（0. 30g)を得た。
(2) 1— (2— ( (S)—1— (2 ビフヱニル一 2—ィルェタノィル）ピロリジン一 3—ィル ァミノ）キナゾリンー4 ィル）ピぺリジンー4一力ルボン酸（0· 17g)及び DMF (5. 0 mL)の混合物に EDC ' HCl (85mg)及び HOB H〇（77mg)を加えた後、 28%N
2
H水溶液（0. 023mL)をカ卩え、室温で 17時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで
3
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、クロ口ホルム Zメタノール = 10 : 1)にて精製後、 得られた化合物をジェチルエーテル中で結晶化させ、 1一（2—（（S)— 1一（2—ビフ ェニル—2—ィルェタノィル）ピロリジン _ 3 _ィルァミノ）キナゾリン _ 4 _ィル）ピペリ ジン一 4_カルボン酸アミド（160mg)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1に示した。 実施例 39： 1— ( (S)— 3— (4—ェチルキノリン— 2—ィルァミノ）ピロリジン— 1—ィル )— 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン ベンゼンスルホン酸塩（ィ匕合物 3 029)の合成
[化 70]
Figure imgf000084_0001
4—ェチルキノリン一 1—オール（0· 53g)を N—メチルピロリドン（lOmL)に溶解させ 、水素化ナトリウム（60%油状、 130mg)をカ卩え、 1時間攪拌後 N フエニルトリフル ォロメタンスルホンイミド（1. 33g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に炭 酸ナトリウム（0. 39g)及び（S)— 1— (3—ァミノピロリジン一 1—ィル）一 2— (4—トリ フルォロメトキシフエニル）エタノン 1塩酸塩（1. lg)をカ卩え、 100°Cで 4時間攪拌した 。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、分液後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシ リカゲル、へキサン/酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製後、ジェチルエーテル中、ベンゼ ンスルホン酸 · 1水和物（163mg)を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（0. 3 9g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 3に示した。
実施例 40 : (S)—l— (3— (4 ジメチルアミノチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィル ァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタンチオン （ 化合物 15— 006)の合成
[化 71]
Figure imgf000084_0002
(S)— 1— (3— (4 ジメチルアミノチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2—ィルァミノ）ピロリ ジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 10g)、 Lawesso n' s試薬（0. 087g)及びトルエン（lOmL)の混合物を 110°Cにて 5時間加熱攪拌し た。放冷後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール = 50 : 1)で精製することにより淡黄色固体の（S )—1— (3— (4 ジメチルアミノチエノ [3, 2— d]ピリミジン一 2 ィルァミノ）ピロリジ ン一 1—ィル） - 2- (4 トリフルォロメトキシフエニル）エタンチオン（0. 027g)を得 た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 15に示した。
実施例 41： (3R, 4R) - (3— (4, 6 _ジメチルキノリン一 2_ィルァミノ） _4—ヒドロキ シピロリジン _ 1 _ィル）一（1— (4—トリフルォロメトキシフエニル）シクロプロピオニル )メタノン（ィ匕合物 18— 006)の合成
[化 72]
Figure imgf000085_0001
(1) (3R, 4R)—4— (4, 6 ジメチルキノリン一 2—ィルァミノ）
ピロリジン— 3 オール 2塩酸塩（0· 043g)、 DMF (l . 5mL)の混合物にトリェチ ルァミン（0. 027g)をカロえた。混合物に 1一（4 （トリフルォロメトキシ）フエニル）シク 口プロノ ン力ノレボン酸（0. 032g) , HOBt (0. 018g)及び EDC 'HC1 (0. 038g)を 加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸- にて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣
ィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール = 50 : 1、及び NHシリカゲル、酢酸ェチル )で精製した。残渣をジェチルエーテルより結晶化することにより、白色固体の（3R, 4 R)— (3— (4， 6 ジメチルキノリン一 2 ィルァミノ）一 4 ヒドロキシピロリジン一 1— ィル） (4 トリフルォロメトキシフエニル）シクロプロピオニル）メタノン （0. 035 g)を得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 18、 19及び 20に示 した。
参考例 1 : 2, 4—ジクロロ— 7—フルォロキナゾリン（CAS174566— 15— 5)の合成 [化 73]
Figure imgf000086_0001
(1) 2 アミノー 4 フルォロ安息香酸（25. 3g)及び尿素（48. 9g)の混合物を 160 °Cに熱したフラスコに少しずつ加えた後、 30分間かけて 245°Cまで加熱した。淡黄 色の固体が析出した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物にメタノール ( 250mL)をカ卩え、 30分間加熱還流して固体を洗浄し、室温まで冷却後、析出してい る固体を濾取した。得られた固体を再度メタノール（300mL)で洗浄し、 7 フルォロ キナゾリン 2, 4 ジオール（26· 3g)を得た。
MS： ESI— (m/z) 179 (M—— 1)
(2) 7—フルォロキナゾリン _ 2， 4—ジオール（0. 96g)、ォキシ塩ィ匕リン（2. 5mL) 及び N， N_ジメチルァニリン（0. 75mL)の混合物を 3. 5時間加熱還流した。反応 混合物を氷水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム）で精製し、 2, 4—ジクロロ一 7—フルォロキナゾリン（0. 70g)を得た。
MS： CI+ (m/z) 217 (M+ + 1) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
•2, 4- 'ジクロロー .5. —メチノレキナゾリン（CAS78052— 20— 7)
•2, 4— -ジクロロー 6 —メチノレキナゾリン（CAS39576— 82— 4)
•2, 4— -ジクロロー 6 —メトキシキナゾリン（CAS105763— 77— 7)
•2, 4— -ジクロロー ■7-一トリフノレ才ロメチノレキナゾリン（CAS864291—
•2, 4- -ジクロロー 6 —フルォロキナゾリン（CAS 134517— 57— 0) •2, 4—ジクロロ一 6, 7—ジメトキシキナゾリン（CAS27631— 29— 4)
参考例 2 : 2, 4, 6 トリクロ口キナゾリン（CAS20028— 68— 6)の合成
[化 74]
Figure imgf000087_0001
(1) 2 アミノー 5 クロ口安息香酸（25. 3g)、酢酸（9. OmL)及び水（650mL)の混 合物にシアン酸カリウム（15. 5g)の水溶液（130mL)をカ卩え、室温で 2日間攪拌した 。 30分間かけて水酸化ナトリウム（59g)をカ卩えた。水（lOOmL)をカ卩えた後、析出し た固体を濾取した。得られた固体を水（700mL)に懸濁させ 4M塩酸（55mL)を加え た後、析出している固体を濾取し、 6 クロ口キナゾリン一 2, 4 ジオール（19· lg) を得た。
MS： ESI— (m/z) 195 (M— _ 1)
(2) 6—クロ口キナゾリン一2, 4—ジオール（2. 5g)、ォキシ塩ィ匕リン（8. 3mL)及び N, N—ジメチルァニリン（1. 8mL)を 2. 5時間加熱還流を行った。反応混合物をク ロロホルムで希釈した後、氷水に注いだ。クロ口ホルムで抽出後、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1： 1)で精製し、表題化合物（3. Og)を得た
MS： CI+ (m/z) 233 (M+ + 1) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
•2, 4 ジクロロ一 6, 7 ジフノレ才ロキナゾリン（CAS774212— 69— 0) •2, 4 ジクロロ一 7 トリフルォロメチルキナゾリン（CAS396— 02— 1) 参考例 3 : 4— (2- ( (S) ピロリジン 3 ィルァミノ）キナゾリンー4 ィル）ピペラジ ン 1一力ルボン酸 t ブチルエステルの合成
[化 75]
Figure imgf000088_0001
( 1 )実施例 1と同様にして合成した 4 _ (2_クロ口キナゾリン一 4_ィル)ピぺラジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル（30g)、（S)—1—ベンジル一 3 ァミノピロリジ ン（15g)、トリェチルァミン（8. 7g)及びイソプロピルアルコール（43mL)の混合物を 40時間加熱還流した。減圧下反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、クロ口ホルム で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、 4一（2—（（ S)— 1—ベンジルピロリジン一 3—ィルァミノ）キナゾリン一 4—ィル）ピぺラジン一 1 カルボン酸 t ブチルエステル（26g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 489 (M+ + 1)
(2) 4—（2— ( (S)— 1一べンジルピロリジンー3 ィルァミノ）キナゾリンー4 ィル）ピ ペラジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（26g)をメタノール（260mL)に溶解 させ、 20%Pd (〇H) /C (5. 2g)を加え、水素雰囲気下、室温にて 16時間、 50°C
2
で 8時間攪拌した。さらに 20%Pd (〇H) /C (5. 2g)をカ卩え、水素雰囲気下 3日間
2
攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム Z1Mアンモニゥム—メタノール溶液 = 9 : 1)で精製し、表題化合 物（6. 3g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 399 (M+ + 1)
参考例 4 : 3, 6—ジメチル一 2， 4—ビストリフルォロメタンスルホニルォキシピリジンの 合成
[化 76]
OH OTf 3, 6 ジメチルビリジン一 2, 4 ジオール（1. Og)をクロ口ホルム（15mL)に懸濁さ せ、氷冷下トリエチルァミン（3. 2mL)及びトリフルォロメタンスルホン酸無水物（2. 8 mL)を加えた後、 1. 5時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を注いだ後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥 剤を濾別し、減圧下濃縮後、
Figure imgf000089_0001
酢酸ェチル = 84 : 16)で精製し、 3， 6—ジメチル一2, 4_ビストリフルォロメタンスル ホニルォキシピリジン（2. 6g)を得た。
MS： CI+ (m/z) 404 (M+ + 1)
参考例 5 : 2, 4_ジブロモ _ 6 _メチルピリジンの合成
[化 77]
Figure imgf000089_0002
2, 4—ジヒドロキシ一 6 _メチルピリジン（5. Og)及びォキシ臭化リン（68. 7g)の混合 物を 140°Cで 4. 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後クロ口ホルムをカロえ た後氷水に注いだ。分液後、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を水及び飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、 減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/酢酸ェチルにて再結晶を行い、 2, 4 ジブ口モー 6 メチルピリジン（ 2 · 2g)を得た。
MS： CI+ (m/z) 250 (M+ + 1)
1H-NMR(200MHz, CDC1 ): δ 7.80—7.84 (m, 1H), 7.63—7.67 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)
3
参考例 6 : 2 クロロー 6—メトキシー4 メチルキナゾリンの合成
[化 78]
Figure imgf000089_0003
室温下、 2, 4—ジクロロ一 6—メトキシキナゾリン（CAS. 105763- 77- 7) (0. 15g )、鉄（III)ァセチルァセトナート（0. 023g)、 Ν—メチルー 2 ピロリジノン（0· 4mL) 及び THF (8mL)の混合液に 3M メチルマグネシウムクロリドの THF溶液（0· 22m L)をカ卩え、 12時間攪拌した。氷（30g)及び塩化アンモニゥム（0. 3g)の混合物に反 応混合物を滴下後、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を
Figure imgf000090_0001
クロ口ホルム）で精製し、ジイソプロピ ルエーテルにて結晶化させることにより 2_クロ口 _ 6 メトキシ一 4 メチルキナゾリ ン（0. 08g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z)： 209 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDC1 )： δ 7.93(d, J=9.0Hz, 1H)， 7.36— 7.42(m, 2H), 3.97(s, 3H)
3
， 2.69(s, 3H)
参考例 7 : 2 クロ口 _4, 6—ジメトキシキナゾリンの合成
[化 79]
Figure imgf000090_0002
2, 4 ジクロロ一 6 メトキシキナゾリン（0. 33g)のメタノール（5mL)溶液にナトリウ ムメトキシド（0. 086g)を加え、室温にて 6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水 層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール = 50 : 1)で精製することにより 2— クロ口一 4, 6 ジメトキシキナゾリン（0. 20g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 225 (M+ + 1)
参考例 8 : 2—クロ口一 4—メチル 6—トリフルォロメトキシキノリンの合成
[化 80]
Figure imgf000090_0003
(1) 160°Cにて、ァセト酢酸ェチル（44mL)に 4 （トリフルォロメトキシ）ァニリン（10 mL)を滴下し、同温にて 1時間攪拌した。室温まで放冷し、へキサンより結晶化させ、 3—ォキソ N— (4- (トリフルォロメトキシ）フエニル）ブタンアミド（6. 5g)を得た。
(2)濃硫酸（32. 5mL)に 3 _ォキソ _N_ (4_ (トリフルォロメトキシ）フエニル）ブタ ンアミド（6. 5g)をカ卩え、 95°Cにて 3時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、析 出した結晶を濾取した。得られた結晶を水に懸濁させ、アンモニア水で塩基性にし、 析出した結晶を濾取し、 4_メチル _ 6 _ (トリフルォロメトキシ)キノリン _ 2 (1H)—ォ ン（1. 87g)を得た。
(3) 4 メチル _ 6 _ (トリフルォロメトキシ）キノリン _ 2 (1H)—オン（1. 87g)及びォ キシ塩化リン（19mL)の混合物を 105°Cにて 2. 5時間攪拌した。氷冷下、水に反応 液を滴下し、析出した結晶を濾取することにより 2_クロ口一 4_メチル _6 _トリフル ォロメトキシキノリン（1. 98g)を得た。
LC/MS : ESI+ (m/z) 262 (M+ + 1)
NMR(300MHz， CDC1 )： δ 8.13(d, J=9.1Hz, 1H)， 7.78(s, 1H)， 7.62(d, J=9.1Hz,
3
1H)， 7.34(s, IH), 2.71(s， 3H) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
• 2 クロ口一 6—メトキシ一 4—メチルキノリン（CAS6340— 55— 2)
•2, 6 ジクロロー 4ーメチノレキノリン（CAS90723— 71— 0)
• 2 クロロー 4, 6 ジメチノレキノリン（CAS3913— 18— 6)
• 2—クロロー 6—イソプロピノレ 4 メチノレキノリン
'H-NMROOOMHz, CDC1 ): δ 8.02(d, J=8.7Hz, IH)， 7.74(d, J=1.8Hz, 1H)， 7.65(d
3
d， J=8.7,1.8Hz, IH), 7.23(s, IH)， 3.12(septet, J=6.9Hz, 1H)， 2.70(s, 3H), 1.35(d， J =6.9Hz， 6H)
• 2_クロ口 _6—フノレ才ロ _4 メチノレキノリン（CAS18529— 12— 9)
• 2 クロ口 _6—ェチノレ _4 メチノレキノリン（CAS35213— 56— 0)
• 2 クロ口一 6 エトキシ一 4 メチルキノリン（CAS857801— 72— 0)
• 2 クロ口一 7_フルォロ _4， 6 _ジメチルキノリン H-NMR(300MHz, CDC1 ): δ 7.87 (d, J=7.2Hz, 1H)， 7.50(d, J=10.2Hz, 1H)， 7.22
3
(s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.48(s, 3H)
• 2—クロ口一 7—フルォロ一 6—メトキシ一 4—メチルキノリン
LC/MS： ESI+ (m/z)： 226 (M+ + 1)
.2—クロ口 _4—ェチノレ _ 7—フノレオ口 _6—メトキシキノリン
LC/MS： ESI+ (m/z)： 240 (M+ + 1)
参考例 9 : 2, 6—ジクロ口 _4—メトキシキノリンの合成
[化 81]
Figure imgf000092_0001
(1)メチル 2—アミノー 5—クロ口べンゾエート（2· 5g)の DMF (25mL)溶液に氷冷 下クロロアセチルクロリド（1. 4mL)をカ卩えた。生じた白色結晶をろ取し、水で洗浄し た。得られた白色結晶を乾燥し、メチル 5—クロ口一 2— (2—クロロアセタミド）ベンゾ エート（5. 4g)を得た。
メチル 5—クロ口一 2— (2—クロロアセタミド）ベンゾエート（3. 6g)、トリフエ二ノレホス フィン (4. Og)、及び DMF (18mL)の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。生じた懸濁 液を酢酸ェチル及びジイソプロピルエーテルに希釈後、固体をろ取し、酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテル溶液にて洗浄した。得られた個体を水及びクロ口ホルムに 懸濁し、 1M水酸化ナトリウム水溶液でフヱノールフタレイン点まで中和した。固体が 完全に溶解するまで 1M水酸化ナトリウム水溶液を追加し、水層をクロ口ホルムで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下濃縮 し、淡黄色固体として 5—クロ口— 2— (2- (トリフエ二ル—； I 5—ホスファユリデン） - ァセチルァミノ）安息香酸 メチルエステル（3. 8g)を得た。
(2) 5—クロ口— 2— (2— (トリフエニル—え5—ホスファニリデン）—ァセチルァミノ）安 息香酸 メチルエステル（3. 8g)を 180°Cで 1時間加熱した。反応物をクロ口ホルム及 びジイソプロピルエーテルに懸濁した。固形物をろ取、乾燥し、 6—クロロー 4ーメトキ シキノリン一 2 (1H)—オン（1. lg)を得た。
(3) 6—クロロー 4ーメトキシキノリン 2 (1H)—オン（1. lg)、N, N ジメチルァニリ ン（ 1 mL)及びォキシ塩化リン (4mL)の混合物を 80— 90°Cで 10時間攪拌した。反 応液を氷水に滴下し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、続いてシリカゲルを添加した。乾燥剤およびシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し た。淡黄色結晶として 2， 6—ジクロ口 _4 メトキシキノリン（1. 2g)を得た。
LC/MS : ESI+ (m/z) 228 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDCl ): δ 8.08(d, J=2.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.2
3
5(d， J=9.0Hz, 1H), 6.75(s， 1H), 4.06(s,3H) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
• 2 クロ口 _6—フノレ才ロ _4 メトキシキノリン（CAS860296— 85— 1)
• 2 クロロー 4ーメトキシキノリン（CAS4295— 09— 4)
参考例 10 : 2 クロロー 4, 6 ジメトキシキノリンの合成
[化 82]
Figure imgf000093_0001
WO200226713の方法に従って p ァニシジンとマロン酸より合成した
2, 4—ジクロロ一 6—メトキシキノリン（0· 97g)のメタノール（20mL)溶液に、ナトリウ ムメトキシド（1. 37g)を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。反応液を氷水に滴下し、生じ た固形物をろ過した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、白色固体として 2 クロロー 4, 6 ジメトキシキノリ ン（0· 61g)を得た。
LC/MS : ESI+ (m/z) 224 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDCl ): δ 7.83(d, J=9.0Hz, 1H) ，7.36(d, J=2.7Hz, 1H), 7.33(dd,
3
J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.91(s, 3H) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
• 2 クロロー 4ーメトキシー 6—メチノレキノリン（CAS123637— 53— 6)
•2, 4, 6 トリクロ口キノリン（CAS1677— 50— 5)
参考例 11 : (S) _6—メトキシ _4_メチル一N—(ピロリジン _ 3_ィル）キノリン _ 2 —ァミンの合成
[化 83]
Figure imgf000094_0001
(1) 2—クロ口 _ 6—メトキシ一 4—メチルキノリン（1. lg)、Pd (dba) (0. 242g)、 (
2 3
土） _BINAP (0. 495g)、 （S) _ 1 _ベンジル _ 3—ァミノピロリジン（1. lg)及び 1 , 4 ジォキサン（88mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリウム t—ブトキシド（1. 65g) を加え、 65°Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル及び水に希釈後、セラ イトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、 （S) — N— (1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 6—メトキシ一 4—メチルキノリン一 2— ァミン（1. lg)を得た。
(2) (S) -N- (1—ベンジルピロリジン一 3—ィル） 6—メトキシ一 4—メチルキノリン 2 ァミン（1. lg)をメタノール（25mL)に溶解させ、 20%Pd (〇H) /C (0. 20g
2
)を加え、水素雰囲気下 45°Cにて 5時間攪拌した。触媒をセライト濾過により濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 (S) _ 6—メトキシ _4_メチル _N_ (ピロリジン _ 3 _ィル） キノリン _ 2—ァミン（0. 81g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z)： 258 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDC1 ): δ 7.60(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.20(dd, J=2.7Hz, J=9.0Hz, 1H
3
)， 7.08(d, J=2.7Hz, 1H)， 6.50(s, 1H), 4.93(br, 1H)， 4.48(br, 1H)， 3.89(s, 3H)， 3.11- 3.28(m, 3H)， 2.91— 3.03(m, 2H)， 2.52(s, 3H)， 2.20— 2.29(m, 1H)， 1.70— 1.77(m， 1H) [0120] 参考例 12 : 2 クロロー 6 ヒドロキシー 4 91 9)の 合成
[化 84]
Figure imgf000095_0001
2 クロ口一 6 メトキシ一 4 メチルキノリン（0. 20g)のジクロロメタン（15mL)の溶 液を _ 78°Cに冷却後、 1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（5. 3mUをカロえ、 ゆっくり室温まで昇温させながら 12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム溶液を加え塩基性にした後、クロ口ホルムで抽出した。水層を酢酸ェチルと n_ ブタノールの混液で再抽出した後、有機層を合わせ、減圧下濃縮し、得られた固体 をジェテルエーテルにて洗浄することにより、 2 _クロ口 _ 6—ヒドロキシ一 4 _メチル キノリン（0. 15g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 194 (M+ + 1)
ESI" (m/z) : 192 (M" - 1)
[0121] 参考例 13 : 2, 4—ジクロロ一 6—メチルチエノ [3, 2— d]ピリミジン（CAS35265— 8 2— 8)の合成
[化 85]
Figure imgf000095_0002
(1)メチル 3 アミノー 5—メチルチオフェン— 2 カルボン酸（1. 2g)及び尿素（2. 2 g)の混合物を 180°Cにて 2. 5時間攪拌した。室温まで放冷後、 1M 水酸化ナトリウ ム水溶液（20mL)をカ卩え、固体を溶解させ、酢酸にて中和した。析出した結晶を濾 取することにより 6—メチルチエノ [3, 2— d]ピリミジン 2, 4 ジオール（0· 77g)を 得た。
(2)室温にて、 6 メチルチエノ [3, 2_d]ピリミジン一 2, 4—ジオール（0. 77g)及 びォキシ塩化リン（8mL)の混合物に N, N ジメチルァニリン（1. 6mL)を加え、 10 0°Cにて 2時間攪拌した。氷冷下、水に反応液を滴下し、水層をクロ口ホルムで抽出 した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 、クロ口ホルム）で精製することにより 2， 4 ジクロロ一 6 メチルチエノ [3， 2— d]ピリ ミジン（0. 50g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 219 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDCl )： δ 7.20— 7.21(m， 1H), 2.73(d, J=1.2Hz, 3H)
3
参考 f列 14 : 2, 4—ジクロ口チエノ [3， 4_d]ピリミジン（CAS36948— 21— 7)の合成 [化 86]
Figure imgf000096_0001
(1)メチル 4_アミノチォフェン _ 3_カルボン酸 1塩酸塩（1. 00g)及び尿素（1. 8g)の混合物を 180°Cにて 1. 5時間攪拌した。室温まで放冷後、 1M 水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え固体を溶解させた後、 1M 塩酸にて中和した。析出した結晶を濾 取することによりチエノ [3, 4— d]ピリミジン 2, 4 ジオール（1 · 0g)を得た。
(2)室温にて、チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 ジオール（1. 00g)及びォキシ塩 化リン（10mL)の混合物に N, N ジメチルァニリン（2· OmL)を加え、 100°Cにて 2
. 5時間攪拌した。氷冷下、水（30g)に反応液を滴下し、水層をクロ口ホルムで抽出し た。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ク ロロホルム）で精製することにより 2, 4 ジクロロチェノ [3, 4— d]ピリミジン（0· 52g) を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 205 (M+ + 1)
^-NMRQOOMHz, CDCl )： δ 8.30(d, J=3.6Hz, 1H)， 7.96(d, J=3.6Hz, 1H) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
•2, 4 ジクロローチエノ [3, 2— d]ピリミジン（CAS16234— 14 3)
•2, 4 ジクロロ一 7—メチノレチエノ [3, 2— d]ピリミジン（CAS35265— 83— 9)
•2, 4—ジクロ口 _ 5 メチノレチエノ [2， 3 _d]ピリミジン（CAS56844— 38— 3)
•2, 4—ジクロ口一チエノ [2， 3 _d]ピリミジン（CAS56844— 38— 3)
参考 f列 15 : 2, 4—ジクロ口チエノ [3， 4_b]ピリジン（CAS124555— 08— 4)の合成
[化 87]
Figure imgf000097_0001
(1)メチル 4—アミノチォフェン一 3—カルボキシレート 1塩酸塩（5· lg)の DMF ( 50mL)溶液に、ェチルマロニルモノクロリド（4· 6mL)を滴下し、室温にて 2· 5時間 攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルに希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、メチル 4 - (3—エトキシ一 3_ォキソプロパンアミド）チォフェン _ 3 _カルボキシレート（7. Og )を得た。
(2)メチノレ 4_ (3 エトキシ一 3_ォキソプロパンアミド）チォフェン _ 3 _カルボキ シレート（7. Og)の DMF (60mL)溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（5. 6g)を加え 、室温にて 30分攪拌した。水冷下反応混合物に水を加え、 1M塩酸にて中和した (p H4)。生じた白色固体をろ過し、ェチルおよびメチルエステルの混合物（3. lg)を得 た。
(3)ェチル及びメチルエステル混合物（3. lg)の水懸濁液に水酸化カリウム（3. 9g) を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。室温にて反応液に pH= lになるまで濃塩酸をゆ つくり滴下した。引き続いて、反応液を 80°Cにて 1時間攪拌後、固形物をろ取し、 4— ヒドロキシチエノ [3, 4— b]ピリジン一 2 (1H)—オン（2· lg)を得た。 (4) 4ーヒドロキシチエノ [3, 4—b]ピリジン 2 (1H)—オン（2. lg)、N, N ジメチ ルァニリン（2mL)、ォキシ塩化リン（12mL)の混合物を 95°Cで 1時間攪拌した。反 応液を氷水に滴下し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、シリカゲルを添加した。乾燥剤及びシリカゲルを濾別し、減圧下濃縮し、燈色 固体として 2, 4—ジクロロチエノ [3， 4_b]ピリジン（2. 3g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 204 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDCl ): δ 7.95(d, J=3.6Hz, lH),7.93(d， J=3.6Hz, 1H), 7.10(s, 1
3
H) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
•5、 7—ジクロ口一チエノ [3， 2_b]ピリジン（CAS74695— 44— 6)
•5、 7—ジクロ口 _ 2 メチルチエノ [3， 2_b]ピリジン
• LC/MS： ESI+ (m/z) 218 (M+ + 1)
•5、 7 ジクロロ一 3—メチルチエノ [3, 2— b]ピリジン
LC/MS： ESI+ (m/z) 218 (M+ + 1)
NMR(300MHz， CDCl ): δ 7.48(q, J=0.9Hz, lH),7.34(s, 1H)， 2.50(d, J=0.9Hz,
3
3H).
参考例 16： 2—クロロ一 4—メチルチエノ [ 3 , 4— b]ピリジンの合成
[化 88]
Figure imgf000098_0001
2, 4 ジクロロチェノ [3, 4—b]ピリジン（0. 37g)、鉄（III)ァセチルァセトナート（0. 064g)、 N—メチルー 2 ピロリジノン（lmL)及び THF (15mL)の混合物に、氷冷 下、 3M メチルマグネシウムクロリド THF溶液（0. 67mL)を滴下し、室温にて 20 時間攪拌した。反応液を水に希釈後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル及び NHシリカゲル、酢酸ェチル /へキサン = 20 :：!〜 1 0 : 1)で精製し、 2—クロ口一 4—メチルチエノ [3, 4— b]ピリジン（0. 027g)を得た。 LC/MS： ESI+ (m/z) 184 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, CDC1 ): δ 7.89(d, J=2.0Hz, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(s, 1
3
H)， 2.62(s, 3H) 同様の方法で、以下の化合物を合成した。
• 5—クロ口 _ 7—メチルチエノ [3, 2_b]ピリジン
'H-NMROOOMHz, CDC1 ): δ 7.76(d, J=5.7Hz, lH),7.51(d， J=5.7Hz, 1H), 7.13(s, 1
3
H)， 2.59(s.3H)
• 2_クロ口 _4—メチルチエノ [3, 2_d]ピリミジン
LC/MS： ESI+ (m/z) 185 (M+ + 1)
NMR(300MHz， CDC1 ): δ 8.03(d, J=5.4Hz, lH),7.51(d， J=5.4Hz, 1H), 2.82(s， 3
3
H)
参考例 17 : 2—クロ口一 4—エトキシチエノ [ 3 , 2— d]ピリミジンの合成 (CAS 16234
43- 8)
[化 89]
Figure imgf000099_0001
2, 4—ジクロロチエノ [3， 2_d]ピリミジン（0. lg)、エタノール（5mL)、水（0. 5mL) 及び水酸化ナトリウム（0. 04g)の混合物を室温にて攪拌した。析出した固体を濾取 後、ジェテルエーテルで洗浄することにより、 2_クロ口一 4_エトキシチエノ [3, 2-d ]ピリミジン (0. 07g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 215 (M+ + 1)
参考例 18 : 1— ( (S)—3—ァミノピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフルォロメトキシ フエニル）エタノン 1塩酸塩の合成
[化 90]
Figure imgf000100_0001
(1) (S)—ピロリジン— 3—ィルカルバミン酸 t_ブチルエステル（93g)、 4_トリフル ォロメトキシフヱニル酢酸（112g)及び THF (550mL)の混合溶液に EDC'HCl (11 4g)及び HOBt' lH 0 (114g)をカ卩え、室温で 3日間攪拌した。反応溶液を減圧下
2
濃縮後、クロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄 した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤をろ過し、減圧下濃縮した 。得られた固体をクロ口ホルムで洗浄し、（（S)— 1— (2— (4—トリフルォロメトキシフ ェニル）エタノィル）ピロリジン 3 ィル）力ルバミン酸 t ブチルエステル（144g)を 得た。
MS： ESI+ (m/z) 389 (M+ + 1)
): δ 7.21—7.30 (m, 2H), 7.09—7.16 (m, 2H), 4.60—4.72 (m,
Figure imgf000100_0002
1H)， 4.13-4.29 (m, 1H)， 3.47-3.78 (m, 5H)， 3.32-3.40 (m, 1H), 1.72-2.29 (m, 2H), 1.43 (s， 9H)
(2) ( (S) - l - (2- (4-トリフルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン一 3—ィ ル）力ルバミン酸 t_ブチルエステル（144g)を酢酸ェチル（300mL)に懸濁させ、 4 M HC1Z酢酸ェチル（278mL)を加え、室温で 3日間攪拌した。析出した固体を濾 取し、表題化合物（67g)を得た。濾液を減圧下濃縮後、へキサン及びジイソプロピル エーテルを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（52g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 289 (M+ + 1)
): δ 8.12-8.59 (m， 3Η), 7.10-7.41 (m， 4H), 3.13-3.89 (m，
Figure imgf000100_0003
7H)， 1.75-2.26 (m, 2H)
参考例 19： 1 ( ( 3R, 4R)— 3—ァミノ一 4—ヒドロキシピロリジン 1—ィル） 2— ( 4—トリフルォロメトキシフヱニル）エタノンの合成
[化 91]
Figure imgf000101_0001
AcO. JMHCbz HO. 、NHCbz ΗΟ 、NHCbz
N '
Boc Boc H
Figure imgf000101_0002
(1) Tetrahedron: Asymmetry 12， 1793-1799 (2001)に記載された方法と同様の方法 にて得た（3S, 4S) - 3 - (t_ブチルジメチルシラニルォキシ） _4—ヒドロキシピロリ ジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（67. 6g)及びトリェチノレアミン（41. 5mL )を窒素雰囲気下クロ口ホルム（1. 0L)に溶解させ、氷冷後、メタンスルホユルクロリド (19. 8mL)のクロ口ホルム（65mU溶液を滴下し、室温で 1時間攪拌した。水を加え 、分液後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し 、粗の（3S, 4S) - 3 - (t ブチルジメチルシラニルォキシ） 4—メタンスルホ二ノレ ォキシピロリジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステルを得た。この化合物は精製は 行わずに次の工程に使用した。
MS： ESI+ (m/z) 418 (M+ + Na)
'H-NMRlBOOMHz, CDCl ): δ 4.75—4.85 (m, 1H), 4.33—4.43 (m, 1H), 3.67—3.78 (m,
3
1H)， 3.49-3.65 (s, 2H), 3.24-3.39 (m, 1H)， 2.99—3.09 (m, 3 H)， 1.46 (s, 9 H), 0.87 ( s, 9 H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)
(2) (1)で得た粗の（3S, 4S) - 3- (t ブチルジメチルシラニルォキシ） 4 メタ ンスルホニルォキシピロリジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステルを DMF (426m L)に溶解させ、アジィ匕ナトリウム（34. 6g)をカ卩え、 120°Cで 7時間加熱した。反応液 中の固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、水及び酢酸ェチルを加え、分液した。水 層を酢酸ェチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢 酸ェチル = 20 : 1)で精製し、 (3R, 4S) _ 3 _アジド _4_ (t_ブチルジメチルシラ ニルォキシ）ピロリジン一 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（47g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 365 (M+ + Na)
): δ 4.28-4.48 (m， 1H), 3.66-3.85 (m， 1H), 3.18-3.60 (m，
Figure imgf000102_0001
4H), 1.45 (s， 9 H)， 0.91 (s, 9 H), 0.13 (s， 3H), 0.11 (s, 3H)
(3) (3R， 4S) _ 3_アジド一 4_ (t_ブチルジメチルシラニルォキシ）ピロリジン一 1 —カルボン酸 t_ブチルエステル（47g)をエタノール（470mL)に溶解させ、 5%P d-C (2. 4g)を加え、水素雰囲気下 5時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下 濃縮した。残渣を THF (470mUに溶解させ、トリェチルァミン（23mU及びクロロギ 酸べンジノレエステル（21mL)をカ卩ぇ室温で 1晚攪拌した。水をカ卩え、分液後、水層を 酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5：：!〜 4： 1)で精製し、 (3R , 4S) ー3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4一（tーブチルジメチルシラノキシ）ピ 口リジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエステル（54g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 473 (M+ + Na)
'H-NMRlBOOMHz, CDCl ): δ 7.27—7.44 (m， 5Η), 5.11 (s, 2H), 4.97—5.19 (m, 1H)， 4
3
.07-4.35 (m, 2H), 3.04—3.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9 H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
(4) (3R, 4S)— 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4一（t—ブチルジメチルシラ ノキシ）ピロリジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（54g)を THF (400mL)に 溶解させ、氷冷下 1Mのテトラブチルアンモニゥムフロリド/ THF溶液（167mUを加 え、室温で 3. 5時間攪拌した。水をカ卩えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル、へキサン/酢酸ェチル = 1：：!〜 1： 2)で精製し、（3R， 4S) _ 3 _ベンジルォ キシカルボニルァミノ _4—ヒドロキシピロリジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステル（ 38g)を得た。 MS： ESI+ (m/z) 359 (M+ + Na)
'H-NMRlBOOMHz, CDCl ): δ 7.28—7.42 (m, 5H), 5.18—5.39 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4
3
.14-4.41 (m, 2H), 3.68—3.80 (m, 1H), 3.31—3.60 (m, 2H), 3.05—3.25 (m, 1H), 1.44 ( s, 9 H)
(5) (3R， 4S) _ 3_ベンジルォキシカルボニルァミノ _4—ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボン酸 t_ブチルエステル（38g)をクロ口ホルム（380mL)に溶解させ、氷冷 後、トリェチルァミン（22mU及びメタンスルホユルクロリド（l lmL)を加えた。氷冷下 2時間攪拌後、水を加え、分液した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下濃縮し、粗の（3R, 4S) _ 3 _ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4_ メタンスルホニルォキシピロリジン _ 1 _カルボン酸 t_ブチルエステルを得た。この 化合物の精製は行わずに次の工程に使用した。
MS： ESI+ (m/z) 437 (M+ + Na)
(6) (5)で得た粗の（3R, 4S) 3 べンジルォキシカルボニルアミノー 4 メタンス ルホニルォキシピロリジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステルを DMF (570mL) に溶解し、酢酸カリウム（39. Og)を加え、 120°Cで 2. 5時間攪拌した。室温まで冷却 後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキ サン/酢酸ェチル =4 :：!〜 2 : 1)で精製し、（3R, 4R)— 3 ァセトキシ— 4 ベンジ ルォキシカルボニルァミノピロリジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル（27g)を 得た。
MS： ESI+ (m/z) 401 (M+ + Na)
H-NMRteOOMHz, CDCl ): δ 7.27-7.47 (m， 5Η), 4.86-5.24 (m， 4H), 4.09-4.25 (m，
3
1H)， 3.56-3.87 (m, 2H), 3.17-3.50 (m, 2H), 2.06 (s， 3H), 1.44 (s, 9 H)
(7) (3R， 4R) _ 3—ァセトキシ _4_ベンジルォキシカルボニルァミノピロリジン一 1 —カルボン酸 t_ブチルエステル（27g)をメタノール（350mL)に溶解させ、氷冷下 炭酸カリウム（16g)をカ卩えて室温で 1晚攪拌した。水をカ卩えた後、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4 :：!〜 2 : 1)で精製し、（3R， 4R) 3—べンジルォキシカルボニルアミノー 4ーヒドロキシピロリジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステル（22g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 359 (M+ + Na)
H-NMRteOOMHz, CDC1 ): δ 7.29-7.39 (m， 5H), 4.83-5.22 (m， 3H), 3.07-4.34 (m，
3
7H)， 1.44 (s， 9 H)
(8) (3R， 4R)— 3 ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4 ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボン酸 t_ブチルエステル（16g)をクロ口ホルム（143mL)に溶解させ、 4M
HC1/1, 4_ジォキサン溶液（72mUをカ卩え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧 下留去し、 （（3R， 4R) _4—ヒドロキシピロリジン _ 3 _ィル）力ルバミン酸 ベンジル エステノレ 1塩酸塩を得た。この化合物は精製を行わずに次の工程に使用した。 MS： ESI+ (m/z) 237 (M+ + 1)
(9) (8)で得た（（3R， 4R)— 4—ヒドロキシピロリジン一 3—ィル）力ルバミン酸 ベン ジルエステノレ 1塩酸塩をクロ口ホルム（143mL)に溶解させ、トリェチルァミン（7· 2g )及び 4 トリフルォロメトキシフエニル酢酸（12g)を加えた後、 EDC 'HC1 (1 lg)を加 えた。室温で 2時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲノレ、酢酸ェチル）で精製し、（（3R, 4R)—4 ヒドロキシ— 1— (2— (4 トリフ ルォロメトキシフエニル）エタノィル）ピロリジン 3—ィル）力ルバミン酸 ベンジルエス テル（14g)を得た。
MS : ESI+ (m/z) 461 (M+ + Na)
H-NMRteOOMHz, CDC1 ): δ 7.28—7.39 (m, 5Η), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.13 (d, J=
3
8.3Hz， 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30—4.36 (m, J=2.8Hz, 7H)
(10) ( (3R， 4R) _4—ヒドロキシ一 1 _ (2_ (4_トリフルォロメトキシフエニル）ェタノ ィル）ピロリジン _ 3_ィル）力ルバミン酸 ベンジルエステル（14g)をメタノール（140 mL)に溶解させ、 5%Pd-C (2. 4g)を加え、水素雰囲気下一晩攪拌した。触媒を 濾別後、濾液を減圧下濃縮した。析出した固体をイソプロピルエーテルとへキサンの 混合溶媒で洗浄し、表題化合物（8. 6g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 305 (M+ + 1)
Figure imgf000104_0001
CDC1 ): δ 7.28-7.39 (m， 5Η), 7.24 (d, J=8.3Hz, 2H)， 7.13 (d， J= 8.3Hz， 2H), 4.98-5.28 (m, 3H), 3.58 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.30—4.36 (m, J=2.8Hz, 7H) HPLC保持時間 8. 4分（CHIRALPAK AD H (4.6 X 250mm、ダイセル化学ェ 業）、移動相：へキサン/イソプロパノール = 80 : 20、流速： 0. 8mL/min、温度： 4 0。C)
(参考)
1— ( (3S， 4S)— 3—ァミノ一 4—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）一2— (4—トリフノレ ォロメトキシフエ二ノレ）エタノン
HPLC保持時間 7. 9分（CHIRALPAK AD— H (4.6 X 250mm、ダイセル化学ェ 業）、移動相：へキサン/イソプロパノール = 80 : 20、流速： 0. 8mL/min、温度： 4 0。C)
参考例 20 : (3R, 4R) _ 3_ベンジルァミノ _4—ヒドロキシピロリジン _ 1 _カルボン 酸 t -ブチルエステル （一）一マンデル酸塩の合成
[化 92]
Figure imgf000105_0001
(1) Tetrahedron: Asymmetry 12， 2989-2997 (2001)に記載された方法と同様の方法 にて得たラセミ体の（3RS, 4RS) _ 3_ベンジルァミノ _4—ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボン酸 t_ブチルエステル（1. Og)をァセトニトリル（lOmL)及び水（0. 09mL )の混合溶媒に懸濁させ、（一）—マンデル酸（572mg)をカ卩え、 70°Cで 45分間攪拌 した後、室温で 3日間攪拌した。沈殿物を濾取し、ラセミ体の（3RS, 4RS) 3—べ ンジルァミノ一 4—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボン酸 t ブチルエステル （一） マンデル酸塩（ 1. 2g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 293 (M+ + 1)
(2) (3RS, 4RS)—3 ベンジルァミノ一 4 ヒドロキシピロリジン一 1—カルボン酸 t —ブチルエステル （―）—マンデル酸塩（1. 2g)をァセトニトリル/水（20 : 1)の混 合溶媒にて 3回再結晶を行い、光学活性な（3R, 4R)— 3—べンジルアミノー 4ーヒド ロキシピロリジン 1一力ルボン酸 t ブチルエステル （一） マンデル酸塩（240m g)を得た。
HPLC保持時間 19· 2分（CHIRALCEL OJ (4.6 X 250mm、ダイセル化学工業） 、移動相：へキサン/エタノール = 95 : 5、流速： 0. 8mLZmin、温度： 40°C) 参考例 21 : 1— ( (3R， 4R)— 3—ァミノ一 4—メトキシピロリジン一 1—ィル）一2— (4 -トリフルォロメトキシフエニル）エタノンの合成
[化 93]
Figure imgf000106_0001
( 1 ) 1 _ ( ( 3R， 4R) _ 3—ァミノ一 4 _ヒドロキシピロリジン _ 1 _ィル） _ 2 _ (4 _トリ フルォロメトキシフエニル）エタノン（1. 0g)をクロロホノレム（30mL)及び THF (10mL )に溶解させ、トリェチルァミン（0. 55mL)及び塩化トリフエニルメチル（1. 4g)をカロえ 、室温で 4日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル、へキサン/酢酸ェチル =4 :：!〜 2 : 1)で精製し、 1 - ( (3R, 4R) - 3 —ヒドロキシ一 4— (トリチルァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4 トリフルォロメトキ シフエニル）エタノン（1. lg)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 569 (M+ + Na)
(2)水素化ナトリウム（60%油状）をへキサンで洗浄し、 THF (lOmL)に懸濁させ、 氷冷下ヨウ化メチル（0· 19mL)及び 1 （（3R, 4R)— 3 ヒドロキシー4 （トリチル ァミノ）ピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（1 · lg) の THF (lOmL)溶液を加え、 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出後、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を 濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル =4 :：!〜 2 : 1)で精製し、 1— ( (3R, 4R)— 3—メトキシ一 4— (トリチルァミノ） ピロリジン一 1—ィル） 2— (4—トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0· 67g)を得 MS： ESI+ (m/z) 583 (M+ + Na)
(3) 1 - ( (3R, 4R) _ 3 メトキシ _4_ (トリチルァミノ）ピロリジン _ 1 _ィル） _ 2_ ( 4 トリフルォロメトキシフエニル）エタノン（0. 65g)をジェチルエーテル（5mL)に溶 解させ、 5M塩酸（5mL)を加えた後、室温で 17時間攪拌した。分液後、水層をジェ チルエーテルで洗浄し、 1M水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えて塩基性にした後、クロ口 ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減 圧下濃縮し、表題化合物 (0. 35g)を得た。
MS : ESI+ (m/z) 319 (M+ + l)
): δ 7.23-7.33 (m， 2Η), 7.10-7.20 (m， 2H), 3.17-3.85 (m，
Figure imgf000107_0001
12H)
参考例 22 : (2 クロロー 6 ェチルピリミジン— 4 ィル）ジメチルァミンの合成
[化 94]
Figure imgf000107_0002
(1) 2, 4, 6 _トリクロ口ピリミジン（10g)、 N， Ν—ジイソプロピルェチルァミン（8. 5g) 及び THF (50mL)の混合物を氷冷し、 50。/oジメチルァミン水溶液（4. 9g)の THF ( 10mL)溶液を滴下した。室温で 1日間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロ口 ホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトダラ フィー（シリカゲル、へキサン/酢酸ェチル =4 : 1〜： 1 : 1)で精製し、（2, 6 ジクロ口 ピリミジン一 4—ィル）ジメチルァミン（9· 9g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 192 (M+ + 1)
(2)臭化亜鉛（2· 6g)及び THF (15mL)の混合物を— 60〜― 70°Cに冷却し、 3M のェチルマグネシウムブロミド /ジェチルエーテル溶液（3. 8mL)を滴下し、 - 75°C で 70分間、続いて室温で 1時間攪拌し、 Pd (PPh ) (0. 60g)及び（2, 6 ジクロ口
3 4
ピリミジンー4 ィル）ジメチルァミン（2. Og)の THF (8mL)を加え、 17時間加熱還 流した。室温まで冷却後、反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、飽和塩ィ匕アンモニゥ ム水溶液で洗浄後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン/酢酸ェチル = 15 : 1)で精製し、表題化合物（0. 18g)及び（6 クロ口 2—ェ チルピリミジン一 4_ィル）ジメチルァミン（0. 46g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 186 (M+ + 1)
参考例 23 : 4—ェチルキノリン _ 2 _オールの合成
[化 95]
Figure imgf000108_0001
(1) 1— (2 アミノフヱニル）プロパン _ 1 _オン（CAS1196— 28— 7) (4. 6g)、マ ロン酸モノべンジルエステル（7. 2g)及び THF (46mL)の混合物に EDC'HC1 (7. lg)及び HOBt'H 0 (7. lg)をカ卩え、室温で 14時間攪拌後、 8時間加熱還流した。
2
減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別 後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル = 9 : 1)で精製し、 N— (2 プロピオユルフェニル）マロナミック酸べンジルエステ ル（1. 8g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 348 (M+ + Na)
(2) N- (2 プロピオエルフェニル）マロナミック酸べンジルエステル（1. 8g)をェタノ ール（20mL)に溶解させ、カリウム t ブトキシド（0. 65g)をカ卩え、室温で 3時間攪拌 した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、 4ーェチルー 2 ヒドロキシキノリンー3— カルボン酸 ベンジルエステル（ 1. 4g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 308 (M+ + 1)
(3) 4 ェチル _ 2—ヒドロキシキノリン一 3_カルボン酸 ベンジルエステル（1. 2g) をメタノール（12mL)及び THF (6mL)に懸濁させ、 5%Pd_C (120mg)を加えた 後、 40°Cで 1日間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、 4_ェチル _ 2_ ヒドロキシキノリン一 3 _カルボン酸（0. 85g)を得た。この化合物は精製を行わずに 次の反応に使用した。
MS : ESI+ (m/z) 218 (M+ + l)
(4) 4_ェチル _ 2—ヒドロキシキノリン一 3_カルボン酸（0. 84g)及びジフエニルェ 一テル（2. 5mL)の混合物を 250°Cで 2時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 50 : 1)で精製し、表題化合 物（0· 57g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 174 (M+ + 1)
同様にして以下の化合物を得た。
•4 イソプロピノレキノリンー2—ォーノレ（〇八3328956— 40— 7)
参考例 24 : 2 クロ口キノリン 4一力ルボン酸ジメチルアミドの合成
[化 96]
Figure imgf000109_0001
2_クロ口キノリン一 4_カルボン酸（5. 0g)及び THF (48mL)の混合物に少量の D MFを加え、氷冷下塩化チォニル（1. 8mL)を加えた。室温で 1時間攪拌後、 60°C で 1時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をクロ口ホルム（30mL)で 希釈した。氷冷後、 50%ジメチルァミン水溶液（20mL)を加え、 10分間攪拌した。 1 M 水酸化ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 7： 3)で精製し、表題化合物（4· 6g)を得た。 MS： ESI+ (m/z) 257 (M+ + Na)
参考例 25: (3RS, 4RS)—4— (4—ジメチルアミノー 6—メチルピリミジン一 2—ィル ァミノ）ピロリジン _3_オール 2塩酸塩の合成
[化 97]
Figure imgf000110_0001
(1) 2—クロ口一 4—ジメチルァミノ一 6—メチルピリミジン（3· 5g)、 (3RS, 4RS)— 3 —アミノー 4—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエステル（4.5g)、N , N—ジイソプロピルェチルァミン（5· 3mL)及び η—ブタノール（lOmL)を 120°Cで 8日間攪拌した。反応混合物にクロ口ホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、分液した。水層をクロ口ホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール =9:1)で精製し、 （3RS, 413)_3_(4_ジメチルァミノ_6_ メチルピリミジン一 2_ィルァミノ） _4—ヒドロキシピロリジン _1_カルボン酸 t—ブ チルエステル（5.9g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 338 (M+ + 1)
(2) (3RS, 4RS) -3- (4—ジメチルァミノ一 6_メチルピリミジン _2_ィルァミノ） - 4—ヒドロキシピロリジン _1_カルボン酸 t_ブチルエステル（1. Og)を酢酸ェチル (10mL)に溶解させ、 4M HC1/酢酸ェチル（7.5mL)を加え、室温で 2時間攪拌 した。溶液にジェチルエーテルを加え、析出している結晶を濾取し、表題化合物（0. 89g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 238 (M+ + 1)
参考例 26: ((3RS, 4RS)—4一フルォロピロリジンー3—ィル）一（4ーメチルー 6— モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル）ァミンの合成
[化 98]
Figure imgf000111_0001
(1) 3—ピロリン（9. lg)、 N, N—ジイソプロイルェチルァミン（28mL)及びクロ口ホル ム（46mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸べンジルエステル（26g)を滴下後、室温で 15時間攪拌した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 7 : 3)で精製し、 2, 5—ジヒドロピロ一ルー 1一力ルボン酸 ベンジルエステル (26g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 226 (M+ + Na)
(2) 2, 5—ジヒドロピロール一 1—カルボン酸べンジルエステル（25g)をクロ口ホルム (125mL)に溶解させ、氷冷下 mCPBA (39g)をゆっくり加えた。室温で 1日間攪拌 後、クロ口ホルムで希釈後、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =8： 2〜： 1 : 99)で精製し、 6 _ォキサ _ 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン— 3 _カルボ ン酸べンジルエステル（ 18g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 242 (M+ + Na)
(3) 6—ォキサ _ 3—ァザビシクロ [3. 1. 0]へキサン一 3 _カルボン酸べンジルエス テル（15g)、アセトン（120g)、水（34mL)及び塩化アンモニゥム（8. lg)の混合物 にアジ化ナトリウム（23g)をカ卩え、 70°Cで 8時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後 、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9 : 1〜： 1 : 99)で精製し、（3RS, 4RS)— 3 アジド一 4 ヒドロキシピロリジン一 1—力 ルボン酸べンジルエステル（ 13g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 285 (M+ + Na)
(4) (3RS， 4RS) _ 3 _アジド一 4—ヒドロキシピロリジン _ 1 _カルボン酸べンジル エステノレ（5. 5g)を塩化メチレン（l lOmL)に溶解させ、— 73°Cに冷却後、 DAST ( Et NSF ) (6. 8g)をカ卩え、 1時間攪拌後、室温で 14時間攪拌した。反応混合物を 1
2 3
0%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、へキサン Z酢酸ェチル =8 : 2〜： 1 : 99、及び NHシリカゲル、へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1〜酢酸ェチル）で精製し、（3RS, 4RS)— 3—アジドー 4 フルォ 口ピロリジン 1一力ルボン酸べンジルエステル（3. 9g)を得た。 （参考文献 Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1953—1958， (1998))
MS： ESI+ (m/z) 287 (M+ + Na)
(5) (3RS, 4RS)—3—アジドー 4 フルォロピロリジン 1一力ルボン酸ベンジルェ ステル（3· 0g)及び THF (30mL)の混合物を氷冷後、トリフエニルホスフィン（3. 2g )をカ卩えた後、室温で 15時間攪拌した。減圧下、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム /8Mアンモニアのメタノール溶 液 = 10 : 1)で精製し、（3RS, 4RS)—3—アミノー 4—フルォロピロリジン一 1—力ノレ ボン酸べンジルエステル（5. 5g)を得た。
MS： ESI+ (m/z) 239 (M+ + 1)
(6) 4— (2 クロ口一 6 メチルピリミジン一 4 ィル）モルホリン（180mg)、 (3RS, 4 RS) _ 3—ァミノ一 4_フルォロピロリジン _ 1 _カルボン酸べンジルエステル（240m g)、 Pd (〇Ac) (38mg)、 2_ (ジ一 t—ブチルホスフイノ）ビフヱニル（0. 10g)、ナトリ
2
ゥム t—ブトキシド（0. 24g)及びトルエン（2mL)の混合物を窒素雰囲気下 6時間加 熱還流した。反応溶液をクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
NHシリカゲル、へキサン/酢酸ェチル =1:2)で精製し、 (3RS, 4RS)—3 フル ォロ一 4— (4—メチル 6—モルホリン一 4—ィノレピリミジン 2—ィルァミノ）ピロリジ ン一 1 _カルボン酸べンジルエステル（25mg)を得た。
MS:ESI+(m/z)416(M+ + l)
(7) (3RS, 4RS) _3_フルオロー 4_ (4—メチル _6_モルホリン一 4—ィルピリミ ジン一 2 _ィルァミノ）ピロリジン一 1 _カルボン酸べンジルエステル（20mg)をメタノ ール（lmL)に溶解させ、 5%Pd_C(40mg)を加え、水素雰囲気下 6時間攪拌した 。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、 ((3RS, 4RS) _4_フルォロピロリジン— 3 -ィル）一（4—メチル一 6—モノレホリン一 4—ィルピリミジン一 2—ィル）ァミン（ 13mg )を得た。
MS： ESI+ (m/z) 282 (M+ + 1)
参考例 27: (3R, 4R)— 4一（4, 6 ジメチルキノリンー2 ィルァミノ）ピロリジンー3 オール 2塩酸塩の合成
[化 99]
Figure imgf000113_0001
(1)2—クロ口一4, 6_ジメチルキノリン（0.40g)、Pd (dba) (0.095g)、 （土） _BI
2 3
NAP(0.20g)、（S)— t—ブチル 3—ァミノ一 4—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボ キシレート（0.51g)及び 1， 4_ジォキサン（8mL)の混合物に、窒素雰囲気下ナトリ ゥム t—ブトキシド（0.60g)を加え、 70°Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェ チル及び水に希釈後、セライトろ過にて中間層を除去し、有機層を飽和食塩水にて 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃 縮し、固形物を酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 （3R, 4R) -t- ブチル 3_(4， 6_ジメチルキノリン一 2_ィルァミノ） _4—ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボキシレート（0.39g)を得た。 (2) (3R, 4R)— t ブチル 3 - (4, 6 ジメチルキノリン一 2—ィルァミノ） 4 ヒド ロキシピロリジン 1 カルボキシレート（0. 39g)を 4M 塩化水素 1, 4 ジォキ サン（5mL)に溶解させ、室温で 2時間攪拌した。反応懸濁液にジイソプロピルエー テルをカ卩えて攪拌した後、固形物をろ取し、（3R， 4R) -4- (4, 6—ジメチノレキノリ ン _ 2_ィルァミノ）ピロリジン _ 3_オール 2塩酸塩（0. 32g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 258 (M+ + 1)
'H-NMROOOMHz, DMSO-d )： δ 13.5(br， 1H)， 10.01(br, IH), 9.52(br, IH), 9.45(br
， IH), 8.28(br, IH), 7.81(s, IH), 7.55_7.70(m, IH), 7.01(br, 1H)， 6.21(br, 1H)， 4.78 (br, 1H)， 4.41(s, IH), 3.65_3.90(m, 1H)， 3.40- 3.60(m, 1H)， 3.10- 3.30(m， 1H)， 2.62( s, 3H), 2.47(s, 3H)
同様にして以下の化合物を得た。
• (3R, 4R) -4- (6—ェチル一4—メチルキノリン一 2—ィルァミノ） ピロリジン一 3 オール 2塩酸塩
LC/MS： ESI+ (m/z) 272 (M+ + 1)
• (3R, 4R)—4— (6 エトキシ一 4—メチルキノリン一 2—ィルァミノ） ピロリジン一 3 オール 2塩酸塩
LC/MS： ESI+ (m/z) 288 (M+ + 1)
参考例 28： 1 （4 トリフルォロメトキシフエニル）シクロプロパンカルボン酸の合成 [化 100]
Figure imgf000114_0001
(1) 1—ブロモ 2—クロロェタン（250mL)、 4— (トリフルォロメトキシ）フエニルァセト 二トリル（5. Og)及びべンジルトリェチル塩化アンモニゥム（4. 6g)の混合物を 50°C で攪拌しながら、 50%水酸化ナトリウム水溶液（250g)をゆっくり滴下し、 65°Cにて 1 時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、有機層を分離し、有機層を 1 M 塩酸、水にて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム）で精製し、黄色油状 の 1— (4 トリフルォロメトキシフエ二ル）シクロプロパンカルボ二トリル（6. 2g)を得た
(2) 1— (4 トリフルォロメトキシフエニル）シクロプロパンカルボ二トリル（4. 0g)、 25 %水酸化ナトリウム水溶液（0. 46mL)、 30%過酸化水素水（25mL)及びメタノール (lOOmL)の混合物を 55°Cにて 1時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 析出した結晶を濾取し、白色固体の 1 _ (4— (トリフルォロメトキシ)フエニル)シクロプ 口パンカルボアミド（4. 5g)を得た。
(3) 1— (4 トリフルォロメトキシフエニル）シクロプロパンカルボアミド（4. 5g)、 15% 水酸化ナトリウム水溶液（150mL)及びメタノール（60mL)の混合物を 78°Cにて 18 時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、 15%塩酸を用いて反応液を pH = 2に調 整して減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、白色固体の 1一（4 （トリフルォロメト キシ）フエニル）シクロプロパンカルボン酸（4. 5g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z) 247 (M+ + 1)
H-NMRQOOMHz, DMSO-d )： δ 7.43-7.47(m, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 1.45_1·48(
6
m， 2H), 1.15-1.19(m, 2H)
同様の方法で、以下の化合物を合成した。
•1— (4— (ジフルォロメトキシ）フエニル）シクロプロパンカルボン酸（CAS869969— 80- 2)
• 1 - (4—フルオロフヱニル）シクロプロパンカルボン酸（CAS773100— 29— 1) •1— (3, 4 ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（CAS186347— 67— 1)
•1— (4—クロロフヱニル）シクロプロパンカルボン酸（CAS72934— 37— 3) 参考例 29 : (S) -N- (1—ベンジルピロリジン _ 3 _ィル） _6 メチノレ一 4_トリフル ォロメチルピリジン _ 2 -ァミンの合成 [化 101]
Figure imgf000116_0001
2—クロ口一 6—メチル一4—トリフルォロメチルピリジン（0. 196g)、（S)— 1—ベンジ ル一 3—ァミノピロリジン（0. 529g)、ジエチレングリコール（4mL)、 N, N—ジイソプ 口ピルェチルァミン（0. 52mL)の混合物をマイクロ波反応装置を用いて 140°Cで 2 時間加熱した。反応終了後、反応液に水と酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した後に 減圧濃縮して得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサ ン/酢酸ェチル = 5 :：!〜 2 : 1)で精製し、（S) _N_ (1 _ベンジルピロリジン一 3—ィ ノレ） _ 6 _メチノレ一 4—トリフノレ才ロメチノレピリジン一 2—アミン (0. 082g)を得た。 'H-NMRlSOOMHz, DMSO-d )： δ 7.20-7.34(m, 5H)， 6.60(s, 1H), 6.32(s, 1H), 5.01( d, J=8.00Hz, 1H)， 4.20- 4.30(m, 1H)， 3.63(d, J=5.8Hz, 2H)， 2.75- 2.85(m, 2H), 2.50 -2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.50(m, 2H)， 1.60-1.70(m, 1H)
参考例 30 : 2—クロロー 6—メトキシメチルー 4ーメチルキノリンの合成
[化 102]
Figure imgf000116_0002
(1) 2—クロ口一4, 6 _ジメチルキノリン（1. 31g)のクロ口ホルム（20mL)溶液に、室 温にて N—プロモコハク酸イミド（1. 24g)をカ卩えた。反応溶液を 70°Cに加熱し、過酸 化ベンゾィル（0. 25g)を数十分おきに 5回に分けて加えた。そのままの温度で 1時 間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸ェチルにて希釈後、有機層を飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混合溶液および飽和食塩水にて洗浄した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10： 1) にて精製し、 6 ブロモメチル 2 クロ口一 4—メチルキノリン（0· 79g)を得た。
LC/MS： ESI+ (m/z)： 270 (M+ + 1)
H-NMR OOMHz, CDC1 ): δ 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.94(d, J=1.6Hz, 1H)， 7.74(dd,
3
J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.26(s， 1H)， 4.67(s, 2H)， 2.69(s, 3H)
(2) 6 ブロモメチル _ 2_クロ口 _4 メチルキノリン（0. 40g)のメタノール（8mL) 溶液に、室温にて 1M水酸化ナトリウム水溶液 (4mL)をカ卩え、 70°Cにて 30分攪拌し た。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1 : 4)にて精製し、 2 クロ口一 6 メトキシメチル一 4 メチルキノリン（0. 31g)を 得た。
LC/MS： ESI+ (m/z)： 222 (M+ + 1)
NMR(300MHz， CDC1 ): δ 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H)， 7.92(d, J=1.5Hz, 1H)， 7.69(dd,
3
J=1.5Hz, J=9.0Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.48(s, 3H)， 2.70(s, 3H)
参考例 31： (2 クロロー 4ーメチルキノリンー6 ィル）メタノールの合成
[化 103]
Figure imgf000117_0001
6 _ブロモメチル _ 2_クロ口 _4 メチルキノリン（0. 39g)のジメチルスルフイド溶液 (5mL)に、室温にて 1M水酸化ナトリウム水溶液（5mUをカ卩え、 70°Cにて 1時間攪 拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に、乾燥剤を濾別し、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキ サン = 3： 1〜酢酸ェチル /へキサン/クロ口ホルム = 1 : 3 : 1〜酢酸ェチル）にて精 製し、 （2 クロ口一 4—メチルキノリン一 6—ィル)メタノール（0. 14g)を得た。 LC/MS： ESI+ (m/z)： 208 (M+ + 1)
[0139] 表 1から 20に記載の HPLCの条件を以下に示す。
HPLC条件： Capcell Pak UG120, 4.6 mm X 150 mm (資生堂）；カラム温度： 40°C ; 流速： 1.0 ml/min ;移動相： [A] 0.1% H PO /CH CN = 60/40, [B] 0.1 % H PO / CH
3 4 3 3 4 3
CN = 65/35, [C] 0.1 % H PO / CH CN = 70/30, [D] 0.1 % H PO / CH CN = 73/27
3 4 3 3 4 3
， [E] 0.1 % H PO / CH CN = 75/25, [F] 0.1 % H PO / CH CN = 80/20, [G] 0.1 %
3 4 3 3 4 3
H PO / CH CN = 85/15, [H] 0.1 % H PO / CH CN = 90/10， [I] (H 0 / CH CN /
3 4 3 3 4 3 2 3
H PO / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH CN = 50/50, [J] (H O / CH C
3 4 3 2 3
N / H PO / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH CN = 60/40， [K] (H O /
3 4 3 2
CH CN / H P〇 I SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH CN二 65/35, [し] (H
3 3 4 3 2
〇 / CH CN / H PO I SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH CN = 70/30, [
3 3 4 3
M] (H O / CH CN / H PO / SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g)) / CH CN = 75
2 3 3 4 3
/25， [N] (H O / CH CN / H PO I SDS (700 mL / 300 mL / 1 mL / 2 g))
2 3 3 4 I CH CN
3
= 80/20, [O] lOmM AcONH / CH CN = 25 / 75， [P] 10 mM AcONH / CH CN =
4 3 4 3
40/60, [Q] lOmM AcONH / CH CN = 45/55, [R] lOmM AcONH / CH CN = 50/5
4 3 4 3
0.
[0140] [表 1-1]
Figure imgf000119_0001
実施 保持時間 化合物番 MS
例番 R1' X1 X2 -Ar imin) 号
号 [イオン化法] [移動相]
Me. Me
N 460(1^+1) 18.7
1-001 2 H H
rESI(Pos.)l 「E1
Me....Me
N 474(M*+1) 9.5 1-002 -Me H
[ESI(Pos.)] [C]
Me.. ,.Me
N 474(M 1) 10.4 1-003 6- e H
[ESI(Pos.)] [C] e.. ,.Me
N 474(Nf+l) 9.9 1-004 -Me H
[ESI(Pos.)] [C]
Me....Me
N 490(1νΓ+1) 11.1 1-005 6-OMe H
[ESI(Pos.)] [C]
Me.s,.Me
N 520(ΐνΓ+1) 7.9 1-006 6-OMe 7-OMe ■ 。
[ESI(Pos.)] [C]
Me.. ,.Me
N 478(1^+1) 9.0 1-007*2 6-F H
[ESI(Pos.)] [C]
Me,...Me
N 478(Μ"+1) 8.5 1-008'2 7-F H
「ESI(Pos.)l rci
Me,...Me
N 496(1^+1) 7.6 1-009*2 6-F 7-F ■" ^ocF3 [ESI(Pos.)] [C]
Me....Me
N ■ ji-OCF3 494(M"+1) 13.8 1-010 6- C1 H
「ESI(Pos.)l 「ci
Me-. , .Me
N 494(M ) 11.4 1-011*2 7- C1 H
[ESI(Pos.)] [C]
548(1^+1) 9.5 1-012 H H -°cF3 [ESI(Pos.)] [C]
Pr 546 +1) 5.2 1-013 6- F H ■" ~0CF3 [ESI(Pos.)] [A]
Pr
■ ?-OCF3 546(ΐνΓ+1) 18.7 1-014*2 7- F H
TESKPos.)] ΓΑ1
[表 1-2]
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
-Γ -ひ -ΟΌ
Figure imgf000126_0001
U3
1 Me-
Figure imgf000126_0002
1
ΏεΗΪ-οοίvu寸-so-oozfeld
¾ュ
【cd)Isas
¾マー
Figure imgf000127_0001
X κ ai κ ffi ¾ κ ffi ΙΪ ni K tri a
2 Z— XZ Z Z Z— ェ Z' Z— IZ ェ Z Z- XZ Z- ェ Z Z— Z z- z z- z z
1マ ョユ
Figure imgf000127_0002
ョ二 【cd)Isaos
¾ュ
Figure imgf000128_0001
os
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
X
Figure imgf000129_0003
_l ^ oo .— 3έ S≤
(ESIpos {) 613MaN++
(ESIpos
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
EC
Figure imgf000130_0003
(-ESIpos
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
11531- ESIfpos
> — >
Figure imgf000132_0001
】 E M- (ESIposM 1165--
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
ffi
Figure imgf000134_0002
(cESIpos (7 CONMe2 4. //D O soz-soz-ooidTId ΏεΗΪ-οοίAV
Figure imgf000135_0001
OMe 447(Μ )
1-217 37 H H
[ESI(Pos.)l
Figure imgf000136_0001
ESI： electronspray ionization
IHCl塩
2HCI塩
ラセミ体
ジァステレオマー混合物 1]
〕22-
Figure imgf000137_0001
咪 Ψ ,
Figure imgf000138_0001
(ESIpos
Ί辆群 φ0ΟΗ 241- Ι(M (osESIp都 ΦOH. I
辆雜 ΦOH. L
Figure imgf000139_0001
雜: ΦGH 1
扭都 φ2ΟΗ 8 2031 Ι—- ( BnoSSEIP ¾群 Φc029 2- l(M
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
(T 527N
Figure imgf000141_0001
OMe
523(1^+1)
[表 2-6]
Figure imgf000143_0001
[表 2- 7]
, 2ΟΗ Ι-
* φGH I-
£2ΟΗ Ι- 姻
:ΟΗ Ι 都
I-
「(ESIP , Ι—
()M1++
Ι 2:CH . I1
Ι I1
Figure imgf000145_0001
【()：ESIpos. ¾2ミΟΗ ΙΙ () 14grl+
[表 2-8]
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
[表 2-10]
Figure imgf000150_0001
[表 2-11]
Ι.
δ78 214O-
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0003
( ESIpos 5Φ:OH 2 I(M 467
Figure imgf000153_0001
[表 2-13]
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
[表 2- 16]
Figure imgf000159_0001
2218- 5 221- J
¾ 都 φ s! 〉'" S 〉'" )" )'' Η ノ π> / to
Figure imgf000159_0002
¾ 2-
Figure imgf000159_0003
【(〕)SIpEos.
()87M 41+. [表 2- 17]
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
[表 2-19]
Figure imgf000164_0001
[表 2-20]
Figure imgf000166_0001
/vDoz-soz-ooifcId -s.
Figure imgf000167_0001
μ ΙΙΟΒΖΪ di.!s .
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Me 436(1νΓ+1) 10.7 3-042 21 6-OMe H 又 [ESI(Pos.)] 间
Me -CI 450(M* 1) 8.3 - -
OMe o
-048 25 1 6- e H 人 o >-CI 424(M++1) 8.9
[ESI(Pos.)l 【ci
Me H2
-049 20 1 C
6-OEt H o -OCF3 474(Μ"+1) 6.6
[ESI(Pos.)] 「J1
Me
-050 21 1 o -OCF3 486(NT+1) 7.8
6-OMe H 又 「ESI(Pos.)l 『ci
*1 ESI： electronspray ionization
1 HCI塩
*3 2 HC1塩
*4 l PhS03H塩
*5 ラセミ体 1]
Figure imgf000172_0001
[表 4 ：.-2]
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
430(^+1)-0 1 2'6 - (C )4 iESI(Pos.)l
45δ
-062*2·6 (]νΓ+1)
- (CH2)4 [ESI(Pos.)]
518(]Vf+l) 4-063 - (CH2)3 [ESI(Pos.)] [I]
532(Μ"+1) 4-064 - (C )4 [ESI(Pos-)]
4-065*° -(C¾)4
Figure imgf000176_0001
*1 ESI： electronspray ionization
*2 1塩酸塩
*3 2塩酸塩
*4 1マレイン酸塩
*5 1ベンゼンスルホン酸塩
*6 ラセミ体
*7 ジァステレオマー混合物 1]
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
^ΐ909- 表
Figure imgf000179_0001
439(IVr+l) 7.4
6-008 27 H H H
[ESI(Pos.¾ [B]
Figure imgf000179_0002
Figure imgf000180_0001
*1 ： ESI： electronspray ionization *2 : 1マレイン酸塩 ]
//u匿 O soz-soz-oozdrld ΏεΗ ONAV
Figure imgf000181_0001
Is¾ /csdsu。53 T
Figure imgf000182_0001
表 9
Figure imgf000183_0001
化合物 実施例 MS'1 保持時間
X6 Z' -Ar (min) 番号 番号 [ィオン化法] [移動相]
Me,... Me
9-001 32 N
1 H H H ~ 。 465{]Wr+l)
[ESI(Pos.)l
9-002 30 1 H H H 。 507(Μ-+1) 14.2
[ESI(Pos.)] [E]
523fM++l) 9.8
9-003 30 〔。 N〕
1 H H OH [ESI(Pos.)] IE]
M 1e 436(1^+1) 11.2
9-004 31 H H H
[ESI(Pos.)] [E]
* 1： ESI： electronspray ionization 表 10] 表 1 o
Figure imgf000183_0002
化合物 実施例 R lc MS*1 保持時間
Xs X6 Z1 -Ar (min) 番号 番号 R [イオン化法] [移動相]
Me.. N,. Me
10-001 27 1 Me H H -HT OCFS 480(1^+1) 7.3
[ESI(Pos.)] [E]
Me,.. Me
10-002 Λ_ N 1^+1) 15.3
27 1 H H H -T oCFs 466(
[ESI(Pos.)] [C]
:1 ： ESI： electronspray ionization
Figure imgf000184_0001
〔〕〔
Figure imgf000185_0001
X
—z
z o -z z>
1 1
O 6
i ό
* ェ
〔〕〔
Figure imgf000185_0002
/ / /
py1 ESI electronsra ionizaotin *
"
tn
« + ?5
Figure imgf000185_0003
i l oo 1 " ' > 1 ~~■ 9
〔 1
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
t t t
— o — o — o — O ~o O — o
Ξ ^213015- pySI electronsra ionization
Figure imgf000187_0002
≤ 1 ~~ 1
^122-
Figure imgf000188_0001
[表 13- 2]
*
Figure imgf000189_0001
*2： 1 HC】塩
*3： ラセミ体
[0153] [表 14]
Figure imgf000189_0002
z1 保持時間 化合物 実施例 MS"
Rlb (min) 番号 番号 N、
[イオン化法] [移動相]
Figure imgf000189_0003
MeC¾
543(M 1) 4.7
14-003 16 〔：〕 N、
I [ESI(Pos.)] [C].
H
CI
I 430(^+1)
N、 5.3
14-004 15
[ESI(Pos.)] [C]
1： ESI： electronspray ionization
[0154] [表 15] 表 15
Het、N N、しノ Q1、Q2Ar
*ι 保持時間 化合物番号 =実施例 Het- -L T-Q'-Q'-Ar— MS (min)
番^ [イオン化法] [移動相]
Figure imgf000190_0001
*1 ： ESI： electronspray ionization
*2： 2HC1塩
*3： ジァステレオマー混合物
*4： ラセミ体 表 16- II
Figure imgf000191_0001
【】【()〕ESIPS.F
5.++ 】 【i浒入t^ Y ()mins
[表 16-2]
16-00S 3'4 1
Figure imgf000192_0001
*1 ジァステレオマー混合物
*2 ESI： electronspray ionization
*3 2塩酸塩
*4 ラセミ体
[0156] [表 17] 表 1 7
Figure imgf000192_0002
化合物番 実施例 MS 1
Rla X1 X2 -Ar
号 番号 [イオン化法]
Figure imgf000192_0003
n ESI： electronspray ionization
2 HC1塩
*3 ジァステレォマ一混合物
[0157] [表 18] py. ESI. electronsra lonlzas ..
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
化合物 h S '
例番
番号 人 -Q2- -Ar
号 *^ [イオン化法]
1
Figure imgf000194_0002
9-007 21 0J Me 人 N、 八 [ESl(P。s.)] リ J
19-008 21 Me ^ " ^ ^J^ [ESI(Pos.)l L J
19-009 21 o e 人 N、 ^ [ESI(Pos.)] L」
〔^〕0211 oato inizin
【)】(ESIpos, ¾O ί s =r £。 f r \ XT, L?
Figure imgf000195_0001
【 Ξ「 f
Ξ in一Ύ Me pβ 一【】¾。 Me Ci,οο,，：
飞 g
^19
Figure imgf000196_0001
表 20 (続き)
Figure imgf000197_0001
.9
442(M*+1)
20-015 41 OMe F 、 CH2 [ESI(Pos.)]
Figure imgf000197_0002
1： ESI： electronspray ionization 試験例 [MC受容体結合実験]
4
MC受容体結合実験は Pharmacology & Toxicology, 79， 161-165， 1996に掲載さ
4
れた方法に従って行った。ヒト MC受容体を HEK— 293細胞に発現させたヒト MC
4 4 受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を 2mMエチレンジァミン 4酢酸、 10mM塩ィ匕カノレシゥム及び 100 μ Μフエ二ルメチルスルフォニルフルオリド を含む 50mMトリス塩酸緩衝液（ρΗ7.4)でホモジナイズした。ホモジネートを 48,00 O X gで 20分間、 4°Cにて遠心分離した。遠心分離により得られた沈查を同緩衝液で 再ホモジナイズし、ホモジネートを 48, 000 X gで 20分間、 4。Cにて遠心分離した。こ の操作を 2度繰り返した。沈查をタンパク質濃度 100 μ gZmlとなるように 2mMェチ レンジァミン 4酢酸、 10mM塩化カルシウム、 100 μΜフエ二ルメチルスルフォエルフ ルオリド及び 0.1%ゥシ血清アルブミンを含む 50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4)に懸 濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（0.25ml、 25μ§タンパク）を [125 I]Nle4-D-Phe7- a—MSH (最終濃度 0.2nM)と 25°Cで 120分間反応させた。 反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーべスターを用い、 0.5%ゥシ 血清を含む 50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4)に 2時間浸した GFZCガラス繊維濾 紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性を γカウンタ一にて測定した。 1 μ Μの Nle 4-D-Phe7- a _MSH存在下における結合量を非特異的結合とし、 1 μ Μの Nle 4-D-Phe7- a _MSH非存在下の結合である総結合力、ら非特異的結合を差し引 いたものを特異的結合とした。被検薬は 100%DMSO溶液に溶解し、 [12¾Nle4-D -Phe7- a—MSHと同時に膜標品に添カ卩した。 10_1°〜： 10_5Mでの抑制曲線から IC 値を算出した。代表的な化合物に関して結合試験の結果を表 21に例示する。
50
[表 2ト 1]
表 21 化合物番号 I c50 (nM) 化合物番号 I C5。 (nM)
1 -00 3 1 8 3 -022 9. 5
1 -00 5 2. 8 3 -0 2 3 2. 4
1 -0 1 9 1 0 3 -034 1 6
1 -03 2 0. 4 3 -038 20
1 -040 0. 4 3 -04 1 46
1 -04 5 2 1 4 - 0 1 6 6 0
1—0 58 1 8 0 4 - 022 3 0
1 -0 7 3 3 9 4 - 03 5 5 2
1 -0 78 1. 5 4- 04 2 30
1 -0 9 2 3 7 4- 04 3 6 6
1 -0 9 5 22 4- 044 5 6
1 - 1 0 1 6 8 4- 054 3 9
1 - 1 1 0 5. 1 4-05 5 2. 3
1 - 1 1 1 3. 8 4- 058 28
1 - 1 1 6 6. 7 5- 00 3 26
1 - 1 2 8 7. 3 5-006 9， 3
1 - 1 3 3 4. 4 5- 0 1 1 30
1 - 1 74 2 1 5- 0 14 3 2
1 - 1 7 6 1. 0 6- 00 1 7 1
1 - 20 6 2. 3 6- 0 1 0 66
3 - 00 1 2 8 7-00 1 74
3 - 0 1 1 6. 8 7-00 2 94
3 - 0 1 9 7 8 7- 00 9 23
[表 2ト 2] 表 21 ( ) 化合物番号 I c50 (nM) 化合物番号 I c5。 (nM)
7-010 5 2 1 2-0 0 7 1 4
8-001 3 5 1 2-0 0 8 1 2
8-002 2 4 1 2-0 1 0 3. 0
8-004 1 1 1 2-0 1 7 3. 3
8-005 1 2 1 2-0 1 8 3. 4
8-006 1 0 1 3-0 0 1 9 9
8-007 1 0 1 3-0 0 2 2 5
9-001 4 9 1 3-0 0 4 4 6
1 1-008 1. 3 1 3 -0 0 5 2 1
1 1-009 6. 1 1 3-0 0 8 3 6
11 -012 0. 3 1 4-0 0 1 1 6
11 -014 1. 4 1 4-0 0 2 1 9
1 1 -015 1. 0 1 4-0 0 3 7. 4
12-001 2. 9 1 5-0 0 1 1 6
12-004 1 3 1 5-0 0 3 2 6
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分 式（1)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
lOOOmg
式（1)で表される化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メ ッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキ シプロピルセルロース（HPC-L)水溶液を添カ卩し、練合、造粒 (押し出し造粒 孔径 0. 5〜lmm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩 過し顆粒剤を得る。
[0161] 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式（1)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ lOmg
ステア ン マグネシウム lmg_
lOOmg
式（1)で表される化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メ ッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する 。 10倍散 lOOmgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
[0162] 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（1)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3m
150mg
式（1)で表される化合物と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メ ッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキ シプロピルセルロース（HPC-L)水溶液を添カ卩し、練合、造粒した後、乾燥する。得ら れた乾燥顆粒を振動ふるい（12Z60メッシュ）で篩過し整粒し、その 150mgを 4号硬 ゼラチンカプセルに充填する。
[0163] 製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。 成分 式（1)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式（1)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、 CMC_Na (カルボキシメチルセル ロース ナトリウム塩)を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸 マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し 150mgの錠剤を得 る。
[0164] 製剤例 5
静脈用製剤は次のように製造する。
式（1)で表される化合物 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
[0165] 本発明化合物は、 MC受容体拮抗作用を有し、 MC関連疾患の治療薬、具体的
4 4
には、うつ病などの気分障害、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存などの予 防'治療剤薬として利用できる。

Claims

請求の範囲
式 [I]
Figure imgf000203_0001
(式中、
Hetは下記式 [Π] [III]又は [IV]
[化 2]
(こ ル
Figure imgf000203_0002
キル基を示す。）で表される基を示し、
式 [IV]中、ー八ー8— 0—はー3—〇=〇ー、 =C S— C = C = C— S so一
2 c=c =c一 so 2— c= c=c一 so 2 o— c=c =c-o- c=又は一 c=c—〇一を示し、
Rla Rlb及び Rlcはヒドロキシ基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァ
1-6 3-8 1-6 ルコキシ基、ヒドロキシ C アルコキシ基、 C シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、ト
2-6 3-8
リフルォロメチル基、フエニル基、 c ヘテロァリール基、ジ（C アルキル）アミノカ
1-9 1-6
ルポニル基及び— NR2R3 (ここで、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子、 C
1 アルキル基（該 c アルキル基は、置換されてレ、なレ、か、又はヒドロキシ基、カルボ
6 1-6
キシ基、力ルバモイル基、シァノ基、 C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、モル
1-6 3-8
ホリノ基、フエ二ノレ基、 C ヘテロァリール基、フエノキシ基、ジ（C アルキル）ァミノ
1-9 1-6
カルボニル基、 c アルコキシカルボニル基、 1— (C アルキルスルホニル）ピペリ ジンー4 ィル基及び 1一（c ァシル）ピぺリジンー4ーィル基からなる群より選ば
1-6
れる 1個又は 2個の置換基で置換されている。）、 C シクロアルキル基、ピロリジン
3-8
3—ィル基、ピぺリジン 3—ィル基又はピぺリジン 4 ィル基（該ピロリジン 3 —ィル基、ピぺリジン _ 3 _ィル基及びピぺリジン _4_ィル基は、置換されていない か、又は C アルキル基、 C アルキルスルホニル基若しくは C ァシル基で置換
1-6 1-6 1-6
されている。）を示すか、
又は、 R2及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式 [V]
[化 3]
Figure imgf000204_0001
(ここで、 Qは _〇_、 _NR4_、 -CHR5-, _NR6C〇_、 _CHR7CHR8_、 - CR9 = CR10-,— S―、 -SO-, -SO—又は単結合を示し、
2
xa及び xbは同一又は異なって、直鎖状 C アルキレン基（該アルキレン基は、置
1-3
換されていないか又は C アルキル基、シァノ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、（
1-6
C アルキル）ァミノカルボニル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボニル基、モルホリ
1-6 1-6
ノカルボニル基、ピロリジン— 1—ィルカルボニル基、ピペリジン— 1—ィルカルボ二 ル基、トリフルォロメチル基、ァミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル基、 c アルコキシカルボニル基、 c アルコキシ c アルキル基、 c ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァミノ C アルキル基、フエニル基、
1-6 1-6
フエニルカルボニル基（該フヱニル基及びフエニルカルボニル基は、置換されていな いか又は下記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）及び C ヘテロァリールカルボニル基からなる群より選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ
1-9
れている。）を示し、
R4は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、フエニル基、 C ヘテロ
1-6 3-8 1-9 ァリーノレ基、 C アシノレ基、 C シクロアルキルカルボニル基、 C アルコキシカル
1-6 3-8 1-6 ボニル基、モルホリノカルボニル基、 C アルキルスルホニル基、トリフノレオロメチノレ スルホニル基、ヒドロキシ c アルキル基、力ルバモイル基、（C アルキノレ）アミノカ
1-6 1-6
ルボニル基、ジ（C アルキノレ）ァミノカルボニル基、 C ヘテロァリールカルボニル
1-6 1-9
基、ピロリジルカルボニル基又は C アルコキシ C アルキル基を示し、
1-6 2-6
R5は水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、アミノ基、 (C アルキル）ァミノ
1-6 1-6
基、ジ（C アルキル）アミノ基、 C ァシルァミノ基、 C アルキルスルホニルァミノ
1-6 1-6 1-6
基、ピロリジン一 1—ィル基、ピペリジン一 1—ィル基、モノレホリノ基、 c ヘテロァリ
1-9 ール基、フエニルァミノ基又はフエノキシ基（該フヱニルァミノ基及びフエノキシ基は、 置換されていないか又は下記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ れている。）を示し、
R6は水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
R7及び R8は同一又は異なって水素原子、 C アルキル基及び C アルコキシ基
1-6 1-6
からなる群より選ばれる基を示し、
R9はフエニル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基及び C ヘテロァリール
1-9 1-9
基は、置換されていないか又は下記の置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で 置換されている。）を示し、
R1Qは水素原子を示すか、又は R1Qは R9と一緒になつて置換してレ、る炭素と共にべ ンゼン環を形成する。）で表される環状アミノ基を形成する。）で表される基からなる群 から選ばれる基を示し、
X1、 X2、 X3、 X4、 X5及び X6は、同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 C
1-6
アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 C
1-6 3 シクロアルキル基、 c シクロアルコキシ基、（C アルキノレ）アミノ基、ジ（C ァ
-8 3-8 1-6 1-6 ノレキノレ）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ c アルキル基及び 1
1-6 1-6 1-6
〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基を示すか、 X3及び X4は一緒になつて _ (CH ) —又は _(CH ) —を形成するか、
2 3 2 4
X5及び X6が隣接する炭素原子上に置換している場合、一緒になつて— CH = CH 一 CH = CH—を形成する。）で表される芳香族へテロ環基を示し、
Lは _ C〇一又は一 CS -で表される基を示し、
Arはフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル 基及び C ヘテロァリール基は、置換されていないか又は下記の置換基群 Bより選
1-9
ばれる 1〜5個の置換基若しくは下記の置換基群 Cより選ばれる 1個の置換基で置換 されている。）を示し、
z z2、 z3及び z4は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基
1-6
、 c アルコキシ基、ハロゲン原子、 C アルコキシカルボニル基及びジ（C アル
1-6 1-6 1-6 キル)ァミノカルボニル基からなる群から選ばれる基を示すカ 又は z4は z1と一緒に なって C シクロアルカンを形成し、
3-8
Q1は単結合又は—（CH ) - (ここで、 nは 1〜： 10の整数を表す。）を示し、
2 n
Q2は一（CRnR12)—、 -CO-,— NR13—、一〇一、一 S―、一 CR14 = CR15—、 —〇CH ―、一 SCH —又は一（CR16R17)〇一を示し、
2 2
R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル
1-6 3-8
基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C ァシルォキシ基、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6
基、 C ァシルァミノ基、フエニル基、ベンジル基、フエニルォキシ基、ナフチルォキ
1-6
シ基及びフエ二ルチオ基からなる群から選ばれる基を示すか、又は R11及び R12は一 緒になって C シクロアルカンを形成し、
3-8
R13は水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
R14及び R15は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
R16及び R17は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基を示し、
1-6
置換基群 Aはハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキル
1-6 1-6 1-6 チォ基、トリフルォロメチル基、 C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で
1-6
置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフ ッ素原子で置換されたメチルスルホニル基及びニトロ基を示し、
置換基群 Bはハロゲン原子、 C アルキル基、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1 アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、トリフルォロメチル基、 1〜3個のフ 6 1-6
ッ素原子で置換されたメトキシ基、：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 ：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベン ジルォキシ基、（C ァシル）ォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルキル
1-6 3-8
基、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、
3-8 1-6 1-6 ヒドロキシ c アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファ
1 -6 1 -6
モイル基、シァノ基、メチレンジォキシフエニル基、 C ヘテロァリール基、フエニル
1 - 9
基、フエニルァミノ基、フエニルァミノカルボニル基、フエニルカルボニル基、 c へ
1 - 9 テロアリールカルボニル基及びフエニル c アルキル基（該フエニル基、フエニルアミ
1 -6
ノ基、フエニルァミノカルボニル基、フエニルカルボニル基、 c ヘテロァリールカル
1 - 9
ボニル基及びフヱニル C アルキル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 Aから
1 -6
選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群 Cはメチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、トリメチレンジォキシ基及 びエチレンォキシ基を示す。）で表されるァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VI]
[化 4]
Figure imgf000207_0001
(ここで、 Rla、 X1及び X2は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環 基であり、
Lがー CO—であり、
Ar及び Q2が請求項 1と同じ意味を表す（但し、 Rlaがヒドロキシ基、 C アルキル基
1 -6
、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基又は— NR2R3 (ここで、 R2
1 -6
及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基の場合は、 （i) Arはフヱニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フヱ二
1 -9
ル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、
1 - 9 1 -6
C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個
1 -6
のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル スルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒド ロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモ
1 -6 1 - 6
ィル基、シァノ基、フエニル基（該フヱ二ル基は置換されていない力、又は置換基群 A (該置換基群 Aは請求項 1と同じ意味を表す。）から選ばれる:!〜 3個の置換基で置換 されている。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1 個の置換基で置換されているカ 又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C
1 アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置
-6 1 - 6
換されている。）を示すか、及び/又は、（ii) Q2は—（CRUR12) - (ここで、 R11及び R 12は一緒になつて C シクロアルカンを形成する。 )を示す。 )請求項 1記載のアミノビ
3-8
口リジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VI]
[化 5]
Figure imgf000208_0001
(ここで、 RlattC アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NR 3 (ここで、 IT及び
1 -6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 X1及び X2は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基であり Lがー CO—であり、
Arがフエニル基（該フエニル基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキ
1 -6 1 -6 ルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原 子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル 基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロ
3-8 アルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C
1 -6 1 - 6 1 - 6 ァノレキノレ基、 c アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シ
1 -6
ァノ基、フエニル基 (該フエ二ル基は置換されていなレ、か、又は置換基群 A (該置換 基群 Aは請求項 1と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されて いる。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる 1つの置 換基で置換されている力、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アル
1 -6 キル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換され
1 -6
ている。）である請求項 1又は 2に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VI]
[化 6]
Figure imgf000209_0001
(ここで、 Rla«C アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NITR3 (ここで、 R2及び
1 -6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 X1及び X2は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基であり
Lがー CO—であり、
Q1が単結合であり、
Q2が一 (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である請求項 1又は 2に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[5] Rlaが C アルキル基又は C アルコキシ基である請求項 2、 3又は 4に記載のアミ
1 -6 1 - 6
ノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に 許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[6] Hetが下記式 [VI]
[化 7]
Figure imgf000210_0001
(ここで Rlaは式一 NR2R3 (ここで、 R2及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式 [
V]
[化 8]
Figure imgf000210_0002
(ここで、 Xa、 Xb及び Q3は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示 す。）で表される基を示し、 X1及び X2は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香 族へテロ環基であり、
Lが— CO_である請求項 1又は 2に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[7] Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2、Z3及
1 -6
び Z4が水素原子である請求項 2〜6のいずれ力 4項に記載のァミノピロリジンィヒ合物 、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそ れらの溶媒和物。
[8] Q1が単結合であり、 Q2がー (CRnR12) （ここで、 R11及び R12は共に水素原子で ある力、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるカ 又は R11及び R12は一緒 になってシクロプロパンを形成する。）である請求項 2、 3、 5、 6及び 7のいずれか 1項 に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ 、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[9] Hetが下記式 [VI] [化 9]
Figure imgf000211_0001
(ここで、 Rlaは請求項 1と同じ意味を表し、 X1はヒドロキシ基、 C アルキル基又は C
1 -6 1 アルコキシ基を表し、 X2がハロゲン原子を表す。）で表される芳香族へテロ環基で
-6
あり、 Lがー CO—である請求項 1記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[10] X1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基又は C アルコキシ基であり、 X2が
1 -6 1 - 6
水素原子又はハロゲン原子である請求項 2〜8のいずれか 1項に記載のァミノピロリ ジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容され る塩又はそれらの溶媒和物。
[11] Hetが下記式 [VII]
[化 10]
Figure imgf000211_0002
(ここで、 Rla、 X1及び X2は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環 基であり、
Lがー CO—であり、
Ar、 Z1及び Q2が請求項 1と同じ意味を表す（但し、 Rla力 Sヒドロキシ基、 C アルキ
1 -6 ル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基又は— NR2R3 (ここで
1 -6
、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力 \或いは
1 -6
、 R2及び R3は一緒になつてモルホリノ基、 4_ァセチルビペラジノ基又は 4_フエニル ピペラジノ基を形成する。）で表される基の場合は、（i)Arはフヱニル基、ナフチル基 又は c ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル基及び c ヘテロァリール基は
1-9 1-9
ヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原
1-6 1-6
子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3 個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジル ォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）ァミノ
3-8 1-6
基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボ二
1-6 1-6 1-6
ル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、フヱニル基（該フヱ二ル基は置 換されていないか、又は置換基群 A (該置換基群 Aは請求項 1と同じ意味を表す。 ) から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メチレンジォキシフエ二ル基及 びピリジル基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置換されている力、、又はさらに ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 c アルキル基及び C アルコキシ基からな
1-6 1-6
る群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。）であり、 X1が C アルキル基
1-6
、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、
1-6
C シクロアルキル基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C
3-8 3-8 1-6 1-6 アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基及び 1〜3個のフッ素原子で置換され
1-6
たメトキシ基からなる群より選ばれる基である力、（ii)Q2が一（CR"R12) - (ここで、 R1 1及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形成する。）であり、 X1が C アルキ
3-8 1-6 ル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキ
1-6
シ基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ
3-8 3-8 1-6
(C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基及び:!〜 3個のフッ素原子で置
1-6 1-6
換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基である力、（iii)Arはフエニル基、ナフチ ル基又は C ヘテロァリール基（該フヱニル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール
1-9 1-9
基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ
1-6 1-6
素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1 〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベン ジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）ァ
3-8 1-6
ミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシカル
1-6 1-6 1-6
ボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、フヱニル基（該フヱニル基 は置換されていないか、又は置換基群 A (該置換基群 Aは請求項 1と同じ意味を表す 。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メチレンジォキシフエニル基 及びピリジル基からなる群から選ばれる 1個の置換基で置換されている力、又はさら にハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及び C アルコキシ基から
1 -6 1 - 6
なる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。）であり、 Z1がヒドロキシ基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる基である力、、或いは、（iv)
1 -6
Q2が— (CR R12)—で表される基 (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロア
3- 8 ルカンを形成する。）であり、 Z1がヒドロキシ基、 C アルコキシ基及びハロゲン原子
1 -6
からなる群から選ばれる基である。）請求項 1記載のァミノピロリジン化合物、該化合 物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶 媒和物。
Hetが下記式 [VII]
[化 11]
Figure imgf000213_0001
(ここで、尺 が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NITR3 (ここで、 R2及
1 - 6 1 -6
び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力、或いは、 R2及
1 -6
び R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルピペラジノ基又は 4—フエ二ルビペラ ジノ基を形成する。）で表される基であり、 X1が C アルキル基、 C アルコキシ基、
1 -6 1 -6
ハロゲン原子、フエニル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 c シクロアルキル
3-8
基、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、
3 -8 1 -6 1 -6
ヒドロキシ C アルキル基及び 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基力 なる
1 -6
群より選ばれる基であり、 X2が請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ 環基であり、
Lが一 C〇一であり、 Arがフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル
1-9
基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルス
1-9 1-6 1-6 ルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で 置換されたメチルチオ基、：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、二 トロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコ
3-8
キシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、
1-6
フエニル基 (該フヱ二ル基は置換されてレ、なレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは 請求項 1と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メ チレンジォキシフヱニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置 換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及
1-6
び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。 )
1-6
である請求項 1又は 11に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立 体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VII]
[化 12]
Figure imgf000214_0001
(ここで、 &が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は— NR 3 (ここで、 R2及び R:
1-6 1-6
は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力 \或いは、 R2及び RE
1-6
は一緒になつてモルホリノ基、 4_ァセチルビペラジノ基又は 4_フエ二ルビペラジノ 基を形成する。）で表される基であり、 X1及び X2が請求項 1と同じ意味を表す。）で表 される芳香族へテロ環基であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から
1-6
選ばれる基であり、
Lが一 C〇一であり、 Arがフエニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フエニル基、ナフチル
1-9
基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキルス
1-9 1-6 1-6 ルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で 置換されたメチルチオ基、：!〜 3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル基、二 トロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコ
3-8
キシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シァノ基、
1-6
フエニル基 (該フヱ二ル基は置換されてレ、なレ、か、又は置換基群 A (該置換基群 Aは 請求項 1と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されている。）、メ チレンジォキシフヱニル基及びピリジノレ基からなる群から選ばれる 1つの置換基で置 換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及
1-6
び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換されている。 )
1-6
である請求項 1又は 11に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立 体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VII]
[化 13]
Figure imgf000215_0001
(ここで、 1^が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NR 3 (ここで、 IT及び
1-6 1-6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力、或いは、 R2及び
1-6
R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルビペラジノ基又は 4—フエ二ルビペラジ ノ基を形成する。 )で表される基であり、 X1が C アルキル基、 C アルコキシ基、ハ
1-6 1-6
ロゲン原子、フエ二ル基、トリフルォロメチル基、ヒドロキシ基、 C シクロアルキル基
3-8
、 C シクロアルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒド
3-8 1-6 1-6
ロキシ C アルキル基及び 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群
1-6
より選ばれる基である。）で表される芳香族へテロ環基であり、 Lがー CO—であり、
Q2が一 (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である請求項 1又は 11に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VII]
[化 14]
Figure imgf000216_0001
(ここで、 1^が〇 アルキル基、 C アルコキシ基又は式— NR 3 (ここで、 R2及び
1 -6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基である力、、或いは、 R2及び
1 -6
R3は一緒になつてモルホリノ基、 4—ァセチルピペラジノ基又は 4 _フエ二ルビペラジ ノ基を形成する。）で表される基であり、 X1及び X2が請求項 1と同じ意味を表す。）で 表される芳香族へテロ環であり、
Z1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から
1 -6
選ばれる基であり、
Lがー CO—であり、
Q2が一 (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である請求項 1又は 11に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VII]
[化 15]
Figure imgf000216_0002
(ここで、 Rlaが式— NR2R3 (ここで、 R2はピロリジン— 3—ィル基、ピぺリジン— 3—ィ ル基又はピぺリジン 4 ィル基（該ピロリジン 3—ィル基、ピペリジン 3—ィル基 及びピぺリジン 4 ィル基は、置換されていないか、又は C アルキル基、 C ァ
1 -6 1 -6 ルキルスルホニル基若しくは c ァシル基で置換されてレ、る。）で表される基である。
1 -6
)で表される基であり、 X1及び X2が請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へ テロ環基であり、 Lが— CO である請求項 1又は 11に記載のァミノピロリジンィ匕合物 、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそ れらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VII]
[化 16]
Figure imgf000217_0001
(ここで、 Rlaが式— NR2R3 (ここで、 IT及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式
[V]
[化 17]
Figure imgf000217_0002
(ここで、 Xa、 Xb及び Q3は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基である 。）で表される基であり、 X1及び X2が請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族 ヘテロ環基であり、 Z1が請求項 1と同じ意味を表し (但し、式 (V)で表される環状アミノ 基がモルホリノ基、 4 ァセチルビペラジノ基又は 4 フエ二ルビペラジノ基である場 合は、（i) X1が C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、フエニル基、トリ フルォロメチル基、ヒドロキシ基、 C シクロアルキル基、 C シクロアノレコキシ基、 (
3-8 3-8
C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C アルキル基及び
1 -6 1 -6 1 -6
1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基からなる群より選ばれる基であり、及び/ 又は、（ii) Z1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基又はハロゲン原子からなる
1 -6
群から選ばれる基である。）、 Lが一 C〇_である請求項 1又は 11に記載のァミノピロリ ジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容され る塩又はそれらの溶媒和物。
[18] Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2、 Z3及
1 -6
び Z4が水素原子である請求項 11〜： 17のいずれ力 4項に記載のァミノピロリジンィ匕合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物。
[19] Q1が単結合であり、 Q2が— (CRnR12) - (ここで、 R11及び R12は共に水素原子で ある力、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるカ 又は R11及び R12は一緒 になってシクロプロパンを形成する。）である請求項 11、 12、 13、 16及び 17のいず れか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プ ロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[20] Q1が単結合である請求項 14又は 15に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の 互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
[21] X1が水素原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基又はハロゲン原
1 -6 1 -6
子であり、 X2が水素原子又はハロゲン原子である請求項 11〜： 17のいずれか 1項に 記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、 薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[22] Hetが下記式 [III]
[化 18]
Figure imgf000219_0001
(ここで、 RLB、 X3、 X4及び E2は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ 環基であり、
Lがー CO—であり、
Ar及び Q2が請求項 1と同じ意味を表す（但し、 RLB力 Sヒドロキシ基、 C アルキル基
、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基又は— NR2R3 (ここで、 R2 及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される 基の場合は、 （i) Arはフヱニル基、ナフチル基又は C ヘテロァリール基（該フヱ二 ル基、ナフチル基及び C ヘテロァリール基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、
C アルキルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個 のフッ素原子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル スルホニル基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロアルコキシ基、（C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒド ロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモ ィル基、シァノ基、フエニル基（該フヱ二ル基は置換されていない力、又は置換基群 A (該置換基群 Aは請求項 1と同じ意味を表す。）から選ばれる:!〜 3個の置換基で置換 されている。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる 1 つの置換基で置換されている力、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アルキル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置 換されている。）を示すか、及び/又は、（ii は—（C 12) - (ここで、 及び 12は一緒になつて C シクロアルカンを形成する。 )である。 )請求項 1記載のアミノビ 口リジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [III]
[化 19]
Figure imgf000220_0001
(ここで、 Rlb«C アルキル基、 C アルコキシ基又は式 _NR2R3 (ここで、 R2及び
1 - 6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 E2、 X3及び X4は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基で あり、
Lがー CO—であり、
Arがフエニル基（該フエニル基はヒドロキシ基、 C アルキルチオ基、 C アルキ
1 -6 1 -6 ルスルホニル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、 1〜3個のフッ素原 子で置換されたメチルチオ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルスルホニル 基、ニトロ基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、カルボキシ基、 C シクロ
3-8 アルコキシ基、 （C アルキル）アミノ基、ジ（C アルキル）アミノ基、ヒドロキシ C
1 -6 1 - 6 1 - 6 アルキル基、 c アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、スルファモイル基、シ
1 -6
ァノ基、フエニル基（該フエ二ル基は置換されていないか、又は置換基群 A (該置換 基群 Aは請求項 1と同じ意味を表す。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されて いる。）、メチレンジォキシフエニル基及びピリジル基からなる群から選ばれる 1つの置 換基で置換されている力、、又はさらにハロゲン原子、トリフルォロメチル基、 C アル
1 -6 キル基及び C アルコキシ基からなる群から選ばれる 1〜2個の置換基で置換され
1 -6
ている。）である請求項 1又は 22に記載のァミノピロリジンィ匕合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [III]
[化 20]
Figure imgf000221_0001
(ここで、 Rlb«C アルキル基、 C アルコキシ基又は式 _NR2R3 (ここで、 R2及び
1 - 6 1 -6
R3は、同一又は異なって、水素原子又は C アルキル基を示す。）で表される基を
1 -6
示し、 E2、 X3及び X4は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される芳香族へテロ環基で あり、
Lが一 C〇一であり、
Q2が— (CR R12) - (ここで、 R11及び R12は一緒になつて C シクロアルカンを形
3-8
成する。）である請求項 1又は 22に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変 異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [III]
[化 21]
Figure imgf000221_0002
(ここで Rlbは式— NR 3 (ここで、 R2及び R3は隣接する窒素原子と一緒になつて式 [ V]
[化 22]
Figure imgf000221_0003
(ここで、 Xa、 Xb及び Q3は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される環状アミノ基を示 す。）で表される基を示し、 E2、 X3及び X4は請求項 1と同じ意味を表す。）で表される 芳香族へテロ環基であり、 Lがー CO である請求項 1又は 22に記載のァミノピロリジ ン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される 塩又はそれらの溶媒和物。
[26] E2が窒素原子である請求項 22〜25のいずれか 1項に記載のァミノピロリジン化合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物。
[27] E2が CHである請求項 22〜25のいずれ力、 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該 化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれら の溶媒和物。
[28] Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2、 Z3及
1 -6
び Z4が水素原子である請求項 22〜27のいずれ力 4項に記載のァミノピロリジンィ匕合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物。
[29] Q1が単結合であり、 Q2がー (CRnR12) （ここで、 R11及び R12は共に水素原子で ある力、一方がメチル基でありもう一方が水素原子であるカ 又は R11及び R12は一緒 になってシクロプロパンを形成する。）である請求項 22、 23、 25、 26及び 27のいず れか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プ ロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[30] Q1が単結合である請求項 24に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[31] X3が水素原子であり、 X4カ^チル基である請求項 22〜27のいずれ力 4項に記載の ァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的 に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[32] Hetが下記式 [IV]
[化 23]
Figure imgf000223_0001
(ここで、 Rlc、 X5、 X6及び A— B— Dは請求項 1と同じ意味を表し、 E3は窒素原子又 は CHを表す。）で表される芳香族へテロ環基であり、
Lがー CO—である請求項 1記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異性体 、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Hetが下記式 [VIII]
[化 24]
Figure imgf000223_0002
(ここで、 Rle、 X5及び X6は請求項 1と同じ意味を表し、 E3は窒素原子又は CHを表す 。）で表される芳香族へテロ環基である請求項 1又は 32に記載のァミノピロリジン化合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物。
Hetが下記式 [IX]
[化 25]
Figure imgf000223_0003
(ここで、 Rle、 X5及び X6は請求項 1と同じ意味を表し、 E3は窒素原子又は CHを表す 。）で表される芳香族へテロ環基である請求項 1又は 32に記載のァミノピロリジン化合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物。
[35] Z1が水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は C アルコキシ基であり、 Z2、 Z3及
1 -6
び Z4が水素原子である請求項 32〜34のいずれ力 4項に記載のァミノピロリジンィ匕合 物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は それらの溶媒和物。
[36] Q1が単結合であり、 Q2が— (CRnR12) - (ここで、 R11及び R12は同一又は異なって 水素原子又はメチル基である力、、又は R11及び R12は一緒になつてシクロプロパンを 形成する。）である請求項 32〜34のいずれ力、 1項に記載のァミノピロリジン化合物、 該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又はそ れらの溶媒和物。
[37] X5及び X6が水素原子である請求項 32〜34のいずれか 1項に記載のァミノピロリジ ン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される 塩又はそれらの溶媒和物。
[38] 請求項:!〜 37のいずれか 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互変異 性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を有効 成分として含有する MC受容体拮抗剤。
4
[39] 請求の範囲 1〜37のいずれ力 1項に記載のァミノピロリジン化合物、該化合物の互 変異性体、立体異性体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその水和物を 有効成分として含有する、うつ病、不安障害、拒食症、悪液質、疼痛、薬物依存の予 防剤又は治療剤。
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