WO2007105620A1 - ジアリールエテン化合物の製造方法、及び新規ジアリールエテン化合物 - Google Patents

ジアリールエテン化合物の製造方法、及び新規ジアリールエテン化合物 Download PDF

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WO2007105620A1
WO2007105620A1 PCT/JP2007/054639 JP2007054639W WO2007105620A1 WO 2007105620 A1 WO2007105620 A1 WO 2007105620A1 JP 2007054639 W JP2007054639 W JP 2007054639W WO 2007105620 A1 WO2007105620 A1 WO 2007105620A1
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microreactor
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lithium
reaction
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PCT/JP2007/054639
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Junichi Yoshida
Yosuke Ushiogi
Yoshiharu Iinuma
Tomoyuki Hase
Shigeki Hikage
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Kyoto University
Yamada Chemical Co., Ltd.
Fujifilm Finechemicals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a galeletene compound, and a galeletene compound obtained by the production method, and particularly to a galeletene compound suitable as a functional dye having photochromism.
  • the present invention relates to a method for producing a product, and a diarylthene compound obtained by the production method.
  • the structure indispensable to exhibit photochromism that causes a reversible change in the absorption spectrum of a compound by radiation of a given wavelength of light is the hexatriene skeleton.
  • Hexatriene skeleton formation is achieved by introducing two aryl groups into the olephine site of the octafluoric mouth pentene.
  • the introduction of the aryl group is carried out by a cross-coupling reaction using aryl lithium (lithium compound), and the aryl lithium (lithium compound) is usually obtained by a halogen lithium exchange reaction between aryl chloride and an organic lithium reagent. It is prepared (for example, see Patent Documents 1 to 3).
  • the organolithium reagent has high reactivity and a wide range of substrates
  • the halogen lithium exchange reaction is highly useful as a synthesis scheme on a laboratory scale such as sample synthesis.
  • the generated lithium compound has high reactivity and low thermal stability, so it must be cooled to reduce the reaction rate, or it must be crystallized to reduce the reactivity and suppress side reactions. There is.
  • halogen-lithium exchange reaction and the cross-coupling reaction with octafluorocyclopentene using the lithium compound produced by the halogen-lithium exchange reaction are both exothermic reactions, they are generally produced in batch mode.
  • Reelethen When manufacturing a product, it is carried out in a semi-batch process in which one raw material is cooled from -70 ° C to -100 ° C and the other raw material is added in small portions. In this case, when dripping the raw material, a long dripping time is required to remove the heat of reaction, and side reactions due to deterioration of the lithium compound and occurrence of local heat storage during the dripping are required. Resulting in problems such as reduced yield.
  • a cooling low-temperature reaction production plant for performing a reaction in a low temperature range of 70 to 100 ° C is different from a general-purpose production plant.
  • local heat storage is generated by dripping raw materials for a long time, and the concentration of raw materials during the dropping reaction is localized.
  • problems such as changes in liquid composition depending on the degree of progress, and fluctuations in reaction yield due to changes in process time.
  • the concentration distribution and temperature distribution of the raw materials in the reactor can be made uniform.
  • the risk of thermal decomposition of the intermediate is reduced because the lithium compound with low thermal stability is continuously moved to the next step without being stored in large quantities.
  • Patent Document 4 mentions a production method that uses a continuous reaction apparatus, and there is a problem that the heat removal capability is not sufficient because a static mixer is used as a force stirrer that seems to have great merits. There is.
  • the existing static mixer is the smallest and has a large pipe inner diameter of about 1Z4 inch. Therefore, it is necessary to take measures to avoid thermal decomposition of lithium compounds due to reaction heat. It is necessary to carry out under low temperature conditions of ° C and -35 ° C, and special cooling equipment is required for that.
  • chemical reactions using a micro container called a microreactor or a micromixer have been studied in the field of chemical synthesis (see, for example, Non-Patent Documents 2 and 3).
  • German IMM and FZK laboratories are developing microreactors for mixing, heat exchange, catalytic reactions, and electrochemical reactions, and are proposing the construction of mini-plants using these reactor components. .
  • the lithium compound is a dangerous substance, and a cooling device is necessary to realize a low temperature environment during the reaction.
  • octafluorocyclopentene an electrophilic compound, has a low boiling point, so that it is difficult to handle such as loss due to volatilization or water contamination as a result of condensation due to cooling. There's a problem.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 3-135977
  • Patent Document 2 JP-A-3-261762
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-261782
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-229981
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-239282
  • Non-Patent Document 1 "The Journal of Medical Chemistry", 1999 42 ⁇ p. 1088-1099
  • Non-Patent Document 2 "Chimia”, 2002 56 ⁇ p. 636
  • Non-Patent Document 3 "Tetrahedron", 2002 58 ⁇ p. 4735-4757 Disclosure of the Invention
  • the present invention aims to solve the above conventional problems and achieve the following objects.
  • the present invention relates to a method capable of producing a diaryl ethene compound in a safe and efficient high yield without using a special cooling device or the like, and a diary lutene compound produced by the method.
  • the purpose is to provide.
  • a reaction time (residence time) and a reaction temperature are optimized by using a microreactor. It is possible to efficiently produce garleetene compounds in high yields under relatively mild cooling conditions of 10 to 10 ° C. without using a special cooling device.
  • synthesis of a lithium compound and continuous reaction of the lithium compound and the above alkene compound produce a diarylethene compound in an extremely efficient and high yield. If you can do it, you are an acquaintance.
  • the present invention is based on the above findings by the present inventors, and means for solving the above problems are as follows. That is,
  • the lithium compound and the alkene compound are subjected to a cross-force pulling reaction.
  • the lithium compound solution and the alkene compound solution are introduced into a microreactor having a flow path capable of mixing a plurality of liquids.
  • the reaction time (residence time) and the reaction temperature can be optimized. The compound can be produced efficiently and with high yield.
  • ⁇ 2> The following structural formula (I) obtained by introducing a halogen compound solution and an organolithium reagent solution into a microreactor and reacting the halogen compound and the organolithium reagent in the microreactor. Described in ⁇ 1>, which is a compound represented by This is a method for producing a galley ether compound.
  • the ring represented by A represents an aromatic ring, a saturated ring, a partially saturated ring, or a heterocyclic ring.
  • a lithium compound is synthesized in the first microreactor
  • the cross-coupling reaction between the lithium compound and the alkene compound is carried out in the second microreactor.
  • the continuous reaction apparatus in which the first microreactor and the second microreactor are connected is used.
  • the lithium compound is synthesized in the first microreactor, and the cross-force pulling reaction between the lithium compound and the alkene compound is performed in the second microreactor.
  • the lithium compound which is a dangerous substance, can be handled in a closed system, so that safety is ensured and the lithium compound is continuously reacted with the alkene compound even when the lithium compound is unstable.
  • the loss can be suppressed, and the galley ether compound can be produced with extremely high efficiency and high yield.
  • the first force is also performed using a continuous reactor connected to the fourth microreactor,
  • a first lithium compound is synthesized in a first microreactor
  • a cross-coupling reaction between the first lithium compound and the alkene compound is carried out in a second mic port reactor;
  • a second lithium compound is synthesized in a third microreactor
  • the cross-coupling reaction between the second lithium compound and the compound synthesized in the second microreactor is performed in the fourth microreactor.
  • 2> is a method for producing a diarylethene compound according to any one of the above.
  • the first force is also performed using the continuous reaction apparatus to which a fourth microreactor is connected, and the lithium compound is produced.
  • the water-inhibiting danger Since the lithium compound, which is a product, can be handled in a closed system, safety is ensured, and even when the lithium compound is unstable, the lithium compound is continuously reacted with the alkene compound. Therefore, the loss can be suppressed, and the galeletene compound can be produced with extremely high efficiency and high yield.
  • ⁇ 6> The method for producing a galelet compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the microreactor is installed in a thermostat adjusted to 20 to 20 ° C. It is.
  • the residence time in the first microreactor is 0.0005 seconds to 40 seconds, and the residence time in the second microreactor is 0.001 seconds to 10 minutes. This is a method for producing a galley ether compound as described above.
  • n an integer of 2 to 5
  • X represents any one of hydrogen, chlorine and fluorine
  • Y represents a halogen atom.
  • ⁇ 14> A garleetene compound produced by the method for producing a galletetene compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 13>.
  • a galley ether compound according to the above 14> represented by the following structural formula (III).
  • n an integer of 2 to 5
  • X represents one of hydrogen, chlorine, and fluorine, and is represented by A and A'
  • the ring represents any one of an aromatic ring, a saturated ring, a partially saturated ring, and a hetero ring, and A and A ′ may be the same or different from each other.
  • Me represents a methyl group.
  • Me represents a methyl group.
  • Me represents a methyl group.
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • FIG. 1 is an example of a conceptual diagram showing a reaction flow in the method for producing a diallety compound of the present invention.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing each reaction condition in the method for producing a diallethenic compound of Examples 1 to 23.
  • FIG. 3 is an explanatory diagram showing the reaction of the method for producing a diallethene compound of Examples 24 to 40.
  • FIG. 4 is an explanatory view showing each reaction condition in the method for producing a diallethene compound of Examples 24 to 40.
  • FIG. 5 shows spectra before and after irradiation with ultraviolet light of the diallety compound synthesized in Example 1.
  • FIG. 6 is a spectrum before and after irradiation with ultraviolet light of the diaryl ethere compound synthesized in Example 31.
  • FIG. 7 is an example of a conceptual diagram showing a reaction flow in the method for producing an asymmetric gear tie compound of the present invention.
  • FIG. 8 is an explanatory view showing each reaction condition in the method for producing an asymmetric gear reel compound of Example 33.
  • FIG. 9 is an explanatory view showing each reaction condition in the production method (macroflow system) of the diallethenic compound of Comparative Examples 3-6.
  • a lithium compound solution and an alkene compound solution are introduced into a microreactor having a flow channel capable of mixing a plurality of liquids, and the lithium compound and the alkene compound are contained in the microreactor.
  • This is a method in which a compound and a cross force pull reaction are performed.
  • the lithium compound is preferably synthesized in a microreactor.
  • the lithium compound is prepared by introducing a halogen compound solution and an organolithium reagent solution into a microreactor and in the microreactor.
  • a compound represented by the following structural formula (I) obtained by reacting a compound with an organolithium reagent is preferred.
  • the ring represented by A represents an aromatic ring, a saturated ring, a partially saturated ring, or a heterocyclic ring.
  • the method for producing the diarylether compound is carried out, for example, using a continuous reaction apparatus in which a first microreactor and a second microreactor are connected, and a lithium compound is used in the first microreactor. Synthesized in one microreactor,
  • the lithium compound may be one kind or two kinds. By using two kinds of lithium compounds, an asymmetric diarylthene compound can be obtained.
  • the method for producing the asymmetric gear reel compound for example, it is carried out using a continuous reaction apparatus to which first to fourth microreactors are connected,
  • a first lithium compound is synthesized in a first microreactor
  • the cross coupling reaction between the first lithium compound and the alkene compound is a second Performed in the Ikuguchi reactor,
  • a second lithium compound is synthesized in a third microreactor
  • a cross-coupling reaction between the second lithium compound and the compound synthesized in the second microreactor is performed in the fourth microreactor.
  • the microreactor is a micro-flow reactor including a liquid introduction path, a mixing unit (micromixer) capable of mixing a plurality of liquids, and a reaction unit connected to the mixing unit.
  • the minimum diameter of the cross section of the flow path of the mixing section and the reaction section is typically several IX m force of several thousand / zm.
  • a plurality of liquids (raw material compound solution or liquid raw material compound) supplied through the liquid introduction path of the microreactor are mixed together at the mixing unit to cause a reaction at the reaction unit.
  • micromixer what mixes the plurality of liquids is referred to as the micromixer, and what is used for mixing involving a chemical reaction is sometimes referred to as a microreactor.
  • the micromixer constitutes the microreactor together with the reaction unit. And is included in the microreactor.
  • Lithium compound and alkene compound used in the method for producing a diarylethene compound of the present invention, and a halogen compound and an organic lithium reagent used in the synthesis of the lithium compound Needs to be supplied as a liquid to the microreactor. For this reason, when the raw material compound is not liquid, it is necessary to prepare a raw material compound solution using a solvent and supply it to the microreactor.
  • the solvent used for preparing the raw material mixture solution is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • a solvent used in a known halogen metal exchange reaction Etc is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • Etc a solvent used in a known halogen metal exchange reaction
  • the solvent used in the halogen metal exchange reaction may be either a polar solvent or a nonpolar solvent.
  • tetrahydrofuran, jetinoleethenole, dibutinoleethenole, cyclopentylmethyl ether, dimethoxyethane, toluene, and xylene are preferred.
  • Tetrahydrofuran, jetyl ether, cyclopentylmethyl ether, dimethoxyethane, dimethoxyethane Tetrahydrofuran, ethyl ether, and cyclopentyl methyl ether are particularly preferred, with butyl ether, toluene, and xylene being more preferred.
  • the solvent can be used alone or in admixture of two or more kinds, and the mixing ratio at the time of using the mixture can be arbitrarily determined.
  • the solvent is used with respect to 1 mol of the raw material compound.
  • a chelating agent such as tertiary amine can be added.
  • the amount of the chelating agent added is preferably 0.01 to 10 monoreca S, more preferably 0.1 to 2 monoreca S, and more preferably 0.9 to 1.1 with respect to one monolith of the organolithium reagent and the lithium compound. Mole is particularly preferred.
  • the microreactor used in the method for producing a diarylethene compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a micro container provided with a flow channel (the mixing unit) capable of mixing a plurality of liquids. Even if it is a commercial product, it may have been newly designed and prototyped for the intended reaction.
  • a plurality of the microreactors may be connected to each other, or an integrated device incorporating a plurality of the microreactors may be used. In these cases, a multi-stage reaction can be performed.
  • a microreactor for example, a small flow reactor, a static micromixer represented by a mixer having a fine flow path for mixing, as described in WO96Z30113 (static microreactor) Mixer) is used to perform the reaction in a steady state.
  • WO96Z30113 static microreactor
  • microreactor equipped with an interdigital channel structure, a single mixer and a caterpillar mixer manufactured by Institute Microytech Mining (IMM); Microglass reactor manufactured by CPC Systems Corp .; Yamatake Corporation YM-1 type mixer, YM-2 type mixer; Shimadzu GLC mixing tee and tee (T-connector); Micro Chemical Co., Ltd. IMT chip reactor ; Toray Engineering Development Micro-High Mixer; Swagelok Union Tee etc.
  • IMM Institute Microytech Mining
  • Microglass reactor manufactured by CPC Systems Corp .
  • Yamatake Corporation YM-1 type mixer, YM-2 type mixer Yamatake Corporation YM-1 type mixer, YM-2 type mixer
  • Shimadzu GLC mixing tee and tee T-connector
  • Micro Chemical Co., Ltd. IMT chip reactor Toray Engineering Development Micro-High Mixer; Swagelok Union Tee etc.
  • an external force may also be used to capture vibration energy or the like.
  • turbulent flow or laminar flow may be mixed. It can be changed from static mixing (laminar flow) to dynamic mixing (L flow).
  • the turbulent mixing has better mixing efficiency and higher mixing speed than laminar mixing, but is inferior to laminar mixing in reaction control and exothermic heat removal.
  • the lithium compound is synthesized in the first microreactor, and a cross-coupling reaction between the lithium compound and the alkene compound is performed in the second microreactor.
  • the continuous reaction apparatus can be appropriately selected according to the purpose without particular limitation as long as the first microreactor and the second microreactor are connected in series.
  • Series 2-stage micro rear One of these is a device constructed by connecting two microreactors, called a so-called micromixer z-tube 'reactor or mixer-and-and-loop' reactor, connected in series.
  • the halogen compound and the organolithium reagent start mixing in the first microreactor and react while mixing on the way to the second microreactor.
  • the alkene compound is mixed in the second microreactor, and the reaction is carried out while mixing in a reaction part (for example, in a tube) connected to the second microreactor outlet.
  • one microreactor structure may have a plurality of mixer structures for mixing and a plurality of flow channel structures for adjusting reaction time.
  • a microphone reactor has a structure optimized to increase the yield of the product obtained in accordance with the reactivity of the raw material compound, and further has a mixing section having an optimized size.
  • a microreactor having a (micro-mouth mixer) and a reaction part is preferred.
  • the microreactor is a micro container having a flow channel capable of mixing a plurality of liquids, and the flow channel includes a simple T-shaped flow channel tee where two introduction channels (substreams) merge. Even if it is 1, sufficient mixing / reaction performance can be obtained by utilizing the contraction effect and the turbulence of the flow at a high flow rate.
  • the reaction is started by mixing the raw material compound solution, and at the same time, heat is generated by the reaction.
  • the minimum diameter of the cross section of the flow path of the microreactor is small, mass transfer with a small molecular diffusion distance in the cross section direction can occur in a short time, and high speed mixing is possible.
  • the distribution of the residence time (residence time) can be reduced, and heat transfer through the channel wall can be performed at high speed.
  • the minimum diameter is too small, the pressure loss when the solution flows is increased, so that the flow rate of the liquid is restricted or higher pressure is applied. This may cause problems such as an increase in the cost of the apparatus. For this reason, it is preferable that the minimum diameter of the channel cross section of the microreactor is appropriately set according to the purpose.
  • the diameter of the flow path of the microreactor in which the reaction is performed by mixing the two introduction paths (substreams) is particularly preferably 0.8 to 2.3 mm.
  • the cross-sectional area of the flow path is 100 / ⁇ ⁇ 2 to 16 mm 2 , preferably 1,000 / ⁇ ⁇ 2 to 4.0 mm 2 force S, and 10,000 / ⁇ ⁇ 2 to 2.1 mm. 2 force S is more preferable, 190,000 / zm 2 to: Lmm 2 is particularly preferable.
  • the minimum diameter of the channel exceeds 5 mm, for example, it corresponds to a so-called conventional cake-type static mixer, and sufficient mixing performance cannot be obtained in the mixing reaction, and it occurs during the reaction. Since the heat removal capability of the calorific value is insufficient, it is distinguished from the micromixer used in the method for producing the diallety compound of the present invention.
  • the shape of the channel cross section of the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include a circle, a rectangle, a semicircle, and a triangle.
  • the length, shape, etc. in the flow direction of the reaction part of the microreactor can be appropriately selected according to the type of reaction, reaction time, etc. without particular limitations.
  • the microreactor (micromixer) is preferably manufactured by a microfabrication technique.
  • the microfabrication technology is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • LIGA technology that combines X-ray lithography and electrical measurement
  • EPON SU8 high-performance technology using EPON SU8.
  • Aspect ratio photolithographic method (c) Mechanical micro-cutting (such as a micro-drill carriage that rotates a micro-order drill at high speed), (d) High-aspect-ratio silicon processing using Deep RIE ( e) Hot Emboss processing method, (£) stereolithography method, (g) laser processing method, and (e) ion beam method.
  • the material of the microreactor can be appropriately selected according to demands such as heat resistance, pressure resistance, solvent resistance, and workability.
  • stainless steel, titanium, copper, nickel, Examples include aluminum, silicon, fluorine resin such as Teflon (registered trademark), PFA (perfluoroalkoxy resin), TFAA (trifluoroacetamide), and the like.
  • a tube connected to the rear part of the microreactor has functions of spreading and mixing the raw material compound solution, mixing reaction, and heat removal from the reaction heat.
  • the inner diameter of the tube increases the heat exchange capacity and is effective for use in reactions involving a large exotherm.
  • the tube inner diameter is too small, the pressure loss when the raw material compound solution flows is increased, and a pump with a special high pressure resistance is required as a pump used for liquid feeding, resulting in an increase in manufacturing cost and equipment cost.
  • the structure of the micromixer may be limited by limiting the flow rate of the liquid.
  • the inner diameter of the tube is usually 50 ⁇ m to 4 mm, preferably 100 ⁇ m to 3 mm, and 250 ⁇ ! ⁇ 2mm force more preferable, 500m ⁇ : Lmm force ⁇ Especially preferred!
  • the tube length is appropriately adjusted according to the optimum reaction time without any particular limitation, but is preferably 0.1 to 3 m, more preferably 1 to 2 m.
  • the flow rate (liquid feeding speed) of the raw material mixture solution fed to the microreactor is the mixing method, structure, type of reaction, temperature, minimum diameter and cross section of the microreactor. It is appropriately selected depending on the shape, length, etc.
  • the flow rate (liquid feeding The rate is usually 10 / z LZ min to lOOmLZ min, 0.1 mLZ min to 50 mLZ min is preferred, 0.5 mLZ min to 20 mLZ min is more preferred lm LZ min to lOmLZ min is particularly preferred .
  • the flow rate of the raw material mixture solution supplied to each microreactor may be the same or different.
  • the pump used for feeding the raw material mixture solution can be appropriately selected from those that can be used industrially without any particular restrictions, but it does not cause pulsation during feeding.
  • a plunger pump, a gear one pump, a rotary pump, a diaphragm pump and the like are preferable.
  • the temperature range of the cross-coupling reaction between the lithium compound and the alkene compound in the method for producing the diarylethene compound of the present invention may be in a range in which the lithium compound is not decomposed. Is preferred — in the range of 10 to 10 ° C.
  • the temperature range of the halogen-lithium exchange reaction between the halogen compound for synthesizing the lithium compound and the organolithium reagent is preferably 20 to 20 ° C, more preferably 10 to 10 ° C.
  • the reaction temperature may be determined by a method of adding heat exchange to the microreactor, a method of installing the whole or a part of the microphone port reactor in a thermostatic bath, or in another channel installed near the channel. Can be controlled by a method of circulating a heat medium (refrigerant), a method of installing a cooler or a heater near the flow path, etc., for example, the thermoreactor adjusted to 20 to 20 ° C. The method of installing in is preferable.
  • a liquid phase thermostatic cooling water bath in which the heat medium is preferably a liquid is preferable.
  • the conventional batch production method and the manufacturing method of garleet compound using a macro-size static mixer require ultra-low temperature cooling equipment, and there are high technical barriers for mass production. Industrial use was difficult.
  • the method for producing a gyrethane compound according to the present invention it can be produced with equipment using a general-purpose thermostat, etc., and the equipment cost can be reduced, and the power consumption used for cooling can be suppressed, and the production cost can be reduced. Strikes can be reduced.
  • the reaction time means that the raw material compound solution is supplied into the microreactor and mixed in the mixing unit (micromixer) and then connected to the rear part of the micromixer. It is expressed as the residence time until it is discharged from the end of the tube through the reaction part (for example, a tube).
  • the reaction time is the mixing of the halogen compound solution and the organolithium reagent solution in the first microreactor.
  • the reaction time can be adjusted by the amount of the raw material compound solution supplied to the microreactor, but in the reaction using the microreactor, an appropriate flow rate range of the supplied liquid is set. In many cases, it is preferable to adjust the reaction time by changing the length of the microreactor and the equivalent diameter of the flow path.
  • the appropriate residence time in the microreactor varies depending on parameters such as the reactivity of the raw material compound, the concentration of the raw material compound solution, the reaction temperature, and the stability of the lithium compound. Thus, it is preferable to optimize the manufacturing conditions.
  • the lithium compound is synthesized in the first microreactor, and a cross-coupling reaction between the lithium compound and the alkene compound is performed in the second microreactor.
  • the residence time in the first microreactor is preferably 0.0005 to 40 seconds, and the residence time in the second microreactor is preferably 0.001 to 10 minutes.
  • the residence time in the first microreactor is a reaction in which the halogen-lithium exchange reaction between the halogen compound and the organic lithium reagent is extremely fast, and the resulting lithium compound has low thermal stability at high temperatures. Therefore, the residence time is optimized for a short time, 0.001 to 20 seconds being more preferable, and 0.05 to 10 seconds being particularly preferable, and 0.1 to 5 seconds being most preferable.
  • the residence time in the second microreactor is that the reaction rate between the lithium compound and the alkene compound is slower than the halogen-lithium exchange reaction in the first microreactor, but the thermal stability of the lithium compound is low.
  • the residence time is optimized for the same or slightly longer time as the halogen lithium exchange reaction, and 0.005 seconds to 5 minutes is more preferable. 0.01 seconds to 1 minute is particularly preferable. 0.1 seconds to 30 Seconds are most preferred.
  • the required residence time as a whole is expressed as the sum of the residence times, and 0.002 seconds to 10 minutes is more preferred 0.005 seconds to 5 minutes is particularly preferred 0.01 seconds to 1 Minutes are most preferred.
  • lithium compound examples include a method of treating ether thioether with metallic lithium or a lithium salt of radical anion, organic halogen lithium exchange reaction, organolithium-organometal exchange reaction, organolithium-hydrogen exchange reaction ( (Metalation), halogen, and lithium compounds synthesized by lithium exchange reaction, among them, organic halogen-lithium exchange reaction is preferred from the viewpoint of excellent yield and selectivity. .
  • the lithium compound is prepared by introducing the halogen compound solution and the organic lithium reagent solution into the microreactor, and reacting the halogen compound and the organic lithium reagent in the microreactor (halogen-lithium).
  • the lithium compound force synthesized in the first microreactor is continuously cross-coupled with the alkene compound in the second microreactor.
  • the embodiment subjected to the reaction is preferred.
  • the reaction with the next alkene compound may be performed even when the halogen-lithium exchange reaction has not been achieved.
  • the organolithium reagent becomes a competitive reaction between the halogen compound and the alkene compound, but if the by-product generated by the reaction with the alkene compound is small. It can be separated in a later step.
  • the residence time required for the halogen-lithium exchange reaction in the first microreactor is determined to be the final dialyte ratio. It can be evaluated and adjusted by the yield of the product.
  • halogen compound examples include a chlorine compound, a bromine compound, and an iodine compound.
  • a bromine compound and an iodine compound are preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the bromine compound and iodine compound include the following compounds.
  • the organolithium reagent is not particularly limited and can be appropriately selected from conventionally known organolithium compound strengths, such as methyllithium, ethyllithium, propyllithium, butyllithium, pentyllithium, hexyllithium, and methoxymethyllithium.
  • Alkyllithium such as ethoxymethyllithium
  • Alkyllithium such as butyllithium, aryllithium, propyllithium, butteryllithium, etc .
  • Aralkyl lithium such as benzyl lithium and phenyl lithium
  • aryl lithium such as phenyl lithium and naphthyl lithium
  • heterocycle lithium such as 2 char lithium, 4 pyridyl lithium and 2 quinolyl lithium
  • alkyl lithium magnesium complexes such as (n-butyl) magnesium lithium and trimethyl magnesium lithium.
  • methyllithium, ethyllithium, propyllithium, n-butyllithium, s butynolethium, isobutynolethium, tertbutynolethium, nxyllichi N, octyllithium, n-decyllithium, butyllithium, aryllithium, methoxymethyllithium, benzyllithium, ferrouslithium, 2-cheliumlithium, and tri (n-butyl) magnesiumlithium are preferred.
  • —Butyllithium is more preferred.
  • the amount of the organolithium reagent used is a force that can be appropriately selected according to the type of the halogen compound, and is usually 0.01 to 20 mol with respect to 1 mol of the halogen compound, 1 to 2.0 Monoreca S, preferably 0.5 to 1.3 Monoreca S, more preferably 0.95 to L 05 mol.
  • the lithium compound is preferably a compound represented by the following structural formula (I).
  • the ring represented by A represents an aromatic ring, a saturated ring, a partially saturated ring, or a heterocyclic ring.
  • examples of the ring represented by A include monocyclic or polycyclic 6 to 10 members such as benzene, naphthalene, anthracene, and phenanthrene.
  • Aromatic ring monocyclic or polycyclic 3- to 10-membered partially saturated ring such as cyclopentene, cyclohexene, cyclootaten, indane, etc .; thiophene, furan, pyran, pyridine, pyroinole, pyrazine, azepine, azocine, Azonin, azesin, oxazolene, thiazole, pyrimidine, pyridazine, triazine, triazole, tetrazole, imidazole, pyrazole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, quinoxaline, phthalazine, quinolidine, quinazoline, qui
  • the number and kind of the substituent P which may further have the substituent P are not particularly limited.
  • the substituent P include methyl, ethyl, and propylene. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , Cycloheptyl, cyclooctyl, cyclonor, cyclodecyl, etc.
  • Branched or cyclic alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms (including alkyl substituted by cycloalkyl); beryl, aryl, probe, butyl, pentale, hexal, heptul, otatur , Nonel, decel, undecel, dodecel, tridecel, tetradecel, pentadecel, hexadesell, heptadesel, octadesell, nonadecel, icososel , Hexagel, dodecatriol, etc., straight, branched or cyclic alkenyl groups having 2 to 20 carbon atoms; etul, butur, pentyl, hexinole, heptini nore, otachininore, nonini nore Straight chain, branched or cyclic alkynyl groups having 2 to 20 carbon atoms such as cyclooctynole, cyclononinole and
  • alkylthio group having 1 to 20 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio, dodecylthio, hexadecylthio, octadecylthio, etc .; phenylthio, naphthylthio Allylthio groups such as: acetyl, propanoyl, butanol, pentanoyl, hexanol, heptanol, etc., acyl having 2 to 20 carbon atoms, benzoyl, naphthoyl, etc.
  • Substituted carboxy group Methoxy carbo yl, ethoxy carbo yl, t-butoxy carbo yl, n-decyl oxy carbo yl, phenoxy carbo yl, etc .; substituted oxy carboxylic groups; acetyloxy, propano oxy , Butanoloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, etc., C2-C20 acyloxy, and benzoyloxy, naphthooxy, etc.
  • substituted carbo-loxy groups methinolesnorenoninore, ethinoresnoreho Ninore, propinoresnorehoninore, butinoresnorehoninore, pen chinoresnorehoninore, hexinoresnorejo-nore, heptinoresnorejo-nore, talented-chinoresnorejo-nore, Substituted sulfol groups such as phenylsulfol and naphthylsulfol; substituted by one or two groups selected from alkyl such as N methylcarbamoyl, N, N diphenylcarbamoyl, alkyl and aryl A sulfamoyl group substituted by two groups selected from alkyl such as N-phenylsulfamoyl, N, N-ethyl carbamoyl, alkellyl and allyl; acety
  • nitro group cyano group; substituted silyl group such as trimethylsilyl and triethylsilyl; halogen atom such as fluorine atom, bromine atom, chlorine atom and iodine atom; thiophene, furan, pyran, pyridine, pyromonore, pyrazine, azepine , Azosin, azonin, azesin, oxazonole, thiazonole, pyrimidine, pyridazine, triazine, triazole, Tetrazole, imidazole, pyrazole, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, quinoxaline, phthalazine, quinolidine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridine, chromene, benzofuran, benzothi
  • 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic nitrogen, oxygen, and sulfur powers include 1 to 4 selected heterocyclic groups and the like.
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • the substituent P may further have a substituent Q.
  • the substituent Q is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. ,.
  • substituent Q examples include lower alkyl groups such as methyl, ethynole, propyl, and butyl.
  • substituent Q examples include aryl groups such as phenyl and naphthyl, and halogen atoms such as chlorine and fluorine.
  • alkene compound examples include a cycloalkene compound represented by the following structural formula (II).
  • n an integer of 2 to 5
  • X represents any one of hydrogen, chlorine and fluorine
  • Y represents a halogen atom.
  • halogen atom represented by Y for example, chlorine and fluorine are preferable.
  • cycloalkene compound for example, octafluorocyclopentene is preferred.
  • the amount of the alkene compound used is 0.005 to 10 monolayers with respect to 1 mol of the halogenated compound, and 0.05 to L0 monoreca S, preferably 0.25 to 0. 65 Monoreka S is more preferable, 0.475-0.525 Monoreca is particularly preferred! / ⁇ .
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • the progress of the cross-coupling reaction between the lithium compound and the alkene compound and the halogen lithium exchange reaction between the halogen compound and the organolithium reagent is publicly known. Can be monitored using a variety of analytical instruments.
  • reaction rate of the reaction can be confirmed by high performance liquid chromatography, capillary gas chromatography or the like.
  • reaction can be monitored online by using an online FT-IR spectrometer or an online NIR spectrometer to track changes in absorbance.
  • the method for isolating the diaryl ether compound obtained by cross-coupling reaction between the lithium compound and the alkene compound is appropriately selected from known methods without particular limitations. For example, an extraction method using an organic solvent, a distillation method, a reprecipitation method using an organic solvent water or a mixture of an organic solvent and water, column chromatography, etc. alone or in combination as appropriate. Can be done.
  • the diarylethene compound of the present invention is a ichigo compound produced by the method for producing the diarylethenic compound of the present invention, and is represented, for example, by the following structural formula (III).
  • n represents an integer of 2 to 5
  • X represents any one of hydrogen, chlorine, and fluorine
  • the ring represented by A and A ′ represents an aromatic ring.
  • a saturated ring, a partially saturated ring, and a hetero ring, and A and A ′ may be the same or different from each other.
  • diaryl ether compound represented by the structural formula (III) examples include the following. [0071] [Chemical 14]
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • diaryl etheric compounds for example, compounds represented by the following structural formulas (1) to (4) may be mentioned as novel compounds.
  • Me represents a methyl group.
  • Me represents a methyl group.
  • Me represents a methyl group.
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • diarylethene compound 1,2bis (2-methyl-5-phenylthiophene-3-yl) hexafluorocyclopentene will be described below by irradiation with ultraviolet rays. As shown in the figure, it shows a photochromic property in which the structure is changed to give a blue color as a closed ring, and when the closed ring is irradiated with visible light, it becomes a ring-opened body and disappears.
  • the structure of the obtained product was identified by 1 H NMR, 13 C NMR, and 19 F NMR, and the yield was determined by isolation through silica gel column chromatography.
  • the optimization of the conditions uses trifluoromethylbenzene as an internal standard and is compared by 19 F NMR. I examined it.
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • a union tee manufactured by Swagelok, flow path diameter (a in Fig. 2, a) 2.3 mm, cross-sectional area 4.15 mm 2 ) was used.
  • the microreactor micromixer M2 is Union tee (Swagelok Co., in Nagarero ⁇ (Fig 2, b) l. 3 mm, the cross-sectional area 1. 33 mm 2) was used.
  • tubes with an inner diameter of 0.8 mm are used for the first reaction section shown in sections 5 to 6 and the second reaction section shown in sections 9 to 10, and when they stay in the microreactor
  • the setting in between was adjusted by changing the length of the tube (x (m) and y (m) in FIG. 2) without changing the flow rate (z (mLZ) in FIG. 2).
  • reaction temperature was set by placing the entire microreactor in a constant temperature cooling water bath set at 0 ° C.
  • halogen compound solution 3 bromo-2-methyl-5-phenol thiophene was diluted in a tetrahydrofuran solution to prepare a 3-bromo 2-methyl-15-phenol thiophene solution having a concentration of 0.298 mol / L.
  • organolithium reagent solution 1.49 mol ZL of n-ptyllithium (n-xan solution) as a commercially available reagent was used, and the content was determined by titration.
  • octafluorocyclopentene was diluted in a tetrahydrofuran solution to prepare a 0.69 mol / L octafluorocyclopentene solution.
  • the halogen compound solution (3 bromo 2 methyl 5 phenol thiophene solution), the organolithium solution (n-butyllithium solution), and the alkene compound solution (octafluorocyclopentene solution) are each made of glass gastight.
  • Syringe manufactured by Norton Milton
  • the flow rate of the halogen compound solution (3 bromo 2 methyl 5 phenol thiophene solution) (Fig. 2, 5z) was 7.5 mLZ, and the flow rate of the organolithium solution (n-butyl lithium solution) (Fig. 2).
  • Z) is set to 1.5 mLZ and the flow rate of the alkene compound solution (octafluorocyclopentene solution) (in Fig. 2, z) is set to 1.5 mLZ.
  • the solution was discarded after the microreactor force was discharged and recovered within a few minutes until the reaction was stabilized, and the subsequent reaction solution was collected in an eggplant flask containing 10 mL of ethyl acetate.
  • Example 1 the same procedure as in Example 1 was performed except that the flow path diameter, tube length, flow rate (liquid feed rate), reaction temperature, and solvent of the microreactor (micromixer) were changed to the conditions shown in Table 1. Thus, a diarylmethene compound was produced. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 as a microreactor (micromixer), IMM A diarylthene compound was produced in the same manner as in Example 1, except that the conditions shown in Table 1 were used. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 a dialreutene compound was produced in the same manner as in Example 1 except that the microreactor YM-1 manufactured by Yamatake Corporation was used as the microreactor (micromixer) and the conditions shown in Table 1 were used. The results are shown in Table 1.
  • a F represents the following solvent.
  • a galelet compound can be produced efficiently in a short time.
  • the diallethene compound can be produced in extremely high yields by appropriately optimizing the reaction temperature, solvent, microreactor channel diameter, and tube length.
  • a halogen-lithium exchange reaction between bromobenzene as the halogen compound and n-propyl lithium as the organolithium reagent is performed in a first microreactor, and in the second microreactor connected to the first microreactor.
  • a cross-coupling reaction between the lithium compound (phenyllithium) obtained by the thium exchange reaction and octafluorocyclopentene as the alkene compound was performed.
  • the reaction equation is shown in Fig. 3.
  • the conceptual diagram of the reaction is shown in Fig. 1.
  • the reaction conditions based on Fig. 1 are shown in Fig. 4.
  • the first reaction section indicated by sections 5 to 6 has an inner diameter (P in Fig. 4) 0.8 mm, length (Fig. 4 In the middle, x) lm tube and the second reaction part indicated by sections 9 to 10 were each used an inner diameter (Q in FIG. 4, Q) 0.8 mm, length (in FIG. 4, y) lm tube. .
  • the residence time of the first microreactor was 3.3 seconds, and the residence time of the second microreactor was 2.9 seconds.
  • reaction temperature was set by placing the entire microreactor in a constant temperature cooling water bath set at 0 ° C.
  • halogen compound solution 701.8 mg of bromobenzene was diluted in a tetrahydrofuran solution to prepare a bromobenzene solution having a concentration of 0.398 mol ZL.
  • organolithium reagent solution 1.49 mol ZL of n-ptyllithium (n-hexane solution), a commercially available reagent, was purchased and the content was determined by titration.
  • octafluorocyclopentene was diluted in a tetrahydrofuran solution to prepare a 0.69 mol / L octafluorocyclopentene solution.
  • the halogen compound solution promobenzene solution
  • the organic lithium solution n-propyl lithium solution
  • the alkene compound solution octafluorocyclopentene solution
  • the flow rate of the halogen compound solution (bromobenzene solution) (5z in FIG. 4) is 7.5 mL / min, and the flow rate of the organic lithium solution (n-butyllithium solution) (z in FIG. 4) is 1
  • the flow rate of the alkene compound solution (octafluorocyclopentene solution) bromobenzene solution (z in Fig. 4) is set to 1.5 mLZ min.
  • the microreactor force discharged and recovered within a few minutes until the reaction was stabilized was discarded, and the subsequent reaction solution was collected in an eggplant flask containing 10 mL of ethyl acetate. 23.2 mL of the solution in the eggplant flask was accurately removed using a syringe, the salt was removed with a short column, and then the solvent was distilled off with a rotary evaporator to obtain a crude product.
  • Example 24 As the halogen compound, the bromobenzene of Example 24 was replaced with the compound shown in Table 2, the reaction conditions were changed to those shown in Table 2, and the concentration of the raw material compound solution was shown in Table 3. A diarylethene compound was produced in the same manner as in Example 24 except that the concentration was changed. Table 4 shows the obtained galleetene compound and the yield.
  • Halogen compound AI is compound AI represented by the following structural formula, [Chemical Formula 21] A Compound F Compound A
  • reaction temperature was set by placing the entire microreactor in a constant temperature cooling water bath set at 0 ° C.
  • Example 1 the reaction conditions were changed to the conditions shown in Table 5, respectively, and the experiment was carried out in a macro flow system according to the reaction flow shown in FIG. A composite was produced.
  • Table 5 shows the yield of the obtained diarylpetenic compound.
  • the structure of the obtained product was identified by 19 F NMR, and confirmed to be fco with l, 2-Bis (2-methyto-5-phenylthiophene-3-yl) hexailuorocyclopentene.
  • the flow system is not micro-scale, that is, the macro flow system.
  • the target product is obtained when the arylene compound is synthesized, the yield is higher than that of Examples 1 to 23 synthesized by the microflow system (produced by the production method of the present invention using a microreactor). It turned out to be very low.
  • a diarylethene compound can be produced under a mild condition of 0 ° C without requiring ultra-low temperature cooling by a continuous reaction using a microreactor.
  • halogen compounds can be selected as appropriate, new compounds can be produced efficiently and easily, and can be applied to the development of photochromic materials having new functions.
  • the method for producing a galleetene compound of the present invention can produce a galleetene compound in a safe and efficient manner with a high yield without using a special cooling device or the like, on an industrial scale.
  • the present invention is suitable for the production of a novel compound having a photochromic property.

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Abstract

　本発明の目的は、特別な冷却装置等を用いることなく安全に、かつ効率よく高い収率でジアリーエテン類を製造する方法を提供することである。 　リチウム化合物溶液と、アルケン化合物溶液とを、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入し、前記マイクロリアクター内で、リチウム化合物とアルケン化合物とをクロスカップリング反応させることを特徴とするジアリールエテン化合物の製造方法である。前記アルケン化合物としては、下記構造式（II）で表されるシクロアルケン化合物であることが好ましい。 　ただし、前記構造式（II）中、ｎは、２～５の整数を表し、Ｘは、水素、塩素、及びフッ素のいずれかを表し、Ｙは、ハロゲン原子を表す。

Description

明 細 書
ジァリールェテン化合物の製造方法、及び新規ジァリールェテン化合物 技術分野
[0001] 本発明は、ジァリールェテンィ匕合物の製造方法、及び該製造方法により得られるジ ァリールェテンィ匕合物に関し、特にフォトクロミズムを有する機能性色素として好適な ジァリールェテンィ匕合物の製造方法、及び該製造方法により得られるジァリールェテ ン化合物に関する。
背景技術
[0002] 光照射によって、分子量を変えることなく化学結合状態の変化が生じ、吸収スぺタト ルゃ屈折率を有する 2つの異性体を可逆的に生成するフォトクロミック反応特性を有 する化合物として、ジァリールェテンィ匕合物が知られて 、る。
ジァリールェテンィ匕合物力 ある与えられた光の波長の放射によって、化合物の吸 収スペクトルに可逆的な変化を生じるフォトクロミズムを示すために必要不可欠な構 造は、へキサトリェン骨格であり、該へキサトリェン骨格の形成は、ォクタフルォロシク 口ペンテンのォレフィン部位に対し、 2つのァリール基を導入することにより達成される 。このァリール基の導入は、ァリールリチウム（リチウム化合物）を用いたクロスカツプリ ング反応により行われ、前記ァリールリチウム（リチウム化合物）は、通常、ァリールノヽ ライドと有機リチウム試薬とのハロゲン リチウム交換反応によって調製される（例え ば、特許文献 1〜3参照)。
[0003] 前記有機リチウム試薬は、反応性が高くかつ基質の適用範囲が広いため、前記ハ ロゲン リチウム交換反応は、サンプル合成等の実験室スケールにおける合成スキ ームとして有用性が高い。し力しながら、生成するリチウム化合物は反応性が高ぐか つ熱安定性が低いため、冷却して反応速度を低下させるか、結晶状態にして反応性 を低下させて副反応を抑制する必要がある。
また、前記ハロゲン リチウム交換反応、及び該ハロゲン リチウム交換反応により 生成したリチウム化合物を用いたォクタフルォロシクロペンテンとのクロスカップリング 反応は、いずれも発熱反応であるため、一般にバッチ方式でジァリールェテンィ匕合 物の製造を行う場合、一方の原料を— 70°Cから— 100°Cに冷却しながら、もう一方 の原料を少量ずつ滴下するという半回分式プロセスで行われる。この場合、前記原 料の滴下の際に、反応熱の除熱のために長時間の滴下時間が必要となり、前記リチ ゥム化合物の劣化や、滴下中の局所的蓄熱の発生による副反応が生じ、収率が低 下する等の問題がある。
[0004] さらに、ジァリールェテンィ匕合物を工業的規模で製造する場合、 70〜― 100°C の低温域で反応を行うための冷却低温反応の製造プラントは、汎用製造プラントと比 較して設備建設コストや維持コストが高!ヽと!ヽぅ問題に加え、長時間の原料の滴下を 行うことによる局所的な蓄熱の発生、滴下反応中の原料濃度の局在化、滴下進行度 による異なる液組成変化等の問題や、工程時間の変化による反応収率の変動等の 問題がある。
また、工業的規模で大量にジァリールェテンィ匕合物を製造する場合、原料として禁 水性の危険物である前記リチウム化合物を大量に使用することから、非定常時の反 応暴走の危険性などがあり、安全面でのリスクも大きい (例えば、非特許文献 1参照）
[0005] 上記のような安全面でのリスクを解決する方法として、流通反応装置を使用した連 続製造方法が提案されて ヽる (例えば、特許文献 4及び 5参照)。
前記流通反応装置は、反応器内の容積が小さいため、該反応器内の原料の濃度 分布や温度分布を均一にすることができる。また熱安定性の低いリチウム化合物を大 量に保管することなく連続して次の工程に進めるため、中間体の熱分解のリスクが低 減される。
前記特許文献 4には、連続反応装置を使用する製造法が挙げられており、この方 法のメリットは大きいと思われる力 攪拌機としてスタティックミキサーが使用されてい るため、除熱能力は十分でないという問題がある。既存のスタティックミキサーは、最 も小型のもので管内径が 1Z4インチ程度と大きいため、反応熱によるリチウム化合物 の熱分解を回避するための対策が必要であり、例えば、前記バッチ方式と同様に 50°Cや— 35°Cという低温条件で行う必要が生じ、そのために特殊な冷却装置が必 要となる。 [0006] 一方、近年、化学合成の分野にぉ 、て、マイクロリアクターやマイクロミキサーと呼 ばれる微小容器を用いたィ匕学反応が研究されている（例えば、非特許文献 2及び 3 参照)。マイクロリアクターを用いた反応では、反応溶液の正確な流れの制御、温度 制御、迅速な混合が可能となると考えられており、従来実施されているバッチ方式の 反応と比較して収率や選択制の向上が期待され、高効率な生産方法として注目され ている。ドイツの IMM研究所や FZK研究所は、混合や熱交換、触媒反応、電気化 学反応のためのマイクロリアクターを開発しており、これらのリアクター部品を使用した ミニプラント建設を提案して 、る。
[0007] 上述のとおり、ノ ツチ方式によるジァリールェテンィ匕合物の製造では、リチウム化合 物が危険物であること、反応時の低温環境を実現するために冷却装置が必要である こと、さらに、求電子化合物であるォクタフルォロシクロペンテンは、沸点が低いため 揮発により損失が生じたり、冷却による結露の結果水の混入が生じたりする等の取扱 いが困難であることなどの問題がある。
したがって、前記ジァリールェテンィ匕合物を高効率に合成する新規な技術、例えば 、前記マイクロリアクターを用いて製造する方法により、特別な冷却装置等を用いるこ となぐ安全に、かつ効率よく高い収率でジァリールェテン化合物を製造可能な方法 が求められて 、るが、未だ満足な方法が提供されて!、な！/、のが現状である。
[0008] 特許文献 1 :特開平 3— 135977号公報
特許文献 2：特開平 3 - 261762号公報
特許文献 3：特開平 3 - 261782号公報
特許文献 4 :特開 2000— 229981号公報
特許文献 5：特開 2000— 239282号公報
非特許文献 1 : "ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (The Journal of Medici nal Chemistry)", 1999年 42卷 p. 1088〜1099
非特許文献 2 : "チミア（Chimia) "、 2002年 56卷 p. 636
非特許文献 3 : "テトラへドロン (Tetrahedron) ", 2002年 58卷 p. 4735〜4757 発明の開示
[0009] 本発明は、前記従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とす る。
即ち、本発明は、特別な冷却装置等を用いることなく安全に、かつ効率よく高い収率 でジァリールェテンィ匕合物を製造可能な方法、及び該方法により製造されたジァリー ルェテン化合物を提供することを目的とする。
[0010] 前記課題を解決するために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得た。
即ち、リチウム化合物とアルケンィ匕合物とを反応させてジァリールェテンィ匕合物を製 造する際、マイクロリアクターを用い、反応時間 (滞留時間）と反応温度とを最適化す ることによって、特別な冷却装置を用いることなぐ 10〜10°Cの比較的穏やかな冷 却条件下でジァリールェテンィ匕合物を効率よく高 、収率で製造することができ、特に 、複数のマイクロリアクターを接続した連続反応装置を用い、リチウム化合物の合成、 及び該リチウム化合物と前記アルケンィ匕合物との反応を連続して行うことにより、極め て効率よくかつ高 、収率でジァリールェテン化合物を製造することができると 、う知 見である。
[0011] 本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するた めの手段は、以下の通りである。即ち、
< 1 > リチウム化合物溶液と、アルケン化合物溶液とを、
複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入し、
前記マイクロリアクター内で、前記リチウム化合物と前記アルケンィ匕合物とをクロス力 ップリング反応させることを特徴とするジァリールェテンィ匕合物の製造方法である。該
< 1 >に記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法においては、前記リチウム化合 物溶液と前記アルケン化合物溶液とを、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイ クロリアクターに導入し、前記マイクロリアクター内で前記リチウム化合物と前記アルケ ン化合物とをクロスカップリング反応させるため、反応時間 (滞留時間）と反応温度と を最適化することができ、この結果、ジァリールェテンィ匕合物を効率よく高い収率で 製造することができる。
< 2> リチウム化合物が、ハロゲン化合物溶液と、有機リチウム試薬溶液とをマイ クロリアクターに導入し、前記マイクロリアクター内でハロゲン化合物と有機リチウム試 薬とを反応させて得られる下記構造式 (I)で表される化合物である前記 < 1 >に記載 のジァリールェテンィ匕合物の製造方法である。
[化 1]
( A ^ Li 構造式（ I ) ただし、前記構造式 (I)中、 Aで表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及び ヘテロ環の 、ずれかを表す。
< 3 > 第一のマイクロリアクターと第二のマイクロリアクターとが接続された連続反 応装置を用いて行われ、
リチウム化合物が前記第一のマイクロリアクター内で合成され、
前記リチウム化合物とアルケン化合物とのクロスカップリング反応が前記第二のマイ クロリアクター内で行われる前記 < 1 >から < 2>の!、ずれかに記載のジァリールェ テンィ匕合物の製造方法である。該く 3 >に記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方 法にぉ 、ては、前記第一のマイクロリアクターと前記第二のマイクロリアクターとが接 続された前記連続反応装置を用いて行われ、前記リチウム化合物が前記第一のマイ クロリアクター内で合成され、前記リチウム化合物と前記アルケンィ匕合物とのクロス力 ップリング反応が前記第二のマイクロリアクター内で行われるため、禁水性危険物で ある前記リチウム化合物を密閉系で取り扱うことができるため安全性が確保されるとと もに、前記リチウム化合物が不安定な場合であっても、連続して前記アルケン化合物 と反応させることにより、損失を抑え、ジァリールェテンィ匕合物を極めて効率よくかつ 高!、収率で製造することができる。
<4> 第一力も第四のマイクロリアクターが接続された連続反応装置を用いて行 われ、
第一のリチウム化合物が第一のマイクロリアクター内で合成され、
前記第一のリチウム化合物とアルケンィ匕合物とのクロスカップリング反応が第二のマ イク口リアクター内で行われ、
第二のリチウム化合物が第三のマイクロリアクター内で合成され、
前記第二のリチウム化合物と前記第二のマイクロリアクターで合成されたィ匕合物と のクロスカップリング反応が第四のマイクロリアクター内で行われる前記く 1 >からく 2 >の 、ずれかに記載のジァリールェテン化合物の製造方法である。該 < 4 >に記 載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法においては、前記第一力も第四のマイクロリ アクターが接続された前記連続反応装置を用いて行われ、前記リチウム化合物が前 記第一及び第三のマイクロリアクター内で合成され、前記リチウム化合物と前記アル ケンィ匕合物とのクロスカップリング反応が前記第二及び第四のマイクロリアクター内で 行われるため、禁水性危険物である前記リチウム化合物を密閉系で取り扱うことがで きるため安全性が確保されるとともに、前記リチウム化合物が不安定な場合であって も、連続して前記アルケンィ匕合物と反応させることにより、損失を抑え、ジァリールェ テンィ匕合物を極めて効率よくかつ高い収率で製造することができる。
[0012] < 5 > 20〜20°Cの温度範囲内で行われる前記 < 1 >から <4>のいずれかに 記載のジァリールェテン化合物の製造方法である。
< 6 > マイクロリアクターを、 20〜20°Cに調整した恒温槽内に設置して行われ る前記 < 1 >から < 5 >のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法で ある。
< 7> 第一のマイクロリアクターにおける滞留時間が 0. 0005秒〜 40秒間であり、 第二のマイクロリアクターにおける滞留時間が 0. 001秒〜 10分間である前記く 3 > 力 < 6 >のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法である。
[0013] < 8 > 有機リチウム試薬力 アルキルリチウム、ァルケ-ルリチウム、及びアルキ- ルリチウムの 、ずれかである前記 < 2 >から < 7 >の!、ずれかに記載のジァリールェ テンィ匕合物の製造方法である。
< 9 > 有機リチウム試薬力 n—ブチルリチウムである前記 < 2>から < 8 >のい ずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法である。
< 10> ハロゲンィ匕合物力 塩素化合物、臭素化合物、及びヨウ素化合物のいず れかである前記 < 2 >から < 9 >のいずれかに記載のジァリールェテン化合物の製 造方法である。
< 11 > ハロゲン化合物力 ブロモベンゼン、ョードベンゼン、 4 ブロモトルエン、 4 ブロモア二ノール、 4 ブロモージメチルァニリン、 1, 4 ジブロモベンゼン、 2- ブロモチォフェン、 3 ブロモチォフェン、 3 ブロモー 2—メチノレー 5 フエニノレチォ フェン、 4ーブロモー 5—メチルー 2—フエ-ルチアゾール、及び 3—ブロモー 2—メチ ルベンゾチォフェンの 、ずれかである前記く 2 >からく 10 >の!、ずれかに記載のジ ァリールェテンィ匕合物の製造方法である。
[0014] < 12> アルケンィ匕合物力 下記構造式 (II)で表されるシクロアルケン化合物であ る前記 < 1 >からく 11 >のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[化 2]
/(CX2)n\ c=cノ 構造式（m
/ \
Y Y
ただし、前記構造式 (II)中、 nは、 2〜5の整数を表し、 Xは、水素、塩素、及びフッ 素のいずれかを表し、 Yは、ハロゲン原子を表す。
< 13 > アルケン化合物力 ォクタフルォロシクロペンテンである前記く 1 >からく 12 >の 、ずれかに記載のジァリールェテン化合物の製造方法である。
[0015] < 14> 前記 < 1 >から < 13 >のいずれかに記載のジァリールェテン化合物の製 造方法により製造されたことを特徴とするジァリールェテンィ匕合物である。
< 15 > 下記構造式 (III)で表される前記く 14 >に記載のジァリールェテンィ匕合 物である。
[化 3]
/(CX2)n\
c=cノ 構造式（π)
ュ、 ゝヽ
I A I t A' I ただし、前記構造式 (III)中、 nは、 2〜5の整数を表し、 Xは、水素、塩素、及びフッ 素のいずれかを表し、 A及び A'で表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及 びへテロ環のいずれかを表し、 A及び A'は互いに同じであってもよぐ異なっていて ちょい。
[0016] < 16 > 下記構造式（1)で表される前記 < 14>から < 15 >のいずれかに記載の ジァリールェテンィ匕合物である。
[化 4]
構造式（1)
Figure imgf000010_0001
ただし、前記構造式（1)中、 Meはメチル基を表す。
<17> 下記構造式（2)で表される前記 <14>から <15>の 、ずれかに記載の ジァリールェテンィ匕合物である。
[化 5]
構造式（2)
Figure imgf000010_0002
ただし、前記構造式（2)中、 Meはメチル基を表す。
<18> 下記構造式（3)で表される前記 < 14>カら< 15 >のいずれかに記載の ジァリールェテンィ匕合物である。
[化 6]
Figure imgf000010_0003
ただし、前記構造式（3)中、 Meはメチル基を表す。
< 19 > 下記構造式 (4)で表される前記 <14>からく 15>の 、ずれかに記載の ジァリールェテンィ匕合物である。
[化 7] 構造式 (4)
Figure imgf000011_0001
ただし、前記構造式 (4)中、 Meはメチル基を表し、 Phはフ 二ル基を表す。
< 20> フォトクロミック特性を有する前記く 14 >からく 19 >の!、ずれかに記載 のジァリールェテン化合物である。
[0017] 本発明によると、従来における問題を解決することができ、特別な冷却装置等を用 V、ることなく安全に、かつ効率よく高 、収率でジァリールェテン化合物を製造可能な 方法、及び該方法により製造されたジァリールェテンィ匕合物を提供することができる 図面の簡単な説明
[0018] [図 1]図 1は、本発明のジァリールェテンィ匕合物の製造方法における反応の流れを示 す概念図の一例である。
[図 2]図 2は、実施例 1〜23のジァリールェテンィ匕合物の製造方法において、各反応 条件を示す説明図である。
[図 3]図 3は、実施例 24〜40のジァリールェテン化合物の製造方法の反応を示す説 明図である。
[図 4]図 4は、実施例 24〜40のジァリールェテン化合物の製造方法において、各反 応条件を示す説明図である。
[図 5]図 5は、実施例 1で合成したジァリールェテンィ匕合物の紫外線照射前と照射後 のスペクトルである。
[図 6]図 6は、実施例 31で合成したジァリールェテンィ匕合物の紫外線照射前と照射 後のスペクトルである。
[図 7]図 7は、本発明の非対称ジァリールェテンィ匕合物の製造方法における反応の 流れを示す概念図の一例である。
[図 8]図 8は、実施例 33の非対称ジァリールェテンィ匕合物の製造方法において、各 反応条件を示す説明図である。 [図 9]図 9は、比較例 3〜6のジァリールェテンィ匕合物の製造方法 (マクロフロー系）に おいて、各反応条件を示す説明図である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] (ジァリールェテンィ匕合物の製造方法）
本発明のジァリールェテン化合物の製造方法は、リチウム化合物溶液と、アルケン 化合物溶液とを、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入し 、前記マイクロリアクター内で、前記リチウム化合物と前記アルケンィ匕合物とをクロス力 ップリング反応させる方法である。
[0020] 前記リチウム化合物の合成も、マイクロリアクターで行われることが好ましぐ前記リ チウム化合物は、ハロゲン化合物溶液と、有機リチウム試薬溶液とをマイクロリアクタ 一に導入し、前記マイクロリアクター内でハロゲンィ匕合物と有機リチウム試薬とを反応 させて得られる下記構造式 (I)で表される化合物であることが好ま 、。
[0021] [化 8]
' A ^ Li 構造式（I ) ただし、前記構造式 (I)中、 Aで表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及び ヘテロ環の 、ずれかを表す。
[0022] 前記ジァリールェテンィ匕合物の製造方法としては、例えば、第一のマイクロリアクタ 一と第二のマイクロリアクターとが接続された連続反応装置を用いて行われ、 リチウム化合物が前記第一のマイクロリアクター内で合成され、
前記リチウム化合物とアルケン化合物とのクロスカップリング反応が前記第二のマイ クロリアクター内で行われることが好まし 、。
[0023] なお、前記リチウム化合物は 1種単独であっても、 2種であってもよい。 2種のリチウ ム化合物を用いることにより、非対称ジァリールェテンィ匕合物が得られる。
前記非対称ジァリールェテンィ匕合物の製造方法としては、例えば、第一から第四の マイクロリアクターが接続された連続反応装置を用いて行われ、
第一のリチウム化合物が第一のマイクロリアクター内で合成され、
前記第一のリチウム化合物とアルケンィ匕合物とのクロスカップリング反応が第二のマ イク口リアクター内で行われ、
第二のリチウム化合物が第三のマイクロリアクター内で合成され、
前記第二のリチウム化合物と前記第二のマイクロリアクターで合成されたィ匕合物と のクロスカップリング反応が第四のマイクロリアクター内で行われることが好ましい。
[0024] 前記マイクロリアクター（マイクロフローリアクター）は、液体導入路と、複数の液体を 混合可能な混合部 (マイクロミキサー）と、該混合部に繋がる反応部とを備える微小流 通式反応器であり、前記混合部及び前記反応部の流路断面の最小径としては、数 IX m力も数千/ z mのものが代表的である。前記マイクロリアクターの前記液体導入路 を通じて供給された複数の液体 (原料化合物溶液、又は液体状の原料化合物）は、 前記混合部で合流することにより、混合され、前記反応部にて反応が生じる。
ここで、前記複数の液体を混合するものを前記マイクロミキサーといい、化学反応が 伴う混合に用いられるものをマイクロリアクターということがある力 前記マイクロミキサ 一は、前記反応部とともに前記マイクロリアクターを構成するものであり、前記マイクロ リアクターに含まれるものとする。
[0025] 本発明のジァリールェテン化合物の製造方法に用いられるリチウム化合物及びァ ルケン化合物、並びにリチウム化合物の合成に用いられるハロゲン化合物及び有機 リチウム試薬 (以下、「原料ィ匕合物」ということがある）は、前記マイクロリアクターに液 体として供給される必要がある。このため、前記原料化合物が液体ではない場合、溶 媒を用いて原料ィ匕合物溶液を調製し、これをマイクロリアクターに供給する必要があ る。
[0026] 前記原料ィ匕合物溶液を調製するために用いられる溶媒としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することができる力 例えば、公知のハロゲン 金属交換反 応で使用される溶媒などが挙げられる。
前記ハロゲン 金属交換反応で使用される溶媒としては、極性溶媒及び非極性溶 媒のいずれであってもよぐ具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、 デュレン、ェチルベンゼン、ジェチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ジイソプロピル ベンゼン、ジフエ-ルメタン、クロ口ベンゼン、 1, 2 ジクロロベンゼン、 1, 2, 4 トリ クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素化合物類;ピリジン、ァセトニトリル、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等の極性溶媒； 酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類； n—ペンタン、 n—へキ サン、 n—ヘプタン、シクロへキサン等のアルカン類、及びパーフルォロアルカン類； ジメチルエーテル、ジェチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシェタン、石油ェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテ ル類;塩化メチレン、ジクロロェタン等のハロゲンィ匕アルカン類等が挙げられる。 これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、シクロ ペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、トルエン、及びキシレンが好ましぐテトラ ヒドロフラン、ジェチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 ジブチルエーテル、トルエン、及びキシレンがより好ましぐテトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルが特に好まし 、。
[0027] 前記溶媒は単独または 2種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際 の混合比は任意に定めることができる。前記溶媒は、前記原料化合物 1モルに対し、
1〜15, OOOmLの範囲で用!ヽられ、 150〜8, OOOmL力 ^好ましく、 300〜4, OOOm
L力 Sより好ましく、 600〜2, OOOmL力特に好まし!/、。
[0028] また、前記有機リチウム試薬、及び前記リチウム化合物を活性ィ匕するために、 3級ァ ミン等のキレート化剤を添加することができる。 前記キレート化剤の添加量としては、前記有機リチウム試薬及び前記リチウム化合 物 1モノレに対し、 0. 01〜10モノレカ S好ましく、 0. 1〜2モノレカ Sより好ましく、 0. 9〜1. 1モルが特に好ましい。
[0029] <マイクロリアクター >
本発明のジァリールェテン化合物の製造方法に用いられる前記マイクロリアクター としては、複数の液体を混合可能な流路 (前記混合部)を備える微小容器である限り 、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することができ、市販品であってもよぐ 目 的とする反応のために新規に設計試作されたものであってもょ 、。
前記マイクロリアクターは、複数連結して用いてもよいし、複数の前記マイクロリアク ターを組み込んだ一体型装置を用いてもよい。これらの場合、多段階の反応を行うこ とがでさる。 前記マイクロリアクターとしては、例えば、小型流動反応器、 WO96Z30113号に 記載されているような、混合のための微細な流路を有しているミキサーに代表される ような静的マイクロミキサー (スタティックマイクロミキサー）を使用し、定常状態で反応 を行うための反応装置であり、「"マイクロリアクターズ" 第三章、 W. Ehrfeld, V. Hess el, H. Lowe著、 Wiley-VCH社刊」に記載されている混合機 (ミキサー）等が挙げられ る。
[0030] 前記マイクロリアクターの市販品としては、例えば、インターディジタルチャンネル構 造体を備えるマイクロリアクター、インスティテユート'ヒユール ·マイクロテクニック ·マイ ンッ (IMM)社製シングルミキサー及びキャタピラーミキサー；ミクログラス社製ミクログ ラスリアクター； CPCシステムス社製サイトス；山武社製 YM— 1型ミキサー , YM— 2型 ミキサー；島津 GLC社製ミキシングティー及びティー (T字コネクタ）；マイクロ化学技 研社製 IMTチップリアクター；東レエンジニアリング開発品マイクロ ·ハイ ·ミキサー;ス ゥエージロック社製ユニオンティー等が挙げられる。
[0031] 前記マイクロリアクター内における前記原料ィ匕合物溶液の混合は、分子拡散によつ てすすみ、前記流路内はスケールが小さいため、前記原料化合物溶液同士が層流 支配の流れとなり、流れに直交する方向に拡散して混合される。
また、前記マイクロリアクター内における前記原料ィ匕合物の反応を促進させるため に、外部力も振動エネルギー等をカ卩えてもよい。
前記原料化合物溶液の混合としては、乱流または層流の 、ずれで混合してもよく、 流速、流速と反応器の形状 (接液部分の 3次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面 の粗さ、など)の関係によって、静的混合 (層流)から動的混合ほ L流)へと変化させる ことができる。前記乱流混合は層流混合に比べて混合効率がよく混合速度が速 、が 、反応制御や発熱除熱において層流混合に劣る。
[0032] 前記リチウム化合物が前記第一のマイクロリアクター内で合成され、前記リチウム化 合物と前記アルケンィ匕合物とのクロスカップリング反応が前記第二のマイクロリアクタ 一内で行われる態様に用いられる前記連続反応装置としては、前記第一のマイクロリ アクターと前記第二のマイクロリアクターとが、直列に接続されたものであれば、特に 制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することができ、例えば、直列 2段型マイクロリア クタ一であり、いわゆるマイクロミキサー zチューブ 'リアクター、又はミキサ一 ·アンド' ループ'リアクターと呼ばれるマイクロリアクターが 2個直列に接続されて構築された 装置が挙げられる。
前記連続反応装置において、前記ハロゲン化合物と前記有機リチウム試薬とは前 記第一のマイクロリアクター内で混合が始まり、前記第二のマイクロリアクターへ向か う途中で混合しつつ反応し、次に前記第二のマイクロリアクター内で前記アルケン化 合物と混合され、前記第二のマイクロリアクター出口に接続された反応部（例えばチ ユーブ中）で混合しつつ反応が行われる。
[0033] また、 1個のマイクロリアクターの構造物中に、混合のための複数個のミキサー構造 と反応時間調節のための複数個の流路構造を有する物であってもよい。このようなマ イク口リアクターとしては、原料化合物の反応性に応じて、得られる生成物の収率が 高くなるように最適化された構造を有し、さらに最適化された寸法を有する混合部 (マ イク口ミキサー)及び反応部（例えばチューブ)を有するマイクロリアクターが好ましい。 前記最適化された構造を有するマイクロリアクターを使用することによって、前記原料 化合物溶液の迅速な混合、流れの制御、反応温度の精密制御、及び滞留時間の精 密制御が可能となり、反応が定常状態に安定化されるため、安定した製造プロセスを 実現することができる。
[0034] 前記マイクロリアクターは、複数の液体を混合可能な流路を備える微小容器であり、 該流路としては、 2つの導入路 (サブストリーム）が合流する単純な T字型流路のティ 一であっても、縮流効果や高流速での流れの乱れを利用することで十分な混合'反 応性能が得られる。
前記マイクロリアクターの構造体の内部では、前記原料化合物溶液の混合により反 応が開始され、同時に反応による発熱が発生する。
[0035] 前記マイクロリアクターの流路断面の最小径は、小さいと、断面方向の分子拡散距 離が小さぐ物質移動が短時間で起こり高速混合が可能となると共に、液体が前記マ イク口リアクター内部に留まる時間（滞留時間）の分布を小さくすることができ、また、 流路壁を介しての熱移動も高速に行うことができる。しかし、前記最小径が小さすぎる と、溶液を流すときの圧力損出が増加するため、送液流量が制限されたり、より高圧 のポンプが必要となり、装置コストが高くなつたりする等の問題が生じることがある。こ のため、前記マイクロリアクターの流路断面の最小径は、 目的に応じて適宜設定する のが好ましい。
[0036] 前記 2つの導入路 (サブストリーム）を混合させて反応を行うマイクロリアクターの流 路の径としては、 0. 8〜2. 3mmが特に好ましい。
また、前記流路の断面積としては、 100 /ζ πι2〜 16mm2であり、 1, 000 /ζ πι2〜4. 0 mm2力 S好ましく、 10, 000 /ζ πι2〜2. 1mm2力 Sより好ましく、 190, 000 /z m2〜： Lmm2 が特に好ましい。
前記流路の最小径が大きぐ例えば 5mmを超えるものは、いわゆる従来のサイズ のケ-ック型のスタティックミキサーに相当し、混合反応において十分な混合性能が 得られず、また反応時に発生する発熱量の除熱能力が不十分であるため、本発明の ジァリールェテンィ匕合物の製造方法に用いられるマイクロミキサーとは区別される。
[0037] 前記マイクロリアクターの流路断面の形状としては、特に限定はなぐ 目的に応じて 適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形等が挙げられる。 前記マイクロリアクターの前記反応部の流れ方向の長さ、形状等については、特に 制限はなぐ反応の種類、反応時間等に応じて適宜選択することができる。
[0038] 前記マイクロリアクター（マイクロミキサー）は、微細加工技術によって製作されたも のが好ましい。
前記微細加工技術としては、特に制限はなぐ 目的に応じて適宜選択することがで き、例えば、（a)X線リソグラフィと電気メツキを組み合わせた LIGA技術、（b)EPON S U8を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、（c)機械的マイクロ切削加工 (ドリル径 がマイクロオーダーのドリルを高速回転するマイクロドリルカ卩ェ等）、（d)Deep RIEに よるシリコンの高アスペクト比加工法、（e)Hot Emboss加工法、（£)光造形法、（g)レー ザ一加工法、及び (e)イオンビーム法などが挙げられる。
[0039] 前記マイクロリアクターの材質としては、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易 性等の要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、 ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、 PFA (パーフロロアルコ キシ榭脂）などのフッ素榭脂、 TFAA (トリフルォロアセトアミド)等が挙げられる。 [0040] 前記マイクロリアクターの後部に接続されるチューブは、前記原料化合物溶液の拡 散混合、混合反応、及び反応熱除熱の機能を有する。
前記チューブの内径が小さい方が、分子の拡散距離が短くなるため反応速度が大 きくなり、反応時間を短縮させて効率を向上させることができる。また、チューブ内径 力 、さい方がより熱交換能力が大きくなり、大きな発熱を伴う反応に用いるためには 有効である。しかし、チューブ内径が小さ過ぎると、原料化合物溶液を流す時の圧力 損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要と なるため、製造コスト装置コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されるこ とにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
そこで、前記チューブ内径は、通常 50 μ m〜4mmであり、 100 μ m〜3mmが好ま しく、 250 π！〜 2mm力より好ましく、 500 m〜： Lmm力 ^特に好まし!/、。
また、前記チューブ長さは、特に制限はなぐ最適反応時間に合わせ適宜調整す るが、 0. l〜3mが好ましぐ l〜2mがより好ましい。
[0041] 前記マイクロリアクターに送液される前記原料ィヒ合物溶液の流量 (送液速度）は、 前記マイクロリアクター内における混合方式、構造、反応の種類、温度、流路の最小 径及び断面の形状、長さなどによって適宜選択される。
例えば、前記マイクロリアクターの市販品として、スウェージロック社製ユニオンティ 一（内径 2. 3mm)と、これに接続された内径 0. 8mmのチューブとを用いて反応を行 う場合、前記流量 (送液速度）としては、通常は 10 /z LZ分〜 lOOmLZ分であり、 0 . lmLZ分〜 50mLZ分が好ましぐ 0. 5mLZ分〜 20mLZ分がより好ましぐ lm LZ分〜 lOmLZ分が特に好ましい。複数のマイクロリアクターを用いる場合、各マイ クロリアクターに供給される前記原料ィ匕合物溶液の流量は、それぞれ同じであっても よく異なっていてもよい。
[0042] 前記原料ィ匕合物溶液の送液に使用されるポンプとしては、特に制限はなぐ工業 的に使用されうるものから適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないも のが好ましぐ例えば、プランジャーポンプ、ギア一ポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤ フラムポンプ等が挙げられる。
[0043] 反応温度 本発明のジァリールェテン化合物の製造方法における前記リチウム化合物と前記 アルケンィ匕合物とのクロスカップリング反応の温度範囲は、前記リチウム化合物が分 解されない範囲であればよぐ— 20〜20°Cの範囲が好ましぐ— 10〜10°Cの範囲 力 り好ましい。
また、前記リチウム化合物を合成するハロゲン化合物と有機リチウム試薬とのハロゲ ンーリチウム交換反応の温度範囲は 20〜20°Cの範囲が好ましぐ 10〜10°Cの 範囲がより好ましい。
[0044] 前記反応温度は、前記マイクロリアクターに熱交 を付加する方法、前記マイク 口リアクター全体あるいは一部を恒温槽内に設置する方法、前記流路付近に設置し た別の流路の中を熱媒 (冷媒)を流通させる方法、前記流路付近に冷却器あるいは 加熱器を設置する方法等により制御することができ、例えば、前記マイクロリアクター を、 20〜20°Cに調整した恒温槽内に設置する方法が好ましい。前記恒温槽として は、熱媒体が液体であることが好ましぐ液相恒温冷却水槽が好ましい。
従来用いられて ヽるバッチ生産方式、またマクロサイズのスタティックミキサーを用 いたジァリールェテンィ匕合物の製造方法では、超低温冷却設備が必要であり、大量 生産のためには技術障壁が高く工業的利用は困難であった。しかし本発明のジァリ ールェテンィ匕合物の製造方法によれば、汎用の恒温槽等を用いた設備で製造可能 であり、設備コストが削減できるとともに、冷却に使用される電力消費を抑え、製造コ ストを削減できる。
[0045] 反応時間 (滞留時間）
本発明のジァリールェテン化合物の製造方法において、反応時間とは、前記原料 化合物溶液が前記マイクロリアクター内に供給されて混合部（マイクロミキサー）にて 混合開始してから、該マイクロミキサー後部に接続された反応部 (例えばチューブ)を 通ってチューブ端部から排出されるまでの滞留時間で表される。
また、前記リチウム化合物が前記第一のマイクロリアクター内で合成され、前記リチ ゥム化合物と前記アルケン化合物とのクロスカップリング反応が前記第二のマイクロリ アクター内で行われる態様において、前記反応時間（滞留時間）は、ハロゲンィ匕合物 溶液と、有機リチウム試薬溶液とが第一のマイクロリアクターで混合開始し、リチウム 化合物が第二のマイクロリアクターでアルケンィ匕合物と混合開始されるまでの滞留時 間 (第一反応区間）と、第二のマイクロミキサーで、リチウム化合物とアルケンィ匕合物と が混合開始し、マイクロミキサー後部に接続されたチューブを通って端部力 排出さ れるまでの滞留時間（第二反応区間）の総和で表される。
[0046] 前記反応時間は、前記マイクロリアクターに供給する前記原料化合物溶液の液量 により調節することができるが、前記マイクロリアクターを用いた反応では、供給する 液体の適正流量範囲が設定されていることが多いため、前記反応時間の調節は、前 記マイクロリアクターの長さ、及び流路の等価直径を変化させることにより行うことが好 ましい。
前記マイクロリアクター内における適正な滞留時間は、例えば、前記原料化合物の 反応性、前記原料化合物溶液の濃度、反応温度、前記リチウム化合物の安定性など のパラメーターによって変動するため、これらのパラメーターを最適化することによつ て、製造条件を最適化することが好ましい。
[0047] 前記反応時間としては、前記リチウム化合物が前記第一のマイクロリアクター内で 合成され、前記リチウム化合物と前記アルケンィ匕合物とのクロスカップリング反応が前 記第二のマイクロリアクター内で行われる態様において、例えば、第一のマイクロリア クタ一における滞留時間が 0. 0005〜40秒間であり、第二のマイクロリアクターにお ける滞留時間が 0. 001秒〜 10分間であることが好ましい。
[0048] 第一のマイクロリアクターにおける滞留時間は、前記ハロゲン化合物と前記有機リ チウム試薬とのハロゲン リチウム交換反応が極めて速い反応であり、生成するリチ ゥム化合物は高温での熱安定性が低いため、滞留時間は短い時間に最適化され、 0 . 001秒〜 20秒間がより好ましぐ 0. 05秒〜 10秒間が特に好ましぐ 0. 1秒〜 5秒 間が最も好ましい。
第二のマイクロリアクターにおける滞留時間は、前記リチウム化合物と前記アルケン 化合物との反応速度は、第一のマイクロリアクターにおけるハロゲン—リチウム交換反 応よりは遅いが、前記リチウム化合物の熱安定性が低いため、滞留時間はハロゲン リチウム交換反応と同等乃至やや長い時間に最適化され、 0. 005秒〜 5分間がよ り好ましぐ 0. 01秒〜 1分間が特に好ましぐ 0. 1秒〜 30秒間が最も好ましい。 更に、全体で必要な滞留時間は各々の滞留時間の和で表され、 0. 002秒〜 10分 間がより好ましぐ 0. 005秒〜 5分間が特に好ましぐ 0. 01秒〜 1分間が最も好まし い。
[0049] <リチウム化合物 >
前記リチウム化合物としては、例えば、エーテルゃチォエーテルを金属リチウムある いはラジカルァニオンのリチウム塩で処理する方法、有機ハロゲン リチウム交換反 応、有機リチウム一有機金属交換反応、有機リチウム一水素交換反応 (メタル化)、ハ ロゲン リチウム交換反応等により合成されたィ匕合物が挙げられるが、これらの中で も、収率かつ選択性に優れるという観点から、有機ハロゲン—リチウム交換反応が好 ましい。
[0050] また、前記リチウム化合物は、前記ハロゲン化合物溶液と、前記有機リチウム試薬 溶液とを前記マイクロリアクターに導入し、前記マイクロリアクター内で前記ハロゲン 化合物と前記有機リチウム試薬とを反応 (ハロゲン—リチウム交換反応)させて得られ たものが好ましぐ例えば、第一のマイクロリアクター内で合成された前記リチウム化 合物力 連続して第二のマイクロリアクター内で前記アルケンィ匕合物とのクロスカップ リング反応に供される態様が好ましい。
[0051] なお、連続して反応させる態様において、前記ハロゲン リチウム交換反応が未達 の状態でも、次のアルケンィ匕合物との反応に供してもよい。前記アルケン化合物の共 存する状態では、前記有機リチウム試薬は、前記ハロゲン化合物と前記アルケンィ匕 合物との競争反応となるが、前記アルケン化合物との反応で生成した副生成物は少 量であれば、後の工程で分離可能である。
前記ハロゲン リチウム交換反応の正確な終了点を判断することは困難であるため 、第一のマイクロリアクター内における前記ハロゲン リチウム交換反応に必要な滞 留時間は、最終的なジァリールェテンィ匕合物の収率によって評価し、調整することが できる。
[0052] ハロゲン化合物
前記ハロゲン化合物としては、例えば、塩素化合物、臭素化合物、ヨウ素化合物等 が挙げられ、これらの中でも反応性の観点から、臭素化合物、及びヨウ素化合物が好 ましぐ臭素化合物、及びヨウ素化合物としては、例えば、下記の化合物が挙げられ る。
[化 9]
Figure imgf000022_0001
[0054] これらの中でも、 3 ブロモ 2—メチル 5 フエ-ルチオフェン、 4 ブロモ 5 メチル 2 フエ二ルチアゾール、 3 ブロモ 2 メチルベンゾチォフェンがより 好ましい。
[0055] 一有機リチウム試薬
前記有機リチウム試薬としては、特に制限は無ぐ従来公知の有機リチウム化合物 力も適宜選択することができ、例えば、メチルリチウム、ェチルリチウム、プロピルリチ ゥム、ブチルリチウム、ペンチルリチウム、へキシルリチウム、メトキシメチルリチウム、 エトキシメチルリチウム等のアルキルリチウム；ビュルリチウム、ァリルリチウム、プロべ 二ルリチウム、ブテ-ルリチウム等のアルケ-ルリチウム；ェチ-ルリチウム、ブチニル リチウム、ペンチ-ルリチウム、へキシュルリチウム等のアルキ-ルリチウム；ベンジル リチウム、フエ-ルェチルリチウム等のァラルキルリチウム；フエ-ルリチウム、ナフチル リチウム等のァリールリチウム； 2 チェ-ルリチウム、 4 ピリジルリチウム、 2 キノリ ルリチウム等のへテロ環リチウム；トリ（n—ブチル）マグネシウムリチウム、トリメチルマ グネシゥムリチウム等のアルキルリチウムマグネシウム錯体等が挙げられる。
これらの中でも、メチルリチウム、ェチルリチウム、プロピルリチウム、 n—ブチルリチ ゥム、 s ブチノレリチウム、 iso ブチノレリチウム、 tーブチノレリチウム、 n キシルリチ ゥム、 n—ォクチルリチウム、 n—デシルリチウム、ビュルリチウム、ァリルリチウム、メト キシメチルリチウム、ベンジルリチウム、フエ-ルリチウム、 2—チェ-ルリチウム、トリ（ n—ブチル）マグネシウムリチウムが好ましぐ n—ブチルリチウムがより好ましい。
[0056] 前記有機リチウム試薬の使用量としては、前記ハロゲン化合物の種類に応じて適 宜選択することができる力 前記ハロゲンィ匕合物 1モルに対し、通常 0. 01〜20モル であり、 0. 1〜2. 0モノレカ S好ましく、 0. 5〜1. 3モノレカ Sより好ましく、 0. 95〜： L 05モ ルが特に好ましい。
[0057] また、前記リチウム化合物は、下記構造式 (I)で表される化合物であることが好まし い。
[化 10]
' A ^ Li 構造式（ I ) ただし、前記構造式 (I)中、 Aで表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及び ヘテロ環の 、ずれかを表す。
[0058] 前記構造式 (I)で表されるリチウム化合物において、 Aで表される環としては、例え ば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナントレン等の単環式または多環式の 6 〜 10員の芳香環；シクロペンテン、シクロへキセン、シクロオタテン、インダン等の単 環式または多環式の 3〜10員の部分飽和環；チォフェン、フラン、ピラン、ピリジン、 ピロ一ノレ、ピラジン、ァゼピン、ァゾシン、ァゾニン、ァゼシン、ォキサゾーノレ、チアゾ ール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリァゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピ ラゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン 、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチ ォフェン等の 5〜： LO員の単環式または多環式の窒素、酸素及び硫黄力も選択される 1〜4個の原子を含有するへテロ芳香環が挙げられる。これらの中でも、単環多環の ヘテロ芳香環が好ましぐ具体的には、チォフェン、チアゾール、ベンゾチォフェン、 及びインドールが好まし 、。
[0059] また、前記 Aで表される環としては、更に置換基 Pを有していてもよぐ該置換基 Pの 数や種類は特に制限されない。該置換基 Pとしては、例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、 ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォ クタデシル、ノナデシル、ィコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノ-ル、シクロデシル等の直鎖
、分岐または環状の炭素数 1〜20のアルキル基 (シクロアルキルによって置換された アルキルも含む）；ビ -ル、ァリル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、 ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセ- ル、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル、へキサデセ -ル、ヘプタデセ -ル、ォクタデセ -ル、ノナデセ -ル、ィコセ -ル、へキサジェ -ル、ドデカトリェ-ル等の直鎖、分岐、 または環状の炭素数 2〜20のァルケ-ル基；ェチュル、ブチュル、ペンチ-ル、へキ シニノレ、へプチ二ノレ、オタチニノレ、ノニニノレ、シクロォクチ二ノレ、シクロノニニノレ、シクロ デシニル等の直鎖、分岐または環状の炭素数 2〜20のアルキニル基；フ ニル、ナ フチル、アントラ-ル等の 5〜10員の単環式または複環式ァリール基;メトキシ、エト キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、オタ チルォキシ、ノ -ルォキシ、デシルォキシ、ドデシルォキシ、へキサデシルォキシ、ォ クタデシルォキシ等の炭素数 1〜20のアルコキシ基;フエノキシ、ナフチルォキシ等 のァリールォキシ基；メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル チォ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシ ルチオ、へキサデシルチオ、ォクタデシルチオ等の炭素数 1〜20のアルキルチオ基 ；フエ-ルチオ、ナフチルチオ等のァリールチオ基；ァセチル、プロパノィル、ブタノィ ル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル等の炭素数 2〜20のァシル、及びベン ゾィル、ナフトイル等の置換カルボ-ル基；メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t—ブトキシカルボ-ル、 n—デシルォキシカルボ-ル、フエノキシカルボ-ル等の置 換ォキシカルボ-ル基；ァセチルォキシ、プロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ぺ ンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプタノィルォキシ等の炭素数 2〜20のァシ ルォキシ、及びべンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ等の置換カルボ-ルォキシ基;メ チノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、ペン チノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホ-ノレ、ヘプチノレスノレホ-ノレ、才クチノレスノレホ-ノレ、 フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等の置換スルホ -ル基； N メチルカルバ モイル、 N, N ジフエ-ルカルバモイル等のアルキル、ァルケ-ル及びァリールから 選択される 1または 2個の基によって置換された力ルバモイル基； N—フエ-ルスルフ ァモイル、 N, N ジェチルカルバモイル等のアルキル、ァルケ-ル及びァリールから 選択される 2個の基によって置換されたスルファモイル基；ァセチルアミ入 t ブチル カルボ-ルァミノ、 n—へキシルカルボ-ルァミノ等の炭素数 2〜20のァシルアミ入 及びベンゾィルアミ入ナフトイルァミノ等の置換カルボ-ルァミノ基; N—メチルゥレイ ド、 N, N ジェチルウレイド等のアルキル、ァルケ-ル及びァリールから選択される 1 または 2個の基によって置換されたウレイド基;メチルスルホ -ルアミ入 tーブチルス ルホ -ルァミノ、 n—ォクチルスルホ -ルァミノ等の炭素数 1〜20のスルホ-ルアミ入 及びフエ-ルスルホ-ルアミ入ナフチルスルホ-ルァミノ等の置換スルホ -ルァミノ 基； N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N, N ジフエ-ルァミノ基、 N メチル N フエ-ルァミノ基等のジ置換アミノ基； t ブトキシカルボ-ル基、ピ ノ ロイル基、ベンジル基、フタロイル基等の保護基で置換されたァミノ基;ニトロ基;シ ァノ基；トリメチルシリル、トリェチルシリル等の置換シリル基;フッ素原子、臭素原子、 塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；チォフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロ 一ノレ、ピラジン、ァゼピン、ァゾシン、ァゾニン、ァゼシン、ォキサゾーノレ、チアゾーノレ 、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリァゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾ ール、モルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、キノリン、イソキノリン、イン ドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン 、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン等の 5〜 10員の単環式また は二環式の窒素、酸素及び硫黄力 選択される 1〜4個の原子を含有するへテロ環 基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜12のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ -ル基、炭素数 2〜6のアルキ-ル基、ァリール基、低級アルコキシ基、フエノキシ基 、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。
前記置換基 Pは、更に置換基 Qを有していてもよぐ該置換基 Qとしては、反応に関 与しな 、ものであれば特に制限されな！、。
前記置換基 Qとしては、例えば、メチル、ェチノレ、プロピル、ブチル等の低級アルキ ル基ゃフエニル、ナフチル等のァリール基、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げら れる。
[0061] <アルケン化合物 >
前記アルケンィ匕合物としては、例えば、下記構造式 (II)で表されるシクロアルケンィ匕 合物が挙げられる。
[化 11]
Figure imgf000026_0001
ただし、前記構造式 (II)中、 nは、 2〜5の整数を表し、 Xは、水素、塩素、及びフッ 素のいずれかを表し、 Yは、ハロゲン原子を表す。
前記 Yで表されるハロゲン原子としては、例えば、塩素、及びフッ素が好ましい。
[0062] 前記シクロアルケン化合物としては、例えば、ォクタフルォロシクロペンテンが好まし い。
[0063] 前記アルケンィ匕合物の使用量としては、前記ハロゲンィ匕合物 1モルに対して 0. 00 5〜10モノレであり、 0. 05〜： L 0モノレカ S好ましく、 0. 25〜0. 65モノレカ Sより好ましく、 0. 475〜0. 525モノレカ特に好まし!/ヽ。
なお、前記アルケンィ匕合物を溶液として用いることにより、取扱性が向上し、製造時 の再現性が向上する。
[0064] 以下に、前記ハロゲン化合物として 3—ブロモー 2—メチルー 5—フエ-ルチオフエ ンを用い、前記有機リチウム試薬として n—ブチルリチウムを用い、さらに前記アルケ ン化合物としてォクタフルォロシクロペンテンを用いた本発明のジァリールェテン化 合物の製造方法における反応式の一例を挙げる。
[0065] [化 12]
Figure imgf000026_0002
ただし、上記式中、 Meはメチル基、 Phはフエ-ル基を表す。
[0066] 本発明のジァリールェテン化合物の製造方法において、前記リチウム化合物と前 記アルケンィ匕合物とをクロスカップリング反応、及び前記ハロゲン化合物と前記有機 リチウム試薬とのハロゲン リチウム交換反応の経過は、公知の種々の分析機器を 使用してモニターすることができる。
また、前記反応の反応率は、高速液体クロマトグラフィー、キヤビラリーガスクロマト グラフィ一等によって確認することができる。
さらに、オンライン FT— IR分光分析計、オンライン NIR分光分析計を用いて、吸光 度の変化を追跡することにより、反応をオンラインモニタリングすることができる。
[0067] 前記リチウム化合物と前記アルケン化合物とをクロスカップリング反応により得られ た前記ジァリールェテンィ匕合物を単離する方法としては、特に制限はなぐ公知の方 法から適宜選択することができ、例えば、有機溶剤を用いた抽出法、蒸留法、有機溶 媒ゃ水または有機溶媒と水の混合物を用いた再沈殿法、カラムクロマトグラフィー等 を単独で、又は必用に応じて適宜組み合わせて行うことができる。
[0068] (ジァリールェテン化合物）
本発明のジァリールェテン化合物は、本発明のジァリールェテンィ匕合物の製造方 法により製造されたィヒ合物であり、例えば、下記構造式 (III)で表される。
[0069] [化 13]
Figure imgf000027_0001
ただし、前記構造式 (III)中、 nは、 2〜5の整数を表し、 Xは、水素、塩素、及びフッ 素のいずれかを表し、 A及び A'で表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及 びへテロ環のいずれかを表し、 A及び A'は互いに同じであってもよぐ異なっていて ちょい。
[0070] 前記構造式 (III)で表される前記ジァリールェテンィ匕合物としては、例えば、以下の ものが挙げられる。 [0071] [化 14]
Figure imgf000028_0001
ただし、上記式中、 Meはメチル基を表し、 Phはフエ二ル基を表す。
[0072] なお、前記ジァリールェテンィ匕合物のうち、例えば、下記構造式（1)〜(4)で表され る化合物が新規な化合物として挙げられる。
[0073] [化 15]
構造式（1 )
Figure imgf000028_0002
ただし、前記構造式（1)中、 Meはメチル基を表す。
[0074] [化 16]
構造式（2)
Figure imgf000028_0003
ただし、前記構造式（2)中、 Meはメチル基を表す。
[0075] [化 17] 構造式 (3)
Figure imgf000029_0001
ただし 前記構造式（3)中、 Meはメチル基を表す。
[0076] [化 18]
構造式 (4)
Figure imgf000029_0002
ただし、前記構造式 (4)中、 Meはメチル基を表し、 Phはフ 二ル基を表す。
[0077] 前記ジァリールェテン化合物は、その一例として、 1, 2 ビス（2—メチルー 5 フエ 二ルチオフェン 3—ィル）へキサフルォロシクロペンテンについて説明すると、紫外 線を照射することにより、下記に示すように構造が変化して閉環体となって青色を呈 し、該閉環体に可視光を照射することにより、開環体となって消色するフォトクロミック 特性を示す。
[0078] [化 19]
Figure imgf000029_0003
実施例
[0079] 以下、本発明の実施例について説明する力 本発明はこの実施例に何ら限定され るものではない。
なお、得られた生成物の構造は、1 H NMR、13C NMR、19F NMRにより同定を 行い、収率はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して求めた。条件の最適 化は、内部標準物質としてトリフルォロメチルベンゼンを用い、19 F NMRにより比較 検討して行った。
[0080] (実施例 1)
<丄, 2— Bis(2— methyト 5— phenylthiophene— 3— yl)hexafluorocyclopenteneの合成 前記ハロゲン化合物として 3 ブロモ 2 メチル 5 フエ-ルチオフェンと、前 記有機リチウム試薬として n ブチルリチウムとのハロゲン リチウム交換反応を第一 のマイクロリアクターで行 、、前記第一のマイクロリアクターと接続された第二のマイク 口リアクターで、前記ハロゲン リチウム交換反応により得られたリチウム化合物（3— リチォー2—メチルー 5 フエ-ルチオフェン）と、前記アルケン化合物としてオタタフ ルォロシクロペンテンとのクロスカップリング反応を行った。反応式を下記に示す。ま た反応の概念図を図 1に、該図 1に基づく反応条件等を図 2に示す。
[0081] [化 20]
Figure imgf000030_0001
ただし、上記式中、 Meはメチル基、 Phはフエ-ル基を表す。
[0082] 前記第一のマイクロリアクターのマイクロミキサー Mlには、ユニオンティー（スウェー ジロック社製、流路径（図 2中、 a) 2. 3mm,断面積 4. 15mm2)を用い、前記第二の マイクロリアクターのマイクロミキサー M2には、ユニオンティー（スウェージロック社製 、流路径（図 2中、 b) l. 3mm,断面積 1. 33mm2)を用いた。
図 1中、区間 5から 6で示す第一反応部と、区間 9から 10で示す第二反応部には、 内径 0. 8mm (外径 1Z16インチ）のチューブを用い、マイクロリアクター内の滞留時 間の設定は、流量（図 2中、 z (mLZ分)）を変えずに前記チューブの長さ（図 2中、 x ( m)及び y(m) )を変えることにより調節した。
[0083] 反応温度はマイクロリアクター全体を 0°Cに設定した恒温冷却水槽中に設置するこ とにより設定した。
[0084] 前記ハロゲン化合物溶液として、 3 ブロモー 2—メチルー 5 フエ-ルチオフェン をテトラヒドロフラン溶液に希釈し、濃度 0. 298モル/ Lの 3 ブロモ 2—メチル一 5 フエ-ルチオフェン溶液を調製した。 前記有機リチウム試薬溶液としては、巿販試薬の 1. 49モル ZLの n—プチルリチウ ム (n キサン溶液)を用い、含量を滴定で求めて使用した。
前記アルケン化合物溶液として、ォクタフルォロシクロペンテンをテトラヒドロフラン 溶液に希釈し、 0. 69モル/ Lのォクタフルォロシクロペンテン溶液を調製した。 前記ハロゲン化合物溶液（3 ブロモ 2 メチル 5 フエ-ルチオフェン溶液） 、前記有機リチウム溶液 (n—ブチルリチウム溶液）、前記アルケンィ匕合物溶液 (ォクタ フルォロシクロペンテン溶液)を、それぞれガラス製ガスタイトシリンジ (ノヽミルトン社製
)に吸い上げた後、シリンジポンプ (Harvard社製)を用いて、前記マイクロリアクターに 送液した。
[0085] 前記ハロゲン化合物溶液（3 ブロモ 2 メチル 5 フエ-ルチオフェン溶液） の流量（図 2中、 5z)は 7. 5mLZ分、前記有機リチウム溶液 (n—ブチルリチウム溶液 )の流量（図 2中、 z)は 1. 5mLZ分、前記アルケン化合物溶液 (ォクタフルォロシクロ ペンテン溶液)の流量（図 2中、 z)は 1. 5mLZ分に設定し、送液開始後、生成した 反応液は、反応が安定化するまでの数分間に前記マイクロリアクター力 排出されて 回収されたものは廃棄し、以降の反応液を、酢酸ェチル 10mLの入ったナスフラスコ に採取した。
前記ナスフラスコ中の溶液を、シリンジを用いて正確に 26mLをはかりとり、ショート カラムで塩を除去した後ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を得た 得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し、ジァリ ールェテンィ匕合物の白色結晶 572. 8mgを得た。収率は 70%であった。結果を表 1 に示す。
[0086] (実施例 2 21)
実施例 1において、マイクロリアクター（マイクロミキサー）の流路径、チューブの長さ 、流量 (送液速度）、反応温度、及び溶媒を表 1に示す条件に変更した以外は、実施 例 1と同様にしてジァリールェテン化合物を製造した。結果を表 1にあわせて示す。
[0087] (実施例 22)
実施例 1において、マイクロリアクター（マイクロミキサー）として、 IMM社製マイクロリ アクターを用い、表 1に示す条件とした以外は、実施例 1と同様にしてジァリールェテ ン化合物を製造した。結果を表 1にあわせて示す。
[0088] (実施例 23)
実施例 1において、マイクロリアクター（マイクロミキサー）として、山武社製マイクロリ アクター YM—1を用い、表 1に示す条件とした以外は、実施例 1と同様にしてジァリ ールェテン化合物を製造した。結果を表 1にあわせて示す。
[0089] (比較例 1)
<ノヽッテによる丄, 2— Bis(2— metnyi— 5— phenyltmophene— 3— yl)hexafluorocyclopenteneの 合成〉
アルゴンガスで置換した 10mLシュレンクに 3 -ブロモ一 2—メチルー 5 -フエ-ル チォフェン 377. 2mgを仕込み、テトラヒドロフラン 5mLをカ卩えて 0°Cに冷却した。磁 気攪拌機を用いて撹拌しながら 1. 49モル ZLの n—ブチルリチウムの n キサン 溶液をガスタイトシリンジにとり、シリンジポンプ（Harvard社製）を用いて 0. lmLZ分 の速度で 1. ImL滴下し、滴下終了後 0°Cで 15分間撹拌した。
次にこの中に濃度 0. 69モル ZLのォクタフルォロシクロペンテンのテトラヒドロフラ ン溶液をガスタイトシリンジにとり、シリンジポンプ（Harvard社製）を用いて 0. ImL/ 分の速度で 1. ImL滴下した。
0°Cで 1時間撹拌した後、徐々に室温まで 30分かけて昇温した。
得られた反応液を分析した結果、 complex mixtureであり、ジァリールェテン化合物 はほとんど確認できなカゝつた。結果を表 1に示す。
[0090] (比較例 2)
3 -ブロモ 2 メチル - 5—フエ-ルチオフェン 20g、及びテトラヒドロフラン 600m Lを仕込み、窒素置換した。これを— 70°Cまで冷却し、 1. 6モル/ Lの n—ブチルリ チウムの n—へキサン溶液 54mLを滴下して、 1時間撹拌した後、ォクタフルォロシク 口ペンテン 5. 2mLを滴下し、 2時間撹拌した後、水に排出してエーテル抽出した。有 機層を希塩酸で洗浄し、水洗いを三回行った後、乾燥、濃縮した。得られた組成製 物をシリカゲルカラム精製し、再結晶により精製してジァリールェテンィ匕合物を得た。 収量は 10. 7gであり、収率は 55%であった。結果を表 1に示す。 1]
Figure imgf000033_0001
* 1： A Fは、以下の溶媒を表す。
Α· · 'THF (テトラヒドロフラン）
Β· · 'ジェチルエーテル
C…トルエン
D- · 'CPME (シクロペンチルメチルェ Ε· · ·η—ブチノレエーテノレ F- - - 1, 4 ジォキサン
G- · 't ブチルメチルエーテル
* 2 :単離収率
[0092] 表 1の結果から、ノ ツチ方式で反応温度を 0°Cとして反応を行った比較例 1では、ジ ァリールェテンィ匕合物を得ることができなかったのに対し、本発明のマイクロリアクタ 一を用いた製造方法による実施例 1〜4及び 7〜23では、反応温度が 0°C又はそれ 以上の温度でも目的のジァリールェテンィ匕合物を製造することができることがわかつ た。一方、反応温度が 46°Cの実施例 6、チューブ長が 0. lmと短い実施例 19、及 び流路径が 0. 1mmのマイクロリアクターを用いた実施例 23では、ジァリールェテン 化合物は 40%以下の低い収率であった。
従来法としてバッチ方式で反応温度 70°Cで反応を行った比較例 2よりも、本発明 の製造方法によれば、短時間で効率よくジァリールェテンィ匕合物を製造することがで き、反応温度、溶媒、マイクロリアクターの流路径、チューブ長さを適宜最適化するこ とにより、極めて高!、収率でジァリールェテン化合物を製造可能であることが明らか になった。
[0093] (実施例 24)
前記ハロゲン化合物としてブロモベンゼンと、前記有機リチウム試薬として n プチ ルリチウムとのハロゲン リチウム交換反応を第一のマイクロリアクターで行い、前記 第一のマイクロリアクターと接続された第二のマイクロリアクターで、前記ハロゲンーリ チウム交換反応により得られたリチウム化合物（フエニルリチウム）と、前記アルケンィ匕 合物としてォクタフルォロシクロペンテンとのクロスカップリング反応を行った。反応式 を図 3に示す。また反応の概念図は図 1に示すとおりであり、該図 1に基づく反応条 件等を図 4に示す。
[0094] 前記第一のマイクロリアクターのマイクロミキサー Mlには、ユニオンティー（スウェー ジロック社製、流路径（図 4中、 a) 2. 3mm,断面積 4. 15mm2)を用い、前記第二の マイクロリアクターのマイクロミキサー M2には、ユニオンティー（スウェージロック社製 、流路径（図 4中、 b) l. 3mm、断面積 1. 33mm2)を用いた。
図 1中、区間 5から 6で示す第一反応部には、内径（図 4中、 P) 0. 8mm,長さ（図 4 中、 x) lmのチューブと、区間 9から 10で示す第二反応部には、内径（図 4中、 Q) 0. 8mm、長さ（図 4中、 y) lmのチューブをそれぞれ用いた。
なお、前記第一のマイクロリアクターの滞留時間は、 3. 3秒間、前記第二のマイクロ リアクターの滞留時間は、 2. 9秒間とした。
[0095] 反応温度はマイクロリアクター全体を 0°Cに設定した恒温冷却水槽中に設置するこ とにより設定した。
[0096] 前記ハロゲン化合物溶液として、ブロモベンゼン 701. 8mgをテトラヒドロフラン溶液 に希釈し、濃度 0. 298モル ZLのブロモベンゼン溶液を調製した。
前記有機リチウム試薬溶液としては、巿販試薬の 1. 49モル ZLの n—プチルリチウ ム (n—へキサン溶液)を購入し、含量を滴定で求めて使用した。
前記アルケン化合物溶液として、ォクタフルォロシクロペンテンをテトラヒドロフラン 溶液に希釈し、 0. 69モル/ Lのォクタフルォロシクロペンテン溶液を調製した。 前記ハロゲン化合物溶液 (プロモベンゼン溶液）、前記有機リチウム溶液 (n—プチ ルリチウム溶液）、前記アルケンィ匕合物溶液 (ォクタフルォロシクロペンテン溶液）を、 それぞれガラス製ガスタイトシリンジに吸 、上げた後、シリンジポンプ (Harvard社製） を用いて、前記マイクロリアクターに送液した。
[0097] 前記ハロゲン化合物溶液（ブロモベンゼン溶液）の流量（図 4中、 5z)を 7. 5mL/ 分、前記有機リチウム溶液 (n—ブチルリチウム溶液)の流量（図 4中、 z)を 1. 5mL/ 分、前記アルケン化合物溶液 (ォクタフルォロシクロペンテン溶液)ブロモベンゼン溶 液の流量（図 4中、 z)を 1. 5mLZ分に設定し、送液開始後、生成した反応液は、反 応が安定ィ匕するまでの数分間に前記マイクロリアクター力 排出されて回収されたも のは廃棄し、以降の反応液を、酢酸ェチル 10mLの入ったナスフラスコに採取した。 前記ナスフラスコ中の溶液を、シリンジを用いて正確に 23. 2mLをはカゝりとり、ショ ートカラムで塩を除去した後ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を 得た。
得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し、ジァリ ールェテンィ匕合物の白色結晶 370mgを得た。収率は 87%であった。結果を表 2に 示す。 [0098] (実施例 25 40)
前記ハロゲン化合物として、実施例 24のブロモベンゼンを表 2に示すィ匕合物に代 え、さらに反応条件を表 2に示す条件に代え、さらに原料ィ匕合物溶液の濃度を表 3に 示す濃度とした以外は、実施例 24と同様にしてジァリールェテン化合物を製造した。 得られたジァリールェテンィ匕合物、及び収率を表 4にあわせて示す。
[0099] [表 2]
Figure imgf000036_0001
* 3 :ハロゲン化合物 A Iは、下記構造式で表される化合物 A Iを示す, [化 21] A 化合物 F 化合物 A
Br
化合物 G
化合物 I 化合物..」
Figure imgf000037_0001
3]
リチウム化合物溶液 アルケン化合物溶液 n-BuLi ォクタフルォロシクロペンテン (モル/ L) (モル/ L) 実施例 24 1. 49 0. 69 実施例 25 1. 54 0. 69 実施例 26 1. 49 0. 69 実施例 27 1. 54 0. 69 実施例 28 1. 49 0. 69 実施例 29 1. 49 0. 69 実施例 30 1. 49 0. 69 実施例 31 1. 54 0. 69 実施例 32 1. 49 0. 69 実施例 33 1. 37 0. 69 実施例 34 1. 45 0. 75 実施例 35 1. 36 0. 75 実施例 36 1. 36 0. 75 実施例 37 1. 6 0. 75 実施例 38 1. 5 0. 75 実施例 39 1. 45 0. 67 実施例 40 1. 45 0. 67 4]
Figure imgf000039_0001
•Z0T'6"6S 9 (ZH S )H N っ^ (Η 'ζΗ0·6=ΓΡ) : (Η 'ζΗ0·6=ΓΡ)ε9·9'(Η^'δ)0
0·ε 9 (ΖΗ勵 θε)Η醒 Ητ ' 9U9 u9do Aoo αοημ¾οο u¾
Figure imgf000040_0001
■iq― UIOJJ |θΐλ 0^;g:eu9 u8do AoojonuB 8i[QAu8i[douiiiiB{Ai[ 8iiii -t\['t\[-^)sig-2'; ¾N
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[ZZ^ [雨 0] •8680'88S:punoj'8680'
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¾ί鑭南： *
6£9 S0/L00ZdT/13d 8ε 0Z9S0T/.00Z OAV 4-115.2(m), 111.7,113.5-120.9(m),115.6,130.4,135.7(m),150.9;HRMS(EI) m/z calc d for C H F N :414.1513,found:414.1531.
21 20 6 2
[0105] [化 24]
構造式 (3)
Figure imgf000041_0001
1 , 2-Bis(4-methylphenyl)hexafluorocyclopentene: 71% yield from 4- bromotoluene and octafluorocyclopentene H NMR(300MHz) δ 2.42(s,6H),7.22(d,J=8.4Hz,4H) ,7.35(d,J=8.4Hz,4H);13C NMR(75MHz) δ 21.2,107.7— 115.2(m),113.0—120.4(m), l 25.1, 129.2, 129.6,139.1(m),140.6;HRMS(EI) m/z calcd for C H F :356.1000,fou
19 14 6
nd:356.0998.
[0106] <フォトクロミック特性の評価 >
実施例 1で合成した 1 , 2 ビス（ 2 メチル 5 フエ-ルチオフェン 3 ィル）へ キサフルォロペンテン、及び実施例 31で合成した 1, 2 ビス（5—メチル—2 フエ 二ルチアゾールー 4 ィル）へキサフルォロペンテンのへキサン溶液を調製し、紫外 線照射前と照射後のスペクトルを測定した。結果を図 5及び図 6にそれぞれ示す。
[0107] (実施例 34)
非対称ジァリールェテン化合物の合成
<丄- (2- methyト 5- phenylthiophene- «3- yl)- 2- (5- methyト 2- phenylthiazo- 4- yl)hexafluo rocyclopenteneの合成 >
n—ブチノレリチウムと 4 -ブロモ 5—メチノレ - 2-フエ-ルチアゾールのハロゲン リチウム交換反応による 4 リチォ 5 メチル 2 フエ-ルチアゾールの合成と 、続いてォクタフルォロシクロペンテンとの反応による 1 （5—メチルー 2 フエ-ル チアゾールー 4 ィル）ヘプタフルォロシクロペンテン合成と、さらにこれに続いて n— ブチルリチウムと 3 ブロモー 2 メチル 5 フエ-ルチオフェンのハロゲンーリチウ ム交換反応により得た 3 リチォ 2—メチルー 5 フエ-ルチオフェンとの反応によ る 1— (2—メチル 5 フエ-ルチオフェン一 3—ィル） 2— (5—メチル 2 フエ -ルチアゾールー 4 ィル）へキサフルォロシクロペンテンの合成を行った。反応の 概念図を図 7に、該図 7に基づく反応条件等を図 8に示す。
[0108] 前記第一及び第三のマイクロリアクターのマイクロミキサー（図 7中 Ml及び M3)に は、ユニオンティー（スウェージロック社製、流路径 2. 3mm、断面積 4. 15mm2)を用 い、前記第二及び第四のマイクロリアクターのマイクロミキサー（図 7中 M2及び M4) には、ユニオンティー（スウェージロック社製、流路径 1. 3mm、断面積 1. 33mm2)を 用いた。
[0109] 反応温度はマイクロリアクター全体を 0°Cに設定した恒温冷却水槽中に設置するこ とにより設定した。
[0110] 4 ブロモ 5 メチル 2 フエ-ルチアゾールをテトラヒドロフラン溶液に希釈し 、濃度 0. 25モル ZLの溶液に、 3 ブロモー 2—メチルー 5 フエ-ルチオフェンを テトラヒドロフラン溶液に希釈し、濃度 0. 274モル/ Lの溶液に調整した。 n—ブチル リチウムは巿販試薬の 1. 37モル ZLの n—ブチルリチウム (n—へキサン溶液）を購 入し、含量を滴定で求めて使用した。ォクタフルォロシクロペンテンをテトラヒドロフラ ン溶液に希釈し、 0. 63モル ZLの溶液に調整した。 4 ブロモ—5—メチル—2 フ ェ-ルチアゾール溶液、 3 ブロモー 2—メチルー 5 フエ-ルチオフェン溶液、 n— ブチルリチウム溶液、ォクタフルォロシクロペンテン溶液をそれぞれノヽミルトン社製、 及び SGE社製のガラス製ガスタイトシリンジに吸 、上げた後、 Harvard社製シリンジポ ンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。 4 ブロモ 5—メチル 2 フエ-ル チアゾール溶液、 n ブチルリチウム溶液、ォクタフルォロシクロペンテン溶液 3—ブ 口モー 2 メチル 5 フエ-ルチオフェン溶液、 n -ブチルリチウム溶液の送液速度 は、それぞれ 5mLZ分、 lmLZ分、 2. 4mLZ分、 5. 8mLZ分、 1. 16mLZ分に 設定した。混合した反応溶液は反応が安定化するまでの始めの数秒間は廃棄したあ と、ナスフラスコに採取して 0°Cで 30分間撹拌した後、酢酸ェチル 10mLを加えた。 得られた溶液はシリンジを用いて正確に 32. 5mLをは力りとり、ショートカラムで塩を 除去した後ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、粗生成物を得た。粗生成物は シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し、白色結晶 506. 4mgを得た (収 率 53%)。得られた化合物の構造式、及びスペクトルデータを以下に示す。 [0111] [化 25]
Figure imgf000043_0001
1- (2- methyト 5- phenylthiophene- 3- yl)- 2- (4- methyト 5- phenylthiazoト 2- yl)hexafluor ocyclopentene:53% yield from 3— bromo— 2— methyl— 5— phenylthiopnene and 4— bro mo- 5- methyト 2- phenylthiazol and octafluorocyclopentene H NMR(400MHz) δ 2.06(s,3H),2.09(s,3H),7.33-7.46(m,7H),7.60(d,J=12Hz,2H),7.90-7.93(m,2H);13C NMR(lOOMHz) δ 12.3, 14.4,108.3-114.1(m), 113.2-118.6(m), 122.5, 125.4,125.7,126 .3, 127.8,128.80,128.84,130.2, 132.8,133.2, 135. l-135.6(m),136.7, 140.2, 141.2, 142.1, 165.5;HRMS(EI) m/z calcd for C H F O :521.0707,found:521.0707.
19 14 6 2
[0112] (比較例 3〜6)
くマクロフロ■ ~"糸による 1,2— Bis(2— methyト 5— phenylthiophene— 3— yl)hexafluorocyclope nteneの合成 >
実施例 1において、反応条件を、表 5に示す条件にそれぞれ代え、図 9に示す反応 の流れにしたがって、マクロフロー系で実験を行った以外は、実施例 1と同様にして ジァリールェテンィ匕合物を製造した。得られたジァリールェテンィ匕合物の収率を表 5 にあわせて示す。
なお、得られた生成物の構造を、 19F NMRにより同定したところ、 l,2-Bis(2-methy ト 5- phenylthiophene- 3- yl)hexailuorocyclopenteneで fcoこと ¾確^され 7こ。
[0113] [表 5]
Figure imgf000043_0002
[0114] 表 5の結果から、マイクロスケールではないフロー系、すなわち、マクロフロー系でジ ァリールェテンィ匕合物を合成すると、 目的生成物は得られるものの、マイクロフロー系 で合成した (マイクロリアクターを用いた本発明の製造方法により製造した)実施例 1 〜23に比して、収率が極めて低いことがわかった。
[0115] 本発明のジァリールェテン化合物の製造方法によれば、マイクロリアクターを用い た連続反応によって、超低温冷却を必要とせず、 0°Cという穏和な条件でジァリール ェテンィ匕合物を製造することができ、し力も高収率でジァリールェテンィ匕合物を得る ことができることがわ力 た。
また、ハロゲン化合物を適宜選択し、新規化合物を効率よく容易に製造することが でき、新規な機能を有するフォトクロミック材料の開発などに適用することができること が明らかになった。
産業上の利用可能性
[0116] 本発明のジァリールェテン化合物の製造方法は、特別な冷却装置等を用いること なく安全に、かつ効率よく高い収率でジァリールェテンィ匕合物を製造可能であるため 、工業スケールでのジァリールェテンィ匕合物の製造に好適であり、特に、フォトクロミ ック特性を有する新規ィ匕合物の製造に好適である。

Claims

請求の範囲
[1] リチウム化合物溶液と、アルケン化合物溶液とを、
複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入し、
前記マイクロリアクター内で、リチウム化合物とアルケンィ匕合物とをクロスカップリング 反応させることを特徴とするジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[2] リチウム化合物が、ハロゲン化合物溶液と、有機リチウム試薬溶液とをマイクロリアク ターに導入し、前記マイクロリアクター内でハロゲンィ匕合物と有機リチウム試薬とを反 応させて得られる下記構造式 (I)で表される化合物である請求の範囲第 1項に記載 のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[化 1]
' A ^ Li 構造式（I ) ただし、前記構造式 (I)中、 Aで表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及び ヘテロ環の 、ずれかを表す。
[3] 第一のマイクロリアクターと第二のマイクロリアクターとが接続された連続反応装置を 用いて行われ、
リチウム化合物が前記第一のマイクロリアクター内で合成され、
前記リチウム化合物とアルケン化合物とのクロスカップリング反応が前記第二のマイ クロリアクター内で行われる請求の範囲第 1項力 第 2項のいずれかに記載のジァリ ールェテンィヒ合物の製造方法。
[4] 第一力 第四のマイクロリアクターが接続された連続反応装置を用いて行われ、 第一のリチウム化合物が第一のマイクロリアクター内で合成され、
前記第一のリチウム化合物とアルケンィ匕合物とのクロスカップリング反応が第二のマ イク口リアクター内で行われ、
第二のリチウム化合物が第三のマイクロリアクター内で合成され、
前記第二のリチウム化合物と前記第二のマイクロリアクターで合成されたィ匕合物と のクロスカップリング反応が第四のマイクロリアクター内で行われる請求の範囲第 1項 力 第 2項のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[5] 20〜20°Cの温度範囲内で行われる請求の範囲第 1項から第 4項のいずれかに 記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[6] マイクロリアクターを、—20〜20°Cに調整した恒温槽内に設置して行われる請求の 範囲第 1項力も第 5項のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[7] 第一のマイクロリアクターにおける滞留時間が 0. 0005〜40秒間であり、第二のマ イク口リアクターにおける滞留時間が 0. 001秒〜 10分間である請求の範囲第 3項か ら第 6項のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[8] 有機リチウム試薬力 アルキルリチウム、アルケニルリチウム、及びアルキ-ルリチウ ムのいずれかである請求の範囲第 2項力 第 7項のいずれかに記載のジァリールェ テン化合物の製造方法。
[9] 有機リチウム試薬が、 n—ブチルリチウムである請求の範囲第 2項力も第 8項のいず れかに記載のジァリールェテンィヒ合物の製造方法。
[10] ハロゲン化合物が、塩素化合物、臭素化合物、及びヨウ素化合物の 、ずれかであ る請求の範囲第 2項力 第 9項のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造 方法。
[11] ハロゲン化合物力 ブロモベンゼン、ョードベンゼン、 4 ブロモトルエン、 4ーブロ モア-ノール、 4ーブロモージメチノレア-リン、 1, 4 ジブロモベンゼン、 2 ブロモ チォフェン、 3 ブロモチォフェン、 3 ブロモー 2—メチノレー 5 フエニノレチォフェン 、 4ーブロモー 5—メチルー 2 フエ-ルチアゾール、及び 3 ブロモー 2 メチルベ ンゾチオフヱンのいずれかである請求の範囲第 2項から第 10項のいずれかに記載の ジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[12] アルケンィ匕合物力 下記構造式 (II)で表されるシクロアルケンィ匕合物である請求の 範囲第 1項力も第 11項のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造方法。
[化 2]
Figure imgf000046_0001
ただし、前記構造式 (II)中、 nは、 2〜5の整数を表し、 Xは、水素、塩素、及びフッ 素のいずれかを表し、 Yは、ハロゲン原子を表す。
[13] アルケンィ匕合物力 ォクタフルォロシクロペンテンである請求の範囲第 1項力 第 1
2項のいずれかに記載のジァリールェテン化合物の製造方法。
[14] 請求の範囲第 1項力も第 13項のいずれかに記載のジァリールェテンィ匕合物の製造 方法により製造されたことを特徴とするジァリールェテンィ匕合物。
[15] 下記構造式 (III)で表される請求の範囲第 14項に記載のジァリールェテン化合物。
[化 3]
Figure imgf000047_0001
構造式（Π)
人 ゝ、
I A I t Α' ) ただし、前記構造式 (III)中、 nは、 2〜5の整数を表し、 Xは、水素、塩素、及びフッ 素のいずれかを表し、 A及び A'で表される環は、芳香環、飽和環、部分飽和環、及 びへテロ環のいずれかを表し、 A及び A'は互いに同じであってもよぐ異なっていて ちょい。
[16] 下記構造式（1)で表される請求の範囲第 14項力も第 15項のいずれかに記載のジ ァリールェテンィ匕合物。
[化 4]
構造式（1 )
Figure imgf000047_0002
ただし、前記構造式（1)中、 Meはメチル基を表す。
下記構造式（2)で表される請求の範囲第 14項力 第 15項のいずれかに記載のジ ァリールェテンィ匕合物。
[化 5] 構造式（2)
Me2N NMe2
ただし、前記構造式（2)中、 Meはメチル基を表す。
下記構造式（3)で表される請求の範囲第 14項力 第 15項のいずれかに記載のジ ァリールェテンィ匕合物。
[化 6] (3)
Figure imgf000048_0001
ただし、前記構造式（3)中、 Meはメチル基を表す。
下記構造式 (4)で表される請求の範囲第 14項力 第 15項のいずれかに記載のジ ァリールェテンィ匕合物。
[化 7]
構造式 (4)
Figure imgf000048_0002
ただし、前記構造式 (4)中、 Meはメチル基を表し、 Phはフ 二ル基を表す。
フォトクロミック特性を有する請求の範囲第 14項力も第 19項のいずれかに記載のジ ァリールェテンィ匕合物。
PCT/JP2007/054639 2006-03-10 2007-03-09 ジアリールエテン化合物の製造方法、及び新規ジアリールエテン化合物 WO2007105620A1 (ja)

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