WO2007086504A1 - カルボン酸化合物及びその用途 - Google Patents

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WO2007086504A1
WO2007086504A1 PCT/JP2007/051260 JP2007051260W WO2007086504A1 WO 2007086504 A1 WO2007086504 A1 WO 2007086504A1 JP 2007051260 W JP2007051260 W JP 2007051260W WO 2007086504 A1 WO2007086504 A1 WO 2007086504A1
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Teruhiko Inoue
Toshihiro Kiguchi
Kazuyuki Hirata
Yuko Shinagawa
Naoki Ogawa
Katsuya Deai
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Japan Tobacco Inc.
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    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a carboxylic acid compound and use thereof.
  • Uric acid is a substance with a molecular weight of 168 and a dissociation constant (pKa value) of 5.75, and exists in body fluid as uric acid (urate), which is uric acid or its conjugate base depending on pH.
  • uric acid is the final metabolite of purines because the function of urate oxidase (uricase) in the liver is lost due to mutation.
  • dietary and endogenously produced purines are converted to xanthine via adenosine strength inosine and hypoxanthine, or from guanosine to guanine to xanthine.
  • Uric acid is mainly excreted by the kidneys.
  • gout nodules When hyperuricemia develops and the blood level of uric acid exceeds the upper limit of solubility, sodium urate crystals form in cartilage tissue and joints, a precipitate called gout nodules (tophi) Make. This gout nodule causes acute gouty arthritis, which progresses to chronic gouty arthritis.
  • renal dysfunction gouty kidney
  • urinary calculi are also apparently associated with hyperuricemia due to sodium urate crystal deposition, and hyperuricemia itself causes renal dysfunction. It is also known to do (see Non-Patent Document 1).
  • Hyperuricemia patients have many complications such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension and obesity! Each of these complications alone is a risk factor for coronary artery disease and mortality, but patients with hyperuricemia have a significantly higher complication rate for coronary artery disease than patients with normal blood uric acid levels. It has been known for some time and its short survival time. Fang et al. Conducted a large-scale study of mortality from coronary artery disease in 5926 patients aged 25 to 74 years who were able to measure blood uric acid levels during the 22 years from 1971 to 9992. It has been clarified that an increase in uric acid level alone is a risk of ischemic heart disease (see Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 In addition to the treatment of complications, treatments that lower blood uric acid levels themselves can prevent coronary artery disease and prevent death. It is also useful to reduce the rate, and it has also been reported that treatment for lowering the blood uric acid level should be actively performed even in asymptomatic hyperuricemia (see Non-Patent Document 3). Recently, it has become certain that hyperuricemia associated with hypertension is an independent risk factor for cardiovascular disease (see Non-Patent Document 4). In addition, according to Non-Patent Document 5, 1) Gout and hyperuricemia are frequently associated with renal disorder (also called gout kidney) and urinary calculi, which are complications due to sodium urate crystal deposition.
  • renal disorder also called gout kidney
  • urinary calculi which are complications due to sodium urate crystal deposition.
  • Uric acid is mainly a force that excretes kidney force
  • Blood uric acid is once almost completely filtered from the glomeruli and then reabsorbed most of the uric acid in the proximal tubules. Slight uric acid is not excreted.
  • This reabsorption of uric acid in the proximal tubule was found to be transport via a transporter, which was revealed by experiments using membrane vesicles prepared from the renal cortex (see Non-Patent Document 6). Substrate selectivity and its inhibitors have been clarified (see Non-Patent Documents 7 and 8).
  • urate transporter 1 URAT1
  • OAT organic-on transporter
  • 12 Transmembrane type molecule, Northern blot method using the full length cDNA as a probe. , It was revealed that it is specifically expressed in adults and fetal kidneys.
  • the uric acid uptake increased in a time-dependent manner, and the uric acid uptake showed carrier transport characteristics that were saturated at high uric acid concentrations. Furthermore, the uptake is carried out by exchanging with organic ions such as lactic acid, pyrazine strength rubonic acid and nicotinic acid, and the uptake is uric acid such as probenecid and benzbromarone. It was also clarified that it was inhibited by an excretion enhancer, and it was shown that URAT1 is a transporter that has been clarified by experiments using the membrane vesicles (see Non-Patent Document 10). In other words, URAT1 was found to be a central transporter responsible for uric acid reabsorption in the kidney.
  • URAT1 because of the relationship between URAT1 and disease, even if it has a probenecid or benzbromarone ability to inhibit the uric acid transport activity of URAT1, it is a therapeutic agent for hyperuricemia and high blood It has already been reported to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for pathological conditions involving intermediate uric acid levels, such as hyperuricemia, gout nodules, gout arthritis, gout kidney, urolithiasis, and renal dysfunction. (See Non-Patent Document 11).
  • drugs such as nucleic acid antimetabolites, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, immunosuppressive drugs, and the like include drugs that increase blood uric acid levels, The progression to the disease state or bad habits caused by the increase in blood uric acid level is a problem.
  • a substance having an inhibitory action on URAT1 is a pathological condition involving uric acid, for example, a pathological condition involving a high blood uric acid level, specifically, hyperuricemia, gout nodules, gout.
  • Therapeutic or preventive agents for arthritis, gouty kidney, urinary calculus, renal dysfunction, etc., and also by reducing blood uric acid level, hyperlipidemia, diabetes, obesity or cardiovascular diseases such as hypertension It can also be said to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for coronary artery disease, vascular endothelial disorder or ischemic heart disease.
  • substances having URAT1 activity inhibitory activity include, for example, blood such as nucleic acid metabolism antagonists, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, and immunosuppressants. It can be said that it is useful in that it can prevent an increase in blood uric acid level by using it together with a drug that increases the level of uric acid.
  • Patent Document 1 describes a compound represented by the following general formula as a compound having an aldose reductase inhibitory activity and a platelet aggregation inhibitory action.
  • Patent Document 2 describes a compound represented by the following general formula as a compound exhibiting a serine protease inhibitory action.
  • Patent Document 3 describes a compound represented by the following general formula as a compound that inhibits matrix metalloprotease.
  • Patent Document 4 describes a compound represented by the following general formula as a compound that inhibits peptide deformylase (PDF).
  • Patent Document 5 describes a compound represented by the following general formula as a compound having a potassium channel activity.
  • Non-Patent Document 12 describes a compound represented by the following general formula as a potassium channel opener.
  • Patent Document 6 describes a compound represented by the following general formula or the like that acts on a retinoic acid receptor and a retinoid X receptor.
  • Patent Document 7 describes a compound represented by the following general formula, which is useful as an intermediate of a dye.
  • Patent Document 8 describes uric acid excreting power comprising a compound represented by the following general formula.
  • Patent Document 9 discloses the following compound, that is, benze bromarone, as a compound exhibiting a uric acid excretion promoting action.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 63-107970
  • Patent Document 2 Special Table 2002-509925
  • Patent Document 3 Japanese Translation of Special Publication 2002-542238
  • Patent Document 4 WO 2005Z011611 pamphlet
  • Patent Document 5 EP0432893 Specification
  • Patent Document 6 WO96Z20914 pamphlet
  • Patent Document 7 USP2374181 specification
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 3-135917
  • Patent Document 9 USP265559 specification
  • Non-Patent Document 1 Johnson RJ, Kivilighn SD, Kim YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and concequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease.Am. J. Kidney Dis. 33, 225-234 (1999)
  • Non-Patent Document 2 Fang J., Alderman MH. JAMA 283 (18) 2404-2410 (2
  • Non-Patent Document 3 Toru Nakamura Hyperuricemia and gout 9 (1) 61-65 (2001)
  • Non-Patent Document 4 Ichiro Kurume, Nikkei Medical, January 2004, 100-101
  • Non-Patent Document 5 Hyperuricemia 'Gout Treatment Guidelines (1st Edition), Gout and Nucleic Acid Metabolism, 2
  • Non-Patent Document 6 Sica DA and Schoolwerth AC. The Kidney, 6th editi on, pp. 680-700, Saunders, Philadelphia (2000)
  • Non-Patent Document 7 Roch— Ramel F., Werner D., and Guisan B. Am. J. Physiol. 266, F797— F805 (1994)
  • Non-Patent Document 8 Roch— Ramel F., Guisan B., and Diezi J. J. Pharma col. Exp. Ther. 280, 839-845 (1997)
  • Non-patent document 9 Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002)
  • Non-patent document 10 Naohiko Anzai et al. Biochemistry 76 (2) 101-110 (2004)
  • Non-Patent Document 11 Hisashi Yamanaka Diagnosis and Treatment 92 ⁇ , 1, 125-128 (2004)
  • Non-Patent Document 12 Goiseppe C. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry,
  • An object of the present invention is to provide a new therapeutic or prophylactic agent for hyperuricemia that is more active than conventional URAT1 activity inhibitors, that is, a URAT1 activity inhibitor.
  • the present invention is as follows.
  • a URAT1 activity inhibitor comprising a compound represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 4 and R 5 are the same or different
  • a aralkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the following or selected from group A, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are saturated carbocycles having 3 to 6 carbon atoms (the carbocycle is one or more selected from the same or different groups selected from group A below).
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different
  • R 6 and R 7 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms (the carbocycle is And may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from group A below)
  • Z is a sulfur atom
  • L is a single bond
  • R 4 and R 5 are hydrogen atom and the other is an isopropyl group or sec butyl group
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • C aralkyl group (the C aralkyl group is selected from the following (a) and (b)
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b)).
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same selected from (a) and (b) below) Alternatively, it may be substituted with one or more different substituents.
  • aryloxy group (the aryloxy group is the same selected from (a) and (b) below) Or may be substituted with one or more different substituents.
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring that is monocyclic.
  • R 4 and R 5 are the same or different
  • V ⁇ C alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from group A below.
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are saturated carbocycles having 3 to 6 carbon atoms (the carbocycle is one or more selected from the same or different groups selected from group A below).
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different
  • R 6 and R 7 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms (the carbocycle is And may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from group A below)
  • a aralkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group A, or
  • R 4 and R 5 carbocyclic (such carbocyclic ring thereof is connexion carbons 3-6 such together with the carbon atom bonded saturated, one or more, the same or different location selected from the following group A Form ⁇ ⁇ ) when substituted with a substituent;
  • cycloalkylalkoxy group includes the following (i) and And (ii) may be substituted with one or more substituents selected from the same or different.
  • an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii)).
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • C aralkyl group (the C aralkyl group is selected from the following (a) and (b)
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b). (a) a substituent selected from the following group B,
  • a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b)).
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same selected from (a) and (b) below) Alternatively, it may be substituted with one or more different substituents.
  • aryloxy group (the aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b)).
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a nitrogen-containing saturated heterocycle that also has a monocyclic force.
  • CYP is CYP2C9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the carboxylic acid compound of the present invention effectively inhibits the activity of URAT1, hyperuricemia, gouty nodule, acute gouty arthritis, chronic gouty arthritis, gouty kidney, urolithiasis, It is effective as a therapeutic or prophylactic agent for pathologies involving uric acid such as renal dysfunction, coronary artery disease, ischemic heart disease.
  • pathologies involving uric acid such as renal dysfunction, coronary artery disease, ischemic heart disease.
  • CYP unlike conventional therapeutic or preventive agents for pathologies involving uric acid, it does not substantially inhibit CYP, so it is very unlikely to cause pharmacokinetic drug interactions. It is also expected to reduce the effect.
  • C alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • it is a C alkyl group.
  • Oral pill group n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group.
  • the "C alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an isopropyl group, an n butyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, and a tert butyl group.
  • Preferred are methyl group, ethyl group, n -propyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec -butyl group, and tert butyl group.
  • a "C alkyl group” is an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • C alkyl group is a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the "C alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 3 to 4 carbon atoms.
  • n-propyl group For example, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert butyl group and the like.
  • the "C alkenyl group” is a straight chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples include 2 dimethyl buture group, 3, 3 dimethyl buture group, 3, 3 dimethyl probe group, and 2 ethyl buture group.
  • it is a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C alkoxy group means that the alkyl moiety is a "C alkyl group” as defined above.
  • the alkyl group is an alkoxy group whose “C alkyl group” is as defined above.
  • the alkyl group is an alkoxy group whose “C alkyl group” is as defined above.
  • a toxi group and an ethoxy group are identical to each other.
  • C alkoxy group means that the alkyl moiety is a “C alkyl group” as defined above.
  • alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec butoxy group, and tert butoxy group. Particularly preferred are a methoxy group and an ethoxy group.
  • the "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 14 carbon atoms, specifically, a C aryl group, C
  • a "C aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Examples thereof include a vinyl group, naphthyl group, biphenyl group, anthryl group, azulenyl group, phenanthryl group, and pental group.
  • a phenol group is preferred.
  • C cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example,
  • Particularly preferred are a cyclopropyl group and a cyclohexyl group.
  • the "C cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms. It contains at least 1, preferably 1 or 2 double bonds.
  • a cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and a cyclohexyl group is particularly preferable.
  • Examples of the group derived from a condensed carbocyclic ring in which two or more of the constituent rings are condensed include, for example, an indenyl group, an indall group, a fluoro group, a 1,4-dihydronaphthyl group, a 1, 2, 3, 4 -Tetrahydronaphthinole group (1, 2, 3, 4-tetrahydro-2 naphthinole group, 5, 6, 7, 8-tetrahydro 2-naphthyl group, etc.), perhydronaphthyl group and the like.
  • the "saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms” is a ring constituting the "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms" defined above.
  • the "saturated carbocycle having 3 to 6 carbon atoms” means that the ring constituting the "saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms" defined above has 3 to 3 carbon atoms. 6 saturated carbocycles. Specifically, it is a cycloalkane having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • Alkyl group means that the aryl moiety is a "C aryl group” as defined above;
  • alkyl moiety is an aryl alkyl group as defined above as “c alkyl group”
  • Examples include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a 6-phenylhexyl group.
  • An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms (C aralkyl group) is preferable. Particularly preferred is a benzyl group.
  • Alkoxy group means that the aryl moiety is a "C aryl group” as defined above, and
  • Examples thereof include benzyloxy group, 3-phenylpropyloxy group, 4-phenylbutyoxy group, 6-phenylhexyloxy group and the like.
  • An aralkoxy group having 7 to 14 carbon atoms is preferred. Particularly preferred is a benzyloxy group.
  • Cycloalkylalkoxy group refers to a cycloalkyl moiety as defined above for "C A cycloalkyl group ”and the alkoxy moiety is a“ c alkoxy group ”as defined above.
  • a cycloalkylalkoxy group for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, etc.
  • a cycloalkylalkoxy group having 4 to 8 carbon atoms Particularly preferred are a cyclopropylmethoxy group and a cyclohexylmethoxy group.
  • Aryloxy group is a "C aryl group” as defined above.
  • a phenoxy group such as a phenoxy group, a naphthyloxy group, and a biphenyl group. Of these, a phenoxy group is preferable.
  • Saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom means a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom 5 or 6-membered monocyclic, saturated or unsaturated (including partially and fully unsaturated) having at least one selected from, preferably 1 to 4 heteroatoms It means a heterocyclic group, a condensed ring group in which two or more of these heterocycles are condensed, or a condensed ring group in which these heterocycles and a carbocyclic ring selected from benzene, cyclopentane and cyclohexane are condensed.
  • the "saturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group” includes, for example, pyrrolidyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrocenyl group, imidazolidinyl group, virazolidyl group, 1, 3 Dioxoral, 1,3-oxathiolanyl, oxazolidyl, thiazolidinyl, piberidyl, piperazil, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiovinyl, dioxal, morpholinyl Thiomorpholinyl group, 2-oxopyrrolidyl group, 2-oxopiperidyl group, 4-oxopiperidyl group, 2,6 dioxopiperidyl group, and the like.
  • Examples of the "unsaturated monocyclic 5-membered or 6-membered heterocyclic group” include, for example, pyrrolyl group, furyl group, cenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, Pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group (for example, 1, 2, 4 triazolyl group, 1, 2, 3 triazolyl group, etc.), tetrazolyl group, 1, 3, 4 oxazodialyl 1, 2, 4 oxadiazolyl group, 1, 3, 4 thiadiazolyl group, 1, 2, 4-thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group 3, 4-dihydro-4 oxopyrimidyl group, pyridazyl group, pyrajur group, 1, 3, 5 triazolyl
  • the "heterocyclic group that is a condensed ring” includes, for example, an indolyl group (for example, 4-indolyl group, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3 dihydro 1,3 dixoisoindoleyl Group, benzofuran group (eg, 4-benzofurol group, 7-benzofuran group, etc.), indazolyl group, isobenzofuran group, benzothiol group (eg, 4-benzothiol group) Benzoxazolyl group (for example, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.), benzimidazolyl group (for example, 4-monobenzimidazolyl group, 7- Benzimidazolyl group, etc.), benzothiazolyl group (eg, 4-benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.), indolizyl group
  • Neitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring formed together with the nitrogen atom to be bonded is, for example, at least one nitrogen such as piperidine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, etc. It means a saturated 5-membered or 6-membered monocyclic heterocycle having an atom.
  • C alkylene group is a straight chain or branched alkylene having 1 to 4 carbon atoms.
  • C alkylene group 2-4 alkylene group), more preferably a linear or branched alkylene group having 2 to 3 carbon atoms (C alkylene group).
  • C alkylene group for example, a methylene group
  • a methylene group an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group,
  • the "C alkylene group” is a linear or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • a beylene group for example, a beylene group, a 1-propylene group, a 2-propylene group, a 1-butylene group, a 2-butylene group, a 3-butylene group, a butter 1, 3 Gerene groups are listed.
  • a beylene group is preferred.
  • C alkylene group means a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • an ethylene group for example, an ethylene group, a 1-propylene group, a 2-propylene group, a 1-butylene group, a 2-butylene group, and a 3-butylene group.
  • C alkylene-C arylene group means that the alkylene moiety is "C alkylene” as defined above.
  • alkylene group and the arylene moiety is from the “c aryl group” defined above.
  • the phrase “may be substituted with one or more substituents which are the same or different” means that the substituent is substituted with up to the maximum number of substituents that can be substituted, or at least one force is allowed.
  • a methyl group means that it may be substituted with 1 to 3 substituents
  • a ethyl group means that it may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited.
  • Z is preferably an oxygen atom.
  • X is preferably
  • Y is preferably
  • C alkylene group preferably methylene group
  • C canolylene C arylene group preferably a methylene phenylene group.
  • a C alkylene group preferably an ethylene group
  • R 1 is preferably
  • the 1-6 1-4 1-4 kill group is preferably a methyl group, an ethyl group or a tert-butyl group. ). And more preferably COOH.
  • R 4 and R 5 are preferably the same or different from each other,
  • C alkyl group (preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group) Group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group. ),
  • R 4 and R 5 are more preferably the same or different from each other.
  • C alkyl group preferably ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group
  • R 4 and R 5 are particularly preferably the same or different from each other,
  • C alkyl group preferably ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are preferably the same or different
  • halogen atom preferably a chlorine atom or a bromine atom
  • C alkyl group (preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group,
  • C alkoxy group preferably C alkoxy group, more preferably methoxy
  • C cycloalkyl group (preferably a C cycloalkyl group, more preferably
  • Wakashi saturated C 3 to 14 Ku is carbocycle (preferably unsaturated together with the carbon atom to which they are attached, an aromatic hydrocarbon, more preferably Benzene ring It is. ).
  • At least one of R 6 , RR 8 and R 9 is a C alkyl group
  • It is preferably a chloromethyl group, a c alkoxy group, or a C cycloalkyl group.
  • R 6 is preferably
  • halogen atom preferably a chlorine atom or a bromine atom
  • C alkyl group (preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group,
  • C cycloalkyl group (preferably a C cycloalkyl group, more preferably
  • R 7 is preferably
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • C alkyl group (preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group
  • R 8 is preferably
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • C alkyl group (preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group,
  • C alkoxy group preferably C alkoxy group, more preferably methoxy
  • R 9 is preferably a hydrogen atom.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are more preferably the same or different
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • C alkyl group (preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group,
  • C alkoxy group preferably C alkoxy group, more preferably methoxy
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is a C alkyl group or C
  • R 6, R 7 , each of R 8 and R 9 Nitsu, Te is more preferably the following.
  • R 6 is more preferably
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • C alkyl group (preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group,
  • R 7 is more preferably
  • C alkyl group preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group
  • R 8 is more preferably
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • C alkyl group preferably a C alkyl group, more preferably a methyl group
  • C alkoxy group preferably C alkoxy group, more preferably methoxy
  • R 9 is more preferably a hydrogen atom.
  • R 6 or R 8 is substituted. It is more preferable that both R 6 and R 8 are replaced! /.
  • Ananolylene C arylene group may be substituted with one or more same or different substituents selected from the above group A.
  • R 4 and R 5 are the same or different
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are saturated carbocycles having 3 to 6 carbon atoms (the carbocycle is one or more selected from the same or different groups selected from the group A).
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 forces are the same or different
  • R 6 and R 7 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms (the carbocycle is And may be substituted with one or more substituents selected from group A).
  • Ananolylene C arylene group may be substituted with one or more same or different substituents selected from the above group A.
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are saturated with 3 to 6 carbon atoms.
  • Forming a carbocycle the carbocycle may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from group A below;
  • the compound represented by (hereinafter, also referred to as compound [1 ']) is preferred.
  • Ananolylene C arylene group may be substituted with one or more same or different substituents selected from the above group A.
  • R 4 and R 5 are the same or different
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 forces are the same or different
  • X is an oxygen atom
  • R 4 and R 5 are the same or different
  • R 6 and R 8 are the same or different
  • R 7 and R 9 forces are each a hydrogen atom
  • Compound [1 ′] is represented by Q by a compound represented by general formula [A-1] (hereinafter, also referred to as compound [A-1]) and general formula [B-1]. (Hereinafter, also referred to as compound [B-1]), and the following are preferred examples of each compound.
  • Compound [A-1] is a compound in which Q is — (C ⁇ Z) — among compounds [1 ′], that is, the following general formula [A-1]:
  • Z is 1) oxygen atom, or
  • Ananolylene C arylene group may be substituted with one or more same or different substituents selected from the above group A.
  • (b) may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the group A Good aryl group,
  • R 4 and R 5 are the same or different
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are saturated carbocycles having 3 to 6 carbon atoms (the carbocycle is one or more selected from the same or different groups selected from the group A).
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 forces are the same or different
  • Tiji cycloalkyl group It may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the group A.
  • R 6 and R 7 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms (the carbocycle is And may be substituted with one or more substituents selected from group A).
  • Ananolylene C arylene group may be substituted with one or more same or different substituents selected from the above group A.
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded, a saturated carbocyclic ring having 3 to 6 carbon atoms (the carbocyclic ring is one or more selected from the same or different groups selected from the group A).
  • the carbocyclic ring is one or more selected from the same or different groups selected from the group A).
  • L is 1) single bond, or
  • Ananolylene C arylene group may be substituted with one or more same or different substituents selected from the above group A.
  • R 4 and R 5 are the same or different

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Description

カルボン酸化合物及びその用途
技術分野
[0001] 本発明は、カルボン酸化合物及びその用途に関する。
背景技術
[0002] 尿酸 (uric acid)は分子量 168、解離定数 (pKa値） 5. 75の物質であり、体液中 においては、 pHに依存して尿酸あるいはその共役塩基である尿酸塩 (urate)として 存在する。ヒトでは、肝臓の尿酸酸化酵素（ゥリカーゼ）は変異により機能が欠失して いるため、尿酸はプリン体の最終代謝産物となる。すなわち、食事性及び内因性に 産生されたプリン体は、アデノシン力 イノシン、ヒポキサンチンを経てキサンチンとな り、又はグアノシンからグァニンを経てキサンチンとなり、このキサンチンがキサンチン ォキシダーゼ又はキサンチンデヒドロゲナーゼによる酸ィ匕を受けて尿酸となる。尿酸 は主として腎臓力 排泄される。
[0003] 高尿酸血症が高度になり、そして尿酸の血中レベルが溶解度の上限を超えると、尿 酸ナトリウムの結晶が軟骨組織や関節で形成され、痛風結節 (tophi)とよばれる沈殿 物をつくる。この痛風結節は、急性痛風性関節炎を引き起こし、これが進行すると慢 性痛風性関節炎となる。このほか、高尿酸血症による尿酸ナトリウムの結晶沈着によ る合併症として腎障害 (痛風腎)や尿路結石を伴うことも明らかであり、また、高尿酸 血症そのものが腎機能障害を惹起することも知られている (非特許文献 1参照)。
[0004] 高尿酸血症患者には高脂血症、糖尿病、高血圧、肥満などの合併症が多!、。これ らの合併症はそれぞれ単独でも冠動脈疾患や死亡率の危険因子であるが、高尿酸 血症患者は血中尿酸値が正常の患者群と比較して、冠動脈疾患の合併率が有意に 高いこと及び生存期間が短いことは以前より知られていた。 Fangらは、 1971年から 1 992年の 22年間に、血中尿酸値を測定することができた 25から 74歳の 5926例につ いて、冠動脈疾患による死亡率を大規模に調査し、血中尿酸値の上昇は単独で虚 血性心疾患のリスクとなることを明らかにした (非特許文献 2参照)。また、合併症の治 療とともに、血中尿酸値そのものを低下させる治療が冠動脈疾患の発症予防と死亡 率低下に有用であり、無症候性高尿酸血症においても血中尿酸値を低下させる治 療が積極的に行われるべきであることも報告されている (非特許文献 3参照)。最近で は高血圧に合併する高尿酸血症が心血管疾患の独立した危険因子であることが確 定的となっている (非特許文献 4参照)。また、非特許文献 5によれば、 1)痛風、高尿 酸血症には尿酸ナトリウムの結晶沈着による合併症である腎障害 (痛風腎ともいう）、 尿路結石が高頻度に合併すること、 2)脳 ·心血管事故再発予防の面からも血中尿酸 値のコントロールが重要であること、 3)高尿酸血症'痛風患者では高脂血症の合併 が多いこと、 4)高尿酸血症の成因又は増悪因子として肥満は無視できないこと、 5) 尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、原則として尿酸排泄促進剤を用いること、 6)高血圧に伴う高尿酸血症は心血管事故の独立した危険因子である可能性が高い こと、等が記載されていることからも、血中尿酸値を低下させることが上記に挙げた疾 患の治療又は予防に有効であるだけでなぐ血中尿酸値を低下させる薬剤をこれら 上記疾患の治療剤又は予防剤と併用することもこれら上記疾患の治療又は予防に 有効であると言える。
[0005] 尿酸は主として腎臓力も排泄される力 血中の尿酸は腎糸球体からいったんほぼ 完全に濾過され、その後、近位尿細管で大半の尿酸を再吸収しているため、尿中に はわずかな尿酸し力排泄されない。この近位尿細管における尿酸の再吸収は、トラン スポーターを介する輸送であることが、腎皮質より調製した膜小胞 (vesicle)を用いた 実験によって明らかにされ (非特許文献 6参照）、その基質選択性、その阻害剤等も 明らかにされてきた (非特許文献 7、 8参照)。
[0006] 近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（SLC22A12)が同定され た (非特許文献 9参照)。本遺伝子によりコードされるトランスポーター (urate trans porter 1, URAT1)は有機ァ-オントランスポーター（OAT)ファミリーに属する 1 2回膜貫通型の分子で、その cDNA全長をプローブとして用いたノーザンブロット法 においては、成人及び胎児腎臓に特異的に発現していることが明らかとなった。また 、その C末端ペプチドに対する特異的ポリクローナル抗体を用いて行われたヒト腎組 織切片における免疫染色では、その局在は皮質の近位尿細管管腔側であることが 確認された。 Xenopus laevis卵母細胞発現系を用いた実験により、 URAT1を介 する尿酸の取り込みは時間依存的に増加し、また、その尿酸取り込みは高い尿酸濃 度で飽和を示す担体輸送の特徴を示した。さらに、その取り込みは乳酸、ピラジン力 ルボン酸、ニコチン酸等の有機ァ-オンとの交換によって行われること、及びその取 り込みはプロべネシド（probenecid)、べンズブロマロン（benzbromarone)等の尿 酸排泄促進薬により阻害されること等も明らかとなり、 URAT1が上記膜小胞 (vesicl e)を用いた実験によって明らかにされてきたトランスポーターであることが示された（ 非特許文献 10参照)。すなわち、 URAT1は腎臓において尿酸再吸収を担う中心的 輸送体であることが明らかとなった。
[0007] さらに、特発性腎性低尿酸血症患者の遺伝子解析により、 URAT1の遺伝子変異 が同定され、これらの変異体 URAT1を Xenopus laevis卵母細胞に発現させると 尿酸輸送活性が失われていることが判明した。この事実力もも、 URAT1が血中尿酸 値の調節に関与していることが明らかとなっている（上記の非特許文献 9参照)。
[0008] また、 URAT1と疾患の関係にっ 、ても、 URAT1の尿酸輸送活性を阻害するプロ ベネシド (probenecid)又はべンズブロマロン (benzbromarone)力 高尿酸血症の 治療薬であること、及び高い血中尿酸値が関与する病態、例えば、高尿酸血症、痛 風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害の治療剤又は予防剤として有 用であることが既に多く報告されて 、る (非特許文献 11参照)。
また、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症 薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の薬剤には血中尿酸値が上昇する薬剤があり、上 記血中尿酸値上昇に起因する病態への進行又は悪ィ匕が問題となっている。
[0009] してみれば、 URAT1活性阻害作用を有する物質は、尿酸が関与する病態、例え ば、高い血中尿酸値が関与する病態、具体的には、高尿酸血症、痛風結節、痛風関 節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害等の治療剤又は予防剤、更には、血中尿酸 値を低下させることにより、高脂血症、糖尿病、肥満又は心血管疾患、例えば高血圧 、冠動脈疾患、血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療剤又は予防剤としても 有用であるといえよう。さらに他のこれら治療剤又は予防剤と URAT1活性阻害作用 を有する物質とを併用することは、より効果的にこれら疾患の治療又は予防に有用で あるといえよう。 [0010] また、 URAT1活性阻害作用を有する物質は、例えば、核酸代謝拮抗剤、降圧利 尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛薬、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬等の血中尿 酸値を上昇させる薬剤と併用することにより、血中尿酸値の上昇を防止することがで きるという点で有用であるといえよう。
[0011] ところで、背景技術としては以下の化合物が知られている。例えば、特許文献 1に は、アルドース還元酵素阻害活性および血小板凝集抑制作用を有する化合物として 、下記一般式で表される化合物が記載されている。
[0012] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0013] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0014] 特許文献 2には、セリンプロテアーゼ阻害作用を示す化合物として、下記一般式で 表される化合物が記載されて 、る。
[0015] [化 2]
Figure imgf000006_0002
[0016] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0017] 特許文献 3には、マトリックス金属プロテアーゼを阻害する化合物として、下記一般 式で表される化合物が記載されて ヽる。
[0018] [化 3] X
Figure imgf000007_0001
[0019] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0020] 特許文献 4には、 peptide deformylase (PDF)を阻害する化合物として、下記一 般式で表される化合物が記載されて ヽる。
[0021] [化 4]
Figure imgf000007_0002
[0022] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0023] 特許文献 5には、カリウムチャネル活性ィ匕作用を有する化合物として、下記一般式 で表される化合物が記載されて ヽる。
[0024] [化 5]
Figure imgf000007_0003
[0025] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )、及び
[0026] [化 6]
Figure imgf000007_0004
[0027] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0028] 非特許文献 12には、カリウムチャネル開口剤として、下記一般式で表される化合物 が記載されている。
[0029] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0030] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0031] 特許文献 6には、レチノイン酸受容体及びレチノイド X受容体に作用する、下記一 般式等で表される化合物が記載されて ヽる。
[0032] [化 8]
Figure imgf000008_0002
[0033] (式中、 R は式:
14
[0034] [化 9]
Figure imgf000008_0003
[0035] 等であり；その他各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0036] 特許文献 7には、染料の中間体として有用な下記一般式で表される化合物が記載 されている。
[0037] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0038] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0039] 次に、特許文献 8には、下記一般式で表される化合物を含んでなる尿酸排泄剤力 記載されている。
[0040] [化 11]
Figure imgf000009_0002
[0041] (式中、各記号は該文献に記載の通りである。 )
[0042] 例えば、特許文献 9には、尿酸排泄促進作用を示す化合物として、下記化合物、 すなわちべンズブロマロンが開示されている。
[0043] [化 12]
Figure imgf000009_0003
[0044] しかし、この化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、また本発 明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
[0045] 特許文献 1：特開昭 63 - 107970号公報
特許文献 2：特表 2002— 509925号公報
特許文献 3：特表 2002— 542238号公報
特許文献 4： WO 2005Z011611号パンフレット
特許文献 5 :EP0432893号明細書
特許文献 6 :WO96Z20914号パンフレット
特許文献 7 :USP2374181号明細書 特許文献 8：特開平 3— 135917号公報
特許文献 9:USP265559号明細書
非特許文献 1 :Johnson RJ, Kivilighn SD, Kim YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and concequences of hyperuricemia in hypert ension, cardiovascular disease, and renal disease. Am. J. Kidney Dis. 33, 225-234(1999)
非特許文献 2:Fang J. , Alderman MH. JAMA 283(18)2404— 2410(2
000)
非特許文献 3:中村徹 高尿酸血症と痛風 9(1) 61-65(2001)
非特許文献 4:久留一郎、 日経メディカル、 2004年 1月号、 100— 101
非特許文献 5:高尿酸血症 '痛風の治療ガイドライン (第 1版)、痛風と核酸代謝、第 2
6卷、補冊 1、 2002年 日本痛風 ·核酸代謝学会
非特許文献 6:Sica DA and Schoolwerth AC. The Kidney, 6th editi on, pp. 680-700, Saunders, Philadelphia (2000)
非特許文献 7:Roch— Ramel F. , Werner D. , and Guisan B. Am. J . Physiol. 266, F797— F805 (1994)
非特許文献 8:Roch— Ramel F. , Guisan B. , and Diezi J. J. Pharma col. Exp. Ther. 280, 839-845(1997)
非特許文献 9:Enomoto A. et al. , Nature 417, 447-452 (2002) 非特許文献 10:安西 尚彦等 生化学 76(2) 101-110 (2004)
非特許文献 11:山中寿 診断と治療 92卷、 1号、 125— 128(2004)
非特許文献 12:Goiseppe C. et al. , Bioorganic& Medicinal Chemistry,
10,2663-2669(2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
現在、高尿酸血症の治療剤又は予防剤として、 URAT1活性阻害作用を有する尿 酸排泄促進剤であるべンズブロマロンが用いられている。し力し、ベンズブロマロンの URAT1活性阻害作用は十分なものではない。従って、より URAT1活性阻害作用 が強い高尿酸血症の治療剤又は予防剤の開発が強く望まれていた。本発明は、従 来の URAT1活性阻害剤に比較してより活性が強い新たな高尿酸血症の治療剤又 は予防剤、即ち URAT1活性阻害剤等を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0047] 本発明者らは、従来の高尿酸血症の治療剤又は予防剤に代わる新たな高尿酸血 症の治療剤又は予防剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、優れた URAT1活性 阻害作用を有するカルボン酸化合物を見出し、本発明を完成させた。
[0048] すなわち、本発明は、以下の通りである。
< 1 >
下記一般式 [ 1 ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或 ヽはその溶媒 和物を含む URAT1活性阻害剤。
[0049] [化 13]
Figure imgf000011_0001
[0050] [式中、
Qは、
D -CH 一、又は
2
2) -（C=Z) - であり；
zは、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xは、
1)酸素原子、 2)硫黄原子、
3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lは、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yは、
1)単結合、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ V、C ァノレキレン基、
1- 4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、
2- 4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキ-レン基、又は
2-4
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い C ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1は、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1¾は
(a)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は (d)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3- 8
6)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、 7) -トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、
Qが、一（C=Z)—であり、
Zが、硫黄原子であり、
Lが、単結合であり、かつ
R4及び R5の一方が水素原子であり、他方がイソプロピル基又は sec ブチル基であ るときは、
Yが、
1)単結合、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2-4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、
2-4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキ-レン基、又は
2-4
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
である。 )
[グループ A]
1)ハロゲン原子、
2)—01^° (式中、1^°は、 (a)水素原子、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、又は
1 -6
(c) COR11 (式中、 R11は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C アルキル基、
1 - 6
d) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる
1 -6 1 -6
同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
e)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもょ 、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
f)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i)及 び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
g) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれ
7- 12 7- 12
る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )、又は h)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又 は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )である。 )である。 )、
1 - 6
3)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1 -6
4)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（a)及び（ b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
5) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同
7- 12 7- 12
一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
6)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一又は異 なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
7) -COR11 (式中、 R11は、前記と同義である。 )、
8)— NR12R13 (式中、 R12及び R13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R12と R13が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力もなる窒素含有 飽和複素環（当該複素環は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもょ 、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )を形成してもよ 、。 )、
1-6
9)— CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
10)— NR14CORU (式中、 R11は、前記と同義であり、 R14は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!、C アルキル基である。 )、
1 -6
11)— NR14S ( = 0) R11 (式中、 R11及び R14は、前記と同義である。）、
2
12)— NR14CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R"は、前記と同義である。）、
13)— SR1C> (式中、 は、前記と同義である。）、
14)— S ( = 0)RU (式中、 R11は、前記と同義である。）、
15)— S ( = 0) R11 (式中、 R11は、前記と同義である。 )、
2
16)— S ( = 0) NR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 (a) 及び (b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記 (a)及び (b)より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもょ 、。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
20)シァノ基、及び
21) -トロ基
[グループ B]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3) C アルコキシ基、
1 -6
4)— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b) C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R15と R16が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力 なる窒素含有 飽和複素環を形成してもよい。）、
5)— CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、前記と同義である。 )、
6)— COR17 (式中、 R17は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c) C アルキル基、又は
1 - 6
(d) C アルコキシ基である。 )、
1 -6
7)— NR18COR17 (式中、 R17は、前記と同義であり、 R18は、
(a)水素原子、又は
(b) C アルキル基である。）、
1 -6
8)— NR18CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R18は、前記と同義である。）、
9) -NR18S ( = 0) R19 (式中、 R18は、前記と同義であり、 R19は、 C アルキル基で
2 1 - 6
ある。 )、及び
10)— S ( = 0) R19 (式中、 R19は、前記と同義である。 )。 ] [0051] <2>
下記一般式 [1']で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶 媒和物。
[0052] [化 14]
Figure imgf000019_0001
[0053] [式中、
Qは、
D-CH一、又は
2
2) -（C=Z) - であり；
zは、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xは、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)— S( = 0)—、又は
4) S(=0) —
2
であり；
Uま、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり； Yは、
1)単結合、
2)下記グループ Αより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、
1- 4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い アルケニレン基、又は
2- 4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1は、
1)—COOH、又は
2)— COOR (式中、 Rは
(a)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ 、ベンジル基である。 )であり；
R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ Vヽ C アルキル基、
1- 6
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、 5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7-12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3-8
6)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、
(i) Qが、 - (C=Z)—であり、かつ
L力 単結合であるときは、 Yが、
1)単結合、
2)下記グループ Αより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2-4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1- 4 6-14
であり、かつ
R5が、
1)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
2- 6
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2-6
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
5)ハロゲン原子であるか、或いは
6) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成する；
(ii)以下の化合物を除く。
3— [2— (4—メトキシベンジル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル]プロピオン酸、
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸 (2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。 )
[グループ A]
1)ハロゲン原子、
2)—01^° (式中、1^°は、
(a)水素原子、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、又は
1 -6
(c) COR11 (式中、 R11は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C アルキル基、
1 - 6
d) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる
1 -6 1 -6
同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
e)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもょ 、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
f)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i)及 び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
g) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれ
7- 12 7- 12
る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )、又は
1 - 6
h)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又 は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )である。 )である。 )、
1 - 6
3)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1 -6
4)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（a)及び（ b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
5) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同
7- 12 7- 12
一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
6)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一又は異 なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 (a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
7) -COR11 (式中、 R11は、前記と同義である。 )、
8)— NR12R13 (式中、 R12及び R13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R12と R13が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力もなる窒素含有 飽和複素環（当該複素環は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもょレヽ。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )を形成してもよ 、。 )、
1-6
9)— CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
10)— NR14CORU (式中、 R11は、前記と同義であり、 R14は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!、C アルキル基である。 )、
1 -6
11)— NR14S ( = 0) R11 (式中、 R11及び R14は、前記と同義である。）、
2
12)— NR14CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R"は、前記と同義である。）、
13)— SR1G (式中、 R1Gは、前記と同義である。 )、
14)—S ( = 0) Ru (式中、 R11は、前記と同義である。 )、
15) -S ( = 0) R11 (式中、 R11は、前記と同義である。）、
2
16)— S ( = 0) NR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 (a) 及び (b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、 (b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記 (a)及び (b)より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
20)シァノ基、及び
21) -トロ基
[グループ B]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3) C アルコキシ基、
1 -6
4)— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b) C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R15と R16が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力もなる窒素含有 飽和複素環を形成してもよい。）、
5)— CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、前記と同義である。）、
6)— COR17 (式中、 R17は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、 (c) C アルキル基、又は
1-6
(d) C アルコキシ基である。 )、
1 -6
7)— NR18COR17 (式中、 R17は、前記と同義であり、 R18は、
(a)水素原子、又は
(b) C アルキル基である。）、
1 -6
8)— NR18CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R18は、前記と同義である。 )、
9) -NR18S ( = 0) R19 (式中、 R18は、前記と同義であり、 R19は、 C アルキル基で
2 1-6
ある。 )、及び
10) -S ( = 0) R19 (式中、 R19は、前記と同義である。 ) o ]
2
[0054] < 3 >
一般式 [1]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物 が CYPを実質的に阻害しない、上記 < 1 >に記載の URAT1活性阻害剤。
<4>
CYPが CYP2C9である、上記 < 3 >記載の URAT1活性阻害剤。
< 5 >
CYPを実質的に阻害しない、上記 < 2>に記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩、或いはその溶媒和物。
< 6 >
CYPが CYP2C9である、上記 < 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩、 或いはその溶媒和物。
発明の効果
[0055] 本発明のカルボン酸ィ匕合物は、 URAT1の活性を効果的に阻害するので、高尿酸 血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎 機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又は予防 剤として有効である。また、従来の上記尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤と は異なり、 CYPを実質的に阻害しないので、薬物動態学的な薬物相互作用を引き起 こす可能性が極めて低ぐ従って、副作用の軽減という効果も期待される。
発明を実施するための最良の形態 [0056] 本明細書において使用する各基の定義は次の通りである。
[0057] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
1-6
あり、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 n キシル基等が挙げられる。好ましくは、 C アルキル基である。特に好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプ
1 - 4
口ピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基である。
[0058] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
1-4
あり、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル 基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert ブチル基である。
[0059] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 2個のアルキル基であり、メチル基およびェ
1- 2
チル基が挙げられる。
[0060] 「C アルキル基」とは、炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
2- 6
あり、例えば、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ ル基、 tert ペンチル基、 n キシル基等が挙げられる。
[0061] 「C アルキル基」とは、炭素数 3乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
3- 4
あり、例えば、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec— ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられる。
[0062] 「C アルケニル基」とは、炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアルケニル
2-6
基であり、例えば、ビュル基、 n プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 n—ブテュル基、 イソブテュル基、 sec ブテュル基、 n—ペンテ-ル基、イソペンテ-ル基、 1 メチル プロぺ-ル基、 n キセ -ル基、イソへキセ-ル基、 1,1ージメチルブテュル基、 2,
2 ジメチルブテュル基、 3, 3 ジメチルブテュル基、 3, 3 ジメチルプロべ-ル基、 2 ェチルブテュル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分 枝してもよいァルケ-ル基である。特に好ましくは、ビニル基、 n—プロべ-ル基、イソ プロべ-ル基である。
[0063] 「ァリル基」とは、 2—プロべ-ル基（または n—プロべ-ル基； CH CH = CH )で
2 2 ある。
[0064] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
[0065] 「C アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C アルキル基」であ
1-6 1-6
るアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロボ キシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n—ぺ ンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、そのアルキル基 部分が上記定義の「C アルキル基」であるアルコキシ基である。特に好ましくは、メ
1 -4
トキシ基、エトキシ基である。
[0066] 「C アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C アルキル基」であ
1-4 1-4
るアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロボ キシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基等が挙 げられる。特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
[0067] 「炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数 3乃至 14の飽 和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、具体的には、 C ァリール基、 C シ
6-14 3-8 クロアルキル基、 c シクロアルケニル基、或いはそれらを構成する環の 2つ以上が
3-8
縮合した縮合炭素環由来の基等を意味する。
[0068] 「C ァリール基」とは、炭素数 6乃至 14の芳香族炭化水素基であり、例えば、フ
6-14
ェ-ル基、ナフチル基、ビフヱ-ル基、アントリル基、ァズレニル基、フエナントリル基、 ペンタレ-ル基等が挙げられる。好ましくは、フエ-ル基である。
[0069] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基であり、例えば
3-8
、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへ プチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3乃至 6個のシクロ アルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル 基、シクロへキシル基である。特に好ましくは、シクロプロピル基、シクロへキシル基で ある。
[0070] 「C シクロアルケ-ル基」とは、炭素数 3乃至 8個のシクロアルケ-ル基であり、少 なくとも 1個、好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。例えば、シクロプロべ-ル基、 シクロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロペンタジェ-ル基、シクロへキセ-ル 基、シクロへキサジェ-ル基（2, 4 シクロへキサジェン 1ーィル基、 2, 5 シクロ へキサジェン 1 ィル基等）、シクロヘプテュル基、シクロオタテニル基等が挙げら れる。好ましくは、炭素数 3乃至 6個のシクロアルケ-ル基であり、特に好ましくは、シ クロへキセ-ル基である。
[0071] これら「C ァリール基」、「C シクロアルキル基」、「C シクロアルケ-ル基」を
6-14 3-8 3-8
構成する環の 2つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基としては、例えば、インデニ ル基、インダ-ル基、フルォレ -ル基、 1, 4ージヒドロナフチル基、 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロナフチノレ基（1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2 ナフチノレ基、 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 2—ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。
[0072] なお、「炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環」とは、上記定義の「炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」を構成する環である。
[0073] また、「炭素数 3乃至 6の飽和の炭素環」とは、上記定義の「炭素数 3乃至 14の飽和 若しくは不飽和の炭素環基」を構成する環のうち炭素数が 3乃至 6の飽和の炭素環 である。具体的には、炭素数 3乃至 6個のシクロアルカンであり、例えば、シクロプロパ ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。
[0074] 「ァラルキル基」とは、そのァリール部位が上記定義の「C ァリール基」で、かつ
6-14
そのアルキル部位が上記定義の「c アルキル基」であるァリールアルキル基であり
1-6
、例えば、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブチル 基、 6 フエ-ルへキシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 7乃至 12個のァラ ルキル基 (C ァラルキル基)である。特に好ましくは、ベンジル基である。
7-12
[0075] 「ァラルコキシ基」とは、そのァリール部位が上記定義の「C ァリール基」で、かつ
6-14
そのアルコキシ部位が上記定義の「c アルコキシ基」であるァリールアルコキシ基
1 -6
であり、例えば、ベンジルォキシ基、 3—フエ-ルプロピルォキシ基、 4 フエニルブ チルォキシ基、 6—フエ二ルへキシルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 7 乃至 14個のァラルコキシ基である。特に好ましくは、ベンジルォキシ基である。
[0076] 「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「C シクロアルキル基」で、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「c アルコキシ基」で
1-6
あるシクロアルキルアルコキシ基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブ チルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基等が挙げられる
。好ましくは、炭素数 4乃至 8個のシクロアルキルアルコキシ基である。特に好ましくは 、シクロプロピルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基である。
[0077] 「ァリールォキシ基」とは、そのァリール部位が上記定義の「C ァリール基」であ
6-14
るァリールォキシ基であり、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基、ビフエ-ルォキ シ基等が挙げられる。好ましくは、フ ノキシ基である。
[0078] 「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子 及び硫黄原子より選ばれる少なくとも一つ、好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を有す る飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環である 5員若 しくは 6員の複素環基、或いはそれらの複素環同士の 2つ以上が縮合した縮合環基 又はそれらの複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロへキサンより選ばれる炭素 環が縮合した縮合環基を意味する。
[0079] 「飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」としては、例えば、ピロリジ -ル基 、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジ-ル基、 1, 3 ジォキソラ-ル基、 1, 3—ォキサチオラニル基、ォキサゾリジ-ル基、チアゾリ ジニル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォ ビラ-ル基、ジォキサ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、 2—ォキソピロリ ジ-ル基、 2—ォキソピベリジ-ル基、 4ーォキソピベリジ-ル基、 2, 6 ジォキソピぺ リジ -ル基等が挙げられる。
[0080] 「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」としては、例えば、ピロリル基、 フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソイミダゾリル基、ピ ラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリ ァゾリル基 (例えば、 1, 2, 4 トリァゾリル基、 1, 2, 3 トリァゾリル基等）、テトラゾリ ル基、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 2, 4 ォキサジァゾリル基、 1, 3, 4 チア ジァゾリル基、 1, 2, 4ーチアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基 、 3, 4ージヒドロー 4 ォキソピリミジ -ル基、ピリダジ -ル基、ピラジュル基、 1, 3, 5 トリアジ-ル基、イミダゾリニル基、ビラゾリ-ル基、ォキサゾリ-ル基 (例えば、 2— ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル基、 4 ォキサゾリニル基等）、イソォキサゾリ- ル基、チアゾリニル基、イソチアゾリ-ル基、ビラ-ル基、 2—ォキソビラ二ル基、 2— ォキソ 2, 5 ジヒドロフラニル基、 1, 1—ジォキソ一 1H—イソチアゾリル基等が挙 げられる。
[0081] 「縮合環である複素環基」としては、例えば、インドリル基 (例えば、 4—インドリル基 、 7—インドリル基等）、イソインドリル基、 1, 3 ジヒドロ 1, 3 ジォキソイソインドリ ル基、ベンゾフラ -ル基（例えば、 4一べンゾフラ-ル基、 7—ベンゾフラ -ル基等）、 インダゾリル基、イソべンゾフラ-ル基、ベンゾチォフエ-ル基（例えば、 4一べンゾチ オフヱ-ル基、 7—べンゾチオフヱ-ル基等）、ベンズォキサゾリル基（例えば、 4一べ ンズォキサゾリル基、 7—べンズォキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基 (例えば、 4 一べンズイミダゾリル基、 7—べンズイミダゾリル基等）、ベンゾチアゾリル基 (例えば、 4一べンゾチアゾリル基、 7—べンゾチアゾリル基等）、インドリジ-ル基、キノリル基、 イソキノリル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソキノリル基、キナゾリ-ル基、キノキサリニ ル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、 インドリニル基、イソインドリニル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリル基、 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリル基、 2 ォキソ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリル基、ベンゾ [1, 3] ジォキソリル基、 3, 4—メチレンジォキシピリジル基、 4, 5—エチレンジォキシピリミジ -ル基、クロメ-ル基、クロマ-ル基、イソクロマ-ル基等が挙げられる。
[0082] 結合する窒素原子と一緒になつて形成される「単環からなる窒素含有飽和複素環」 とは、例えば、ピぺリジン、モルホリン、ピぺラジン、ピロリジン等の少なくとも 1個の窒 素原子を有する飽和の 5員若しくは 6員の単環力 なる複素環を意味する。
[0083] 「C アルキレン基」とは、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキレン
1-4
基であり、好ましくは炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキレン基 (C
2-4 アルキレン基)であり、より好ましくは炭素数 2乃至 3個の直鎖又は分枝してもよいアル キレン基 (C アルキレン基)である。 C アルキレン基としては、例えば、メチレン基
2-3 1 -4
、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、 [0084] [化 15]
Figure imgf000033_0001
[0085] 等が挙げられる。好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン 基、
[0086] [化 16]
Figure imgf000033_0002
[0087] である。
[0088] 「C ァルケ-レン基」とは、炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいァルケ-
2-4
レン基であり、例えば、ビ-レン基、 1 プロべ-レン基、 2—プロべ-レン基、 1ーブ テ-レン基、 2 ブテ-レン基、 3 ブテ-レン基、ブター 1, 3 ジェ-レン基等が挙 げられる。好ましくは、ビ-レン基である。
[0089] 「C アルキ-レン基」とは、炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキ-
2-4
レン基であり、例えば、ェチ-レン基、 1—プロピ-レン基、 2—プロピ-レン基、 1 - プチ-レン基、 2 プチ-レン基、 3 プチ-レン基等が挙げられる。
[0090] 「C アルキレン— C ァリーレン基」とは、そのアルキレン部位が上記定義の「C
1-4 6-14
アルキレン基」で、かつそのァリーレン部位が上記定義の「c ァリール基」から
1 -4 6-14
誘導されるァリーレン基であり、例えば、
[0091] [化 17]
Figure imgf000033_0003
[0092] 等が挙げられる。
[0093] 「同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい」とは、無置換である力 又 は最低 1つ力も許容されうる最大数までの置換基で置換されることを意味する。例え ば、メチル基の場合は、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいことを意味し、ェチル 基の場合は 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいことを意味する。 2個以上の置換 基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異なってもよぐまた、置換基 の位置は任意であって、特に制限されるものではない。好ましくは「同一又は異なつ た 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい」である。
[0094] 次に、一般式 [1]における各基についての好適な基は以下の通りである。
[0095] Zは、好ましくは酸素原子である。
Xは、好ましくは、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり、より好ましくは酸素原子である。
[0096] Yは、好ましくは、
1)単結合、
2) 1乃至 3個の C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、
1-6 1-4
メチル基である。 )で置換されてもょ ヽ C アルキレン基 (好ましくは、メチレン基、ェ
1-4
チレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基である。 )、
3) C ァルケ-レン基 (好ましくは、ビ-レン基である。 )、又は
2-4
4) C ァノレキレン C ァリーレン基 (好ましくは、メチレン フエ二レン基である。
1-4 6-14
)
であり、より好ましくは、 C アルキレン基 (好ましくは、エチレン基である。）である。
2-4
[0097] R1は、好ましくは、
1) COOH、
2)— COO— C アルキル基 (好ましくは COO— C アルキル基（当該 C アル
1-6 1-4 1-4 キル基は、好ましくは、メチル基、ェチル基、 tert—ブチル基である。）である。 ) であり、より好ましくは、 COOHである。
[0098] R4及び R5は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基 (好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル 基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、イソブチル基である。）、
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
である。
[0099] R4及び R5は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基 (好ましくは、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチ
2-6
ル基、 sec—ブチル基、イソブチル基である。）、又は
3)フヱ-ル基
である。
[0100] R4及び R5は、特に好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基 (好ましくは、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチ
2- 6
ル基、 sec—ブチル基、イソブチル基である。 )
である。
[0101] R6、 R7、 R8及び R9は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子、臭素原子である。）、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ェ
1-6 1-4
チル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基である。 )、
5) C アルコキシ基 (好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ
1-6 1-4
基である。）、
6) C シクロアルキル基 (好ましくは、 C シクロアルキル基であり、より好ましくは、
3- 8 3-6
シクロへキシル基である。）、又は
7)二トロ基である力、或いは
8) R6と R7が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若し くは不飽和の炭素環 (好ましくは、芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環 である。）を形成する。
このうち、 R6、 R R8及び R9の少なくともいずれか一つが C アルキル基、トリフル
1-6
ォロメチル基、 c アルコキシ基、又は C シクロアルキル基であることが好ましい。
1-6 3-8
[0102] R6、 R7、 R8及び R9のそれぞれにつ 、ては、以下のものが好まし!/、。
R6は、好ましくは、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子、臭素原子である。）、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ェ
1-6 1-4
チル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基である。 )、又は
5) C シクロアルキル基 (好ましくは、 C シクロアルキル基であり、より好ましくは、
3-8 3-6
シクロへキシル基である。 )
である。
[0103] R7は、好ましくは、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子である。）、
3) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基で
1-6 1-4
ある。 )、又は
4)ニトロ基
である。
[0104] R8は、好ましくは、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子である。）、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ェ
1-6 1-4
チル基、 tert—ブチル基である。）、
5) C アルコキシ基 (好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ
1-6 1-4
基である。 )、又は 6)ニトロ基
である。
[0105] R9は、好ましくは水素原子である。
[0106] R6、 R7、 R8及び R9は、より好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子である。）、
3) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ェ
1-6 1-4
チル基、イソプロピル基である。）、又は
4) C アルコキシ基 (好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ
1-6 1-4
基である。 )
である。
このうち、 R6、 R7、 R8及び R9の少なくともいずれか一つが C アルキル基又は C
1-6 1-6 アルコキシ基であることが好まし 、。
[0107] R6、 R7、 R8及び R9のそれぞれにつ 、ては、以下のものがより好まし 、。
R6は、より好ましくは、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子である。）、又は
3) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ィ
1-6 1-4
ソプロピル基である。 )
である。
[0108] R7は、より好ましくは、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基で
1-6 1-4
ある。）
である。
[0109] R8は、より好ましくは、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子である。）、 4) C アルキル基 (好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ェ
1-6 1-4
チル基である。）、又は
5) C アルコキシ基 (好ましくは、 C アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ
1-6 1-4
基である。 )
である。
[0110] R9は、より好ましくは水素原子である。
[0111] なお、 R6及び R8のいずれかが置換されていることが好ましぐ R6及び R8の両方が置 換されて 、ることがより好まし!/、。
[0112] 一般式 [1]で表される化合物 (以下、化合物 [1]ともいう。）のうち、下記一般式 [1 '
]：
[0113] [化 18]
Figure imgf000038_0001
[0114] [式中、
Qが、
D -CH 一、又は
2
2) -（C=Z) - であり；
Zが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xが、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、 3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり； R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3- 8
6)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は 10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、
(i) Qが、 - (C=Z)—であり、かつ
Lが、単結合であるときは、
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2-4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1- 4 6-14
であり、かつ
R5が、
1)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
2- 6
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2-6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
5)ハロゲン原子であるか、或いは
6) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成する；
(ii)以下の化合物を除く。
3— [2— (4—メトキシベンジル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル]プロピオン酸、
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。）。 ]
で表される化合物（以下、化合物 [ 1 ' ]とも 、う。）が好まし 、。
このうち、
Xが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1 、C ァノレキレン基、 3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1-6
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、 5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基である力、或いは
8) RetR R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する、
化合物 (但し、以下の化合物を除く。
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。）が好ましい。
なかでも、
Xが、酸素原子であり；
Lが、— (C = 0)—であり；
Yが、
1)単結合、
2) C アルキレン基、又は
1 - 4
3) C ァノレケニレン基
2- 4
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり； R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
2- 6
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1-6
4) C シクロアルキル基
3- 8
であり；
R7及び R9力 それぞれ水素原子である；
化合物がより好ましい。
[0117] 化合物 [1 ' ]は、 Qによって、一般式 [A—1]で表される化合物（以下、化合物 [A— 1]とも 、う。 )と一般式 [B— 1]で表される化合物（以下、化合物 [B— 1]とも 、う。 )に 分けられ、以下それぞれにつ 、て好ま 、ィ匕合物を挙げる。
[0118] 化合物 [A— 1]
化合物 [A— 1]は、化合物 [1 ' ]のうち、 Qが—（C=Z)—である化合物、すなわち、 下記一般式 [A— 1] :
[0119] [化 19]
Figure imgf000045_0001
[0120] [式中、
Zが、 1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xが、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3-8
6)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、
(i) Lが、単結合であるときは、
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2-4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1- 4 6-14
であり、かつ
R5が、
1)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
2- 6
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2-6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い C ァリール基、
6- 14
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
5)ハロゲン原子であるか、或いは
6) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成する；
(ii)以下の化合物を除く。
3— [2— (4—メトキシベンジル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル]プロピオン酸。 )。 ]
で表される化合物である。
このうち、下記一般式 [A— 2]：
[0121] [化 20]
Figure imgf000049_0001
[0122] [式中、
Zが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Lが、 1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1-6
3)フエ-ル基、又は 4)ベンジノレ基
であり；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1- 6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基である力、或いは
8) R6と R7力 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若し くは不飽和の炭素環を形成する
(但し、
Lが、単結合であるときは、
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ V、C ァノレキレン基、
2- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1- 4 6- 14
であり、かつ
R5が、
1) C アルキル基、
2- 6
2)フエ-ル基、又は
3)ベンジル基
である。 )。 ] で表される化合物（以下、化合物 [A— 2]ともいう。）が好ましい。
化合物 [A— 2]のなかでも、下記一般式 [A— 3]：
[化 21]
Figure imgf000052_0001
[式中、
Zが、酸素原子であり；
Xが、酸素原子であり；
Lが、単結合であり；
Yが、 C アルキレン基であり；
2-4
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4が、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は 3)フヱ-ル基
であり；
R5が、
1) C アルキル基、又は
2- 6
2)フヱ-ル基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3- 8
であり、
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
であるか、或いは
R6と R7が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しく は不飽和の炭素環 (好ましくは、芳香族炭化水素であり、より好ましくはベンゼン環で ある。）を形成する。]
で表される化合物（以下、化合物 [A— 3]ともいう。）がより好ましい。
さらに、化合物 [A— 3]のなかでも、下記一般式 [A— 4]：
[化 22]
Figure imgf000054_0001
[式中、
Zが、酸素原子であり；
Xが、酸素原子であり；
Lが、単結合であり；
Yが、 C アルキレン基であり；
2-3
R1が、
1)—COOH、又は
2)—COOR (式中、 Rは、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもよい C アルキル基である。）
1-6
であり；
R4が、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は
2-6
3)フヱ-ル基
であり；
R5が、
1) c アルキル基、又は
2-6
2)フヱ-ル基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、 4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3-8
であり、
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
である。 ]
で表される化合物（以下、化合物 [A— 4]ともいう。）がより好ましい。 化合物 [A— 4]のなかでも、特に、下記一般式 [A— 5]： [0127] [化 23]
Figure imgf000055_0001
[0128] [式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、 であり；
R5が、
1) c アルキル基、又は
2- 6
2)フヱ-ル基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3- 8
であり；
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
である。 ]
で表される化合物（以下、化合物 [A— 5]とも 、う）が好まし 、。
[0129] 化合物 [A— 5]のなかでも、下記一般式 [A— 6]：
[0130] [化 24]
Figure imgf000057_0001
[式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、
2-6
であり；
R5が、
1) c アルキル基、又は
2- 6
2)フヱ-ル基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3- 8
であり；
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、 3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
である
(但し、 R6、 R7、 R8及び R9の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基、トリフルォロ
1-6
メチル基、 C アルコキシ基、又は C シクロアルキル基である。 ) o ]
1-6 3-8
で表される化合物（以下、化合物 [A— 6]ともいう。）、又は
下記一般式 [C 1] :
[0132] [化 25]
Figure imgf000058_0001
[0133] [式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、
2-6
であり；
R5が、
1) c アルキル基、又は
2-6
2)フヱ-ル基 であり；
R6及び R8力 それぞれハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子)であり;
R7及び R9力 それぞれ水素原子である。 ]
で表される化合物（以下、化合物 [C—1]ともいう）がより好ましい。
[0134] さらに、化合物 [C 1]のなかでは、下記一般式 [C 2]：
[0135] [化 26]
Figure imgf000059_0001
[0136] [式中、
R1が、—COOHであり；
R4が、水素原子であり；
R5が、
1)イソプロピル基、又は
2) sec ブチノレ基
であり；
R6及び R8力 それぞれ塩素原子であり；
R7及び R9力 それぞれ水素原子である。 ]
で表される化合物（以下、化合物 [C - 2]とも 、う）がより好ま 、。
[0137] さらに、化合物 [A— 6]のなかでも、下記一般式 [A— 7]：
[0138] [化 27]
Figure imgf000059_0002
[0139] [式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1 -2
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、
3-4
であり；
R5が、 C アルキル基であり；
3-4
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1 -6
4) C シクロアルキル基
5-6
であり；
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1 -6
5) C アルコキシ基、又は
1 -6
6) C シクロアルキル基
5-6
である
(但し、 R6、 R7、 R8及び R9の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基、トリフルォロ
1 -6
メチル基、 C アルコキシ基、又は C シクロアルキル基である。 ) o ]
1 -6 5-6
で表される化合物（以下、化合物 [A— 7]ともいう。）がより好ましい。
[0140] とりわけ、化合物 [A— 7]のなかでも、下記一般式 [A— 8]： [0141] [化 28]
Figure imgf000061_0001
[0142] [式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-2
であり；
R4が、水素原子であり；
R5が、 C アルキル基であり；
3-4
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1-6
4) C シクロアルキル基
5-6
であり；
R7が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、又は
4) C アルキル基
1-6
であり；
R9が、水素原子である
(但し、 R6、 R7及び R8の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基、トリフルォロメチ
1-6
ル基、又は C シクロアルキル基である。 ) o ] で表される化合物（以下、化合物 [A— 8]ともいう。）が特に好ましい。
[0143] さらにとりわけ、化合物 [A— 8]のなかでも、下記一般式 [A— 9]：
[0144] [化 29]
Figure imgf000062_0001
[0145] [式中、
R1が、—COOHであり；
R4が、水素原子であり；
R5が、 C アルキル基であり；
3-4
R6が、
1)塩素原子、又は
2) C アルキル基
1-6
であり；
R7が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基
1-6
であり；
R8が、
1)塩素原子、又は
2) C アルキル基
1-6
であり；
R9が、水素原子である
(但し、 R6、 R7及び R8の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基である。 )。 ]
1-6
で表される化合物（以下、化合物 [A— 9]ともいう。）がよりいっそう好ましい。
[0146] また、化合物 [A— 1]としては、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容さ れる塩、或いはその溶媒和物も好ましい。
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸 (実施例 10)、
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 14)、
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル)酢酸 (実施例 15)、
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン 4ーィル)プロピオン酸（実施例 16)、
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル)酪酸 (実施例 18)、
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 4—ィル)酪酸 (実施例 20)、
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル)酢酸（実施例 26)、
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 33)、
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)酢酸 (実施例 34)、
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル)プロピオン酸 (実施例 35)、
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 38)、
(2 ェチル 8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル)酢酸（実施例 39)、
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 40)、
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)メチル]安息香酸 (実施例 41)、
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 2, 2 ジメチルプロピオン酸（実施例 42)、
3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 43)、
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 44)、
3—（8— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 46)、
3— (8—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 47)、
3— (7—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 48)、
3— (8— tert—ブチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 49)、
3— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 50)、
3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 53)、
3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 58)、
3— (8—ェチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 59)、
3—（2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 61)、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 72)、
3— ((S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 73)、
3— ((R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 74)、
3— (6—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 75)、
3— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 81)、
3— (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル)プロピオン酸 (実施例 82)、
3— (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)プロピオン酸 (実施例 86)、
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 87)、
3—（6— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 88)、
3— (2, 2, 6, 8—テトラメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 89)、
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 90)、
3— ((R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 91 )、
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 92)、
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 93)、
3— (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 94)、
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 97)、
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 98)、
3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b][l, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 99)、
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 101 )、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 102)、
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフノレオロメチノレ） 2, 3 ジヒド 口べンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 103)、
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3-ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 104)、
3— [(R) -2-((S)—sec ブチル） 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ- -2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 105)、
3—（（R)— 8 クロロー 2 イソプロピノレー 6—メチノレー 3 ォキソ 2 3—ジヒド、口 ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 106)、
3—（（R)— 6 クロロー 2 イソプロピノレー 8—メチノレー 3 ォキソ 2 3—ジヒド、口 ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 107)、
3— ((S)—8 クロ口一 2—イソプロピノレ一 6—メチノレ一 3—ォキソ 2 3—ジヒド、口 ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 109)、
3— ((S)—6 クロ口一 2—イソプロピノレ一 8—メチノレ一 3—ォキソ 2 3—ジヒド、口 ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 110)、
(3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸メチルエステ ル (実施例 1)、
(3 ォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル）酢酸メチルエステル (実施例 2)、
(2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸 (実施例 5)、
(2 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル)酢酸 (実施例 13)、
(3 チォキソー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸（実施例 1 7)、
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン一 4—ィ ル)プロピオン酸 (実施例 22)、
(2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン一 4—ィル） 酢酸 (実施例 30)、
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル)プロピオン酸 (実施例 32)、
3—（8 ブロモー 2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 51)、
3— (7—クロ口一 2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 62)、
3— (6—クロ口一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 63)、
3— (8—ブロモ 3—ォキソ 2 フエ二ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）プロピオン酸（実施例 66)、
3— (7—クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 76)、
3— (6 クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 77)、
3— (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 80)、
3— (2—イソプロピノレー 7 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 95)、
3— (2—イソプロピノレー 6 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 96)、
3— (8—クロ口一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 100)、
3- ( (R) -6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 108)、及び
3 （（S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 111)。
このうち、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶 媒和物がより好ましい。
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸 (実施例 10)、
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 14)、
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル)酢酸 (実施例 15)、
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン 4ーィル)プロピオン酸（実施例 16)、
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル)酪酸 (実施例 18)、
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 4—ィル)酪酸 (実施例 20)、
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル)酢酸（実施例 26)、
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 33)、
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)酢酸 (実施例 34)、
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル)プロピオン酸 (実施例 35)、
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 38)、
(2 ェチル 8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル)酢酸（実施例 39)、
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 40)、
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)メチル]安息香酸 (実施例 41)、
3 - (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 2, 2 ジメチルプロピオン酸（実施例 42)、
3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 43)、
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 44)、
3—（8— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 46)、
3— (8—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 47)、
3— (7—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 48)、
3— (8— tert—ブチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 49)、
3— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 50)、
3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 53)、
3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 58)、
3—（8 ェチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 59)、
3— (2—イソプロピル一 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 61)、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 72)、
3— ((S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 73)、
3— ((R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 74)、
3— (6—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 75)、
3— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 81)、
3— (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル)プロピオン酸 (実施例 82)、
3— (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)プロピオン酸 (実施例 86)、
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 87)、
3—（6— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 88)、
3— (2, 2, 6, 8—テトラメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 89)、
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 90)、
3— ((R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 91 )、
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 92)、
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 93)、
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 94)、
3- (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 97)、
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 98)、
3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b][l, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 99)、
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 101 )、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 102)、
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフノレオロメチノレ） 2, 3 ジヒド 口べンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 103)、
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 104)、
3—[(1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 105)、
3— ((R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレー 6—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 106)、
3— ((R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 107)、
3— ((S)— 8 クロ口一 2 イソプロピノレ - 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 109)、及び
3— ((S)— 6 クロ口一 2 イソプロピノレ - 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 110)。
なかでも、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶 媒和物が特に好ましい。
3—（2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 61)、
3— ((S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 73)、
3— ((R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 74)、
3- (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 81)、
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 90)、
3— ((R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 91 )、
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 98)、
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 101 )、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 102)、
3—[(1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 105)、
3— ((R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレー 6—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 106)、及び
3— ((R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 107)。
[0149] 化合物 [B— 1]
化合物 [B— 1]は、化合物 [1 ' ]のうち、 Qが— CH—である化合物、すなわち、下
2
記一般式 [B— 1] :
[0150] [化 30]
Figure imgf000073_0001
[0151] [式中、
Xが、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し； R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3-8
6)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する。 ] で表される化合物 (但し、以下の化合物を除く。
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。 )
である。
このうち、
Xが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1 -6
5) C アルコキシ基、
1 -6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基である力、或いは
8) R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する、
化合物 (但し、以下の化合物を除く。
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び (2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。）が好ましい。
なかでも、
Xが、酸素原子であり；
Lが、— (C = 0)—であり；
Yが、
1)単結合、
2) C アルキレン基、又は
1- 4
3) C ァノレケニレン基
2- 4
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
2- 6
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1-6
4) C シクロアルキル基
3- 8
であり；
R7及び R9力 それぞれ水素原子である； 化合物がより好ましい。
[0154] なかでも、
Xが、酸素原子であり；
Lが、— (C = 0)—であり；
Yが、
1)単結合、又は
2)ビ-レン基
であり；
R1が、—COOHであり；
R4が、水素原子であり；
R5が、フエ-ル基であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)塩素原子、
2)トリフルォロメチル基、又は
3) C アルキル基
1 -6
であり；
R7及び R9力 それぞれ水素原子である；
化合物がより好ましい。
[0155] また、化合物 [B—1]としては、下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容さ れる塩、或いはその溶媒和物も好ましい。
4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一 4 ォキソ酪酸 (実施例 21)、
4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ酪酸（実施例 23)、
5 - (2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4ーィル）ー5 ォキソ吉草酸（実施 例 24)、
(Z) -4 - (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィノレ）一 4—ォキソ 2— ブテン酸 (実施例 25)、 6- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー6 ォキソへキサン酸（ 実施例 27)、
(E)-4-(2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィノレ）一 4—ォキソ 2— ブテン酸 (実施例 28)、
(2, 8 ジイソプロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ォキソ 酢酸 (実施例 29)、
3- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一 3 ォキソプロピオン酸（実施例 31)、
(E)-4-(2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）—4—ォキソ—2 ブテン酸 (実施例 36)、
(Z)-4-(2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 37)、
(E)— 4— (8—イソプロピル一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 45)、
(E)—4—(8—tert—ブチルー 2 イソプロピル—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 52)、
(E)— 4— (2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 54)、
(E)— 4— (8—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 55)、
(E)— 4— (2—イソプロピル一 7—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 56)、
(E)— 4— (7—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 57)、
(E)— 4— (8—ェチル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 60)、
(E)— 4— (2—イソプロピル一 6—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル）—4—ォキソ—2 ブテン酸（実施例 64)、 (E)— 4— (6—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 65)、
(E)— 4— (2 ェチル 8—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 67)
(E)— 4— (7—クロ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 68)、
(E)— 4— (6—クロ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 69)、
(E)— 4— (7—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 70)、
(E)— 4— (6—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 71)、
(E)— 4— (8—ブロモ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 78)
(E)— 4— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 79)、
(E)— 4— (6—クロ 2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4 ]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 83)
(E)— 4— (6—クロ 8—メチ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 84)、及び
(E)— 4— (6, 8 ジメチノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 -ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 85)
「その医薬上許容される塩」とは、化合物 [1]及び [1 ' ] (以下、これらをまとめて本 発明化合物ともいう）と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよぐ例えば 、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩;シユウ酸、マロン酸、クェン酸、 フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、ダルコン酸、 ァスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニゥ ム等の無機塩基との塩;メチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノー ルァミン、エチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、グァ-ジン、コリン、 シンコニン等の有機塩基との塩；リジン、アルギニン、ァラニン等のアミノ酸との塩等が 挙げられる。
[0157] 「溶媒和物」とは、本発明化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配 位したものであり、水和物 (含水物とも言う。）も包含される。溶媒和物は、医薬上許容 される溶媒和物が好ましぐ例えば、一般式 [1]で表される化合物の 1水和物、 1/2 水和物、 2水和物、ナトリウム塩の 1水和物、 1メタノール和物、 1エタノール和物、 1ァ セトニトリル和物、 2塩酸塩の 2Z3エタノール和物等が挙げられる。これら溶媒和物 は、自体公知の方法に従って調製することができる。
[0158] また、本発明化合物にお!、ては種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体と して E体及び Z体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく 立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在し、また互変異性体も 存在し得る。従って、本発明には、これらすベての異性体及びそれらの混合物が包 含される。本発明においては、本発明化合物のプロドラッグや抱合体もまた有用な薬 剤となり得る。
[0159] ここで、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や 加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって、医薬的に活性を 示す誘導体である。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或 いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。化学的又は代謝的に分解 しうる基がどのようなものであるの力、当該基をィ匕合物にどのように導入するのかは、 医薬分野にぉ 、て十分確立されて 、るので、本発明にお 、てもそのような公知の技 術が採用されてよい。プロドラッグィ匕のための修飾部位としては、例えば、本発明化 合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基等の反応性の高い官能基 が挙げられる。
[0160] 例えば、水酸基に対しては、—CO— C アルキル基、—CO— C アルキル基
1 -6 2 1-6
、 -CONH-C アルキル基、 CO— C ァルケ-ル基、 CO— C ァルケ
1-6 2-6 2 2-6
-ル基、—CONH— C ァルケ-ル基、 CO ァリール基、—CO—ァリール基 、—CONH ァリール基、 CO—複素環基、—CO 複素環基、—CONH—複
2
素環基（当該 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、ァリール基、複素環基は、それ
1 -6 2-6
ぞれノヽロゲン原子、 C アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシ基、了
1-6 1-6
ミノ基、アミノ酸残基、 -PO H 、 -SO H、—CO—ポリエチレングリコール残基、
3 2 3
CO ポリエチレングリコール残基、 CO ポリエチレングリコールモノアルキルェ
2
一テル残基、 -co—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換さ
2
れて 、てもよ 、。 )等の置換基が導入されて!、る誘導体が挙げられる。
[0161] アミノ基に対しては、 CO— C アルキル基、 CO— C アルキル基、—CO
1-6 2 1 -6
— C ァルケ-ル基、 CO— C ァルケ-ル基、—CO ァリール基、—CO—
2-6 2 2-6 2 ァリール基、 CO 複素環基、 CO 複素環基（当該 C アルキル基、 C ァ
2 1-6 2-6 ルケニル基、ァリール基、複素環基は、それぞれハロゲン原子、 C アルキル基、水
1-6
酸基、 C アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、 PO H 、 一 SO
1-6 3 2 3
H、 一 CO ポリエチレングリコール残基、 CO ポリエチレングリコール残基、 C
2
o ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、 CO ポリエチレングリコ
2
ールモノアルキルエーテル残基、—PO H等で置換されていてもよい。）等の置換
3 2
基が導入されて!ヽる誘導体が挙げられる。
[0162] カルボキシル基に対しては、 C アルコキシ基、ァリールォキシ基（当該 C アル
1-6 1-6 コキシ基、ァリールォキシ基は、それぞれハロゲン原子、 C アルキル基、水酸基、
1-6
C アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、—PO H 、 一 SO H、ポリ
1 -6 3 2 3 エチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置 換されて 、てもよ 、。 )等の置換基が導入されて!、る誘導体が挙げられる。
[0163] 「抱合体」とは、代謝の一型式である抱合反応において、薬物などの外来物質に親 水性分子 (硫酸、グルクロン酸、グリシン、ダルタチオン、タウリンなど）が付加された 物質をいう。
[0164] 本発明化合物の具体的なプロドラッグや抱合体としては、例えば、一般式 [1]、 [1 ' ]、 [A— 1]、 [B— 1]などにおいて、 R1が以下に示す置換基である化合物が挙げら れる。
[0165] [化 31] ，
ο
Figure imgf000084_0001
[0166] 本発明化合物のより具体的なプロドラッグや抱合体としては、例えば、以下に示す 化合物が挙げられる。
[0167] [化 32]
Figure imgf000084_0002
[0168] 「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と医薬上許容される担体等からなる所 謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本発明の医薬組成物は 、医療現場で許容される範囲にぉ ヽて如何なる他の薬剤と併用してもよ ヽことは勿論 である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物である と言うことちでさる。
[0169] また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物 (マウス、ラット、ハムス ター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ゥマ、ヒッジ、サル等）に投与することができる。したが つて、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
[0170] 「CYPを実質的に阻害しない」とは、薬物代謝酵素であるチトクローム P450 (CYP )、好ましくは、 CYP3A4、 CYP2C9、 CYP2D6、更に好ましくは、 CYP2C9として の機能を実質的に阻害しないことを意味し、例えば、後述する試験例 2の条件に基 づいて、好ましくは、試験例 2の条件下で、 CYPに対する 50%阻害濃度が 1 M以 上、好ましくは 10 μ Μ以上、より好ましくは 30 μ Μ以上、特に好ましくは 50 μ Μ以上 であることを意味する。
[0171] 「URAT1活性を阻害する」とは、 URAT1の尿酸トランスポーターとしての機能を 特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する 試験例 1の条件に基づいて、 URAT1の機能を特異的に阻害することを意味し、好ま しくは、後述する試験例 1の条件下で、 URAT1に対する 50%阻害濃度が 3000nM 未満、より好ましくは 300nM未満であることを意味する。 URAT1活性阻害剤として、 URAT1の生体内基質、例えば尿酸等は含まな!/ヽ。
[0172] 「血中尿酸値を低下させる」とは、血中（血清中又は血漿中を含む）の尿酸 (尿酸塩 を含む）を低下させることを意味し、好ましくは高い血中尿酸値を低下させること、更 に好ましくは、血清尿酸値を 8mgZdL未満 (血清尿酸値として好ましくは 7mgZdL 未満、更に好ましくは 6mgZdL未満）に低下させることを意味する。
[0173] 「尿酸が関与する病態」とは、血中（血清中又は血漿中を含む)又は尿中等の体内 における尿酸 (尿酸塩を含む）が関与する病態を意味し、具体的には、高い血中（血 清中又は血漿中を含む)尿酸値又は尿中尿酸値に起因する病態、例えば、高尿酸 血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎 機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等が挙げられる。
[0174] 例えば、「高い血中尿酸値」とは、血清尿酸値が 6mgZdL以上、好ましくは 7mgZ dL以上、より好ましくは 8mgZdL以上であることを意味する。また、「高い血中尿酸 値に起因する病態」とは、高い血中尿酸値を原因とする又は高い血中尿酸値が寄与 している病態である。例えば、「高尿酸血症'痛風の治療ガイドライン (第 1版)」（痛風 と核酸代謝、第 26卷、補冊 1、 2002年。 日本痛風 ·核酸代謝学会）によれば、性，年 齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度である 7mgZdLを正常上限とし、これを超える ものを高尿酸血症と定義しており、また、高尿酸血症'痛風の治療、痛風関節炎の発 症の予防には、血清尿酸値を 6mgZdL以下にコントロールすることが望ましいと言 及している。
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機 担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤 、抗酸化剤、甘味剤、着色剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好 適な例としては、乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、結晶セルロース、軽質無 水ケィ酸等が挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシゥ ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。上記結合剤の好 適な例としては、結晶セルロース、 白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等の高 分子化合物が挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、デンプン、カルボキシメ チノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロス力ノレメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記溶剤の好適な例として は、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコ シ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。上記溶解補助剤の好適 な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マン-トール、安息 香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例として は、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸 、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン 等の界面活性剤；ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシメチルセル ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。上 記等張化剤の好適な例としては、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール等が挙 げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩 等の緩衝液等が挙げられる。上記無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコー ル等が挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、ノ ォキシ安息香酸エステル 類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソ ルビン酸等が挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビ ン酸等が挙げられる。上記甘味剤の好適な例としては、アスパルテーム、サッカリン ナトリウム、ステビア等が挙げられる。上記着色剤の好適な例としては、食用黄色 5号 、食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄等が挙げ られる。
[0176] 本発明化合物は、医薬上許容される担体と共に、医薬組成物、 URAT1活性阻害 剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤の有効成 分として含有されうる。
[0177] 本発明化合物を、医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは 尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤として用いる場合、全身的或いは局所的 に、経口若しくは非経口で投与することができる。投与量は年齢、体重、症状、治療 効果等により異なるが、例えば、通常成人一人当たり、 1回に 0. lmg乃至 lgの範囲 で、 1日 1回乃至数回投与することができる。また、本発明化合物は、ヒトはもちろんの こと、ヒト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療剤及び予防剤にも用いることが できる。本発明化合物を高脂血症、糖尿病、肥満又は心血管疾患、例えば高血圧、 冠動脈疾患、血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療剤又は予防剤として用 いる場合も同様である。
[0178] 本発明化合物は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経 口投与のための注射剤等の製剤とするために、適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶 解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠 剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、ェ ァゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していて よい。
[0179] 本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が 関与する病態の治療剤又は予防剤が、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形 製剤である場合、添加剤としては、例えば、乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシ プロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、無水ケィ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、 必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセル ロースフタレート等の胃溶性ある ヽは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ!/、し、二 以上の層からなる多層錠であってもよ!/、。
本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が 関与する病態の治療剤又は予防剤としては、本発明化合物を溶媒に溶解し、さらに 添加剤を加えて得られる液状、半固形状又は固形状の内容物を充填したカプセル 剤も挙げられる。前記溶媒としては、例えば、精製水、エタノール又は植物油等が挙 げられ、なかでもエタノール又は精製水とエタノールの混合液を用いるのが好ま ヽ 。添加剤としては、カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に制限なく用 いることができる。前記添加剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステ ル類；ポリエチレングリコール 200乃至 600等の低分子量ポリエチレングリコール、ポ リエチレングリコール 200乃至 600等の低分子量ポリエチレングリコールの脂肪酸ェ ステル、中鎖脂肪酸トリダリセライド;ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレン グリコール等のアルコール Z多価アルコール類又はそのエステル体；ゴマ油、大豆油 、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウ等の油脂類;クェン酸トリ ェチル、トリァセチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸等の有機カルボン酸 若しくは脂肪酸及びそれらの誘導体等を挙げることができ、液状又は半固形状の内 容物の作製に適したものである。本発明のカプセル剤においては、添加剤としてプロ ピレンダリコール脂肪酸エステル類を用いることが好まし 、。プロピレングリコール脂 肪酸エステル類としては、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（Capmul P G— 8 (商品名）、 Sefol218 (商品名）、 Capryol90 (商品名））、プロピレングリコール モノラウレート（Lauroglycol FCC (商品名））、プロピレングリコールモノォレアート（ Myverol P— 06 (商品名））、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコー ルモノステアラート、プロピレングリコールリシノレート（Propymuls (商品名））、プロピ レングリコールジカプリレート Zジカプラート（Captex (登録商標） 200 (商品名））、プ ロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアラート、及びプロピレン グリコールジォクタノエート (Captex (登録商標） 800 (商品名））等が挙げられる。本 発明のカプセル剤を構成する素材は、特に限定されないが、例えば、寒天、アルギ ン酸塩、デンプン、キサンタン、デキストラン等の天然由来の多糖類;ゼラチン、カゼ イン等のタンパク；ヒドロキシデンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ポリビュルアルコール若しくはその誘導体、ポリアタリ ル誘導体、ポリビニルピロリドン若しくはその誘導体、ポリエチレングリコール等の化 学処理品が挙げられる。
[0181] 本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が 関与する病態の治療剤又は予防剤が、例えば薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤 、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、用 いる希釈剤としては、例えば、精製水、エタノール、植物油、乳化剤等が挙げられる。 又、この液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香 剤、防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
[0182] 本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或いは尿酸が 関与する病態の治療剤又は予防剤が注射剤等の非経口製剤である場合は、添加剤 として無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤等を用いる。 水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば、注射用蒸留水；生理食塩水、シ クロデキストリン及びその誘導体；トリエタノールァミン、ジエタノールァミン、モノエタノ ールァミン、トリェチルァミン等の有機アミン類ある 、は無機アルカリ溶液等がある。 水溶性の溶液剤を用いる場合、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等をさらに添カロし てもよい。又、可溶化剤として、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪 酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、レシチン又は水添レシチン (リポソ一 ム形成)等も用いられる。又、本発明の非経口製剤は、植物油等非水溶性の溶解剤 と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロ ピレングリコール等を含むェマルジヨン製剤にすることもできる。
[0183] 本発明化合物、本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤 、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤は、他の医薬組成物又は薬剤（ 以下、併用薬剤ともいう）と併用することができる。
[0184] 「併用」とは、有効成分として複数の医薬を組み合わせて使用することを意味し、具 体的には、配合剤としての使用、キットとしての使用、各々同一若しくは異なる投与経 路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせての使用等が挙げられる。
[0185] 本発明化合物、本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤 、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤、及び併用薬剤の投与時期は限 定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与 してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投 与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ 等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与 時に本発明化合物、医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低下剤、或い は尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤と併用薬剤とが組み合わされていれば よい。
[0186] 併用薬剤としては、
(1)高尿酸血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2)痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤
(3)痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤
(4)尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤
(5)高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(6)高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(7)糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(8)肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(9)尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び Z又は予 防剤
(10)高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療剤及び Z 又は予防剤
(11)核酸代謝拮抗剤
が挙げられ、これら 1乃至 3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることができる。
[0187] 「高尿酸血症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、キサンチンォキシダ ーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬等が挙げられ、具体的にはァロ プリノール、プロベネシド、ブコローム、フエブキソスタツト、ベンズブロマロン、ォキシ プリノール等が挙げられる。
[0188] 「痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、インドメタシン、ナブ ロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、ォキサプロジン等の NSAIDs、コノレヒチ ン、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。
[0189] 「痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、キサンチンォキシダーゼ 阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬、クェン酸製剤、重曹等の尿アルカリ ィ匕剤等が挙げられ、具体的にはァロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フエブキ ソスタツト、ベンズブロマロン、ォキシプリノール等が挙げられる。
[0190] 「尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、クェン酸製剤、重曹等 の尿アルカリ化剤等が挙げられる。
[0191] 「高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、ルー プ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 |8遮断薬、 a , |8遮断薬、 α遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例え ば、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸ェナラプリル、ァ ラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べナゼプリル、塩酸イミ ダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプ ミン、口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸-カルジピン、塩酸-力 ルジピン徐放剤、二ルバジピン、二フエジピン、二フエジピン徐放剤、塩酸べ-ジピン 、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸 マ-ジピン、塩酸バル-ジピン、塩酸エホ-ジピン、ベシル酸アムロジピン、フエロジ ピン、シル-ジピン、ァラ-ジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放 剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテォロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、ァテノ ロール、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、 -プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸 ビソプロロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール、塩酸ァモスラロール、 塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナ ゾシン徐放剤、ゥラピジル、メシル酸フェントラミン等が挙げられる。
[0192] 「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、ス タチン系の薬剤、陰イオン交換榭脂、プロブコーノレ、ニコチン酸製剤、フイブラート系 薬剤、エイコサイペンタエン酸製剤等が挙げられ、より具体的には、例えば、口パスタ チン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、セリバスタ チン、コレスチミド、コレスチラミン、ニセリトロール、ニコモール、フエノフイブラート、ベ ザフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、ィコサペント酸ェチル等が挙げら れる。
[0193] 「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤」としては、例えば、インス リン製剤、スルホ-ル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド 薬、 αダルコシターゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、アンジォテンシン変換酵素 阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗不整脈薬等が挙げられ、より具体的には、 例えば、インスリン、クロルプロパミド、ダリベンクラミド、グリピジド、トルプタミド、グリク ロビラミド、ァセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、グリブ ゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース、塩酸ピオグリ タゾン、メキシレチン等が挙げられる。
[0194] 「肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Ζ又は予防剤」としては、例えば、マジン ドール、ァカルボース、ボグリボース、オルリスタツト等が挙げられる。
[0195] 「尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び Ζ又は予 防剤」としては、例えば、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、妊娠中毒症、鉛腎症、高乳酸 血症、ダウン症候群、サルコイドーシス、糖原病 I型 (高乳酸血症を介する）、脱水等 の治療剤又は予防剤等が挙げられる。
[0196] 「高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療剤及び Ζ又は 予防剤」としては、例えば、ループ利尿剤（例えば、フロセミド）、タエン酸製剤、重炭 酸ナトリウム、陽イオン交換榭脂、水酸ィ匕アルミニウム、アルファカルシドール、 β - 遮断剤（例えば、塩酸プロプラノロール）、 ACE阻害剤（例えば、カプトプリル）、強心 剤 (例えば、ジゴキシン)、狭心症治療剤 (例えば、硝酸イソソルビド)、 Ca拮抗剤 (例 えば、塩酸ジルチアゼム）、尿酸生成抑制薬 (例えば、ァロプリノール）、アミノ酸製剤 、高アンモニア血症改善剤、抗不整脈治療剤 (例えば、メキシレチン)、貧血治療剤（ 例えば、メピチォスタン、エリスロポエチン）、その他、「高血圧又は高血圧合併症の 治療剤及び Z又は予防剤」、「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は 予防剤」、「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び z又は予防剤」、「肥満症又は 肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤」等が挙げられる。
[0197] 「核酸代謝拮抗剤」としては、例えば、ァザチォプリン、ミゾリビン、マイコフエノリック 酸等が挙げられる。
[0198] また、本発明化合物、本発明の医薬組成物、 URAT1活性阻害剤、血中尿酸値低 下剤、或いは尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤は、血中尿酸値が上昇する 薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制することもできる。
[0199] 「血中尿酸値が上昇する薬剤」としては、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬 、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、免疫抑制薬、サリチル酸、ピラジナミド、ェ タンブトール、ニコチン酸、エタノール、サイクロスポリン等が挙げられる。
[0200] 次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。し力しながら本発明はこれ らの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。本発明化合物を製造す るに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程または部位力 反 応を行えばよい。
[0201] また、各工程間に適宜置換基変換 (置換基の変換又は更なる修飾)工程が挿入さ れていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また 、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる 。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を 組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
[0202] 各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取 H PLC等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単 離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは 1乃至 40°Cを意味する。
[0203] 製造方法 1
化合物 [A—1]において、 Zが酸素原子であり、かつ Lが単結合である化合物は、 以下の工程で製造することができる。
[0204] [化 33]
Figure imgf000094_0001
[0205] (式中、 R2 R2'及び R3は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は前記グループ A力 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されていてもよい C アル キル基であり、 OMsは OS ( = 0) -CHであり、他の各記号は前記と同義であ る。） [0206] 第 1工程
化合物 1を溶媒中、塩基存在下で、酸ハロゲンィ匕物 2とアミドィ匕反応させることにより 、化合物 3を得ることができる。
[0207] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用 することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、トル ェン、酢酸ェチル、水又はテトラヒドロフランである。
[0208] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリェチル ァミン、ピリジン、水酸ィ匕ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
[0209] 反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
[0210] 第 2工程
化合物 3を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等 の存在下、環化反応させることにより、化合物 6を得ることができる。
[0211] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン又は N, N—ジメチルホルムァ ミドである。
[0212] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウ ム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシ ド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム等のアル キルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
[0213] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 7日間で、好ましくは約 1時間乃至 4日間である。
[0214] 第 3工程
化合物 4を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等 の存在下、化合物 5と反応させることにより、化合物 6を得ることができる。
[0215] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルスルホキシド又は N, N—ジメチノレホノレムアミドである。
[0216] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウ ム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシ ド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム等のアル キルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭 酸カリウムである。
[0217] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分間乃至 24時間である。
[0218] 第 4工程
化合物 6を溶媒中、塩基存在下で、化合物 7と反応させることにより、化合物 8を得 ることがでさる。
[0219] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルスルホキシド又は N, N—ジメチノレホノレムアミドである。
[0220] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウ ム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシ ド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム等のアル キルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム又は炭酸力 リウムである。
[0221] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 120°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 1時間乃至 24時間である。
[0222] 第 5工程
化合物 8を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物 9を得る ことができる。
[0223] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチ ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して 使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、メタノール、エタノール、 tert—ブタノール、酢酸ェチル又はトルエンである。
[0224] 反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸 カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウ ム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リ チウム又は水酸ィ匕ナトリウムである。
[0225] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸等の有機酸;塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルォロ酢酸又 は塩酸である。
[0226] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 30分間乃至 3日間である。
[0227] 第 6工程
化合物 6を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等 の存在下、化合物 10と反応させることにより、化合物 11を得ることができる。
[0228] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は N, N—ジメチル ホノレムアミドである。
[0229] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウ ム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシ ド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム等のアル キルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナト リウムである。
[0230] 反応温度は、約 0°C乃至 180°Cで、好ましくは室温乃至 150°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分間乃至 24時間である。
[0231] 第 7工程
化合物 11を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物 12を 得ることができる。
[0232] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチ ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して 使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、メタノール、エタノール、 tert—ブタノール、酢酸ェチル又はトルエンである。
[0233] 反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸 カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウ ム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リ チウム又は水酸ィ匕ナトリウムである。
[0234] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸等の有機酸;塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルォロ酢酸又 は塩酸である。
[0235] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 30分間乃至 3日間である。
[0236] 第 8工程
化合物 6を溶媒中、塩基存在下で、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等 の存在下、化合物 13と反応させることにより、化合物 14を得ることができる。
[0237] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は N, N—ジメチル ホノレムアミドである。
[0238] 反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウ ム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の 水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシ ド等のアルカリ金属アルコキシド； n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム等のアル キルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナト リウムである。
[0239] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 5日間で、好ましくは約 30分間乃至 3日間である。
[0240] 第 9工程
化合物 14を溶媒中、酸存在下で反応させることにより、化合物 15を得ることができ る。
[0241] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチ ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合し て使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水、アセトン又はテトラヒド 口フランである。
[0242] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸、 PPTS (p—トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム）等の有機酸;塩酸、臭化水素酸 等が挙げられ、好ましくは PPTS (p—トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム）又は塩酸であ る。
[0243] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。 反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 1時間乃至 24時間である。
[0244] 第 10工程
化合物 15を溶媒中、酸化剤を用いて反応させることにより、化合物 16を得ることが できる。
[0245] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチ ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合し て使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 tert—ブタノール、水、ァ セトン又はテトラヒドロフランである。
[0246] 反応に用いる酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、 過ヨウ素酸ナトリウム、ニクロム酸カリウム、酸ィ匕クロム、過酸化水素水等が挙げられる 。本反応における好ましい酸化剤は、過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウム である。
[0247] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分間乃至 24時間である。
[0248] また、第 1工程および第 2工程を行う代わりに、 Synthesis, 10, 851— 852 (1984 )に従い、 1工程でィ匕合物 6を得ることができる。
[0249] R4と R5が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、光学活性な化合物 2又は 5を 用いることにより、光学活性な化合物 [A—1]を得ることができる。更に光学純度を高 めるためには、光学活性な化合物 [A— 1]の再結晶を繰り返すか、または、光学活性 な化合物 [A— 1]と光学活性なァミン (例えば、（R) - 1—フエ-ルェチルァミン等）に よる塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学 純度の高 ヽ光学活性な化合物 [A— 1]を得ることができる。
[0250] また、 R4と R5が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、ラセミ体のカルボン酸ィ匕 合物 [A— 1]に光学活性なアルコール (例えば、（S)—乳酸メチル等）を縮合させるこ とにより、エステルに誘導することができる。このエステルはジァステレオマー混合物 であるため、それぞれを分離精製した後、加水分解することにより光学活性なカルボ ン酸ィ匕合物 [A—1]を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性 な化合物 [A— 1]の再結晶を繰り返す力、または、光学活性な化合物 [A— 1]と光学 活性なァミン (例えば、（R)—l—フエ-ルェチルァミン等）による塩に誘導し、その塩 の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な 化合物 [A— 1]を得ることができる。
[0251] 製造方法 2
化合物 [A—1]において、 Zが硫黄原子であり、かつ Lが単結合である化合物は、 以下の工程で製造することができる。
[0252] [化 34]
第 1
第 1
Figure imgf000103_0001
[0253] (式中、各記号は前記と同義である。 )
[0254] 第 11工程
化合物 17を溶媒中で、ローソン試薬、五硫ィ匕二リン等と反応させることにより、化合 物 18を得ることができる。
[0255] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル 、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使 用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はトルエン である。
[0256] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 120°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
[0257] 第 12工程
化合物 18を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物 19を 得ることができる。
[0258] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチ ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して 使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、メタノール、エタノール、 tert—ブタノール、酢酸ェチル又はトルエンである。
[0259] 反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸 カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウ ム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リ チウム又は水酸ィ匕ナトリウムである。
[0260] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸等の有機酸;塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルォロ酢酸又 は塩酸である。
[0261] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 1時間乃至 24時間である。
[0262] R4と R5が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、光学活性な化合物 17を用い ることにより、光学活性な化合物 19を得ることができる。更に光学純度を高めるため には、光学活性な化合物 19の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物 19 と光学活性なァミン (例えば、（R)—1—フエ-ルェチルァミン等）による塩に誘導し、 その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学 活性な化合物 19を得ることができる。
[0263] また、 R4と R5が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、ラセミ体のカルボン酸ィ匕 合物 19に光学活性なアルコール (例えば、（S)—乳酸メチル等）を縮合させることに より、エステルに誘導することができる。このエステルはジァステレオマー混合物であ るため、それぞれを分離精製した後、加水分解することにより光学活性なカルボン酸 化合物 19を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性な化合物 19の再結晶を繰り返すか、または、光学活性な化合物 19と光学活性なァミン (例え ば、（R)— 1—フエ-ルェチルァミン等）による塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返 した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な化合物 19を得るこ とがでさる。
[0264] 製造方法 3
化合物 [B—1]において、 が—（C = 0)—である化合物は、以下の工程で製造す ることがでさる。 [0265] [化 35]
第
Figure imgf000106_0001
[0266] (式中、各記号は前記と同義である。 )
[0267] 第 13工程
化合物 20を溶媒中、還元剤を用いて還元反応させることにより、化合物 21を得るこ とがでさる。
[0268] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、好ましくはトルエン、ジ ェチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
[0269] 反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素 ナトリウム、ジボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、ボラン一テトラヒドロフラン錯 体、水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは 水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム 又はボランーテトラヒドロフラン錯体である。
[0270] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 130°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
[0271] 第 14工程
カルボン酸ィ匕合物 22を溶媒中で、ォキサリルクロリド、ォキサリルプロミド、塩化チォ -ル、臭化チォ-ル等と反応させることにより酸ハロゲンィ匕物とした後、溶媒中、必要 に応じて塩基存在下で、化合物 21とアミド化反応させることにより、化合物 23を得る ことができる。
[0272] 酸塩ィ匕物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢 酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以 上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、 1, 2—ジメトキ シェタン、酢酸ェチル、又は触媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを含む塩化メチレ ン、クロ口ホルム、トルエン、 1, 2—ジメトキシェタン、酢酸ェチルである。
[0273] 反応温度は、約 20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至 80°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
[0274] アミドィ匕反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルェ ン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭 素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチル 、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使 用することができる。本反応における好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、ト ルェン、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
[0275] 本反応に用いる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミ ノビリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基;水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素 化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。本反応は好まし くは、塩基の非存在下で行うか、或いはトリェチルァミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下で行う。
[0276] 反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至 95°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 7日間で、好ましくは約 30分乃至 5日間である。
[0277] また、化合物 21とカルボン酸ィ匕合物 22を、例えば、水溶性カルポジイミド (WSC- HC1: 1—ェチル— 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ジシク 口へキシルカルボジイミド（DCC)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、カルボ-ル ジイミダゾール（CDI)、 1—ヒドロキシ— 1H—ベンゾトリアゾール（HOBT)、 4—ジメ チルァミノピリジン (DMAP)等を用いて縮合反応させることにより、化合物 23を得る こともできる。或いは、カルボン酸ィ匕合物 22をトリエチルァミン等の塩基存在下、クロ 口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル と反応させて混合酸無水物とした後、化合物 21と塩基存在下で反応させることにより 、化合物 23を得ることもできる。
[0278] 第 15工程
化合物 23を溶媒中、塩基又は酸存在下で、加水分解することにより、化合物 24を 得ることができる。
[0279] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、 tert—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トル ェン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕 炭素、 1, 2—ジクロ口エタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチ ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して 使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、メタノール、エタノール、 tert—ブタノール、酢酸ェチル又はトルエンである。
[0280] 反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム等の水酸ィ匕アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸 カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、力リウ ム tert—ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化リ チウム又は水酸ィ匕ナトリウムである。
[0281] 反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスル ホン酸等の有機酸;塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくはトリフルォロ酢酸又 は塩酸である。
[0282] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分間乃至 24時間である。
[0283] 第 16工程
化合物 21を溶媒中、酸無水物 25と反応させることにより、化合物 26を得ることがで きる。
[0284] 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は 2種以上を混合して使用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジォキサン、酢酸ェ チル又はトルエンである。
[0285] 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 130°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分間乃至 24時間である。
[0286] R4と R5が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、光学活性な化合物 20を用い ることにより、光学活性な化合物 [B—1]を得ることができる。更に光学純度を高める ためには、光学活性な化合物 [B— 1]の再結晶を繰り返す力、または、光学活性な 化合物 [B—1]と光学活性なァミン (例えば、（R)—1—フエ-ルェチルァミン等）によ る塩に誘導し、その塩の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純 度の高 、光学活性な化合物 [B— 1]を得ることができる。
[0287] また、 R4と R5が結合する炭素原子が不斉炭素である場合、ラセミ体のカルボン酸ィ匕 合物 [B— 1]に光学活性なアルコール (例えば、（S) 乳酸メチル等）を縮合させるこ とにより、エステルに誘導することができる。このエステルはジァステレオマー混合物 であるため、それぞれを分離精製した後、加水分解することにより光学活性なカルボ ン酸ィ匕合物 [B—1]を得ることができる。更に光学純度を高めるためには、光学活性 な化合物 [B— 1]の再結晶を繰り返す力、または、光学活性な化合物 [B— 1]と光学 活性なァミン (例えば、（R)—l フエ-ルェチルァミン等）による塩に誘導し、その塩 の再結晶を繰り返した後、酸で処理することにより、より光学純度の高い光学活性な 化合物 [B - 1]を得ることができる。
実施例
[0288] 次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本 発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
なお、実施例中の室温は 1乃至 40°Cを意味する。
[0289] ¾細
(3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸メチルエステ ルの製造
2H- 1, 4 ベンズォキサジン— 3 (4H)—オン（3. OOg)を N, N ジメチルホルム アミド（30mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム (0. 964g)を加え、室温で 10分間攪 拌した後、ブロモ酢酸メチル（2. 22mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、反応液 に水と 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル = 2： 1)で精 製して、表題化合物（2. 08g)を白色結晶として得た。
[0290] 実施例 2
(3 ォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル）酢酸メチルエステル の製造
4H ベンゾ [1, 4]チアジン— 3—オン（3. 00g)を N, N ジメチルホルムアミド（3 OmL)に溶解し、氷冷下で 60%水素化ナトリウム（0. 872g)をカ卩え、室温で 30分間 攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（2. OlmL)をカ卩えた。室温で 2. 5時間攪拌した後、 反応液に水と 10%クェン酸水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた灰色 固体を n—へキサン—酢酸ェチルカ 再結晶して、表題化合物（2. 75g)を白色結 晶として得た。
[0291] 施例 3
(3 ォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸の製造 実施例 1で得られた（3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィ ル）酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム 水溶液（1. 36mL)を加えた。室温で 3. 5時間攪拌した後、溶媒を留去した。水と 1N 塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合 物（270mg)を白色結晶として得た。
[0292] 実施例 4
(3 ォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル）酢酸の製造 実施例 2で得られた（3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル） 酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水 溶液（1. 26mL)を加えた。室温で 2. 5時間攪拌した後、溶媒を留去した。水と 1N塩 酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（133mg)をクリーム色 固体として得た。
[0293] 実施例 5
(2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸の製造
[0294] 工程 1
2—ブロモ N— (2—ヒドロキシフエ-ル）—2—メチルプロピオンアミドの製造
2 アミノフヱノール（6. OOg)に酢酸ェチル（62mL)と水（62mL)を加え溶解した 後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（6. 93g)と 2 ブロモ—2—メチルプロピオ二ルブロ ミド（7. 44mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て、表題ィ匕合物（14. lg)を黄土色固体として得た。
[0295] 工程 2
2, 2 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシフエ-ル） 2—メチルプロピオンアミド（14. lg)を N, N ジメチルホルムアミド（70mL)に溶解し、炭酸カリウム（10. 2g)を加え、 60°C で 2時間加熱攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られ たやまぶき色固体をジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（2. 97g)を 黄土色固体として得た。
[0296] 工程 3
(2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸メチルエステルの製造
2, 2 ジメチルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（2. 94g)を N, N ジ メチルホルムアミド（30mL)に溶解し、氷冷下で 60%水素化ナトリウム（0. 796g)を 加え、室温で 1時間攪拌した後、氷冷下でブロモ酢酸メチル（1. 83mL)を加えた。 室温で 1時間攪拌した後、反応液に水と 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得 られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン—酢 酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物 (4. 15g)を無色油状物として得た。 [0297] 工程 4
(2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸の製造
(2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水 溶液 (0. 603mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去した。水と 1N塩酸 を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣 を n キサンで結晶化して、表題化合物（297mg)を白色結晶として得た。
[0298] 実施例 6
(2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸の製造
[0299] 工程 1
2 ブロモ 3—メチルブチリルクロリドの製造
2 ブロモー 3 メチル酪酸（25g)をクロ口ホルム（200mL)に溶解し、ォキサリルク ロリド（14. 5mL)と N, N—ジメチルホルムアミド（3滴）をカ卩えた。室温で終夜攪拌し た後、濃縮し、クロ口ホルムとトルエンで共沸して、表題ィ匕合物を黄色油状物として得 た。
[0300] 工程 2
2 ブロモー N—（2 ヒドロキシフエ-ル） 3 メチルブチルアミドの製造
2 アミノフヱノール（6. OOg)に酢酸ェチル（62mL)と水（62mL)を加え溶解した 後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（6. 93g)と 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（ 12. lg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表 題化合物（15. 2g)を黄土色固体として得た。
[0301] 工程 3
2 -イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチルアミド（15. 2g)を N, N ジメチルホルムアミド（75mL)に溶解し、炭酸カリウム（10. 2g)をカロえ、室温で 終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた黄土色 固体を n キサン—酢酸ェチルで結晶化して、表題化合物（7. 97g)をクリーム色 固体として得た。
[0302] 工程 4
(2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸メチルエステルの製造
2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（2. 50g)を N, N ジ メチルホルムアミド（20mL)に溶解し、氷冷下で 60%水素化ナトリウム（0. 628g)を 加え、室温で 1時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（1. 45mL)を加えた。室温で 1時 間攪拌した後、反応液に水と 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（3. 47g)を無色油状物として得た。
[0303] 工程 5
(2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸の製造
(2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水 溶液 (0. 57mL)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と 1N塩酸を 加え酸性とした。析出した固体を濾取し、表題ィ匕合物（206mg)を白色結晶として得 た。
[0304] 実施例 7
( (S)— 2, 8 ジイソプロピル一 3 チォキソ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
[0305] 工程 1
(S) - 2- [2- ( (S) - 2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）ァセトキシ]プロピオン酸メチルエステルの製造 (2, 8 ジイソプロピル一 3 チォキソ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）酢酸（4. 9349g)と（S)—乳酸メチル（1. 693g)をクロ口ホルム（50mL)に 溶解し、氷冷下で 4 ジメチルァミノピリジン（DMAP) (2. 19g)と水溶性カルボジィ ミド (WSC 'HCl: 1—ェチル 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩）（3. 43g)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (n—へキサン—酢酸ェチル =8 : 1)で精製して、表題化合物（1. 6876g)を黄色 油状物として得た。
[0306] 工程 2
( (S)— 2, 8 ジイソプロピル一 3 チォキソ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
(S) - 2- [2- ( (S) - 2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ァセトキシ]プロピオン酸メチルエステル（0. 5025g) をメタノール（3. 2mL)と 1, 4 ジォキサン（3. 2mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム 水溶液（3. 2mL)をカ卩えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、氷冷下で水と 1N塩酸を加 え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣に n —へキサン . 5mL)を加え、再結晶した。析出した固体を濾過で取り除き、濾液を 濃縮した。得られた残渣に n—へキサン（1. OmL)を加え、再結晶した。析出した固 体を濾取して、表題化合物 (0. 0117g)を非晶質の固体として得た。
[0307] 実施例 8
( (R) - 2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
[0308] 工程 1
(S) - 2- [2- ( (R) - 2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）ァセトキシ]プロピオン酸メチルエステルの製造
(2, 8 ジイソプロピル一 3 チォキソ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）酢酸（4. 9349g)と（S)—乳酸メチル（1. 693g)をクロ口ホルム（50mL)に 溶解し、氷冷下で 4 ジメチルァミノピリジン（DMAP) (2. 19g)と水溶性カルボジィ ミド (WSC 'HCl: 1—ェチル 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩）（3. 43g)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (n—へキサン—酢酸ェチル =8 : 1)で精製して、表題化合物（1. 7564g)を黄色 油状物として得た。
[0309] 工程 2
( (R) - 2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
(S) - 2- [2- ( (R) - 2, 8 ジイソプロピル一 3 チォキソ一 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ァセトキシ]プロピオン酸メチルエステル（0. 5085g) をメタノール（3. 2mL)と 1, 4 ジォキサン（3. 2mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム 水溶液（3. 2mL)をカ卩えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、氷冷下で水と 1N塩酸を加 え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣に n —へキサン . 5mL)を加え、再結晶した。析出した固体を濾過で取り除き、濾液を 濃縮した。得られた残渣に n—へキサン（1. OmL)を加え、再結晶した。析出した固 体を濾取して、表題化合物（0. 2604g)を黄色結晶として得た。
[0310] 実飾 19
(2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）酢酸の製造
[0311] 工程 1
4 -ブロモ 2 イソプロピルフエノールの製造
2 イソプロピルフ ノール（25g)を酢酸（250mL)と 48%臭化水素酸（125mL) に溶解し、室温でジメチルスルホキシド（125mL)を滴下した。室温で 2時間攪拌した 後、反応液に炭酸ナトリウム（257g)を加えて中性にした。水を加えた後、ジェチルェ 一テルで抽出した。得られたジェチルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物 (40. 2g)を淡黄色固 体として得た。
[0312] 工程 2 4 -ブロモ 2 イソプロピル - 6 -トロフエノールの製造
4 ブロモ—2—イソプロピルフエノール（40. 2g)と亜硝酸ナトリウム（41. 5g)の混 合物に、 n へキサン（300mL)とジイソプロピルエーテル（ 130mL)と水（200mL) を加えた後、 4. 5N硫酸 (430mL)を室温で滴下した。 1時間室温で攪拌した後、反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル = 20 : 1)で精製して、表題化合物 (41. lg)を黄色油状物と して得た。
[0313] 工程 3
2 ァミノ 6 イソプロピルフエノール臭化水素酸塩の製造
4 -ブロモ 2 イソプロピル 6 -トロフエノール（41. lg)をメタノール (300mL )に溶解した。この溶液に 7. 5%パラジウム—炭素（8g)を加え、水素雰囲気下（2kgf Zcm2)とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃 縮した。得られた固体を酢酸ェチルカも結晶化して、表題化合物（27. 4g)をべージ ュ色固体として得た。
[0314] 工程 4
2—ブロモ N— (2—ヒドロキシ— 3—イソプロピルフエ-ル）—3—メチルブチルアミ ドの製造
2 アミノー 6 イソプロピルフエノール臭化水素酸塩（6. 14g)に酢酸ェチル（70 mL)と水（80mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（6. 68g)と実施例 6 の工程 1で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（5. 80g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 して、表題化合物（9. Og)を淡ピンク色固体として得た。
[0315] 工程 5
2, 8 ジイソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエ-ル） 3—メチルブチルァ ミド（9. Og)を N, N ジメチルホルムアミド（45mL)に溶解し、炭酸カリウム（4. 94g) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固 体を濾取した。得られた固体を n キサン—ジイソプロピルエーテルで結晶化して 、表題化合物 (4. 5g)を白色固体として得た。
[0316] 工程 6
(2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）酢酸メチルエステルの製造
2, 8 ジイソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（800mg)を N, N ジメチルホルムアミド（8mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（164mg)をカロえ、 室温で 1時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (0. 379mL)を加えた。室温で終夜攪 拌した後、反応液に水と 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル =4 : 1) で精製して、表題化合物（1. l lg)を無色油状物として得た。
[0317] 工程 7
(2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）酢酸の製造
(2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 4N水酸化ナト リウム水溶液（lmL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と 1N塩酸 をカロえ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n —へキサンで結晶化して、表題化合物（241mg)を白色結晶として得た。
[0318] 実施例 10
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸の製造
[0319] 工程 1
2 -ブロモ N— (2 ヒドロキシ - 3 イソプロピルフエ-ル）ァセトアミドの製造 実施例 9の工程 3で得られた 2 アミノー 6—イソプロピルフエノール臭化水素酸塩（ 4. 61g)に酢酸ェチル（50mL)と水（50mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナ トリウム（5. Og)とプロモアセチルクロリド（1. 81mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 (5. 4g)を黄土色固体として得た
[0320] 工程 2
8 -イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエ-ル）ァセトアミド（5. 4g)を N, N ジメチルホルムアミド（27mL)に溶解し、炭酸カリウム（3. 69g)をカ卩え、室温 で終夜攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加えた後、析出した固体を濾取した。得ら れた固体を n キサン—ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物（2. 7 3g)を淡ピンク色固体として得た。
[0321] 工程 3
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸メチルエステルの製造
8—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（1. 50g)を N, N ジ メチルホルムアミド（15mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（376mg)をカ卩え、室温 で 1時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (0. 867mL)を加えた。室温で 3時間攪拌し た後、反応液に水と 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル = 4： 1)で精 製した後、 n キサン—酢酸ェチルで結晶化して、表題化合物（1. 53g)を固体と して得た。
[0322] 工程 4
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸の製造
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水 溶液（lmL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、水と 1N塩酸を加え 酸性とした。析出した固体を濾取し、表題ィ匕合物（218mg)を白色結晶として得た。
[0323] 実施例 11
(2, 2 ジメチルー 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸の製造
[0324] 工程 1
(2, 2 ジメチルー 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸メチルエステルの製造
実施例 5の工程 3で得られた（2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸メチルエステル（1. OOg)をトルエン（10mL)に溶 解し、ローソン試薬（973mg)を加えた。 7時間加熱還流した後、反応液に水と飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製 して、表題化合物（957mg)をレモン色固体として得た。
[0325] 工程 2
(2, 2 ジメチルー 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸の製造
(2, 2 ジメチルー 3 チォキソ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（lmL)と 1, 4 ジォキサン（2mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 678mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後 、 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 9： 1)で精 製し、表題ィ匕合物（165mg)をレモン色固体として得た。
[0326] 実施例 12
(3 チォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル）酢酸の製造
[0327] 工程 1 (3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル）酢酸メチルエステ ルの製造
実施例 2で得られた（3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル） 酢酸メチルエステル（1. OOg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、ローソン試薬（1 . 02g)を加えた。 9時間加熱還流した後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（934 mg)をレモン色固体として得た。
[0328] 工程 2
(3 チォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル）酢酸の製造
3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル）酢酸メチルエステ ル（300mg)をメタノール（lmL)と 1, 4 ジォキサン（2mL)に溶解し、 1N水酸化ナ トリウム水溶液（1. 42mL)を加えた。室温で 9時間攪拌した後、水と 1N塩酸を加え 酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を酢酸ェチ ルで結晶化して、表題化合物（94mg)を黄色結晶として得た。
[0329] 実施例 13
(2 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸の製造
[0330] 工程 1
(2 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸メチルエステルの製造
実施例 6の工程 4で得られた（2 イソプロピル 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸メチルエステル（1. OOg)をトルエン（10mL)に溶 解し、ローソン試薬（922mg)を加えた。 10時間加熱還流した後、反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 9： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（663mg)を黄色油状物として得た。
[0331] 工程 2
(2 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸の製造
(2 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）酢酸メチルエステル（300mg)をメタノール（lmL)と 1, 4 ジォキサン（2mL)に 溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 25mL)を加えた。室温で 5時間攪拌した後 、水と 1N塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 12 : 1)で精 製し、表題ィ匕合物（229mg)を黄色油状物として得た。
[0332] 実施例 14
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0333] 工程 1
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例 9の工程 5で得られた 2, 8 ジイソプロピル 4H べンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 3—オン（1. 5g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム (1. 78g)とアクリル酸メチル（1. 16mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、 反応液に水と 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル =6 : 1)で精製して 、表題化合物（2. 09g)を無色油状物として得た。
[0334] 工程 2
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸の製造 3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 939mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、水と 1N塩 酸をカ卩ぇ酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（202mg)を白色結晶として得た。
[0335] 実施例 15
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸の製造
[0336] 工程 1
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸 tert ブチルエステルの製造
実施例 10の工程 2で得られた 8 イソプロピル -4H-ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3—オン（1. OOg)を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、 60%水素化ナ トリウム（251mg)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した後、ブロモ酢酸 tert—ブチルエステ ル (0. 927mL)をカ卩えた。室温で 2時間攪拌した後、反応液に水と 10%クェン酸水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 83g)を 橙色油状物として得た。
[0337] 工程 2
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸 tert ブチルエステルの製造
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸 tert ブチルエステル（1. 27g)をトルエン（10mL)に溶解し、ローソン試薬（1 . 27g)を加えた。終夜加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（852 mg)を褐色固体として得た。
[0338] 工程 3
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸の製造
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）酢酸 tert ブチルエステル（300mg)をトルエン（1. 5mL)とトリフルォロ酢酸（1 . 5mL)に溶解し、室温で 3時間攪拌した。反応液に n—へキサンを加え、析出した 固体を濾取し、表題ィ匕合物（168mg)を白色結晶として得た。
[0339] 実施例 16
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0340] 工程 1
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例 14の工程 1で得られた 3—（2, 8 ジイソプロピル 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（1. OOg)をトル ェン（lOmL)に溶解し、ローソン試薬 (0. 759g)を加えた。終夜加熱還流した後、反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢 酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（916mg)を黄色油状物として得た。
[0341] 工程 2
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 07mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、水と 1N塩 酸をカ卩ぇ酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を 分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 15 : 1)で精製して、表 題化合物（250mg)を黄色油状物として得た。
[0342] 実施例 17
(3 チォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸の製造 [0343] 工程 1
(3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸 tert ブチル エステルの製造
2H- 1, 4 ベンズォキサジン— 3 (4H)—オン（1. OOg)を N, N ジメチルホルム アミド（lOmL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム (0. 322g)を加え、室温で 1時間攪 拌した後、ブロモ酢酸 tert—ブチル（1. 19mL)をカ卩えた。室温で終夜攪拌した後、 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル =4 : 1)で 精製して、表題化合物（1. 63g)を白色固体として得た。
[0344] 工程 2
(3 チォキソー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸 tert—ブチ ルエステルの製造
(3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸 tert—ブチ ルエステル（1. 63g)をトルエン（15mL)に溶解し、ローソン試薬（1. 5g)を加えた。 終夜加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル = 17 : 3)で精製して、表題化合物（1. 68g)を褐色油状物と して得た。
[0345] 工程 3
(3 チォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸の製造 (3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸 tert—ブ チルエステル（300mg)をトルエン（1. 5mL)とトリフルォロ酢酸（1. 5mL)に溶解し、 室温で終夜攪拌した。溶媒を留去して、トルエンで共沸した後、得られた残渣にトル ェンを加え、析出した固体を濾取し、表題ィ匕合物（16 lmg)を黄土色固体として得た
[0346] 実施例 18
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)酪酸の製造
[0347] 工程 1
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）酪酸ェチルエステルの製造
実施例 9の工程 5で得られた 2, 8 ジイソプロピル 4H べンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 3—オン（734mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（8mL)に溶解し、 60%水素 化ナトリウム（151mg)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した後、 4 ブロモ酪酸ェチル (0. 546mL)をカ卩えた。室温で攪拌した後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し て、表題ィ匕合物（0. 958g)を無色油状物として得た。
[0348] 工程 2
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)酪酸の製造
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィル）酪酸ェチルェステル（3001118)をメタノール（5111 に溶解し、 1N水酸化 ナトリウム水溶液（1. 5mL)を加えた。室温で 3. 5時間攪拌した後、溶媒を留去し、 水と 1N塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（225mg)を 白色結晶として得た。
[0349] 実施例 19
3—（3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸は 、 Aldrichより購人した。 [0350] 実施例 20
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)酪酸の製造
[0351] 工程 1
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酪酸ェチルエステルの製造
実施例 18の工程 1で得られた 4 （2, 8 ジイソプロピル 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酪酸ェチルエステル（690mg)をトルエン（ 1 OmL)に溶解し、ローソン試薬（522mg)を加えた。 8. 5時間加熱還流した後、反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル = 97 : 1)で精製して、表題化合物（670mg)をレモン色油状物として得た。
[0352] 工程 2
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)酪酸の製造
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4—ィル）酪酸ェチルエステル (300mg)をメタノール (5mL)とテトラヒドロフラン（ 2mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 99mL)を加えた。室温で終夜攪拌 した後、溶媒を留去した。水と 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去して、得られた残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホル ム—メタノール = 15： 1)で精製して、表題化合物（230mg)を黄色油状物として得た
[0353] 実施例 21
4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 ォキソ酪酸の製造
[0354] 工程 1 2, 8 ジイソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造 実施例 9の工程 5で得られた 2, 8 ジイソプロピル 4H べンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 3—オン (4. Og)をテトラヒドロフラン (40mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチ ゥム（1. 30g)をカ卩えた。 15時間加熱還流した後、氷冷下で水（1. 3mL)、 15%水 酸化ナトリウム水溶液（1. 3mL)と水（3. 9mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水 硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（3. 53g)を緑 色油状物として得た。
[0355] 工程 2
4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 ォキソ酪酸メチルエステルの製造
2, 8 ジイソプロピル 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（300mg) をクロ口ホルム（5mL)に溶解し、トリエチルァミン（0. 229mL)と 3— (クロ口カルボ- ル)プロピオン酸メチル (0. 202mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液をシ リカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合 物 (45 lmg)を白色固体として得た。
[0356] 工程 3
4— (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 ォキソ酪酸の製造
4— (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一 4 ォキソ酪酸メチルエステル（440mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸化ナ トリウム水溶液（1. 32mL)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、溶媒を留去した。 水と 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結 晶化して、表題化合物（340mg)を白色結晶として得た。
[0357] 実施例 22
3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4ーィル )プロピオン酸の製造 [0358] 工程 1
2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]チアジン 3 オンの製造
2 ァミノベンゼンチオール（1. 63g)と 2 ブロモー 3 メチル酪酸ェチル（2. 09g )をジメチルスルホキシド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 78g)をカ卩え、室温で 1 . 5時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去して、得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、濃塩酸 (0. 13mL)をカ卩え、 80°Cで 1. 5時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサン—酢酸ェチルで 結晶化して、表題化合物（850mg)を淡黄色固体として得た。
[0359] 工程 2
3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4ーィル )プロピオン酸メチルエステルの製造
2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン（250mg)を N, N ジメ チルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル酸メチル（0. 22 5mL)を加えた。 80°Cで 15時間加熱攪拌した後、反応液に 1N塩酸を加え、酢酸ェ チルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n キサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（257mg)を無色油状物 として得た。
[0360] 工程 3
3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4ーィル )プロピオン酸の製造
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン一 4—ィ ル）プロピオン酸メチルエステル（250mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (0. 85mL)を加えた。室温で 16時間攪拌した後、濃縮した。水と 1 N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（202mg)を白色結晶として得た。
[0361] 実施例 23
4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー4 ォキソ酪酸の製造
[0362] 工程 1
3, 4ージヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム（3g)をテトラヒドロフラン（120mL)に懸濁させ、氷冷下 、 2H- 1, 4一べンズォキサジン 3 (4H)—オン（6g)を少量ずつ加えた。 10時間 加熱還流した後、氷冷下で水（3mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3mL)と水（9 mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル =4 : 1)で 精製して、オレンジ色油状の表題ィ匕合物 (4. 9239g)を得た。
[0363] 工程 2
4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー4 ォキソ酪酸の製造
3, 4ージヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（300mg)と無水コハク酸（222mg )をトルエン（3mL)に溶解し、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 97： 3)で精製して、表題 化合物（348mg)を固体として得た。
[0364] 実飾 124
5- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー5—ォキソ吉草酸の製造 実施例 23の工程 1で得られた 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（30
Omg)とダルタル酸無水物（266mg)をトルエン（3mL)に溶解し、 3時間加熱還流し た。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタ ノール = 97： 3)で精製して、表題化合物（335mg)を油状物として得た。
[0365] 実施例 25
(Z) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー4 ォキソー2 ブ テン酸の製造
実施例 23の工程 1で得られた 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（30 Omg)と無水マレイン酸（218mg)をトルエン（3mL)に溶解し、 4時間加熱還流した。 析出した固体を濾取して、表題化合物 (476mg)を結晶として得た。
[0366] 実施例 26
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
[0367] 工程 1
2—クロ口一 N— (2—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエ-ル） 2—フエ-ルァセトアミ ドの製造
実施例 9の工程 3で得られた 2 アミノー 6—イソプロピルフエノール臭化水素酸塩（ 2. OOg)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナ トリウム（1. 81g)と α—クロ口フエ-ルァセチルクロリド（1. 82mL)をカ卩え、室温で攪 拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題 化合物を褐色油状物として得た。
[0368] 工程 2
8 -イソプロピル - 2-フエ-ル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた 2 クロロー N— (2 ヒドロキシー3 イソプロピルフエ-ル）ー2 —フエ-ルァセトアミドを N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（1. 61g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、 析出した固体を濾取した。得られた黄土色固体を n へキサン ジイソプロピルエー テルで結晶化して、表題化合物（1. 92g)を黄土色固体として得た。
[0369] 工程 3
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸メチルエステルの製造
8 -イソプロピル - 2-フエ-ノレ 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（253m g)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（48mg)を 加え、室温で 1. 5時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (0. l l lmL)を加えた。室温 で 2時間攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン —酢酸ヱチル =4 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（307mg)を無色油状物として得た。
[0370] 工程 4
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジンー4 ィル）酢酸メチルエステル（302mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 1N水 酸化ナトリウム水溶液（1. 78mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、溶媒を留去し 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（262mg)を白色結晶として得た。
[0371] 実飾 127
6- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー6—ォキソへキサン酸の 製造
[0372] 工程 1
6- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー6—ォキソへキサン酸ェチ ルエステルの製造
実施例 23の工程 1で得られた 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（30 Omg)とアジピン酸モノェチルエステル（425mg)をクロ口ホルム（6mL)に溶解し、氷 冷下で 4 ジメチルァミノピリジン（DMAP) (271mg)と水溶性カルボジイミド (WSC •HC1: 1—ェチル 3— (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（468m g)を加えた。室温で 12時間攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸ェチルで抽出した。得 られた酢酸ェチル層を 1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（n—へキサン—酢酸ェチル = 75： 25)で精製して、表題化合物（491mg)を 固体として得た。
[0373] 工程 2 6- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー6 ォキソへキサン酸の 製造
6- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー6—ォキソへキサン酸ェ チルエステル（453mg)をエタノール（4. 5mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶 液（1. 7mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジェチ ルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物 (403. lmg)を結晶として得た。
[0374] 実施例 28
(E) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブ テン酸の製造
[0375] 工程 1
(E) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブ テン酸ェチルエステルの製造
実施例 23の工程 1で得られた 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（30 Omg)とフマル酸モノェチルエステル（352mg)をクロ口ホルム（6mL)に溶解し、氷冷 下で 4ージメチルァミノピリジン（DMAP) (271mg)と水溶性カルボジイミド (WSC'H CI: 1ーェチルー 3—（3，ージメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）（468mg) を加えた。室温で 12時間攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を 1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（n キサン 酢酸ェチル = 75： 25)で精製して、表題化合物（240mg)を得 た。
[0376] 工程 2
(E) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブ テン酸の製造
(E) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィノレ）一 4—ォキソ 2— ブテン酸ェチルエステル（225mg)をエタノール（3mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウ ム水溶液 (0. 95mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、 ジェチルエーテルで洗净した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェ チルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（189mg)を結晶として得た。
[0377] 実施例 29
(2, 8 ジイソプロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ォキソ 酢酸の製造
[0378] 工程 1
(2, 8 ジイソプロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ォキソ 酢酸メチルエステルの製造
実施例 21の工程 1で得られた 2, 8 ジイソプロピル—3, 4 ジヒドロー 2H—ベン ゾ [1, 4]ォキサジン（300mg)をクロ口ホルム（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 2 29mL)とクロ口ォキソ酢酸メチル (0. 164mL)をカ卩えた。室温で終夜攪拌した後、溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチ ル = 3 : 1)で精製して、表題ィ匕合物 (419mg)を無色油状物として得た。
[0379] 工程 2
(2, 8 ジイソプロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ォキソ 酢酸の製造
(2, 8 ジイソプロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ォキソ 酢酸メチルエステル（410mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水 溶液（1. 34mL)を加えた。室温で 14時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残 渣に水、酢酸ェチルと 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られ た酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（32 5mg)を白色結晶として得た。
[0380] 実施例 30
(2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル）酢 酸の製造
[0381] 工程 1 (2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル）酢 酸メチルエステルの製造
実施例 22の工程 1で得られた 2 イソプロピル—4H べンゾ [1, 4]チアジンー3 —オン（250mg)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、 60%水素化ナトリ ゥム（60mg)をカ卩え、室温で 5分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (0. 138mL)をカロ えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した 。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（340mg)を無色油状物として得た。
[0382] 工程 2
(2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジンー4 ィル）酢 酸の製造
(2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン一 4—ィル） 酢酸メチルエステル（340mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水 溶液（1. 22mL)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、溶媒を留去し、 1N塩酸をカロ え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（303mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0383] 実施例 31
3- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 3 ォキソプロピオン酸の製造
[0384] 工程 1
3- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 3 ォキソプロピオン酸ェチルエステルの製造
実施例 21の工程 1で得られた 2, 8 ジイソプロピル—3, 4 ジヒドロー 2H—ベン ゾ [1, 4]ォキサジン（300mg)をクロ口ホルム（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 2 29mL)とクロ口カルボ-ル酢酸ェチル（0. 210mL)をカ卩えた。室温で 15時間攪拌し た後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られたクロ口ホルム層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（n キサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（465mg)を無色油 状物として得た。
[0385] 工程 2
3- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 3 ォキソプロピオン酸の製造
3- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一 3 ォキソプロピオン酸ェチルエステル（460mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 37mL)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、溶媒を留 去した。得られた残渣に酢酸ェチルと 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽 出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合 物（366mg)を白色結晶として得た。
[0386] 実施例 32
3—（2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）プロピオン酸の製造
[0387] 工程 1
3—（2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例 6の工程 3で得られた 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 —オン（500mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（722 mg)とアクリル酸メチル (0. 471mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（ 669mg)を無色油状物として得た。
[0388] 工程 2
3—（2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）プロピオン酸の製造
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）プロピオン酸メチルエステル（300mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸 化ナトリウム水溶液（1. 08mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、溶媒を留去し、 水と 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕 合物（287mg)を無色油状物として得た。
[0389] 実施例 33
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0390] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエ-ル） 2—メチルプロピオン アミドの製造
実施例 9の工程 3で得られた 2 アミノー 6—イソプロピルフエノール臭化水素酸塩（ 2. OOg)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナ トリウム（1. 81g)と 2 ブロモ—2—メチルプロピオ-ルブロミド（1. 27mL)をカロえ、 室温で 1時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（2. 72 g)を褐色油状物として得た。
[0391] 工程 2
8—イソプロピル一 2, 2 ジメチルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製 造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエ-ル） 2—メチルプロピオ ンアミド（2. 72g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 61g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽 出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キ サン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、 n—へキサンで結晶化して表題ィ匕合物 (493m g)を白色固体として得た。
[0392] 工程 3
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（30 Omg)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、炭酸カリウム（378mg)とァク リル酸メチル (0. 246mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（ 382mg )を無色油状物として得た。
[0393] 工程 4
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（377mg)をメタノール（5mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 23mL)を加えた。室温で攪拌した後、溶媒 を留去し、 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（323mg)を白色結晶として 得た。
[0394] 実施例 34
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン 4 ィル）酢酸の製造
[0395] 工程 1
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）酢酸メチルエステルの製造
実施例 33の工程 2で得られた 8 イソプロピル—2, 2 ジメチル -4H-ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン— 3—オン（300mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し 、 60%水素化ナトリウム（66mg)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチ ル (0. 151mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（22 lmg )を褐色油状物として得た。
[0396] 工程 2
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン 4 ィル）酢酸の製造
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）酢酸メチルエステル（216mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 741mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留 去し、 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題 化合物（204mg)を褐色油状物として得た。
[0397] 実飾 135
3—（8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）プロピオン酸の製造
[0398] 工程 1
3—（8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例 10の工程 2で得られた 8 イソプロピル -4H-ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3—オン（190mg)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、炭酸カリウム（27 4mg)とアクリル酸メチル (0. 179mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反 応液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合 物（245mg)を無色油状物として得た。
[0399] 工程 2
3—（8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル）プロピオン酸の製造
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）プロピオン酸メチルエステル（240mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水酸 化ナトリウム水溶液（1. 30mL)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、溶媒を留去し、 水と 1N塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（18 lmg)を 白色結晶として得た。
[0400] 実施例 36
(E) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0401] 工程 1
(E) 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステルの製造
フマル酸モノェチルエステル（4. 32g)を塩化メチレン（40mL)に溶解し、ォキサリ ルクロリド（3. 93mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。室温で 1時間攪 拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
[0402] 工程 2
(E)— 4— (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
実施例 21の工程 1で得られた 2, 8 ジイソプロピル—3, 4 ジヒドロー 2H—ベン ゾ [1, 4]ォキサジン（219mg)をクロ口ホルム（3mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 1 81mL)と工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（2 1 lmg)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽 出した。得られたクロ口ホルム層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン 酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（345mg)を無色油状物として [0403] 工程 3
(E) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（345mg)をメタノール（5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. OOmL)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、溶 媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチルと 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表 題化合物（ 193mg)を白色結晶として得た。
[0404] 実飾 137
(Z) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0405] 工程 1
(Z) 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸メチルエステルの製造
マレイン酸モノメチルエステル（3. 90g)を塩化メチレン（40mL)に溶解し、ォキサリ ルクロリド（3. 93mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。室温で 1時間攪 拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
[0406] 工程 2
(Z)— 4— (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸メチルエステルの製造
実施例 21の工程 1で得られた 2, 8 ジイソプロピル—3, 4 ジヒドロー 2H—ベン ゾ [1, 4]ォキサジン（219mg)をクロ口ホルム（3mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 1 81mL)と工程 1で得られた（Z)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸メチルエステル（19 3mg)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出 した。得られたクロ口ホルム層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キ サン 酢酸ェチル =4： 1)で精製して、表題化合物（241mg)を淡黄色油状物として 得た。
[0407] 工程 3
(Z) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
(Z) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル） 4 ォキソ 2 ブテン酸メチルエステル（241mg)をメタノール（4mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 73mL)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、溶 媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチルと 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表 題化合物（ 116mg)を白色結晶として得た。
[0408] 実飾 138
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0409] 工程 1
4— [2— ( 1 , 3 ジォキソラン 2 ィル）ェチル] - 8 イソプロピル - 2-フエ-ノレ —4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
実施例 26の工程 2で得られた 8 イソプロピル 2 フエニル -4H-ベンゾ [1, 4 ]ォキサジン— 3—オン（300mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、 6 0%水素化ナトリウム（54mg)を加え、室温で 1時間攪拌した後、 2— (2—プロモェチ ル）— 1, 3 ジォキソラン (0. 197mL)をカ卩えた。室温で 2時間攪拌した後、反応液 に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン—酢酸ェチル = 3： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（275mg)を無色油状物として得た。
[0410] 工程 2
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造 4— [ 2— ( 1 , 3 ジォキソラン一 2 ィル）ェチル] 8 イソプロピル 2 フエ- ルー 4Η ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 270mg)をテトラヒドロフラン（ 5mL) に溶解し、 1N塩酸（3mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、 表題化合物（248mg)を白色固体として得た。
[0411] 工程 3
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル）プロピオンアルデヒド（248mg)を tert—ブタノール（6mL)と水（ 1. 6mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（238mg)、リン酸二水素ナトリウム（92m g)と亜塩素酸ナトリウム（297mg)を加えた。室温で 1. 5時間攪拌した後、氷冷下で 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣を n キサン 酢酸ェチルで結晶化して、表題化合物（96mg)を淡黄色結晶と して得た。
[0412] 実飾 139
(2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
[0413] 工程 1
2 -ブロモ N— (2 ヒドロキシ - 3 イソプロピルフエ-ル）ブチルアミドの製造 実施例 9の工程 3で得られた 2 アミノー 6—イソプロピルフエノール臭化水素酸塩（ 2. 00g)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナ トリウム（1. 81g)と 2—プロモブチリルプロミド（1. 25mL)をカ卩え、室温で 3時間攪拌 した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（2. 82g)を褐色油状物 として得た。
[0414] 工程 2
2 -ェチル 8 イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3—イソプロピルフエ-ル）ブチルアミド（2. 82g) を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 61g)をカ卩え、室 温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。得られた 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチ ル = 3 : 1)で精製し、表題化合物（1. 82g)を淡ピンク色固体として得た。
[0415] 工程 3
(2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸メチルエステルの製造
2 ェチル 8 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 300mg )を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（66mg)を 加え、室温で 1時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (0. 151mL)を加えた。室温で終 夜攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸 ェチル = 2： 1)で精製して、表題化合物（390mg)を淡橙色油状物として得た。
[0416] 工程 4
(2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）酢酸の製造
(2 ェチル 8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル）酢酸メチルエステル（385mg)をメタノール（5mL)〖こ溶解し、 2N水酸 化ナトリウム水溶液（1. 32mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、 1 N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（345mg)を白色結晶として得た。 [0417] 実施例 40
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0418] 工程 1
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
実施例 39の工程 2で得られた 2 ェチル 8 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン— 3—オン（300mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、炭 酸カリウム（378mg)とアクリル酸メチル（0. 246mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪 拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチ ル = 2： 1)で精製して、表題化合物 (412mg)を淡橙色油状物として得た。
[0419] 工程 2
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（407mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 30mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒 を留去し、水と 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 30 : 1) で精製し、 n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物（192mg)を白色固体として得た
[0420] 実施例 41
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)メチル]安息香酸の製造
[0421] 工程 1 2 ブロモメチル安息香酸メチルエステルの製造
2—メチル安息香酸メチルエステル（5g)を四塩ィ匕炭素（50mL)に溶解し、 N—プロ モスクシンイミド（5. 93g)と α , α ， 一ァゾビスイソブチ口-トリル（273mg)をカ卩え、 9 0°Cで 1. 5時間加熱攪拌した。析出した固体を濾過することで取り除き、濾液を濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル = 20 : 1)で精製して、表題化合物 (4. 69g)を無色油状物として得た。
[0422] 工程 2
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル)メチル]安息香酸メチルエステルの製造
実施例 9の工程 5で得られた 2, 8 ジイソプロピル 4H べンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 3—オン（200mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、 60%水素 化ナトリウム (41mg)を加え、室温で 1時間攪拌した後、工程 1で得られた 2 ブロモ メチル安息香酸メチルエステル（236mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液 に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル = 9： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（314mg)を無色油状物として得た。
[0423] 工程 3
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)メチル]安息香酸の製造
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)メチル]安息香酸メチルエステル（309mg)をメタノール（5mL)に溶解し 、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 81mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を 留去し、水と 1N塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（270 mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0424] 実施例 42
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ーィル） 2, 2—ジメチルプロピオン酸の製造 [0425] 工程 1
3 メタンスルホ-ルォキシ 2, 2 ジメチルプロピオン酸メチルエステルの製造
3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロピオン酸メチルエステル（5. 00g)をクロ口ホル ム（50mL)に溶解し、ピリジン（3. 97mL)を加え、氷冷下でメタンスルホユルクロリド（ 3. 51mL)をカ卩えた。室温で 6. 5時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロ口ホルム で抽出した。得られたクロ口ホルム層を 1N塩酸、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を減圧蒸留で精製して 、表題化合物（5. 46g)を無色油状物として得た。
[0426] 工程 2
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） - 2, 2—ジメチルプロピオン酸メチルエステルの製造
実施例 9の工程 5で得られた 2, 8 ジイソプロピル 4H べンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 3—オン（374mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（662mg)、工程 1で得られた 3—メタンスルホ -ルォキシ— 2, 2 ジメチルプロピ オン酸メチルエステル（674mg)とヨウ化ナトリウム（480mg)を加えた。 140°Cで終夜 攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られ た酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸 ェチル = 20 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（190mg)を無色油状物として得た。
[0427] 工程 3
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ーィル） 2, 2—ジメチルプロピオン酸の製造
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル）—2, 2 ジメチルプロピオン酸メチルエステル（185mg)をメタノール（5 mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 532mL)をカ卩えた。 60°Cで終夜加熱 攪拌した後、溶媒を留去し、水と 1N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得 られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（160mg)を淡橙色油状物として得た。 [0428] 実施例 43
3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0429] 工程 1
2 ブロモー N—（2 ヒドロキシー 4 メチルフエ-ル） 3 メチルブチルアミドの製 造
2 ァミノ 5 メチルフエノール（ 1. 23g)に酢酸ェチル（25mL)と水（30mL)を 加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（2. lg)と実施例 6の工程 1で得られ た 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（2. 99g)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0430] 工程 2
2 イソプロピル 7 メチル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた 2 ブロモー N— (2 ヒドロキシー4 メチルフエ-ル）ー3—メチ ルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 0 7g)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を 濾取した。得られた固体を n キサンージイソプロピルエーテルで結晶化して、表 題化合物（984mg)を黄色固体として得た。
[0431] 工程 3
3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 -イソプロピル - 7-メチル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 246mg )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル 酸メチル (0. 225mL)を加えた。 80°Cで 15時間加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェ チルと 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題 化合物（320mg)を無色油状物として得た。 [0432] 工程 4
3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（310mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 06mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒 を留去し、水をカ卩えてジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に水と 1N塩酸を 加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n— へキサンで結晶化して、表題化合物（252mg)を白色結晶として得た。
[0433] 実施例 44
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0434] 工程 1
4 ブロモ 2 メチルフエノールの製造
2 メチルフエノール（5g)を酢酸（50mL)と 48%臭化水素酸（25mL)に溶解し、 室温でジメチルスルホキシド（25mL)を滴下した。室温で 1時間攪拌した後、反応液 に炭酸ナトリウムを加えて中性にした。水をカ卩えた後、ジェチルエーテルで抽出した。 得られたジェチルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0435] 工程 2
4 ブロモ—2—メチル—6 -トロフエノールの製造
工程 1で得られた 4 ブロモ—2—メチルフエノールと亜硝酸ナトリウム（10. 4g)の 混合物に、 n キサン（75mL)、ジイソプロピルエーテル（35mL)と水（50mL)を 加えた後、 4. 5N硫酸（l lOmL)を室温で滴下した。 15時間室温で攪拌した後、反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン—酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（7. 14g)を黄色固体として 得た。
[0436] 工程 3
2 ァミノ 6 メチルフエノール臭化水素酸塩の製造
4ーブロモー 2—メチルー 6 -トロフエノール（7. lg)をメタノール（50mL)に溶解 した。この溶液に 7. 5%パラジウム—炭素（1. 5g)をカ卩え、水素雰囲気下（2kgfZc m2)とした後、室温にて 18時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃 縮した。得られた固体を酢酸ェチルカも結晶化して、表題化合物（5. 40g)を茶色固 体として得た。
[0437] 工程 4
2 ブロモー N—（2 ヒドロキシー 3 メチルフエ-ル） 3 メチルブチルアミドの製 造
2 アミノー 6 メチルフエノール臭化水素酸塩（2. 04g)に酢酸ェチル（30mL)と 水（35mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 77g)と実施例 6のェ 程 1で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（2. 99g)をカ卩え、室温で 1時 間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0438] 工程 5
2 イソプロピル 8 メチル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 4で得られた 2 ブロモー N—（2 ヒドロキシー3 メチルフエ-ル）ー3—メチ ルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 0 7g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出し た固体を濾取した。得られた固体を n へキサン ジイソプロピルエーテルで結晶化 して、表題化合物（1. 04g)を茶色固体として得た。
[0439] 工程 6
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 -イソプロピル 8 メチル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 246mg )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル 酸メチル (0. 225mL)を加えた。 80°Cで 15時間加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェ チルと 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題 化合物（328mg)を無色油状物として得た。
[0440] 工程 7
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（320mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 10mL)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、溶 媒を留去し、水と酢酸ェチルを加えた。 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題 化合物（283mg)を白色固体として得た。
[0441] 実施例 45
(E)— 4— (8—イソプロピル一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィノレ） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0442] 工程 1
8—イソプロピル一 2 フエニル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの 製造
実施例 26の工程 2で得られた 8 イソプロピル 2 フエニル 4H ベンゾ [1, 4 ]ォキサジン一 3—オン（149mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、ボラン一テトラ ヒドロフラン錯体（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 0. 836mL)をカ卩えた。 3時間加熱還 流した後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0443] 工程 2 (E)— 4— (8—イソプロピル一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
工程 1で得られた 8 -イソプロピル - 2-フエ-ル 3 , 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [ 1, 4]ォキサジンを酢酸ェチル（6mL)に溶解し、ピリジン（0. 067mL)と実施例 36 の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（109mg) を加えた。室温で 2時間攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン—酢酸ェチル = 10 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（191mg)を黄色油状物 として得た。
[0444] 工程 3
(E)— 4— (8—イソプロピル一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィノレ） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (8—イソプロピル一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 185mg)をメタノール ( 5 mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 586mL)を加えた。室温で 1時間攪 拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。 得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（139mg)を淡黄 色固体として得た。
[0445] 実施例 46
3—（8— 61^—ブチルー2—ィソプロピルー3—ォキソー2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0446] 工程 1
4ーブロモー 2 tert ブチルフエノールの製造
2— tert ブチルフ ノール（24. 7g)を酢酸（220mL)と 48%臭化水素酸（110m L)に溶解し、氷冷下でジメチルスルホキシド（l lOmL)を滴下した。室温で 1時間攪 拌した後、反応液に水と炭酸水素ナトリウム（257g)を加えて中性にした。ジェチルェ 一テルで抽出し、得られたジェチルエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水 と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題 化合物 (41. 6g)を無色油状物として得た。
[0447] 工程 2
4ーブロモー 2—tert—ブチルー 6 -トロフエノールの製造
4ーブロモー 2—tert ブチルフエノール（41. 6g)と亜硝酸ナトリウム（33. 9g)の 混合物に、 n—へキサン（250mL)、ジイソプロピルエーテル（l lOmL)と水（170mL )をカ卩えた後、 4. 5N硫酸（350mL)を氷冷下で滴下した。 1時間室温で攪拌した後 、反応液をジイソプロピルエーテルで抽出し、得られたジイソプロピルエーテル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得ら れた残渣を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（23. Og)を黄色固体として得 た。
[0448] 工程 3
2 ァミノ 6 tert ブチルフエノール臭化水素酸塩の製造
4 ブロモ 2— tert -ブチル 6 -トロフエノール（ 23. Og)をメタノール（ 160m L)とテトラヒドロフラン（50mL)に溶解した。この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 (4g) を加え、水素雰囲気下 (2kgfZcm2)とした後、室温にて 4時間攪拌した。反応混合 物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルから 結晶化して、表題化合物（11. 3g)をピンク色固体として得た。
[0449] 工程 4
2 ブロモ N— (3— tert—ブチル—2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチルァ ミドの製造
2 アミノー 6— tert ブチルフエノール臭化水素酸塩（3. 00g)に酢酸ェチル（20 mL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 56g)と実施例 6 の工程 1で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（2. 92g)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物 (4. 56g)を朱色 油状物として得た。
[0450] 工程 5
8 tert ブチル 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの 製造
2 ブロモ N— (3— tert—ブチル—2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチル アミド（4. 56g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 2 7g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出し た固体を濾取した。得られた黄土色固体を n へキサン ジイソプロピルエーテルで 結晶化して、表題化合物（2. 02g)を灰色固体として得た。
[0451] 工程 6
3—（8— tert ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 tert ブチル 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 3 OOmg)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、炭酸カリウム（335mg)とァ クリル酸メチル (0. 218mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10 %クェン酸水溶液と水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して 、表題ィ匕合物（38 lmg)を無色油状物として得た。
[0452] 工程 7
3—（8— tert ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（8— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（375mg)をメタノール（5mL) に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 12mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後 、溶媒を留去し、水と 1N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、得られた残渣を n—へキサンカゝら結晶化して、表題ィ匕合物（166mg)を白 色結晶として得た。
[0453] 実施例 47
3—（8—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0454] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3—メチルフエ-ル）—2 フエ-ルァセトアミドの 製造
実施例 44の工程 3で得られた 2 アミノー 6—メチルフエノール臭化水素酸塩（2. 0 4g)に酢酸ェチル（30mL)と水（35mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウ ム（2. 77g)と α—ブロモフエ-ルァセチルブロミド（2. 42mL)をカ卩え、室温で 1時間 攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0455] 工程 2
8 -メチル 2 フエ-ル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
工程 1で得られた 2 ブロモー N— (2 ヒドロキシー3 メチルフエ-ル）ー2 フエ -ルァセトアミドを N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 0 7g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出し た固体を濾取した。得られた固体を n へキサン ジイソプロピルエーテルで結晶化 して、表題化合物（1. 97g)を茶色固体として得た。
[0456] 工程 3
4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィル）ェチル ]—8—メチル 2—フエ-ルー 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
8 -メチル 2 フエニル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（80mg)をカロえ 、室温で攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）一1, 3 ジォキソラン (0. 293mL)を 加えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に水と酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（330mg)を黄色油状物とし て得た。
[0457] 工程 4
3—（8—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
4 [2—（1, 3 ジォキソランー2 ィル）ェチル ]ー8—メチルー 2 フエ-ルー 4 H -ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（320mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解 し、 6N塩酸（2mL)を加えた。室温で 18時間攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表 題化合物を得た。
[0458] 工程 5
3—（8—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
工程 4で得られた 3—（8—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドを tert—ブタノール（8mL)と水 (2mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（297mg)、リン酸二水素ナトリウム（113m g)と亜塩素酸ナトリウム（372mg)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に 1 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 1N水酸化ナトリウ ム水溶液で抽出した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽 出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合 物（ 167mg)を白色結晶として得た。
[0459] 実施例 48
3—（7—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0460] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 4—メチルフエ-ル）—2 フエ-ルァセトアミドの 製造
2 ァミノ 5 メチルフエノール（ 1. 23g)に酢酸ェチル（25mL)と水（30mL)を 加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（2. lg)と a ブロモフエ-ルァセチ ルブロミド（2. 42g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して、表題化合物を得た。
[0461] 工程 2
7 -メチル 2 フエ-ル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
工程 1で得られた 2 ブロモー N— (2 ヒドロキシー4 メチルフエ-ル） 2 フエ -ルァセトアミドを N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 0 7g)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を 濾取した。得られた固体を n キサンージイソプロピルエーテルで結晶化して、表 題化合物（1. 75g)を茶色固体として得た。
[0462] 工程 3
4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィル）ェチル ]—7—メチル 2—フエ-ルー 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
7 -メチル 2 フエニル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（80mg)をカロえ 、室温で攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）一1, 3 ジォキソラン (0. 293mL)を 加えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に水と酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n— へキサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（258mg)を黄色油状物とし て得た。
[0463] 工程 4
3—（7—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
4 [2—（1, 3 ジォキソランー2 ィル）ェチル ]ー7—メチルー 2 フエ-ルー 4 H -ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（250mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解 し、 6N塩酸（2mL)を加えた。室温で 17時間攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表 題化合物を得た。
[0464] 工程 5
3—（7—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
工程 4で得られた 3—（7—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドを tert—ブタノール（6mL)と水 (1. 6mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（234mg)、リン酸二水素ナトリウム（88 mg)と亜塩素酸ナトリウム（293mg)を加えた。室温で 15時間攪拌した後、反応液に 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 1N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液で抽出した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽 出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合 物（80mg)を白色結晶として得た。
[0465] 実施例 49
3—（8— tert ブチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0466] 工程 1
N— (3— tert—ブチル 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 クロ口一 2 フエ-ルァセトァ ミドの製造
実施例 46の工程 3で得られた 2 ァミノ 6 tert ブチルフエノール臭化水素酸 塩（3. OOg)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水 素ナトリウム（2. 56g)と α クロ口フエ-ルァセチルクロリド（2. 56mL)を加え、室温 で 4. 5時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を得た。 [0467] 工程 2
8 tert ブチル 2 フエ-ル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた N— (3— tert—ブチルー 2 ヒドロキシフエ-ル）ー2 クロロー 2 —フエ-ルァセトアミドを N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（2. 27g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、酢酸ェチ ルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサン力も結晶化して、表 題化合物（2. 6g)をピンク色固体として得た。
[0468] 工程 3
8 - tert -ブチル 4— [2— (1, 3 ジォキソラン 2 ィル）ェチル] 2 フエ- ルー 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
8—tert—ブチルー 2 フエ-ルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（400 mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（68mg) を加え、室温で 1時間攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3 ジォキソラン (0. 228mL)を加えた。室温で 4時間攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（459mg)を 淡黄色油状物として得た。
[0469] 工程 4
3—（8— tert ブチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
8 - tert -ブチル 4— [2— (1, 3 ジォキソラン 2 ィル）ェチル] 2 フエ- ルー 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（455mg)をテトラヒドロフラン（5mL) に溶解し、 3N塩酸 (4mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、 表題化合物（263mg)を無色油状物として得た。
[0470] 工程 5
3—（8— 61^—ブチルー3—ォキソー2—フェ-ルー2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (8— tert—ブチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル）プロピオンアルデヒド（260mg)を tert—ブタノール（6mL)と 水（1. 6mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（238mg)、リン酸二水素ナトリウム（9 2. 5mg)と亜塩素酸ナトリウム（299mg)をカ卩えた。室温で攪拌した後、 1N塩酸をカロ え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へ キサンで結晶化して、表題化合物（239mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0471] 実施例 50
3— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4 ]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0472] 工程 1
4 クロ口一 2 シクロへキシル 6 -トロフエノールの製造
4 クロ口一 2 シクロへキシルフェノール（35. 3g)と亜硝酸ナトリウム（34. 7g)の 混合物に、 n—へキサン（250mL)、ジイソプロピルエーテル（l lOmL)と水（170mL )を加えた後、 4. 5N硫酸（350mL)を滴下した。 1時間室温で攪拌した後、反応液を ジイソプロピルエーテルで抽出し、得られたジイソプロピルエーテル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル = 20 : 1)で精製して、表題 化合物（39. 3g)を黄色固体として得た。
[0473] 工程 2
2 -ァミノ 6 シクロへキシルフェノール塩酸塩の製造
4 クロ口一 2 シクロへキシル - 6 -トロフエノール（23. Og)をメタノール（ 150 mL)とテトラヒドロフラン（50mL)に溶解した。この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 (4 g)を加え、水素雰囲気下（2kgfZcm2)とした後、室温にて 3時間攪拌した。反応混 合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸ェチルカ 結晶化し て、表題化合物（6. 42g)をクリーム色固体として得た。
[0474] 工程 3
2 ブロモ N— (3 シクロへキシル 2 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチルブチル アミドの製造
2 アミノー 6 シクロへキシルフェノール塩酸塩（3. OOg)に酢酸ェチル（20mL) と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 77g)と実施例 6のェ 程 1で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（3. 16g)を加え、室温で 2. 5 時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物を褐色油状物とし て得た。
[0475] 工程 4
8 -シクロへキシノレ - 2-イソプロピノレ 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの 製造
工程 3で得られた 2 ブロモ—N— (3 シクロへキシル—2 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（2. 46g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、 析出した固体を濾取し、表題化合物（3. 04g)を黄土色固体として得た。
[0476] 工程 5
3— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4 ]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 シクロへキシル 2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（ 300mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（302mg)と アクリル酸メチル (0. 198mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 1 0%クェン酸水溶液と水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 9： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（358mg)を淡黄色油状物として得た。 [0477] 工程 6
3— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4 ]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（ 353mg)をメタノール ( 5mL )に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 溶媒を留去し、水と 1N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、得られた残渣を n—へキサンカゝら結晶化して、表題ィ匕合物（294mg)を白 色結晶として得た。
[0478] 実飾 151
3—（8 ブロモー 2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0479] 工程 1
2 -ァミノ 6 ブロモフエノール塩酸塩の製造
2 -ブロモ 6 -トロフエノール（ 12g)をテトラヒドロフラン（40mL)、エタノール (7 OmL)と水（60mL)に溶解し、塩化アンモ-ゥム（14. 7g)と鉄（15. 4g)を加え、 10 0°Cで 3. 5時間加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過で取り除き、濃縮した後、酢酸 ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を溶解し、 4N塩 化水素（酢酸ェチル溶液)を加え析出した固体を濾取して、表題化合物（6. 56g)を 黄土色固体として得た。
[0480] 工程 2
2 ブロモ N— (3 ブロモ—2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチルアミドの製 造
2 ァミノ 6 ブロモフエノール塩酸塩（3. OOg)に酢酸ェチル (20mL)と水（20 mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 81g)と実施例 6の工程 1で得 られた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（3. 2g)を加え、室温で攪拌した。反応 液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン—酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表題化合物（3. 57g)を橙色油状物として 得た。
[0481] 工程 3
8 ブロモ 2—イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモー N— (3 ブロモー 2 ヒドロキシフエ-ル） 3 メチルブチルアミド（3
. 57g)を N, N ジメチルホルムアミド（30mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 82g)をカロ え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を 濾取し、表題化合物（2. 46g)を白色固体として得た。
[0482] 工程 4
3—（8 ブロモー 2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 ブロモ 2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（1. Og) を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 02g)とアクリル 酸メチル (0. 667mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10%タエ ン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表題ィ匕 合物（1. 28g)を無色油状物として得た。
[0483] 工程 5
3—（8 ブロモー 2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（8 ブロモー 2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（250mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 7mL)を加えた。室温で 3. 5時間攪拌した後、溶 媒を留去し、水と 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して、得られた残渣を n—へキサン力も結晶化して、表題ィ匕合物（226mg)を白色 結晶として得た。
[0484] 実施例 52
(E)— 4— (8— tert ブチル 2—イソプロピル— 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0485] 工程 1
8—tert ブチルー 2 イソプロピル—3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジ ンの製造
実施例 46の工程 5で得られた 8— tert ブチル 2 イソプロピル 4H ベンゾ [ 1, 4]ォキサジン一 3—オン（500mg)をテトラヒドロフラン（6mL)に溶解し、ボラン一 テトラヒドロフラン錯体（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 3mL)をカロえた。 9時間加熱還 流した後、反応液に 6N塩酸を加え、更に 7時間加熱還流した。反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで洗净した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (n -へキサン—酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表題化合物（ 129mg)を 淡ピンク色油状物として得た。
[0486] 工程 2
(E)— 4— (8— tert ブチル—2—イソプロピル— 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
8— tert—ブチルー 2 イソプロピル 3, 4 ジヒドロー 2H—べンゾ [1, 4]ォキサ ジン（125mg)を酢酸ェチル（5mL)に溶解し、ピリジン（0. 065mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（105mg)を 加えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢 酸ェチル =8： 1)で精製して、表題ィ匕合物（196mg)を黄色油状物として得た。
[0487] 工程 3 (E)— 4— (8— tert ブチル 2—イソプロピル— 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)—4— (8— tert—ブチルー 2 イソプロピル—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 195mg)をエタノー ル（5mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 643mL)をカ卩えた。室温で 1. 5 時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水と 1N塩酸を加え酸性とした後 、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサン—ジィ ソプロピルエーテルで結晶化して、表題ィ匕合物（11 lmg)を卵色結晶として得た。
[0488] 実飾 153
3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0489] 工程 1
4 ブロモ—2— (1—ヒドロキシェチル）—6 -トロフエノールの製造
1— (5 ブロモ 2 ヒドロキシ - 3 -トロフエ-ル）エタノン（25. Og)をメタノール (250mL)に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (4. 5g)をカ卩えた。室温で攪 拌した後、反応液にアセトンと水を加え、濃縮した。得られた残渣に 10%クェン酸水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（27. 5g)を 黄色油状物として得た。
[0490] 工程 2
2 ァミノ 6 ェチルフエノール臭化水素酸塩の製造
4 ブロモ 2— (1—ヒドロキシェチル） 6 -トロフエノール（27. 5g)をメタノー ル（200mL)に溶解した。この溶液に 7. 5%パラジウム 炭素（4. 5g)を加え、水素 雰囲気下 (2kgfZcm2)とした後、室温にて 6時間攪拌した。反応混合物をセライト濾 過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（200mL)に溶解した。この溶液 に水酸化パラジウム（3g)を加え、水素雰囲気下 (4kgfZcm2)とした後、室温にて終 夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸 ェチルカも結晶化して、表題化合物（5. 25g)を赤紫色固体として得た。
[0491] 工程 3
2 ブロモ N— (3 ェチル—2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチルアミドの 製造
2 アミノー 6 ェチルフエノール臭化水素酸塩（2. 5g)に酢酸ェチル（25mL)と 水（25mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 90g)と実施例 6のェ 程 1で得られた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（2. 74g)をカ卩え、室温で攪拌 した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (n—へキサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（1. 51g)をピン ク色固体として得た。
[0492] 工程 4
8 -ェチル 2 イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (3 ェチル—2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチルアミド（1 . 51g)を N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（0. 902g)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体 を濾取し、表題化合物（1. 03g)を卵色固体として得た。
[0493] 工程 5
3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 ェチル 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 300mg )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（378mg)とアクリル 酸メチル (0. 246mL)をカ卩えた。 100°Cで 7時間加熱攪拌した後、反応液に 10%ク ェン酸水溶液と水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =6： 1)で精製して、 表題化合物 (414mg)を無色油状物として得た。
[0494] 工程 6 3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（410mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 34mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒 を留去し、水をカ卩えて、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加 え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n —へキサン力も結晶化して、表題化合物（322mg)を白色結晶として得た。
[0495] 実飾 154
(E)— 4— (2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0496] 工程 1
2—イソプロピル一 8—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 44の工程 5で得られた 2 イソプロピル 8 メチル -4H-ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン (410mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミ- ゥムリチウム（152mg)をカ卩えた。 2時間加熱還流した後、氷冷下で水（0. 15mL)、 1 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 15mL)と水（0. 6mL)を順次カ卩え、室温で攪拌した 。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（ 316mg )を黄色油状物として得た。
[0497] 工程 2
(E)— 4— (2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
2—イソプロピル一 8—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（31 6mg)をクロ口ホルム（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 3mL)と実施例 36の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（350mg)を加え た。室温で 14時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕合物 (46 lmg)を淡黄色油 状物として得た。
[0498] 工程 3
(E)— 4— (2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（46 lmg)をメタノール ( 5mL )に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 18mL)を加えた。室温で 0. 5時間攪拌 した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸ェチルと 1N塩酸を加え酸性とし た後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（341mg)を黄色 結晶として得た。
[0499] 実飾 155
(E)— 4— (8—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2—ブテン酸の製造
[0500] 工程 1
8—メチル—2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造 実施例 47の工程 2で得られた 8 メチル 2 フエニル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキ サジン— 3—オン (479mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミニウム リチウム（152mg)をカ卩えた。 2時間加熱還流した後、氷冷下で水（0. 15mL)、 15% 水酸化ナトリウム水溶液 (0. 15mL)と水（0. 6mL)を順次加え、室温で攪拌した。無 水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（345mg)を 黄色油状物として得た。
[0501] 工程 2
(E)— 4— (8—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
8—メチル 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（345m g)をクロ口ホルム（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 279mL)と実施例 36の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（325mg)を加え た。室温で 15時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物 (427mg)を淡黄色油 状物として得た。
[0502] 工程 3
(E)— 4— (8—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2—ブテン酸の製造
(E)— 4— (8—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸ェチルエステル（427mg)をメタノール（5mL)に 溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 83mL)を加えた。室温で 0. 5時間攪拌した 後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸ェチルと 1N塩酸を加え酸性とした後 、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物 (326mg)を非晶質の 黄色固体として得た。
[0503] 実飾 156
(E)— 4— (2—イソプロピル一 7—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0504] 工程 1
2—イソプロピル一 7—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 43の工程 2で得られた 2 イソプロピル 7—メチル 4H ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン（267mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミ- ゥムリチウム（99mg)を加えた。 60°Cで 1時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（0. ImL ), 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. ImL)と水（0.4mL)を順次加え、室温で攪拌 した。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（n -へキサン—酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（185 mg)を緑色油状物として得た。
[0505] 工程 2
(E)— 4— (2—イソプロピル一 7—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
2—イソプロピル一 7—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（18 5mg)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 176mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3—クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（205mg)を 加えた。室温で 5時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (n—へキサン 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（289mg)を茶色油 状物として得た。
[0506] 工程 3
(E)— 4— (2—イソプロピル一 7—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (2—イソプロピル一 7—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 289mg)をメタノール ( 5mL )に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 37mL)を加えた。室温で 0. 5時間攪拌 した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸ェチルと 1N塩酸を加え酸性とし た後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（196mg)を黄色 結晶として得た。
[0507] 実施例 57
(E)— 4— (7—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2—ブテン酸の製造
[0508] 工程 1
7—メチル—2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造 実施例 48の工程 2で得られた 7 メチル 2 フエニル -4H-ベンゾ [ 1 , 4]ォキ サジン一 3—オン（311mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミニウム リチウム（99mg)をカ卩えた。 60°Cで 1時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（0. lmL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. lmL)と水（0. 4mL)を順次加え、室温で攪拌した 。無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（ 217mg )を緑色油状物として得た。
[0509] 工程 2
(E)— 4— (7—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
7—メチル 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（217m g)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 176mL)と実施例 36の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（205mg)を加え た。室温で 4時間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n キサン 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（309mg)を茶色油状物 として得た。
[0510] 工程 3
(E)— 4— (7—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2—ブテン酸の製造
(E)— 4— (7—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸ェチルエステル（309mg)をメタノール（5mL)に 溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 32mL)を加えた。室温で 0. 5時間攪拌した 後、溶媒を留去した。得られた残渣に水、酢酸ェチルと 1N塩酸を加え酸性とした後 、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物 (236mg)を非晶質の 黄色固体として得た。
[0511] 実施例 58 3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0512] 工程 1
2 ブロモー N—（2 ヒドロキシー 5 メチルフエ-ル） 3 メチルブチルアミドの製 造
2 ァミノ 4 メチルフエノール（ 1. 23g)に酢酸ェチル（25mL)と水（30mL)を 加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 10g)と実施例 6の工程 1で得られた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（2. 99g)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0513] 工程 2
2 イソプロピル 6 メチル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた 2 ブロモー N— (2 ヒドロキシー5 メチルフエ-ル）ー3—メチ ルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 0 7g)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出 した固体を濾取した。得られた固体を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（1. 74g)を淡黄色固体として得た。
[0514] 工程 3
3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 -イソプロピル 6 メチル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 246mg )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル 酸メチル (0. 225mL)をカ卩えた。 80°Cで 15時間加熱攪拌した後、反応液に水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (n キサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（267mg)を 淡黄色油状物として得た。
[0515] ェ! ¾4 3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（260mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 3mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、溶媒 を留去した。得られた残渣に水と酢酸ェチルをカ卩え、 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサン力 結晶 化して、表題化合物（252mg)を白色結晶として得た。
[0516] 実飾 159
3—（8 ェチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0517] 工程 1
2 クロ口一 N— (3 ェチル 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 フエ-ルァセトアミドの 製造
実施例 53の工程 2で得られた 2 アミノー 6 ェチルフエノール臭化水素酸塩（2. 5g)に酢酸ェチル（25mL)と水（25mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウ ム（2. 90g)と α—クロ口フエ-ルァセチルクロリド（2. 42mL)をカ卩え、室温で 1時間 攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（1. 83g)を ピンク色固体として得た。
[0518] 工程 2
8 -ェチル 2 フエ-ル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 クロ口一 N— (3 ェチル 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 フエ-ルァセトアミド（1 . 83g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 13g)をカロ え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を 濾取し、表題化合物（1. 4g)を黄土色固体として得た。 [0519] 工程 3
4— [ 2— ( 1 , 3 ジォキソラン 2 ィル）ェチル] 8 ェチル 2 フエ-ル - 4Η 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
8 -ェチル 2 フエニル 4Η ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（76mg)をカロえ 、室温で 1時間攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3 ジォキソラン (0. 273m L)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n—へキサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（510mg)を淡黄色油状 物として得た。
[0520] 工程 4
3—（8 ェチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
4 [2—（1, 3 ジォキソランー2 ィル）ェチル ]ー8 ェチルー 2 フエ-ルー 4 H -ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（510mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解 し、 3N塩酸（3mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（286mg )を無色油状物として得た。
[0521] 工程 5
3—（8 ェチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（8 ェチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4 ィル）プロピオンアルデヒド（28 lmg)を tert ブタノール（7. 5mL)と水（ 1. 9mL)に溶解し、 2—メチル 2 ブテン（282mg)、リン酸二水素ナトリウム（109mg )と亜塩素酸ナトリウム（352mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 1N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液を加えジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸 性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（249mg)を卵色固体として得た。
[0522] 実施例 60
(E)— 4— (8—ェチル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィノレ） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0523] 工程 1
8 ェチル 2—イソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 53の工程 4で得られた 8 ェチル 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4] ォキサジンー3—ォン（3001118)をテトラヒドロフラン（3111 に溶解し、ボランーテトラ ヒドロフラン錯体（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 2mL)を加えた。終夜加熱還流した 後、反応液に 1N塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸ェ チルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n へキサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（213mg)を無色油状物 として得た。
[0524] 工程 2
(E)— 4— (8—ェチル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
8 ェチルー 2 イソプロピル 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（2 08mg)を酢酸ェチル（5mL)に溶解し、ピリジン（0. 123mL)と実施例 36の工程 1で 得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（198mg)を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢 酸ェチル層を 1N塩酸、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン—酢酸 ェチル = 9： 1)で精製して、表題化合物（360mg)を黄色油状物として得た。 [0525] 工程 3
(E)— 4— (8—ェチル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィノレ） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (8—ェチル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 360mg)を tert -ブタノー ルに溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 3mL)を加えた。室温で攪拌した後、 1 N塩酸を加え酸性とした。溶媒を留去し、得られた残渣に水と 1N塩酸を加えた後、 析出した固体を濾取して、表題化合物（289mg)をレモン色固体として得た。
[0526] 実施例 61
3— (2—イソプロピル一 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0527] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3—メチルブチルアミ ドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 83g)と実施例 6の工程 1で得られ た 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（2. 62g)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した 。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (n—へキサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（2. 56g)を橙色固 体として得た。
[0528] 工程 2
2—イソプロピル一 6, 8 ジメチルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製 造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3—メチルブチルアミ ド（2. 56g)を N, N ジメチノレホノレムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 53g) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固 体を濾取し、表題化合物（1. 72g)を橙色固体として得た。 [0529] 工程 3
3— (2—イソプロピル一 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（30 Omg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（378mg)とァク リル酸メチル (0. 247mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10% クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表 題化合物 (410mg)を橙色油状物として得た。
[0530] 工程 4
3— (2—イソプロピル一 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（405mg)をメタノール（6mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 33mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 溶媒を留去し、水を加えて、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸 を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣 を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（352mg)を淡ピンク色結晶として得た。
[0531] 実施例 62
3— (7—クロ口一 2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0532] 工程 1
2 ブロモ N— (4—クロ口一 2 ヒドロキシフエ二ノレ） 3—メチノレブチノレアミドの製 造
2 -ァミノ 5 クロ口フエノール (720mg)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15mL)を 加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（1. 05g)と実施例 6の工程 1で得られた 2 ブ ロモ— 3—メチルプチリルクロリド（1. 50g)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応 液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0533] 工程 2
7 クロ口一 2—イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた 2 ブロモ N— (4 クロ口一 2 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチ ルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 0 4g)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を 濾取した。得られた固体を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（1. 08g)を黄色 固体として得た。
[0534] 工程 3
3— (7—クロ口一 2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
7 クロ口一 2—イソプロピノレー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（271mg) を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル酸 メチル (0. 225mL)をカ卩えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（375 mg)を無色油状物として得た。
[0535] 工程 4
3— (7—クロ口一 2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (7—クロ口一 2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（365mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 76mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒 を留去し、水をカ卩えて、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカ卩ぇ酸性 とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサ ンで結晶化して、表題化合物（313mg)を白色結晶として得た。
[0536] 実施例 63
3— (6 クロ口一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0537] 工程 1
2 ブロモー N—（5 クロロー 2 ヒドロキシフエ二ノレ） 3—メチノレブチノレアミドの製 造
2 -ァミノ 4 クロ口フエノール (720mg)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15mL)を 加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（1. 05g)と実施例 6の工程 1で得られた 2 ブ ロモ— 3—メチルプチリルクロリド（1. 50g)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応 液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0538] 工程 2
6 クロ口一 2—イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた 2 ブロモ N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチ ルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 0 4g)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を 濾取した。得られた固体を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（87 lmg)を茶色 固体として得た。
[0539] 工程 3
3— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6 クロ口一 2—イソプロピノレー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（271mg) を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル酸 メチル (0. 225mL)をカ卩えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（375 mg)を無色油状物として得た。
[0540] 工程 4
3— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (6—クロ口一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（365mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 76mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒 を留去し、水をカ卩えて、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカ卩ぇ酸性 とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサ ンで結晶化して、表題化合物（295mg)を白色結晶として得た。
[0541] 実飾 164
(E)— 4— (2—イソプロピル一 6—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0542] 工程 1
2—イソプロピル一 6—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 58の工程 2で得られた 2 イソプロピル 6—メチルー 4H ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン（267mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミ- ゥムリチウム（99mg)を加えた。 80°Cで 1時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（0. ImL )、 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液と水（0. 4mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫 酸マグネシウムを加え乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（205mg)を緑色 油状物として得た。
[0543] 工程 2
(E)— 4— (2—イソプロピル一 6—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造 2—イソプロピル一 6—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（20 5mg)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 194mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（226mg)を 加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得ら れたクロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表 題化合物（324mg)を黄色油状物として得た。
[0544] 工程 3
(E)— 4— (2—イソプロピル一 6—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (2—イソプロピル一 6—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 317mg)をメタノール ( 5mL )に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 2mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後 、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕 合物（261mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0545] 実施例 65
(E)— 4— (6—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2—ブテン酸の製造
[0546] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 5—メチルフエ-ル）—2 フエ-ルァセトアミドの 製造
2 ァミノ 4 メチルフエノール（ 1. 23g)に酢酸ェチル（25mL)と水（30mL)を 加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（2. lg)と a ブロモフエ-ルァセチ ルブロミド（2. 42g)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢 酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、表題化合物を得た。 [0547] 工程 2
6 -メチル 2 フエ-ル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
工程 1で得られた 2 ブロモー N— (2 ヒドロキシー5 メチルフエ-ル）ー2 フエ -ルァセトアミドを N, N—ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 0 7g)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を 濾取した。得られた固体を n キサンージイソプロピルエーテルで結晶化して、表 題化合物（1. 86g)を茶色固体として得た。
[0548] 工程 3
6—メチル—2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造 6—メチル 2 フエ-ル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（311mg)を テトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（99mg)をカロえた。 8 0°Cで 1時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（0. lmL)、 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 0. lmL)と水（0. 4mL)を順次カ卩え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え 乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン— 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（277mg)を緑色油状物として得た。
[0549] 工程 4
(E)— 4— (6—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
6—メチル 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（277m g)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 223mL)と実施例 36の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（260mg)を加え た。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られたク ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合 物（385mg)を黄色油状物として得た。
[0550] 工程 5
(E)— 4— (6—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2—ブテン酸の製造 (E)— 4— (6—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸ェチルエステル（375mg)をメタノール（5mL)に 溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 28mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1 N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合 物（223mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0551] 実施例 66
3— (8—ブロモ 3—ォキソ 2 フエ二 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0552] 工程 1
N— (3 ブロモ 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 クロ 2 フエ-ルァセトアミドの製 造
実施例 51の工程 1で得られた 2 アミノー 6 ブロモフエノール塩酸塩（1. 5g)に酢 酸ェチル（15mL)と水（15mL)をカ卩ぇ溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 7 g)と α クロ口フエ-ルァセチルクロリド（1. 42mL)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n—へキサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（2. 08g)をやまぶき色 固体として得た。
[0553] 工程 2
8 ブロモ 2 フエ-ル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
N— (3 ブロモ 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 クロ 2 フエ-ルァセトアミド（2 . 08g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 10g)をカロ え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固体を 濾取し、表題化合物（1. 57g)を肌色固体として得た。
[0554] 工程 3
8 ブロモ—4— [2— (1, 3 ジォキソラン— 2—ィル）ェチル ]—2 フエ-ルー 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
8 ブロモ 2—フエ二ノレ 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（63mg)をカロえ 、室温で 1時間攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3 ジォキソラン (0. 228m L)を加えた。室温で 4時間攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (n—へキサン 酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物 (407mg)を無色油 状物として得た。
[0555] 工程 4
3— (8—ブロモ 3—ォキソ 2 フエ二ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
8 ブロモ—4— [2— (1, 3 ジォキソラン— 2—ィル）ェチル ]—2 フエ-ルー 4 H -ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（407mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解 し、 3N塩酸（3mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（ 267mg )を無色油状物として得た。
[0556] 工程 5
3— (8—ブロモ 3—ォキソ 2 フエ二ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (8—ブロモ 3—ォキソ 2 フエ二ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4—ィル）プロピオンアルデヒド（262mg)を tert—ブタノール（6mL)と水（1. 5m L)に溶解し、 2—メチル 2 ブテン（226mg)、リン酸二水素ナトリウム（87mg)と亜 塩素酸ナトリウム (281mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、得られ た残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を力卩ぇジェチルエーテルで洗浄した。得られた 水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（236mg)をクリーム色固体 として得た。
[0557] 実施例 67
(E)— 4— (2 ェチル 8—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィノレ） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0558] 工程 1
2 ェチル 8—イソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 39の工程 2で得られた 2 ェチル 8 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4] ォキサジンー3—ォン（3001118)をテトラヒドロフラン（3111 に溶解し、ボランーテトラ ヒドロフラン錯体（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 2. 05mL)をカ卩えた。加熱還流した 後、反応液に水と 1N塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢 酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0559] 工程 2
(E)— 4— (2 ェチル 8—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
工程 1で得られた 2 ェチル 8 イソプロピル 3 , 4 ジヒドロー 2H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジンを酢酸ェチル（5mL)に溶解し、ピリジン（0. 166mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3—クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（267mg)を 加えた。室温で 1時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を 1N塩酸、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン —酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕合物 (45 lmg)を黄色油状物として得た。
[0560] 工程 3
(E)— 4— (2 ェチル 8—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4ーィノレ） 4 ォキソ 2 ブテン酸の製造 (E)— 4— (2 ェチル 8—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（446mg)を tert -ブタノー ル（20mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 61mL)をカ卩えた。室温で終夜 攪拌した後、 1N塩酸を加え酸性とした。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えた 後、析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（369mg)をレモン色固体として得た。
[0561] 実施例 68
(E)— 4— (7—クロ口一 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0562] 工程 1
7 クロ口一 2—イソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 62の工程 2で得られた 7 クロロー 2 イソプロピル -4H-ベンゾ [ 1 , 4]ォ キサジン一 3—オン（271mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、ボラン一テトラヒド 口フラン錯体（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 1. 8mL)を加えた。 1時間加熱還流した 後、反応液に 1N塩酸（3mL)を加え、更に 60°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液に水 と酢酸ェチルをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェ チル = 5： 1)で精製して、表題化合物（208mg)を黄色油状物として得た。
[0563] 工程 2
(E)— 4— (7—クロ口一 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
7 クロ口一 2—イソプロピノレー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（20 8mg)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 177mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（206mg)を 加えた。室温で 1時間攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで 抽出した。得られたクロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル = 5 : 1) で精製して、表題化合物（322mg)を無色油状物として得た。
[0564] 工程 3
(E)— 4— (7—クロ口一 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (7 クロ口一 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 322mg)を tert—ブタノ一 ル（10mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 14mL)をカ卩えた。室温で 2. 5 時間攪拌した後、反応液に 1N塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカロ え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n —へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物（180mg)を白色結晶として得た。
[0565] 実施例 69
(E)— 4— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0566] 工程 1
6 クロ口一 2—イソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造
実施例 63の工程 2で得られた 6 クロロー 2 イソプロピル -4H-ベンゾ [ 1 , 4]ォ キサジン一 3—オン（271mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、ボラン一テトラヒド 口フラン錯体（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 1. 8mL)を加えた。 1時間加熱還流した 後、反応液に 1N塩酸（3mL)を加え、更に 60°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液に水 と酢酸ェチルをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢 酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（205mg)を黄色油状物として得た。
[0567] 工程 2
(E)— 4— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
6 クロ 2—イソプロピノレー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（20 5mg)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 177mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（206mg)を 加えた。室温で 1時間攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで 抽出した。得られたクロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 5 : 1) で精製して、表題化合物（304mg)を無色油状物として得た。
[0568] 工程 3
(E)— 4— (6—クロ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィ 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (6 クロ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 304mg)を tert -ブタノー ル（10mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 08mL)をカ卩えた。室温で 2. 5 時間攪拌した後、反応液に 1N塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカロ え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n —へキサンで結晶化して、表題化合物（220mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0569] 実施例 70
(E)— 4— (7—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0570] 工程 1
2 クロ N— (4 クロ 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 フエ-ルァセトアミドの製 造
2 -ァミノ 5 クロ口フエノール (720mg)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15mL)を 加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（1. 05g)と α クロ口フエ-ルァセチルクロリド ( 1. 21mL)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て、表題化合物を得た。
[0571] 工程 2
7 クロ 2—フエ-ルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製造
工程 1で得られた 2 クロ N— (4 クロ 2 ヒドロキシフエ- 2 フエ- ルァセトアミドを N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 04 g)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を濾 取した。得られた固体を n キサン—ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題 化合物（1. 10g)を茶色固体として得た。
[0572] 工程 3
7 クロ口一 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造
7 クロ 2 フエ二 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（338mg)をテ トラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（99mg)をカ卩えた。 60 °Cで 1時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（0. lmL)、 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0 . lmL)と水（0. 4mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え 乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン— 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（220mg)を得た。
[0573] 工程 4
(E)— 4— (7—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
7 クロ 2 フエ- 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（220m g)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 162mL)と実施例 36の工程 1で得られた（E)—3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（189mg)を加え た。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出し た。得られたクロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 5： 1)で精製し て、表題化合物（352mg)を得た。
[0574] 工程 5 (E)— 4— (7—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (7 クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 -ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 205mg)を tert -ブタノール (8 mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 66mL)をカ卩えた。室温で 2. 5時間 攪拌した後、反応液に 1N塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に 1N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を力卩ぇ酸 性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題ィ匕合物（130mg)を非晶質の白色固体として得た。
[0575] 実施例 71
(E)— 4— (6—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0576] 工程 1
2 クロ N— (5 クロ 2 ヒドロキシフエ-ル） 2 フエ-ルァセトアミドの製 造
2 -ァミノ 4 クロ口フエノール (720mg)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15mL)を 加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（1. 05g)と α クロ口フエ-ルァセチルクロリド（ 1. 21mL)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て、表題化合物を得た。
[0577] 工程 2
6 クロ 2—フエ-ルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製造
工程 1で得られた 2 クロ N— (5 クロ 2 ヒドロキシフエ- 2 フエ- ルァセトアミドを N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 04 g)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出した固体を濾 取した。得られた固体を n キサン—ジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題 化合物（939mg)を茶色固体として得た。 [0578] 工程 3
6 クロ口一 2—フエ-ルー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造
6 クロ 2 フエ二 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（338mg)をテ トラヒドロフラン（5mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（99mg)をカ卩えた。 60 °Cで 1時間加熱攪拌した後、氷冷下で水（0. lmL)、 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0 . lmL)と水（0. 4mL)を順次加え、室温で攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加え 乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン— 酢酸ェチル = 5： 1)で精製して、表題化合物（223mg)を得た。
[0579] 工程 4
(E)— 4— (6—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
6 クロ 2 フエ- 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジン（223m g)をクロ口ホルム（4mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 164mL)と実施例 36の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（192mg)を加え た。室温で終夜攪拌した後、反応液に水と飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出し た。得られたクロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 5： 1)で精製し て、表題化合物（296mg)を得た。
[0580] 工程 5
(E)— 4— (6—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (6—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（267mg)を tert—ブタノール（8 mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 86mL)をカ卩えた。室温で 2. 5時間 攪拌した後、反応液に 1N塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に 1N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を力卩ぇ酸 性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物 (80mg)を 非晶質の白色固体として得た。
[0581] 実施例 72
3- (6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0582] 工程 1
2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル） 2 フエ-ルァセトアミ ドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 83g)とひ—クロ口フエ-ルァセチ ルクロリド（2. 3mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル = 7 : 3 )で精製して、表題化合物 (2. 65g)を橙色固体として得た。
[0583] 工程 2
6, 8 ジメチルー 2 フエ-ルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル） 2 フエ-ルァセトァ ミド（2. 65g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 51g )を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した 固体を濾取し、表題化合物（2. 00g)をこげ茶色固体として得た。
[0584] 工程 3
4— [2— (1, 3 ジォキソラン— 2—ィル）ェチル ]—6, 8 ジメチルー 2 フエ-ル —4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
6, 8 ジメチルー 2 フエ-ルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（400m g)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（75. 8mg )を加え、室温で 1時間攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3 ジォキソラン (0 . 253mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、表題化合物（500mg)を 橙色油状物として得た。
[0585] 工程 4
3- (6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
4 [2—（1, 3 ジォキソランー2 ィル）ェチル ]—6, 8 ジメチルー 2 フエ-ル — 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 500mg)をテトラヒドロフラン（ 5mL)に 溶解し、 3N塩酸 (3mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン—酢酸ェチル)で精製して、表題化合 物（280mg)を橙色固体として得た。
[0586] 工程 5
3— (6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒド（280mg)を tert—ブタノール（7. 2mL)と 水（1. 8mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（281mg)、リン酸二水素ナトリウム（1 09mg)と亜塩素酸ナトリウム（351mg)を加えた。室温で 4時間攪拌した後、溶媒を 留去し、得られた残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで洗 浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物（236mg )を白色固体として得た。
[0587] 実施例 73
3— ( (S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0588] 工程 1 (R)—2 ブロモ—3—メチルブチリルクロリドの製造
(R)— 2 ブロモ一 3 メチル酪酸（5g)をクロ口ホルム（25mL)に溶解し、 N, N— ジメチルホルムアミド（1滴）とォキサリルクロリド（3. 13mL)を加え、室温で終夜攪拌 した。溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、表題ィ匕合物を黄色油状物として得た。
[0589] 工程 2
(R)— 2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3—メチルブチ ルアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 83g)と工程 1で得られた (R)— 2 —プロモ— 3—メチルプチリルクロリド（2. 62g)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌した。反 応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n —へキサン—酢酸ェチル = 3 : Dで精製して、表題化合物（3. 05g)を茶褐色固体と して得た。
[0590] 工程 3
(S)— 2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン の製造
(R)— 2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3—メチルブ チルアミド（3. 05g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（ 1. 82g)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、 析出した固体を濾取し、表題化合物（2. 09g)を橙色固体として得た。
[0591] 工程 4
3— ( (S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(S)— 2 イソプロピル—6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3—ォ ン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（504mg) とアクリル酸メチル (0. 329mL)をカ卩えた。 100°Cで 6. 5時間加熱攪拌した後、反応 液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル =6 : 1)で精製 して、表題ィ匕合物（502mg)を橙色油状物として得た。
[0592] 工程 5
3— ( (S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（500mg)をメタノール (5 mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 64mL)を加えた。室温で 4時間攪拌 した後、溶媒を留去し、水を加えてジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1 N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣を n—へキサン—酢酸ェチルカも結晶化して、表題化合物（371mg)を淡ピンク 色結晶として得た。
[0593] 実施例 74
3— ( (R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[
1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0594] 工程 1
(S) 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリドの製造
(S)— 2 ブロモー 3 メチル酪酸（5g)をクロ口ホルム（25mL)に溶解し、 N, N— ジメチルホルムアミド（1滴）とォキサリルクロリド (4. 15mL)を加え、室温で終夜攪拌 した。溶媒を留去した後、トルエンで共沸し、表題ィ匕合物を黄色油状物として得た。
[0595] 工程 2
(S)— 2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3—メチルブチ ルアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 83g)と工程 1で得られた (S)— 2 —プロモ— 3—メチルプチリルクロリド（2. 03g)を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。反 応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n —へキサン—酢酸ェチル = 3 : Dで精製して、表題化合物（1. 97g)を橙茶色固体と して得た。
[0596] 工程 3
(R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン の製造
(S)— 2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3—メチルブ チルアミド（1. 97g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（ 1. 38g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析 出した固体を濾取し、表題化合物（1. 54g)を淡あずき色固体として得た。
[0597] 工程 4
3— ( (R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—ォ ン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（504mg) とアクリル酸メチル (0. 329mL)をカ卩えた。 100°Cで 7時間加熱攪拌した後、反応液 に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル =6： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（539mg)を橙色油状物として得た。
[0598] 工程 5
3— ( (R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（534mg)をメタノール (6 mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 75mL)を加えた。室温で終夜攪拌し た後、溶媒を留去し、水をカ卩えて、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1 N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣を n—へキサン—酢酸ェチルカも結晶化して、表題化合物（332mg)を白色結 晶として得た。
[0599] 実施例 75
3— (6—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0600] 工程 1
4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィル）ェチル ]—6—メチル 2—フエ-ルー 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
実施例 65の工程 2で得られた 6 メチル 2 フエニル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキ サジン— 3—オン（239mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、 60%水 素化ナトリウム (48mg)を加え、室温で攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3— ジォキソラン (0. 176mL)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液に水と酢酸ェ チルを加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (n キサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（2 18mg)を黄色油状物として得た。
[0601] 工程 2
3— (6—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
4 [2—（1, 3 ジォキソランー2 ィル）ェチル ]ー6—メチルー 2 フエ-ルー 4 H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 218mg)をテトラヒドロフラン（ 5mL)に溶解 し、 6N塩酸（2mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0602] 工程 3
3— (6—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
工程 2で得られた 3—（6—メチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドを tert—ブタノール（6mL)と水 (1. 5mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（221mg)、リン酸二水素ナトリウム（85 . 2mg)と亜塩素酸ナトリウム（276mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留 去し、得られた残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。得 られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（124mg)を白色結 晶として得た。
[0603] 実施例 76
3— (7—クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0604] 工程 1
7 クロ口一 4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィノレ）ェチノレ]— 2 フエ二ノレ一 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
実施例 70の工程 2で得られた 7 クロロー 2 フエニル 4H ベンゾ [1, 4]ォキ サジン— 3—オン（260mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、 60%水 素化ナトリウム (48mg)を加え、室温で攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3— ジォキソラン (0. 176mL)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液に水と酢酸ェ チルを加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（2 46mg)を黄色油状物として得た。
[0605] 工程 2
3— (7 クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
7 クロ口一 4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィノレ）ェチノレ]— 2 フエ-ノレ一 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（246mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し 、 6N塩酸（2mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと飽和食 塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0606] 工程 3
3— (7—クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
工程 2で得られた 3— (7 クロ口一 3—ォキソ 2—フエ-ルー 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドを tert—ブタノール（6mL)と水 (1. 5mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（236mg)、リン酸二水素ナトリウム（91 . 2mg)と亜塩素酸ナトリウム（295mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留 去し、得られた残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。得 られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題化合物（162mg)を白色結 晶として得た。
[0607] 実施例 77
3— (6 クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0608] 工程 1
6 クロ口一 4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィノレ）ェチノレ]— 2 フエ二ノレ一 4H 一べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
実施例 71の工程 2で得られた 6 クロロー 2 フエニル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキ サジン— 3—オン（260mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、 60%水 素化ナトリウム (48mg)を加え、室温で攪拌した後、 2— (2 ブロモェチル）—1, 3— ジォキソラン (0. 176mL)を加えた。室温で 3日間攪拌した後、反応液に水と酢酸ェ チルを加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 2 : 1)で精製して、表題化合物（2 32mg)を黄色油状物として得た。
[0609] 工程 2
3— (6—クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドの製造
6 クロ口一 4— [2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィノレ）ェチノレ]— 2 フエ-ノレ一 4H -ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オン（232mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し 、 6N塩酸（2mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと飽和食 塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0610] 工程 3
3— (6—クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
工程 2で得られた 3— (6 クロ口一 3—ォキソ 2—フエ-ルー 2, 3 ジヒドロベン ゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオンアルデヒドを tert—ブタノール（6mL)と水 (1. 5mL)に溶解し、 2—メチル—2 ブテン（221mg)、リン酸二水素ナトリウム（85 . 2mg)と亜塩素酸ナトリウム（276mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を留 去し、得られた残渣に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで洗浄 した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られ た酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物（142mg) を白色結晶として得た。
[0611] 実施例 78
(E)— 4— (8—ブロモ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0612] 工程 1
8 ブロモ 2—イソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製 造 実施例 51の工程 3で得られた 8 ブロモー 2 イソプロピル -4H-ベンゾ [1, 4] ォキサジンー3—ォン（3001118)をテトラヒドロフラン（5111 に溶解し、ボランーテトラ ヒドロフラン錯体（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 1. 65mL)を加えた。 5. 5時間加熱 還流した後、反応液に 1N塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた 。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0613] 工程 2
(E)— 4— (8—ブロモ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
工程 1で得られた 8 ブロモー 2 イソプロピル 3 , 4 ジヒドロー 2H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジンを酢酸ェチル（10mL)に溶解し、ピリジン（0. 133mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3—クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（215mg)を 加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル =6 ： 1)で精製して、表題化合物（360mg)をレモン色油状物として得た。
[0614] 工程 3
(E)— 4— (8—ブロモ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4ーィノレ） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (8 ブロモ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 355mg)を tert—ブタノ一 ルに溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. l lmL)を加えた。室温で終夜攪拌した 後、溶媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩 酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 に水を加え、析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（258mg)をレモン色固体として 得た。
[0615] 実施例 79 (E)— 4— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0616] 工程 1
8 シクロへキシル 2—イソプロピル一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサ ジンの製造
実施例 50の工程 4で得られた 8 シクロへキシル 2 イソプロピル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（300mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、ボラン —テトラヒドロフラン錯体（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 1. 65mL)をカ卩えた。加熱還 流した後、反応液に 1N塩酸を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0617] 工程 2
(E)— 4— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
工程 1で得られた 8 シクロへキシルー 2 イソプロピル 3, 4 ジヒドロ 2H べ ンゾ [1, 4]ォキサジンを酢酸ェチル（10mL)に溶解し、ピリジン（0. 133mL)と実施 例 36の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（215 mg)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン一 酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（31 lmg)を黄色油状物として得た。
[0618] 工程 3
(E)— 4— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 306mg)を tert - ブタノールに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（0. 953mL)をカ卩えた。室温で終 夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水 層に IN塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得ら れた残渣に水を加え、析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（247mg)を黄色固体 として得た。
[0619] 実施例 80
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0620] 工程 1
2 アミノー 4, 6 ジクロロフヱノール塩酸塩の製造
2, 4 ジクロロ一 6 ニトロフエノール（ 12g)をテトラヒドロフラン（40mL)とエタノー ル（70mL)と水（60mL)に溶解し、塩化アンモ-ゥム（15. 4g)と鉄（16. lg)を加え 、 90°Cで加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過で取り除き、濃縮した後、酢酸ェチル で抽出した。得られた酢酸ェチル層に無水硫酸ナトリウムとシリカゲルと活性炭をカロ え、セライト濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4N塩ィ匕 水素（酢酸ェチル溶液)を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（9. 30g)を 灰色固体として得た。
[0621] 工程 2
2 ブロモ N— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシフエニル） 3—メチルブチルアミド の製造
2 アミノー 4, 6 ジクロロフェノール塩酸塩（1. 2g)に酢酸ェチル（20mL)と水（2 OmL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 41g)と実施例 6の工程 1で 得られた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（1. 34g)を加え、室温で 2. 5時間攪 拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（2. 17g)を黄土色固 体として得た。
[0622] 工程 3
6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製造 2 ブロモ N— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシフエニル） 3—メチルブチルアミ ド（2. 17g)を N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（1. OOg) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を加え、析出した固 体を濾取し、表題化合物（1. 39g)を黄土色固体として得た。
[0623] 工程 4
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（300 mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（319mg)とアタリ ル酸メチル（0. 208mL)をカ卩えた。 100°Cで 9. 5時間加熱攪拌した後、反応液に 10 %クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル =6： 1)で精製して、 表題化合物（352mg)を無色油状物として得た。
[0624] 工程 5
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（350mg)をメタノール（5mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)を加えた。室温で 1. 5時間攪拌した後、 溶媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を 加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n— へキサン―酢酸ェチルカ 結晶化して、表題化合物（286mg)を白色結晶として得 た。
[0625] 実施例 81
3- (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0626] 工程 1 4 クロ口一 2—メチル 6 -トロフエノールの製造
4 クロロー 2 メチルフエノール（6. 42g)と亜硝酸ナトリウム（10. 4g)の混合物に n—へキサン（75mL)とジイソプロピルエーテル（35mL)と水（50mL)をカ卩えた後、 4 . 5N硫酸（l lOmL)を室温で滴下した。 2時間室温で攪拌した後、反応液中に析出 した固体を濾取して、表題化合物（5. 32g)を黄色固体として得た。
[0627] 工程 2
2 -ァミノ 4 クロ口一 6 メチルフエノールの製造
4 クロ口一 2—メチル 6 二トロフエノール（3. Og)と塩化アンモ -ゥム（4. 28g) をテトラヒドロフラン（16mL)とエタノール（32mL)と水（16mL)に溶解した。この溶液 に鉄 (4. 47g)を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧 濃縮して、表題化合物（1. 69g)を茶色固体として得た。
[0628] 工程 3
2 ブロモ N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチルフエ-ル） 3—メチルブチ ルアミドの製造
2 -ァミノ 4 クロ口一 6 メチルフエノール（800mg)に酢酸ェチル（ 15mL)と水 (15mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 05g)と実施例 6の工程 1 で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（1. 50g)をカ卩え、室温で 1. 5時間 攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0629] 工程 4
6 クロロー 2 イソプロピルー8—メチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン の製造
工程 3で得られた 2 ブロモ—N—（5 クロロー 2 ヒドロキシ 3 メチルフエ-ル )—3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸力 リウム（1. 04g)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えた後、水を 加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕 合物（870mg)を淡黄色固体として得た。
[0630] 工程 5 3- (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—ォ ン（288mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg) とアクリル酸メチル (0. 225mL)をカ卩えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 酢酸ェチルと 1N塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル =4： 1)で精製して 、表題ィ匕合物（386mg)を無色油状物として得た。
[0631] 工程 6
3- (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（ 386mg)をメタノール ( 5 mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 36mL)を加えた。室温で 1時間攪拌 した後、溶媒を留去し、水と酢酸ェチルを加えた。 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸 ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して 、表題ィ匕合物（335mg)を白色結晶として得た。
[0632] 実施例 82
3- (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）プロピオン酸の製造
[0633] 工程 1
2 クロ口— N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）ァセトアミドの製造
2 ァミノ— 4, 6 ジメチルフヱノール（1. 006g)を酢酸ェチル（lOmL)に溶解し、 水（lOmL)と炭酸水素ナトリウム（1. 2331g)をカ卩えた後、氷冷下でクロロアセチルク ロリド (0. 7mL)を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出し た。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物（1. 6180g)を褐色固体として得た。
[0634] 工程 2
6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル）ァセトアミド（500. 4mg )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム（421. 7mg) を加えた。室温で終夜攪拌した後、氷冷下で 1N塩酸と水（20mL)をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題ィ匕合物（386. 6mg)をオレンジ色固体として 得た。
[0635] 工程 3
3— (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6, 8 ジメチル— 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン— 3—オン（213mg)を N, N—ジ メチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（346mg)とアクリル酸メチル (0. 2 25mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（n—へキサン—酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（286mg)を無色 油状物として得た。
[0636] 工程 4
3— (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）プロピオン酸の製造
3— (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）プロピオン酸メチルエステル（286mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (2mL)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、溶媒を留去し、水と酢 酸ェチルを加え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした 後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結 晶化して、表題化合物（242mg)を白色結晶として得た。
[0637] 実施例 83
(E)— 4— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0638] 工程 1
6 クロ口一 2—イソプロピノレ一 8—メチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキ サジンの製造
実施例 81の工程 4で得られた 6 クロロー 2 イソプロピル 8 メチル 4H べ ンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（300mg)をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解し、ボラ ン一テトラヒドロフラン錯体（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 2mL)を加えた。 2時間加 熱還流した後、反応液に 1N塩酸を加え、更に 50°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液 に水と酢酸ェチルをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン —酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（235mg)を黄色油状物として得た。
[0639] 工程 2
(E)— 4— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
6 クロ口一 2—イソプロピノレ一 8—メチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォ キサジン（226mg)を酢酸ェチル（4mL)に溶解し、ピリジン（0. 121mL)と実施例 3 6の工程 1で得られた（E)— 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（244mg )を加えた。室温で 5日間攪拌した後、反応液を水、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で 精製して、表題ィ匕合物（328mg)を無色油状物として得た。
[0640] 工程 3
(E)— 4— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造 (E)— 4— (6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4 ]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 328mg)を tert ーブタノール（5mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 12mL)を加えた。室 温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸ェチルをカロ え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表 題化合物（213mg)を白色結晶として得た。
[0641] 実施例 84
(E)— 4— (6—クロ口一 8—メチル 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
[0642] 工程 1
2 クロ口一 N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチノレフエ-ノレ） 2 フエ-ノレァ セトアミドの製造
実施例 81の工程 2で得られた 2 ァミノ 4 クロロー 6 メチルフエノール（800m g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL)を加え溶解した後、炭酸水素ナトリウム（1. 0 5g)と α—クロ口フエ-ルァセチルクロリド（1. 21mL)をカ卩え、室温で 1. 5時間攪拌 した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0643] 工程 2
6 クロ口一 8—メチノレ一 2 フエ-ノレ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの 製造
工程 1で得られた 2 クロ口一 N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチルフエ-ル） —2—フエ-ルァセトアミドを N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸力 リウム（1. 04g)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え、析出 した固体を濾取した。得られた固体を n へキサン ジイソプロピルエーテルで結晶 化して、表題化合物（910mg)を茶色固体として得た。
[0644] 工程 3 6 クロ口一 8—メチノレ一 2 フエ-ノレ一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサ ジンの製造
6 クロ口一 8—メチノレ一 2 フエ-ノレ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（ 342mg)をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解し、ボラン一テトラヒドロフラン錯体（1. OM テトラヒドロフラン溶液、 2mL)を加えた。 2時間加熱還流した後、反応液に 1N塩酸を 加え、更に 50°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表 題化合物（235mg)を黄色油状物として得た。
[0645] 工程 4
(E)— 4— (6—クロ口一 8—メチル 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステルの製造
6 クロ口一 8—メチノレ一 2 フエ二ノレ一 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサ ジン（227mg)を酢酸ェチル（4mL)に溶解し、ピリジン（0. 106mL)と実施例 36の 工程 1で得られた（E)—3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（213mg)を 加えた。室温で 4日間攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n—へキサン 酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（338mg)を無色油状物 として得た。
[0646] 工程 5
(E)— 4— (6—クロ口一 8—メチル 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸の製造
(E)— 4— (6—クロ口一 8—メチノレ一 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（ 338mg)を tert - ブタノール（5mL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（1. 06mL)を加えた。室温 で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸ェチルを加え 、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチル で抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題 化合物（234mg)を白色結晶として得た。
[0647] 実施例 85
(E)— 4— (6, 8 ジメチル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 ォキソ 2—ブテン酸の製造
[0648] 工程 1
6, 8 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 2H ベンゾ [1, 4]ォキサジンの製造
実施例 82の工程 2で得られた 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 —オン（266mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、ボラン一テトラヒドロフラン錯体 (1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 2. 25mL)をカ卩えた。 1時間加熱還流した後、反応液 に 1N塩酸を加え、更に 50°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加 え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (n へキサン 酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（ 213mg)を黄色油 状物として得た。
[0649] 工程 2
(E)— 4— (6, 8 ジメチル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 ォキソ 2—ブテン酸ェチルエステルの製造
6, 8 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサジン（208mg)を酢酸 ェチル (4mL)に溶解し、ピリジン（0. 155mL)と実施例 36の工程 1で得られた (E) 3 クロ口カルボ-ルアクリル酸ェチルエステル（31 lmg)を加えた。室温で 5日間 攪拌した後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェ チル =4 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（312mg)を無色油状物として得た。
[0650] 工程 3
(E)— 4— (6, 8 ジメチル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 ォキソ 2—ブテン酸の製造 (E) -4- (6, 8 ジメチノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 -ォキソ 2 ブテン酸ェチルエステル（312mg)を tert -ブタノール（5mL)に溶 解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 3mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応 液を減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで洗浄した 。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢 酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物（249mg)を白 色結晶として得た。
[0651] 実施例 86
3- (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0652] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオンアミドの製造 2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 84g)と 2 ブロモプロピオ-ルブ ロミド（1. 39mL)を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 表題化合物 (2. 8g)を褐色固体として得た。
[0653] 工程 2
2, 6, 8 トリメチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オンの製造
2 ブロモ—N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロピオンアミド（2. 8g )を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. l lg)をカロえ、 室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物 (1. 74g)を橙色固体として得た。
[0654] 工程 3
3— (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2, 6, 8 トリメチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（300mg)を N, N —ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム (433mg)とアクリル酸メチル（ 0. 283mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10%クェン酸水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（358 mg)を橙色固体として得た。
[0655] 工程 4
3- (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（353mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 2N水 酸化ナトリウム水溶液（1. 27mL)を加えた。室温で 3時間攪拌した後、溶媒を留去し 、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層をセライト濾過することによ り不溶物を取り除いた後、 1N塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題 化合物（303mg)を淡ピンク色結晶として得た。
[0656] 実飾 187
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0657] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）ブチルアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 84g)と 2—プロモブチリルプロミド (1. 59mL)を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題 化合物（2. 8 lg)を褐色油状物として得た。
[0658] 工程 2
2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造 2 ブロモ—N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）ブチルアミド（2. 81g) を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. l lg)をカロえ、室 温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（1 . 66g)を橙色固体として得た。
[0659] 工程 3
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2—ェチルー 6, 8—ジメチルー 4H—べンゾ [1 , 4]ォキサジンー3—ォン（3001118 )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（403mg)とアクリル 酸メチル (0. 263mL)をカ卩えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10%タエ ン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題ィ匕 合物（352mg)を橙色油状物として得た。
[0660] 工程 4
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（347mg)をメタノール (5mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 19mL)を加えた。室温で攪拌した後、溶媒を留 去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性 とした。析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（296mg)を淡ピンク色結晶として得た
[0661] 実施例 88
3—（6— 61^—ブチルー2—ィソプロピルー3—ォキソー2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0662] 工程 1
2 ブロモ N— (5— tert—ブチル—2 ヒドロキシフエ-ル）—3—メチルブチルァ ミドの製造 2 アミノー 4 tert ブチルフエノール（ 1. 5g)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15m L)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 53g)と実施例 6の工程 1で得ら れた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（2. 17g)をカ卩え、室温で 5. 5時間攪拌し た。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0663] 工程 2
6 tert ブチル 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの 製造
工程 1で得られた 2 ブロモー N— (5— tert—ブチルー 2 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（1. 75g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を 濾取し、表題化合物（2. 17g)をクリーム色固体として得た。
[0664] 工程 3
3—（6— tert ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6 tert ブチル 2 イソプロピル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン（ 3 OOmg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（334mg)とァ クリル酸メチル (0. 218mL)をカ卩えた。 100°Cで 10時間加熱攪拌した後、反応液に 1 0%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、 表題化合物（397mg)を淡黄色油状物として得た。
[0665] 工程 4
3—（6— tert ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（6— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（392mg)をメタノール（6mL) に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 18mL)を加えた。室温で 3時間攪拌した 後、水と IN塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得 られた残渣を n -へキサン力も結晶化して、表題化合物（315mg)を白色結晶として 得た。
[0666] 実施例 89
3- (2, 2, 6, 8—テトラメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0667] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—2—メチルプロピオン アミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（2g)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL)を 加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 45g)と 2—ブロモ—2—メチルプロピ ォニルプロミド（2. OmL)を加え、室温で 7時間攪拌した。反応液を分液し、得られた 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水と飽和食塩水で順次洗净し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 (4. 0707g)を赤褐色固 体として得た。
[0668] 工程 2
2, 2, 6, 8—テトラメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オンの製造
2 ブロモー N— (2 ヒドロキシ—3, 5 ジメチルフエ-ル）ー2 メチルプロピオン アミド（4. 07g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 7 5g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン— 酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（757. 6mg)を朱色固体として得た。
[0669] 工程 3
3- (2, 2, 6, 8—テトラメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2, 2, 6, 8—テトラメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（757. 6mg) を N, N ジメチルホルムアミド（7mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 02g)とアクリル酸 メチル (0. 66mL)を加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10%クェン酸 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物（ 402. 3mg)をオレンジ色油状物として得た。
[0670] 工程 4
3- (2, 2, 6, 8—テトラメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (2, 2, 6, 8—テトラメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン一 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（402. 3mg)をメタノール（5mL)とテトラヒ ドロフラン（3mL)に溶解し、 4N水酸化リチウム水溶液（1. 4mL)をカ卩えた。室温で終 夜攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水 層に 1N塩酸を加え酸性とした。析出した固体を濾取して、表題化合物（251. 5mg) を淡ピンク色結晶として得た。
[0671] 実飾 190
3—（2 イソブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0672] 工程 1
2 クロロー 4ーメチルペンタノイルク口リドの製造
DL 口イシン（10g)に塩ィ匕チォ-ル（5. 5mL)を加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、ォキサリルクロリド（7. OmL
)と N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）をカ卩えた。室温で 2時間攪拌した後、濃縮し、ト ルェンで共沸して、表題化合物を得た。
[0673] 工程 2
2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル） 4—メチルバレルアミド の製造
2 -ァミノ 4, 6 ジメチルフエノール（686mg)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15m L)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 05g)と 2 クロ口— 4—メチル ペンタノイルクロリド（1. 23g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を分液し、得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0674] 工程 3
2 イソブチルー 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 2で得られた 2 クロロー N— (2 ヒドロキシ—3, 5 ジメチルフエ-ル）ー4 メチルバレルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（1 . 04g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1N塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n へキサン 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して 、更に n—へキサン力も結晶化して、表題ィ匕合物（520mg)を黄色固体として得た。
[0675] 工程 4
3—（2 イソブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 イソブチルー 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（350 mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（415mg)とアタリ ル酸メチル (0. 270mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェ チルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合 物 (455mg)を無色油状物として得た。
[0676] 工程 5
3—（2 イソブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（455mg)をメタノール（5mL)に 溶解し、 IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 13mL)を加えた。室温で 1時間攪拌した後 、溶媒を留去し、水をカ卩えて、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカロ え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n —へキサン力も結晶化して、表題化合物（392mg)を白色結晶として得た。
[0677] 実施例 91
3— ( (R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1
, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0678] 工程 1
(S) 2 クロロー 4ーメチルペンタノイルク口リドの製造
(S)— 2 クロ口— 4—メチル吉草酸（5g)を塩化メチレン（50mL)に溶解し、ォキサ リルクロリド (4. 29mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）をカ卩えた。室温で 2時間 攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題化合物を得た。
[0679] 工程 2
(S) 2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル） 4—メチルバレ ルアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 37g)に酢酸ェチル（30mL)と水（30mL )を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（2. 10g)と工程 1で得られた (S)— 2 —クロ口一 4—メチルペンタノイルクロリド（2. 46g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反 応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0680] 工程 3
(R)— 2 イソブチルー 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン の製造
工程 2で得られた（S) 2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル） —4—メチルバレルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム（2. 07g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加えた後、析出 した固体を濾取した。得られた固体を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（99 Omg)を黄色固体として得た。
[0681] 工程 4
3— ( (R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン (817mg)を N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（965mg) とアクリル酸メチル (0. 630mL)をカ卩えた。 80°Cで 12時間加熱攪拌した後、反応液 に酢酸ェチルと水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル = 3： 1)で精製して、 表題化合物（1. 10g)を無色油状物として得た。
[0682] 工程 5
3— ( (R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（1. 10g)をメタノール（20 mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（6. 88mL)をカ卩えた。室温で 0. 5時間 攪拌した後、溶媒を留去し、水を加えて、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1 N塩酸をカ卩ぇ酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（920mg)を白色結晶として得た。
[0683] 実施例 92
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0684] 工程 1
2 ブロモ 3 フエ-ルプロピオン酸の製造
DL フエ-ルァラニン（22. 2g)を 48%臭化水素酸（80mL)に懸濁させ、氷冷下 で水（27mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム（11. lg)を滴下した。ジイソプロピルェ 一テルを加えた後、氷冷下で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。得られた酢酸ェチル層を水、亜硫酸ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（18. 6g )を淡黄色油状物として得た。
[0685] 工程 2
2 ブロモー 3 フエ-ルプロピオ-ルクロリドの製造
2 ブロモ—3 フエ-ルプロピオン酸（6. Og)をクロ口ホルム（25mL)に溶解し、 ォキサリルクロリド（2. 97mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）をカ卩えた。室温で 終夜攪拌した後、濃縮し、トルエンで共沸して、表題ィ匕合物を黄色油状物として得た
[0686] 工程 3
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）—3 フエ-ルプロピオ ンアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 83g)と工程 2で得られた 2—プロ モー 3 フエ-ルプロピオ-ルクロリド（3. 24g)を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物を褐色油状物として得た。
[0687] 工程 4
2 ベンジル— 6, 8 ジメチルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン— 3—オンの製造 工程 3で得られた 2 ブロモー N—（2 ヒドロキシ—3, 5 ジメチルフエ-ル）ー3 —フエ-ルプロピオンアミドを N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸力 リウム（2. l lg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固 体を濾取し、表題化合物（2. 20g)を橙色固体として得た。
[0688] 工程 5
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造 2 ベンジル一 6, 8 ジメチルー 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（300m g)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（309mg)とアクリル 酸メチル (0. 201mL)を加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 10%クェン 酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合 物（356mg)を橙色油状物として得た。
[0689] 工程 6
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（351mg)をメタノール（6mL)に溶 解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を 留去し、 4N水酸ィ匕ナトリウム水溶液と水をカ卩え、ジェチルエーテルで洗浄した。水層 をセライト濾過することにより、不溶物を取り除いた。得られた水層に 1N塩酸を加え 酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（290mg)を淡橙色結晶として得た。
[0690] 実飾 193
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0691] 工程 1
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）へキサンアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 5g)に酢酸ェチル（15mL)と水（15mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 83g)と 2 ブロモへキサノィルブ ロミド（2. 18mL)を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 表題化合物を得た。 [0692] 工程 2
2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3 オンの製造 工程 1で得られた 2 ブロモー N— (2 ヒドロキシ—3, 5 ジメチルフエ-ル）へキ サンアミドを N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 26g)を 加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、析出した固体を濾取し、表題 化合物（2. 37g)を橙色固体として得た。
[0693] 工程 3
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2—ブチルー 6, 8—ジメチルー 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジンー3—ォン（3001118 )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（355mg)とアクリル 酸メチル (0. 232mL)をカ卩えた。 90°Cで 6. 5時間加熱攪拌した後、反応液に 10% クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表 題化合物 (400mg)を橙色油状物として得た。
[0694] 工程 4
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（395mg)をメタノール (6mL)に溶解 し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 24mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒 を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え 酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を n キサンで結晶化して、表題化合物（312mg)を白色結晶として得た。
[0695] 実施例 94
3— (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0696] 工程 1
2 ブロモ Ν— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシ一 4—メチノレフエ二ノレ） 3—メチノレ プチノレアミドの製造
6 アミノー 2, 4 ジクロロー 3 メチルフエノール塩酸塩（1. 5g)に酢酸ェチル（2 OmL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 49g)と実施例 6の工程 1で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（1. 41g)を加え、室温 で 1. 5時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾過することで取り除いた後分液し、得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0697] 工程 2
6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オンの製造
工程 1で得られた 2 ブロモ N— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシ一 4—メチルフ ェニル）—3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 22g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と n—へキサンを加 えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（1. 70g)を黄土色固体として得た。
[0698] 工程 3
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オン（300mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（30 2mg)とアクリル酸メチル (0. 197mL)を加えた。 90°Cで 5時間加熱攪拌した後、反 応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =6： 1)で精 製して、表題ィ匕合物（386mg)を無色油状物として得た。
[0699] 工程 4 3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（ 380mg)をメタノ ール（6mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 05mL)をカ卩え、室温で終夜 攪拌した。反応液に水を加えた後、不溶物を濾過することで取り除き、水層をジェチ ルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした。析出した固体を 濾取して、表題化合物（291mg)を白色結晶として得た。
[0700] 実施例 95
3— (2—イソプロピノレー 7 二トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0701] 工程 1
2 ブロモー N—（2 ヒドロキシー 4 -トロフエ-ル） 3 メチルブチルアミドの製 造
2 -ァミノ 5 -トロフエノール（ 1. 00 lg)に酢酸ェチル（ 12mL)と水（ 10mL)を 加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 0968g)と実施例 6の工程 1で得られ た 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（1. 4848g)を加え、室温で終夜攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 (2. 0159g)を黄色固体として得 た。
[0702] 工程 2
2 -イソプロピル 7 二トロ— 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 4 二トロフエ-ル）—3—メチルブチルアミド（2. 0085g)を N, N ジメチノレホノレムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 1303g) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 4391g)を黄色固体として得た。
[0703] 工程 3 3— (2—イソプロピノレー 7 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2—イソプロピル一 7 -トロ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（332. 4m g)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（388. 4mg)とアタリ ル酸メチル (0. 253mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェ チルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール = 97： 3)で精製して、表題化合物
(248. 2mg)を黄色油状物として得た。
[0704] 工程 4
3— (2—イソプロピノレー 7 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (2—イソプロピノレー 7 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（237. 6mg)をメタノール（2. 5mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 738mL)を加えた。室温で攪拌した後、溶 媒を留去し、水を加えてジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカロ え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール = 95； 5)で精製して、表題化合物
(118. 7mg)を黄色結晶として得た。
[0705] 実施例 96
3— (2—イソプロピノレー 6 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0706] 工程 1
2 ブロモー N—（2 ヒドロキシー 5 -トロフエ-ル） 3 メチルブチルアミドの製 造
2 -ァミノ 4 -トロフエノール（ 1. 0027g)に酢酸ェチル（ 10mL)と水（ 10mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 0969g)と実施例 6の工程 1で得ら れた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（1. 5032g)を加え、室温で終夜攪拌し た。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 9585g)を黄色固体と して得た。
[0707] 工程 2
2 -イソプロピル 6 二トロ— 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 5 二トロフエ-ル）—3—メチルブチルアミド（1. 9511g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 1015g) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 4462g)を黄色固体として得た。
[0708] 工程 3
3— (2—イソプロピノレー 6 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2—イソプロピル一 6 -トロ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（331. lm g)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（392. lmg)とアタリ ル酸メチル (0. 253mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェ チルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム—メタノール = 97： 3)で精製して、表題化合物
(386. 4mg)を黄色油状物として得た。
[0709] 工程 4
3— (2—イソプロピノレー 6 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (2—イソプロピノレー 6 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（379. 6mg)をメタノール（4mL)に溶 解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 178mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、 溶媒を留去した。水と 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られ た酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノー ル = 95 : 5)で精製して、表題化合物（277. 4mg)を淡黄色結晶として得た。
[0710] 実施例 97
3- (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1
, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0711] 工程 1
2 -ァミノ 4 トリフルォロメチルフエノールの製造
2 二トロ一 4 トリフルォロメチルフエノール（3. 0951g)をテトラヒドロフラン（15m
L)に溶解した。この溶液に 7. 5%パラジウム 炭素（299. 8mg)を加え、水素雰囲 気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮 して、表題化合物（2. 6346g)を灰色固体として得た。
[0712] 工程 2
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 5 トリフルォロメチルフエ-ル）—3—メチルブチ ルアミドの製造
2 ァミノ一 4 トリフルォロメチルフエノール（1. 0090g)に酢酸ェチル（10mL)と 水（10mL)をカ卩ぇ溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム (0. 9558g)と実施例 6の 工程 1で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（1. 4406g)を加え、室温で 終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（2. 0145g)を得 た。
[0713] 工程 3
2 -イソプロピル 6 トリフルォロメチル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オン の製造
2 ブロモー N— (2 ヒドロキシー5 トリフルォロメチルフエ-ル）ー3—メチルブ チルアミド（2. 0051g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（1. 0272g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ヱチルと水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 4858g)を淡黄色固 体として得た。
[0714] 工程 4
3- (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 -イソプロピル 6 トリフノレオロメチノレ 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 ォ ン（338. 8mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（362. Omg)とアクリル酸メチル (0. 24mL)を加えた。 100°Cで終夜加熱攪拌した後、反応 液に酢酸ェチルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 97： 3)で精製して 、表題化合物 (437. 4mg)を淡黄色油状物として得た。
[0715] 工程 5
3- (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（418. 5mg)をメタノール（ 4mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 212mL)をカ卩えた。室温で終夜攪 拌した後、溶媒を留去した。水と 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（361. 2mg)を淡黄色固体として得た。
[0716] 実施例 98
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0717] 工程 1
2 クロ口一 4—メチル 6 二トロフエノールの製造
2 クロロー 4 メチルフエノール（6. 42g)と亜硝酸ナトリウム（10. 4g)の混合物に 、 n—へキサン（75mL)とジイソプロピルエーテル（35mL)と水（50mL)をカ卩えた後、 4. 5N硫酸（l lOmL)を室温で滴下した。 0. 5時間室温で攪拌した後、反応液を分 液し、得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去し、得られた残渣を水で結晶化して、表題化合物 (8. 04g)を淡黄色 固体として得た。
[0718] 工程 2
2 -ァミノ 6 クロ口一 4 メチルフエノールの製造
2 クロ口一 4 メチル - 6 -トロフエノール（4. Og)をエタノール（40mL)に溶解 した。この溶液に酸ィ匕白金（34mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 3日間 攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（2 . 49g)を茶色油状物として得た。
[0719] 工程 3
2 ブロモ N— (3 クロ口一 2 ヒドロキシ一 5—メチルフエ-ル） 3—メチルブチ ルアミドの製造
2 -ァミノ 6 クロ口一 4 メチルフエノール（630mg)に酢酸ェチル（ 10mL)と水 (lOmL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（840mg)と実施例 6の工程 1 で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（1. 20g)をカ卩え、室温で 0. 5時間 攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
[0720] 工程 4
8 クロロー 2 イソプロピルー6—メチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン の製造
工程 3で得られた 2 ブロモ—N—（3 クロロー 2 ヒドロキシ 5 メチルフエ-ル )一 3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（6mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム（829mg)を加え、室温で 4日間攪拌した。反応液に 1N塩酸と水を加えた後、析 出した固体を濾取した。得られた固体を n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物（75 9mg)を黄色固体として得た。
[0721] 工程 5 3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—ォ ン（360mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（415mg) とアクリル酸メチル (0. 27mL)を加えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢 酸ェチルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題 化合物 (489mg)を無色油状物として得た。
[0722] 工程 6
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（489mg)をメタノール ( 1 OmL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3. OmL)をカ卩えた。室温で 0. 5時間 攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。得ら れた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、 n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物 (420mg)を白色結晶として得た。
[0723] 実施例 99
3— (2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b] [l, 4]ォキサジ ン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0724] 工程 1
2 ブロモ N— (1—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 3—メチルブチルアミドの製 造
2 -ァミノ 1 ナフトール塩酸塩 ( 1. 0062g)に酢酸ェチル（ lOmL)と水（ 10mL) を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. 2999g)と実施例 6の工程 1で得ら れた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（1. 2585g)を加え、室温で終夜攪拌し た。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 7268g)を褐色固体と して得た。
[0725] 工程 2
2 イソプロピル—4H—ナフト[1, 2-b] [l, 4]ォキサジンー3 オンの製造
2 ブロモ N— (1—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 3—メチルブチルアミド（1 . 7268g)を N, N—ジメチルホルムアミド（18mL)に溶解し、炭酸カリウム（0. 9293 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、酢酸ェチル で抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 2357g)を褐色固体として得た。
[0726] 工程 3
3— (2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b] [l, 4]ォキサジ ン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 イソプロピル 4H—ナフト[1, 2-b] [l, 4]ォキサジンー3 オン（997. lmg )を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 1480g)とアタリ ル酸メチル (0. 75mL)を加えた。 85°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェチ ルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合物（ 1. 1871g)をオレンジ色油状物として得た。
[0727] 工程 4
3— (2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b] [l, 4]ォキサジ ン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b] [l, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（1. 1572g)をメタノール（10mL)に溶 解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3. 5mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、溶 媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加 え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 95： 5)で精製し、エタノールか ら結晶化して、表題化合物（592. lmg)を結晶として得た。
[0728] 実施例 100
3— (8—クロ口一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0729] 工程 1
2 -ァミノ 6 クロ口フエノールの製造
2 クロ口一 6 二トロフエノール（1. 0023g)をエタノール（lOmL)に溶解した。こ の溶液に酸ィ匕白金（12mg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 7時間攪拌し た。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 95 : 5)で精製して、表題化合物（615. 3mg
)を茶色固体として得た。
[0730] 工程 2
2 ブロモー N—（3 クロロー 2 ヒドロキシフエ二ノレ） 3—メチノレブチノレアミドの製 造
2 -ァミノ 6 クロ口フエノーノレ (615. 3mg)に酢酸ェチノレ（6mL)と水（6mL)を 加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（124. 5mg)と実施例 6の工程 1で得ら れた 2 ブロモ—3—メチルプチリルクロリド（1. 1329g)を加え、室温で終夜攪拌し た。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 4579g)を茶色油状物 として得た。
[0731] 工程 3
8 クロ口一 2—イソプロピル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 オンの製造
2 ブロモ N— (3 クロ口一 2 ヒドロキシフエニル） 3—メチルブチルアミド（1. 3663g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（801. 3mg )を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えた後、酢酸ェチルで 抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物（943. 5mg)を黄土色固体として得た。
[0732] 工程 4
3— (8—クロ口一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
8 クロ口一 2—イソプロピノレ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（927. 8m g)を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 1404g)とァク リル酸メチル (0. 75mL)を加えた。 85°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸ェ チルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、表題化合 物（1. 2007g)を黄色油状物として得た。
[0733] 工程 5
3— (8—クロ口一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— (8—クロ口一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（1. 1813g)をメタノール（10mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3. 8mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶 媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸を加 え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 95 : 5)で精製し、 n—へキサン —エタノール力も結晶化して、表題ィ匕合物（804. 3mg)を白色結晶として得た。
[0734] 実施例 101
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0735] 工程 1
4 ェチル 2 メチルフエノールの製造
4 ァセチルー 2 メチルフエノール（10. Og)をメタノール（lOOmL)に溶解し、濃 塩酸（10滴）を加えた。この溶液に水酸化パラジウム（1. 5g)を加え、水素雰囲気下（
3. 8kgfZcm2)とした後、室温にて 3. 5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し た後、減圧濃縮して、表題化合物（9. 2g)を淡黄色油状物として得た。
[0736] 工程 2
4 -ェチル 2 メチル - 6 -トロフエノールの製造
4 ェチル—2—メチルフエノール（9. 2g)と亜硝酸ナトリウム（13. 8g)の混合物に 、 n—へキサン（97mL)、ジイソプロピルエーテル（42mL)と水（69mL)をカ卩えた後、
4. 5N硫酸（140mL)を滴下した。室温で攪拌した後、反応液をジイソプロピルエー テルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキ サン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（10. 6g)を黄色固体として得た
[0737] 工程 3
2 アミノー 4 ェチル 6 メチルフエノールの製造
4ーェチルー 2—メチルー 6 -トロフエノール（5. Og)をメタノール（50mL)に溶解 した。この溶液に 7. 5%パラジウム—炭素（800mg)をカ卩え、水素雰囲気下とした後
、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、表題ィ匕 合物 (4. 17g)を黄土色固体として得た。
[0738] 工程 4
2 ブロモ N— (5 ェチル—2 ヒドロキシ— 3—メチルフエ-ル）—3—メチルブ チルアミドの製造
2 アミノー 4 ェチル 6 メチルフエノール（ 1. Og)に酢酸ェチル（ 15mL)と水（ 15mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（1. l lg)と実施例 6の工程 1 で得られた 2 ブロモー 3—メチルブチリルクロリド（1. 58g)をカ卩え、室温で 1. 5時間 攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題ィ匕合物を黄色固体として得た。
[0739] 工程 5
6 ェチルー 2 イソプロピル 8—メチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3—ォ ンの製造
工程 4で得られた 2 ブロモー N—（ 5 ェチル 2 ヒドロキシ 3 メチルフエ- ル） 3—メチルブチルアミドを N, N -ジメチルホルムアミド（ 15mL)に溶解し、炭酸 カリウム（1. 37g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を 濾取して、表題化合物（1. 44g)を黄土色固体として得た。
[0740] 工程 6
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6 ェチル 2 イソプロピル 8 メチル 4H べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3— オン（400mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（473m g)とアクリル酸メチル (0. 309mL)を加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液 に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル =6： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（510mg)を淡黄色油状物として得た。
[0741] 工程 7
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（505mg)をメタノール（ 7mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 58mL)を加えた。室温で終夜攪拌 した後、溶媒を留去し、水と 1N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られ た酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサンで結晶化して、表題ィ匕合物 (433mg) を白色固体として得た。
[0742] 実施例 102
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造 [0743] 工程 1
2 ブロモペンタノイルク口リドの製造
2 ブロモ吉草酸（5. 0666g)をクロ口ホルム（25mL)に溶解し、氷冷下で、ォキサ リルクロリド (4. 8mL)と N, N ジメチルホルムアミド（2滴）をカ卩えた。室温で攪拌した 後、濃縮して、表題化合物（5. 5392g)を得た。
[0744] 工程 2
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）バレルアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（1. 0032g)に酢酸ェチル（lOmL)と水（10 mL)を加え溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（1. 2381g)と工程 1で得られ た 2 ブロモペンタノイルクロリド（1. 7713g)を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。反 応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物 (2. 368g)を茶色油状物として得 た。
[0745] 工程 3
6, 8 ジメチルー 2 プロピル—4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オンの製造
2 ブロモ—N— (2 ヒドロキシ— 3, 5 ジメチルフエ-ル）バレルアミド（2. 309g )を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 3141g)をカロえ 、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチル（30mL)と水（30mL)を加えた後、酢 酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 n—へキサン-酢酸ェチルで結晶化して、 表題化合物（1. 0768g)を茶色固体として得た。
[0746] 工程 4
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
6, 8 ジメチルー 2 プロピル—4H べンゾ [1, 4]ォキサジンー3 オン（461. 8mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（586. 5mg)と アクリル酸メチル (0. 38mL)を加えた。 85°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に酢酸 ェチル（15mL)と水（15mL)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して
、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル =4 : 1)で 精製して、表題ィ匕合物（504. 6mg)をオレンジ色油状物として得た。
[0747] 工程 5
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（483. lmg)をメタノール (5mL)に 溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 5mL)を加えた。室温で終夜攪拌した後、溶 媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N塩酸をカロ え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題ィ匕合物 (461. lmg)を淡ピンク色結晶として得た。
[0748] 実施例 103
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフルォロメチル） 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸の製造
[0749] 工程 1
2 ブロモ N—[ 2 ヒドロキシ一 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3—メ チノレブチノレアミドの製造
2 アミノー 4, 6 ビス（トリフルォロメチル）フエノール（1. 0033g)に酢酸ェチル（ 10mL)と水（10mL)をカ卩ぇ溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム（689. 2mg)と実 施例 6の工程 1で得られた 2 ブロモー 3 メチルブチリルクロリド（ 1. 0374g)をカロえ 、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（2. 02 34g)を得た。
[0750] 工程 2
2 イソプロピル 6, 8 ビス（トリフルォロメチル） 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3—才ンの製造 2 ブロモ N— [ 2 ヒドロキシ— 3 , 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— メチルブチルアミド（2. 0234g)を Ν, N—ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭 酸カリウム（740mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（20mL) と水（20mL)をカ卩えた後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =4 : 1)で精製して、 表題化合物（1. 1993g)を黄色固体として得た。
[0751] 工程 3
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフルォロメチル） 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸メチルエステルの製造
2—イソプロピル一 6, 8 ビス（トリフルォロメチル） 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン —3—オン（575. 6mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（486. 5mg)とアクリル酸メチル (0. 32mL)を加えた。 85°Cで終夜加熱攪拌した 後、反応液に酢酸ェチルと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル =4 : 1)で 精製して、表題化合物 (431. 3mg)を黄色油状物として得た。
[0752] 工程 4
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフルォロメチル） 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸の製造
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフノレオロメチノレ） 2, 3 ジヒド 口べンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル]プロピオン酸メチルエステル（414. 6mg)をメ タノール (4mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)をカ卩えた。室温で 2時 間攪拌した後、溶媒を留去し、水（15mL)を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得 られた水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェ チル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して、表題ィ匕合物（363. 6mg)を白色固体として得た。
[0753] 実施例 104 3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0754] 工程 1
2 -ヒドロキシメチル 4—メトキシ一 6 ニトロフエノールの製造
2 ヒドロキシ一 5—メトキシ一 3 二トロべンズアルデヒド（2. Og)をメタノール（20m L)とテトラヒドロフラン（20mL)に懸濁させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（384m g)を加えた。室温で攪拌した後、反応液に水と 1N塩酸を加えた。析出した固体を濾 取して、表題化合物（1. 87g)を黄色固体として得た。その濾液を酢酸ェチルで抽出 し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を留去して、さらに表題ィ匕合物（147mg)を黄色固体として得た。
[0755] 工程 2
2 アミノー 6 ヒドロキシメチル 4—メトキシフエノールの製造
2 ヒドロキシメチル一 4—メトキシ一 6 二トロフエノール（2. Olg)をメタノール（20 mL)とテトラヒドロフラン（20mL)に溶解した。この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 (4 OOmg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終夜攪拌した。反応混合物をセラ イト濾過した後、減圧濃縮して、表題ィ匕合物をこげ茶色固体として得た。
[0756] 工程 3
2 ブロモ N— (2 ヒドロキシ一 3 ヒドロキシメチル一 5—メトキシフエ-ル） 3— メチルブチルアミドの製造
2 -ァミノ 6 ヒドロキシメチル 4 メトキシフエノール（765mg)に酢酸ェチル（ 1 OmL)、水（10mL)とテトラヒドロフラン（5mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナ トリウム（760mg)と実施例 6の工程 1で得られた 2 ブロモ 3—メチルブチリルクロリ ド（902mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 表題化合物を得た。
[0757] 工程 4
8 -ヒドロキシメチル 2 イソプロピル - 6—メトキシ 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジ ン— 3—オンの製造 工程 3で得られた 2 ブロモ N—（2 ヒドロキシ 3 ヒドロキシメチル 5—メト キシフエ-ル） 3 メチルブチルアミドを N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)に溶 解し、炭酸カリウム（934mg)を加え、室温で 6時間攪拌した。反応液に 10%クェン酸 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (n キサン一酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、表題化合物（
890mg)を褐色油状物として得た。
[0758] 工程 5
8 -ァセトキシメチノレ - 2 イソプロピル - 6 メトキシ 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 3—オンの製造
8 -ヒドロキシメチル 2 イソプロピル 6 メトキシ一 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサ ジンー3 オンをクロ口ホルム（10mL)に溶解し、ピリジン（0. 852mL)と無水酢酸（ 0. 798mL)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出 した。得られたクロ口ホルム層を 1N塩酸と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（1. 13g)を橙色油状物として得た。
[0759] 工程 6
2 -イソプロピル - 6—メトキシ 8 メチル 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 3 ォ ンの製造
8 ァセトキシメチル 2 イソプロピル 6 メトキシ一 4H ベンゾ [ 1 , 4]ォキサ ジン 3 オン（1. 13g)をメタノール（20mL)に溶解した。この溶液に水酸化パラジ ゥム（150mg)を加え、水素雰囲気下（3kgfZcm2)とした後、室温にて 4時間攪拌し た。反応混合物をセライト濾過した後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（779mg )をクリーム色固体として得た。
[0760] 工程 7
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
2 イソプロピル - 6 メトキシ 8—メチノレ -4H-ベンゾ [1, 4]ォキサジン 3— オン（300mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（352m g)とアクリル酸メチル (0. 230mL)を加えた。 90°Cで 11時間加熱攪拌した後、反応 液に 10%クェン酸水溶液と水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル =4 : 1)で 精製して、表題ィ匕合物（361mg)を無色油状物として得た。
[0761] 工程 8
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（355mg)をメタノール（ 6mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 10mL)をカ卩えた。室温で 4. 5時間 攪拌した後、溶媒を留去した。水と 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出 した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサン力も結晶化して、表題化合 物（298mg)を白色固体として得た。
[0762] 実施例 105
3—[ (1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒド 口べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸の製造
[0763] 工程 1
(2S, 3S) 2 クロロー 3—メチルペンタノイルク口リドの製造
(2S, 3S) 2 クロ口 3 メチル吉草酸（5g)をクロ口ホルム（25mL)に溶解し、 氷冷下で、ォキサリルクロリド（3. 74mL)と N, N ジメチルホルムアミド（1滴）をカロえ た。室温で攪拌した後、濃縮し、クロ口ホルムとトルエンで共沸して、表題化合物（5. 775g)を得た。
[0764] 工程 2
(2S, 3S)— 2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル）一 3—メチル バレルアミドの製造 2 アミノー 4, 6 ジメチルフエノール（3. 794g)に酢酸ェチル（38mL)と水（38m L)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウム (4. 649g)と工程 1で得られた（2S , 3S)— 2 クロ口 3—メチルペンタノイルクロリド（5. 775g)を加え、室温で 0. 5時 間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（7. 844g)を褐色 油状物として得た。
[0765] 工程 3
(1 —2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジン 3—才ンの製造
( (2S, 3S)— 2 クロ口一 N— (2 ヒドロキシ一 3, 5 ジメチルフエ-ル）一 3—メ チルバレルアミド（7. 84g)を N, N—ジメチルホルムアミド（78mL)に溶解し、炭酸力 リウム（5. 346g)をカ卩え、室温で攪拌した。反応液に水（200mL)をカ卩えた後、ジェ チルエーテルで抽出した。得られたジェチルエーテル層を水と飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合物（6. 034g)を得 た。
[0766] 工程 4
3—[ (1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒド 口べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸メチルエステルの製造
(1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 4H べンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 3—オン（3. 025g)を N, N ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム（3. 593g)とアクリル酸メチル（2. 34mL)をカ卩えた。 90°Cで 12時間加熱攪拌し た後、反応液に 10%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸 ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル = 9 : 1)で精製して、表題化合物（3. 134g)を淡橙色油状物として得た。
[0767] 工程 5
3—[ (1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒド 口べンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸の製造 3—[ (1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸メチルエステル（3. 12g)をメタ ノール（30mL)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液 (4. 88mL)をカ卩えた。室温で 3時間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られ た水層に 1N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 、表題化合物（3. 009g)を淡褐色油状物として得た。
[0768] 実施例 106
3— ( (R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレ 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0769] 工程 1
(S) 2 クロロー 3—メチルブチリルクロリドの製造
(S)— 2—クロ口一 3—メチル酪酸（20g)をクロ口ホルム（lOOmL)に溶解し、 N, N ージメチルホルムアミド (4滴）とォキサリルクロリド（16. 6mL)をカ卩え、室温で終夜攪 拌した。溶媒を留去した後、クロ口ホルムで共沸し、表題ィ匕合物（20. 2g)を黄色油状 物として得た。
[0770] 工程 2
(S)— 2 クロ口一 N— (3 クロ口一 2 ヒドロキシ一 5—メチノレフエ-ノレ） 3—メチ ルブチルアミドの製造
実施例 98の工程 2で得られた 2 ァミノ 6 クロロー 4 メチルフエノール（1. 80 g)に酢酸ェチル（25mL)と水（25mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウ ム（2. 39g)と工程 1で得られた（S)— 2 クロロー 3—メチルブチリルクロリド（2. 65g )を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、表題化合 物を得た。
[0771] 工程 3
(R)—8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オンの製造 工程 2で得られた（S) 2 クロ口一 N— (3 クロ口一 2 ヒドロキシ一 5—メチルフ ェニル）—3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（12mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 36g)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え 、析出した固体を濾取し、 n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（2. 13g)を黄色 固体として得た。
[0772] 工程 4
3— ( (R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレ 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(R)—8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（2. 13g)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2 . 46g)とアクリル酸メチル（1. 60mL)をカ卩えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（ 2. 49g)を無色油状物として得た。
[0773] 工程 5
3— ( (R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレ 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレー 6—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（2. 49g)をメタノー ル（35mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（11. 5mL)をカ卩えた。室温で 3日 間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1 N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（2. 09g)を白色結晶として得た。
[0774] 実施例 107
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレ 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造 [0775] 工程 1
(S) 2 クロ口一 N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチノレフエ-ノレ） 3—メチ ルブチルアミドの製造
実施例 81の工程 2で得られた 2 ァミノ 4 クロロー 6 メチルフエノール（ 1. 40 g)に酢酸ェチル（20mL)と水（20mL)を加え溶解した後、室温で炭酸水素ナトリウ ム（1. 86g)と実施例 106の工程 1で得られた（S)— 2 クロロー 3—メチルブチリルク ロリド（2. 06g)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し て、表題化合物を得た。
[0776] 工程 2
(R)—6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オンの製造
工程 1で得られた（S)— 2 クロ口一 N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチルフ ェニル）—3—メチルブチルアミドを N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 84g)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液に水と 1N塩酸を加え 、析出した固体を濾取して、表題化合物（1. 58g)を黄色固体として得た。
[0777] 工程 3
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレ 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(R)—6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（1. 58g)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（1 . 82g)とアクリル酸メチル（1. 19mL)をカ卩えた。 80°Cで終夜加熱攪拌した後、反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、表題化合物（ 2. 08g)を無色油状物として得た。
[0778] 工程 4
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレ 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（2. 08g)をメタノー ル（30mL)に溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9. 57mL)をカ卩えた。室温で 3日 間攪拌した後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層に 1 N塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残 渣を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（1. 78g)を白色固体として得た。
[0779] 工程 5
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレ 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [1, 4]ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸'（R)—1—フエ-ルェチルァミン塩 の製造
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（1. 45g)を酢酸ェチル（29mL) に溶解し、（R)— 1—フエ-ルェチルァミン（563mg)を加え、加熱還流した。室温ま で放冷した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（1. 68g)を白色固体として得 た。
[0780] 工程 6
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレ 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸'（R)— 1 フエ-ルェチルァミン 塩（1. 60g)に酢酸ェチル（30mL)と 1N塩酸（30mL)をカ卩えた。室温で攪拌した後 、酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n キサン力 結晶 化して、表題化合物（1. 13g)を白色結晶として得た。
[0781] 実施例 108
3— ( (R)— 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0782] 工程 1
(S)— 2 クロ口一 Ν— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシフエ-ノレ） 3—メチノレブチノレ アミドの製造
実施例 80の工程 1で得られた 2 アミノー 4, 6 ジクロロフェノール塩酸塩（2. 5g) に酢酸ェチル（30mL)とテトラヒドロフラン（20mL)と水（30mL)をカ卩ぇ溶解した後、 室温で炭酸水素ナトリウム（2. 95g)と実施例 106の工程 1で得られた (S)—2 クロ 口— 3—メチルプチリルクロリド（2. 17g)を加え、室温で攪拌した。反応液を分液し、 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン— 酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表題化合物（2. 52g)をクリーム色固体として得た。
[0783] 工程 2
(R) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン の製造
(S)— 2 クロ口一 N— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシフエ-ノレ） 3—メチノレブチ ルアミド（2. 52g)を N, N ジメチルホルムアミド（25mL)に溶解し、炭酸カリウム（1 . 76g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、 表題化合物（1. 99g)を淡ピンク色固体として得た。
[0784] 工程 3
3— ( (R)— 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(R) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—ォ ン（1. 94g)を N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 06g )とアクリル酸メチル（1. 34mL)を加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 1 0%クェン酸水溶液と水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン—酢酸ェチル =6： 1)で精製し て、表題ィ匕合物（2. 63g)を淡黄色油状物として得た。 [0785] 工程 4
3- ( (R) -6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3- ( (R) -6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸メチルエステル（2. 63g)をメタノール（25 mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7. 6mL)を加えた。室温で終夜攪拌し た後、溶媒を留去し、水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に 1N 塩酸をカ卩ぇ酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣 を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（2. 05g)を白色固体として得た。
[0786] 工程 5
3- ( (R) -6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸'（R)—1—フエ-ルェチルァミン塩の製造
3— ( (R)— 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（2. Olg)を酢酸ェチル（50mL)に溶解し 、（R)— 1—フエ-ルェチルァミン（0. 772mL)をカ卩え、加熱還流した。均一溶液とな つたことを確認後、室温まで徐冷した。析出した固体を濾取した後、この白色固体（1 . 87g)を酢酸ェチル (47mL)から再結晶した。析出した固体を濾取して、表題化合 物（1. 44g)を白色固体として得た。
[0787] 工程 6
3— ( (R)— 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (R)— 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン— 4—ィル）プロピオン酸 '（R)—l—フエ-ルェチルァミン塩（1. 42 g)に酢酸ェチル（15mL)、 IN塩酸（6. 26mL)と水をカ卩えた。室温で攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣を n—へキサン—酢酸 ェチルカゝら結晶化して、表題化合物（990mg)を白色結晶として得た。 [0788] 実施例 109
3— ( (S)— 8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0789] 工程 1
(R)—2 ブロモ—3—メチルブチリルクロリドの製造
(R)—2—ブロモ—3—メチル酪酸（2g)をクロ口ホルム（10mL)に溶解し、氷冷下 で、 N, N ジメチルホルムアミド（1滴）とォキサリルクロリド（1. 26mL)とを加え、室 温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣をクロ口ホルムで共沸し、表題 化合物（1. 1303g)を黄色油状物として得た。
[0790] 工程 2
2 クロ口一 4—メチル 6 -トロフエノールの製造
2 クロ口一 4—メチルフエノール（60. Og)にジイソプロピルエーテル（300mL)と 9 N硫酸（335mL)とをカ卩えた後、水（240mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム（90. Og) を室温で 1時間かけて滴下した。 1時間室温で攪拌した後、反応液を水と飽和食塩 水とで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 をメタノール（200mL)と水（600mL)とで結晶化し、氷冷下で 1時間攪拌した後濾取 して、表題化合物（73. 6g)を得た。
[0791] 工程 3
2 -ァミノ 6 クロ口一 4 メチルフエノール塩酸塩の製造
2 クロ口一 4 メチル - 6 -トロフエノール（73. 5g)をエタノール（700mL)に溶 解した。この溶液に酸ィ匕白金（1. 37g)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて 20 時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、得られた濾液を液量が約 500mL になるまで減圧濃縮した。得られた残渣に 4N塩ィ匕水素（酢酸ェチル溶液） (HOmL )と n—へキサン（500mL)とをカロえ、析出した固体を濾取して、表題化合物（61. 5g )を得た。
[0792] 工程 4
(R)— 2 ブロモ N— (3 クロ口一 2 ヒドロキシ一 5—メチノレフエ-ノレ） 3—メチ ルブチルアミドの製造 2 アミノー 6 クロロー 4 メチルフエノール塩酸塩（lOOmg)に、酢酸ェチル（0. 5mL)と水（2. 5mL)とをカ卩えて溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（105mg) と工程 1で得られた (R)— 2 ブロモ— 3—メチルブチリルクロリド（106mg)の酢酸ェ チル（2. OmL)溶液とを加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を分液し、得られた酢 酸ェチル層を水と飽和食塩水とで順次洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去して、表題ィ匕合物（168. 5mg)をベージュ色固体として得た。
[0793] 工程 5
(S)—8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オンの製造
(R)— 2 ブロモ N— (3 クロ口一 2 ヒドロキシ一 5—メチノレフエ-ノレ） 3—メ チルブチルアミド（166mg)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、炭酸力 リウム（93mg)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を 濾取して、表題ィ匕合物（108. 5mg)を白色固体として得た。
[0794] 工程 6
3— ( (S)— 8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(S)—8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン（70mg)を N, N ジメチルホルムアミド（lmL)に溶解し、炭酸カリウム（81 mg)とアクリル酸メチル (0. 053mL)とを加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、反応 液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を 水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル =6 : 1)で精製 して、表題化合物（87. 5mg)を無色油状物として得た。
[0795] 工程 7
3— ( (S)— 8 クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (S)— 8 クロ口一 2 イソプロピノレ - 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（85mg)をメタノー ル（3mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 26mL)をカ卩えた。室温で終夜 攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えてジェチルエーテルで洗浄し た。得られた水層に 1N塩酸を加えて酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢 酸ェチル層を水と飽和食塩水とで順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、得られた残渣を n—へキサン力も結晶化して、表題化合物（67. 4mg)を 白色結晶として得た。
[0796] 実施例 110
3— ( (S)— 6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0797] 工程 1
4 クロ口一 2—メチル 6 -トロフエノールの製造
4 クロロー 2 メチルフエノール（ lOOg)を酢酸（900mL)に溶解した後、濃硝酸（ lOOmL)を室温で約 1時間かけて滴下した。室温で 1時間攪拌した後，水を加えた。 析出した固体を濾取して、表題ィ匕合物（102g)を黄色固体として得た。
[0798] 工程 2
2 -ァミノ 4 クロ口一 6 メチルフエノール塩酸塩の製造
4 クロ口一 2—メチル 6 二トロフエノール（50. 3g)をテトラヒドロフラン（250mL
)に溶解した。この溶液に酸ィ匕白金（lg)を加え、水素雰囲気下とした後、室温にて終 夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、得られた濾液に 4N塩ィ匕水素 (酢酸 ェチル溶液）（134mL)を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物 (47. lg)を ベージュ色固体として得た。
[0799] 工程 3
(R)— 2 ブロモ N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチノレフエ-ノレ） 3—メチ ルブチルアミドの製造
2 アミノー 4 クロロー 6 メチルフエノール塩酸塩（380mg)に、酢酸ェチル（3m L)と水（10mL)とを加えて溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナトリウム（395mg)と実 施例 109の工程 1で得られた (R)— 2 ブロモー 3 メチルブチリルクロリド（400mg) の酢酸ェチル（7mL)溶液とを加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を分液し、得ら れた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水とで順次洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去して、表題化合物 (629. lmg)を淡茶色固体として得た。
[0800] 工程 4
(S)—6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オンの製造
(R) 2 ブロモ N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メチノレフエ-ノレ） 3—メ チルブチルアミド（627mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸力 リウム（352mg)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を 濾取して、表題化合物 (434. lmg)を淡ベージュ色固体として得た。
[0801] 工程 5
3— ( (S)— 6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(S)—6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3 オン（200mg)を N, N ジメチルホルムアミド（2. 5mL)に溶解し、炭酸カリウム（ 229mg)とアクリル酸メチル (0. 15mL)とを加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル 層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン 酢酸ェチル =6： 1)で 精製して、表題化合物（257. 3mg)を無色油状物として得た。
[0802] 工程 6
3— ( (S)— 6 クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべ ンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3— ( (S)— 6 クロ口一 2 イソプロピノレ - 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（ 255mg)をメタノ ール (4mL)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 78mL)をカ卩えた。室温で 4時 間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えてジェチルエーテルで洗浄 した。得られた水層に氷冷下で 1N塩酸を加えて酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を n キサン力ゝら結晶化して、表題化合物（1 99. 2g)を淡ピンク色結晶として得た。
[0803] 実施例 111
3 （（S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
[0804] 工程 1
(R)— 2 ブロモ N— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチルブチ ルアミドの製造
実施例 80の工程 1で得られた 2 アミノー 4, 6 ジクロロフヱノール塩酸塩（420m g)に、酢酸ェチル（5mL)と水（lOmL)とをカ卩えて溶解した後、氷冷下で炭酸水素ナ トリウム（395mg)と実施例 109の工程 1で得られた (R)— 2 ブロモー 3 メチルブ チリルクロリド (400mg)の酢酸ェチル (5mL)溶液とを加え、室温で 2時間攪拌した。 反応液を分液し、得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水とで順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ n キサン—酢酸ェチル =6 : 1)で精製して、表題ィ匕合物（641. 5mg)をクリーム 色固体として得た。
[0805] 工程 2
(S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピノレ一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン の製造
(R)— 2 ブロモ N— (3, 5 ジクロロ一 2 ヒドロキシフエ-ノレ） 3—メチノレブチ ルアミド（640mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し、炭酸カリウム（33 8mg)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取して 、表題ィ匕合物 (465. 6mg)を白色固体として得た。
[0806] 工程 3
3 （（S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル）プロピオン酸メチルエステルの製造
(S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 4H ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—ォ ン（200mg)を N, N ジメチルホルムアミド（2mL)に溶解し、炭酸カリウム（213mg) とアクリル酸メチル (0. 14mL)とを加えた。 90°Cで終夜加熱攪拌した後、反応液に 1 0%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル =6： 1)で精製して、 表題ィ匕合物（187. 3mg)を無色油状物として得た。
[0807] 工程 4
3 （（S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸の製造
3 （（S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸メチルエステル（ 185mg)をメタノール ( 3m L)に溶解し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 53mL)を加えた。室温で終夜攪拌した 後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えてジェチルエーテルで洗浄した。得られ た水層に 1N塩酸をカ卩えて酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水とで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 得られた残渣をジェチルエーテル一 n—へキサン力も結晶化して、表題ィ匕合物（100 . 2mg)を白色結晶として得た。
[0808] 実施例 1乃至 111の化合物の1 H— NMRスペクトルデータを表 1乃至表 23に示す
1H—NMR ^ベクトルは CDC1又は DMSO— d中、テトラメチルシランを内部標準
3 6
として測定し、全 δ値を ppmで示した。
表中の記号は次のような意味である。
s：シンク、レット (singlet)
d:ダブレット（doublet)
t :トリプレット（triplet)
q：カルテット (quartet)
quin：クインアット (quintet)
septet：セフテツト (septet)
dd:ダブノレ ダブレット (double doublet)
ddd:ダブノレ ダブノレ ダブレット (double double doublet) brs :ブロード シングレット (broad singlet) m：マノレチプレット（multiplet)
J :カップリング定数（coupling constant) [表 1]
Figure imgf000256_0001
[表 2] 実施例
構造式 NMR
番 TJ"
(400 MHz, D S0-d6) 0.94 (d, J=6.72Hz, 3H), 0.98 (d， J=6.72Hz, 3H), 2.06 ― 2.14 (m, IH), 4. 0 (d, J=6.72Hz, IH), 4.53 (d,
6 J-17.74Hz, IH), 4.68 (d, J=17.741Iz, IH),
6.97 - 7.05 (tn, 4H)， 13.05 (brs, IH)
0
(400 MHz, CDCリ 0.98 (d， J=6.72Hz, 3H)， 1.12 (d, J=6.96Hz, 3H), 1.21 (d,
J=6.72Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.92Hz, 3H), 2.35 - 2.48 (m, IH), 3.42 (septet,
7 J=6. 6Hz, 1H)， 4.82 (d， J=6.28Hz, 111),
4.85 - 4.98 (m, 1H)， 5.55 - 5.70 (m， IH),
0
6.75 (dd, J=8. L2, 1.40Hz, IH), 6.98 (dd, J=5.56, 5.56Hz, IH), 7.06 (dd, J=7.88, 1.40Hz, IH)
(400 MHz, CDC13) 0.99 (d, J=6.72Hz， 3H), 丫 3 H3
1.12 (d, J=6.92Hz, 3H), 1.21 (d,
άχ J=6.96Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.96Hz, 3H),
2.35 - 2.50 (m, HI), 3.42 (septet,
8 6.96Hz, IH), 4.83 (d, 6.48Hz, IH) ,
4.85 - 5.00 (m, IH), 5.55― 5.70 (m, IH),
0
6.75 (dd, J=7.88, 1.40Hz, IH), 6.99 (dd,
J=8.08, 8.08Hz, IH), 7.07 (dd, J=7.88，
1.12Hz, IH)
(300 MHz, DMSO- de) 0.96 (d, J=6.78Hz, 3H),
1.05 (d, =6.78Hz, 3H), 1.18 (d,
J=6.78Hz, 3H)， 1.22 (d, J=fi.78llz, 3H)，
9 2.15 ― 2.29 (m, IH), 3.24 ― 3.31 (m, IH),
4.41 (d, J=5.14Hz, IH), 4.54 (d,
J=17.79Hz, IH), 4.62 (d, J=17.79Hz, IH),
0
6.78 ― 6.84 (m, IH), 6.94 - 7.01 (m, 2H)
(300 MHz, DMS0-d6) 1.18 (d, J=6.60Hz, 6H), 3.1fi ― 3.32 (m, IH), 4.58 (s， 2H), 4.69 (s, 2H), 6.84 - 6.88 (m, 1H)， 6.95 - 7.03
10 άχ (m, 2H), 13.06 (brs, IH) 0
Figure imgf000258_0001
[s挲] [εΐ80]
Figure imgf000259_0001
L9Z
0911^0/ LOOZdT/lDd 170S980/ .00Z OAV
[9挲] [W80]
Figure imgf000260_0001
893
ZTS0/.00ZdT/X3d 1^0S980/.00Z OAV 3H) ,
, 2H), 6H)，
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
292
ZTSO/.OOZdf/X3d 1-0S980//.00Z O [ΐ ΐ峯] [6180]
Figure imgf000265_0001
S9S
09ll≤0/Z-00ldf/13d tOS980/L00r O
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000266_0002
V2Z
9ZTS0/.00^df/X3d 170S980/.00Z: OAV
Figure imgf000267_0001
]
Figure imgf000268_0001
4]
Figure imgf000269_0001
mm i zso]
Figure imgf000270_0001
893
9ZTS0/.00Zdf/X3d 170S980/.00Z OAV
Figure imgf000271_0001
]
Figure imgf000272_0001
8]
Figure imgf000273_0001
]
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
] [zz [οεδο]
Figure imgf000276_0001
IZ
0911^0/ LOOZdT/lDd 170S980/ .00Z OAV
Figure imgf000277_0001
3]
Figure imgf000278_0001
[0832] 次に、本発明を以下の製剤例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明は これら製剤例によって限定されるものではない。
[0833] 製剤例 1 (カプセルの製造）
1)実施例 1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース lOmg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム lmg
1)、 2)、 3)及び 4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
[0834] 製剤例 2 (錠剤の製造）
1)実施例 1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g 4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム lg
1)、 2)、 3)の全量及び 30gの 4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒 末に 14gの 4)及び lgの 5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あ たり実施例 1の化合物 30mgを含有する錠剤 1000錠を得る。
実施例 2乃至 111の化合物にっ 、ても、上記製剤例 1又は製剤例 2と同様にカプセ ル又は錠剤を製造することができる。
[0835] 試,験例 1 ヒト URAT1発現,細朐を用いた尿酸蝓送阳.害試験
ヒト URAT1完全長 cDNAを発現ベクター pcDNA3. 1にサブクローユングし、リポ フエクタミン 2000を用いたリボソーム法により、ヒト URAT1遺伝子をヒト胎児腎由来 細胞（HEK293細胞）にトランスフエタトした。同時に、発現ベクター pcDNA3. 1の みをトランスフエタトした HEK293細胞（以下、 mock細胞）も作製した。 geneticin耐 性を指標にヒト URAT1遺伝子を発現する HEK293細胞又は mock細胞を選別した 。下記方法と同様の方法で、 14cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標 に、ヒト URAT1遺伝子が機能的に発現して ヽることも確認した。
[0836] ヒト URAT1発現 HEK293細胞又は mock細胞を、 10%ゥシ胎児血清、 0. 5mg/ mLの geneticin硫酸塩、 100units/mLの penicillin及び 100 μ g/mLの strept omycinを含むダルベッコ改変イーグル MEM培地（高グルコース）で、 37°C及び 5 %炭酸ガスの条件下、インキュベーター内で培養した。 96wellの plate (poly— D— Lysine coated)に lxl05cellsZwellで細胞を播種し、 24時間後に以下の尿酸輸 送阻害試験を行った。なお、当該試験は室温条件下で実施した。
[0837] 各 wellから培地を吸引除去した後、細胞を Hank' s Balanced Salt Solution ( HBSS)で 1回洗浄し、 HBSS 100 μ LZwell中で 5分間プレインキュベーションし た。 HBSSを吸引除去した後、種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド (14Cで 標識された尿酸；最終濃度 50 μ Μ)を含むアツセィバッファー（上記 HBSS中の NaC 1を Na— gluconateで置換したもの）を 50 μ L/wellで添カ卩し、 5分間取り込み反応 を行った。反応終了後直ちに氷冷した HBSS 150 LZwellで 2回洗浄し、マイク 口シンチ TM 20 (PerkinElmer)を 50 μ LZwellで添カ卩した。攪拌して細胞を溶解 させた後、液体シンチレーシヨンカウンター (TOP COUNT Packard)にて各 well の放射活性を測定した。
[0838] URAT1特異的な尿酸輸送を示す放射活性 (実施例化合物無添加（DMSO添カロ )でのヒト URAT1発現 HEK293細胞と mock細胞における放射活性の差）を 100% として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送度（％)を算出し、尿酸輸送度が 50 %に阻害された実施例化合物濃度 (IC )を求めた。その結果を表 24乃至表 27に
50
示す。表 24乃至表 27中、「+ + +」は IC 値が 300nM未満、「+ +」«IC 値が 30
50 50
OnM乃至 3000nM未満、「十」は IC 値が 3000nM以上であることを示す。
50
[0839] [表 24]
実施例 hURAT 1
I cso
1 +
2 +
3 +
4 +
5 +
6 +
7 + +
8 + +
9 +
10 +
1 1 +
12 +
13 +
14
15 +
16 + +
1 7 +
18 +
19 +
20 +
21 +
22 + +
23 +
24 +
25 +
26 +
27 +
28 +
29 +
30 + 実施例 hURAT 1 番号 I c50
3 1 +
32 +
33 +
34 +
35 +
36 + +
37 + 4-
38 + + +
39 +
40
4 1 +
42 + +
43 + +
44 + + +
45 + +
46 +
47 + +
48 +
49 + +
50 +
5 1 + +
52 +
53 + +
54 +
55 +
56 +
57 +
58 + +
59 + +
60 + + ] 実施例 hURAT 1 番号 I c50
61 + + +
62 + +
63 + + +
64 + +
65 +
66 + +
67 + +
68 + +
69 +
70 +
71 +
72 + + +
73 + + +
74 + + +
75 + +
76 +
77 +
78 +
79 +
80 + + +
81 + + +
82 +
83 + +
84 + +
85 +
86 +
87 + + +
88 + +
89 +
90
Figure imgf000284_0001
試験例 2 ヒト肝ミクロソームを用いた CYP阻害試験
ヒト肝ミクロソーム（Xenotech LLC, Lenexa KSより購入） 20mg protein/m L を lOOmMリン酸カリウム緩衝液 (pH7. 4) 70 Lと懸濁し、さらに DMSO にて溶解した実施例化合物溶液 0. を混合し、 37°Cで 5分間プレインキュベー シヨンした。 NADPH生成系補酵素溶液（]3— nicotinamide adenine dinucleot ide phosphate : 5. 2mM、 D— glucose— 6— phosphate : 13. 2mM、 ィ匕マグ ネシゥム： 13. 2mM、 glucose— 6— phosphate dehydrogenase： 1. 8U/ mL) 2 5 μ L及び DMSOにて溶解したモデル基質（CYP3A4： midazolam lmM、 CYP 2D6 : bufuralol lmM、 CYP2C9 : diclofenac 2mM) 0. 5 Lを加えて反応を 開始し， 37°Cで 10分間インキュベーション後、内部標準物質 (propranolol 1 ^ M) を含むァセトニトリル 200 /z Lをカ卩えて遠心分離（室温 3000rpm、 20分）した。上清 中の各モデル基質より生成した代謝物量を高速液体クロマトグラフィー Zマススぺタト ロメトリー (LCZMSZMS)を用いて測定し、各 CYP酵素活性を求めた。実施例化 合物無添加時 (DMSO 0. 5 L添加）の酵素活性を 100%として 50%阻害率を示 す濃度 (IC )を算出した。その結果を表 28に示す。
50
[0844] なお、比較例として、以下に示す特開平 3— 135917号公報に記載の化合物の CY P酵素活性について、上記と同様にして IC を算出した。その結果も合わせて表 28
50
に示す。
[0845] [化 36]
Figure imgf000285_0001
[0846] [表 28]
実施例番号 CYP 2 C 9阻害 I C5。 (μΜ)
9 30
14 > 50
1 6 > 50
36 > 50
37 > 50
38 > 50
54 > 50
55 > 50
56 > 50
64 > 50
65 > 50
69 > 50
73 > 50
74 > 50
83 > 50
84 > 50
91 > 50
94 > 50
1 01 > 50
1 02 > 50
105 > 50
1 06 > 50
107 > 50
1 08 > 50
1 09 > 50
1 10 > 50
1 1 1 > 50
比較例 1 6
[0847] 上記試験例 1 (ヒト URAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験)から明らかなよう に、本発明化合物及びその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、優れた U RATI活性阻害作用を有する。また、試験例 2(CYP阻害試験)から明らかなように、 本発明化合物及びその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、比較例化合 物 (特開平 3— 135917号公報に記載の化合物）と比較して、 CYP阻害作用がない 力、又は非常に弱い。
[0848] このことから、本発明化合物及びその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物 は、尿酸の再吸収を強く抑制する効果を有していること、更には、 CYPを実質的に阻 害することがな 、ことから副作用の恐れも非常に低 、ことを示して 、る。 [0849] 従って、本発明化合物は、 URAT1活性を阻害することにより、尿酸の再吸収を阻 害させ、それにより、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節 炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与 する病態の治療剤又は予防剤となる。
[0850] さらには、上記尿酸が関与する病態の原因疾患、合併症又は併発している可能性 の高い疾患として、例えば、痛風関節炎、尿路結石、高血圧又は高血圧合併症、高 脂血症又は高脂血症合併症、糖尿病又は糖尿病合併症、肥満症又は肥満症合併 症、尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症等がある。高尿酸血症を含むこれら疾患に 対する治療剤又は予防剤と薬学的に有効量の本発明化合物又はその医薬上許容さ れる塩、或いはその溶媒和物を併用することは、これら疾患の治療又は予防に効果 的である。また、血中尿酸値を上昇させる薬剤に医薬上有効量の本発明化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を併用することは、血中尿酸値の上 昇を抑制するために効果的である。
産業上の利用可能性
[0851] 本発明は、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風 腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患、虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態 の治療又は予防等に有用である。
[0852] 本出願は、日本で出願された特願 2006— 019800および米国で出願された 60Z
772, 218を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [ 1 ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或 ヽはその溶媒 和物を含む URAT1活性阻害剤。
[化 1]
Figure imgf000288_0001
[式中、
Qは、
D -CH 一、又は
2
2) -（C=Z) - であり；
zは、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xは、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)—S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Uま、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり； Yは、
1)単結合、
2)下記グループ Αより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、
1- 4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い アルケニレン基、
2- 4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキ-レン基、又は
2-4
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6- 14
であり；
R1は、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3- 8
6)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する (但し、
Qが、一（C=Z)—であり、
Zが、硫黄原子であり、
Lが、単結合であり、かつ
R4及び R5の一方が水素原子であり、他方がイソプロピル基又は sec ブチル基であ るときは、
Yが、
1)単結合、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2-4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、
2-4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキ-レン基、又は
2-4
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
である。 )
[グループ A]
1)ハロゲン原子、
2)—OR10 (式中、 R10は、
(a)水素原子、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、又は
1 -6
(c) COR11 (式中、 R11は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C アルキル基、 d) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる
1 -6 1 -6
同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
e)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもょ 、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
f)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i)及 び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
g) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれ
7- 12 7- 12
る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )、又は
1 - 6
h)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又 は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )である。 )である。 )、
1 - 6
3)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1 -6
4)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（a)及び（ b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
5) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同
7- 12 7- 12
一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
6)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一又は異 なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
7) -COR11 (式中、 RUは、前記と同義である。 )、
8)— NR12R13 (式中、 R12及び R13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R12と R13力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力 なる窒素含有 飽和複素環（当該複素環は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもよ!、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )を形成してもよ 、。 )、
1 - 6
9)— CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
10)— NR14CORU (式中、 R11は、前記と同義であり、 R14は、
(a)水素原子、又は (b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よ!、C アルキル基である。 )、
1 -6
11)— NR14S ( = 0) R11 (式中、 R11及び R14は、前記と同義である。）、
2
12)— NR14CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R14は、前記と同義である。）、
13)— SR1C> (式中、 は、前記と同義である。）、
14)— S ( = 0)RU (式中、 R11は、前記と同義である。）、
15)— S ( = 0) R11 (式中、 R11は、前記と同義である。 )、
2
16)— S ( = 0) NR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 (a) 及び (b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記 (a)及び (b)より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
20)シァノ基、及び
21) -トロ基
[グループ B]
1)ハロゲン原子、 2)水酸基、
3) R C アルコキシ基、
1-6
4)— N RIR15R16 (式中、 R15及び R16は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b) C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R15と R16が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力もなる窒素含有 飽和複素環を形成してもよい。）、
5)— CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、前記と同義である。）、
6)— COR17 (式中、 R17は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c) C アルキル基、又は
1-6
(d) C アルコキシ基である。 )、
1 -6
7)— NR18COR17 (式中、 R17は、前記と同義であり、 R18は、
(a)水素原子、又は
(b) C アルキル基である。）、
1 -6
8)— NR18CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R18は、前記と同義である。）、
9) -NR18S ( = 0) R19 (式中、 R18は、前記と同義であり、 R19は、 C アルキル基で
2 1-6
ある。 )、及び
10) -S ( = 0) R19 (式中、 R19は、前記と同義である。 ) o ]
2
下記一般式 [ 1 ' ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或 、はその溶 媒和物。
[化 2] [式中、
Qは、
D -CH 一、又は
2
2)—（C =Z)—
であり；
zは、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xは、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lは、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yは、
1)単結合、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、
1— 4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2— 4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1—4 6-14
であり； R1は、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1-6
(b)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ V、C アルケニル基、
2- 6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもよ 1ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9は、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、 2)ハロゲン原子、
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1- 6
5)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3-8
6)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、
(i) Qが、 - (C=Z)—であり、かつ
Lが、単結合であるときは、
Yが、
1)単結合、
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2- 4
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基 であり、かつ
R5が、
1)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
2-6
2)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2-6
3)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
4)下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
5)ハロゲン原子であるか、或いは
6) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成する；
(ii)以下の化合物を除く。
3— [2— (4—メトキシベンジル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル]プロピオン酸、
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。 )
[グループ A]
1)ハロゲン原子、 2)—OR10 (式中、 R10は、
(a)水素原子、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、又は
1 -6
(c) COR11 (式中、 R11は、
a)水素原子、
b)水酸基、
c)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C アルキル基、
1 - 6
d) C アルコキシ基（当該 C アルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる
1 -6 1 -6
同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
e)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記（ i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもょ 、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
f)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（i)及 び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい C アルキル基。）、
1 - 6
g) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれ
7- 12 7- 12
る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )、又は
1 - 6
h)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又 は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )である。 )である。 )、
1 - 6
3)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1 -6
4)シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、下記（a)及び（ b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
5) C ァラルキル基（当該 C ァラルキル基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同
7- 12 7- 12
一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
6)ァラルコキシ基（当該ァラルコキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一又は異 なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
7) -COR11 (式中、 R11は、前記と同義である。 )、
8)— NR12R13 (式中、 R12及び R13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である力、又は (c) R12と R13が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力もなる窒素含有 飽和複素環（当該複素環は、下記 (i)及び (ii)より選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもょ 、。
(i)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよ 、C アルキル基。 )を形成してもよ 、。 )、
1-6
9)— CONR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
10)— NR14CORU (式中、 R11は、前記と同義であり、 R14は、
(a)水素原子、又は
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基である。）、
1 -6
11) -NR14S ( = 0) R11 (式中、 R11及び R14は、前記と同義である。）、
2
12)— NR14CONR12R13 (式中、 R12、 R13及び R"は、前記と同義である。）、
13)— SR1G (式中、 R1Gは、前記と同義である。）、
14)— S ( = 0) RU (式中、 R11は、前記と同義である。）、
15) - S ( = 0) R11 (式中、 R11は、前記と同義である。）、
2
16) - S ( = 0) NR12R13 (式中、 R12及び R13は、前記と同義である。）、
2
17)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、下記 (a) 及び (b)より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有 する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、下記 (a)及び (b)より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、 19)ァリールォキシ基（当該ァリールォキシ基は、下記 (a)及び (b)より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a)下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b)下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基。）、
1 -6
20)シァノ基、及び
21) -トロ基
[グループ B]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3) C アルコキシ基、
1 -6
4)— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、それぞれ同一又は異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b) C アルキル基である力、又は
1 -6
(c) R15と R16が、それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環力もなる窒素含有 飽和複素環を形成してもよい。）、
5)— CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、前記と同義である。）、
6)— COR17 (式中、 R17は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c) C アルキル基、又は
1 - 6
(d) C アルコキシ基である。 )、
1 -6
7)— NR18COR17 (式中、 R17は、前記と同義であり、 R18は、
(a)水素原子、又は
(b) C アルキル基である。）、
1 -6
8)— NR18CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R18は、前記と同義である。 )、
9) -NR18S ( = 0) R19 (式中、 R18は、前記と同義であり、 R19は、 C アルキル基で
2 1 - 6
ある。 )、及び 10) -S ( = 0) R19 (式中、 R19は、前記と同義である。 ) o ]
2
下記一般式 [A— 1]で表される、請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩、或いはその溶媒和物。
[化 3]
Figure imgf000304_0001
[式中、
Zが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xが、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、 3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは 7) R4及び R5は、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1-6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3-8
6)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、
(i) Lが、単結合であるときは、
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、 3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1- 4 6-14
であり、かつ
R5が、
1)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
2- 6
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2-6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
5)ハロゲン原子であるか、或いは
6) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成する；
(ii)以下の化合物を除く。
3— [2— (4—メトキシベンジル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル]プロピオン酸。 )。 ]
下記一般式 [A— 2]で表される、請求項 2又は 3に記載の化合物又はその医薬上 許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 4]
Figure imgf000308_0001
[式中、
Zが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Xが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、 1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
1 -6
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1 -6
5) C アルコキシ基、
1 -6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基である力、或いは
8) R6と R7が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若し くは不飽和の炭素環を形成する
(但し、 L力 単結合であるときは、
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
2-4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2-4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1- 4 6-14
であり、かつ
R5が、
1) C アルキル基、
2- 6
2)フエ-ル基、又は
3)ベンジル基
である。 )。 ]
下記一般式 [A— 3]で表される、請求項 2乃至 4のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 5]
Figure imgf000310_0001
[式中、
Zが、酸素原子であり；
Xが、酸素原子であり；
Lが、単結合であり；
Yが、 C ァノレキレン基であり； R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4が、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は
2-6
3)フヱ-ル基
であり；
R5が、
1) c アルキル基、又は
2- 6
2)フヱ-ル基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3- 8
であり、 R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
であるか、或いは
R6と R7が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しく は不飽和の炭素環を形成する。 ]
下記一般式 [A— 4]で表される、請求項 2乃至 5のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 6]
Figure imgf000312_0001
[式中、
Zが、酸素原子であり；
Xが、酸素原子であり；
Lが、単結合であり；
Yが、 C アルキレン基であり；
2-3
R1が、
1)—COOH、又は
2)—COOR (式中、 Rは、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもよい C アルキル基である。） であり；
R4が、
1)水素原子、
2) C アルキル基、又は
2-6
3)フヱ-ル基
であり；
R5が、
1) c アルキル基、又は
2- 6
2)フヱ-ル基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3- 8
であり、
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
である。 ]
下記一般式 [A— 5]で表される、請求項 2乃至 6のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 [化 7]
Figure imgf000314_0001
[式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、
2-6
であり；
R5が、
1) C アルキル基、又は
2- 6
2)フ ϋニル基
であり；
R6及び R8力 それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3- 8
であり；
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、 1)水素原子、 2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C ァ /レコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)ニトロ基
である。 ]
下記一般式 [A— 6]で表される、請求項 2乃至 7のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 8]
Figure imgf000315_0001
[式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2)一 COO一 C アルキル基
1 -6
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、
2-6
であり；
R5が、
1) C アルキル基、又は
2-6
2)フ ニル基
であり； R6及び R8力 それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、
1-6
4) C アルコキシ基、又は
1-6
5) C シクロアルキル基
3-8
であり；
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基
である
(但し、 R6、 R7、 R8及び R9の少なくともいずれか一つが C アルキル基、トリフルォロ
1-6
メチル基、 C アルコキシ基、又は C シクロアルキル基である。 ) o ]
1-6 3-8
下記一般式 [A— 7]で表される、請求項 2乃至 8のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 9]
Figure imgf000316_0001
[式中、
R1が、 1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1 -2
であり；
R4が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基、
3-4
であり；
R5が、 C アルキル基であり；
3-4
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1 -6
4) C シクロアルキル基
5-6
であり；
R7及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1 -6
5) C アルコキシ基、又は
1 -6
6) C シクロアルキル基
5-6
である
(但し、 R6、 R7、 R8及び R9の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基、トリフルォロ
1 -6
メチル基、 C アルコキシ基、又は C シクロアルキル基である。 ) o ]
1 -6 5-6
下記一般式 [A— 8]で表される、請求項 2乃至 9のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 10]
Figure imgf000318_0001
[式中、
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1 -2
であり；
R4が、水素原子であり；
R5が、 C アルキル基であり；
3-4
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1 -6
4) C シクロアルキル基
5-6
であり；
R7が、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、又は
4) C アルキル基
1 -6
であり；
R9が、水素原子である
(但し、 R6、 R7及び R8の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基、トリフルォロメチ
1 - 6
ル基、又は C シクロアルキル基である。 ) o ]
5-6
下記一般式 [A— 9]で表される、請求項 2乃至 10のいずれかに記載の化合物又は その医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[化 11]
Figure imgf000319_0001
[式中、
R1が、—COOHであり；
R4が、水素原子であり；
R5が、 C アルキル基であり；
3-4
R6が、
1)塩素原子、又は
2) C アルキル基
1-6
であり；
R7が、
1)水素原子、又は
2) C アルキル基
1-6
であり；
R8が、
1)塩素原子、又は
2) C アルキル基
1-6
であり；
R9が、水素原子である
(但し、 R6、 R7及び R8の少なくとも 、ずれか一つが C アルキル基である。 )。 ]
1-6
[12] 下記一般式 [B— 1]で表される、請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容さ れる塩、或いはその溶媒和物。
[化 12]
Figure imgf000320_0001
[式中、
Xが、
1)酸素原子、
2)硫黄原子、
3)— S ( = 0)—、又は
4) -S ( = 0)
2
であり；
Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は (a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、
1- 6
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ァルケ-ル基、
2- 6
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6- 14
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァラルキル基、又は
7- 12
6)ハロゲン原子であるか、或いは
7) R4及び R5が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 6の飽和の 炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置 換基で置換されてもょ ヽ)を形成し；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルキル基、 4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ アルコキシ基、
1-6
5)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ シクロアルキル基、
3-8
6)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァリール基、
6-14
7)二トロ基、
8)シァノ基、
9)— COOH、又は
10)— COOR (式中、 Rは前記と同義である。 )
であるか、或いは
11) R6と R7、 R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選 ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、以下の化合物を除く。
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。）。 ]
Xが、
1)酸素原子、又は
2)硫黄原子
であり； Lが、
1)単結合、又は
2) -（C = 0) - であり；
Yが、
1)単結合、
2)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ 1、C ァノレキレン基、
1- 4
3)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァルケ-レン基、又は
2- 4
4)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ いじ ァノレキレン C ァリーレン基
1-4 6-14
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2)—じ001^(式中、1^は
(a)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい C アルキル基、
1 -6
(b)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいァリル基、
(c)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいフエ-ル基、又は
(d)前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よいベンジル基
である。）であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、 3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6、 R7、 R8及び R9力 それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)トリフルォロメチル基、
4) C アルキル基、
1-6
5) C アルコキシ基、
1-6
6) C シクロアルキル基、又は
3-8
7)二トロ基である力、或いは
8) R7と R8又は R8と R9が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環（当該炭素環は、前記グループ Aより選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい）を形成する
(但し、以下の化合物を除く。
(E) -4- (2, 2 ジメチル一 6 二トロ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィノレ）—4—ォキソ 2—ブテン酸、
(6—メトキシー8—メチルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢酸
(2, 2 ジメチルー 6 -トロー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）酢 酸、及び
(2E, 4E)— 3—メチル—6—ォキソ—6— (6, 6, 9, 9—テトラメチル— 2, 3, 6, 7, 8, 9一へキサヒドロナフト [2, 3— b] [l, 4]ォキサジンー4 ィル） 2, 4 へキサジェ ン酸。）；
請求項 2又は 12に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和 物。
Xが、酸素原子であり；
Lが、 （C = 0)—であり； Yが、
1)単結合、
2) C アルキレン基、又は
1- 4
3) C ァノレケニレン基
2- 4
であり；
R1が、
1)—COOH、又は
2) COO C アルキル基
1-6
であり；
R4及び R5が、それぞれ同一又は異なって、
1)水素原子、
2) C アルキル基、
2- 6
3)フエ-ル基、又は
4)ベンジノレ基
であり；
R6及び R8が、それぞれ同一又は異なって、
1)ハロゲン原子、
2)トリフルォロメチル基、
3) C アルキル基、又は
1-6
4) C シクロアルキル基
3- 8
であり；
R7及び R9力 それぞれ水素原子である；
請求項 2、 12又は 13のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或 いはその溶媒和物。
下記群より選ばれる請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物。
(8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル )酢酸 (実施例 10)、 3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 14)、
(8 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル)酢酸 (実施例 15)、
3- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 16)、
4- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル)酪酸 (実施例 18)、
4- (2, 8 ジイソプロピル 3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ン— 4—ィル)酪酸 (実施例 20)、
(8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル)酢酸（実施例 26)、
3— (8—イソプロピル一 2, 2 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 33)、
(8 イソプロピル 2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)酢酸 (実施例 34)、
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル)プロピオン酸 (実施例 35)、
3— (8—イソプロピル一 3—ォキソ 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 38)、
(2 ェチル 8—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル)酢酸（実施例 39)、
3—（2 ェチルー 8 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 40)、
2- [ (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)メチル]安息香酸 (実施例 41)、
3- (2, 8 ジイソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 2, 2 ジメチルプロピオン酸（実施例 42)、 3—（2 イソプロピルー7—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 43)、
3—（2 イソプロピルー8—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 44)、
3—（8— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 46)、
3— (8—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 47)、
3— (7—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 48)、
3— (8— tert—ブチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 49)、
3— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1 , 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 50)、
3—（8 ェチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 53)、
3—（2 イソプロピルー6—メチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 58)、
3— (8—ェチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 59)、
3—（2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 61)、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 72)、
3— ((S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 73)、
3— ((R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 74)、 3— (6—メチル 3—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 75)、
3— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 81)、
3— (6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル)プロピオン酸 (実施例 82)、
3— (2, 6, 8 トリメチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル)プロピオン酸 (実施例 86)、
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 87)、
3—（6— tert—ブチルー 2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 88)、
3— (2, 2, 6, 8—テトラメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 89)、
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 90)、
3— ((R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 91 )、
3—（2 べンジルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 92)、
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 93)、
3— (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 94)、
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 6 トリフルォロメチル一 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 97)、
3— (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 98)、 3—（2 イソプロピルー3 ォキソ 2, 3 ジヒドロナフト[1, 2-b][l, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 99)、
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 101 )、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 102)、
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフノレオロメチノレ） 2, 3 ジヒド 口べンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 103)、
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 104)、
3—[(1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 105)、
3— ((R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレー 6—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 106)、
3— ((R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 107)、
3— ((S)— 8 クロ口一 2 イソプロピノレ - 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 109)、および
3— ((S)— 6 クロ口一 2 イソプロピノレ - 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 110)。
下記群より選ばれる請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物。
(3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸メチルエステ ル (実施例 1)、
(3 ォキソ—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン 4 ィル）酢酸メチルエステル (実施例 2)、
(2, 2 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル） 酢酸 (実施例 5)、 (2 イソプロピルー3 チォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィ ル)酢酸 (実施例 13)、
(3 チォキソー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）酢酸（実施例 1 7)、
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン一 4—ィ ル)プロピオン酸 (実施例 22)、
(2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]チアジン一 4—ィル） 酢酸 (実施例 30)、
3— (2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4— ィル)プロピオン酸 (実施例 32)、
3—（8 ブロモー 2 イソプロピノレー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 51)、
3— (7—クロ口一 2—イソプロピノレー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 62)、
3— (6—クロ口一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 63)、
3— (8—ブロモ 3—ォキソ 2 フエ二ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー 4 ィル）プロピオン酸（実施例 66)、
3— (7—クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 76)、
3— (6 クロ口一 3—ォキソ 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 77)、
3— (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 80)、
3— (2—イソプロピノレー 7 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 95)、
3— (2—イソプロピノレー 6 -トロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサ ジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 96)、 3— (8—クロ口一 2—イソプロピノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 100)、
3- ( (R) -6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 108)、および
3 （（S) 6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 111)。
下記群より選ばれる請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物。
4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一 4 ォキソ酪酸 (実施例 21)、
4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ酪酸（実施例 23)、
5- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー5 ォキソ吉草酸（実施 例 24)、
(Z) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィノレ）一 4—ォキソ 2— ブテン酸 (実施例 25)、
6- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4ーィル）ー6—ォキソへキサン酸（ 実施例 27)、
(E) -4- (2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィノレ）一 4—ォキソ 2— ブテン酸 (実施例 28)、
(2, 8 ジイソプロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル）ォキソ 酢酸 (実施例 29)、
3- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル）一 3 ォキソプロピオン酸（実施例 31)、
(E) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）—4—ォキソ—2 ブテン酸 (実施例 36)、
(Z) -4- (2, 8 ジイソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィ ル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 37)、 (E)— 4— (8—イソプロピル一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジ ンー4ーィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 45)、
(E)—4—(8—tert—ブチルー 2 イソプロピル—2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン一 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 52)
(E)— 4— (2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 54)、
(E)— 4— (8—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 55)、
(E)— 4— (2—イソプロピル一 7—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 56)、
(E)— 4— (7—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 57)、
(E)— 4— (8—ェチル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 60)、
(E)— 4— (2—イソプロピル一 6—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル）—4—ォキソ—2 ブテン酸（実施例 64)、
(E)— 4— (6—メチル 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 65)、
(E)— 4— (2 ェチル 8—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 67)
(E)— 4— (7—クロ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 68)、
(E)— 4— (6—クロ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン —4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 69)、
(E)— 4— (7—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 —ィル）—4—ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 70)、
(E)— 4— (6—クロ 2 フエ- 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4 ィル）ー4 ォキソー2 ブテン酸 (実施例 71)、 (E)— 4— (8—ブロモ 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン — 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 78)、
(E)— 4— (8—シクロへキシル 2—イソプロピル一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン一 4—ィル） 4—ォキソ 2 ブテン酸（実施例 79)、
(E)— 4— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4 ]ォキサジン 4 ィル） 4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 83)、
(E)— 4— (6—クロ口一 8—メチノレ一 2 フエ-ノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル）ー4 ォキソ 2 ブテン酸（実施例 84)、及び
(E)— 4— (6, 8 ジメチノレ一 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン一 4—ィル） 4 -ォキソ 2 ブテン酸 (実施例 85)。
下記群より選ばれる請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物。
3—（2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 61)、
3— ((S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 73)、
3— ((R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 74)、
3- (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 81)、
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 90)、
3— ((R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 91 )、
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 98)、
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 101 )、 3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 102)、
3—[(1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 105)、
3— ((R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレー 6—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 106)、及び
3— ((R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 107)。
下記群より選ばれる請求項 2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物。
3—（2 イソプロピル 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 61)、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 72)、
3— ((S)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 73)、
3— ((R)— 2—イソプロピル一 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 74)、
3— (6—クロ口一 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 81)、
3—（2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 87)、
3— (2—イソブチル 6, 8 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4 ィル)プロピオン酸（実施例 90)、
3— ((R)— 2—イソブチル 6, 8 ジメチル一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベンゾ[ 1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 91 )、
3—（2 ブチルー 6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキ サジン— 4 ィル)プロピオン酸（実施例 93)、 3- (6, 8 ジクロロ一 2—イソプロピル一 7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 94)、
3- (8—クロ口一 2—イソプロピル一 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 98)、
3- (6—ェチル 2—イソプロピル一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4 ]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 101 )、
3- (6, 8 ジメチルー 3 ォキソー2 プロピル 2, 3 ジヒドロべンゾ [1, 4]ォ キサジン— 4—ィル)プロピオン酸（実施例 102)、
3— [2—イソプロピル一 3—ォキソ 6, 8 ビス（トリフノレオロメチノレ） 2, 3 ジヒド 口べンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 103)、
3- (2—イソプロピル一 6—メトキシ一 8—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロベン ゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル)プロピオン酸（実施例 104)、
3—[(1¾ 2—（（3)—56。ーブチル）ー6, 8 ジメチルー 3 ォキソ 2, 3 ジヒ ドロべンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル]プロピオン酸（実施例 105)、
3— ((R)— 8 クロ口一 2—イソプロピノレー 6—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 106)、
3— ((R)— 6 クロ口一 2—イソプロピノレー 8—メチノレ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 107)、
3— ((S)— 8 クロ口一 2 イソプロピノレ - 6 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [1, 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 109)、および
3— ((S)— 6 クロ口一 2 イソプロピノレ - 8 メチノレ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン 4 ィル）プロピオン酸（実施例 110)。
[20] 請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物を含む医薬組成物。
[21] 請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物を含む URAT1活性阻害剤。
[22] 請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容される塩、或いは その溶媒和物を含む血中尿酸値低下剤。 [23] 請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物を含む血中尿酸値低下剤。
[24] 請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容される塩、或いは その溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
[25] 請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
[26] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 24又は 25に記載の、尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤。
[27] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎または痛風腎である、請求項 24又は 25に記載の、尿酸が関与する病態の 治療剤又は予防剤。
[28] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項 24又は 25に記載の、尿酸が 関与する病態の治療剤又は予防剤。
[29] 医薬上有効量の、請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容 される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治療 方法又は予防方法。
[30] 医薬上有効量の、請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許 容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、尿酸が関与する病態の治 療方法又は予防方法。
[31] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 29又は 30に記載の治療方法又は予防方法。
[32] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎または痛風腎である、請求項 29又は 30に記載の治療方法又は予防方法。
[33] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項 29又は 30に記載の治療方法 又は予防方法。
[34] 医薬上有効量の、請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容 される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、 URAT1活性阻害方法。
[35] 医薬上有効量の、請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許 容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、 URAT1活性阻害方法。
[36] 医薬上有効量の、請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容 される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
[37] 医薬上有効量の、請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許 容される塩、或いはその溶媒和物を投与することを含む、血中尿酸値の低下方法。
[38] 尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項 1に記載され た一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[39] 尿酸が関与する病態の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項 2乃至 19の
V、ずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使 用。
[40] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 38又は 39に記載の使用。
[41] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎または痛風腎である、請求項 38又は 39に記載の使用。
[42] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項 38又は 39に記載の使用。
[43] URAT1活性阻害剤を製造するための、請求項 1に記載された一般式 [1]の化合 物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[44] URAT1活性阻害剤を製造するための、請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化 合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[45] 血中尿酸値低下剤を製造するための、請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物 又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[46] 血中尿酸値低下剤を製造するための、請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合 物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[47] 請求項 1に記載された一般式 [1]の化合物又はその医薬上許容される塩、或いは その溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。 [48] 請求項 2乃至 19のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或い はその溶媒和物を含む、尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物
[49] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 請求項 47又は 48に記載の医薬組成物。
[50] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風 性関節炎または痛風腎である、請求項 47又は 48に記載の医薬組成物。
[51] 尿酸が関与する病態が、高尿酸血症である、請求項 47又は 48に記載の医薬組成 物。
[52] 請求項 47乃至 49のいずれかに記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を高尿 酸血症、痛風結節、急性痛風性関節炎、慢性痛風性関節炎、痛風腎、尿路結石、 腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患より選ばれる疾患の治療又は予防の用 途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物 に関する記載物を含む、商業パッケージ。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
JP2011074017A (ja) * 2009-09-30 2011-04-14 Fujiyakuhin Co Ltd 新規フェノール誘導体
WO2014017643A1 (ja) 2012-07-27 2014-01-30 佐藤製薬株式会社 ジフルオロメチレン化合物
US8987473B2 (en) 2011-01-28 2015-03-24 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
EP3205702A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Fuel compositions with additives
EP3205701A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Fuel compositions
EP3205704A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Methods for demulsifying
EP3205703A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Fuel additives
CN111943957A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104292175B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262276B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176B (zh) * 2014-10-07 2016-06-29 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292178B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341367B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
GB2568549A (en) * 2017-11-21 2019-05-22 Univ Leicester New compounds and uses
CN109839444B (zh) * 2017-11-27 2022-03-15 武汉科福新药有限责任公司 萘酚衍生物的分离方法及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60166674A (ja) * 1984-02-09 1985-08-29 Santen Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアジン誘導体
JPS63107970A (ja) * 1986-04-17 1988-05-12 Takeda Chem Ind Ltd チオラクタム−ｎ−酢酸誘導体
JPH03135917A (ja) * 1989-10-20 1991-06-10 Takeda Chem Ind Ltd 尿酸排泄剤
JPH04178375A (ja) * 1989-11-08 1992-06-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬
JPH1192476A (ja) * 1997-07-30 1999-04-06 Adir 新規な複素環化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
JP2000500134A (ja) * 1995-11-07 2000-01-11 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ベンゾキサジン抗菌剤
WO2005011611A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Irm, Llc Bicyclic compounds and compositions as pdf inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60166674A (ja) * 1984-02-09 1985-08-29 Santen Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアジン誘導体
JPS63107970A (ja) * 1986-04-17 1988-05-12 Takeda Chem Ind Ltd チオラクタム−ｎ−酢酸誘導体
JPH03135917A (ja) * 1989-10-20 1991-06-10 Takeda Chem Ind Ltd 尿酸排泄剤
JPH04178375A (ja) * 1989-11-08 1992-06-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬
JP2000500134A (ja) * 1995-11-07 2000-01-11 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ベンゾキサジン抗菌剤
JPH1192476A (ja) * 1997-07-30 1999-04-06 Adir 新規な複素環化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
WO2005011611A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Irm, Llc Bicyclic compounds and compositions as pdf inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CALIENDO G. ET AL: "Synthesis and Vasorelaxant Activity of New 1,4-benzoxazine Derivatives Potassium Channel Openers", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 10, no. 8, 2002, pages 2663 - 2669, XP003016071 *
KATEKAR G.F.: "[1,4]Thiazino[2,3,4-ij]quinoline Derivatives and Related Heterocycles", AUST. J. CHEM., vol. 25, 1972, pages 1283 - 1291, XP003024513 *
MARFAT A. AND CARTA M.P.: "An Improved Alkylation of 2H-1,4-Benzothiazin-3(4H)-one and Related Heterocyclic Anilides", SYNTHESIS, no. 5, May 1987 (1987-05-01), pages 515 - 517, XP001026331 *
MATSUMOTO Y. ET AL: "Novel Potassium Channel Activators: Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazine Derivatives", CHEM. PHAR. BULL., vol. 44, no. 1, January 1996 (1996-01-01), pages 103 - 114, XP008083465 *
TAWADA H. ET AL: "Studies on Antidiabetic Agents. IX. A New Aldose Reductase Inhibitor, AD-5467, and Related 1,4-Benzoxazine and 1,4-Benzothiazine Derivatives: Synthesis and Biological Activity", CHEM. PHARM. BULL., vol. 38, no. 5, May 1990 (1990-05-01), pages 1238 - 1245, XP008083464 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
JP2011074017A (ja) * 2009-09-30 2011-04-14 Fujiyakuhin Co Ltd 新規フェノール誘導体
US8987473B2 (en) 2011-01-28 2015-03-24 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
US9359350B2 (en) 2011-01-28 2016-06-07 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
EP3444238A2 (en) 2012-07-27 2019-02-20 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing difluoromethylene compounds
WO2014017643A1 (ja) 2012-07-27 2014-01-30 佐藤製薬株式会社 ジフルオロメチレン化合物
US9512119B2 (en) 2012-07-27 2016-12-06 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Difluoromethylene compound
US9650380B2 (en) 2012-07-27 2017-05-16 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Difluoromethylene compound
EP3205702A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Fuel compositions with additives
EP3205704A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Methods for demulsifying
EP3205703A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Fuel additives
WO2017137519A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Bp Oil International Limited Fuel compositions with additives
WO2017137514A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Bp Oil International Limited Methods for demulsifying
WO2017137518A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Bp Oil International Limited Fuel compositions
WO2017137521A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Bp Oil International Limited Fuel additives
EP3205701A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Bp Oil International Limited Fuel compositions
EA039920B1 (ru) * 2016-02-11 2022-03-28 Бп Ойл Интернешнл Лимитед Присадки к топливу
CN111943957A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

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