WO2007079961A1 - Substituierte thiazole und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

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Michael Haurand
Klaus Schiene
Sven KÜHNERT
Melanie Reich
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Grünenthal GmbH
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted thiazoles, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine
  • Classic opioids are effective in the treatment of severe to very severe pain, but often lead to undesirable side effects such as respiratory depression, vomiting, sedation, constipation or tolerance development. Furthermore, they are often not sufficiently effective in neuropathic pain, which particularly affects cancer patients.
  • An object of the present invention was therefore to provide novel compounds which are particularly suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of pain.
  • substituted thiazoles of the general formula I given below are suitable for mGluR ⁇ receptor regulation and therefore in particular as pharmaceutical active ingredients in medicaments for the prophylaxis and / or treatment of disorders associated with these receptors or processes Diseases can be used.
  • An object of the present invention are therefore substituted thiazoles of general formula I,
  • R 1 and R 2 together with the carbon atoms connecting them form an unsubstituted or at least monosubstituted phenylene radical
  • n 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 6 and R 10 together with the linking -CR 7 -CR 8 R 9 -N- group is a radical of the general formula D,
  • p and q are each 1, 2, 3, 4 or 5;
  • each of r and s is 2, 3 or 4;
  • R 4 and R 8 together with their linking -CR 5 -CR 6 R 7 -CR 9 group is a radical of the general formula G,
  • t is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 3 and R 10 together with their linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 - group is a radical of the general formula H,
  • u 3 or 4;
  • v and w independently of one another, are each 1, 2 or 3;
  • R 11 is unsubstituted or substituted aryl or unsubstituted or substituted heteroaryl; stands;
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 and R 53 are each unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl or alkynyl; unsubstituted or substituted heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl; unsubstituted or substituted cycloalkyl or cycloalkenyl; unsubstituted or substituted heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl; unsubstituted or substituted - (alkylene) cycloalkyl, - (alkenylene) cycloalkyl, - (alkynylene) cycloalkyl, - (alkylene) cycloalkyl, independently of one another
  • alkyl embraces in the sense of the present invention acyclic saturated hydrocarbon residues which may be branched or straight chained and unsubstituted or at least monosubstituted with as in the case of Ci- 12 alkyl 1 to 12 (ie, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) C-atoms or with as in the case of Ci -6 - alkyl is 1 to 6 (ie, 1, 2, 3, 4, 5 or 6) C- If one or more of the substituents are an alkyl radical or have an alkyl radical which is monosubstituted or polysubstituted, this may preferably have 1, 2, 3, 4 or 5, more preferably 1, 2, if appropriate or 3, substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN 1 -OH, -SH, -NH 2 , - N (C 1-5 -alkyl) 2 , - N (C 1-5 alkyl) (
  • substituents can be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2, -CN, -OH, -SH, -NH 2, - N (CHa) 2, -N (C 2 Hs) 2 and -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ).
  • Suitable C- ⁇ -i 2 alkyl radicals which may be unsubstituted or mono- or polysubstituted are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-butyl, tert-butyl, n -Pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, n-heptyl, n-octyl, -C (H) (C 2 H 5 ) 2 , -C (H) (nC 3 H 7 ) 2 and -CH 2 - CH 2 -C (H) (CH 3 ) - (CH 2 ) 3 -CH 3 .
  • Ci -6 alkyl radicals include, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, iso-pentyl , neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl.
  • multiply substituted alkyl radicals are meant those alkyl radicals which are monosubstituted, preferably triply or twice, at different or identical carbon atoms, for example, three times at the same carbon atom as in the case of -CF 3 or in different places as in the case of - (CHCI) - (CH 2 F). Multiple substitution can be with the same or different substituents.
  • substituted alkyl radicals for example -CF 3 , -CF 2 H, - CFH 2 , - (CH 2 J-OH, - (CH 2 J-NH 2 , - (CH 2 J-CN, - (CH 2 HCF 3 ), - (CH 2 HCHF 2 ), - (CH 2 ) - (CH 2 F), - (CH 2 ) - (CH 2 ) -OH, - (CH 2 ) - (CH 2 ) -NH 2 , - (CH 2 ) - (CH 2 ) -CN, - (CF 2 HCF 3 ), - (CH 2 ) - (CH 2 HCF 3 ) and - (CH 2 ) - (CH 2 ) - (CH 2 ) Called -OH.
  • alkenyl in the context of the present invention comprises acyclic unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chain and unsubstituted or at least monosubstituted and have at least one double bond, preferably 1, 2 or 3 double bonds, as in the case of C 2 i 2 alkenyl 2 to 12 (ie 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atoms or with as in the case of C 2-6 alkenyl 2 to 6 (ie 2, 3, 4, 5 or 6) C atoms
  • substituents are an alkenyl radical or have an alkenyl radical which is monosubstituted or polysubstituted, this may preferably be substituted by 1, if appropriate, 2, 3, 4 or 5, more preferably 1, 2 or 3, substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -N (C 1-5 alky
  • substituents may be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 Hs) 2 and -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ).
  • the multiple substitution can be made with the same or different substituents
  • alkynyl in the context of the present invention comprises acyclic unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chain and unsubstituted or at least monosubstituted and have at least one triple bond, preferably 1 or 2 triple bonds, as in the case of C 2 -i 2 Alkynyl 2 to 12 (ie 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) carbon atoms or with as in the case of C 2-6 alkynyl 2 to 6 (ie 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms
  • this radical may preferably have 1, 2, 3, 4 or 5, particularly preferably with optionally 1 or 2, substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , - N (C
  • substituents can be independently selected from the group consisting of F, Cl, Br 1 1 1 -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 Hs) 2 and -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ).
  • Suitable C 2 i 2 alkynyl radicals include for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl and called hexynyl.
  • multiply substituted alkynyl radicals are meant those alkynyl radicals which are either multiply substituted on different C atoms, for example twice on different C atoms as in the case of -CHCl-C ⁇ CCI.
  • suitable substituted alkynyl radicals are -C ⁇ C-F, -C ⁇ C-Cl and -C ⁇ C-I.
  • heteroalkyl refers to an alkyl radical as described above in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH).
  • Heteroalkyl radicals may preferably have 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain member (s).
  • Heteroalkyl radicals may preferably be 2- to 12-membered, particularly preferably 2- to 6-membered.
  • Suitable heteroalkyl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted are, for example, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -O- CH (CH 3 ) 2 , - CH 2 -OC (CH 3 ) 3 , -CH 2 -S-CH 3 , -CH 2 -SC 2 H 5 , -CH 2 -S-CH (CH 3 ) 2) -CH 2 -SC (CHa ) 3 , -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -NH-C 2 H 5 , -CH 2 -NH-CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 -NH-C (CH 3 ) 3 , - CH 2 - CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC 2 H 5 , -CH 2 -CH 2 -O-CH (CH 3
  • Suitable substituted heteroalkyl radicals are - (CH 2 ) -O- (CF 3 ), - (CH 2 JO- (CHF 2 ), - (CH 2 ) -O- (CH 2 F), - (CH 2 ) -S- (CF 3 ), - (CH 2 JS- (CHF 2 ), - (CH 2 JS- (CH 2 F) 1 - (CH 2 ) - (CH 2 ) -O- (CF 3 ), - (CF 2 ) -O- (CF 3 ), - (CH 2 ) - (CH 2 ) -S- (CF 3 ) and - (CH 2 ) - (CH 2 ) - (CH 2 ) -O- ( CF 3 ) called.
  • heteroalkenyl refers to an alkenyl radical as described above in which one or more carbon atoms have each been replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH).
  • Heteroalkenyl radicals may preferably have 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain link (s).
  • Heteroalkenyl radicals may preferably be 2- to 12-membered, more preferably 2- to 6-membered.
  • heteroalkynyl denotes an alkynyl radical as described above in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom selected independently of one another from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH).
  • Heteroalkynyl radicals can preferably have 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain link (s).
  • Heteroalkynyl radicals can preferably be 2- to 12-membered, particularly preferably 2- to 6-membered, be.
  • heteroalkynyl radicals are -CH 2 -OC ⁇ CH, -CH 2 -CH 2 -O-C ⁇ CH, -CH 2 -OC ⁇ C-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -OC ⁇ C- CH 3 , -CH 2 -SC ⁇ CH, -CH 2 -CH 2 -SC ⁇ CH, -CH 2 -SC ⁇ C-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -SC ⁇ C-CH 3 called.
  • Suitable substituted heteroalkynyl radicals are -CH 2 -OC ⁇ C-Cl, -CH 2 -CH 2 -OC ⁇ Cl, -CHF-OC ⁇ C-CHs, -CHF-CH 2 -OC ⁇ C-CH 3 , -CH 2 -SC ⁇ C-CI, - CH 2 -CH 2 -SC ⁇ C-CI, -CHF-SC ⁇ C-CH 3 , -CHF-CH 2 -SC ⁇ C-CH 3 called.
  • cycloalkyl in the context of the present invention means a cyclic saturated hydrocarbon radical having preferably 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms, particularly preferably 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms. Atoms, most preferably having 5 or 6 carbon atoms, where the radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • C 3-9 -cycloalkyl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and cyclononyl.
  • Suitable C 3-7 cycloalkyl radicals are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • cycloalkenyl in the context of the present invention means a cyclic unsaturated hydrocarbon radical having preferably 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms, particularly preferably 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms. Atoms, most preferably having 5 or 6 carbon atoms, which has at least one double bond, preferably a double bond, and unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Suitable C 3-9 -cycloalkenyl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted are cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclononenyl and cyclooctenyl.
  • Suitable Cs- ⁇ -cycloalkenyl radicals are cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • heterocycloalkyl in the context of the present invention means a cyclic saturated hydrocarbon radical having preferably 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms, particularly preferably 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms.
  • Atoms very particularly preferably having 5 or 6 C atoms, in which one or more C atoms have in each case been replaced by a heteroatom independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH)
  • Heterocycloalkyl radicals may preferably be 1 , 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as ring member (s)
  • a heterocycloalkyl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different heterocycloalkyl
  • Residues may preferably be 3- to 9-membered, particularly preferably 3- to 7-membered, very particularly preferably 5- to 7-membered.
  • Suitable 3- to 9-membered heterocycloalkyl radicals which may be unsubstituted or mono- or polysubstituted are imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azepanyl, azocanyl, diazepanyl, Dithiolanyl, (1, 3) -dioxolan-2-yl, isoxazolidinyl, isothioazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, (1, 2,4) -oxadiazolidinyl, (1, 2,4) -thiadiazolidinyl, (1, 2,4) - Triazolidin-3-yl, (1, 3,4) -thiadiazolidin
  • Suitable 5- to 7-membered heterocycloalkyl radicals are imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, azepanyl, diazepanyl and (1,3) -dioxolan-2-yl.
  • heterocycloalkenyl in the context of the present invention means a cyclic unsaturated hydrocarbon radical having preferably 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms, more preferably having 4, 5, 6 or 7 C atoms, very particularly preferably having 5 or 6 C atoms, which has at least one double bond, preferably a double bond, and in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH)
  • Heterocycloalkenyl radicals may preferably 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as a ring member (s).
  • a heterocycloalkenyl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Heterocycloalkenyl radicals may preferably be 4- to 9-membered, more preferably 4-7-membered, most preferably 5-7-membered.
  • heterocycloalkenyl radicals or of suitable 5- to 7-membered heterocycloalkenyl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted are (2,3) -dihydrofuranyl, (2,5) -dihydrofuranyl, (2, 3) - dihydrothienyl, (2,5) -dihydrothienyl, (2,3) -dihydropyrrolyl, (2,5) -dihydropyrrolyl, (2,3) -dihydroisoxazolyl, (4,5) -dihydroisoxazolyl, (2,5) Dihydroisothiazolyl, (2,3) -dihydropyrazolyl, (4,5) -dihydropyrazolyl, (2,5) -dihydropyrazolyl, (2,3) -dihydrooxazolyl, (4,5) -dihydrooxazolyl, (2,3)
  • the cycloalkyl radicals, heterocycloalkyl radicals, cycloalkenyl radicals or heterocycloalkenyl radicals may be condensed (fused) with an unsubstituted or at least monosubstituted monocyclic or bicyclic ring system.
  • a monocyclic or bicyclic ring system is understood as meaning monocyclic or bicyclic hydrocarbon radicals which may be saturated, unsaturated or aromatic and may optionally have one or more heteroatoms as ring members.
  • the rings of the abovementioned monocyclic or bicyclic ring systems are each 4-, 5- or 6-membered and may each preferably preferably be 0, 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s), particularly preferably 0, Have 1 or 2 heteroatom (s) as a ring member (s) independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. If a bicyclic ring system is present, the different rings, each independently of one another, can have a different degree of saturation, ie be saturated, unsaturated or aromatic.
  • Suitable cycloalkyl radicals, heterocycloalkyl radicals, cycloalkenyl radicals or heterocyclalkenyl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and which are condensed with a monocyclic or bicyclic ring system are exemplified by (1,2,3,4 ) -Tetrahydroquinolinyl, (1, 2,3,4) -tetrahydroisoquinolinyl, (2,3) -dihydro-1H-isoindolyl, (1,2,3,4) -tetrahydronaphthyl, (2,3) -dihydrobenzo [1.4] dioxinyl, benzo [1.3] dioxolyl, (3,4) -dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl and octahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrolyl.
  • substituents are a cycloalkyl radical, heterocycloalkyl radical, cycloalkenyl radical or heterocyclalkenyl radical or have such a radical which is monosubstituted or polysubstituted, this may preferably have 1, 2, 3, 4, if appropriate or 5, particularly preferably with optionally 1, 2 or 3, substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 -CN, -CF 3 , -OH, -NH 2 , -O-CF 3 , -SH, -O-C 1-5 alkyl, -O-phenyl, -0-CH 2 - phenyl, - (CH 2) -OC 1-5 alkyl, -SC 1-5 alkyl, -S-phenyl , -S-CH 2 -phenyl, -C 1-5 -alkyl, -C 2- s -alkenyl, -C 2-5 -alkynyl
  • Ci -5 alkyl radicals may be linear or branched and each of the phenyl radicals each unsubstituted or with 1, 2, 3, 4 or 5, preferably with 1, 2, 3 or 4, substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -OH , -NH 2 , -O-CF 3 , -SH, -O-Ci -5- alkyl, -O-phenyl, -O-CH 2 - phenyl, - (CH 2 JOC 1 -5- alkyl, -SC 1
  • the substituents in each case independently of one another, can be selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl Butyl, ethenyl, allyl, ethynyl, propynyl, -C ⁇ C-Si (CH 3 ) 3 , -C ⁇ C-Si (C 2 H 5 ) 3 , -OH, oxo, thioxo, -O-CH 3 , - 0-C 2 H 5 , -O-C 3 H 7 , - (CH 2 JO-CH 3 , - (CH 2 ) OC 2 H 5 , -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 H 5 ) 2 , -NH-CH 3
  • phenylene refers to a bivalent 6-membered aromatic hydrocarbon radical of the following structure:
  • R 1 and R 2 together with the carbon atoms connecting them form an unsubstituted or at least monosubstituted phenylene radical
  • an unsubstituted or at least monosubstituted benzothiazolyl radical of the following structure is formed together with the thiazolyl radical of the general formula I:
  • aryl means a monocyclic or polycyclic, preferably a monocyclic or bicyclic, aromatic hydrocarbon radical having preferably 6, 10 or 14 carbon atoms
  • An aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted Examples of suitable aryl radicals which may be mentioned are phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and anthracenyl, and particularly preferably an aryl radical is a phenyl radical.
  • heteroaryl in the context of the present invention means a monocyclic or polycyclic, preferably a mono-, bi- or tricyclic, aromatic hydrocarbon radical with preferably 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 C atoms, particularly preferably with 5, 6, 9, 10, 13 or 14 C atoms, very particularly preferably with 5 or 6 C atoms, in which one or more C atoms in each case independently selected by a heteroatom Heteroaryl radicals may be preferably 1, 2, 3, 4 or 5, more preferably 1, 2 or 3, heteroatom (s) independently selected from the group consisting of Oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as ring member (s) A heteroaryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • heteroaryl radicals examples include thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, triazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, benzo [d] thiazolyl, benzodiazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl , Benzisoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, quinolinyl, naphthtridinyl and isoquinolinyl.
  • aryl or heteroaryl radicals may be condensed (fused) with a monocyclic or bicyclic ring system.
  • aryl radicals which are condensed with a monocyclic or bicyclic ring system
  • substituents is a phenylene, aryl or heteroaryl radical or have an aryl or heteroaryl radical which is monosubstituted or polysubstituted, this may preferably have 1, 2, 3, 4 or 5, if appropriate , particularly preferably having optionally 1, 2 or 3, substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 -CN, -NO 2 , -OH, -SH, -NH 2 , -C (O ) -OH, -Ci-5-alkyl, - (CH 2 ) -OC 1-5 -alkyl, -C 2-5 -alkenyl, -C 2-5 -alkynyl, -C ⁇ C-Si (CH 3 ) 3 , -C ⁇ C-Si (C 2 H 5 ) 3 , -Sds-alkyl, -S-phenyl, -S-CH 2 -phenyl, -OC
  • the substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-butyl tert-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, ethenyl, allyl, ethynyl, propynyl, -C ⁇ C-Si (CH 3 ) 3 , -C ⁇ C-Si (C 2 H 5 ) 3 , -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 - O-C 2 H 5 , -OH, -SH, -NH 2 , -C (O) -OH, -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S ( O) -CH 3, -S (O) 2 -CH 3, - S (O)
  • a substituted aryl radical from the group consisting of 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-cyano-phenyl, 3-cyano-phenyl, 4-cyano-phenyl, 2-hydroxy-phenyl, 3-hydroxy-phenyl, 4-hydroxy-phenyl, 2-amino-phenyl, 3-amino-phenyl, 4- Amino-phenyl, 2-dimethylamino-phenyl, 3-dimethylamino-phenyl, 4-dimethyl-amino-phenyl, 2-methyl-amino-phenyl, 3-methyl-amino-phenyl, 4-methyl-amino-phenyl, 2-acetyl-phenyl, 3-acetyl phenyl, 4-acetylphenyl, 2-methylsulfinylphenyl, 3-methylsulfinylphen
  • a substituted heteroaryl radical selected from the group consisting of 3-methylpyrid-2-yl, 4-methylpyrid-2-yl, 5-methylpyrid-2-yl, 6-methylpyridine 2-yl, 2-methylpyrid-3-yl, 4-methylpyrid-3-yl, 5-methylpyrid-3-yl, 6-methylpyrid-3-yl, 2-methylpyridine 4-yl, 3-methylpyrid-4-yl, 3-fluoropyrid-2-yl, 4-fluoropyrid-2-yl, 5-fluoropyrid-2-yl, 6-fluoropyridine 2-yl, 3-chloropyrid-2-yl, 4-chloropyrid-2-yl, 5-chloropyrid-2-yl, 6-chloropyrid-2-yl, 3-trifluoromethylpyridine 2-yl, 4-trifluoromethyl-pyrid-2-yl, 5-trifluoromethyl-pyrid-2-yl, 6-trifluor
  • alkylene in the context of the present invention comprises acyclic saturated hydrocarbon chains which have an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkenyl radical with the substituted thiazole of the general formula I or with another substituent
  • Alkylene chains may be branched or straight-chained and unsubstituted or at least monosubstituted with as in the case of Ci- 12- alkylene 1 to 12 (ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11 or 12) carbon atoms, with as in the case of d -6- alkylene 1 to 6 (ie 1, 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms or with as in the case of Ci -3 - Alkylene 1 to 3 (ie 1, 2 or 3) C atoms
  • d- ⁇ -alkylene groups such as - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 -, -C (
  • alkenylene in the context of the present invention comprises acyclic unsaturated hydrocarbon chains which have an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkenyl radical with the substituted thiazole of the general formula I or with another substituent connect.
  • alkynylene in the context of the present invention comprises acyclic unsaturated hydrocarbon chains which connect an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkenyl radical with the substituted thiazole of the general formula I or with another substituent
  • Alkynylene chains have at least one triple bond, preferably 1 or 2 triple bonds, and can be branched or straight-chained and unsubstituted be at least or monosubstituted with as in the case of C 2 - 12 alkynylene 2 (ie, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12) to 12 C-atoms, with as in the Case of C 2-6 alkynylene 2 to 6 (ie 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms or with as in the case of C 2-3 alkynylene 2 to 3 (ie 2 or 3) carbon atoms atoms.
  • C 2-3 -alkyl acyclic unsaturated
  • heteroalkylene refers to an alkylene chain as described above in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH).
  • Heteroalkylene groups may preferably have 1, 2 or 3 heteroatom (s), more preferably a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as a chain member (s).
  • Heteroalkylene groups may preferably be 2- to 12-membered, particularly preferably 2- to 6-membered, very particularly preferably 2- or 3-membered.
  • heteroalkylene groups such as - (CH 2 ) O-, - (CH 2 J 2 -O-, - (CH 2 ) 3 -O-, - (CHz) 4 -O-, -O- (CH 2 ) -, -O- (CHz) 2 -, -O- (CHz) 3 -, -O- (CHz) 4 -, -C (C 2 H 5 ) (H) -O-, -O-C (C 2 H 5 ) (H) -, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -S-CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH- and -CH 2 - CH 2 - called NH-CH 2 -CH 2 .
  • heteroalkenylene refers to an alkenylene chain as described above in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH).
  • Heteroalkenylene groups may preferably have 1, 2 or 3 heteroatom (s), more preferably 1 heteroatom, selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as a chain member (s).
  • substituents is an alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene or heteroalkenylene group or have such a group which is monosubstituted or polysubstituted, this may preferably have 1, if appropriate, 2, 3, 4 or 5, particularly preferably with optionally 1, 2 or 3, substituents independently selected from the group consisting of phenyl, F, Cl 1 Br, I, -NO 2 , - CN, -OH, -O -Phenyl, -O-CH 2 -phenyl, -SH, -S-phenyl, -S-CH 2 -phenyl, -NH 2 , -N (C 1-5 -alkyl) 2 , -NH-phenyl, (phenyl) -N (C 1-5 alkyl) (phenyl), -N (C 1-5 alkyl) (CH 2 -phenyl), - N (Ci -5 alkyl) (CH 2 -phenyl
  • alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene or heteroalkenylene groups having 1, 2 or 3 substituents can be selected independently of one another from the group consisting of phenyl, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN , - OH, -O-phenyl, -SH, -S-phenyl, -NH 2 , -N (CH 3 ) 2 , -N (C 2 Hs) 2 and -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ) be substituted, wherein the phenyl radical having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, - OH, -SH, -NO 2 , -CN, -O -CH 3 , -O-CF 3 and -O-C 2 H 5 may be substituted.
  • each of these substituents may each be independently selected from other substituents having the same name of the substituent.
  • R 1 and R 2 together with the carbon atoms connecting them form an unsubstituted or at least monosubstituted phenylene radical
  • R 3 and R 4 together with the -N-CR 5 group connecting them, have a radical of the general formula A,
  • R and R together with the linking -CR-N- group is a radical of the general formula B,
  • n 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 6 and R 10 together with the linking -CR 7 -CR 8 R 9 -N- group is a radical of the general formula D,
  • each of r and s is 2, 3 or 4; or R and R together with their linking -CR-CR R -CR group have a radical of the general formula G,
  • t is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • u 3 or 4;
  • v and w independently of one another, are each 1, 2 or 3;
  • R 11 is unsubstituted or substituted aryl or unsubstituted or substituted heteroaryl
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 and R 53 are each unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl or alkynyl; unsubstituted or substituted heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkynyl; unsubstituted or substituted cycloalkyl or cycloalkenyl; unsubstituted or substituted heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl; unsubstituted or substituted - (alkylene) cycloalkyl, - (alkenylene) cycloalkyl, - (alkynylene) cycloalkyl, - (alkylene) cycloalkyl, independently of one another
  • alkyl radicals are each branched or straight-chain and have 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms as chain members;
  • alkenyl radicals are each branched or straight-chain and have 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms as chain members;
  • alkynyl radicals are each branched or straight-chain and have 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms as chain members;
  • heteroalkyl radicals, heteroalkenyl radicals and heteroalkynyl radicals are each 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered;
  • heteroalkyl radicals each optionally having 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen as chain link (s);
  • alkyl radicals alkenyl radicals, alkynyl radicals, heteroalkyl radicals, heteroalkenyl radicals and heteroalkynyl radicals each having optionally 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -N (C 1-5 -alkyl) 2 , -N (C 1-5 -alkyl) (phenyl), N (C 1.
  • cycloalkyl radicals each have 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms as ring members;
  • the aforementioned cycloalkenyl radicals each have 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms as ring members;
  • the above-mentioned heterocycloalkyl radicals are each 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered;
  • heterocycloalkenyl radicals are each 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered;
  • heterocycloalkyl radicals and heterocycloalkenyl radicals each optionally having 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as ring member (s);
  • cycloalkyl radicals heterocycloalkyl radicals, cycloalkenyl radicals or heterocycloalkenyl radicals each having optionally 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, -CF 3 , -OH, -NH 2 , -O-CF 3 , -SH, -O-C 1 -C 5 -alkyl, -O-phenyl, -O-CH 2 -phenyl, - (CH 2 ) - OC 1-5 -alkyl, -SC 1-5 -alkyl, -S-phenyl, -S-CH 2 -phenyl, -C 1-5 -alkyl, -C 2-5 -alkenyl, -C 2-5 - Alkynyl, -C ⁇ C-Si (CH 3 ) 3 , -C ⁇ C-Si (C 2
  • alkylene radicals are each branched or straight-chain and 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms as chain members;
  • alkenylene radicals are each branched or straight-chain and have 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms as chain members;
  • alkynylene radicals mentioned above are each branched or straight-chain and have 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms as chain members;
  • heteroalkylene heteroalkenylene radicals and heteroalkynylene radicals are each 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered;
  • heteroalkylene, heteroalkenylene and heteroalkynylene groups each optionally having 1, 2 or 3 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as chain member (s);
  • alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, heteroalkenylene and heteroalkynylene groups are each unsubstituted or optionally substituted by 1,
  • aryl radicals are monocyclic or bicyclic and have 6, 10 or 14 carbon atoms;
  • heteroaryl radicals are mono-, bi- or tricyclic and 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- or 14-membered;
  • the abovementioned 5- to 14-membered heteroaryl radicals optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) independently of one another selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as ring member (s);
  • substituted thiazoles of the general formula I given above wherein R 8 and R 10 together with the linking -N-CR 9 - group is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 and R 6 together with the linking -N-CR 4 R 5 -CR 7 - group is a radical selected from the group consisting of
  • R 6 and R 10 together with their linking -CR 7 -CR 8 CR 9 -N- group is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 and R 8 together with the linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 9 - group a radical selected from the group consisting of
  • R 4 and R 10 together with the linking -N-CR 8 R 9 -CR 6 R 7 -CR 5 - group a radical selected from the group consisting of
  • substituted thiazoles of the above general formula I wherein R 4 and R 8 together with the linking -CR 5 -CR 6 R 7 -CR 9 - group a radical selected from the group consisting of
  • R 3 and R 10 together with their linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 -N- group is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 and R 10 together with their linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 -N- group has a bicyclic radical selected from the group consisting of
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, anthracenyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, Pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, benz [b] thiophenyl, benzo [d] thiazolyl, benzo [b] furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinazolinyl, each of which is unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • R 51 , R 52 and R 53 are each d- ⁇ -alkyl which is unsubstituted or optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected independently from the group consisting of F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -SH and -NH 2 ; C 3-7 -cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkenyl, 5- to 7-membered heterocycloalkyl and 5- to 7-membered heterocycloalkenyl, each via a C 1-3 -alkylene, C 2-3 -alkenylene- or C 2-3 alkynylene group may be bonded and / or unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobut
  • Substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
  • C 3-6 -cycloalkyl which is unsubstituted or optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, - NO 2 , -CN, -OH, - SH and -NH 2 is substituted; or for a phenyl residue, which in each case via a C- ⁇ -3 alkylene, C 2-3 - 2-3 alkenylene or alkynylene group C to be bound and / or unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, OH, -O-CH 3) -O-C 2 H 5 and -O-C 3 H 7 ;
  • R 3 and R 4 together with the -N-CR 5 group connecting them, are a radical selected from the group consisting of
  • R 8 and R 10 together with the -N-CR 9 - group linking them, are selected from the group consisting of
  • R 3 and R 6, together with the -N-CR 4 R 5 -CR 7 - group linking them, is a radical selected from the group consisting of
  • R 6 and R 10 together with their linking -CR 7 -CR 8 CR 9 -N- group is a radical selected from the group consisting of
  • R 4 and R 10 together with their linking -N-CR 8 R 9 -CR 6 R 7 -CR 5 group is a radical selected from the group consisting of
  • R 4 and R 8 together with the linking -CR 5 -CR 6 R 7 -CR 9 group are selected from the group consisting of
  • R 3 and R 10 together with their linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 -N- group is a radical selected from the group consisting of
  • R 3 and R 10 together with their linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 -N- group has a bicyclic radical selected from the group consisting of
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, anthracenyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, benz [b] thiophenyl, benzo [d] thiazolyl, benzo [b] furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinazolinyl, each unsubstituted or optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F , Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
  • R 33, R 34, R 35, R 36, R 37, R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47 and R 48 independently of one another each represent unsubstituted Ci -6 alkyl; unsubstituted C 3-7 cycloalkyl; unsubstituted C 5-6 cycloalkenyl; unsubstituted 5- to 7-membered heterocycloalkyl and unsubstituted 5- to 7-membered heterocycloalkenyl; or is a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, benzo [b] furanyl, thiophenyl, benz [b] thiophenyl, benzo [d] thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, Triazolyl, oxazoly
  • R 1 for H; F; Cl; Br; I; -CF 3 ; NO 2 ; -CN; -C (O) -OH; -C (O) -OR 37 ; -C (O) -NH 2 ; C (O) -NH-R 42 ; -C (O) -NR 43 R 44 ; -OR 45 ; -SR 46 ; -S (O) -R 47 ; -S (O) 2 -R 48 ; an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl and tert-butyl; or is selected from the group consisting of (1, 3) -dioxolan-2-yl, phenyl, benzyl, phenethyl, oxadiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridy
  • R 2 for H; F; Cl; Br; I; -CF 3 ; NO 2 ; -CN; -C (O) -OH; -C (O) -OR 37 ; -C (O) -NH 2 ; C (O) -NH-R 42 ; -C (O) -NR 43 R 44 ; -OR 45 ; -SR 46 ; -S (O) -R 47 ; -S (O) 2 -R 48 ; an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl and tert-butyl; or selected for a rest from the group consisting of (1, 3) -dioxolan-2-yl, phenyl, benzyl, phenethyl, oxadiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyr
  • Substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
  • R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 and R 32 are each H; F; Cl; Br; I; NO 2 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -NH-R 33 ; -NR 34 R 35 ; -OR 45 ; -SR 46 ; -CF 3 ; -C 2 F 5 ; or an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl;
  • R 3 and R 4 together with the -N-CR 5 group connecting them, are a radical selected from the group consisting of
  • R 8 and R 10 together with the -N-CR 9 - group linking them, are selected from the group consisting of
  • R 3 and R 6, together with the -N-CR 4 R 5 -CR 7 - group linking them, is a radical selected from the group consisting of
  • R 6 and R 10 together with their linking -CR 7 -CR 8 CR 9 -N- group is a radical selected from the group consisting of form;
  • R 4 and R 8 together with the linking -CR 5 -CR 6 R 7 -CR 9 group, are selected from the group consisting of
  • R 3 and R 10 together with their linking -N-CR 4 R 5 -CR 6 R 7 -CR 8 R 9 -N- group has a bicyclic selected from the group consisting of
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, anthracenyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, benz [b] thiophenyl, benzo [d] thiazolyl, benzo [b] furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinazolinyl, each unsubstituted or optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F , Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 and R 48 are each an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl; or represents a phenyl, benzyl or phenethyl radical which is unsubstituted or has 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, -OH, -O-CH 3 , -O-C 2
  • Substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, I 1 -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrrolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, benz [b] thiophenyl, benzo [d] thiazolyl, benzo [b] furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinazolinyl, each of which is unsubstituted or optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1 -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 and R 48 are each an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl, 2-butyl, isobutyl, tert -butyl, n -pentyl and n -hexyl; or represents a phenyl, benzyl or phenethyl radical which is unsubstituted or has 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, -OH, -O-CH 3 ,
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of phenyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl and imidazolyl, each unsubstituted or with optionally 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, ethenyl, allyl, ethynyl, propynyl, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -NO 2
  • R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 45 and R 46 are each an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , 2-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
  • R 3 and R 10 independently of each other, are each H; an alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl and tert-butyl; or for cyclopropyl; stand;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each H;
  • R 11 is a radical selected from the group consisting of 3,4-dimethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, pyrid-2-yl, pyridine 3-yl, pyrid-4-yl, phenyl, 3-methyl-phenyl, 3-fluoro-phenyl, 3-cyano-phenyl, 3-chloro-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3-difluoromethyl-phenyl, 3 Fluoromethylphenyl, 3-nitro-phenyl, 3-ethenylphenyl, 3-ethynylphenyl, 3-allyl-phenyl, 3-bromophen
  • R 11a is a radical selected from the group consisting of 2-trifluoromethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, pyrid-2-yl, pyridine 3-yl, pyrid-4-yl, phenyl, 3-methyl-phenyl, 3-fluoro-phenyl, 3-cyano-phenyl, 3-chloro-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3-difluoromethyl-phenyl, 3 Fluoromethylphenyl, 3-nitro-phenyl, 3-ethenylphenyl, 3-ethynylphenyl, 3-allyl-phenyl, 3-bromoph
  • substituted thiazoles of the above general formula I which after 60 minutes incubation in 450 ug protein from Schweinehimhomogenat at a temperature between 20 0 C and 25 0 C in a concentration less than 2000 nM, preferably less than 1000 nM, particularly preferably smaller 700 nM, most preferably less than 100 nM, even more preferably less than 30 nM, a 50 percent displacement of [ 3 H] -2-methyl-6- (3-methoxyphenyl) ethynylpyridine cause in a concentration of 5 nM is present.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of the above general formula I according to the at least one compound of the general formula H 1
  • radicals R 1 and R 2 have the abovementioned meaning and X is a leaving group, preferably a halogen radical or a sulfonic acid ester, particularly preferably a chlorine or bromine radical, with at least one compound of the general formula III .
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the abovementioned meaning, if appropriate in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one base and / or at least one organometallic compound and / or at least one metal hydride reagent or in the presence of at least one copper salt and optionally in the presence of at least one metal, preferably at a temperature of - 70 0 C to 150 0 C - 70 0 C to 300 0 C, more preferably from in at least one corresponding compound of the general formula IV, if appropriate in the form of a corresponding salt,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the abovementioned meaning and PG is a protective group, preferably a protective group selected from the group consisting of tert-butyloxy carbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl,
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 have the abovementioned meaning and X is a leaving group, preferably a halogen radical or a sulfonic acid ester, more preferably a chlorine - or bromine radical, optionally in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one base, preferably in the presence of at least one base selected from the group consisting of potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, dimethylamine and Triethylamine, particularly preferably in the presence of diethylamine, or if appropriate in the presence of at least one organometallic compound selected from the group consisting of methyllithium and butyllithium or optionally in the presence of at least one metal hydride, more preferably in the presence of sodium hydride , preferably at a temperature of - 70 0 C to 300 0 C, more preferably from - 70 0 C to 150
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • X is a leaving group, preferably a halogen radical, particularly preferably a bromine atom, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one organic base or in the presence of at least one Acid, preferably in the presence of at least one base selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the abovementioned meaning, and this is optionally purified and / or isolated;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the abovementioned meaning, and this is optionally purified and / or isolated,
  • R 11 is as defined above and X is a leaving group, preferably a halogen radical or a sulphonic acid ester, more preferably iodine, Bromine or triflate, in a reaction medium, if appropriate in the presence of at least one catalyst, preferably in the presence of at least one palladium catalyst selected from the group consisting of palladium chloride [PdCl 2 ], palladium acetate [Pd (OAc) 2 ], tetrakistriphenylphosphinepalladium [Pd (PPh 3 ) 4 ], bistriphenylphosphinepalladium dichloride [Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 ] and Bistriphenylphosphinepalladium acetate [Pd (PPh 3 ) 2 (OAc) 2 ], if appropriate in the presence of at least one ligand, preferably in the presence of
  • an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula XVI,
  • a reaction medium preferably selected from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dichloromethane and toluene
  • at least one reducing agent preferably with the addition of at least one reducing agent selected from the group consisting of sodium borohydride, Natriacetoxyborhydrid, resin bound Natriumacetoxyborhydridborhydrid and sodium cyanoborohydride, at temperatures from -80 0 C to 150 0 C, preferably from -78 ° C to 100 0 C, to give compounds of the general formula I 1, if appropriate in the form of a corresponding salt, and these are optionally purified and / or isolated.
  • an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula III,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the abovementioned meaning and PG is a protective group, preferably a protective group selected from the group consisting of tert-butyloxy-carbonyl , Benzyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl,
  • Leaving group preferably a halogen radical or a sulfonic acid ester, particularly preferred for a chlorine or bromine radical is, in a reaction medium, optionally in the presence of at least one base and / or at least one organometallic compound and / or at least one metal hydride reagent, preferably at a temperature of - 70 0 C bis 300 0 C is converted into at least one corresponding compound of general formula I, optionally in the form of a corresponding salt, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the abovementioned meaning, and this is optionally purified and / or isolated;
  • At least one compound of general formula IX by reaction with potassium thiocyanate and ethyl chloroformate or ammonium thiocyanate or trimethylsilyl isothiocyanate or thiophosgene and ammonia or cyanogen bromide and hydrogen sulfide in a reaction medium, optionally in the presence of at least one acid, preferably in the presence of at least one acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, more preferably in the presence of hydrochloric acid, or optionally in the presence of at least one base, preferably in the presence of at least one base selected from the group consisting of potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, dimethylamine and Triethylamine, particularly preferably in the presence of diethylamine, or optionally in the presence of at least one organometallic compound, preferably in the presence of at least one organometallic compound selected from the group consist
  • step 1 are thiazoles of the above-mentioned general formula II wherein X is a leaving group, preferably a halogen radical or a sulfonic acid ester selected from the group consisting of mesylate, triflate and tosylate, particularly preferably a chlorine or bromine atom, with Compounds of the above general formula IM, if appropriate in a reaction medium, preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dioxane, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide , Toluene and corresponding mixtures, more preferably in a reaction medium selected from the group consisting of methanol, ethanol and n-butanol, optionally in the presence of at least one organic or inorganic acid
  • step 1 are thiazoles of the above-mentioned general formula II wherein X is a leaving group, preferably a halogen radical or a sulfonic acid ester selected from the group consisting of mesylate, triflate and tosylate, particularly preferably a chlorine or bromine atom, with Compounds of the above general formula V, wherein PG is a protective group, preferably a protective group selected from the group consisting of tert-butyloxy-carbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl and 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl converted into compounds of general formula VI.
  • PG is a protective group, preferably a protective group selected from the group consisting of tert-butyloxy-carbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl and 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl converted into compounds of general formula VI.
  • Exact conditions can also be found in the publication Journal of Medicinal Chemistry 1972
  • step 3 compounds of general formula VI in the case where PG is a tert-butoxycarbonyl or 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group are selected in a reaction medium, preferably in a reaction medium selected from the group consisting of methanol, ethyl acetate, ethanol, isopropanol , n-butanol, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, Dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, toluene and mixtures thereof, in the presence of at least one acid, preferably in the presence of at least one acid selected from the group consisting of hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, preferably at a temperature between -70 0 C to 100 0 C or the case that PG is a benzyl group or benzyloxycarbonyl group, in a reaction medium, preferably in a reaction
  • X is a leaving group, preferably one Halogen radical, particularly preferably chlorine or bromine
  • step 2 are compounds of the general formula VIII given above with compounds of the general formula R 11 -X, wherein R 11 is as defined above and X is a leaving group, preferably a halogen radical or a sulfonic acid ester, more preferably iodine, bromine or triflate, in a reaction medium, preferably in a reaction medium selected from the group consisting of methanol, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, n-butanol, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, water , Toluene and corresponding mixtures, preferably in dimethylformamide, water, Ethyl acetate, tetrahydrofuran and corresponding mixtures, if appropriate in the presence of at least one catalyst, preferably in the presence of at least one palladium catalyst
  • step 2 compounds of general formula XI wherein PG is a protecting group, preferably a protecting group selected from the group consisting of tert-butyloxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, are described as in Scheme 2, step 3 converted into compounds of general formula IX.
  • PG is a protecting group, preferably a protecting group selected from the group consisting of tert-butyloxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
  • X is a leaving group, preferably a halogen radical, particularly preferably chlorine or bromine
  • step 4 compounds of general formula IX are reacted with compounds of general formula II as in Scheme 1, step 1 to give compounds of general formula I.
  • the intermediate and end products obtained according to the above-described reactions can each be purified and / or isolated, if desired and / or required, by customary methods known to the person skilled in the art.
  • Suitable purification methods are, for example, extraction methods and chromatographic methods, such as column chromatography or preparative chromatography.
  • substituted thiazoles according to the invention denoted by the above-mentioned general formula I are obtained after preparation in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be prepared by customary methods known to the person skilled in the art separated and possibly isolated. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes.
  • the respective salts of the substituted thiazoles according to the invention of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can be obtained, for example, by reaction with one or more inorganic acids and / or one or more organic acids.
  • Suitable acids may preferably be selected from the group consisting of perchloric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, succinic, cyclohexanesulfamic, aspartame, monomethylsebacic, 5 Oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-aminobenzoic acid, 3-aminobenzoic acid or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric
  • substituted thiazoles according to the invention of the abovementioned general formula I and, if appropriate, corresponding stereoisomers and in each case their physiologically tolerated salts can also be obtained in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates, by customary methods known to the person skilled in the art.
  • substituted thiazoles according to the invention of the abovementioned general formula I are suitable for mGluR5 receptor regulation and therefore in particular as pharmaceutical active ingredients in medicaments for the prophylaxis and / or treatment of disorders or disorders associated with these receptors or processes Diseases can be used.
  • the substituted thiazoles according to the invention of the abovementioned general formula I and, if appropriate, corresponding stereoisomers and in each case the corresponding salts and solvates appear toxicologically harmless and are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one inventive substituted thiazole of the above general formula I, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, especially the Enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the medicament according to the invention is suitable for mGluR ⁇ receptor regulation, in particular for inhibiting the mGluR ⁇ receptor.
  • the medicament according to the invention is preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders and / or diseases which are at least partially mediated by mGluR ⁇ receptors.
  • the medicament according to the invention is therefore particularly preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive disorders, preferably cognitive deficits, most preferably attention deficit syndrome (ADD); Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; muscle spasms; convulsions; Pulmonary diseases, preferably selected from the group consisting of Asthma and pseudo-group; Regurgitation (vomiting); Stroke; dyskinesia; retinopathy; listlessness; Laryngitis (laryngitis); Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity
  • the medicament according to the invention is very particularly preferably suitable for the prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Anxiety; Panic attacks; Alcohol dependency; Drug addiction; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug dependence, preferably nicotine and / or cocaine addiction; Alcohol abuse; Drug abuse; Drug abuse; preferably nicotine and / or cocaine abuse; Withdrawal symptoms in alcohol, drug and / or drug (especially nicotine and / or cocaine) dependency; Development of tolerance to drugs and / or drugs, in particular to natural or synthetic opioids; Gastro-oesophageal reflux syndrome, gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, anxiety and Panic attacks.
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably of acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral pain.
  • Another object of the present invention is the use of at least one inventive substituted thiazole of the above general formula I 1 each optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, especially the enantiomers and or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the preparation of a medicament for mGluR5 receptor regulation, preferably for inhibiting mGluR ⁇ receptor.
  • At least one substituted thiazole according to the invention of the abovementioned general formula I in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any Mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute Pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive disorders, preferably cognitive deficits, most preferably attention deficit syndrome (ADD);
  • ADD attention deficit syndrome
  • At least one substituted thiazole of the abovementioned general formula I in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers , in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Anxiety; Panic attacks; Alcohol dependency; Drug addiction; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug dependence, preferably nicotine and / or cocaine addiction; Alcohol abuse; Drug abuse; Drug abuse; Drug abuse
  • At least one substituted thiazole of the general formula I given above in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers , in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably pain selected from Group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, anxiety and panic attacks.
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies.
  • the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
  • the medicament according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which can preferably be selected from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants Lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the substituted thiazole of the above-indicated general formula I used in the medicament according to the invention are in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of Skin penetration promoting agents are suitable percutaneous application preparations.
  • compositions of the invention are prepared by conventional means, devices, methods and procedures well known in the art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • the amount of the respective substituted thiazole of the above-indicated general formula I to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.05 to 100 mg / kg, in particular 0.05 to 10 mg / kg, body weight of the patient of at least one such compound is applied.
  • Porcine brain homogenate is prepared by homogenizing (Polytron PT 3000, Kinematica AG, 10,000 revolutions per minute for 90 seconds) of porcine brain halves without medulla, cerebellum and pons in buffer pH 8.0 (3 oMM Hepes, Sigma, Order No. H3375 + 1 tablet Complete to 100ml, Roche Diagnostics , Order No. 1836145) at a ratio of 1:20 (brain weight / volume) and differential centrifugation at 900 xg and 40,000 xg.
  • In 250 ⁇ l incubation mixtures in 96-well microtiter plates 450 ⁇ g protein from brain homogenate with 5nM 3 [H] - MPEP (Tocris, Order No. R1212) (MPEP 2-methyl-6- (3-methoxyphenyl) - ethynylpyridine) and the zu of test compounds (10 ⁇ M in assay) in buffer (as above) at room temperature for 60 min.
  • the batches are then filtered on Unifilter plates with glass fiber filter mats (Perkin Elmer, Order No. 6005177) with the aid of a Brandel Cell harvester (Brandel, TYP Robotic 9600) and subsequently washed with buffer (as above) 3 times with 250 ⁇ l per sample.
  • the filter plates are then dried for 60 min at 55 0 C.
  • add 30 ⁇ L Ultima Gold TM Scintillator Packard BioScience, P / N 6013159
  • measure the samples on the ⁇ -counter microbeta, Perkin Elmer.
  • the nonspecific binding is determined by addition of 10 ⁇ M MPEP (Tocris, Order No. 1212).
  • mGluR ⁇ receptor of the rat species with the following assay. According to this assay, the intracellular release of Ca 2+ after activation of the mGluR ⁇ receptor by means of a Ca 2+ -sensitive dye (type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the FlexStation (Molecular Devices, Sunnyvale, USA ). Preparation of cortical neurons:
  • Cortical neurons are prepared under sterile conditions from postnatal rats (P2-6).
  • the cortex is removed and transferred directly into collagenase solution (PAA Laboratories GmbH, Cölbe, Germany) and incubated for 45 minutes in a hot shaker (37 ° C, 300 revolutions per minute). Subsequently, the collagenase solution is removed and the tissue is mixed with culture medium.
  • collagenase solution PAA Laboratories GmbH, Cölbe, Germany
  • Neurobasal medium (Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany)
  • the cells are separated by resuspension and centrifuged after addition of 15 ml of neurobasal medium through a 70 micron filter cartridge (BD Biosciences, Heidelberg, Germany). The resulting cell pellet is taken up in culture medium. Subsequently, the cells are plated on poly-D-lysine-coated black 96-well plates with clear bottom (BD Biosciences, Heidelberg, Germany), previously additionally with laminin (2 ug / cm 2 , Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany ) were coated, plated. The cell density is 15,000 cells / hole. The cells are incubated at 37 0 C and 5% CO 2 and on the 2nd or 3rd day after preparation, a medium change. Depending on the cell growth, the functional examination on 3-7. Day after preparation. Description of the functional Ca 2+ -I nflux assay
  • 20,000 CHO-hmGluR5 cells / well (Euroscreen.Gosselies, Belgium) are pipetted out into 96 well plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany, Ref 356640, clear bottom, 96 well, poly-D-Lysine) and overnight in HBSS buffer (Gibco # 14025-050) with the following ingredients: 10% FCS (GIBCO 1 10270-106) and doxycycline (BD Biosciences Clontech 631311 600ng / ml).
  • the cells were co-infected with 2 ⁇ M Fluo-4 and 0.01% by volume Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank 's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) Probenicid (Sigma P8761, 0.69 mg / ml) for 30 min at 37 0 C loaded.
  • Pluronic F127 Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands
  • HBSS buffer Horco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
  • Probenicid Sigma P8761, 0.69 mg / ml
  • the cells are then washed 3 times with washing buffer (HBSS buffer, Gibco No. 14025-050, with Probenicid (Sigma P8761, 0.69 mg / ml) and then taken up with the same buffer ad 100 ⁇ l After 15 min for the determination of Ca 2+ measurements in the presence of DHPG ((S) -3,5-dihydroxyphenylglycine, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Cologne, Germany, final DHPG concentration: 10 ⁇ M) and in the presence or absence of test substances in one Fuorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
  • washing buffer Gibco No. 14025-050, with Probenicid (Sigma P8761, 0.69 mg / ml)
  • the Ca 2+ -dependent fluorescence is measured before and after addition of test substances.
  • the quantification is done by measuring the highest fluorescence intensity over time.
  • test substance solution different test substance concentrations in HBSS buffer with 1% DMSO and 0.02% Tween 20, Sigma
  • 50 ⁇ l of test substance solution are added and the fluorescence signal is measured for 6 min.
  • 50 ⁇ l of DHPG solution ((S) -3,5-dihydroxyphenylglycine, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Cologne, Germany, final DHPG concentration: 10 ⁇ M) are added and the influx of Ca 2+ is measured simultaneously for 60 sec.
  • the final DMSO concentration is 0.25% and the final Tween 20 content is 0.005%.
  • the data comes with Microsoft Excel and GraphPad Prism analyzed.
  • the dose-response curves are calculated using non-linear regression and IC 50 values are determined. Each data point is determined 3-fold and IC 5 o values are averaged from a minimum of 2 independent measurements.
  • the first phase reflects a direct stimulation of the peripheral nociceptors with high spinal nociceptive input or glutamate release (acute pain phase); Phase 2 reflects spinal and peripheral hypersensitization (chronic pain phase). In the studies presented here, the chronic pain component (phase 2) was evaluated.
  • Formalin is administered subcutaneously in the dorsal side of the right hind paw of each animal with a volume of 50 ⁇ l and a concentration of 5%.
  • the substances to be tested are administered orally (po), intravenously (iv) or intraperitoneally (ip) 30 min before the formalin injection.
  • the specific behavioral changes such as raising and shaking the paw, shifting the weight of the animal as well as biting and licking reactions are reported during the observation period of Observed and registered 21 to 27 min after formalin injection.
  • the summary of the different behaviors takes place in the so-called pain rate (PR), the, on the subintervals of 3 min, representing the calculation of a mean nociception reaction.
  • T 0 , Ti, T 2 , and T 3 each correspond to the time in seconds in which the animal shows the behaviors 0, 1, 2, or 3.
  • the chemicals and solvents used were commercially obtained from the conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) or synthesized by the usual methods known in the art.
  • the analysis was carried out by mass spectroscopy and / or NMR.
  • Example compound 1 N- (3 - ((thiazol-2-yl) amino) propyl) -3-phenylpropiolamid
  • Exemplary compound 2 4- (thiazol-2-ylamino) -1- (3-phenylpropiolyl) piperidine
  • Exemplary compound 4 4- (methylthiazol-2-ylamino) -1- (3-phenylpropiolyl) piperidine
  • Example Compound 2 A suspension of 132 mg (0.42 mmol) 4- (thiazol-2-ylamino) -1- (3-phenylpropiolyl) piperidine (Example Compound 2) in MeCN (4 ml) was treated with 20 mg (0.50 mmol, 60 % in mineral oil) sodium hydride and stirred for 10 min at RT. Subsequently, 53 .mu.l (0.84 mmol) of iodomethane were added and it was stirred for a further 2 h at RT. The solution was concentrated in vacuo, taken up with DCM and washed with water and sat. aq. NaCl solution. washed.
  • Example compound 7 4- (Benzothiazol-2-yl-amino) -1- (3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propiolyl) -piperidine
  • the example compounds 8 1 - ((3,4-dimethyl-phenyl) -propiolyl) -4- (thiazol-2-yl-amino) -piperidine (MS [MH +] 340.1) and 9 4- (benzothiazol-2-yl) amino) -1- (3,4-dimethylphenyl) propiolyl) piperidine (MS [MH +] 390.2) were prepared by the method described above for Example Compound 7.
  • the substituted thiazoles according to the invention show an excellent affinity for the mGluR ⁇ receptor.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Thiazole der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, bevorzugt in Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen.

Description

Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nozizeption in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide, wie beispielsweise Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam, führen jedoch oftmals zu unerwünschten Begleiterscheinungen wie beispielsweise Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung. Des Weiteren sind sie bei neuropathischen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, häufig nicht ausreichend wirksam.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, bevorzugt in Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich die substituierten Thiazole der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur mGluRδ-Rezeptor- Regulation eignen und daher insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit diesen Rezeptoren bzw. Prozessen in Verbindung stehenden Störungen oder Erkrankungen eingesetzt werden können. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Thiazole der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O- R37; -O-C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; - C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH- C(=S)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, - (Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, - (Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, - (Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder - (Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; - C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)- Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, - (Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)- Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder - (Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
R 4 D5 D6 D7 D8 D9 D12 D13 D14 D15 D16 rj17 D18 D19 D20 D21 D22 D23 D24 , R 1 K 1 IA 1 K I R I IA , Γ\ , Γ\ , r\ , r\ , r\ , ΓΛ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ , Γ\ ,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH-C(=O)-H; -NH-R33; - NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2- R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)- Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Aryl, - (Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)- Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder - (Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=O) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen; oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel A,
Figure imgf000006_0001
A, bilden;
oder R und R >10 zusammen mit der sie verbindenden -CR -N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel B,
Figure imgf000006_0002
bilden;
m und n jeweils für 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
oder R und R zusammen mit der sie verbindenden -N-CR 4r R>5 - /C-»DR? -Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel C,
Figure imgf000006_0003
bilden; oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8R9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel D,
Figure imgf000007_0001
bilden;
p und q jeweils für 1 , 2, 3, 4 oder 5 stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel E,
Figure imgf000007_0002
bilden;
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel F,
Figure imgf000007_0003
bilden;
r und s jeweils für 2, 3 oder 4 stehen;
oder R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel G,
Figure imgf000008_0001
bilden;
t für 1 , 2, 3, 4 oder 5 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9- Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel H,
Figure imgf000008_0002
H, bilden;
u für 3 oder 4 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen bizyklischen Rest der allgemeinen Formel K,
Figure imgf000009_0001
K, bilden;
v und w, unabhängig voneinander, jeweils für 1 , 2 oder 3 stehen;
R11 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; steht;
und R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 und R53, unabhängig voneinander, jeweils für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, - (Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkenyl; oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)- Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, - (Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Der Begriff „Alkyl" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung azyklische gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein können mit wie im Fall von Ci-12-Alkyl 1 bis 12 (d. h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von Ci-6- Alkyl 1 bis 6 (d. h. 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen. Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Alkyl-Rest stehen oder einen Alkyl-Rest aufweisen, der einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit 1 , 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN1 -OH, -SH, -NH2, - N(C1-5-Alkyl)2, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(Ci-5-Alkyl)(CH2- CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl, -C(=S)- Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH- C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert sein, wobei die vorstehend genannten C-ι-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die vorstehend genannten Phenyl-Reste bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können. Besonders bevorzugte Substituenten können unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, - N(CHa)2, -N(C2Hs)2 und -N(CH3)(C2H5).
Als geeignete C-ι-i2-Alkyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, -C(H)(C2H5)2, -C(H)(n-C3H7)2 und -CH2- CH2-C(H)(CH3)-(CH2)3-CH3 genannt. Als geeignete Ci-6-Alkyl-Reste seien beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl genannt.
Unter mehrfach substituierten Alkyl-Resten sind solche Alkyl-Reste zu verstehen, die entweder an verschiedenen oder an gleichen C-Atomen mehrfach, bevorzugt zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Fall von -CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Fall von -(CHCI)-(CH2F). Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Als geeignete substituierte Alkyl-Reste seien beispielsweise -CF3, -CF2H, - CFH2, -(CH2J-OH, -(CH2J-NH2, -(CH2J-CN, -(CH2HCF3), -(CH2HCHF2), -(CH2)- (CH2F), -(CH2)-(CH2)-OH, -(CH2)-(CH2)-NH2, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CF2HCF3), -(CH2)- (CH2HCF3) und -(CH2)-(CH2)-(CH2)-OH genannt.
Der Begriff „Alkenyl" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein können und wenigstens eine Doppelbindung, bevorzugt 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen, aufweisen, mit wie im Fall von C2-i2-Alkenyl 2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C2-6-Alkenyl 2 bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen. Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Alkenyl-Rest stehen oder einen Alkenyl-Rest aufweisen, der einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit 1 , 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(C1-5-Alkyl)2,-N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(C1-5- Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, - C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, - C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)- C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und - SO3H substituiert sein, wobei die vorstehend genannten C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die vorstehend genannten Phenyl-Reste bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O- CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können. Besonders bevorzugte Substituenten können unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2 und -N(CH3)(C2H5).
Als geeignete C2-i2-Alkenyl-Reste seien beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4- Pentenyl, Hexenyl, -CH=CH-CH=CH-CH3 und -CH2-CH2-CH=CH2 genannt.
Unter mehrfach substituierten Alkenyl-Resten sind solche Alkenyl-Reste zu verstehen, die entweder an verschiedenen oder an gleichen C-Atomen mehrfach, bevorzugt zweifach, substituiert sind, beispielsweise zweifach am gleichen C-Atom wie im Fall von -CH=CCI2 oder an verschiedenen Stellen wie im Fall von -CCI=CH- (CH2J-NH2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Als geeignete substituierte Alkenyl-Reste seien beispielsweise -CH=CH-(CH2)-OH, -CH=CH-(CH2)-NH2 und -CH=CH-CN genannt.
Der Begriff „Alkinyl" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein können und wenigstens eine Dreifachbindung, bevorzugt 1 oder 2 Dreifachbindungen, aufweisen, mit wie im Fall von C2-i2-Alkinyl 2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C2-6-Alkinyl 2 bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen. Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Alkinyl-Rest stehen oder einen Alkinyl-Rest aufweisen, der einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1 oder 2, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(C1-5-Alkyl)2,-N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(C1-5- Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5- Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)-Ci-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, - S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert sein, wobei die vorstehend genannten Ci-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die vorstehend genannten Phenyl-Reste bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können. Besonders bevorzugte Substituenten können unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 11 -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2 und -N(CH3)(C2H5).
Als geeignete C2-i2-Alkinyl-Reste seien beispielsweise Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl und Hexinyl genannt.
Unter mehrfach substituierten Alkinyl-Resten sind solche Alkinyl-Reste zu verstehen, die entweder an verschiedenen C-Atomen mehrfach substituiert sind, beispielsweise zweifach an verschiedenen C-Atomen wie im Fall von -CHCI-C≡CCI. Als geeignete substituierte Alkinyl-Reste seien beispielsweise -C≡C-F, -C≡C-CI und -C≡C-I genannt.
Der Begriff "Heteroalkyl" bezeichnet einen wie vorstehend beschriebenen Alkyl-Rest, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkyl-Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkyl- Reste können bevorzugt 2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, sein.
Als geeignete Heteroalkyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -CH2-O- CH(CH3)2, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-S-CH3, -CH2-S-C2H5, -CH2-S-CH(CH3)2) -CH2-S- C(CHa)3, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -CH2-NH-CH(CH3)2, -CH2-NH-C(CH3)3, -CH2- CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-CH(CH3)2, -CH2-CH2-O-C(CH3)3, -CH2- CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S-C2H5, -CH2-CH2-S-CH(CHs)2, -CH2-CH2-S-C(CH3)3, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-C2H5, -CH2-CH2-NH-CH(CHs)2, -CH2-CH2-NH-C(CH3)3, - CH2-S-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-O-C2H5, -CH2-O-CH2-O-CH(CHa)2, -CH2-S-CH2-O- C(CHs)3, -CH2-O-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH2-S-C2H5, -CH2-O-CH2-S-CH(CH3)2, -CH2- NH-CH2-S-C(CHa)3, -CH2-O-CH2-NH-CH3, -CH2-O-CH2-NH-C2H5, -CH2-O-CH2-NH- CH(CH3J2, -CH2-S-CH2-NH-C(CH3)S und -CH2-CH2-C(H)(CH3HCH2)3-CH3 genannt.
Als geeignete substituierte Heteroalkyl-Reste seien beispielsweise -(CH2)-O-(CF3), - (CH2J-O-(CHF2), -(CH2)-O-(CH2F), -(CH2)-S-(CF3), -(CH2J-S-(CHF2), -(CH2J-S- (CH2F)1 -(CH2)-(CH2)-O-(CF3), -(CF2)-O-(CF3), -(CH2)-(CH2)-S-(CF3) und -(CH2)- (CH2)-(CH2)-O-(CF3) genannt.
Der Begriff "Heteroalkenyl" bezeichnet einen wie vorstehend beschriebenen Alkenyl- Rest, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkenyl-Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkenyl-Reste können bevorzugt 2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, sein.
Als geeignete Heteroalkenyl-Reste seien beispielsweise -CH2-O-CH=CH2, -CH=CH- 0-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-O-CH=CH2, -CH2-S-CH=CH2, -CH=CH-S-CH=CH-CH31 - CH2-CH2-S-CH=CH2, -CH2-NH-CH=CH2, -CH=CH-NH-CH=CH-CH3 und -CH2-CH2- NH-CH=CH2 genannt.
Als geeignete substituierte Heteroalkenyl-Reste seien beispielsweise -CH2-O- CH=CH-(CH2)-OH, -CH2-S-CH=CH-(CH2)-NH2 und -CH2-NH-CH=CH-CN genannt.
Der Begriff "Heteroalkinyl" bezeichnet einen wie vorstehend beschriebenen Alkinyl- Rest, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkinyl-Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkinyl- Reste können bevorzugt 2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, sein.
Als geeignete Heteroalkinyl-Reste seien beispielsweise -CH2-O-C≡CH, -CH2-CH2-O- C≡CH, -CH2-O-C≡C-CH3, -CH2-CH2-O-C≡C-CH3, -CH2-S-C≡CH, -CH2-CH2-S-C≡CH, -CH2-S-C≡C-CH3, -CH2-CH2-S-C≡C-CH3 genannt.
Als geeignete substituierte Heteroalkinyl-Reste seien beispielsweise -CH2-O-C≡C-CI, -CH2-CH2-O-C≡C-I, -CHF-O-C≡C-CHs, -CHF-CH2-O-C≡C-CH3, -CH2-S-C≡C-CI, - CH2-CH2-S-C≡C-CI, -CHF-S-C≡C-CH3, -CHF-CH2-S-C≡C-CH3 genannt.
Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung einen zyklischen gesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, besonders bevorzugt mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen, wobei der Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Als geeignete C3-9-Cycloalkyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl genannt. Als geeignete C3-7- Cycloalkyl-Reste seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl genannt.
Der Begriff „Cycloalkenyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung einen zyklischen ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen, der wenigstens eine Doppelbindung, vorzugsweise eine Doppelbindung, aufweist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Als geeignete C3-9-Cycloalkenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclononenyl und Cyclooctenyl genannt. Als geeignete Cs-β- Cycloalkenyl-Reste seien Cyclopentenyl und Cyclohexenyl genannt. Der Begriff „Heterocycloalkyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung einen zyklischen gesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, besonders bevorzugt mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heterocycloalkyl-Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heterocycloalkyl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Heterocycloalkyl- Reste können bevorzugt 3- bis 9-gliedrig, besonders bevorzugt 3- bis 7-gliedrig, ganz besonders bevorzugt 5- bis 7-gliedrig, sein.
Als geeignete 3- bis 9-gliedrige Heterocycloalkyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Isoxazolidinyl, Isothioazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, (1 ,2,4)-Oxadiazolidinyl, (1 ,2,4)-Thiadiazolidinyl, (1 ,2,4)- Triazolidin-3-yl, (1 ,3,4)-Thiadiazolidin-2-yl, (1 ,3,4)-Triazolidin-1-yl, (1 ,3,4)- Triazoldidin-2-yl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydropyrazinyl, (1 ,3,5)-Tetrahydrotriazinyl, (1 ,2,4)-Tetrahydrotriazin-1-yl, (1 ,3)-Dithian-2-yl und (1 ,3)- Thiazolidinyl genannt. Als geeignete 5- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Reste seien beispielsweise Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azepanyl, Diazepanyl und (1 ,3)-Dioxolan-2-yl genannt.
Der Begriff „Heterocycloalkenyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung einen zyklischen ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C- Atomen, besonders bevorzugt mit 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen, der wenigstens eine Doppelbindung, vorzugsweise eine Doppelbindung, aufweist und in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heterocycloalkenyl-Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heterocycloalkenyl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Heterocycloalkenyl-Reste können bevorzugt 4- bis 9-gliedrig, besonders bevorzugt 4- bis 7-gliedrig, ganz besonders bevorzugt 5- bis 7-gliedrig, sein.
Als geeignete Heterocycloalkenyl-Reste bzw. als geeignete 5- bis 7-gliedrige Heterocycloalkenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, seien beispielsweise (2,3)-Dihydrofuranyl, (2,5)-Dihydrofuranyl, (2,3)- Dihydrothienyl, (2,5)-Dihydrothienyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl, (2,3)- Dihydroisoxazolyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, (2,5)-Dihydroisothiazolyl, (2,3)- Dihydropyrazolyl, (4,5)-Dihydropyrazolyl, (2,5)-Dihydropyrazolyl, (2,3)- Dihydrooxazolyl, (4,5)-Dihydrooxazolyl, (2,5)-Dihydrooxazolyl, (2,3)-Dihydrothiazolyl, (4,5)-Dihydrothiazolyl, (2,5)-Dihydrothiazolyl, (2,3)-Dihydroimidazolyl, (4,5)- Dihydroimidazolyl, (2,5)-Dihydroimidazolyl, (SAö^-Tetrahydropyridin^-yl, (1 ,2,5,6)- Tetrahydropyridin-1-yl, (1 ,2)-Dihydropyridin-1-yl, (1 ,4)-Dihydropyridin-1-yl, Dihydropyranyl und (1 ,2,3,4)-Tetrahydropyridin-1-yl genannt.
Die Cycloalkyl-Reste, Heterocycloalkyl-Reste, Cycloalkenyl-Reste oder Heterocycloalkenyl-Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert (anneliert) sein. Unter einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- bzw. bizyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein und ggf. eines oder mehrere Heteroatome als Ringglieder aufweisen können. Vorzugsweise sind die Ringe der vorstehend genannten mono- oder bizyklischen Ringsysteme jeweils 4-, 5- oder 6-gliedrig und können jeweils bevorzugt ggf. 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e), besonders bevorzugt ggf. 0, 1 oder 2 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Sofern ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Sofern einer oder mehrere der Substituenten ein monozyklisches oder bizyklisches Ringsystem aufweisen, das einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieses bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1 , 2 oder 3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, Oxo (=O), Thioxo (=S), -C(=O)-OH, C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, - C≡C-Si(C2H5)3, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -0-C1-5- Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, - C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)- C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, N(Ci-5Alkyl)(C1-5-Alkyl), -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, - C(=O)-C1-5-Alkyl, -CH2-O-C(=O)-Phenyl, -O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, - NH-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2l Pyrazolyl, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl) und Benzyl, wobei die vorstehend genannten Ci-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -0-CH2- Phenyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2- 5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl und - C(=O)-CF3 substituiert sein können.
Besonders bevorzugt können die Substituenten, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C≡C-Si(CH3)3, - C≡C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -SH, -NH2, Oxo (=0), -C(=O)-OH, - S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5> -0-CH3, -O- C2H5, -0-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)- CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, Pyrazolyl, Phenyl, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3) -C(=O)-C2H5, -NH- C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, - C(=O)-N(CH3)2, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl) und Benzyl, wobei die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert sein können.
Als geeignete Cycloalkyl-Reste, Heterocycloalkyl-Reste, Cycloalkenyl-Reste oder Heterocyclalkenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro- benzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, (3,4)-Dihydro-2H-benzo[1.4]oxazinyl und Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyl genannt.
Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Cycloalkyl-Rest, Heterocycloalkyl-Rest, Cycloalkenyl-Rest oder Heterocyclalkenyl-Rest stehen oder einen solchen Rest aufweisen, der einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1 , 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -0-CH2- Phenyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2- s-Alkenyl, -C2-5-Al kiny I, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)- CF3, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), - N(C1-5-Alkyl)2l -N(H)(C1-5-Alkyl), -NO2, -S-CF3, -C(=O)-OH, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, - NH-C(=O)-d.5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -C(=O)-N(H)(Ci-5-Alkyl) und Phenyl substituiert sein, wobei die vorstehend genannten Ci-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die Phenyl- Reste jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-Alkyl, -O-Phenyl, -0-CH2- Phenyl, -(CH2J-O-C1 -5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -Ci-5-Alkyl, -C2. 5-Alkenyl, -C2-5-Al kiny I, -C≡C-Si(CH3)3, -CEC-Si(C2Hs)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl und - C(=O)-CF3 substituiert sein können.
Besonders bevorzugt können die Substituenten, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -OH, Oxo, Thioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, - (CH2J-O-CH3, -(CH2)O-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, - CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-H; -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, - C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5l - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und Phenyl, wobei der Phenyl- Rest mit 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt 1 , 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, - C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert sein kann.
Der Begriff „Phenylen" bezeichnet einen zweiwertigen 6-gliedrigen aromatischen Kohlenwasserstoffrest der folgenden Struktur:
Figure imgf000020_0001
Sofern R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenylen-Rest bilden ergibt sich zusammen mit dem Thiazolyl-Rest der allgemeinen Formel I ein unsubstituierter oder wenigstens einfach substituierter Benzothiazolyl-Rest der folgenden Struktur:
Figure imgf000020_0002
Der Begriff „Aryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindungen einen mono- oder polyzyklischen, bevorzugt einen mono- oder bizyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 6, 10 oder 14 C-Atomen. Ein Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Als geeignete Aryl-Reste seien beispielsweise Phenyl-, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Anthracenyl genannt. Besonders bevorzugt ist ein Aryl-Rest ein Phenyl-Rest.
Der Begriff „Heteroaryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung einen monozyklischen oder polyzyklischen, bevorzugt einen mono-, bi- oder trizyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit bevorzugt 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 oder 14 C-Atomen, besonders bevorzugt mit 5, 6, 9, 10, 13 oder 14 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroaryl- Reste können bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3, Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen. Ein Heteroaryl- Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein.
Als geeignete Heteroaryl-Reste seien beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzodiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Naphthridinyl und Isochinolinyl genannt.
Aryl- oder Heteroaryl-Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert (anneliert) sein.
Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. bizyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (I ^.S^-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)- Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl und (3,4)-Dihydro-2H- benzo[1.4]oxazinyl genannt.
Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Phenylen-, Aryl- oder Heteroaryl-Rest stehen oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest aufweisen, der einfach oder mehrfach substituiert ist, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1 , 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, - C(O)-OH, -Ci-5-Alkyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-d-s-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, - O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -O-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S( O)-C1.5-Alkyl, -NH-C1-5- Alkyl, -N(C1-5Alkyl)2, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H; -C(=O)-C1-5-Alkyl, -CH2-O-C(O)- Phenyl, -O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(O)-C1-5-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(O)-N(C1-5-Alkyl)2, Pyrazolyl, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl) , Benzyl und Phenethyl substituiert sein, wobei die vorstehend genannten C1-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(O)-OH, -C1-5-Alkyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, - C2-5-Alkenyl, -C2-5-Al kinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, - S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O- CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können.
Besonders bevorzugt können die Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2- 0-C2H5, -OH, -SH, -NH2, -C(O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, - S(O)-C2H5, -S(O)2-C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, - CH2F, -0-CF3, -O-CHF2, -0-CH2F, -C(O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F1 -S(O)2- Phenyl, Pyrazolyl, Phenyl, -N(CH3)2, -N(C2H5J2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -CH2-O-C(O)- Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)- H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-Phenyl, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)2, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl) und Benzyl, wobei die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4, oder 5, bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH1 -NH2, -C(=O)-OH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, neo- Pentyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2- C2H5, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -O-C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt kann ein substituierter Aryl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyl-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2-Fluor-phenyl, 3- Fluor-phenyl, 4-Fluor-phenyl, 2-Cyano-phenyl, 3-Cyano-phenyl, 4-Cyano-phenyl, 2- Hydroxy-phenyl, 3-Hydroxy-phenyl, 4-Hydroxy-phenyl, 2-Amino-phenyl, 3-Amino- phenyl, 4-Amino-phenyl, 2-Dimethylamino-phenyl, 3-Dimethylamino-phenyl, 4- Dimethylamino-phenyl, 2-Methylamino-phenyl, 3-Methylamino-phenyl, 4- Methylamino-phenyl, 2-Acetyl-phenyl, 3-Acetyl-phenyl, 4-Acetyl-phenyl, 2- Methylsulfinyl-phenyl, 3-Methylsulfinyl-phenyl, 4-Methylsulfinyl-phenyl, 2- Methylsulfonyl-phenyl, 3-Methylsulfonyl-phenyl, 4-Methylsulfonyl-phenyl, 2-Methoxy- phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 2-Chlor-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 4- Chlor-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 3-Ethoxy-phenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Trifluormethyl- phenyl, 3-Trifluormethyl-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 2-Difluormethyl-phenyl, 3- Difluoπnethyl-phenyl, 4-Difluormethyl-phenyl, 2-Fluormethyl-phenyl, 3-Fluormethyl- phenyl, 4-Fluormethyl-phenyl, 2-Nitro-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 4-Nitro-phenyl, 2-Ethyl- phenyl, 3-Ethyl-phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 2-Propyl-phenyl, 3-Propyl-phenyl, 4-Propyl- phenyl, 2-lsopropyl-phenyl, 3-lsopropyl-phenyl, 4-lsopropyl-phenyl, 2-tert-Butyl- phenyl, 3-tert-Butyl-phenyl, 4-tert-Butyl-phenyl, 2-Carboxyphenyl, 3-Carboxy-phenyl, 4-Carboxyphenyl, 2-Ethenyl-phenyl, 3-Ethenyl-phenyl, 4-Ethenyl-phenyl, 2-Ethinyl- phenyl, 3-Ethinyl-phenyl, 4-Ethinyl-phenyl, 2-Allyl-phenyl, 3-Allyl-phenyl, 4-AIIyI- phenyl, 2-Trimethylsilanylethinyl-phenyl, 3-Trimethylsilanylethinyl-phenyl, 4- Trimethylsilanylethinyl-phenyl, 2-Formyl-phenyl, 3-Formyl-phenyl, 4-Formyl-phenyl, 2-Acetamino-phenyl, 3-Acetamino-phenyl, 4-Acetamino-phenyl, 2- Dimethylaminocarbonyl-phenyl, 3-Dimethylaminocarbonyl-phenyl, 4- Dimethylaminocarbonyl-phenyl, 2-Methoxymethyl-phenyl, 3-Methoxymethyl-phenyl, 4-Methoxymethyl-phenyl, 2-Ethoxymethyl-phenyl, 3-Ethoxymethyl-phenyl, 4- Ethoxymethyl-phenyl, 2-Aminocarbonyl-phenyl, 3-Aminocarbonyl-phenyl, 4- Aminocarbonyl-phenyl, 2-Methylaminocarbonyl-phenyl, 3-Methylaminocarbonyl- phenyl, 4-Methylaminocarbonyl-phenyl, 2-Carboxymethylester-phenyl, 3- Carboxymethylester-phenyl, 4-Carboxymethylester-phenyl, 2-Carboxyethylester- phenyl, 3-Carboxyethylester-phenyl, 4-Carboxyethylester-phenyl, 2-Carboxy-tert- butylester-phenyl, 3-Carboxy-tert-butylester-phenyl, 4-Carboxy-tert-butylester-phenyl, 2-Methylmercapto-phenyl, 3-Methylmercapto-phenyl, 4-Methylmercapto-phenyl, 2- Ethylmercapto-phenyl, 3-Ethylmercapto-phenyl, 4-Ethylmercaptophenyl, 2-Biphenyl, 3-Biphenyl, 4-Biphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-lod-phenyl, 3-lodphenyl, 4-lodphenyl, 2-Trifluormethoxy-phenyl, 3-Trifluormethoxy-phenyl, 4- Trifluormethoxy-phenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-4-methyl-phenyl, (2,3)-Difluorphenyl, (2,3)-Dimethyl-phenyl, (2,3)-Dichlorphenyl, 3-Fluor-2- trifluormethylphenyl, (2,4)-Dichlor-phenyl, (2,4)-Difluorphenyl, 4-Fluor-2-trifluormethyl- phenyl, (2,4)-Dimethoxyphenyl, 2-Chlor-4-fluor-phenyl, 2-Chlor-4-nitro-phenyl, 2- Chlor-4-methyl-phenyl, 2-Chlor-5-trifluormethyl-phenyl, 2-Chlor-5-methoxy-phenyl, 2- Brom-5-trifluormethyl-phenyl, 2-Brom-5-methoxy-phenyl, (2,4)-Dibrom-phenyl, (2,4)- Dimethyl-phenyl, 2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl, (2,5)-Difluor-phenyl, 2-Fluor-5- trifluormethyl-phenyl, 5-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl, 5-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl, 5-Brom-2-trifluormethyl-phenyl, (2,5)-Dimethoxy-phenyl, (2,5)-Bis-trifluormethyl- phenyl, (2,5)-Dichlor-phenyl, (2,5)-Dibrom-phenyl, 2-Methoxy-5-nitro-phenyl, 2-Fluor- 6-trifluormethyl-phenyl, (2,6)-Dimethoxy-phenyl, (2,6)-Dimethyl-phenyl, (2,6)-Dichlor- phenyl, 2-Chlor-6-fluor-phenyl, 2-Brom-6-chlor-phenyl, 2-Brom-6-fluor-phenyl, (2,6)- Difluor-phenyl, (2,6)-Difluor-3-methyl-phenyl, (2,6)-Dibrom-phenyl, (2,6)- Dichlorphenyl, 3-Chlor-2-fluor-phenyl, 3-Chlor-5-methyl-phenyl, (3,4)-Dichlorphenyl, (3,4)-Dimethyl-phenyl, 3-Methyl-4-methoxy-phenyl, 4-Chlor-3-nitro-phenyl, (3,4)- Dimethoxy-phenyl, 4-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl, (3,4)-Difluor-phenyl, 3-Cyano-4-fluor-phenyl, 3-Cyano-4-methyl-phenyl, 3-Cyano-4- methoxy-phenyl, 3-Brom-4-fluor-phenyl, 3-Brom-4-methyl-phenyl, 3-Brom-4-methoxy- phenyl, 4-Chlor-2-fluor-phenyl, 4-Chlor-3-trifluormethyl, 4-Brom-3-methyl-phenyl, 4- Brom-5-methyl-phenyl, 3-Chlor-4-fluor-phenyl, 4-Fluor-3-nitro-phenyl, 4-Brom-3-nitro- phenyl, (3,4)-Dibrom-phenyl, 4-Chlor-3-methyl-phenyl, 4-Brom-3-methyl-phenyl, 4- Fluor-3-methyl-phenyl, 3-Fluor-4-methyl-phenyl, 3-Fluor-5-methyl-phenyl, 2-Fluor-3- methyl-phenyl, 4-Methyl-3-nitro-phenyl, (3,5)-Dimethoxy-phenyl, (3,5)-Dimethyl- phenyl, (3,5)-Bis-trifluormethyl-phenyl, (3,5)-Difluor-phenyl, (3,5)-Dinitro-phenyl, (3,5)- Dichlor-phenyl, 3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl, 5-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl, (3,5)- Dibrom-phenyl, 5-Chlor-4-fluor-phenyl, 5-Chlor-4-fiuor-phenyl, 5-Brom-4-methyl- phenyl, (2,3,4)-Trifluorphenyl, (2,3,4)-Trichlorphenyl, (2,3,6)-Trifluor-phenyl, 5-Chlor- 2-methoxy-phenyl, (2,3)-Difluor-4-methyl, (2J4,5)-Trifluor-phenyl, (2,4,5)-Trichlor- phenyl, (2,4)-Dichlor-5-fluor-phenyl, (2,4,6)-Trichlor-phenyl, (2,4,6)-Trimethylphenyl, (2,4,6)-Trifluor-phenyl, (2,4,6)-Trimethoxy-phenyl, (3,4,5)-Trimethoxy-phenyl, (2,3,4,5)-Tetrafluor-phenyl> 4-Methoxy-(2,3,6)-trimethyl-phenyl, 4-Methoxy-(2,3,6)- trimethyl-phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethyl-phenyl, 2-Chlor-6-fluor-3-methyl-phenyl, 6- Chlor-2-fluor-3-methyl, (2,4,6)-Trimethylphenyl und (2,3,4,5,6)-Pentafluor-phenyl ausgewählt werden.
Ganz besonders bevorzugt kann ein substituierter Heteroaryl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 3-Methyl-pyrid-2-yl, 4-Methyl-pyrid-2-yl, 5-Methyl-pyrid-2-yl, 6-Methyl- pyrid-2-yl, 2-Methyl-pyrid-3-yl, 4-Methyl-pyrid-3-yl, 5-Methyl-pyrid-3-yl, 6-Methyl- pyrid-3-yl, 2-Methyl-pyrid-4-yl, 3-Methyl-pyrid-4-yl, 3-Fluor-pyrid-2-yl, 4-Fluor-pyrid-2- yl, 5-Fluor-pyrid-2-yl, 6-Fluor-pyrid-2-yl, 3-Chlor-pyrid-2-yl, 4-Chlor-pyrid-2-yl, 5-Chlor- pyrid-2-yl, 6-Chlor-pyrid-2-yl, 3-Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 4-Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 5- Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl, 3-Methoxy-pyrid-2-yl, 4-Methoxy- pyrid-2-yl, 5-Methoxy-pyrid-2-yl, 6-Methoxy-pyrid-2-yl, 4-Methyl-thiazol-2-yl, 5-Methyl- thiazol-2-yl, 4-Trifluormethyl-thiazol-2-yl, 5-Trifluormethyl-thiazol-2-yl, 4-Chlor-thiazol- 2-yl, 5-Chlor-thiazol-2-yl, 4-Brom-thiazol-2-yl, 5-Brom-thiazol-2-yl, 4-Fluor-thiazol-2-yl, 5-Fluor-thiazol-2-yl, 4-Cyano-thiazol-2-yl, 5-Cyano-thiazol-2-yl, 4-Methoxy-thiazol-2- yl, 5-Methoxy-thiazol-2-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl, 5-Methyl-oxazol-2-yl, 4- Trifluormethyl-oxazol-2-yl, 5-Trifluormethyl-oxazol-2-yl, 4-Chlor-oxazol-2-yl, 5-Chlor- oxazol-2-yl, 4-Brom-oxazol-2-yl, 5-Brom-oxazol-2-yl, 4-Fluor-oxazol-2-yl, 5-Fluor- oxazol-2-yl, 4-Cyano-oxazol-2-yl, 5-Cyano-oxazol-2-yl, 4-Methoxy-oxazol-2-yl, 5- Methoxy-oxazol-2-yl, 2-Methyl-(1 ,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2-Trifluormethyl-(1 ,2,4)- thiadiazol-5-yl, 2-Chlor-(1 ,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2-Fluor-(1 ,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2- Methoxy-(1 ,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2-Cyano-(1 ,2,4)-thiadiazol-5-yl, 2-Methyl-(1 ,2,4)- oxadiazol-5-yl, 2-Trifluormethyl-(1 ,2,4)-oxadiazol-5-yl, 2-Chlor-(1 ,2,4)-oxadiazol-5-yl, 2-Fluor-(1 ,2,4)-oxadiazol-5-yl, 2-Methoxy-(1,2,4)-oxadiazol-5-yl und 2-Cyano-(1 ,2,4)- oxadiazol-5-yl ausgewählt werden.
Der Begriff „Alkylen" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoff ketten, die einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl-Rest mit dem substituierten Thiazol der allgemeinen Formel I bzw. mit einem anderen Substituenten verbinden. Alkylen-Ketten können verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein mit wie im Fall von Ci-12-Alkylen 1 bis 12 (d. h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen, mit wie im Fall von d-6-Alkylen 1 bis 6 (d. h. 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von Ci-3-Alkylen 1 bis 3 (d. h. 1 , 2 oder 3) C-Atomen. Beispielhaft seien d-β-Alkylen-Gruppen wie -(CH2)-, - (CHz)2-, -C(H)(CH3)-, -(CHz)3-. -(CHz)4-, -(CHz)5-, -C(CH3)z-, -C(H)(CH3)-, - C(H)(C(H)(CH3)2)- und C(C2H5)(H)- genannt. Als geeignete C1-3-Alkylen-Gruppe seien beispielhaft -(CH2)-, -(CH2)2- und -(CH2)3- genannt.
Der Begriff „Alkenylen" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoff ketten, die einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl-Rest mit dem substituierten Thiazol der allgemeinen Formel I bzw. mit einem anderen Substituenten verbinden. Alkenylen-Ketten weisen wenigstens eine Doppelbindung, bevorzugt 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen, auf und können verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein mit wie im Fall von C2-i2-Alkenylen 2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen, mit wie im Fall von C2-6- Alkenylen 2 bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C2-3- Alkenylen 2 bis 3 (d. h. 2 oder 3) C-Atomen. Beispielhaft seien C2-3-Alkenylen- Gruppen wie -CH=CH- und -CH2-CH=CH- genannt.
Der Begriff „Alkinylen" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung azyklische ungesättigte Kohlenwasserstoffketten, die einen Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocyloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl-Rest mit dem substituierten Thiazol der allgemeinen Formel I bzw. mit einem anderen Substituenten verbinden. Alkinylen-Ketten weisen wenigstens eine Dreifachbindung, bevorzugt 1 oder 2 Dreifachbindungen, auf und können verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein mit wie im Fall von C2-12-Alkinylen 2 bis 12 (d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12) C-Atomen, mit wie im Fall von C2-6- Alkinylen 2 bis 6 (d. h. 2, 3, 4, 5 oder 6) C-Atomen bzw. mit wie im Fall von C2-3- Alkinylen 2 bis 3 (d. h. 2 oder 3) C-Atomen. Beispielhaft seien C2-3-Alkinylen-Gruppen wie -C≡C- und -CH2-C≡C- genannt.
Der Begriff "Heteroalkylen" bezeichnet eine wie vorstehend beschriebenen Alkylen- Kette, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e), besonders bevorzugt ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkylen-Gruppen können bevorzugt 2- bis 12-gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, ganz besonders bevorzugt 2- oder 3-gliedrig, sein.
Beispielhaft seien Heteroalkylen-Gruppen wie -(CH2)O-, -(CH2J2-O-, -(CH2)3-O-, - (CHz)4-O-, -0-(CH2)-, -0-(CHz)2-, -0-(CHz)3-, -0-(CHz)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -O- C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- und -CH2-CH2- NH-CH2-CH2 genannt.
Der Begriff "Heteroalkenylen" bezeichnet eine wie vorstehend beschriebene Alkenylen-Kette, in dem ein oder mehrere C-Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkenylen-Gruppen können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e), besonders bevorzugt 1 Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkenylen-Gruppen können bevorzugt 2- bis 12- gliedrig, besonders bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, ganz besonders bevorzugt 2- oder 3- gliedrig, sein. Beispielhaft seien Heteroalkenylen-Gruppen wie -CH=CH-NH-, - CH=CH-O- und -CH=CH-S- genannt.
Sofern einer oder mehrere der Substituenten für eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Gruppe stehen oder eine solche Gruppe aufweisen, die einfach oder mehrfach substituiert ist, kann diese bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt mit ggf. 1 , 2 oder 3, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, F, Cl1 Br, I, -NO2, - CN, -OH, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -SH, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -NH2, -N(Ci-5- Alkyl)2, -NH-Phenyl, (Phenyl)-N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), - N(Ci-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)- C1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-N(Ci-5-Alkyl)2, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)- Phenyl, -S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert sein, wobei die vorstehend genannten Ci-5-Alkyl-Reste jeweils linear oder verzweigt sein können und die vorstehend genannten Phenyl-Reste mit 1 , 2, 3, 4 oder 5, bevorzugt mit 1 , 2, 3 oder 4, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5- Alkyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, - CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und - S-CH2F substituiert sein können.
Besonders bevorzugt können Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Gruppen mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, - OH, -O-Phenyl, -SH, -S-Phenyl, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2 und -N(CH3)(C2H5) substituiert sein, wobei der Phenyl-Rest mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - OH, -SH, -NO2, -CN, -0-CH3, -0-CF3 und -0-C2H5 substituiert sein kann.
Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R31 und R32, mit der gleichen Bezeichnung aufweisen, kann jeder dieser Substituenten jeweils unabhängig von anderen Substituenten mit der gleichen Bezeichnung des Substituenten ausgewählt werden.
Beispielhaft kann der folgende Rest,
Figure imgf000029_0001
nach Auswahl der entsprechenden Substituenten für diesen Rest stehen
Figure imgf000029_0002
Bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R1 und R2, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; - CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; - C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)- NH2; -C(=O)-NH-R42; -CC=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH- C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, - (Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, - (Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes - (Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, - (Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, - (Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)- Heteroaryl stehen;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; - C(=O)-NH2; -C(O)-NH-R42; -C(O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(O)2-R48; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)- Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, - (Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)- Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder - (Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
D4 Γ\ ,
Figure imgf000030_0001
,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -NH-C(O)-H; -NH-R33; - NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2- R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)- Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Aryl, - (Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)- Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder - (Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen; oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel A,
Figure imgf000032_0001
A, bilden;
oder R und R zusammen mit der sie verbindenden -CR -N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel B,
Figure imgf000032_0002
bilden;
m und n jeweils für 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
oder R und R zusammen mit der sie verbindenden -N-CR I4 RD5 - rC>nR7 -Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel C,
Figure imgf000032_0003
bilden; oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8R9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel D,
Figure imgf000033_0001
D, bilden; p und q jeweils für 1 , 2, 3, 4 oder 5 stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel E,
Figure imgf000033_0002
bilden;
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel F,
Figure imgf000033_0003
bilden;
r und s jeweils für 2, 3 oder 4 stehen; oder R und R zusammen mit der sie verbindenden -CR -CR R -CR -Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel G,
Figure imgf000034_0001
bilden; t für 1 , 2, 3, 4 oder 5 steht;
oder Fc und R ,10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR 4Q R5 - /C~>DR60[R_)7 - /C~>DR88DR9 -N- Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel H,
Figure imgf000034_0002
H, bilden;
u für 3 oder 4 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen bizyklischen Rest der allgemeinen Formel K,
Figure imgf000034_0003
K, bilden;
v und w, unabhängig voneinander, jeweils für 1 , 2 oder 3 stehen;
R11 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl steht;
und R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 und R53, unabhängig voneinander, jeweils für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, - (Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkenyl; oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)- Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, - (Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
wobei
die vorstehend genannten Alkyl-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen; die vorstehend genannten Alkenyl-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkinyl-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Heteroalkyl-Reste, Heteroalkenyl-Reste und Heteroalkinyl- Reste jeweils 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- oder 12-gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heteroalkyl-Reste, Heteroalkenyl-Reste und Heteroalkinyl- Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Kettenglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten Alkyl-Reste, Alkenyl-Reste, Alkinyl-Reste, Heteroalkyl- Reste, Heteroalkenyl-Reste und Heteroalkinyl-Reste jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(C1-5-Alkyl)2, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(C1. 5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, - C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, - C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)- C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und - SO3H substituiert sein können, wobei die Phenyl-Reste mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH1 -NH2, -0-CF3, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können;
die vorstehend genannten Cycloalkyl-Reste jeweils 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatome als Ringglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Cycloalkenyl-Reste jeweils 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatome als Ringglieder aufweisen; die vorstehend genannten Heterocycloalkyl-Reste jeweils 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9- gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heterocycloalkenyl-Reste jeweils 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9- gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heterocycloalkyl-Reste und Heterocycloalkenyl-Resten jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten Cycloalkyl-Reste, Heterocycloalkyl-Reste, Cycloalkenyl- Reste oder Heterocycloalkenyl-Reste jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4- oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -(CH2)- O-C1-5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5- Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-CF3l -Sf=O)2-C1- 5-Alkyl, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, Oxo (=O), Thioxo (=S), -N(C1-5-Alkyl)2, - N(H)(Ci-5-Alkyl), -NO2, -S-CF3, -C(=O)-OH, -NH-S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -NH-C(=O)-C1-5- Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-NH2) -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -C(=O)- N(H)(Ci-5-Alkyl) und Phenyl substituiert sein können, wobei die Phenyl-Reste jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -O- CF3, -SH, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -(CH2)-O-Ci-5-Alkyl, -S-C1-5- Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C- Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert sein können, wobei die vorstehend genannten Phenyl-Reste bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können;
die vorstehend genannten Alkylen-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkenylen-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkinylen-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Heteroalkylen- Heteroalkenylen-Reste und Heteroalkinylen-Reste jeweils 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- oder 12-gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heteroalkylen-, Heteroalkenylen- und Heteroalkinylen Gruppen jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Heteroalkenylen- und Heteroalkinylen-Gruppen jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 ,
2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, F, Cl, Br, I1 -NO2, -CN, -OH1 -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -SH, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, NH2, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), - N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5- Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-d-5-Alkyl, -C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5- Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(Ci-5-Alkyl)2, - S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert sein können, wobei die Phenyl-Reste mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, - C2.5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-Ci-5-Alkyl, -S-Phenyl, - S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O- CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können;
die vorstehend genannten Aryl-Reste mono- oder bizyklisch sind und 6, 10 oder 14- Kohlenstoffatome aufweisen;
die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste mono-, bi- oder trizyklisch und 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig sind;
die vorstehend genannten 5- bis 14-gliedrigen Heteroaryl-Reste ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen;
und die vorstehend genannten Phenylen-Reste, Aryl-Reste und Heteroaryl-Reste jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, - C1-5-Alkyl, -(CH2)-O-Ci-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C- Si(C2Hg)3, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-Ci-5-Alkyl, -O-Phenyl, -0-CH2- Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S- CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, N(C1-5Alkyl)2, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -CH2-O-C(=O)- Phenyl, -O-C(=O)-Phenyl, -NH-S(=O)2-d-5-Alkyl, -NH-C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, Pyrazolyl, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl) , Benzyl und Phenethyl substituiert sein können, wobei die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl, -(CH2)-O-Ci-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, - C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -0-C1-5- Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -O-CHF2, -0-CH2F, - C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 worin R1 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)- OH; -C(=O)-H; -NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O- C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)- NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)- NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl und 5- bis 7- gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine C-ι-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3J2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl steht, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, - S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -St=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5) -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, - CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 worin R2 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)- OH; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; - C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH- C(=O)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; C3- 7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloall<enyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl und 5- bis 7- gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl steht, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, - Sf=O)-CH3, -Sf=O)2-CH3, -Sf=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, - CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, - S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, - CH2F und -0-CF3 substituiert ist; und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; - C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; Ci-β-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; C3-8-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; oder für einen Phenyl-Rest stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -NH- R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-R45; -S-R46; C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und - NH2 substituiert ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine Ci- 3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH1 Oxo, Thioxo, -0-CH3, -O-C2H5, - 0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2l -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3l -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5 Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000044_0001
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR9- Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000044_0002
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 worin
R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8CR9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 worin
R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000047_0001
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000048_0003
bilden; und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 worin
R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N-Gruppe einen bizyklischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
bilden;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, - CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -0-CH3, -O-C2H5) -O-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S(O)- CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)- OH, -C(=O)-H; -C(=O)-CH3l -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH- CH3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5l -C(=O)-O-CH3 , -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- C(CH3)3 und Phenyl substituiert ist;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
D33 0 ΓΛ ,
Figure imgf000050_0001
,
R51, R52 und R53, unabhängig voneinander, jeweils für d-β-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine Ci- 3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -0-CH3, -O-C2H5, - 0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CHa)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, - C(=O)-OH, -C(=O)-CH3, -Cf=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3, -NH-C(=O)- CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und -C(=O)-O-C2H5 substituiert ist;
und jeweils die übrigen Reste die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH- C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes d-β-Alkyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -Q-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht; R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH- C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -Cf=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes Ci-6-Alkyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 1, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen
Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -
S(=O)2-CH3, -SC=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -
CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; - C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; d-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und - NH2 substituiert ist;
C3-6-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, - NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; oder für einen Phenyl-Rest stehen, der jeweils über eine C-ι-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3) -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R 4 3 D24 ,
Figure imgf000052_0001
, ΓA ,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; - C(=O)-O-R37; -O-R45; -S-R46; unsubstituiertes d-6-Alkyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, der unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CN1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5 und -O-C3H7 substituiert ist;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000053_0001
bilden;
oder R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000054_0001
bilden;
oder R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
bilden;
oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8CR9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
bilden;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000055_0003
bilden;
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000055_0004
bilden; oder R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
bilden;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000056_0003
bilden;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen bizyklischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
bilden;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C=C-Si(C2Hs)3, - CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)- CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5) -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5),, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)- OH, -C(=O)-H; -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH- CH3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5) -C(=O)-O-CH3 , -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- C(CH3J3 und Phenyl substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R48, unabhängig voneinander, jeweils für unsubstituiertes Ci-6-Alkyl; unsubstituiertes C3-7-Cycloalkyl; unsubstituiertes C5-6-Cycloalkenyl; unsubstituiertes 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl und unsubstituiertes 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl stehen, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3J2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, - C(=O)-NH-CH3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -C(O)-O-CH3 und -C(O)-O- C2H5 substituiert ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Besonders bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(O)-OH; -C(O)-O-R37; -C(O)-NH2; - C(O)-NH-R42; -C(O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(O)-R47; -S(O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -O- C3H7 substituiert ist, steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(O)-OH; -C(O)-O-R37; -C(O)-NH2; - C(O)-NH-R42; -C(O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(O)-R47; -S(O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -O- C3H7 substituiert ist, steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen
Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
2-Butyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; - S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; für einen Cycloalkylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder für einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, - 0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R 4 D24 ,
Figure imgf000059_0001
,
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NH-R33; -NR34R35; -O-R45; -S-R46; -CF3; -C2F5; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=O) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000060_0001
bilden;
oder R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000060_0002
bilden;
oder R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000060_0003
bilden;
oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8CR9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000061_0001
bilden;
oder RJ und Fc zusammen mit der sie verbindenden -N-CR 4n R5 - /C->DR60DR7 -CR -Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000061_0002
oder R4 und R j10 u zusammen mit der sie verbindenden -N-CR 80QR9 - pCnR60nR7 -CR -Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000061_0003
oder R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000061_0004
bilden; oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000062_0001
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen bizyklischen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000062_0002
bilden;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, - CH2-O-CH3, -CH2-O-C2H5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)- CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5),, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F1 -CHF2, -O-CF3> -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, -C(=O)- OH, -C(=O)-H; -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2> -C(=O)-NH- CH3, -NH-C(=O)-CH3) -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 , -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- C(CH3)3 und Phenyl substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R48, unabhängig voneinander, jeweils für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; - C(=O)-NH-R42; -C(O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -O- C3H7 substituiert ist, steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(O)-OH; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; - C(O)-NH-R42; -C(O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(O)-R47; -S(O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -O- C3H7 substituiert ist, steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen
Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
2-Butyl, tert-Butyl, -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; - S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; für einen Cycloalkylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder für einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, - 0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NH- R33; -NR34R35; -O-R45; -S-R46; -CF3; -C2F5; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen; oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000065_0001
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000065_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000065_0003
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe den folgenden bizyklischen Rest bilden
Figure imgf000065_0004
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -0-CH3, -0-C2H5, -NO2, -CF3, - CH2F, -CHF2, -0-CF3 und -S-CF3 substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R48, unabhängig voneinander, jeweils für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -C(=O)-O-R37; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)- Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -C(=O)-O-R37; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)- Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; für einen Cycloalkylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder für einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -OH; -SH; -NH-R33; -NR34R35; -O- R45; -S-R46; -CF3; -C2F5; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000067_0001
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000068_0001
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000068_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe den folgenden bizyklischen Rest bilden
Figure imgf000068_0003
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl und Imidazolyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -O- CH3, -0-C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3 und -S-CF3 substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R45 und R46, unabhängig voneinander, jeweils für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Noch weiter bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
R1 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)-O- C(CH3)3 steht;
R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)-O- C(CH3)3 steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für Cyclopropyl; stehen;
R4, R5, R6, R7, R8 und R9, jeweils für H stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CH2-CH2-CH-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000069_0001
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CH2-CH2-CH-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000070_0001
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CH2-CH2-CH2-N-GrUpPe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000070_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe den folgenden bizyklischen Rest bilden
Figure imgf000070_0003
und R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3,4-Dimethyl- phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Fluor-phenyl, 2- Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2-Fluor-phenyl, 2,4-Difluor-phenyl, 4-Trifluormethyl- phenyl, 2-Trifluormethyl-phenyl, 3-Fluor-4-methyl-phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid- 4-yl, Phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Cyano-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 3- Trifluormethyl-phenyl, 3-Difluormethyl-phenyl, 3-Fluormethyl-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 3-Ethenyl-phenyl, 3-Ethinyl-phenyl, 3-Allyl-phenyl, 3-Bromphenyl und 3- Trifluormethoxy-phenyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Ebenfalls noch weiter bevorzugt sind substituierte Thiazole der allgemeinen Formeln Ia1 und Ia2,
*
Figure imgf000071_0001
Ia1 Ia2
worin
R1a für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)-O- C(CH3)3 steht;
R2a für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)-O- C(CH3)3 steht;
oder R1a und R2a zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden;
und R11a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Trifluormethyl- phenyl, 3,4-Dimethyl-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 4-Methoxy- phenyl, 4-Fluor-phenyl, 2-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2-Fluor-phenyl, 2,4-Difluor- phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 3-Fluor-4-methyl-phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid- 4-yl, Phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3-Fluor-phenyl, 3-Cyano-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 3- Trifluormethyl-phenyl, 3-Difluormethyl-phenyl, 3-Fluormethyl-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 3-Ethenyl-phenyl, 3-Ethinyl-phenyl, 3-Allyl-phenyl, 3-Bromphenyl und 3- Trifluormethoxy-phenyl steht;
ggf. jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Noch weiter bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1 ] N-(3-((Thiazol-2-yl)amino)propyl)-3-phenylpropiolamid,
[2] 4-(Thiazol-2-yl-amino)-1 -(3-phenyl-propiolyl)piperidin,
[3] S-fThiazol^-ylH-P-phenyO-propiolyl-SJ-diaza-bicycloß.S.OJoctan,
[4] 4-(Methyl-thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin,
[5] 3-Phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid,
[6] N-Methyl-3-phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid,
[7] 4-(Benzothiazol-2-yl-amino)-1-(3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propiolyl)piperidin,
[8] 1-((3,4-Dimethyl-phenyl)-propiolyl)-4-(thiazol-2-yl-amino)-piperidin,
[9] 4-(Benzothiazol-2-yl-amino)-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-propiolyl)piperidin,
[10] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-phenyl-propiolamid,
[11] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3-methoxyphenyl)-propiolamid,
[12] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-methoxyphenyl)-propiolamid,
[13] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-propiolamid,
[14] 3-(4-Fluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid,
[15] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-tolyl)-propiolamid,
[16] 3-(2-Fluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid, [17] 3-(2,4-Difluor-phenyl)-N-(1 -(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid,
[18] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- propiolamid,
[19] 3-(3-Fluor-phenyl)-N-(1 -(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid,
[20] 3-(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)- propiolamid,
[21] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3-trifluormethyl-phenyl)- propiolamid,
[22] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3-tolyl)-propiolamid und
[23] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-tolyl)-propiolamid;
jeweils ggf. in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind substituierte Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, die nach 60 Minuten Inkubation in 450 μg Protein aus Schweinehimhomogenat bei einer Temperatur zwischen 20 0C und 25 0C in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 700 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 30 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von [3H]-2-Methyl-6-(3- methoxyphenyl)-ethinylpyridin bewirken, dass in einer Konzentration von 5 nM vorliegt.
Die Bestimmung der Verdrängung von [3H]-2-Methyl-6-(3-methoxyphenyl)- ethinylpyridin erfolgt dabei wie im Abschnitt Pharmakologische Methoden, I. Methode zur Bestimmung der Hemmung der [3H]-MPEP-Bindung im mGluRδ-Rezeptor- Bindungsassay beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel H1
Figure imgf000074_0001
worin die Reste R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest, steht, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IM,
Figure imgf000074_0002
worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben, ggf. in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder wenigstens einer metallorganischen Verbindung und/oder wenigstens eines Metallhydrid-Reagenzes oder in Gegenwart wenigstens eines Kupfersalzes und ggf. in Gegenwart wenigstens eines Metalls , vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt von - 70 0C bis 150 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000075_0001
IV, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000075_0002
V, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben und PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht,
ggf. in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder wenigstens einer metallorganischen Verbindung und/oder wenigstens eines Metallhydrid-Reagenzes, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000076_0001
VI, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und PG die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,
Figure imgf000076_0002
XIII, worin R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000076_0003
XIV, worin R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder für einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, ggf. in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Dimethylamin und Triethylamin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Diethylamin, oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyllithium und Butyllithium oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer Metallhydridverbindung, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt von - 70 0C bis 150 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000077_0001
VII, worin R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben und PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht, durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-C(=O)-CH2-X oder (Ci-5-AIKyI-O)2-CH-CH2-X, worin R1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Brom-Atom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base oder in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylaminopyridin und Pyridin oder in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI für den Fall, dass PG für eine tert-Butoxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure und Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C oder für den Fall, dass PG für eine Benzyl-Gruppe oder Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart von Wasserstoff und in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 0C bis 100 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-OH, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 CC, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11- C≡C-C(=O)-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird,
1
Figure imgf000078_0001
I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit Propiolsäure [HC≡C-C(=O)-OH] in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel HC≡C-C(=O)- X, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird,
Figure imgf000079_0001
VIII, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für lod, Brom oder Triflat, steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Palladium-Katalysators ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladiumchlorid [PdCI2], Palladiumacetat [Pd(OAc)2], Tetrakistriphenylphosphinpalladium [Pd(PPh3)4], Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid [Pd(PPh3)2CI2] und Bistriphenylphosphinpalladiumacetat [Pd(PPh3)2(OAc)2], ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin, Triphenylarsin und Tri-2-furyl-phosphin, ggf. in Gegenwart wenigstens eines anorganischen Salzes, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines anorganischen Salzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumchlorid und Zinkchlorid, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupfersalzes, bevorzugt in Gegenwart von Kupferiodid, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, [1 ,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI,
Figure imgf000080_0001
XVI worin R4, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000080_0002
XIII worin R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dichlormethan und Toluol, unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels, vorzugsweise unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumborhydrid, Natriacetoxyborhydrid, an Harz gebundenes Natriumacetoxyborhydridborhydrid und Natriumcyanoborhydrid, bei Temperaturen von -80 0C bis 150 0C, vorzugsweise von -78°C bis 1000C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I1 ggf. in Form eines entsprechenden Salzes, umgesetzt werden und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert werden.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000081_0001
Ml, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11- C≡C-C(=O)-OH, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen- Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000082_0001
IX, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000082_0002
V,
worin R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben und PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht,
durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11- C≡C-C(=O)-OH, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen- Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Xl1 ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000083_0001
Xl, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und PG die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl für den Fall, dass PG für eine tert-Butoxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure und Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C oder für den Fall, dass PG für eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart von Wasserstoff und in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000083_0002
II, worin die Reste R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für eine
Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest, steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder wenigstens einer metallorganischen Verbindung und/oder wenigstens eines Metallhydrid- Reagenzes, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit Kaliumthiocyanat und Ethylchloroformiat oder Ammoniumthiocyanat oder Trimethylsilylisothiocyanat oder Thiophosgen und Ammoniak oder Bromcyan und Schwefelwasserstoff in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure, besonders bevorzugt in Gegenwart von Salzsäure, oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Dimethylamin und Triethylamin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Diethylamin, oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyllithium und Butyllithium oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer Metallhydridverbindung, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 °C bis 250 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XII, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000084_0001
XII, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel XII durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-C(=O)-CH2-X oder (Ci-5- Alkyl-O)2-CH-CH2-X, worin R1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Brom-Atom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base oder in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylaminopyridin und Pyridin oder in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung substituierter Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ist auch im folgenden Schema 1 angegeben.
Figure imgf000085_0001
Il IM IV
,
Figure imgf000085_0002
Schema 1. In Stufe 1 werden Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mesylat, Triflat und Tosylat, besonders bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IM, ggf. in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Toluol und entsprechenden Mischungen, besonders bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und n-Butanol, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, und/oder ggf. in Gegenwart wenigstens eines Metallsalzes, vorzugsweise eines Kupfersalzes, besonders bevorzugt Kupfer(l)-jodid und/oder Kupfer(l)chlorid, und/oder ggf. in Gegenwart wenigstens eines Metalls, bevorzugt Kupfer, und/oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung oder eines Metallhydrid-Reagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Natriumamid, vorzugsweise bei Temperaturen von -70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -70 0C bis 150 0C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
In Stufe 2 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV mit Carbonsäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel R11-C≡C- (C=O)-OH in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, (1 ,2)- Dichlorethan, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus i-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)- phosphonium hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), Diisoproylcarbodiimid, 1 ,1'- Carbonyl-diimidazol (CDI), N-[(Dimethyamino)-1 H-1 , 2, 3-triazolo[4, 5-b]pyridino-1- ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat N-oxid (HATU), O- (Benzotriazol-i-yO-N.N.N'.N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (HBTU), O- (Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) und 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), bevorzugt in Gegenwart von TBTU als Kopplungsreagenz, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin und Diisopropylethylamin, bevorzugt in Gegenwart von Diisopropylethylamin, vorzugsweise bei Temperaturen von -700C bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Alternativ werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel R11- C≡C-(C=O)-X, worin X für eine Abgangsgruppe, bevorzugt einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylamin, bei Temperaturen von -7O0C bis 1000C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung substituierter Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ist auch im folgenden Schema 2 angegeben.
Figure imgf000088_0001
v VI
Figure imgf000088_0002
VII VI
Figure imgf000088_0003
IV
Schema 2.
In Stufe 1 werden Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mesylat, Triflat und Tosylat, besonders bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel V, worin PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Genaue Bedingungen lassen sich auch der Veröffentlichung Journal of Medicinal Chemistry 1972, 15(3), Seiten 295 bis 301 entnehmen. Die entsprechenden Teile der Veröffentlichung gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
In Stufe 2 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VII, worin PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl steht, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-C(=O)-CH2-X oder (Ci-5-AIRyI-O)2-CH-CH2-X, bevorzugt mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-C(=O)-CH2-X oder (C2H5- O)2-CH-CH2-X, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen- Rest, besonders bevorzugt für ein Brom-Atom steht, in einem Reaktionsmedium, bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Toluol und entsprechenden Mischungen, besonders bevorzugt in Ethanol und/oder Dioxan, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base oder in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylaminopyridin und Pyridin oder in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 0C bis 300 0C in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt.
Genaue Bedingungen lassen sich auch der Veröffentlichung Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41 (25), Seiten 5027 bis 5054 entnehmen. Die entsprechenden Teile der Veröffentlichung gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
In Stufe 3 werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI für den Fall, dass PG für eine tert-Butoxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Toluol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure und Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C oder für den Fall, dass PG für eine Benzyl-Gruppe oder Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Toluol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart von Wasserstoff und in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt.
Geeignete Methoden zum Entfernen der vorstehend genannten Schutzgruppen lassen sich auch den Monografien Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., 3rd edition, 1999, Wiley, New York und Protecting Groups, P. J. Kocienski, 3rd edition, 2004, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004 entnehmen. Die entsprechenden Teile der Referenzen gelten hiermit als Teil der Offenbarung.
In Stufe 4 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV mit Carbonsäuren der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel R11-C≡C- (C=O)-OH oder mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel R11-C≡C-(C=O)-X wie in Schema 1 , Stufe 2, beschrieben zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung substituierter Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ist auch im folgenden Schema 3 angegeben.
Figure imgf000091_0001
IV VIII
Figure imgf000091_0002
Schema 3.
In Stufe 1 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV mit Propiolsäure H-C≡C-(C=O)-OH oder mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel H-C≡C-(C=O)-X, worin X für eine Abgangsgruppe, bevorzugt einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, steht, wie in Schema 1 , Stufe 2, beschrieben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
In Stufe 2 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel VIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel R11-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für lod, Brom oder Triflat, steht, in einem Reaktionsmedium, bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Wasser, Toluol und entsprechenden Mischungen, bevorzugt in Dimethylformamid, Wasser, Ethylacetat, Tetrahydrofuran und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Palladium- Katalysators ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladiumchlorid [PdCb], Palladiumacetat [Pd(OAc)2], Tetrakistriphenylphosphinpalladium [Pd(PPh3)4], Bistriphenylphosphinpalladium-dichlorid [Pd(PPh3)2Cl2] und
Bistriphenylphosphinpalladiumacetat [Pd(PPh3J2(OAc)2], bevorzugt in Gegenwart von Pd(PPh3J4, Pd(PPh3J2CI2 und Pd(PPh3)2(OAc)2, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin, Triphenylarsin und Tri-2-furyl-phosphin, bevorzugt in Gegenwart von Triphenylphosphin, ggf. in Gegenwart wenigstens eines anorganischen Salzes, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines anorganischen Salzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumchlorid und Zinkchlorid, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupfersalzes, bevorzugt in Gegenwart von Kupferiodid, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, [1 ,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 300 0C in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt. Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel R11-l oder R11-Br mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in Dimethylformamid in Gegenwart von Pd(PPh3J2CI2, Kupfer(l)iodid und Diisopropylamin oder Triethylamin umgesetzt.
Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung substituierter Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ist auch im folgenden Schema 4 angegeben 1
Figure imgf000093_0001
I
Schema 4.
In Stufe 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R11- OC-(C=O)-OH oder R11-C≡C-(C=O)-X, worin X für eine Abgangsgruppe, bevorzugt einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, steht, wie in Schema 1 , Stufe 2, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Xl umgesetzt.
In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, worin PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht, wie in Schema 2, Stufe 3, beschrieben zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umgesetzt.
In Stufe 3 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IM mit Propiolsäure H-C≡C-(C=O)-OH oder mit Carbonsäurederivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel H-C≡C-(C=O)-X, worin X für eine Abgangsgruppe, bevorzugt einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, steht, wie in Schema 1 , Stufe 2, beschrieben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umgesetzt.
In Stufe 4 werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Verbindungen der allgemeinen Formel Il wie in Schema 1 , Stufe 1 , zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 und R10 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen, im Folgenden als Verbindungen der allgemeinen Formel XV bezeichnet, lassen sich in Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 und R10 mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N-Gruppe einen zyklischen Rest bilden, im Folgenden als Verbindungen der allgemeinen Formel XVI bezeichnet, überführen.
Figure imgf000095_0001
XV XVI
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich mit Verbindungen der allgemeinen Formel Y-(CR26R27)U-W, worin R26, R27 und u die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y und W unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mesylat, Triflat und Tosylat, besonders bevorzugt für ein Chlor-, oder Bromatom stehen, ggf. in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Toluol und entsprechenden Mischungen, besonders bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Diethylether, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, und/oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung oder eines Metallhydrid- Reagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid, Kalium-tert.-Butanolat, Kaliumhydrid und Natriumamid, vorzugsweise bei Temperaturen von -70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -70 0C bis 150 0C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, umsetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3 und R10 nicht für einen Wasserstoff-Rest steht, überführen.
Figure imgf000096_0001
XV I1 R3 und/oder R10 ungleich H
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3-X oder R10-X, worin R3 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen- Rest oder einen Sulfonsäureester ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mesylat, Triflat und Tosylat, besonders bevorzugt für ein Chlor-, oder Bromatom steht, ggf. in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Toluol und entsprechenden Mischungen, besonders bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Diethylether, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, und/oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung oder eines Metallhydrid-Reagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid, Kalium-tert.- Butanolat, Kaliumhydrid und Natriumamid, vorzugsweise bei Temperaturen von -70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -70 0C bis 150 0C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3 und R10 nicht für einen Wasserstoff-Rest steht, umsetzen.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln II, IM, V, VII, XIII, XIV, sowie der allgemeinen Formeln R11-X, Y-(CR26R27)U-W, R3-X, R10-X, R11-C≡C-(C=O)- OH, R11-C≡C-(C=O)-X und H-C≡C-C(=O)-X sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und/oder können nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter üblichen, dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die gemäß den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie.
Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I bezeichnet, nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomere, z.B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden. Die erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I sowie ggf. jeweils entsprechende Stereoisomere können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren in Form entsprechender Salze insbesondere in Form entsprechender physiologisch verträglicher Salze erhalten werden, erhalten werden, wobei das erfindungsgemäße Arzneimittel eines oder mehrere Salze einer oder mehrerer dieser Verbindungen aufweisen kann.
Die jeweiligen Salze der erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomeren können beispielsweise durch Umsetzung mit einer oder mehreren anorganischen Säuren und/oder einer oder mehreren organischen Säuren erhalten werden. Geeignete Säuren können bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Sacharinsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Aspartam, Monomethylsebacinsäure, 5- Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Aminobenzoesäure, 3- Aminobenzoesäure oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α- Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure und Asparaginsäure.
Die erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I sowie ggf. entsprechende Stereoisomere und jeweils deren physiologisch verträgliche Salze können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate erhalten werden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass sich die erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur mGluR5-Rezeptor-Regulation eignen und daher insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit diesen Rezeptoren bzw. Prozessen in Verbindung stehenden Störungen oder Erkrankungen eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I und ggf. entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Salze und Solvate erscheinen toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur mGluRδ-Rezeptor-Regulation, insbesondere zur Inhibierung des mGluRδ-Rezeptors.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen und/oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch mGluRδ-Rezeptoren vermittelt werden.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Lungenkrankheiten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Pseudokrupp; Regurgitation (Erbrechen); Schlaganfall; Dyskinesie; Retinopathie; Antriebslosigkeit; Kehlkopfentzündung (Laryngitis); Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; gastroösophageale Refluxkrankheit; Reizdarmsyndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Angstzuständen; Panikattacken; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten und/oder Drogen, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom, gastroösophageale Refluxkrankheit und Reizdarmsyndrom.
Noch weiter bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, Angstzuständen und Panikattacken.
Am weitesten bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur mGluR5-Rezeptor-Regulation, vorzugsweise zur Inhibierung des mGluRδ-Rezeptors.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen und/oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch mGluRδ-Rezeptoren vermittelt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Lungenkrankheiten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Pseudokrupp; Regurgitation (Erbrechen); Schlaganfall; Dyskinesie; Retinopathie; Antriebslosigkeit; Kehlkopfentzündung (Laryngitis); Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; gastroösophageale Refluxkrankheit; Reizdarmsyndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Angstzuständen; Panikattacken; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten und/oder Drogen, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom, gastroösophageale Refluxkrankheit und Reizdarmsyndrom.
Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, Angstzuständen und Panikattacken.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einem erfindungsgemäßen substituierten Thiazol der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 ggf. in Form seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seines Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.
Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden substituierten Thiazol der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I sind in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen.
Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweiligen substituierten Thiazole der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mittels üblichen, aus dem Stande der Technik wohl bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge des jeweiligen substituierten Thiazols der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,05 bis 100 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 10 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen Verbindung appliziert.
Pharmakologische Methoden:
I. Methode zur Bestimmung der Hemmung der [3H]-MPEP-Bindung im mGluR5- Rezeptor-Bindungsassay
Schweinehirnhomogenat wird durch Homogenisieren (Polytron PT 3000, Kinematica AG, 10.000 Umdrehungen pro Minute für 90 Sekunden) von Schweinehirnhälften ohne Medulla, Cerebellum und Pons in Puffer pH 8.0 (3OmM Hepes, Sigma, Bestellnr.H3375 + 1 Tablette Complete auf 100ml, Roche Diagnostics, Bestellnr. 1836145) im Verhältnis 1 :20 (Hirngewicht/Volumen) und Differentialzentrifugation bei 900 x g und 40.000 x g hergestellt. In 250 μl Inkubationsansätzen in 96 Well Mikrotiterplatten werden jeweils 450 μg Protein aus Hirnhomogenat mit 5nM 3[H]- MPEP (Tocris, Bestellnr. R1212) (MPEP = 2-Methyl-6-(3-methoxyphenyl)- ethinylpyridin) und die zu untersuchenden Verbindungen (10 μM im Test) in Puffer (wie oben) bei Raumtemperatur für 60 min inkubiert.
Danach werden die Ansätze mit Hilfe eines Brandel Cell Harvesters (Brandel, TYP Robotic 9600) auf Unifilterplates mit Glasfaserfiltermatten (Perkin Eimer, Bestellnr. 6005177) filtriert und anschließend mit Puffer (wie oben) 3 mal mit je 250 μl pro Probe nach gewaschen. Die Filterplatten werden anschließend für 60 min bei 55 0C getrocknet. Anschließend werden pro Well 30 μL Ultima Gold™ Szintillator (Packard BioScience, Bestellnr.6013159) zugegeben und nach 3 Stunden werden die Proben am ß-Counter (Mikrobeta, Perkin Eimer) gemessen. Die unspezifische Bindung wird durch Zugabe von 10 μM MPEP (Tocris, Bestellnr.1212) bestimmt.
II. Methode zur Bestimmung des Ca2+-lnflux im mGluR5-Rezeptor-Assay
Eine agonistische und/oder antagonistische Wirkung von Substanzen kann am mGluRδ-Rezeptor der Spezies Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird die intrazelluläre Ca2+-Freisetzung nach Aktivierung des mGluRδ- Rezeptors mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in der FlexStation (Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert. Präparation kortikaler Neurone:
Kortikale Neuronen werden unter sterilen Bedingungen aus postnatalen Ratten (P2- 6) präpariert. Hierzu wird der Kortex entnommen und direkt in Kollagenase-Lösung (PAA Laboratories GmbH, Cölbe, Deutschland) überführt und 45 Minuten im Heizschüttler (37°C, 300 Umdrehungen pro Minute) inkubiert. Anschließend wird die Kollagenase-Lösung entnommen und das Gewebe mit Kulturmedium versetzt.
Kulturmedium MOO ml):
Neurobasalmedium (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
2 mM L-Glutamin (Sigma, Taufkirchen, Deutschland)
1 Vol-% Antibiotika/Antimycotika-Lösung (PAA Laboratories GmbH, Cölbe,
Deutschland)
15 ng/ml NGF (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
1 ml B27 Supplement (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
1 ml ITS Supplement (Sigma, Taufkirchen, Deutschland)
Die Zellen werden durch Resuspendieren vereinzelt und nach Zugabe von 15 ml Neurobasalmedium durch einen 70 μm Filtereinsatz (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) zentrifugiert. Das resultierende Zellpellet wird in Kulturmedium aufgenommen. Anschließend werden die Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland), die zuvor zusätzlich mit Laminin (2 μg/cm2, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet wurden, ausplattiert. Die Zelldichte beträgt 15.000 Zellen/Loch. Die Zellen werden bei 37 0C und 5 % CO2 inkubiert und am 2. oder 3. Tag nach Präparation erfolgt ein Mediumwechsel. Je nach Zellwachstum kann die funktionelle Untersuchung am 3.-7. Tag nach Präparation durchgeführt werden. Beschreibung des funktionellen Ca2+-I nflux assay
20.000 CHO-hmGluR5 cells/ well (Euroscreen.Gosselies, Belgium) werden in 96 well Platten (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland, Ref 356640, clear bottom, 96 well, Poly-D-Lysine) auspipettiert und über Nacht in HBSS-Puffer (Gibco Nr. 14025- 050) mit folgenden Zusätzen: 10% FCS (GIBCO1 10270-106) und Doxycyclin (BD Biosciences Clontech 631311 600ng/ml) inkubiert.
Zur funktionellen Untersuchung wurden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit Probenicid (Sigma P8761 , 0.69 mg/ml) für 30 min bei 37 0C beladen.
Die Zellen werden dann 3 mal mit Waschpuffer (HBSS-Puffer, Gibco Nr. 14025-050, mit Probenicid (Sigma P8761 , 0.69 mg/ml) gewaschen und anschließend mit dem gleichen Puffer ad 100 μl aufgenommen. Nach 15 min. werden die Platten für die Bestimmung von Ca2+-Messungen in Gegenwart von DHPG ((S)-3,5- Dihydroxyphenylglycine, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Köln, Deutschland, finale DHPG-Konzentration: 10 μM) sowie in Gegenwart oder Abwesenheit von Testsubstanzen in einen Fuorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) transferiert.
Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Testsubstanzen gemessen. Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität über die Zeit.
Nach der Aufnahme einer Fluoreszenzbasislinie für 10 sec. werden 50 μl Testsubstanzlösung (verschiedene Testsubstanzkonzentrationen in HBSS-Puffer mit 1 % DMSO und 0.02% Tween 20, Sigma) zugegeben und das Fluoreszenzsignal wird für 6 min gemessen. Anschließend werden 50 μl DHPG-Lösung ((S)-3,5- Dihydroxyphenylglycine, Tocris Biotrend Chemikalien GmbH, Köln, Deutschland, finale DHPG-Konzentration: 10 μM) zugegeben und der Einstrom von Ca2+ wird simultan für 60 sec gemessen. Die finale DMSO-Konzentration beträgt 0.25% und der finale Tween 20 Gehalt beträgt 0.005%. Die Daten werden mit Microsoft Excel und GraphPad Prism analysiert. Die Dosis-Wirkungskurven werden mit nicht-linearer Regression berechnet und IC50-Werte ermittelt. Jeder Datenpunkt wird 3-fach bestimmt und IC5o-Werte werden aus minimal 2 unabhängigen Messungen gemittelt.
Ki-Werte werden nach folgender Formel berechnet: Ki = IC50/(1+(AGKθnz./EC50)).
AGKOΠZ. = 10 μM; EC50 entspricht der DHPG-Konzentration, die für den halbmaximalen Einstrom von Ca2+ notwendig ist.
III. Formalintest an der Ratte:
Der Formalintest (Dubuisson, D. and Dennis, S. G., 1977, Pain, 4, 161 - 174) stellt ein Modell für den akuten sowie den chronischen Schmerz dar. Durch eine einmalige Formalin-Injektion in die dorsale Seite einer Hinterpfote wird bei freibeweglichen Versuchstieren eine biphasische nozizeptive Reaktion induziert, die durch Beobachtung von drei deutlich voneinander unterscheidbaren Verhaltensmustern erfaßt wird. Die Reaktion ist zweiphasisch: Phase 1 = Sofortreaktion (Dauer bis 10 min; Pfotenschütteln, Lecken), Phase 2 = Spätreaktion (nach einer Ruhephase; ebenfalls Pfotenschütteln, Lecken; Dauer bis 60 min). Die 1. Phase reflektiert eine direkte Stimulation der peripheren Nozisensoren mit hohem spinalen nozizeptiven Input bzw. Glutamatfreisetzung (akute Schmerzphase); die 2. Phase reflektiert eine spinale und periphere HyperSensibilisierung (chronische Schmerzphase). In den hier vorgestellten Untersuchungen wurde die chronische Schmerzkomponente (Phase 2) ausgewertet.
Formalin wird mit dem Volumen von 50μl und einer Konzentration von 5 % subkutan in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote jedes Tieres appliziert. Die zu testenden Substanzen werden 30 min vor der Formalininjektion oral (p.o.), intravenös (i.v.) oder intraperitoneal (i.p.) appliziert.. Die spezifischen Verhaltensänderungen, wie Anheben und Schütteln der Pfote, Gewichtsverlagerungen des Tieres sowie Beiss- und Leckreaktionen werden im Beobachtungszeitraum von 21 bis 27 min nach Formalininjektion beobachtet und registriert. Die Zusammenfassung der verschiedenen Verhaltensweisen erfolgt in der sogenannten Pain-Rate (PR), die, auf die Teilintervalle von 3 min bezogen, die Berechnung einer mittleren Nozizeptionsreaktion darstellt. Die Berechnung der PR erfolgt aufgrund einer numerischen Gewichtung (= jeweils Faktor 1 , 2, 3) der beobachteten Verhaltensweisen (entsprechend Verhaltensscore 1 , 2, 3) und wird mit folgender Formel berechnet:
PR = [(T0X 0) + (T1 x 1 ) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180
wobei T0, Ti, T2, und T3 jeweils der Zeit in Sekunden entspricht, in der das Tier die Verhaltensweisen 0, 1 , 2 oder 3 zeigt. Die Gruppengröße beträgt 10 Tiere (n=10).
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „RT" Raumtemperatur, „konz." konzentriert, „d" Tage, „min" Minuten, „h" Stunden, „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l, „aq." wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung, „SC" Säulenchromatographie
Weitere Abkürzungen:
Brine gesättigte wässrige NaCI-Lösung
BOC tert-Butoxy-carbonyl
CDI 1 ,1 '-Carbonyl-diimidazol
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DCE Dichlorethan
DCM Dichlormethan DIC N,N'-Diisopropylcarbodiimid
DMF N.N-Dimethylformamid
DIPE Diisopropylether
DIPEA Diisopropylethylamin
EDCI N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
EE Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
H2O Wasser
HOBt 1-Hydroxy-benzotriazol
Lsg. Lösung
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
TMSCI Trimethylchlorsilan
THF Tetrahydrofuran
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und/oder NMR.
Beispielverbindung 1 : N-(3-((Thiazol-2-yl)amino)propyl)-3-phenylpropiolamid
Figure imgf000112_0001
a) Synthese von N1,N3-Dimethyl-N1-(thiazol-2-yl)propan-1,3-diamin
0.36 ml (4.0 mmol) 2-Bromthiazol wurden mit 2.45 g (24.0 mmol) N1N3- Dimethylpropan-1 ,3-diamin versetzt und 1 h auf 120 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser und Chloroform verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Säulenchromatographie (Siθ2, DCE/MeOH/25%-ige aq. NH3- Lsg 4:4:1 ) durchgeführt, wobei 440 mg (2.4 mmol, 59 %) N1,N3-Dimethyl-N1-(thiazol- 2-yl)propan-1 ,3-diamin erhalten wurden.
b) Synthese von N-(3-((Thiazol-2-yl)amino)propyl)-3-phenylpropiolamid
440 mg (2.37 mmol) N1,N3-Dimethyl-N1-(thiazol-2-yl)propan-1 ,3-diamin wurden zusammen mit 347 mg (2.37 mmol) 3-Phenylpropiolsäure, 412 μl (2.37 mmol) DIPEA und 761 mg (2.37 mmol) TBTU in THF (30 ml) gelöst und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine SC (DCE/EtOH 10:1 ) durchgeführt wobei 314 mg (1.00 mmol, 42 %) N-(3-((Thiazol-2- yl)amino)propyl)-3-phenylpropiolamid erhalten wurden. MS [MH+] 314.1
Beispielverbindung 2: 4-(Thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin
Figure imgf000113_0001
a) Synthese von tert-Butyl-4-(thiazol-2-ylamino)piperidin-1-carboxylat
Eine Mischung aus 5.0 g (50 mmol) 2-Aminothiazol, 10.0 g (50 mmol) tert-Butyl 4- aminopiperidin-1-carboxylat, 21.2 g (100 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 5.7 ml (100 mmol) Essigsäure in THF (100 ml) wurde 24 h bei RT gerührt. Danach wurden weitere 10.6 g (50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 2.85 ml (50 mmol) Essigsäure zugegeben und es wurde weitere 2 d bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mehrmals mit einer 10%-igen aq. NaOH-Lsg. und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Säulenchromatographie (SiO2, Chloroform/EtOH 20:1 ) durchgeführt, wobei 712 mg (2.5 mmol, 25 %) tert-Butyl-4-(thiazol-2- ylamino)piperidin-1-carboxylat erhalten wurden.
b) Synthese von N-(Piperϊdin-4-yl)thiazol-2-amin
810 mg (2.85 mmol) tert-Butyl-4-(thiazol-2-ylamino)piperidin-1-carboxylat wurden in DCE (10 ml) gelöst und mit einer etherischen HCI-Lsg. (10 ml) versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit einer 10%-igen aq. NaOH-Lsg. auf pH~11 eingestellt. Danach wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dabei wurden 483 mg (2.64 mmol, 93 %) N- (Piperidin-4-yl)thiazol-2-amin erhalten.
c) Synthese von 4-(Thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin
Zu einer Lösung von 470 mg (2.56 mmol) N-(Piperidin-4-yl)thiazol-2-amin und 374 mg (2.56 mmol) Phenylpropiolsäure in DCM (15 ml) wurden 3.93 g (entspricht 5.12 mmol) PS-Carbodiimid resin (Polystrol-Carbodimid Harz) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 16 h bei RT geschüttelt. Anschließend wurde filtriert und mit DCM und Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit einer 5%-igen aq. Kaliumcarbonat-Lsg., Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Säulenchromatographie (SiO2, DCE/EtOH 10:1) durchgeführt. Dabei wurden 245 mg (0.79 mmol, 21 %) 4-(Thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin erhalten. MS [MH+] 312.1
Beispielverbindung 3: 3-(Thiazol-2-yl)-7-(3-phenyl)-propiolyl-3,7-diaza-bicyclo[3.3.0]octan
Figure imgf000114_0001
a) Synthese von 5-Thiazol-2-yl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure tert-butyl-ester
Eine Lösung von 541 μl (6.0 mmol) 2-Bromthiazol und 1.27 g (6.0 mmol) Hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure tert-butyl-ester in n-Butanol (10 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Säulenchromatographie (SiO2, DCM/EtOH 10:1) durchgeführt, wobei 450 mg (1.53 mmol, 25 %) 5-Thiazol-2-yl-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure tert-butyl-ester erhalten wurden.
b) Synthese von 2-Thiazol-2-yl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol Hydrochlorid
400 mg (1.36 mmol) 5-Thiazol-2-yl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-carbonsäure tert- butyl-ester wurden in einer etherischen HCI-Lsg. gelöst. Nach 1 h Rühren bei RT wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Ether nach gewaschen. Dabei wurden 130 mg (0.56 mmol, 41 %) 2-Thiazol-2-yl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol Hydrochlorid erhalten. c) Synthese von 3-(Thiazol-2-yl)-7-(3-phenyl)-propiolyl-3,7-diaza- bicyclo[3.3.0]octan
130 mg (0.56 mmol) 2-Thiazol-2-yl-octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol Hydrochlorid wurden zusammen mit 97 mg (0.66 mmol) 3-Phenylpropiolsäure, 64 μl (0.66 mmol) DIPEA und 224 mg (0.7 mmol) in MeCN (15 ml) gelöst und 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSθ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine SC (DCM/EtOH 40:1 ) durchgeführt wobei 32 mg (0.10 mmol, 18 %) 3-(Thiazol-2-yl)-7-(3- phenyl)-propiolyl-3,7-diaza-bicyclo[3.3.0]octan erhalten wurden. MS [MH+] 324.1
Beispielverbindung 4: 4-(Methyl-thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin
Figure imgf000115_0001
Eine Suspension von 132 mg (0.42 mmol) 4-(Thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl- propiolyl)piperidin (Beispielverbindung 2) in MeCN (4 ml) wurde mit 20 mg (0.50 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid versetzt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 53 μl (0.84 mmol) lodmethan zugegeben und es wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, mit DCM aufgenommen und mit Wasser und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde mit dem Rückstand eine Säulenchromatographie (Siθ2, Chloroform) durchgeführt, wobei 110 mg (0.34 mmol, 80 %) 4-(Methyl-thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin erhalten wurden. MS [MH+] 326.1
Beispielverbindung 5: 3-Phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid
Figure imgf000116_0001
a) Synthese von (1-Thiazol-2-yl-piperidin-4-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 1.35 ml (15.0 mmol) 2-Bromthiazol und 3.00 g (15.0 mmol) Piperidin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester in DMF (50 ml) wurde mit 6.91 g (75.0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h auf 120 0C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Säulenchromatographie (SiO2, Chloroform) durchgeführt, wobei 1.14 g (4.0 mmol, 27 %) (1-Thiazol-2-yl-piperidin-4-yl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten wurden.
b) Synthese von 1-(Thiazol-2-yl)piperidin-4-amin Trifluoracetat
Zu einer Lösung von 1.14 g (4.00 mmol) (1-Thiazol-2-yl-piperidin-4-yl)- carbaminsäure-tert-butylester in DCM (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus einem Ethanol/EE- Gemisch wurden 1.02 g (0.34 mmol, 86 %) 1-(Thiazol-2-yl)piperidin-4-amin Trifluoracetat erhalten.
c) Synthese von 3-Phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid
Eine Lösung aus 500 mg (1.68 mmol) 1-(Thiazol-2-yl)piperidin-4-amin Trifluoracetat, 332 mg (2.02 mmol) 3-Phenylpropiolsäure und 1.17 ml DIPEA in DCE (20 ml) wurde 5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Wasser und eine ges. wässrigen Na2CO3-LSg gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen im Vakuum wurde mit dem Rückstand eine Säulenchromatographie (SiO2, Chloroform) durchgeführt, wobei 267 mg (0.86 mmol, 51 %) 3-Phenyl-N-(1- (thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid erhalten wurden. MS [MH+] 312.1 Beispielverbindung 6: N-Methyl-3-phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid
Figure imgf000117_0001
a) Synthese von N-Methyl-1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-amin
Zu einer Lösung von 1.13 g (4.0 mmol) (1-Thiazol-2-yl-piperidin-4-yl)-carbaminsäure- tert-butylester (Synthese siehe Beispiel 5 a)) in MeCN (40 ml) wurden nach einander 384 mg (8.0 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid und 500 μl (8.0 mmol) lodmethan gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 192 mg (4.0 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid und 250 μl (4.0 mmol) lodmethan zugegeben und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde mit einer 25%-igen aq. Ammoniaklösung (2 ml) versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Dieser Rückstand wurde in EtOH (10 ml) gelöst und mit einer ges. etherischen HCI- Lsg. (20 ml) versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether (20 ml) aufgenommen und mit Wasser (30 ml) versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit einer 20%- igen NaOH-Lsg basisch (pH > 11 ) gestellt. Anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dabei wurden 786 mg (3.99 mmol, 99%) N-Methyl-1-(thiazol-2- yl)piperidin-4-amin erhalten.
b) Synthese von N-MethyI-3-phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid
Zu einer Lösung von 785 mg (4.00 mmol) N-Methyl-1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-amin und 640 mg (4.38 mmol) 3-Phenyl-propiolsäure in MeCN (40 ml) wurden 685 μl (4.38 mmol) DIC gegeben und die Reaktionslösung wurde 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Siθ2, 1.DCE 2. Chloroform) wurden 421 mg (1.30 mmol, 32 %) (N-Methyl-3-phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid erhalten. MS [MH+] 326.1
Beispielverbindung 7: 4-(Benzothiazol-2-yl-amino)-1-(3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propiolyl)piperidin
Figure imgf000118_0001
Einer Lösung von 29.5 mg (0.1 mmol) 1-(3-(3-(Trifluormethyl)phenyl)- propiolyl)piperidin-4-on in THF (1 ml) wurde mit einer Lösung von 15.0 mg (0.1 mmol) 2-Amino-benzothiazol in THF (1 ml) versetzt und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 0.5 g (entspricht -0.4 mmol) Natriumacetoxyborhydrid-Harz (Beladung 1.8-2.4 mmol/g) gegeben und es wurde 24 h bei RT geschüttelt. Anschließend wurde das Harz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Dabei wurden 13.7 mg (0.032 mmo, 32%) 4-(Benzothiazol-2-yl-amino)-1 -(3-(3-trifluormethyl-phenyl)- propiolyl)piperidin id erhalten. MS [MH+] 430.1
Die Beispielverbindungen 8 1-((3,4-Dimethyl-phenyl)-propiolyl)-4-(thiazol-2-yl-amino)- piperidin (MS [MH+] 340.1 ) und 9 4-(Benzothiazol-2-yi-amino)-1-(3,4-dimethyl- phenyl)-propiolyl)piperidin (MS [MH+] 390.2) wurden nach dem vorstehend für Beispielverbindung 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Beispielverbindungen 10 N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-phenyl- propiolamid (MS [MH+] 326.1 ), 11 N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3- methoxyphenyO-propiolamid (MS [MH+] 356.1 ), 12 N-(1-(4-Methyl-thiazol-2- yl)piperidin-4-yl)-3-(2-methoxyphenyl)-propiolamid (MS [MH+] 356.1 ), 13 N-(1-(4- Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-propiolamid (MS [MH+] 356.1 ), 14 3-(4-Fluor-phenyl)-N-(1 -(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid (MS [MH+] 344.1 ), 15 N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-tolyl)- propiolamid (MS [MH+] 340.1 ), 16 3-(2-Fluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2- yl)piperidin-4-yl)-propiolamid (MS [MH+] 344.1), 17 3-(2,4-Difluor-phenyl)-N-(1-(4- methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid (MS [MH+] 362.1 ), 18 N-(1-(4-Methyl- thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propiolamid (MS [MH+] 394.1 ), 19 3-(3-Fluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-propiolamid (MS [MH+] 344.1 ), 20 3-(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4- yl)-propiolamid (MS [MH+] 358.1 ), 21 N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3- trifluormethyl-phenyl)-propiolamid (MS [MH+] 394.1 ), 22 N-(1-(4-Methyl-thiazol-2- yl)piperidin-4-yl)-3-(3-tolyl)-propiolamid (MS [MH+] 340.1 ) und 23 N-(1-(4-Methyl- thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-tolyl)-propiolamid (MS [MH+] 340.1 ) wurden nach dem vorstehend für Beispielverbindung 5 Abschnitt c) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Pharmakologische Daten:
1. Die Affinität der erfindungsgemäßen substituierten Thiazole der allgemeinen Formel I für den mGluRδ-Rezeptor wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Thiazole zeigen eine ausgezeichnete Affinität für den mGluRδ-Rezeptor.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die pharmakologischen Daten für einige substituierten Thiazole wiedergegeben:
Tabelle I
Figure imgf000120_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Thiazole der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000121_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; - NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; - C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; - C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; - S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52- S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, - (Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes - (Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, - (Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, - (Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)- Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, - (Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)- Heteroaryl, -(Alkinylen)- Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
R4 , RlΛ5, RrΛ6,
Figure imgf000123_0001
, Rr\18 , Rr\19 , R ΓΛ20 , R(Λ21 , RΓ\22 , RΓ\23 ,
R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH- C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH- C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; - O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH- R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, - (Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder - (Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, - (Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder - (Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (HeteroalkylenJ-Heterocycioalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder - (Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)- Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel A1
Figure imgf000124_0001
A, bilden;
oder R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel B,
Figure imgf000124_0002
bilden;
m und n jeweils für 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen;
oder R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel C,
Figure imgf000124_0003
bilden;
oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8R9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel D,
Figure imgf000125_0001
bilden;
p und q jeweils für 1 , 2, 3, 4 oder 5 stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9- Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel E,
Figure imgf000125_0002
bilden;
oder R und R1U zusammen mit der sie
Figure imgf000126_0001
Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel F,
Figure imgf000126_0002
bilden;
r und s jeweils für 2, 3 oder 4 stehen;
oder R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel G,
Figure imgf000126_0003
bilden;
t für 1 , 2, 3, 4 oder 5 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7- CR8R9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel H,
Figure imgf000126_0004
H, bilden;
u für 3 oder 4 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7- CR8R9-N-Gruppe einen bizyklischen Rest der allgemeinen Formel K,
Figure imgf000127_0001
K, bilden;
v und w, unabhängig voneinander, jeweils für 1 , 2 oder 3 stehen;
R11 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl steht;
und R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 und R53, unabhängig voneinander, jeweils für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)- Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(HeteroalkylenJ-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl; oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, - (Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)- Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; - NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; - C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH-C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; - C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; - S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH-R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52- S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes - (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, - (Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes - (Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)- Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, - (Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder wenigstens einfach substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, - (Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)- Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, - (Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)- Heteroaryl, -(Alkinylen)- Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
R4 ,
Figure imgf000130_0002
r\16 , D r\17 , C r?\18 , D r\19 , Dr\21 , Dι \23 ,
R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(O)-H; -NH- C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH- C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; - O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH- R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes ■ (Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)-Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, - (Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)-Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)- Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder - (Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, ■ (Alkylen)-Heterocycloalkenyl, -(Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder - (Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes - (Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)- Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, -(Heteroalkylen)-Aryl oder - (Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)- Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)-Heteroaryl, -(Heteroalkylen)- Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel A,
./www
Figure imgf000131_0001
A1 bilden;
oder R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel B,
Figure imgf000131_0002
bilden;
m und n jeweils für 2, 3, 4, 5 oder 6 stehen; oder R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel C1
Figure imgf000132_0001
bilden;
oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8R9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel D,
Figure imgf000132_0002
bilden;
p und q jeweils für 1 , 2, 3, 4 oder 5 stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9- Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel E,
Figure imgf000132_0003
bilden; oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5- Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel F1
Figure imgf000133_0001
bilden;
r und s jeweils für 2, 3 oder 4 stehen;
oder R und R zusammen mit der sie verbindenden
Figure imgf000133_0002
einen Rest der allgemeinen Formel G,
Figure imgf000133_0003
bilden;
t für 1 , 2, 3, 4 oder 5 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5OR6R7- CR8R9-N-Gruppe einen Rest der allgemeinen Formel H,
Figure imgf000133_0004
H, bilden;
u für 3 oder 4 steht;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5OR6R7- CR8R9-N-Gruppe einen bizyklischen Rest der allgemeinen Formel K,
Figure imgf000134_0001
K, bilden;
v und w, unabhängig voneinander, jeweils für 1 , 2 oder 3 stehen;
R11 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl steht;
und R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 und R53, unabhängig voneinander, jeweils für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Cycloalkyl, -(Alkenylen)- Cycloalkyl, -(Alkinylen)-Cycloalkyl, -(Alkylen)-Cycloalkenyl, -(Alkenylen)- Cycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Cycloalkyl, -(Heteroalkenylen)-Cycloalkyl, - (Heteroalkylen)-Cycloalkenyl oder -(Heteroalkenylen)-Cycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkenylen)- Heterocycloalkyl, -(Alkinylen)-Heterocycloalkyl, -(Alkylen)-Heterocycloalkenyl, - (Alkenylen)-Heterocycloalkenyl oder -(Alkinylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkyl, - (Heteroalkenylen)-Heterocycloalkyl, -(Heteroalkylen)-Heterocycloalkenyl; oder -(Heteroalkenylen)-Heterocycloalkenyl; unsubstituiertes oder substituiertes Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl; unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Aryl, -(Alkenylen)-Aryl, -(Alkinylen)-Aryl, - (Heteroalkylen)-Aryl oder -(Heteroalkenylen)-Aryl; oder unsubstituiertes oder substituiertes -(Alkylen)-Heteroaryl, -(Alkenylen)-Heteroaryl, -(Alkinylen)- Heteroaryl, -(Heteroalkylen)-Heteroaryl oder -(Heteroalkenylen)-Heteroaryl stehen;
wobei
die vorstehend genannten Alkyl-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkenyl-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkinyl-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Heteroalkyl-Reste, Heteroalkenyl-Reste und Heteroalkinyl-Reste jeweils 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- oder 12-gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heteroalkyl-Reste, Heteroalkenyl-Reste und Heteroalkinyl-Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff als Kettenglied(er) aufweisen; die vorstehend genannten Alkyl-Reste, Alkenyl-Reste, Alkinyl-Reste, Heteroalkyl-Reste, Heteroalkenyl-Reste und Heteroalkinyl-Reste jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N(Ci-5- Alkyl)2, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(Ci-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2- CH2-Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-Ci-5-Alkyl, - C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)- Phenyl, -S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert sein können, wobei die Phenyl-Reste mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -O- C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können;
die vorstehend genannten Cycloalkyl-Reste jeweils 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatome als Ringglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Cycloalkenyl-Reste jeweils 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatome als Ringglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Heterocycloalkyl-Reste jeweils 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heterocycloalkenyl-Reste jeweils 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heterocycloalkyl-Reste und Heterocycloalkenyl- Resten jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten Cycloalkyl-Reste, Heterocycloalkyl-Reste, Cycloalkenyl-Reste oder Heterocycloalkenyl-Reste jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4- oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-Ci-5-Alkyl, - O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -(CHa)-O-C1-5-AIkVl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S- CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C- Si(C2Hs)3, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-CF3, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)-C1-5- Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, Oxo (=0), Thioxo (=S), -N(C1-5-Alkyl)2, -N(H)(Ci-5-Alkyl), -NO2, -S-CF3, -C(=O)-OH, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-Ci-5-Alkyl, - C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(Ci-5-Alkyl)2, -C(=O)- N(H)(C1-5-Alkyl) und Phenyl substituiert sein können, wobei die Phenyl-Reste jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, - (CH2)-O-Ci-5-Alkyl, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -C1-5-Alkyl, -C2-5- Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl und -C(=O)-CF3 substituiert sein können, wobei die vorstehend genannten Phenyl- Reste mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -0-CF3, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein können;
die vorstehend genannten Alkylen-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkenylen-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Alkinylen-Reste jeweils verzweigt oder geradkettig sind und 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome als Kettenglieder aufweisen;
die vorstehend genannten Heteroalkylen, Heteroalkenylen-Reste und Heteroalkinylen-Reste jeweils 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- oder 12- gliedrig sind;
die vorstehend genannten Heteroalkylen-, Heteroalkenylen- und Heteroalkinylen-Gruppen jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen;
die vorstehend genannten Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Heteroalkenylen oder Heteroalkinylen-Gruppe jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, F, Cl1 Br, I, -NO2, -CN, -OH, -O-Phenyl, -O- CH2-Phenyl, -SH, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, NH2, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-Phenyl, -N(C1-5-Alkyl)(Phenyl), -N(C1-5-Alkyl)(CH2-Phenyl), -N(Ci-5-Alkyl)(CH2-CH2- Phenyl), -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -C(=S)-C1-5-Alkyl, - C(=S)-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -S(=O)- Phenyl, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH2 und -SO3H substituiert sein können, wobei die Phenyl-Reste mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C- Si(C2Hs)3, -S-Ci-s-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, - O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F, -C(=O)-CF3, - S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können;
die vorstehend genannten Aryl-Reste mono- oder bizyklisch sind und 6, 10 oder 14-Kohlenstoffatome aufweisen;
die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste mono-, bi- oder trizyklisch und 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig sind;
die vorstehend genannten 5- bis 14-gliedrigen Heteroaryl-Reste ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Ringglied(er) aufweisen;
und die vorstehend genannten Phenylen-Reste, Aryl-Reste und Heteroaryl- Reste jeweils mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, - NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-AIkVl, -(CH2)-O-Ci-5-Alkyl, -C2-5-Alkenyl, -C2-5-Alkinyl, - C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -0-C1- 5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -0-CHF2, -O- CH2F, -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-C1-5- Alkyl, -S(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, N(C1-5Alkyl)2, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, - C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -CH2-O-C(=O)-Phenyl, -O-C(=O)-Phenyl, -NH- S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, - C(=O)-N(C1-5-Alkyl)2, Pyrazolyl, Phenyl, Furyl (Furanyl), Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl (Thienyl) , Benzyl und Phenethyl substituiert sein können, wobei die zyklischen Substituenten bzw. die zyklischen Reste dieser Substituenten selbst mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5, Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -C1-5-Alkyl, -(CH2)-O-C1-5-Alkyl, -C2-5- Alkenyl, -C2-5-Al kinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -S-C1-5-Alkyl, -S-Phenyl, -S-CH2-Phenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CH2-Phenyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2F1 -C(=O)-CF3, -S-CF3, -S-CHF2 und -S-CH2F substituiert sein können;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -NH- C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-C(=O)-R38; -NH- C(=O)-R39; -NR40-C(=O)-R41; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; - O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; -NH-C(=O)-NH-R49; -NH-C(=S)-NH- R50; -NH-S(=O)2-R51; -NR52-S(=O)2-R53; C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist;
C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3J2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl steht, der jeweils über eine C-ι-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, - SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(O)- C2H5, -S(=O)2-C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -O- CF3 substituiert ist.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-OH; -NH-R33; - NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(O)- NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(O)-R47; -S(O)2-R48; -NH-C(O)-NH-R49; -NH- C(O)-NH-R50; -NH-S(O)2-R51; -NR52-S(O)2-R53; C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, - CN, -OH1 -SH und -NH2 substituiert ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, - S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl steht, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, - S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -O-CH3, -0-C2H5, -O- C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, - S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5, -0-CH3, -0-C2H5, -O- C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; C1-6- Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; Ca-s-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; oder für einen Phenyl-Rest stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Figure imgf000142_0001
R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -NH-R33; -NR34R35; - C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-R45; -S-R46; C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine C1-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, - OH, Oxo, Thioxo, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -O- C3H7 substituiert ist;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=O) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000143_0001
bilden.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000144_0001
bilden.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0003
bilden.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8CR9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
bilden.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000145_0003
bilden.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5- Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000146_0001
bilden.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass
R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0003
bilden.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000147_0001
bilden.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9-N- Gruppe einen bizyklischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000147_0003
bilden.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O- C2H5, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -Sf=O)2- CH3, -Sf=O)-C2H5, -Sf=O)2-C2H5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH- C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-Sf=O)2-CH3, - Cf=O)-OH, -Cf=O)-H; -Cf=O)-CH3, -Cf=O)-C2H5, -Cf=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2, -Cf=O)-NH-CH3, -NH-Cf=O)-CH3, -NH-Cf=O)-C2H5, -Cf=O)-O-CH3 , -Cf=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und Phenyl substituiert ist.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass
R 33
Figure imgf000148_0001
R50, R51, R52 und R53, unabhängig voneinander, jeweils für C-ι-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; C3-7-Cycloalkyl, C5-6- Cycloalkenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl, das jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, Oxo, Thioxo, -O-CH3, -0-C2H5, -O- C3H7, -NH2, -N(CHa)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3 und -S-C2H5 substituiert ist; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, - N(C2Hg)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2- CH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und -C(=O)-O-C2H5 substituiert ist.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; - NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; - C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes Ci-6-Alkyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, - 0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -C(O)-H; - NH-C(=O)-H; -NH-R33; -NR34R35; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; - C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; unsubstituiertes Ci-6-Alkyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, - 0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -OH, -SH, -NH2, -C(=O)-OH, -S-CH3, -S-C2H5, - S(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)-C2H5, -SC=O)2-C2H5, -O-CH3, -0-C2H5, -O- C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -CC=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -CC=O)-NR43R44; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; C1-6- Alkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist;
C3-6-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -OH, -SH und -NH2 substituiert ist; oder für einen Phenyl-Rest stehen, der jeweils über eine Ci-3-Alkylen-, C2-3- Alkenylen- oder C2-3-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann und/oder unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R4 D5 D6 D7 D8 P9 D12 P13 D14 D15 P16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23
R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-OH; -NH-R33; -NR34R35; - C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -O-R45; -S-R46; unsubstituiertes C1-6-Alkyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, - OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=O) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000151_0001
bilden;
oder R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000151_0002
bilden;
oder R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
bilden;
oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8R9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000152_0004
bilden;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9- Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000153_0001
bilden;
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5- Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000153_0002
bilden;
oder R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000153_0003
Figure imgf000153_0004
bilden;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9- N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000154_0001
bilden;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7- CR8R9-N-Gruppe einen bizyklischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0003
bilden;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3, -CH2-O-CH3, -CH2-O- C2H5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S(O)-CH3, -S(=O)2- CH3, -S(=O)-C2H5, -S(=O)2-C2H5) -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hg)2, -NH-CH3, -NH- C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3, - C(=O)-OH, -C(=O)-H; -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5) -C(=O)-O-CH3 , -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3 und Phenyl substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R48, unabhängig voneinander, jeweils für unsubstituiertes Ci-6-Alkyl; unsubstituiertes C3-7- Cycloalkyl; unsubstituiertes C5-6-Cycloalkenyl; unsubstituiertes 5- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl oder unsubstituiertes 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkenyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Furanyl, Benzo[b]furanyl, Thiophenyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl stehen, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, - 0-C3H7, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NO2, -CF3, -O-CF3> - S-CF3, -SH, -NH-S(=O)2-CH3l -C(=O)-OH, -C(=O)-CH3> -C(=O)-C2H5, -C(=O)- N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-O-CH3 und -C(=O)-O-C2H5 substituiert ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(=O)-OH; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -Cf=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; für einen Cycloalkylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder für einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
D4 r\ ,
Figure imgf000157_0001
R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NH-R33; -NR34R35; -O-R45; -S- R46; -CF3; -C2F5; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R24 und R25 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R4 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR5-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000157_0002
oder R8 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000157_0003
bilden; oder R3 und R6 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR7-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000158_0001
bilden;
oder R6 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -CR7-CR8CR9-N-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000158_0002
bilden;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000158_0003
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000158_0004
oder R4 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -CR5-CR6R7-CR9-Gruppe einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000159_0001
bilden;
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9- N-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000159_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7- CR8R9-N-Gruppe einen bizyklischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000159_0003
bilden;
R für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Furyl, Pyridazinyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI1 Ethinyl, Propinyl, -C≡C-Si(CH3)3, -C≡C-Si(C2H5)3l -CH2-O-CH3, -CH2-O- C2H5, -OH, -O-CH3l -0-C2H5, -0-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)-CH3, -S(O)2- CH3, -S(O)-C2H5, -S(O)2-C2H5, -NH2, -N(CH3J2, -N(C2H5),, -NH-CH3, -NH- C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -NH-S(O)2-CH3, - C(O)-OH, -C(O)-H; -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -C(O)-O-CH3 , -C(O)-O- C2H5, -C(0)-O-C(CH3)3 und Phenyl substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R48, unabhängig voneinander, jeweils für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(O)-OH; -C(O)-O-R37; -C(O)-NH2; -C(O)-NH-R42; -C(O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(O)-R47; -S(O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3l -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -CN; -C(O)-OH; -C(=O)-O-R37; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH-R42; -C(=O)-NR43R44; -O-R45; -S-R46; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist, steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -CF3, -CHF2, -CH2F und -0-CF3 substituiert ist;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; -S(=O)-R47; -S(=O)2-R48; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; für einen Cycloalkylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder für einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -NH2; -OH; - SH; -NH-R33; -NR34R35; -O-R45; -S-R46; -CF3; -C2F5; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
oder R4 und R5 oder R6 und R7 oder R8 und R9 oder R20 und R21 oder R22 und R23 oder R26 und R27 oder R28 und R29 oder R31 und R32, unabhängig voneinander, zusammen jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Oxo-Gruppe (=0) und einer Thioxo-Gruppe (=S) stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000162_0001
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000162_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9- N-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000162_0003
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7- CR8R9-N-Gruppe den folgenden bizyklischen Rest bilden
Figure imgf000163_0001
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benz[b]thiophenyl, Benzo[d]thiazolyl, Benzo[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinazolinyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -0-CH3, -0-C2H5, -NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3 und -S-CF3 substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R42, R43, R44, R45, R46, R47 und R48, unabhängig voneinander, jeweils für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -0-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
2. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -C(=O)-O-R37; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl steht;
R2 für H; F; Cl; Br; I; -CF3; -NO2; -C(=O)-O-R37; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Oxadiazolyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl und 3-Furyl steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden;
R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; -C(=O)-R36; -C(=O)-O-R37; einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; für einen Cycloalkylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; oder für einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest stehen, der unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -OH, -O-CH3, -0-C2H5 und -0-C3H7 substituiert ist;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29, R30, R31 und R32, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -OH; -SH; -NH-R33; - NR34R35; -O-R45; -S-R46; -CF3; -C2F5; oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR9- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000165_0001
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR8R9-CR6R7-CR5- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000165_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5-CR6R7-CR8R9- N-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000165_0003
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CR4R5OR6R7- CR8R9-N-Gruppe den folgenden bizyklischen Rest bilden
Figure imgf000165_0004
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl und Imidazolyl steht, der jeweils unsubstituiert oder mit ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Ethenyl, AIIyI, Ethinyl, Propinyl, -O-CH3, -0-C2H5, - NO2, -CF3, -CH2F, -CHF2, -0-CF3 und -S-CF3 substituiert ist;
und R33, R34, R35, R36, R37, R45 und R46, unabhängig voneinander, jeweils für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)- O-C(CH3)3 steht;
R2 für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(O)- O-C(CH3)3 steht;
oder R1 und R2 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden; R3 und R10, unabhängig voneinander, jeweils für H; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl; oder für Cyclopropyl; stehen;
R4, R5, R6, R7, R8 und R9, jeweils für H stehen;
oder R3 und R8 zusammen mit der sie verbindenden -N-CH2-CH2-CH-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000167_0001
oder R4 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CH2-CH2-CH-Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000167_0002
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden -N-CH2-CH2-CH2-N- Gruppe den folgenden Rest bilden
Figure imgf000167_0003
oder R3 und R10 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe den folgenden bizyklischen Rest bilden
Figure imgf000167_0004
und R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2- Trifluormethyl-phenyl, 3,4-Dimethyl-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 2-Methoxy- phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Fluor-phenyl, 2-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2-Fluor-phenyl, 2,4-Difluor-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 3-Fluor-4-methyl- phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3-Fluor- phenyl, 3-Cyano-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 3-Trifluormethyl-phenyl, 3- Difluormethyl-phenyl, 3-Fluormethyl-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 3-Ethenyl-phenyl, 3-Ethinyl-phenyl, 3-Allyl-phenyl, 3-Bromphenyl und 3-Trifluormethoxy-phenyl steht;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
24. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia1 oder Ia2 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23,
Figure imgf000168_0001
Ia1 Ia2
worin
R1a für H1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)- O-C(CH3)3 steht;
R2a für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5 oder -C(=O)- O-C(CH3)3 steht; oder R1a und R2a zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Phenylen-Rest bilden;
und R11a für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2- Trifluormethyl-phenyl, 3,4-Dimethyl-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 2-Methoxy- phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Fluor-phenyl, 2-Methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2-Fluor-phenyl, 2,4-Difluor-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 3-Fluor-4-methyl- phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3-Fluor- phenyl, 3-Cyano-phenyl, 3-Chlor-phenyl, 3-Trifluormethyl-phenyl, 3- Difluormethyl-phenyl, 3-Fluormethyl-phenyl, 3-Nitro-phenyl, 3-Ethenyl-phenyl, 3-Ethinyl-phenyl, 3-Allyl-phenyl, 3-Bromphenyl und 3-Trifluormethoxy-phenyl steht;
ggf. jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 24 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1 ] N-(3-((Thiazol-2-yl)amino)propyl)-3-phenylpropiolamid
[2] 4-(Thiazol-2-yl-amino)-1 -(3-phenyl-propiolyl)piperidin,
[3] 3-(Thiazol-2-yl)-7-(3-phenyl)-propiolyl-3,7-diaza-bicyclo[3.3.0]octan,
[4] 4-(Methyl-thiazol-2-yl-amino)-1-(3-phenyl-propiolyl)piperidin,
[5] 3-Phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid,
[6] N-Methyl-3-phenyl-N-(1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)propiolamid,
[7] 4-(Benzothiazol-2-yl-amino)-1 -(3-(3-trifluormethyl-phenyl)- propiolyl)piperidin, [8] 1-((3,4-Dimethyl-phenyl)-propiolyl)-4-(thiazol-2-yl-amino)-piperidin,
[9] 4-(Benzothiazol-2-yl-amino)-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-propiolyl)piperidin,
[10] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-phenyl-propiolamid,
[11] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3-methoxyphenyl)- propiolamid,
[12] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-methoxyphenyl)- propiolamid,
[13] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-methoxyphenyl)- propiolamid,
[14] 3-(4-Fluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)- propiolamid,
[15] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-tolyl)-propiolamid,
[16] 3-(2-Fluor-phenyl)-N-(1 -(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)- propiolamid,
[17] 3-(2,4-Difluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)- propiolamid,
[18] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- propiolamid,
[19] 3-(3-Fluor-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)- propiolamid,
[20] 3-(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-N-(1-(4-methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)- propiolamid, [21] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3-trifluormethyl-phenyl)- propiolamid,
[22] N-(1 -(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(3-tolyl)-propiolamid und
[23] N-(1-(4-Methyl-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-tolyl)-propiolamid;
jeweils ggf. in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach 60 Minuten Inkubation in 450 μg Protein aus Schweinehirnhomogenat bei einer Temperatur zwischen 20 0C und 25 0C in einer Konzentration kleiner 2000 nM, bevorzugt kleiner 1000 nM, besonders bevorzugt kleiner 700 nM, ganz besonders bevorzugt kleiner 100 nM, noch weiter bevorzugt kleiner 30 nM, eine 50-prozentige Verdrängung von [3H]-2- Methyl-6-(3-methoxyphenyl)-ethinylpyridin bewirken, dass in einer Konzentration von 5 nM vorliegt.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000171_0001
M, worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 26 haben und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest, steht, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000172_0001
worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben, ggf. in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder wenigstens einer metallorganischen Verbindung und/oder wenigstens eines Metallhydrid- Reagenzes oder in Gegenwart wenigstens eines Kupfersalzes und ggf. in Gegenwart wenigstens eines Metalls, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt von - 70 0C bis 150 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000172_0002
IV, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000173_0001
worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben und PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht,
ggf. in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder wenigstens einer metallorganischen Verbindung und/oder wenigstens eines Metallhydrid-Reagenzes, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000173_0002
VI, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und PG die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII,
Figure imgf000173_0003
XIII1 worin R1, R2 und R3 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000174_0001
XIV, worin R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und PG die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder für einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, ggf. in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Dimethylamin und Triethylamin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Diethylamin, oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyllithium und Butyllithium oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer Metallhydridverbindung, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C, besonders bevorzugt von - 70 0C bis 150 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VI überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000175_0001
VII, worin R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben und PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht, durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-C(=O)-CH2-X oder (C1-5-AIKyI-O)2-CH-CH2-X, worin R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Brom-Atom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base oder in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N- Methylmorpholin, Dimethylaminopyridin und Pyridin oder in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 °C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vl1 ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI für den Fall, dass PG für eine tert-Butoxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure und Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C oder für den Fall, dass PG für eine Benzyl-Gruppe oder Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart von Wasserstoff und in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-OH, worin R11 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 °C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11- C≡C-C(=O)-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird,
Figure imgf000176_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit Propiolsäure [HC≡C-C(=O)-OH] in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel HC≡C-C(=O)-X, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für einen Chloroder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VIII, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird,
Figure imgf000177_0001
VIII, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird, und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-X, worin R11 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für lod, Brom oder Triflat, steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Palladium-Katalysators ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladiumchlorid [PdCI2], Palladiumacetat [Pd(OAc)2], Tetrakistriphenylphosphinpalladium [Pd(PPh3)4], Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid [Pd(PPh3J2CI2] und Bistriphenylphosphinpalladiumacetat [Pd(PPh3)2(OAc)2], ggf. in Gegenwart wenigstens eines Liganden, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triphenylphosphin, Triphenylarsin und Tri-2-furyl-phosphin, ggf. in Gegenwart wenigstens eines anorganischen Salzes, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines anorganischen Salzes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumchlorid und Zinkchlorid, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupfersalzes, bevorzugt in Gegenwart von Kupferiodid, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, [1 ,4]-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IM,
Figure imgf000178_0001
worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben,
durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-OH, worin R11 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 °C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000179_0001
IX, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000179_0002
V,
worin R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben und PG für eine Schutzgruppe, bevorzugt für eine Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyloxy-carbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl und 9- Fluorenylmethyloxycarbonyl steht,
durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-OH, worin R11 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kopplungsmittels, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, oder durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-C≡C-C(=O)-X, worin R11 die vorstehend genannte Bedeutung hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 100 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Xl, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
Figure imgf000180_0001
Xl, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und PG die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl für den Fall, dass PG für eine tert-Butoxycarbonyl- oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure und Trifluoressigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 °C bis 100 0C oder für den Fall, dass PG für eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart von Wasserstoff und in Gegenwart wenigstens eines Katalysators, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -70 0C bis 100 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000181_0001
worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 haben und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest oder einen Sulfonsäureester, besonders bevorzugt für einen Chlor- oder Brom-Rest, steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base und/oder wenigstens einer metallorganischen Verbindung und/oder wenigstens eines Metallhydrid- Reagenzes, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I1 ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit Kaliumthiocyanat und Ethylchloroformiat oder Ammoniumthiocyanat oder Trimethylsilylisothiocyanat oder Thiophosgen und Ammoniak oder Bromcyan und Schwefelwasserstoff in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure, besonders bevorzugt in Gegenwart von Salzsäure, oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kalium-tert-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Dimethylamin und Triethylamin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Diethylamin, oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer metallorganischen Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyllithium und Butyllithium oder ggf. in Gegenwart wenigstens einer Metallhydridverbindung, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von - 70 0C bis 250 0C, in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XII, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes,
1
Figure imgf000182_0001
XII, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die vorstehend genannte Bedeutung haben, überführt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel XII durch Umsetzung mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R1- C(=O)-CH2-X oder (Ci-5-Alkyl-O)2-CH-CH2-X, worin R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 hat und X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für einen Halogen-Rest, besonders bevorzugt für ein Brom-Atom steht, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer organischen Base oder in Gegenwart wenigstens einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N- Methylmorpholin, Dimethylaminopyridin und Pyridin oder in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 70 0C bis 300 0C in wenigstens eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines entsprechenden Salzes überführt wird, und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
29. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
30. Arzneimittel gemäß Anspruch 29 zur mGluRδ-Rezeptor-Regulation, vorzugsweise zur mGluRδ-Rezeptor-lnhibierung.
31. Arzneimittel gemäß Anspruch 29 oder 30 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen und/oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch mGluRδ-Rezeptoren vermittelt werden.
32. Arzneimittel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 29 bis 31 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit- Defizit-Syndroms (ADS); Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Lungenkrankheiten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Pseudokrupp; Regurgitation (Erbrechen); Schlaganfall; Dyskinesie; Retinopathie; Antriebslosigkeit; Kehlkopfentzündung (Laryngitis); Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen- Ösaphagus-Reflux-Syndrom; gastroösophageale Refluxkrankheit; Reizdarmsyndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.
33. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur mGluRδ-Rezeptor- Regulation, vorzugsweise zur mGluRδ-Rezeptor-lnhibierung.
34. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen und/oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch mGluRδ-Rezeptoren vermittelt werden.
35. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit- Syndroms (ADS); Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Lungenkrankheiten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Pseudokrupp; Regurgitation (Erbrechen); Schlaganfall; Dyskinesie; Retinopathie; Antriebslosigkeit; Kehlkopfentzündung (Laryngitis); Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen- Ösaphagus-Reflux-Syndrom; gastroösophageale Refluxkrankheit; Reizdarmsyndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.
36. Verwendung gemäß Anspruch 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Angstzuständen; Panikattacken; Alkoholabhängigkeit;
Medikamentenabhängigkeit; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-)abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten und/oder Drogen, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom, gastroösophageale Refluxkrankheit und Reizdarmsyndrom.
37. Verwendung gemäß Anspruch 35 oder 36 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz.
38. Verwendung gemäß Anspruch 33 oder 34 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen oder Panikattacken.
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