WO2007073894A2 - Orales präparat mit kontrollierter freisetzung - Google Patents

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WO2007073894A2
WO2007073894A2 PCT/EP2006/012134 EP2006012134W WO2007073894A2 WO 2007073894 A2 WO2007073894 A2 WO 2007073894A2 EP 2006012134 W EP2006012134 W EP 2006012134W WO 2007073894 A2 WO2007073894 A2 WO 2007073894A2
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pellet
core
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pellets
release
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Burkhard Schlütermann
Manfred Kohlmeyer
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical pellets, multiparticulate dosage forms based on such pellets, to processes for the production of pellets and to processes for the preparation of dosage forms using the pellets.
  • the pellets and the multiparticulate dosage forms based on the pellets are characterized in particular by a controlled release of active ingredient.
  • the pellets contain a salt of metoprolol, such as metoprolol succinate.
  • the active substance In the case of oral administration of drugs, the active substance is released in the gastrointestinal tract and a portion of the active substance is absorbed. By controlling the release of the drug, the extent of absorption and the duration of action can be influenced. Accordingly, various proposals have been made to control drug release by appropriate galenic formulation of the drug.
  • One approach is to provide dosage forms with coatings wherein drug release may be affected depending on the solubility or permeability of the coatings.
  • Such coatings can be applied to tablets or capsules, for example.
  • a defective or damaged coating may result in the release of the entire dose of the drug not being controlled in the desired manner.
  • multiparticulate dosage forms are available in which the total amount of the active ingredient is distributed over a larger number of smaller units, such as pellets. If the individual pellets are provided with coatings, Thus, in the case of a defective coating in a pellet only a correspondingly small proportion of the total dose of active ingredient is not subject to the desired release.
  • pellets or multiparticulate dosage forms it is difficult to adjust a desired release behavior. This is because, in the prior art, it is difficult to provide evenly coated pellets. Even the pellet cores that are to be coated, have an insufficient quality. In particular, pellets produced by extrusion are often uneven in shape and also have a rough and uneven surface, which makes subsequent filming difficult and results in poor quality films being difficult to obtain.
  • the release control films or coatings may have various compositions. Thus, proposals have been made to control the release depending on the pH, time or bacterial enzymes present in the gut.
  • metoprolol and its salts are cardioselective beta-blockers. They are used in the treatment of hypertension and a variety of cardiovascular disorders. In such diseases, a constant drug level in the blood is particularly desirable.
  • preparations are available which are suitable for once-daily dosing.
  • various dosage forms have been developed. These include tablets in which metoprolol is embedded in an insoluble matrix. In another preparation, coatings are applied to insoluble silica cores.
  • the dosage forms mentioned are not completely satisfactory in terms of application and / or preparation.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical pellet in which drug release can be controlled independently of pH and independently of the action of enzymes, with metoprolol in the form of a salt, such as metoprolol succinate, as the active ingredient.
  • Another object is to provide a pharmaceutical pellet wherein the drug release follows a profile with a lag phase. Further- It is an object to provide a pellet in which the release of active substance takes place after a lag phase at a fixed rate.
  • pellet products or pellets of pellets are to be provided which comprise a plurality of individual pellets, each of which meets the stated requirements.
  • processes are to be provided for the production of pellets, pellet products and other dosage forms. All mentioned pellets, pellet products and dosage forms have in common that the active ingredient is metoprolol in the form of a salt, for example metoprolol succinate.
  • preparations can be provided in which the drug release independent of pH and enzymes takes place when pellets are used which have a spherical active substance-containing core with a smooth surface and a coating on the core, wherein as active ingredient Metoprolol in the form of a salt, such as metoprolol succinate, is included.
  • preparations with a practically linear release profile of the active substance can be provided.
  • the formulations are ideal for once-daily administration.
  • the coating consisting of polyvinyl acetate and, based on the weight of the polyvinyl acetate, 10% by weight of triethyl citrate and 10% by weight of talc , Plotted is the cumulative release (%) versus time (minutes).
  • the percentage amount of coating material polyvinyl acetate, triethyl citrate and talcum in the above-mentioned composition, based on the weight of the active ingredient-containing pellet cores.
  • Figure 2 shows the drug release from 16.5 mm * 9 mm film-coated tablets weighing 692.0 mg containing 190 mg metoprolol succinate.
  • the tablets were each prepared using pellets having a pellet core with the active ingredient metoprolol succinate.
  • Applied to the pellet core in one case was 50% by weight of a coating, based on the weight of the pellet cores, of polyvinyl acetate, triethyl citrate (10% by weight based on the weight of the polyvinyl acetate) and talc (10% by weight). based on the weight of the polyvinyl acetate) and in the other case 60 wt .-% of the same coating.
  • a protective coating of hydroxypropylmethylcellulose and colloidal silica was applied. Shown is the cumulative release (%) plotted against time. The curves show, inter alia, how the amount of coating applied to the pellet cores affects the release.
  • Fig. 3 shows the drug release from tablets with a diameter of 6 mm, a tablet core weight of about 84 mg containing 23.75 mg Metoprololsuccinat.
  • the tablets were each prepared using pellets having a pellet core with the active ingredient metoprolol succinate.
  • Applied to the pellet core were 50% by weight of a coating, based on the weight of the pellet cores, of polyvinyl acetate, triethyl citrate (10% by weight, based on the weight of the polyvinyl acetate) and talc (10% by weight, based on the weight of the pellets) Weight of polyvinyl acetate) and a protective coating of hydroxypropylmethylcellulose and colloidal silica. Shown is the cumulative release (%) plotted against time.
  • Fig. 4 shows a scanning electron micrograph (50x magnification) of an extrusion pellet having uneven shape and rough surface.
  • Figure 6 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterizes the surface of a pellet of batch designation SFD E 0724.
  • Fig. 6A is a graphical representation of the measurement results as a surface graphic.
  • the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 6C shows a surface graphic based on a reduced data set.
  • Fig. 6D shows the corresponding contour line diagram.
  • FIG. 6E shows the distances of the measurement points of the reduced data set from the ideal surface determined by the least squares method.
  • Figure 7 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterize the surface of another pellet of batch designation SFD E 0724.
  • Fig. 7 A is a graphical representation of the measurement results as surface graphics.
  • Fig. 7B the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 7C shows a surface graph based on a reduced data set.
  • Fig. 7D shows the corresponding contour line diagram.
  • FIG. 7E shows the distances of the measurement points of the reduced data set from the ideal surface determined by the least squares method.
  • FIG. 8 shows an electron micrograph (25x magnification) of pellets of batch designation SFD E 0718 which do not meet the criteria for a pellet core with a smooth surface.
  • Figure 9 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterize the surface of a pellet of batch designation SFD E 0718.
  • FIG. 9A is a graphical representation of the measurement results as a surface graphic.
  • the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 9C shows a surface graph based on a reduced data set.
  • Fig. 9D shows the corresponding contour line diagram.
  • 9E shows the distances of the measurement points of the reduced data set from the ideal surface determined by the least squares method.
  • Fig. 10 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterize the surface of another pellet of the batch designation SFD E 0718.
  • Fig. 10 A is a graphical representation of the measurement results as surface graphics.
  • Fig. 10B the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 10C shows a surface graphic based on a reduced data set.
  • Fig. 10D shows the corresponding contour line diagram.
  • FIG. 10E shows the distances of the measurement points of the reduced data set from the ideal surface determined by the method of least squares.
  • Fig. 11 shows an electron micrograph (25x magnification) of pellets of batch designation SFD E 0572, which do not meet the criteria for a pellet core with a smooth surface according to the invention.
  • Figure 12 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterize the surface of a pellet of batch designation SFD E 0572.
  • Fig. 12 A is a graphical representation of the measurement results as surface graphics.
  • Fig. 12B the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 12C shows a surface graph based on a reduced data set.
  • Fig. 12D shows the corresponding contour line diagram.
  • FIG. 12E shows the distances of the measuring points of the reduced data set of the least squares ideal surface.
  • Fig. 13 shows an electron micrograph (25x magnification) of pellets of batch designation SFD E 0614, which do not fulfill the criteria for a pellet core with a smooth surface according to the invention.
  • FIG. 14 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterizes the surface of a pellet of batch designation SFD E 0614.
  • FIG. 14A is a graphical representation of the measurement results as a surface graph.
  • the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 14C shows a surface graphic based on a reduced data set.
  • Fig. 14D shows the corresponding contour line diagram.
  • FIG. 14E shows the distances of the measurement points of the reduced data set from the ideal surface determined by the least squares method.
  • FIG. 15 illustrates data obtained by scanning with a laser profilometer which characterize the surface of another pellet of batch designation SFD E 0614.
  • FIG. 15A is a graphical representation of the measurement results as a surface graphic.
  • the measurement results are shown as a contour line diagram.
  • Fig. 15C shows a surface graph based on a reduced data set.
  • Fig. 15D shows the corresponding contour line diagram.
  • FIG. 15E shows the distances of the measurement points of the reduced data set from the ideal surface determined by the least squares method.
  • Fig. 16 shows the influence of the thickness of the release controlling coating on drug release in pellets containing the active ingredient metoprolol succinate. Plotted is the cumulative release (%) versus time (minutes). As a measure of the thickness of the coating, the percentage of coating material (polyvinyl acetate, triethylamine citrate and talc), based on the weight of the pellets containing the active ingredient.
  • Figure 17 shows drug release from tablets containing 190 mg metoprolol succinate.
  • the tablets were each prepared using pellets having a pellet core with the active ingredient metoprolol succinate. Applied to the pellet core in one case was 45% by weight, 50% by weight or 60% by weight of a coating, based on the weight of the pellet cores, of polyvinyl acetate, triethyl citrate and talc. In each case, a protective coating of hydroxypropylmethylcellulose and colloidal silica was applied. Shown is the cumulative release (%) plotted against time. Among other things, the curves show how the amount of coating applied to the pellet cores affects the release.
  • the term "core" of a pharmaceutical pellet is understood to encompass the entire inner portion of the pellet beneath a coating that controls the pH-independent release of the drug
  • the core may be homogeneous or have an internal structure
  • Examples include cores in which the active substance is distributed homogeneously in a carrier material, cores in which the active substance is distributed together with one or more excipients in a carrier material, seed cores coated with an active substance layer, wherein the active substance layer contains one or more excipients in addition to the active substance and cores of the type mentioned above which additionally comprise one or more coatings under the release control coating, for example protective coatings or release coatings of water-soluble excipients, such as water-soluble film formers.
  • Suitable active ingredients according to the invention salts of metoprolol into consideration, which can be administered orally.
  • the hydrochloride salt of metoprolol is known, for example, from DE 21 06 209 B2.
  • the succinate is known from EP 0 293 347 A1.
  • Another known salt is metoprolol tartrate.
  • Metoprolol succinate is preferred according to the invention.
  • the core of a pharmaceutical pellet typically has a diameter in the range from 0.2 to 2 mm, in particular from 0.3 to 1.6 mm (for example 0.4 to 1.6 mm) and very particularly from 0.3 to 1, 4 mm (for example, 0.4 to 1.4 mm).
  • a pellet or core is referred to as spherical when the length-to-width ratio (ie, the ratio of the length (largest dimension) of the pellet or core divided by the width (smallest dimension) that is 90 ° in relation to determined by the length) is less than about 1.4.
  • the length-to-width ratio of a spherical particle is less than about 1.3, more preferably less than about 1.2, even more preferably less than about 1.1, and most preferably less than about 1.05.
  • the spherical active ingredient-containing core of the pharmaceutical pellet and typically also the pellet itself have a smooth surface. This means that the roughness of the surface does not exceed a certain limit. The roughness in turn describes the deviation of a real surface from an ideally smooth surface.
  • the surface profile is examined for a section of the surface of the pellet core or pellet. If possible, the section should be chosen so that it is representative of the surface of the particle. Then a section of the surface is measured which corresponds to 5 to 50%, especially 5 to 25%, especially 5 to 15% of the total surface area of the pellet. For this excerpt from the surface, measuring points are defined which correspond to a grid. Points of the grid are typically between 2.5 and 50 microns, in particular between 12.5 and 50 microns apart. The number of measurement points is typically in the range of 50 to 5000.
  • the data obtained is then compared to an ideal surface.
  • the measured surface area can be represented by a section of a spherical surface.
  • This idealized The surface of the sphere can be mathematically determined by calculating the section of a spherical surface which is optimally adapted to the experimentally determined topography.
  • the function that is minimized is the mean square distance of the measured profile points from the sphere surface.
  • the free parameters are the coordinates of the center point of the sphere (xo s , yos > zos) and the sphere radius R.
  • the roughness can then finally be determined by the distances dj of the measured profile points in the ideal sphere surface. This will be a mean square value
  • S d is referred to as "average roughness".
  • the average roughness is typically less than 10 ⁇ m and preferably less than 7.5 ⁇ m for a smooth pellet core or a smooth pellet.
  • the relative average roughness, ie the roughness divided by the sphere radius R, is preferably less than 2%, in particular less than 1.5% and very particularly preferably less than 1.2%.
  • the smooth nature of the surface of a drug-containing core can also be described by further parameters.
  • One parameter is the maximum deviation, i. the maximum absolute distance of a profile point from the ideal smooth surface. This value is preferably not more than 40 ⁇ m, more preferably not more than 30 ⁇ m, even more preferably not more than 25 ⁇ m, and most preferably not more than 20 ⁇ m.
  • a maximum relative deviation can also be specified. This is to be understood as the maximum absolute deviation divided by the ball radius determined during the optimization. Preferably, the maximum relative deviation is not more than 5%, in particular not more than 3%. A preferred method of determining the roughness of a pellet will be described later.
  • PH-independent drug release means that drug release does not vary significantly when pellets of the present invention are exposed to media at pH levels as found in various sections of the gastrointestinal tract. These pH values are in the range of 1.0 to 8.0.
  • the drug release takes place with a specific profile.
  • the profile has a lag phase, during which a content of 5% by weight or less of the active ingredient is released during the lag phase.
  • the lag phase lasts 60 to 840 minutes, preferably 60 minutes to 540 minutes.
  • the release of the active substance after a lag phase is between 3 and 25% by weight per hour, preferably between 3 and 15% by weight per hour and in particular between 3 and 10.0% by weight. per hour.
  • compositions according to the invention have a core containing a salt of metoprolol. Preference is given to salts with high water solubility. Particularly preferred is metoprolol succinate.
  • the core also typically contains one or more binders.
  • binders Preference is given to water-soluble binders. These include calcium carboxymethylcellulose, acrylic acid-based polymers (Carbopol), gelatin, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol (macrogol), methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylstarch, polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymers (poloxamer), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (povidone ) and strength.
  • Preferred binders include gelatin, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (povidone). Very particular preference is given to polyvinylpyrrolidone. Polyvinylpyrrolidone (povidone) is commercially available in a suitable form, for example as Kollidon 30.
  • the core may also contain carriers or fillers.
  • carbohydrates are suitable. Examples which may be mentioned are water-soluble carbohydrates, such as dextran, dextrin, dextrose (glucose), fructose, lactose, maltodextrin, mannitol, sucrose, sorbitol and xylitol.
  • a carrier or filler is microcrystalline cellulose.
  • the core may contain other optional ingredients. Both water-soluble and water-insoluble auxiliaries may be additionally present. These include preservatives, physical stabilizers and chemical stabilizers, such as acidic, basic or buffering components. Furthermore, wetting agents and solubilizers may be included.
  • the cores may also contain osmotically active substances. This is particularly preferred for active ingredients which are only slightly soluble in water. Here can be an osmotic active substance serve as an entraining agent. Optional ingredients also include detackifying agents.
  • the core is made up of an active substance-free starter core and an active substance-containing layer thereon, wherein the starter core preferably contains one or more carbohydrates and is selected in particular from sugar globules and microcrystalline cellulose beads.
  • the starter core may be water-soluble or contain water-soluble components.
  • the starter core is composed of microcrystalline cellulose. Cores of starter core and active substance-containing layer preferably have an active substance-containing layer containing 50 wt .-% or more, especially wt. 60% or more and especially wt. 70%, of active ingredient.
  • the pellet core may be coated with a protective layer.
  • Preferred materials are water-soluble polymers, in particular hydroxypropylmethylcellulose.
  • the pellet cores which are provided with the coating which controls the release of active substance should be as round as possible and as smooth as possible.
  • an upper limit for the roughness is set.
  • the surface profile of a suitably selected cutout is recorded, preferably non-contact with optical methods, for example using an auto-focusing laser profilometer, such as a UBM laser profilometer. Its operation can be described as follows:
  • a laser beam is imaged onto the surface of the structure to be measured (section of the surface of a pellet core or pellet) via an optical system.
  • the sensor head consists of a lens system and two photodetectors arranged symmetrically with respect to its optical axis.
  • a diaphragm is attached, which cuts the image of the laser beam on one side. If the sample is in the focus of the sensor, the laser beam reflected at the sample is focused in the area of the diaphragm and not trimmed. In this case, both detectors measure the same intensity. If the sample is outside the focus range, no sharp image of the laser beam is generated.
  • the detectors measure different intensities.
  • the sensor head is moved vertically until the sample is in focus again and both detectors measure the same intensity.
  • the vertical displacement of the sensor which is done via magnetic control elements, then returns the height difference.
  • the sensor head continuously measures the height of the sample, it is moved over the motorized xy-drum under the sensor head.
  • the lateral resolution of the profilometer is 0.5 .mu.m, which is essentially determined by the beam diameter.
  • the vertical accuracy is specified by the manufacturer as 100 nm.
  • the section to be measured from the surface is determined so that typical profile structures are detected. For example, in the case of a spherical pellet with a radius between 400 and 600 ⁇ m, a surface area of 600 ⁇ m ⁇ 600 ⁇ m can be scanned. Scanning takes place in thirteen parallel line scans at 50 ⁇ m intervals. For each line scan, sampling occurs at intervals of 2.5 ⁇ m, resulting in a total of 241 points per line scan.
  • the mathematical evaluation of the data is typically associated with a data reduction.
  • the optical instrument must first focus on the surface.
  • the first measurements are therefore subject to uncertainties. Therefore, the first fifteen measurement points of each line scan are excluded from the analysis. Since occasionally the first line scans vergence of the focusing procedure, which may be due to the start point or end point of the line scan being outside the perimeter of the spherical particle, such line scans are excluded from the analysis. Similar focusing problems occasionally occur in the last line scans, which are then also excluded from the analysis.
  • the data of the line scan is thinned by a factor of 5, resulting in a reduction of the 241-15 measurement points per line to typically 45 measurement points per line. It has been found experimentally that this does not lead to any significant loss of a surface profile structure, since typical profile structures extend over 50 to 100 ⁇ m.
  • This texture parameter corresponds to the usual definition of the mean square roughness RRMS - widely used for planar textured surfaces.
  • a relative mean square roughness is defined, which can be calculated from the average roughness S d defined above and the spherical radius R according to s d / R , The relative mean square roughness is also given in percent in the present application (S d / R x 100%).
  • the pH independent drug-release coatings preferably contain a polymer selected from ammonium methacrylate copolymer, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, cellulose acetate propionate, ethylcellulose, poly (ethyl acrylate-methyl acrylate), and polyvinyl acetate. Particularly preferred is polyvinyl acetate.
  • the release of active ingredient from the pellets can be modified by the layer thickness of the applied film and by the selection of suitable additional auxiliaries (in particular pore-forming agents).
  • the coating for controlling the pH-independent drug release contain pore images, in particular water-soluble polymers or other water-soluble compounds.
  • the coating for controlling pH independent drug release may also contain plasticizer.
  • plasticizer include acetyltributyl citrate, triacetin, acetylated monoglyceride, rapeseed oil, olive oil, sesame oil, acetyl triethyl citrate, glycerol sorbitol, diethyl oxalate, diethyl malate, diethyl fumarate, dibutylsucchinate, diethyl malonate, dioctyl stalate, dibutyl sebacate, diethyl citrate, tributyl citrate, glycerol, tri-butyrate, polyethylene glycol , Propylene glycol and mixtures thereof.
  • the coating may also contain a release agent.
  • a release agent An example of this is talc.
  • a pellet of the invention comprises a core comprising the active agent and a release control coating applied thereon, wherein the core is associated with the release controlling coating in an amount of 30-70, preferably 40-60 weight% on the weight of the core, is provided. In another embodiment, the amount of coating is 45-65% by weight.
  • the pellets of the invention may also have an outer protective coating. Preferred materials for this are water-soluble polymers, in particular hydroxypropylmethylcellulose.
  • multiparticulate administration forms can be provided.
  • the pellets can be filled in capsules. From the pellets but also tablets can be produced.
  • Production processes are also provided according to the invention. These include methods of making pellet cores and methods of coating pellet cores, but the invention is not limited to any particular method of manufacture.
  • pellet cores are fluidized bed agglomeration.
  • the granulation can be carried out without seed cores. It can thereby pellet cores are produced with a relatively high proportion of active ingredient.
  • pellet cores may be prepared containing 80 parts by weight or more, preferably 90 parts by weight or more, of active ingredient as well as a binder.
  • a sifter with which pellet cores are removed from the process continuously, a very narrow particle size distribution can be achieved.
  • a pellet core product in which 95% by weight or more, preferably 99% by weight or more, of the pellet cores have a size between 100 and 300 ⁇ m or between 200 and 300 ⁇ m may be obtained.
  • Spray granulation forms starting materials cores for pelleting. By adding additional material, the cores finally reach such a size that they exit via a separator from the plant.
  • EP 163 836 B1 Suitable devices for carrying out fluidized-bed agglomeration are described in EP 163 836 B1, EP 332 031 B1 and in EP 332 929 B1.
  • pellet cores Another method for producing pellet cores involves the provision of seed cores and the subsequent application of a layer of active substance.
  • the active substance (the metoprolol salt, preferably metoprolol succinate), if appropriate together with other ingredients, is applied to cores. This can be done in a fluidized bed support, wherein a powdered material and a liquid that allows binding of the powder components to the cores are supplied.
  • the powder may be the active ingredient (the metoprolol salt, preferably metoprolol succinate) or a mixture of the active ingredient and one or more excipients.
  • the liquid may be water or an organic solvent; the liquid may also be a solution or dispersion.
  • active ingredient-containing pellet cores in which starter cores, for example in a fluidized bed apparatus, with a solution or dispersion containing the active ingredient (the Metoprololsalz, preferably Metoprololsuccinat) and optionally one or more adjuvants coated.
  • active ingredient the Metoprololsalz, preferably Metoprololsuccinat
  • adjuvants coated optionally one or more adjuvants coated.
  • pellet cores described above by applying an active substance layer to seed cores is preferably carried out in a fluidized bed apparatus with Wurster insert (according to the Wurster method).
  • Another method for producing pellet cores comprises, in a first stage, the provision of a source material powder.
  • the raw material powder comprises a carrier.
  • the starting material powder is preferably a ner treatment, for example in a shear mixer, subjected to destroy aggregates.
  • the starting material powder may also be a mixture of a carrier and one or more further ingredients of the pellet cores to be produced, for example binders.
  • the provision of the feedstock powder typically involves mixing the components.
  • a raw material powder is used whose grain size is limited.
  • the starting material powder comprises a carrier whose grain size is limited.
  • a narrow particle size distribution is preferred for the starting material powder and in particular for the carrier.
  • a starting material powder in particular a carrier, in which the sieve residue has a sieve mesh size of 160 .mu.m less than 10% by weight and in particular less than 5 wt .-% is.
  • the sieve residue is in the range of 1 to 5 wt .-% at a mesh size of 160 microns and in a mesh size of 40 microns in the range of 50 to 70% by weight.
  • the raw material powder may be moistened prior to the step of pelleting.
  • a pharmaceutically acceptable diluent This may be the same diluent as that used in the subsequent pelleting step or a different diluent.
  • the diluent may be an organic liquid. Preferably, it is water or an aqueous solution or dispersion. In the liquid may as constituents a binder and / or the active ingredient (the Metoprololsalz, preferably Metoprololsuccinat) and / or more Core ingredients are present.
  • the amount of the pharmaceutically acceptable diluent is preferably adjusted to provide a wetted source powder, the amount of liquid added being less than that required to form granule structures.
  • a uniform moistening of the starting material powder is ensured. This can be done using a suitable mixer, such as a shear mixer.
  • mixing and prewetting can be carried out in one step, for example in a high-speed mixer.
  • pellets are formed from the optionally pre-moistened starting material with the addition of a pharmaceutically acceptable liquid diluent.
  • a pharmaceutically acceptable liquid diluent for the nature of the diluent, the same criteria apply as for the diluent used for pre-moistening.
  • the diluent may contain the active ingredient (the metoprolol salt, preferably metoprolol succinate).
  • the pellets according to the invention contain the active ingredient (the metoprolol salt, preferably metoprolol succinate), it must either be present in the starting material powder or be added during pelleting as a constituent of the diluent or in powder form. Combinations of these measures are also possible.
  • the active ingredient the metoprolol salt, preferably metoprolol succinate
  • the method comprises the following stages: (a) providing a raw material powder comprising a carrier;
  • a rotor chamber having an axially extending cylindrical wall
  • a rotor which rotates about a vertical rotor axis, wherein the rotor is arranged in the rotor chamber, a central horizontal surface and in at least the outer third of the rotor, the shape of a conical lateral surface with an outwardly and upwardly directed inclination between 10 ° and 80 °, wherein the conical lateral surface has a circular upper edge, which lies in a plane which is perpendicular to the rotor axis,
  • a plurality of vanes each having an outer end statically fixed to the cylindrical wall of the rotor chamber above the plane formed by the upper edge of the conical surface of the rotor and an inner end extending into the rotor chamber and tangent is arranged to the cylindrical wall of the rotor chamber and in cross section to the rotor axis has substantially the shape of a circular arc or a spiral, (c) rotating the rotor so that the product, which is recirculated by kinetic energy for a sufficient period of time, moves from the rotor to the inner surface of the vanes before falling back onto the rotor while optionally supplying air and or a pharmaceutically acceptable liquid is sprayed into the rotor chamber to form solid pellets of a desired diameter.
  • a pharmaceutically acceptable diluent is added as described above.
  • the amount is chosen in particular depending on the components of the starting material, the desired pellet size and the other operating parameters, such as the amount of air supplied.
  • the produced pellet cores meet the requirements of the invention.
  • a pellet core product according to the invention is present. That is, preferably, the pellets of the obtained pellet core product composed of a collective or a plurality of pellet cores are predominantly spherical and have smooth surfaces.
  • at least 90% of the pellet cores of a pellet core product meet the requirements of the invention in terms of spherical shape and smooth surface.
  • the obtained pellets may be used as a pellet product comprising a plurality of pellets.
  • a pellet product comprises a collective of pellets, typically 50 or more, preferably 100 or more pellets.
  • a pellet product according to the invention comprises predominantly pellets which are the subject of the invention. meet the criteria.
  • at least 90%, more preferably at least 95% and most preferably at least 98% of the pellets have a length to width ratio of less than about 1.4, preferably less than about 1.3, more preferably less than about 1.2. even more preferably less than about 1.1, and more preferably less than about 1.05.
  • the pellets having the preferred length to width ratios preferably also have the other requirements for pellets of the invention, especially the requirements set forth in the claims and in the specification.
  • the pellet cores obtained by one of the above methods may optionally be provided with one or more coatings according to methods known per se. These include coatings of water-soluble film formers.
  • pellet cores with or without coating, such as a coating of a water-soluble film former, are coated with a polymer for pH-independent drug release.
  • tablets can also be prepared by compressing pharmaceutical pellets, if appropriate together with excipients.
  • the lag phase that occurs upon release from the tablets is shortened over the lag phase that occurs upon release from the pellets, while the steepness of the release curve remains substantially unchanged.
  • the release behavior can be measured, as already described above.
  • tablets can be made with a pressing force of between 2 and 30 kN. Tablet hardnesses between 20 N and over 200 N can be achieved.
  • the following Preparation Examples, Examples and Test Examples illustrate the invention. Metoprolol succinate is used as the active ingredient.
  • the example relates to the preparation of metoprolol succinate-containing pellets.
  • a portion of the demineralized water (2457 g) is heated to about 6O 0 C.
  • the metoprolol succinate is dissolved in the heated water.
  • the silica (Syloid 244 FP) is suspended in another portion of the demineralized water (300 g) with a homogenizer for ten minutes. Subsequently, the silica dispersion is poured into the drug solution. The resultant mixture (coating dispersion) is maintained under stirring at a temperature of about 5O 0 C.
  • the starter cores are placed in a fluidized bed coater (Glatt GPCG I). Subsequently, the coating dispersion is sprayed on with a spray rate of initially 6 g / min. The spray rate is then increased to 8 to 10 g / min. The inlet air temperature during the coating is about 55 ° C. After the coating dispersion is sprayed, the resulting cores are dried in the apparatus for ten minutes at an inlet air temperature of about 60 ° C. Subsequently, the cores are removed and dried at 45 0 C overnight.
  • metoprolol succinate cores can be obtained with an active ingredient content of 77.67 wt .-%.
  • the obtained active ingredient-containing cores can be provided with a coating which controls pH-independent drug release.
  • a suitable coating material is polyvinyl acetate.
  • the coating dispersion To prepare the coating dispersion, triethyl citrate and talc are dispersed in the demineralized water for ten minutes using a homogenizer. The polyvinyl acetate dispersion is passed through a suitable sieve for the separation of possible agglomerates and, while stirring, slowly added with the adjuvant dispersion obtained above. The resulting coating dispersion is stirred for one hour before starting to film the cores.
  • the application of the coating takes place in a fluidized-bed coating apparatus (Glatt GPCG I).
  • the active ingredient-containing cores are heated to about 3O 0 C.
  • the inlet air temperature is approximately 35 ° C.
  • a protective coating is then applied under the same conditions as above.
  • auxiliaries are used in the following amounts:
  • Hydroxypropylmethylcellulose is dissolved in the water and then the silica is added portionwise with stirring. After applying this dispersion to the coated pellets, the pellets are removed from the fluidized bed apparatus. The pellets can be further dried in a ventilated oven.
  • the example relates to the preparation of metoprolol succinate-containing pellets and the further processing of the pellets into tablets.
  • the pellets are provided with 50% by weight of a release controlling coating.
  • the tablets are manufactured in four different dose strengths (23.75, 47.5, 95 and 190 mg metoprolol succinate). The formulations are given in the table below.
  • the active substance-containing pellet cores are provided with a coating for controlled release.
  • a protective coating is then applied to the pellets.
  • the resulting pellets are then used to prepare tablets.
  • the tableting phase contains the auxiliaries indicated in the table above.
  • the with the drug release controlling coating and the protective coating provided pellets are mixed with said excipients in two steps and pressed into tablets.
  • pellets are prepared based on pellets provided with 60% by weight of a release-controlling coating. Details of the formulations are given in the table below.
  • Pellets are made with 45%, 50% and 60% by weight of a controlled release coating.
  • the preparation is analogous to the above preparation examples.
  • the formulations are given in the table below.
  • the example concerns the investigation of the release behavior of products according to the invention.
  • the release profile can be adjusted by providing pellet cores according to the invention with coatings which control the release, wherein the amount of the coatings is varied.
  • the release was determined in each case with a paddle apparatus (USP / PH. EUR.) At a stirring speed of 50 revolutions per minute in phosphate buffer pH 6.8 as a test medium at a temperature of 37 ° C.
  • pellets were prepared with the active ingredient metoprolol succinate as described above.
  • the thickness of the coating was varied by using different amounts of coating dispersion with polyvinyl acetate and 10% by weight of talc and 10% by weight of triethyl citrate, based in each case on the amount of polyvinyl acetate solid. These amounts were in the individual experiments, based on the active ingredient-containing pellet cores, 50 and 60 wt .-%.
  • the pellets were also provided with a coating of hydroxypropyl methylcellulose and colloidal silica.
  • the example concerns the investigation of the release behavior of products according to the invention.
  • the example illustrates the influence of tableting on the release behavior.
  • pellets were prepared with the active ingredient metoprolate succinate as described above. The release behavior of these pellets is shown in FIG.
  • Tablets were also made from the pellets as explained in Preparation Examples 2 and 3.
  • the release behavior of the tablets was investigated as described in Example 1 and is shown in FIG.
  • Tablets of Approach 0463/2006 are 190 mg tablets based on 45 wt% pellets of controlled release coating.
  • Tablets of Approach 0498/2006 are 190 mg tablets based on 60% by weight controlled release coating pellets.
  • Pellets of the batch designation SFD E 0724 were investigated.
  • An electron micrograph of pellets of this type is shown in FIG.
  • a section of the surface of a pellet of this batch was scanned with a laser profilometer as described above.
  • a graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 6A as a surface graph and in FIG. 6B as a contour plot.
  • a reduced data set was used as described above.
  • a surface graph based on the reduced data set is shown in Fig. 6C, the corresponding contour plot in Fig. 6D.
  • a sphere was determined which optimally reproduces the measurement points of the reduced set.
  • the center coordinates of this sphere became 385 ⁇ m; Determined 324 microns and -293 microns.
  • the optimum radius R was 516 ⁇ m.
  • the distribution of the data after the adaptation is shown in Fig. 6E.
  • the horizontal axis indicates the measured data points.
  • the vertical axis denotes the distance of the measured profile points from the surface of the ideal sphere with the center coordinates and the radius as indicated above.
  • the Data points are evenly distributed above and below the horizontal axis.
  • the statistical analysis of the data shows that the average roughness ⁇ d is 13.6 ⁇ m and that the relative mean roughness ⁇ a / R is 2.64%.
  • the absolute roughness has a value of more than 50 ⁇ m.
  • the investigated pellet core thus does not fulfill the criteria according to the invention for a pellet core with a smooth surface.
  • FIG. 7A A graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 7A as a surface graph and in FIG. 7B as a contour plot.
  • the reduced data set used to calculate the roughness is the basis of the surface graph shown in Fig. 7C and the contour plot shown in Fig. 7D.
  • Pellets of the batch designation SFD E 0718 were investigated.
  • An electron micrograph of pellets of this type is shown in FIG.
  • a section of the surface of a pellet of this batch was scanned with a laser profilometer as described above.
  • a graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 9A as a surface graph and in FIG. 9B as a contour plot.
  • a reduced data set was used as described above.
  • a surface plot based on the reduced data set is shown in Fig. 9C, and the corresponding contour plot is shown in Fig. 9D.
  • a sphere was determined which optimally reproduces the measurement points of the reduced set.
  • the center coordinates of this sphere became 391 ⁇ m; 337 ⁇ m and -680 ⁇ m.
  • the optimum radius R was 713 ⁇ m.
  • the distribution of the data after the adaptation is shown in Fig. 9E.
  • the statistical analysis of the data shows that the average roughness ⁇ d has the value 10.7 ⁇ m and that the relative average roughness ⁇ ⁇ j / R has the value 1, 5%.
  • the absolute roughness has a value of about 50 ⁇ m.
  • the investigated pellet core thus does not fulfill the criteria according to the invention for a pellet core with a smooth surface.
  • FIG. 10A A graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 10A as a surface graph and in FIG. 10B as a contour plot.
  • the reduced data set used to calculate the roughness is the basis of the surface graph shown in Fig. 10C and the contour plot shown in Fig. 10D.
  • a sphere was determined which optimally reproduces the measurement points of the reduced set.
  • the center coordinates of this sphere became 309 ⁇ m; 297 microns and -656 microns determined.
  • the optimum radius R was 804 ⁇ m.
  • the distribution of the data after the adjustment is shown in Fig. 10E.
  • the statistical analysis of the data shows that the average roughness ⁇ d has the value 14.31 ⁇ m and that the relative average roughness ⁇ d / R has a value of 1.78%.
  • the absolute roughness has a value of 45 ⁇ m.
  • the investigated pellet core thus does not fulfill the inventive criteria of the pellet core with a smooth surface.
  • Pellets of batch designation SFD E 0572 were investigated. An electron micrograph of pellets of this type is shown in FIG. 11. A section of the surface of a pellet of this batch was scanned with a laser profilometer as described above. A graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 12A as a surface graph and in FIG. 12B as a contour plot. To calculate the roughness, a reduced data set was used as described above. A surface plot based on the reduced data set is shown in Fig. 12C and the corresponding contour plot is shown in Fig. 12D.
  • a sphere was determined which optimally reproduces the measurement points of the reduced set.
  • the center coordinates of this sphere became 349 ⁇ m; 315 microns and -369 microns determined.
  • the optimum radius R was 595 ⁇ m.
  • the distribution of the data after the adaptation is shown in Fig. 12E.
  • the statistical analysis of the data shows that the average roughness O d is 5.5 ⁇ m and that the relative mean roughness ⁇ JR is 0.92%.
  • the absolute roughness has one Value of 17 ⁇ m.
  • the investigated pellet core thus fulfills the criteria according to the invention for a pellet core with a smooth surface.
  • Pellets of the batch designation SFD E 0614 were investigated. An electron micrograph of pellets of this type is shown in FIG. A section of the surface of a pellet of this batch was scanned with a laser profilometer as described above. A graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 14A as a surface graph and in FIG. 14B as a contour plot. To calculate the roughness, a reduced data set was used as described above. A surface graph based on the reduced data set is shown in Fig. 14C and the corresponding contour plot is shown in Fig. 14D.
  • a sphere was determined which optimally reproduces the measurement points of the reduced set.
  • the center coordinates of this sphere became 293 ⁇ m; 919 microns and -358 microns determined.
  • the optimum radius R was 677 ⁇ m.
  • the distribution of the data after the adjustment is shown in Fig. 14E.
  • the statistical analysis of the data shows that the average roughness ⁇ d has the value 7.1 ⁇ m and that the relative mean roughness ⁇ d / R has the value 1, 06%.
  • the absolute roughness has a value of 19 ⁇ m.
  • the investigated pellet core thus fulfills the criteria according to the invention for a pellet core with a smooth surface.
  • FIG. 15A A graphical representation of the measurement results is shown in FIG. 15A as a surface graph and in FIG. 15B as a contour plot.
  • the reduced data set used to calculate the roughness is the basis of the surface graph shown in FIG. 15C and the contour plot shown in FIG. 15D.
  • a sphere was determined which optimally reproduces the measurement points of the reduced set.
  • the center coordinates of this sphere became 272 ⁇ m; 200 microns and -491 microns determined.
  • the optimum radius R was 652 ⁇ m.
  • the distribution of the data after the adaptation is shown in Fig. 15E.
  • the statistical analysis of the data shows that the average roughness c ⁇ has the value 8.2 ⁇ m and that the relative mean roughness ⁇ d / R has the value 1, 26%.
  • the absolute roughness has a value of 30 ⁇ m.
  • the investigated pellet core thus fulfills the criteria according to the invention for a pellet core with a smooth surface.

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Abstract

Es wird ein pharmazeutisches Pellet bereitgestellt, umfassend einen kugelförmigen wirkstoffhaltigen Kern mit glatter Oberfläche und einen Überzug auf dem Kern, der pH-unabhängig die Wirkstofffreisetzung steuert. Bei einem derartigen Pellet kann die Freisetzung des Wirkstoffs einem Profil mit einer Lag-Phase von 60 Minuten bis 840 Minuten folgen, wobei während der Lag-Phase ein Anteil von 5 Gew.-% oder weniger des Wirkstoffs freigesetzt wird. Weiterhin kann der Wirkstoff aus dem Pellet mit einem Profil freigesetzt wird, derart, dass nach der Lag-Phase die Freisetzung des Wirkstoffs zwischen 3 und 25 Gew.-% pro Stunde beträgt. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um ein Metoprololsalz.

Description

Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Pellets, multipartikuläre Darreichungsformen auf der Basis solcher Pellets, Verfahren zur Herstellung von Pellets sowie Verfahren zur Herstellung von Darreichungsformen unter Verwendung der Pellets. Die Pellets und die multipartikulären Darreichungsformen auf der Basis der Pellets zeichnen sich insbesondere durch eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung aus. Als Wirkstoff enthalten die Pellets ein Salz des Metoprolols, wie beispielsweise Metoprololsuccinat.
Hintergrund der Erfindung
Bei oraler Verabreichung von Arzneimitteln wird der Wirkstoff im Magen-Darm- Trakt freigesetzt, und ein Anteil des Wirkstoffs wird resorbiert. Durch Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs können das Ausmaß der Resorption und die Wirkungsdauer beeinflusst werden. Entsprechend sind verschiedene Vorschläge gemacht worden, um die Wirkstofffreisetzung durch geeignete galenische Formulierung des Wirkstoffs zu steuern.
Ein Ansatz besteht darin, Darreichungsformen mit Überzügen zu versehen, wobei die Wirkstofffreisetzung abhängig von der Löslichkeit oder Durchlässigkeit der Überzüge beeinflusst werden kann. Derartige Überzüge können beispielsweise auf Tabletten oder Kapseln aufgebracht werden. In diesem Fall besteht jedoch ein Nachteil darin, dass ein fehlerhafter oder beschädigter Überzug dazu führen kann, dass die Freisetzung der gesamten Wirkstoffdosis nicht in der gewünschten Weise gesteuert wird.
Als Alternative bieten sich multipartikuläre Darreichungsformen an, bei denen die Gesamtmenge des Wirkstoffs auf eine größere Anzahl kleinerer Einheiten, wie Pellets, verteilt ist. Werden die einzelnen Pellets mit Überzügen versehen, so unterliegt im Fall eines fehlerhaften Überzugs bei einem Pellet nur ein entsprechend geringer Anteil der gesamten Wirkstoffdosis nicht der gewünschten Freisetzung.
Ein weiterer Vorteil derartiger Darreichungsformen auf der Basis von Pellets besteht darin, dass hinreichend kleine Pellets nach Einnahme relativ rasch aus dem Magen in den Darm übertreten. Tabletten hingegen können, sofern sie nicht zerfallen, auch für längere Zeit im Magen verbleiben, wobei die Zeit zudem recht variabel ist.
Ungeachtet der bekannten Vorteile von Pellets bzw. multipartikulären Darreichungsformen ist es jedoch schwierig, ein gewünschtes Freisetzungsverhalten einzustellen. Dies hängt damit zusammen, dass es nach dem Stand der Technik schwierig ist, gleichmäßig überzogene Pellets bereitzustellen. Schon die Pelletkerne, die überzogen werden sollen, weisen eine unzureichende Qualität auf. Insbesondere Pellets, die durch Extrusion hergestellt werden, sind häufig ungleichmäßig in ihrer Form und haben zudem eine raue und unebene Oberfläche, was das anschließende Befilmen schwierig macht und dazu führt, dass Filme guter Qualität kaum erhalten werden können.
Die zur Steuerung der Freisetzung herangezogenen Filme oder Überzüge können verschiedene Zusammensetzungen aufweisen. So sind Vorschläge gemacht worden, die Freisetzung abhängig vom pH-Wert, von der Zeit oder von bakteriellen Enzymen, die im Darm vorhanden sind, zu steuern.
Bei pH-gesteuerten Systemen besteht ein Problem jedoch darin, dass die Wirkstofffreisetzung durch die Nahrungsaufnahme, die den pH-Wert im Magen- Darm-Trakt beeinflusst, verändert wird. Zudem gibt es zwischen verschiedenen Personen erhebliche Unterschiede hinsichtlich der pH-Werte im Magen-Darm- Trakt. Auch bei enzymatisch gesteuerten Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung ist über eine Variabilität berichtet worden. Bekannte Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung sind somit nicht völlig zufriedenstellend. Zudem besteht das Problem, dass sich gewünschte (vorgegebene) Freisetzungsprofile nicht einstellen lassen. Ferner ist die Herstellung von Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung oftmals schwierig. Es besteht somit ein Bedarf an neuen Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung sowie auch an neuen Verfahren zur Herstellung von Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung.
Die vorstehenden Ausführungen gelten insbesondere auch für Darreichungsformen, die ein Metoprololsalz, beispielsweise Metoprololsuccinat, enthalten. Metoprolol und dessen Salze sind kardioselektive Betablocker. Sie werden bei der Behandlung von Bluthochdruck sowie einer Reihe kardiovaskulärer Störungen eingesetzt. Bei derartigen Erkrankungen ist ein konstanter Wirkstoffspiegel im Blut in besonderem Maße wünschenswert. Darüber hinaus ist es vorteilhaft, wenn Präparate zur Verfügung stehen, die sich für die einmal tägliche Dosierung eignen. In diesem Zusammenhang sind verschiedene Darreichungsformen entwickelt worden. Dazu gehören Tabletten, bei denen Metoprolol in eine unlösliche Matrix eingebettet ist. Bei einem anderen Präparat sind Überzüge auf unlösliche Siliciumdioxidkerne aufgebracht. Die genannten Darreichungsformen sind jedoch hinsichtlich Anwendung und/oder Herstellung nicht völlig zufrieden stellend.
Aufgaben und Kurzdarstellung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisches Pellet bereitzustellen, bei dem die Wirkstofffreisetzung unabhängig vom pH- Wert und unabhängig von der Einwirkung von Enzymen gesteuert werden kann, wobei als Wirkstoff Metoprolol in Form eines Salzes, beispielsweise Metoprololsuccinat, enthalten ist.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein pharmazeutisches Pellet bereitzustellen, bei dem die Wirkstofffreisetzung einem Profil mit einer Lag-Phase folgt. Weiter- hin besteht eine Aufgabe darin, ein Pellet bereitzustellen, bei dem die Wirkstofffreisetzung nach einer Lag-Phase mit einer festgelegten Rate erfolgt. Erfindungsgemäß sollen darüber hinaus Pelletprodukte oder Kollektive von Pellets bereitgestellt werden, die eine Mehrzahl von einzelnen Pellets umfassen, die jeweils den angegebenen Anforderungen genügen. Schließlich sollen erfindungsgemäß Verfahren zur Herstellung von Pellets, Pelletprodukten und anderen Darreichungsformen bereitgestellt werden. Allen genannten Pellets, Pelletprodukten und Darreichungsformen ist gemeinsam, dass als Wirkstoff Metoprolol in Form eines Salzes, beispielsweise Metoprololsuccinat, enthalten ist.
Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, dass Präparate bereitgestellt werden können, bei denen die Wirkstofffreisetzung pH-unabhängig und unabhängig von Enzymen erfolgt, wenn Pellets verwendet werden, die einen kugelförmigen wirk- stoffhaltigen Kern mit glatter Oberfläche und einen Überzug auf dem Kern aufweisen, wobei als Wirkstoff Metoprolol in Form eines Salzes, beispielsweise Metoprololsuccinat, enthalten ist.
Es können insbesondere Präparate mit einem praktisch linearen Freisetzungsprofil des Wirkstoffs bereitgestellt werden. Die Formulierungen eignen sich ideal für die einmal tägliche Verabreichung.
Kurze Beschreibung der Figuren
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert.
Fig. 1 zeigt den Einfluss der Dicke des die Freisetzung steuernden Überzugs auf die Wirkstofffreisetzung bei Pellets enthaltend den Wirkstoff Metoprololsuccinat, wobei der Überzug aus Polyvinylacetat und, bezogen auf das Gewicht des Polyvinylacetats, 10 Gew-% Triethylcitrat und 10 Gew.-% Talkum besteht. Aufgetragen ist die kumulative Freisetzung (%) gegen die Zeit (Minuten). Als Maß für die Dicke des Überzugs ist für die einzelnen Chargen die prozentuale Menge an Überzugsmaterial (Polyvinylacetat, Triethylcitrat und Talkum in der vorstehend angegebenen Zusammensetzung), bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Pelletkerne, angegeben.
Fig. 2 zeigt die Wirkstofffreisetzung aus Filmtabletten der Dimension 16.5 mm *9 mm und einem Gewicht von 692,0 mg, die 190 mg Metoprololsuccinat enthalten. Die Tabletten wurden jeweils unter Verwendung von Pellets hergestellt, die einen Pelletkern mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat aufweisen. Aufgebracht auf den Pelletkern waren in einem Fall 50 Gew.-% eines Überzugs, bezogen auf das Gewicht der Pelletkerne, aus Polyvinylacetat, Triethylcitrat (10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polyvilnylacetats) und Talkum (10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polyvinylacetats) und im anderen Fall 60 Gew.-% des gleichen Überzugs. Darüber war jeweils ein Schutzüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und kolloidalem Siliciumdioxid aufgebracht. Dargestellt ist die kumulative Freisetzung (%) aufgetragen gegen die Zeit. Die Kurven zeigen u.a., wie die Menge an Überzug, die auf die Pelletkerne aufgebracht war, die Freisetzung beeinflusst.
Fig. 3 zeigt die Wirkstofffreisetzung aus Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Tablettenkerngewicht von etwa 84 mg die 23,75 mg Metoprololsuccinat enthalten. Die Tabletten wurden jeweils unter Verwendung von Pellets hergestellt, die einen Pelletkern mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat aufweisen. Aufgebracht auf den Pelletkern waren 50 Gew.-% eines Überzugs, bezogen auf das Gewicht der Pelletkerne, aus Polyvinylacetat, Triethylcitrat (10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polyvilnylacetats) und Talkum (10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polyvinylacetats) sowie ein Schutzüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und kolloidalem Siliciumdioxid. Dargestellt ist die kumulative Freisetzung (%) aufgetragen gegen die Zeit. Fig. 4 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme (50-fache Vergrößerung) eines Extrusionspellets mit ungleichmäßiger Form und rauer Oberfläche.
Fig. 5 zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme (25-fache Vergrößerung) von Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0724, die die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche nicht erfüllen.
Fig. 6 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0724 charakterisieren. Dabei ist Fig. 6 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 6 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 6 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 6 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 6 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Datensatzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 7 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines weiteren Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0724 charakterisieren. Dabei ist Fig. 7 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 7 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 7 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 7 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 7 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Datensatzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 8 zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme (25-fache Vergrößerung) von Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0718, die die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche nicht erfüllen. Fig. 9 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0718 charakterisieren. Dabei ist Fig. 9 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 9 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 9 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 9 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 9 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Datensatzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 10 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines weiteren Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0718 charakterisieren. Dabei ist Fig. 10 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 10 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 10 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 10 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 10 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Datensatzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 11 zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme (25-fache Vergrößerung) von Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0572, die die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche nicht erfüllen.
Fig. 12 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0572 charakterisieren. Dabei ist Fig. 12 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 12 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 12 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 12 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 12 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Daten- satzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 13 zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme (25-fache Vergrößerung) von Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0614, die die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche nicht erfüllen.
Fig. 14 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0614 charakterisieren. Dabei ist Fig. 14 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 14 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 14 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 14 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 14 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Datensatzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 15 veranschaulicht durch Abtastung mit einem Laserprofilometer erhaltene Daten, die die Oberfläche eines weiteren Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0614 charakterisieren. Dabei ist Fig. 15 A eine grafische Darstellung der Messergebnisse als Oberflächengrafik. In Fig. 15 B sind die Messergebnisse als Höhenliniendiagramm gezeigt. Fig. 15 C zeigt eine Oberflächengrafik auf der Grundlage eines reduzierten Datensatzes. Fig. 15 D zeigt das entsprechende Höhenliniendiagramm. Fig. 15 E zeigt die Abstände der Messpunkte des reduzierten Datensatzes von der nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelten idealen Oberfläche.
Fig. 16 zeigt den Einfluss der Dicke des die Freisetzung steuernden Überzugs auf die Wirkstofffreisetzung bei Pellets enthaltend den Wirkstoff Metoprololsuccinat. Aufgetragen ist die kumulative Freisetzung (%) gegen die Zeit (Minuten). Als Maß für die Dicke des Überzugs ist für die einzelnen Chargen die prozentuale Menge an Überzugsmaterial (Polyvinylacetat, Triethyl- citrat und Talkum), bezogen auf das Gewicht der wirkstoffhaltigen Pelletkerne, angegeben.
Fig. 17 zeigt die Wirkstofffreisetzung aus Tabletten, die 190 mg Metoprololsuccinat enthalten. Die Tabletten wurden jeweils unter Verwendung von Pellets hergestellt, die einen Pelletkern mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat aufweisen. Aufgebracht auf den Pelletkern waren in einem Fall 45 Gew.-%, 50 Gew.-% oder 60 Gew.-% eines Überzugs, bezogen auf das Gewicht der Pelletkerne, aus Polyvinylacetat, Triethylcitrat und Talkum. Darüber war jeweils ein Schutzüberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und kolloidalem Siliciumdioxid aufgebracht. Dargestellt ist die kumulative Freisetzung (%) aufgetragen gegen die Zeit. Die Kurven zeigen u.a., wie die Menge an Überzug, die auf die Pelletkerne aufgebracht war, die Freisetzung beeinflusst.
Ausführliche Darstellung der Erfindung
Definitionen
Nachstehend werden einige technische Begriffe erläutert, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden.
Der Ausdruck „Kern" eines pharmazeutischen Pellets soll hier so verstanden werden, dass der gesamte innere Teil des Pellets unterhalb eines Überzugs, der die pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung steuert, erfasst ist. Der Kern kann homogen sein oder eine innere Struktur aufweisen. Beispiele umfassen Kerne, bei denen der Wirkstoff homogen in einem Trägermaterial verteilt ist; Kerne, bei denen der Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen in einem Trägermaterial verteilt ist; mit einer Wirkstoffschicht überzogene Startkerne, wobei die Wirkstoffschicht neben dem Wirkstoff noch einen oder mehrere Hilfs- stoffe enthalten kann; sowie Kerne der vorstehend genannten Art, die zusätzlich einen oder mehrere Überzüge unter dem die Freisetzung steuernden Überzug aufweisen, beispielsweise Schutzüberzüge oder Trennschichten aus wasserlöslichen Hilfsstoffen, wie wasserlöslichen Filmbildnern.
Als Wirkstoffe kommen erfindungsgemäß Salze von Metoprolol in Betracht, die oral verabreicht werden können. Das Hydrochloridsalz von Metoprolol ist beispielsweise bekannt aus DE 21 06 209 B2. Das Succinat ist bekannt aus EP 0 293 347 A1. Ein weiteres bekanntes Salz ist Metoprololtartrat. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Metoprololsuccinat.
Der Kern eines pharmazeutischen Pellets weist typischerweise einen Durchmesser im Bereich von 0,2 bis 2 mm, insbesondere von 0,3 bis 1 ,6 mm (beispielsweise 0,4 bis 1 ,6 mm)und ganz besonders von 0,3 bis 1 ,4 mm (beispielsweise 0,4 bis 1 ,4 mm) auf. Ein Pellet oder ein Kern wird als kugelförmig bezeichnet, wenn das Länge- Breite-Verhältnis (d.h. das Verhältnis der Länge (größte Abmessung) des Pellets oder Kerns, dividiert durch die Breite (kleinste Abmessung), die in einem Winkel von 90° in Bezug auf die Länge festgestellt wird) weniger als etwa 1 ,4 beträgt. Vorzugsweise beträgt das Länge-Breite-Verhältnis eines kugelförmigen Teilchens weniger als etwa 1 ,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05.
Erfindungsgemäß haben der kugelförmige wirkstoffhaltige Kern des pharmazeutischen Pellets und typischerweise auch das Pellet selbst eine glatte Oberfläche. Dies bedeutet, dass die Rauheit der Oberfläche eine bestimmte Grenze nicht überschreitet. Die Rauheit wiederum beschreibt die Abweichung einer realen Oberfläche von einer ideal glatten Oberfläche.
Erfindungsgemäß hat es sich dabei als zweckmäßig erwiesen, einen geeigneten Ausschnitt der Oberfläche des Pelletkerns bzw. des Pellets abzutasten, und zwar insbesondere mit optischen Methoden. Aus den Ergebnissen einer solchen Abtastung kann dann ein numerischer Wert für die Rauheit gewonnen werden. Genauer gesagt wird das Oberflächenprofil für einen Ausschnitt der Oberfläche des Pelletkerns bzw. des Pellets untersucht. Der Ausschnitt sollte möglichst so gewählt werden, dass er repräsentativ für die Oberfläche des Teilchens ist. Vermessen wird dann ein Ausschnitt der Oberfläche, der 5 bis 50 %, insbesondere 5 bis 25 %, speziell 5 bis 15 % der gesamten Oberfläche des Pellets entspricht. Für diesen Ausschnitt aus der Oberfläche werden Messpunkte festgelegt, die einem Raster entsprechen. Punkte des Rasters sind typischerweise zwischen 2,5 und 50 μm, insbesondere zwischen 12,5 und 50 μm voneinander entfernt. Die Zahl der Messpunkte liegt typischerweise im Bereich von 50 bis 5000.
Die gewonnenen Daten werden sodann mit einer idealen Oberfläche verglichen. Dazu wird angenommen, dass der vermessene Oberflächenbereich sich durch einen Ausschnitt aus einer Kugeloberfläche darstellen lässt. Diese idealisierte Kugeloberfläche kann mathematisch dadurch ermittelt werden, dass der Ausschnitt aus einer Kugeloberfläche berechnet wird, der an die experimentell ermittelte Topografie optimal angepasst ist. Die Funktion, die minimiert wird, ist der mittlere quadratische Abstand der gemessenen Profilpunkte von der Kugeloberfläche. Die freien Parameter sind dabei die Koordinaten des Mittelpunkts der Kugel (xos, yos> zos) sowie der Kugelradius R. Die Rauheit kann dann schließlich über die Abstände dj der gemessenen Profilpunkte in der idealen Kugeloberfläche bestimmt werden. Dazu wird ein mittlerer quadratischer Wert
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ermittelt. In der vorliegenden Anmeldung wird Sd als "mittlere Rauheit" bezeichnet. Die mittlere Rauheit beträgt für einen glatten Pelletkern bzw. ein glattes Pellet typischerweise weniger als 10 μm und vorzugsweise weniger als 7,5 μm. Die relative mittlere Rauheit, d.h. die Rauheit dividiert durch den Kugelradius R, beträgt vorzugsweise weniger als 2 %, insbesondere weniger als 1 ,5 % und ganz besonders bevorzugt weniger als 1 ,2 %.
Auf der Basis der vorstehend beschriebenen Messungen kann die glatte Beschaffenheit der Oberfläche eines wirkstoffhaltigen Kerns auch durch weitere Parameter beschrieben werden. Ein Parameter ist die maximale Abweichung, d.h. der maximale absolute Abstand eines Profilpunktes von der idealen glatten Oberfläche. Dieser Wert beträgt vorzugsweise nicht mehr als 40 μm, insbesondere nicht mehr als 30 μm, noch stärker bevorzugt nicht mehr als 25 μm und ganz besonders bevorzugt nicht mehr als 20 μm.
Für ein kugelförmiges Pellet lässt sich auch eine maximale relative Abweichung angeben. Darunter ist die maximale absolute Abweichung, dividiert durch den im Rahmen der Optimierung ermittelten Kugelradius, zu verstehen. Vorzugsweise beträgt die maximale relative Abweichung nicht mehr als 5 %, insbesondere nicht mehr als 3 %. Ein bevorzugtes Verfahren zur Bestimmung der Rauheit eines Pellets wird an späterer Stelle beschrieben.
Eine pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung bedeutet, dass die Wirkstofffreisetzung nicht signifikant variiert, wenn erfindungsgemäße Pellets Medien mit pH- Werten ausgesetzt werden, wie sie in verschiedenen Abschnitten des Magen- Darm-Trakts angetroffen werden. Diese pH-Werte liegen im Bereich von 1 ,0 bis 8,0.
Methoden zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung sind in der USP (amerikanisches Arzneibuch) und in der PH. EUR. definiert. Auf diese Methoden wird hier Bezug genommen. Insbesondere wird eine Paddle-Apparatur verwendet. Die Rührgeschwindigkeit beträgt 50 Umdrehungen pro Minute. Die Temperatur des Testmediums beträgt 37°C. Als Testmedium wird ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 verwendet.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung erfolgt die Wirkstofffreisetzung mit einem bestimmten Profil. Das Profil weist eine Lag-Phase auf, wobei während der Lag- Phase ein Anteil von 5 Gew.-% oder weniger des Wirkstoffs freigesetzt wird. Die Lag-Phase dauert 60 bis 840 Minuten, vorzugsweise 60 Minuten bis 540 Minuten.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden nach einer Lag-Phase innerhalb von 1140 Minuten mindestens 80 Gew.-% des noch verbliebenen Wirkstoffs freigesetzt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung beträgt die Freisetzung des Wirkstoffs nach einer Lag-Phase zwischen 3 und 25 Gew.-% pro Stunde, vorzugsweise zwischen 3 und 15 Gew.-% pro Stunde und insbesondere zwischen 3 und 10,0 Gew.-% pro Stunde. Bevorzugte Ausführungsformen - Pellets
Erfindungsgemäße pharmazeutische Pellets weisen einen Kern auf, der ein Salz von Metoprolol enthält. Bevorzugt sind Salze mit hoher Wasserlöslichkeit. Besonders bevorzugt ist Metoprololsuccinat.
Der Kern enthält weiterhin typischerweise ein oder mehrere Bindemittel. Bevorzugt sind wasserlösliche Bindemittel. Dazu gehören Calciumcarboxymethylcel- lulose, Polymere auf Acrylsäurebasis (Carbopol), Gelatine, Hydroxyethylcellu- lose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol (Macrogol), Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxy- methylstärke, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockpolymere (Poloxamer), Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und Stärke. Bevorzugte Bindemittel umfassen Gelatine, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (Povidon). Ganz besonders bevorzugt ist Polyvinylpyrrolidon. Polyvinylpyrrolidon (Povidon) ist in geeigneter Form im Handel erhältlich, beispielsweise als Kollidon 30.
Der Kern kann außerdem Trägerstoffe oder Füllstoffe enthalten. Geeignet sind beispielsweise Kohlenhydrate. Als Beispiele können wasserlösliche Kohlenhydrate genannt werden, wie Dextran, Dextrin, Dextrose (Glucose), Fructose, Lac- tose, Maltodextrin, Mannitol, Saccharose, Sorbitol und Xylitol. Ein anderes Beispiel für einen Trägerstoff oder Füllstoff ist mikrokristalline Cellulose.
Der Kern kann weitere optionale Bestandteile enthalten. Es können sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Hilfsstoffe zusätzlich enthalten sein. Dazu gehören Konservierungsmittel, physikalische Stabilisatoren und chemische Stabilisatoren, wie saure, basische oder puffernde Komponenten. Weiterhin können Netzmittel und Lösungsvermittler enthalten sein. Die Kerne können ferner osmotisch aktive Substanzen enthalten. Dies ist insbesondere bei Wirkstoffen bevorzugt, die nur wenig wasserlöslich sind. Hier kann eine osmotisch aktive Substanz als Schleppmittel dienen. Zu den optionalen Bestandteilen gehören auch Antiklebmittel.
Gemäß einer bevorzugten Ausfϋhrungsform ist der Kern aufgebaut aus einem wirkstofffreien Starterkern und einer darauf befindlichen wirkstoffhaltigen Schicht, wobei der Starterkern vorzugsweise ein oder mehrere Kohlenhydrate enthält und insbesondere unter Zuckerkügelchen und Kügelchen aus mikrokristalliner Cellulose ausgewählt ist. Der Starterkern kann wasserlöslich sein bzw. wasserlösliche Komponenten enthalten. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Starterkern aus mikrokristalliner Cellulose aufgebaut. Kerne aus Starterkern und wirkstoffhaltiger Schicht weisen vorzugsweise eine wirkstoffhaltige Schicht auf, die 50 Gew.-% oder mehr, speziell Gew.-60 % oder mehr und insbesondere Gew.-70 %, an Wirkstoff enthält.
Der Pelletkern kann mit einer Schutzschicht überzogen sein. Bevorzugte Materialien sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Hydroxypropylmethylcellu- lose.
Erfindungsgemäß sollen die Pelletkerne, die mit dem die Wirkstofffreisetzung steuernden Überzug versehen werden, möglichst rund und möglichst glatt sein. Um die Qualität von Pelletkernen bzw. Pellets überprüfen zu können, wird daher eine Obergrenze für die Rauheit festgelegt. Um die Rauheit eines Pellets zu bestimmen, wird das Oberflächenprofil eines geeignet gewählten Ausschnitts aufgezeichnet, vorzugsweise berührungsfrei mit optischen Methoden, beispielsweise unter Verwendung eines autofokussierenden Laserprofilometers, wie eines Laserprofilometers UBM. Dessen Funktionsweise kann wie folgt beschrieben werden:
Ein Laserstrahl wird über eine Optik auf die Oberfläche der zu vermessenden Struktur (Ausschnitt aus der Oberfläche eines Pelletkerns oder Pellets) abgebildet. Der Sensorkopf besteht aus einem Linsensystem und zwei zu dessen optischer Achse symmetrisch angeordneten Fotodetektoren. Auf der Höhe des Fo- kuspunktes des Linsensystems ist eine Blende angebracht, die das Abbild des Laserstrahls einseitig beschneidet. Befindet sich die Probe im Fokus des Sensors, so wird der an der Probe reflektierte Laserstrahl im Bereich der Blende fo- kussiert und nicht beschnitten. In diesem Fall messen beide Detektoren die gleiche Intensität. Befindet sich die Probe außerhalb des Fokusbereichs, so wird kein scharfes Bild des Laserstrahls erzeugt. Vielmehr liegt im Bereich der Blende eine breitere Intensitätsverteilung vor, die durch diese beschnitten wird. Als Folge messen die Detektoren unterschiedliche Intensitäten. Zur Messung der Höhendifferenz Δh wird der Sensorkopf so lange vertikal verfahren, bis sich die Probe wieder im Fokus befindet und beide Detektoren die gleiche Intensität messen. Die vertikale Verschiebung des Sensors, die über magnetische Stellelemente erfolgt, gibt dann den Höhenunterschied wieder. Während der Sensorkopf kontinuierlich die Höhe der Probe vermisst, wird diese über motorisierte x-y-Tϊsche unter dem Sensorkopf hinwegbewegt. Die laterale Auflösung des Profilometers liegt dabei bei 0,5 μm, die im Wesentlichen durch den Strahldurchmesser bestimmt wird. Die vertikale Genauigkeit wird vom Hersteller mit 100 nm angegeben.
Der zu vermessende Ausschnitt aus der Oberfläche wird so festgelegt, dass typische Profilstrukturen erfasst werden. Beispielsweise kann bei einem kugelförmigen Pellet mit einem Radius zwischen 400 und 600 μm ein Oberflächenbereich von 600 μm x 600 μm abgetastet werden. Die Abtastung erfolgt in dreizehn parallelen Linien-Scans in Abständen von 50 μm. Bei den einzelnen Linien-Scans erfolgt die Abtastung in Intervallen von 2,5 μm, was zu einer Gesamtzahl von 241 Punkten pro Linien-Scan führt.
Die mathematische Auswertung der Daten ist typischerweise mit einer Datenreduktion verbunden. Während des Beginns der Zeilenabtastung muss das optische Instrument zunächst eine Fokussierung auf die Oberfläche erreichen. Die ersten Messungen sind aus diesem Grund mit Unsicherheiten behaftet. Daher werden die ersten fünfzehn Messpunkte jeder Zeilenabtastung von der Analyse ausgeschlossen. Da gelegentlich bei den ersten Zeilenabtastungen keine Kon- vergenz der Fokussierprozedur erreicht wird, was seine Ursache darin haben kann, dass Startpunkt oder Endpunkt der Zeilenabtastung außerhalb des Perimeters des kugelförmigen Teilchens liegen, werden solche Zeilenabtastungen von der Analyse ausgeschlossen. Ähnliche Fokussierprobleme treten gelegentlich bei den letzten Zeilenabtastungen auf, die dann ebenfalls von der Analyse ausgeschlossen werden.
Die Daten der Zeilenabtastung werden um einen Faktor 5 ausgedünnt, was zu einer Verringerung der 241 - 15 Messpunkte pro Zeile auf typischerweise 45 Messpunkte pro Zeile führt. Experimentell hat sich gezeigt, dass dies zu keinem signifikanten Verlust einer Oberflächenprofilstruktur führt, da typische Profilstrukturen sich über 50 bis 100 μm erstrecken.
Wie bereits angegeben, wird dann ein Abschnitt aus einer idealen Kugeloberfläche nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate an den reduzierten Satz der Datenpunkte angepasst. Abweichungen von der idealen Oberfläche werden als Maß für die Rauheit herangezogen. Dazu kann eine mittlere Rauheit Sd definiert werden.
Dieser Texturparameter entspricht der üblichen Definition der weit verbreitet für planare texturierte Oberflächen herangezogenen mittleren quadratischen Rauheit RRMS- Zusätzlich wird noch eine relative mittlere quadratische Rauheit definiert, die sich aus der vorstehend definierten mittleren Rauheit Sd und dem Kugelradius R gemäß sd/R berechnen lässt. Die relative mittlere quadratische Rauheit wird in der vorliegenden Anmeldung auch in Prozent angegeben (Sd/R x 100 %).
Pelletkerne mit glatter Oberfläche, wie sie vorstehend beschrieben wurden, sind erfindungsgemäß mit einem Überzug versehen, der pH-unabhängig die Wirkstofffreisetzung steuert. Die Überzüge zur pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung enthalten vorzugsweise ein Polymer, das unter Ammonium-methacrylat-copolymer, Cellulose- acetatbutyrat, Celluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Ethylcellulose, Poly(ethylacrylat-methylacrylat) und Polyvinylacetat ausgewählt ist. Besonders bevorzugt ist Polyvinylacetat. Bei Verwendung derartiger Filmbildner kann die Wirkstofffreisetzung aus den Pellets durch die Schichtdicke des aufgebrachten Films und durch die Auswahl geeigneter zusätzlicher Hilfsstoffe (insbesondere Porenbildner) modifiziert werden.
Entsprechend kann der Überzug zur Steuerung der pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung Porenbilder enthalten, insbesondere wasserlösliche Polymere oder sonstige wasserlösliche Verbindungen.
Der Überzug zur Steuerung der pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung kann auch Weichmacher enthalten. Dazu gehören Acetyltributylcitrat, Triacetin, ace- tyliertes Monoglycerid, Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltriethylcitrat, Glycerin- sorbitol, Diethyloxalat, Diethylmalat, Diethylfumarat, Dibutylsucchinat, Diethyl- malonat, Dioctylstalat, Dibutylsebacat, Diethylcitrat, Tributylcitrat, Glycerol, Tri- butyrat, Polyethylenglykol, Propylenglykol und Gemische davon.
In dem Überzug kann auch ein Trennmittel enthalten sein. Ein Beispiel dafür ist Talkum.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Pellet einen den Wirkstoff umfassenden Kern und einen darauf aufgebrachten Überzug zur Steuerung der Freisetzung, wobei der Kern mit dem die Freisetzung steuernden Überzug in einer Menge von 30-70, vorzugsweise 40-60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Kerns, versehen ist. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Menge des Überzugs 45-65 Gew.-%. Die erfindungsgemäßen Pellets können auch einen äußeren Schutzüberzug aufweisen. Bevorzugte Materialien dafür sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Pellets können multipartikuläre Darreichungsformen bereitgestellt werden. Beispielsweise können die Pellets in Kapseln gefüllt werden. Aus den Pellets können aber auch Tabletten hergestellt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen - Herstellungsverfahren
Erfindungsgemäß werden auch Herstellungsverfahren bereitgestellt. Dazu gehören Verfahren zur Herstellung von Pelletkernen sowie Verfahren zum Überziehen von Pelletkernen, wobei die Erfindung aber nicht auf eine bestimmte Herstellungsweise beschränkt ist.
Ein Verfahren zur Herstellung von Pelletkernen ist die Wirbelschichtagglomeration. Die Granulation kann ohne Startkerne durchgeführt werden. Es können dadurch Pelletkerne mit einem vergleichsweise sehr hohen Wirkstoffanteil hergestellt werden. Beispielsweise können Pelletkerne hergestellt werden, die 80 Gew.-Teile oder mehr, vorzugsweise 90 Gew.-Teile oder mehr, an Wirkstoff sowie außerdem ein Bindemittel enthalten. Mit Hilfe eines Sichters, mit dem kontinuierlich Pelletkerne aus dem Prozess entnommen werden, lässt sich eine sehr enge Korngrößenverteilung erzielen. Z.B. kann ein Pelletkernprodukt erhalten werden, bei dem 95 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 99 Gew.-% oder mehr, der Pelletkerne eine Größe zwischen 100 und 300 μm oder auch zwischen 200 und 300 μm aufweisen.
Zur Durchführung des Verfahrens wird eine flüssige, vorzugsweise wässrige Lösung oder Dispersion mit einem Wirkstoff und ggf. einem oder mehreren Hilfs- stoffen, wie einem Bindemittel, zu Beginn des Prozesses von unten in eine leere Wirbelschichtanlage eingesprüht. Durch die Sprühgranulation bilden sich Start- kerne für die Pelletierung. Durch Anlagerung weiteren Materials erreichen die Kerne schließlich eine solche Größe, dass sie über einen Sichter aus der Anlage austreten.
Geeignete Vorrichtungen, um eine Wirbelschichtagglomeration durchzuführen, sind in EP 163 836 B1 , EP 332 031 B1 sowie in EP 332 929 B1 beschrieben.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Pelletkernen umfasst die Bereitstellung von Startkernen und das anschließende Aufbringen einer Wirkstoffschicht (Layering). Der Wirkstoff (das Metoprololsalz, vorzugsweise Metoprololsuccinat), ggf. zusammen mit weiteren Inhaltsstoffen, wird dabei auf Kerne aufgebracht. Dies kann in einer Wirbelschichtauflage erfolgen, wobei ein pulverförmiges Material und eine Flüssigkeit, die eine Bindung der Pulverbestandteile an die Kerne erlaubt, zugeführt werden. Bei dem Pulver kann es sich um den Wirkstoff (das Metoprololsalz, vorzugsweise Metoprololsuccinat) oder ein Gemisch aus dem Wirkstoff und einem oder mehreren Hilfsstoffen handeln. Bei der Flüssigkeit kann es sich um Wasser oder ein organisches Lösungsmittel handeln; die Flüssigkeit kann auch eine Lösung oder Dispersion sein.
Bevorzugt ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Pelletkernen, bei dem Starterkerne, beispielsweise in einer Wirbelschichtapparatur, mit einer Lösung oder Dispersion, die den Wirkstoff (das Metoprololsalz, vorzugsweise Metoprololsuccinat) und ggf. einen oder mehrere Hilfsstoffe enthält, überzogen werden.
Die vorstehend beschriebene Herstellung von Pelletkernen durch Aufbringen einer Wirkstoffschicht auf Startkerne erfolgt vorzugsweise in einer Wirbelschichtapparatur mit Wurster-Einsatz (nach dem Wurster- Verfahren).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Pelletkernen umfasst in einer ersten Stufe die Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers. Das Ausgangsmaterialpulver umfasst einen Träger. Das Ausgangsmaterialpulver wird vorzugsweise ei- ner Behandlung, beispielsweise in einem Schermischer, unterzogen, um Aggregate zu zerstören. Bei dem Ausgangsmaterialpulver kann es sich auch um ein Gemisch aus einem Träger und einem oder mehreren weiteren Inhaltsstoffen der herzustellenden Pelletkerne, beispielsweise Bindemittel, handeln. In diesem Fall beinhaltet die Bereitstellung des Ausgangsmaterialpulvers typischerweise das Mischen der Komponenten.
Vorzugsweise wird ein Ausgangsmaterialpulver verwendet, dessen Korngröße begrenzt ist. Insbesondere umfasst das Ausgangsmaterialpulver einen Träger, dessen Korngröße begrenzt ist. Weiterhin ist eine enge Korngrößenverteilung für das Ausgangsmaterialpulver und insbesondere für den Träger bevorzugt.
Beispielsweise hat es sich bei der Herstellung von Pelletkernen mit einer Größe von 300 bis 500 μm bewährt, ein Ausgangsmaterialpulver, insbesondere einen Träger, zu verwenden, bei dem der Siebrückstand bei einer Siebmaschenweite von 160 μm weniger als 10 Gew.-% und insbesondere weniger als 5 Gew.-% beträgt. Weiterhin bevorzugt sind Ausgangsmaterialpulver, insbesondere Pulver eines Trägers, bei denen der Siebrückstand bei einer Siebmaschenweite von 40 μm im Bereich von 50 bis 80 Gew.-% liegt. Besonders bevorzugt liegt der Siebrückstand bei einer Maschenweite von 160 μm im Bereich von 1 bis 5 Gew.-% und bei einer Maschenweite von 40 μm im Bereich von 50 bis 70 Gew.- %.
Das Ausgangsmaterialpulver kann vor der Stufe des Pelletierens befeuchtet werden. Hierzu wird es mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel versetzt. Dabei kann es sich um das gleiche Verdünnungsmittel wie das, das in der nachfolgenden Pelletierstufe eingesetzt wird, oder um ein anders zusammengesetztes Verdünnungsmittel handeln. Bei dem Verdünnungsmittel kann es sich um eine organische Flüssigkeit handeln. Vorzugsweise handelt es sich um Wasser oder eine wässrige Lösung oder Dispersion. In der Flüssigkeit können als Bestandteile ein Bindemittel und/oder der Wirkstoff (das Metoprololsalz, vorzugsweise Metoprololsuccinat) und/oder weitere Kerninhaltsstoffe vorliegen. Die Menge des pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels wird vorzugsweise so bemessen, dass ein benetztes Ausgangsmaterialpulver erzielt wird, wobei die zugesetzte Flüssigkeitsmenge unterhalb der Menge liegt, die zur Ausbildung von Granulatstrukturen erforderlich ist. Vorzugsweise wird für eine gleichmäßige Befeuchtung des Ausgangsmaterial- pulvers gesorgt. Dies kann unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie eines Schermischers, erfolgen.
Werden mehrere pulverförmige Komponenten eingesetzt, können Mischen und Vorbefeuchten in einem Schritt, beispielsweise in einem Schnellmischer, erfolgen.
In der Pelletierstufe werden aus dem gegebenenfalls vorbefeuchteten Ausgangsmaterial unter Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Verdünnungsmittels Pellets geformt. Für die Beschaffenheit des Verdünnungsmittels gelten die gleichen Kriterien wie für das zur Vorbefeuchtung verwendete Verdünnungsmittel.
Das Verdünnungsmittel kann den Wirkstoff (das Metoprololsalz, vorzugsweise Metoprololsuccinat) enthalten.
Es ist auch möglich, pulverförmige Bestandteile, beispielsweise pulverförmigen Wirkstoff, während der Pelletierung zuzuführen, wenn eine homogene Durchmischung durch die Prozessführung gegeben ist. Da die erfindungsgemäßen Pellets den Wirkstoff (das Metoprololsalz, vorzugsweise Metoprololsuccinat) enthalten, muss dieser entweder in dem Ausgangsmaterialpulver enthalten sein oder während der Pelletierung als Bestandteil des Verdünnungsmittels oder in Pulverform zugeführt werden. Kombinationen dieser Maßnahmen sind auch möglich.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren folgende Stufen: (a) Bereitstellung eines Ausgangsmaterialpulvers, das einen Träger umfasst;
(b) Einführen des Ausgangsmaterialpulvers, das wahlweise mit einem pharmazeutisch geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, in eine Vorrichtung, die aufweist:
eine Rotorkammer mit einer sich axial erstreckenden zylindrischen Wand,
eine Einrichtung, um Luft durch die Rotorkammer vom Boden aus zu leiten,
eine Sprüheinrichtung für die Zufuhr von Flüssigkeit in die Kammer,
eine oder mehrere Einlassöffnungen zur Einführung des Pulvergemisches,
einen Rotor, der sich um eine vertikale Rotorachse dreht, wobei der Rotor in der Rotorkammer angeordnet ist, eine zentrale horizontale Oberfläche und in mindestens dem äußeren Drittel des Rotors die Form einer konischen Mantelfläche mit einer nach außen und oben gerichteten Neigung zwischen 10° und 80° aufweist, wobei die konische Mantelfläche eine kreisförmige obere Kante aufweist, die in einer Ebene liegt, die senkrecht zu der Rotorachse ist,
eine Mehrzahl von Leitschaufeln jeweils mit einem äußeren Ende, das statisch an der zylindrischen Wand der Rotorkammer oberhalb der Ebene befestigt ist, die von der oberen Kante der konischen Mantelfläche des Rotors gebildet wird, und einem inneren Ende, das sich in die Rotorkammer erstreckt und tangential zu der zylindrischen Wand der Rotorkammer angeordnet ist und im Querschnitt zur Rotorachse im Wesentlichen die Form eines Kreisbogens oder einer Spirale aufweist, (c) Rotation des Rotors, so dass das Produkt, das durch kinetische Energie für einen ausreichenden Zeitraum im Kreis geführt wird, sich von dem Rotor zu der inneren Oberfläche der Leitschaufeln bewegt, bevor es zurück auf den Rotor fällt, während optional Luft zugeführt und/oder eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit in die Rotorkammer gesprüht wird, so dass feste Pellets mit einem gewünschten Durchmesser gebildet werden.
Eine geeignete Vorrichtung zur Ausführung des ersten Verfahrens zur Herstellung von Pelletkernen ist in DE 197 50 042 A1 beschrieben.
Während der Pelletbildung wird ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel zugeführt, wie dies vorstehend beschrieben wurde. Die Menge wird insbesondere in Abhängigkeit von den Komponenten des Ausgangsmaterials, der gewünschten Pelletgröße sowie den sonstigen Betriebsparametern, beispielsweise der Menge an zugeführter Luft, gewählt.
Die schließlich erhaltenen Pelletkerne werden getrocknet.
Vorzugsweise wird überprüft, ob die hergestellten Pelletkerne den Anforderungen der Erfindung genügen. Insbesondere wird überprüft, ob ein erfindungsgemäßes Pelletkernprodukt vorliegt. Dies bedeutet, dass vorzugsweise die Pellets des erhaltenen Pelletkernprodukts, das aus einem Kollektiv oder einer Mehrzahl von Pelletkernen besteht, überwiegend kugelförmig sind und glatte Oberflächen aufweisen. Vorzugsweise erfüllen mindestens 90 % der Pelletkerne eines Pelletkernprodukts die erfindungsgemäßen Anforderungen hinsichtlich kugelförmiger Gestalt und glatter Oberfläche.
Die erhaltenen Pellets können als Pelletprodukt, das eine Mehrzahl von Pellets umfasst, Verwendung finden. Ein Pelletprodukt umfasst ein Kollektiv von Pellets, typischerweise 50 oder mehr, vorzugsweise 100 oder mehr Pellets. Ein erfindungsgemäßes Pelletprodukt umfasst überwiegend Pellets, die die erfindungs- gemäßen Kriterien erfüllen. Vorzugsweise weisen mindestens 90 %, insbesondere mindestens 95 % und ganz besonders bevorzugt mindestens 98 % der Pellets ein Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4, vorzugsweise weniger als etwa 1 ,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05 auf. Die Pellets, die die bevorzugten Länge-Breite-Verhältnisse aufweisen, weisen vorzugsweise auch die weiteren Anforderungen an erfindungsgemäße Pellets auf, speziell auch die Anforderungen, die in den Ansprüchen und in der Beschreibung niedergelegt sind.
Die nach einem der vorstehenden Verfahren erhaltenen Pelletkerne können ggf. nach an sich bekannten Verfahren mit einem oder mehreren Überzügen versehen werden. Dazu gehören Überzüge aus wasserlöslichen Filmbildnern.
Die Pelletkerne - mit oder ohne Überzug, wie einem Überzug aus einem wasserlöslichen Filmbildner - werden mit einem Polymer zur pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung überzogen.
Erfindungsgemäß können außerdem Tabletten hergestellt werden, indem pharmazeutische Pellets, ggf. zusammen mit Hilfsstoffen, verpresst werden. Dabei ist es erfindungsgemäß möglich, Tabletten zu erhalten, wobei die Freisetzungskurve des Wirkstoffs im Vergleich zur Freisetzungskurve aus den Pellets annähernd parallel verschoben ist. Mit anderen Worten ist die Lag-Phase, die bei der Freisetzung aus den Tabletten auftritt, gegenüber der Lag-Phase, die bei der Freisetzung aus den Pellets auftritt, verkürzt, während die Steilheit der Freisetzungskurve im Wesentlichen unverändert bleibt. Das Freisetzungsverhalten kann gemessen werden, wie es bereits vorstehend beschrieben wurde.
Tabletten können beispielsweise mit einer Presskraft zwischen 2 und 30 kN hergestellt werden. Es können Tablettenhärten zwischen 20 N und über 200 N erzielt werden. Die nachstehenden Herstellungsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele erläutern die Erfindung. Als Wirkstoff kommt dabei Metoprololsuccinat zum Einsatz.
Herstellungsbeispiel 1
Das Beispiel betrifft die Herstellung von Metoprololsuccinat enthaltenden Pellets.
Zur Herstellung von Pelletkernen mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat werden folgende Ausgangsmaterialien verwendet:
Starterkerne: Sugar Spheres NF
(Pharm-(a)-spheres, 212-300 μm) 300 g
Kolloidales Siliciumdioxid (Syloid 244 FP) 45 g
Metoprololsuccinat 1200 g
Entmineralisiertes Wasser 2757 g
Ein Anteil des entmineralisierten Wassers (2457 g) wird auf ungefähr 6O0C erwärmt. Das Metoprololsuccinat wird in dem erwärmten Wasser gelöst. Das Siliciumdioxid (Syloid 244 FP) wird in einem weiteren Anteil des entmineralisierten Wassers (300 g) mit einem Homogenisator zehn Minuten suspendiert. Anschließend wird die Siliciumdioxid-Dispersion in die Wirkstofflösung gegossen. Das resultierende Gemisch (Überzugsdispersion) wird unter Rühren bei einer Temperatur von ungefähr 5O0C gehalten.
Zum Überziehen werden die Starterkerne in eine Wirbelschicht-Beschichtungs- vorrichtung (Glatt GPCG I) gegeben. Anschließend wird die Überzugsdispersion mit einer Sprührate von zu Beginn 6 g/min aufgesprüht. Die Sprührate wird anschließend auf 8 bis 10 g/min erhöht. Die Einlasslufttemperatur beträgt während des Überziehens ca. 55°C. Nachdem die Überzugsdispersion aufgesprüht ist, werden die erhaltenen Kerne in der Apparatur für zehn Minuten bei einer Einlasslufttemperatur von ungefähr 600C getrocknet. Anschließend werden die Kerne entnommen und über Nacht bei 450C nachgetrocknet.
Auf die vorstehend beschriebene Weise können Metoprololsuccinat -Kerne mit einem Wirkstoffgehalt von 77,67 Gew.-% erhalten werden.
Die erhaltenen wirkstoffhaltigen Kerne können mit einem Überzug versehen werden, der pH-unabhängig die Wirkstofffreisetzung steuert. Ein geeignetes Überzugsmaterial ist Polyvinylacetat. Der Beispielansatz geht von folgenden Ausgangsmaterialien aus:
Metoprololsuccinat-Keme 300,00 g
(wie vorstehend beschrieben)
Polyvinylacetat-Dispersion 416,7 g (Feststoffgehalt: 125,0 g)
(Kollicoat SR 30 D)
Triethylcitrat 12,5 g
Talkum 12,5 g
Entmineralisiertes Wasser 420,00 g
Zur Herstellung der Überzugsdispersion werden Triethylcitrat und Talkum in dem entmineralisierten Wasser für zehn Minuten unter Verwendung eines Homogenisators dispergiert. Die Polyvinylacetat-Dispersion wird zur Abscheidung von möglichen Agglomeraten durch ein geignetes Sieb passiert und unter Rühren langsam mit der vorstehend erhaltenen Hilfsstoffdispersion versetzt. Die erhaltene Überzugsdispersion wird für eine Stunde gerührt, bevor mit der Befilmung der Kerne begonnen wird.
Das Aufbringen des Überzugs erfolgt in einer Wirbelschichtbeschichtungsvor- richtung (Glatt GPCG I). Die wirkstoffhaltigen Kerne werden auf ungefähr 3O0C erwärmt. Anschließend wird die Überzugsdispersion mit einer Sprührate von ungefähr 7 bis 8 g/min aufgesprüht. Die Einlasslufttemperatur beträgt dabei ungefähr 35°C.
Unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend wird anschließend noch ein Schutzüberzug aufgebracht. Dabei werden folgende Hilfsstoffe in folgenden Mengen verwendet:
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E5) 0,55 g
Kolloidales Siliciumdioxid (Syloid 244FP) 3,49 g
Entmineralisiertes Wasser 70,00 g
Hydroxypropylmethylcellulose wird in dem Wasser gelöst, und anschließend wird das Siliciumdioxid portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Aufbringen dieser Dispersion auf die überzogenen Pellets werden die Pellets aus der Wirbelschichtapparatur entnommen. Die Pellets können noch in einem belüfteten Ofen nachgetrocknet werden.
Herstellungsbeispiel 2
Das Beispiel betrifft die Herstellung von Metoprololsuccinat enthaltenden Pellets sowie die Weiterverarbeitung der Pellets zu Tabletten. Die Pellets sind mit 50 Gew-% eines die Freisetzung steuernden Überzugs versehen. Die Tabletten werden in vier verschiedenen Dosisstärken (23,75; 47,5; 95 und 190 mg Metoprololsuccinat) hergestellt. Die Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben.
Figure imgf000031_0001
Die Herstellung von Pelletkernen mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat erfolgt in der gleichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 1.
Die wirkstoffhaltigen Pelletkerne werden mit einem Überzug zur kontrollierten Freisetzung versehen. Auf die Pellets wird anschließend ein Schutzüberzug aufgebracht. Die erhaltenen Pellets werden anschließend verwendet, um Tabletten herzustellen. Die Tablettierphase enthält die in der vorstehenden Tabelle angegebenen Hilfsstoffe. Die mit dem die Wirkstofffreisetzung steuernden Überzug und dem Schutzüberzug versehenen Pellets werden mit den genannten Hilfsstoffen in zwei Schritten gemischt und zu Tabletten verpresst.
Schließlich werden die Tabletten noch mit einem wasserlöslichen Überzug versehen.
Herstellungsbeispiel 3
Auf analoge Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 werden Tabletten auf der Basis von Pellets hergestellt, die mit 60 Gew.-% eines die Freisetzung steuernden Überzugs versehen sind. Einzelheiten zu den Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben.
Figure imgf000033_0001
Herstellungsbeispiel 4
Es werden Pellets mit 45 Gew.-%, 50 Gew.-% und 60 Gew.-% eines Überzugs zur kontrollierten Freisetzung hergestellt. Die Herstellung erfolgt analog den vorstehenden Herstellungsbeispielen. Die Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Figure imgf000034_0001
Herstellungsbeispiel 5
Unter Verwendung von überzogenen Pellets, wie sie in Herstellungsbeispiel 4 erhalten werden, werden Tabletten hergestellt. Die Herstellung erfolgt analog den vorstehenden Herstellungsbeispielen. Die Formulierungen sind in den nachstehenden Tabellen angegeben.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Alle Tabletten können zusätzlich mit dem in Herstellungsbeispiel 3 aufgeführten Film beschichtet werden.
Beispiel 1
Das Beispiel betrifft die Untersuchung des Freisetzungsverhaltens erfindungsgemäßer Produkte. Insbesondere wird verdeutlicht, dass sich das Freisetzungsprofil einstellen lässt, indem erfindungsgemäße Pelletkerne mit Überzügen versehen werden, die die Freisetzung steuern, wobei die Menge der Überzüge variiert wird.
Die Freisetzung wurde jeweils mit einer Paddle-Apparatur (USP/PH. EUR.) bei einer Rührgeschwindigkeit von 50 Umdrehungen pro Minute in Phosphatpuffer pH 6,8 als Testmedium bei einer Temperatur von 37°C bestimmt.
Zunächst wurden Pellets mit dem Wirkstoff Metoprololsuccinat hergestellt, wie es vorstehend beschrieben wurde. Die Dicke des Überzugs wurde variiert, indem verschiedene Mengen an Überzugsdispersion mit Polyvinylacetat sowie 10 Gew.-% Talkum und 10 Gew.-% Triethylcitrat, jeweils bezogen auf die Menge an Polyvinylacetat-Feststoff, eingesetzt wurden. Diese Mengen betrugen in den einzelnen Experimenten, bezogen auf die wirkstoffhaltigen Pelletkerne, 50 bzw. 60 Gew.-%. Die Pellets wurden außerdem mit einem Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und kolloidalem Siliciumdioxid versehen.
Proben der einzelnen Ansätze wurden dann jeweils Freisetzungstests unterzogen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
Beispiel 2
Das Beispiel betrifft die Untersuchung des Freisetzungsverhaltens erfindungsgemäßer Produkte. Insbesondere verdeutlicht das Beispiel den Einfluss der Tablettierung auf das Freisetzungsverhalten. Zunächst wurden Pellets mit dem Wirkstoff Metorplolsuccinat hergestellt, wie es vorstehend beschrieben wurde. Das Freisetzungsverhalten dieser Pellets ist in Fig. 1 gezeigt.
Aus den Pellets wurden außerdem Tabletten hergestellt, wie es in den Herstellungsbeispielen 2 und 3 erläutert wurde. Das Freisetzungsverhalten der Tabletten wurde untersucht, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, und ist in Fig. 2 dargestellt.
Beispiel 3
Das Freisetzungsverhalten von Tabletten mit einer Dosisstärke von 23,75 mg, deren Herstellung in Herstellungsbeispiel 2 erläutert wurde, wurde untersucht. Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewandt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt.
Beispiel 4
Das Freisetzungsverhalten von Pellets mit einer Dosisstärke von 190 mg, deren Herstellung in Herstellungsbeispiel 4 erläutert wurde, wurde untersucht. Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewandt. Die Ergebnisse sind in Fig. 16 gezeigt.
Beispiel 5
Das Freisetzungsverhalten von Tabletten mit einer Dosisstärke von 190 mg, deren Herstellung in Herstellungsbeispiel 5 erläutert wurde, wurde untersucht. Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewandt. Die Ergebnisse sind in Fig. 17 gezeigt. Bei den Tabletten gemäß Ansatz 0463/2006 handelt es sich um Tabletten der Stärke 190 mg auf der Basis von Pellets mit 45 Gew.-% Überzug zur kontrollierten Freisetzung. Bei den Tabletten gemäß Ansatz 0377/2006 handelt es sich um Tabletten der Stärke 190 mg auf der Basis von Pellets mit 50 Gew.-% Überzug zur kontrollierten Freisetzung. Bei den Tabletten gemäß Ansatz 0498/2006 handelt es sich um Tabletten der Stärke 190 mg auf der Basis von Pellets mit 60 Gew.-% Überzug zur kontrollierten Freisetzung.
Testbeispiele
Die folgenden Beispiele betreffen die Untersuchung von Pelletkernen zur Bestimmung der Oberflächenrauheit. Sie dienen der Veranschaulichung der dabei angewandten Methoden.
Testbeispiel 1
Es wurden Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0724 untersucht. Eine elektronenmikroskopische Aufnahme von Pellets dieser Art ist in Fig. 5 gezeigt. Ein Ausschnitt aus der Oberfläche eines Pellets dieser Charge wurde mit einem La- serprofilometer abgetastet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 6 A als Oberflächengrafik und in Fig. 6 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Zur Berechnung der Rauheit wurde ein reduzierter Datensatz verwendet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine Oberflächengrafik auf der Grundlage des reduzierten Datensatzes ist in Fig. 6 C gezeigt, das entsprechende Höhenliniendiagramm in Fig. 6 D.
Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 385 μm; 324 μm und -293 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 516 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 6 E gezeigt. In dieser Figur bezeichnet die horizontale Achse die gemessenen Datenpunkte. Die vertikale Achse bezeichnet den Abstand der gemessenen Profilpunkte von der Oberfläche der idealen Kugel mit den Mittelpunktskoordinaten und dem Radius, wie sie vorstehend angegeben wurden. Die Datenpunkte sind gleichmäßig oberhalb und unterhalb der horizontalen Achse verteilt.
Die statistische Analyse der Daten zeigt, dass die mittlere Rauheit σd den Wert 13,6 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σa/R den Wert 2,64 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von mehr als 50 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit nicht die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche.
Testbeispiel 2
Ein weiteres Pellet aus der gleichen Charge, die bereits im Testbeispiel 1 angesprochen wurde, wurde auf die gleiche Weise untersucht, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 7 A als Oberflächengrafik und in Fig. 7 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Der reduzierte Datensatz, der zur Berechnung der Rauheit verwendet wurde, ist die Grundlage der Oberflächengrafik, die in Fig. 7 C gezeigt ist, sowie des Höhenliniendiagramms, das in Fig. 7 D gezeigt ist.
Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 434 μm; 336 μm und -841 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 983 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 7 E gezeigt. Die statistische Analyse der Daten zeigt, dass die mittlere Rauheit σd den Wert 15,9 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σa/R den Wert 1 ,62 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von mehr als 50 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit nicht die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche. Testbeispiel 3
Es wurden Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0718 untersucht. Eine elektronenmikroskopische Aufnahme von Pellets dieser Art ist in Fig. 8 gezeigt. Ein Ausschnitt aus der Oberfläche eines Pellets dieser Charge wurde mit einem La- serprofilometer abgetastet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 9 A als Oberflächengrafik und in Fig. 9 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Zur Berechnung der Rauheit wurde ein reduzierter Datensatz verwendet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine Oberflächengrafik auf der Grundlage des reduzierten Datensatzes ist in Fig. 9 C gezeigt, und das entsprechende Höhenliniendiagramm ist in Fig. 9 D dargestellt.
Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 391 μm; 337 μm und -680 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 713 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 9 E gezeigt. Die statistische Analyse der Daten ergibt, dass die mittlere Rauheit σd den Wert 10,7 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σ<j/R den Wert 1 ,5 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von etwa 50 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit nicht die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche.
Testbeispiel 4
Ein weiteres Pellet aus der gleichen Charge, die bereits im Testbeispiel 3 angesprochen wurde, wurde auf die gleiche Weise untersucht, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 10 A als Oberflächengrafik und in Fig. 10 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Der reduzierte Datensatz, der zur Berechnung der Rauheit verwendet wurde, ist die Grundlage der Oberflächengrafik, die in Fig. 10 C gezeigt ist, sowie des Höhenliniendiagramms, das in Fig. 10 D gezeigt ist. Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 309 μm; 297 μm und -656 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 804 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 10 E gezeigt. Die statistische Analyse der Daten zeigt, dass die mittlere Rauheit σd den Wert 14,31 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σd/R den Wert 1 ,78 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von 45 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit nicht die erfindungsgemäßen Kriterien von dem Pelletkern mit glatter Oberfläche.
Testbeispiel 5
Es wurden Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0572 untersucht. Eine elektronenmikroskopische Aufnahme von Pellets dieser Art ist in Fig. 11 gezeigt. Ein Ausschnitt aus der Oberfläche eines Pellets dieser Charge wurde mit einem La- serprofilometer abgetastet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 12 A als Oberflächengrafik und in Fig. 12 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Zur Berechnung der Rauheit wurde ein reduzierter Datensatz verwendet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine Oberflächengrafik auf der Grundlage des reduzierten Datensatzes ist in Fig. 12 C gezeigt, und das entsprechende Höhenliniendiagramm ist in Fig. 12 D dargestellt.
Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 349 μm; 315 μm und -369 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 595 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 12 E gezeigt. Die statistische Analyse der Daten ergibt, dass die mittlere Rauheit Od den Wert 5,5 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σJR den Wert 0,92 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von 17 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche.
Testbeispiel 6
Es wurden Pellets der Chargenbezeichnung SFD E 0614 untersucht. Eine elektronenmikroskopische Aufnahme von Pellets dieser Art ist in Fig. 13 gezeigt. Ein Ausschnitt aus der Oberfläche eines Pellets dieser Charge wurde mit einem La- serprofilometer abgetastet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 14 A als Oberflächengrafik und in Fig. 14 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Zur Berechnung der Rauheit wurde ein reduzierter Datensatz verwendet, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine Oberflächengrafik auf der Grundlage des reduzierten Datensatzes ist in Fig. 14 C gezeigt, und das entsprechende Höhenliniendiagramm ist in Fig. 14 D dargestellt.
Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 293 μm; 919 μm und -358 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 677 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 14 E gezeigt. Die statistische Analyse der Daten ergibt, dass die mittlere Rauheit σd den Wert 7,1 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σd/R den Wert 1 ,06 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von 19 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche.
Testbeispiel 7
Ein weiteres Pellet aus der gleichen Charge, die bereits im Testbeispiel 6 angesprochen wurde, wurde auf die gleiche Weise untersucht, wie es vorstehend beschrieben wurde. Eine grafische Darstellung der Messergebnisse ist in Fig. 15 A als Oberflächengrafik und in Fig. 15 B als Höhenliniendiagramm gezeigt. Der re- duzierte Datensatz, der zur Berechnung der Rauheit verwendet wurde, ist die Grundlage der Oberflächengrafik, die in Fig. 15 C gezeigt ist, sowie des Höhenliniendiagramms, das in Fig. 15 D gezeigt ist.
Nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate wurde eine Kugel bestimmt, die optimal die Messpunkte des reduzierten Satzes wiedergibt. Die Mittelpunktskoordinaten dieser Kugel wurden zu 272 μm; 200 μm und -491 μm bestimmt. Der optimale Radius R betrug 652 μm. Die Verteilung der Daten nach der Anpassung ist in Fig. 15 E gezeigt. Die statistische Analyse der Daten zeigt, dass die mittlere Rauheit c^ den Wert 8,2 μm hat und dass die relative mittlere Rauheit σd/R den Wert 1 ,26 % hat. Die absolute Rauheit weist einen Wert von 30 μm auf. Der untersuchte Pelletkern erfüllt somit die erfindungsgemäßen Kriterien für einen Pelletkern mit glatter Oberfläche.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Pellet, umfassend einen kugelförmigen wirkstoffhaltigen Kern mit glatter Oberfläche und einen Überzug auf dem Kern, der pH-unabhängig die Wirkstofffreisetzung steuert, wobei als Wirkstoff ein Metoprololsalz, insbesondere Metoprololsuccinat, enthalten ist.
2. Pellet nach Anspruch 1 , wobei der Kern ein Länge-Breite-Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4, vorzugsweise weniger als etwa 1 ,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als 1 ,05 aufweist.
3. Pellet nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Kern einen Durchmesser im Bereich von 0,2 bis 2 mm, insbesondere von 0,3 bis 1 ,6 mm und ganz besonders von 0,3 bis 1 ,4 mm aufweist.
4. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern eine mittlere Rauheit von weniger als 10 μm und vorzugsweise von weniger als 7,5 μm aufweist.
5. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern eine relative mittlere Rauheit von weniger als 2 % aufweist.
6. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Überzug ein Polymer enthält, das unter Ammonium-methacrylat-copolymer, Celluloseacetatbu- tyrat, Celluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Ethylcellulose, Poly(ethylacrylat-methylacrylat) und Polyvinylacetat ausgewählt ist.
7. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zusätzlich ein äußerer Schutzüberzug vorgesehen ist, der einen wasserlöslichen Filmbildner, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
8. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zwischen dem wirkstoff- haltigen Kern und dem Überzug, der die Wirkstofffreisetzung steuert, eine Zwischenschicht vorgesehen ist, die einen wasserlöslichen Filmbildner, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, enthält.
9. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Kern aufgebaut ist aus einem wirkstofffreien Starterkern und einer darauf befindlichen wirkstoff- haltigen Schicht, wobei der Starterkern vorzugsweise ein oder mehrere Kohlenhydrate enthält und insbesondere unter Zuckerkügelchen und Kügelchen aus mikrokristalliner Cellulose ausgewählt ist.
10. Pellet nach Anspruch 9, wobei der Starterkern wasserlöslich ist bzw. wasserlösliche Komponenten enthält.
11. Pellet nach Anspruch 9, wobei der Starterkern aus mikrokristalliner Cellulose aufgebaut ist.
12. Pellet nach einem der Ansprüche 9 bis 11 , wobei die wirkstoffhaltige Schicht 50 % oder mehr, vorzugsweise 60 % oder mehr, an Wirkstoff enthält.
13. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Kern den Wirkstoff in homogener Verteilung enthält.
14. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der den Wirkstoff umfassende Kern mit einem die Freisetzung steuernden Überzug in einer Menge von 30-70, vorzugsweise 40-60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Kerns, versehen ist.
15. Pellet nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs einem Profil mit einer Lag-Phase von 60 Minuten bis 840 Minuten, vorzugsweise von 60 Minuten bis 540 Minuten, folgt, wobei während der Lag- Phase ein Anteil von 5 Gew.-% oder weniger des Wirkstoffs freigesetzt wird.
16. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei nach einer Lag-Phase innerhalb von 1140 Minuten mindestens 80 Gew.-% des noch verbliebenen Wirkstoffs freigesetzt werden.
17. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Wirkstoff aus dem Pellet mit einem Profil freigesetzt wird, derart, dass nach einer Lag-Phase die Freisetzung des Wirkstoffs zwischen 3 und 25 Gew.-% pro Stunde, vorzugsweise zwischen 3 und 15 Gew.-% pro Stunde, insbesondere zwischen 3 und 10
Gew.-% pro Stunde, beträgt.
18. Kollektiv von Pellets, wobei mindestens 90 % der Definition gemäß einem der vorstehenden Ansprüche entsprechen.
19. Kollektiv nach Anspruch 18, wobei die Pellets eine solche Teilchengrößenverteilung aufweisen, dass 90 % der Pellets einen Durchmesser haben, der vom mittleren Durchmesser um nicht mehr als den halben mittleren Durchmesser abweicht.
20. Kollektiv von Kernen, wobei mindestens 90 % die Anforderungen an die Kerne gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 erfüllen.
21. Verfahren zur Herstellung eines Pellets nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 17, wobei das Verfahren folgende Stufen umfasst:
(a) Bereitstellung eines wirkstoffhaltigen Pelletkerns mit einem Länge-Breite- Verhältnis von weniger als etwa 1 ,4 und einer mittleren Rauheit von weniger als 10 μm und/oder einer relativen mittleren Rauheit von weniger als 2 %; (b) Aufsprühen einer wässrigen oder organischen Lösung oder Dispersion, die einen Filmbildner enthält, der die Wirkstofffreisetzung pH-unabhängig steuert.
22. Verfahren zur Herstellung einer Tablette, das folgende Stufen umfasst:
(a) Mischen von Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 17 mit einem oder mehreren Bestandteilen, ausgewählt unter Füllstoffen, Bindemitteln, Zerfallsmitteln, Fließreguliermitteln und Gleitmitteln, unter Bildung eines Gemisches; und
(b) Verpressen des Gemisches unter Bildung einer Tablette.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei während der Stufe des Verpressens ein Anteil der Pellets zerstört wird, so dass die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablette keine ausgeprägte Lag-Phase zeigt.
24. Tablette, herstellbar nach einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 22 oder 23.
25. Tablette nach Anspruch 24, die für eine konstante Wirkstofffreisetzung innerhalb von 24 Stunden sorgt.
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