WO2007069661A1 - ビソプロロール含有貼付製剤 - Google Patents

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WO2007069661A1
WO2007069661A1 PCT/JP2006/324874 JP2006324874W WO2007069661A1 WO 2007069661 A1 WO2007069661 A1 WO 2007069661A1 JP 2006324874 W JP2006324874 W JP 2006324874W WO 2007069661 A1 WO2007069661 A1 WO 2007069661A1
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WO
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pisoprolol
adhesive layer
adhesive
alcohol
sensitive adhesive
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Application number
PCT/JP2006/324874
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English (en)
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Inventor
Yoshihiro Iwao
Katsuyuki Ookubo
Katsuhiro Okada
Kunihiro Minami
Shuichiro Yuasa
Original Assignee
Nitto Denko Corporation
Toa Eiyo Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal patch preparation for continuously administering pisoprolol free base into the body through the skin surface.
  • a preparation for treating or preventing a disease by administering a drug into a living body for example, drug metabolism and various side effects due to the first-pass effect of the liver can be avoided, and the drug can be sustained over a long period of time.
  • transdermal preparations that can be administered. Among these, since the drug application is easy and the dose can be strictly controlled, the development of a patch preparation containing a drug in an adhesive is actively performed.
  • patch preparations are designed by selecting the most suitable adhesives and additives according to the drug so as to satisfy these basic characteristics.
  • adhesives acrylic adhesives and rubber adhesives are mainly used.
  • rubber adhesives that generally do not have a functional group are talyl adhesives. Is more advantageous.
  • rubber adhesives include polyisobutylene (PIB), styrene-isoprene-styrene (SIS), and silicone adhesives. SIS and silicone adhesives promote drug absorption.
  • PIB-based adhesive a polyisobutylene-based adhesive (hereinafter sometimes referred to as “PIB-based adhesive”) is easily used as the rubber-based adhesive.
  • the PIB adhesive has a low polarity, there is a problem that the solubility of the drug is low! In order to satisfy the drug release and sustainability required for patch preparations, it is desirable to add as much drug as possible, but PIB adhesives are limited. If the drug is still solid at or near room temperature, disperse the solid drug in the adhesive. It is possible to add a large amount of drug having a solubility or higher. In that case, a part of the drug is dispersed in the pressure-sensitive adhesive in the form of crystals or the like, and the concentration of the drug dissolved in the pressure-sensitive adhesive is low, so that the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive itself is rarely impaired. In other words, it is possible to achieve both the formulation of a sufficient amount of drug necessary for prevention and the practical adhesive properties.
  • some drugs are liquid at or near room temperature.
  • a drug that cannot be completely dissolved in the adhesive cannot be dispersed in the adhesive like a solid drug, and flows through the PIB adhesive during storage due to the fluidity of the drug itself. Oozes out on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer. This bleeding phenomenon is called bleed, but when bleed occurs, the adhesive layer surface is covered with the drug, and the contact between the adhesive and the adherend is obstructed, so the adhesive strength of the adhesive preparation decreases significantly. To do.
  • the adhesion of the pressure-sensitive adhesive to the support that is, the anchoring property, is reduced as well as the decrease in the adhesive strength to the adherend.
  • pisoprolol As a liquid drug near room temperature.
  • a large amount of free base of bisoprolol is added to a PIB adhesive, bleeding occurs, resulting in stickiness and anchoring.
  • pisoprolol may be contained in a patch preparation in the form of a salt such as pisoprolol fumarate, but the percutaneous absorbability is reduced with a salt form drug.
  • Patent Document 1 discloses that at least one of them has a low molecular weight and is liquid at room temperature or almost room temperature.
  • a transdermal composition having a polymer matrix comprising one or more drugs and one or more high shear resistance polymers is disclosed. This high shear resistance polymer reduces the plasticization effect of low molecular weight drugs and is said to have sufficient tack and shear for human application.
  • an acrylic pressure-sensitive adhesive or a blend pressure-sensitive adhesive of an acrylic pressure-sensitive adhesive and a silicone pressure-sensitive adhesive showed a stringing suppressing effect. Examples of forces that have been exemplified by polyisobutylene as a high shear resistance polymer. V, its effect has not been demonstrated, and PIB adhesives have not been substantially studied!
  • the high-shear resistance polymer has a high molecular weight, an increased blending ratio of the high-shear resistance polymer, etc. If the adhesive is hardened, it is logically possible to suppress the stringing of the adhesive when the amount of the liquid drug is increased. However, if the adhesive is hardened, the adhesive will adhere to the adherend. The adhesiveness of the patch preparation is reduced. Acrylic adhesives originally have a high level of adhesive strength, so even if a liquid drug is contained, a decrease in adhesive strength is not a major problem, but it is less adhesive than acrylic adhesives!
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-23088
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and the problem to be solved is to develop an adhesive preparation for transdermally administering the free base of pisoprolol into a living body, and to achieve adhesiveness.
  • a patch preparation using a polyisobutylene adhesive as an agent it is possible to suppress bleeding of the free base of pisopro mouth and to provide a patch preparation having sufficient adhesive properties.
  • the inventors of the present invention include a specific alcohol in a pressure-sensitive adhesive layer containing a PIB-based pressure-sensitive adhesive and a free base of bisoprolol.
  • a specific alcohol in a pressure-sensitive adhesive layer containing a PIB-based pressure-sensitive adhesive and a free base of bisoprolol.
  • the present invention has the following features.
  • a pisoprolol-containing patch preparation comprising: a pressure-sensitive adhesive layer containing a sobutylene-based pressure-sensitive adhesive and laminated on one side of a support.
  • the branched monohydric alcohol is also selected from 2-hexyl 1-decanol, 2-octyl 1-de-strand, 2-hexyl 1-decanol, 2-octyl- 1 dodecanol and 2-decyl-1 tetradecanol
  • the patch preparation of the present invention contains a branched monohydric alcohol having 12 to 28 carbon atoms as a solubilizing agent in the adhesive layer, so that the compatibility between the polyisobutylene-based adhesive and the free base of pisoprolol is achieved. Can be increased specifically. As a result, it is possible to increase the blending amount of pisoprolol, to suppress bleeding of pisoprolol from the pressure-sensitive adhesive layer, and to obtain practically sufficient adhesive properties. Therefore, it is possible to provide a patch preparation that can achieve both high levels of pharmacological action and adhesive properties.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing an embodiment of a pisoprolol-containing patch preparation of the present invention.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing a preferred embodiment of the patch preparation of the present invention.
  • Patch preparation 1
  • the pressure-sensitive adhesive layer 2 is characterized by containing a branched monohydric alcohol having 12 to 28 carbon atoms, a polyisobutylene-based pressure-sensitive adhesive, and a free base of pisoprolol.
  • the branched monohydric alcohol contained in the pressure-sensitive adhesive layer functions as a dissolution aid in the combination of the free base of pisoprolol which is liquid at 40 ° C and the PIB pressure-sensitive adhesive.
  • branched monovalent alcohols with 12 to 28 carbon atoms (preferably 16 to 24 carbon atoms) specifically improve the compatibility of PIB adhesives with the free base of pisoprolol. Can be made. As a result, it is possible to suppress bleed of the free base of pisoprolol, and to secure practically sufficient adhesive properties.
  • the branched monohydric alcohols can be used alone or in combination of two or more.
  • the number of carbons means the total number of carbons of the carbon skeleton constituting alcohol.
  • the compatibility can be improved to some extent by using a solubilizing agent having a polarity approximately intermediate between that of the drug and the PIB adhesive. It is guessed. Therefore, compared with the above alcohol, even if the number of carbon atoms, the type or number of polar groups, or the bonding position of the polar group is slightly different, the effect on the compatibility is small. It is estimated that acid) can be used. However, even if fatty acid esters, diesters, organic acids, etc.
  • the branched monovalent alcohol having 12 to 28 carbon atoms used in the present invention is preferable because its hydroxyl group is easily exposed on the surface of the alcohol molecule, so that it easily interacts with the drug, and as a result, the solubility of pisoprolol free base is significantly improved.
  • 2-alkyl 1-alcohol is preferred because of its excellent balance between the hydroxyl group and the carbon skeleton.
  • Powerful alcohol has one branch point of the carbon chain, two long carbon chains and one short carbon chain extend from the strong base point, and a short hydroxyl group is bonded to the tip of the carbon chain. It has a structure.
  • the alcohol molecule as a whole becomes bulky, the intermolecular interaction between the alcohol molecules weakens, and the fluidity of the alcohol molecules increases.
  • the two long carbon chains interact efficiently with the PIB molecule as a lyophobic part, thereby improving the compatibility between the alcohol molecule and the PIB molecule.
  • the hydroxyl group of the alcohol molecule is exposed on the surface of the alcohol molecule so that it is not hidden behind the alcohol molecule, the hydroxyl group can interact with the drug, which makes the alcohol compatible with pisoprolol free base. Will be better.
  • those having an alkyl group at the 2-position having 2 or more carbon atoms are particularly preferably used.
  • 2-octyl- 1 dodecanol 2-hexyl 1-decanol, 2-octyl 1-decanol, 2-hexyloo 1-dodecanol, 2-decyl-1-tetradecanol are more preferred!
  • the content of the alcohol in the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer can be appropriately selected depending on the content of pisoprolol free base and the like, and is not particularly limited, but is usually 0.1 to 40 weight 0. / 0, preferably from 0.5 to 35 weight 0/0, more preferably from 0.5 to 30 weight 0/0, most Also preferably, it is 0.5 to 25% by weight. If the content is less than 0.1% by weight, the above effect tends to be difficult to obtain. On the other hand, if the content is more than 40% by weight, the cohesive strength and adhesive strength of the entire pressure-sensitive adhesive layer are likely to be insufficient. Tend to decrease. When the content of the alcohol is 0.1 to 40% by weight, the present invention can be advantageously implemented in that the drug bleed can be more efficiently suppressed than when other organic liquid components such as fatty acid alkyl esters are used. .
  • the drug contained in the pressure-sensitive adhesive layer may be a pisoprolol free base represented by the following formula (1), which may be added as it is, or at the time of compounding. After preparation of the patch preparation, desalinate the salt of pisoprolol as a free base. That is, it is sufficient that the pressure-sensitive adhesive layer contains the free base of pisoprolol at the time when the patch preparation is used.
  • the content of the free base of pisoprolol is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the release and solubility of the drug and the effects obtained according to the type and amount of alcohol added.
  • the content of the free base of pisoprolol in the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 0.5 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 8% by weight, more preferably 0.5 to 6% by weight. .
  • the concentration of free base of bisoprolol is sufficiently low so that bleed can be suppressed. Tend to be.
  • the PIB adhesive used in the patch preparation of the present invention is required to contain polyisobutylene as long as it has appropriate adhesiveness and cohesiveness as the adhesive itself.
  • the molecular weight of polyisobutylene is not particularly limited.
  • S viscosity average molecular weight force is preferably 40, 000-5, 500, 000, more preferably ⁇ 45, 000 -5, 000, 000. If the viscosity average molecular weight force is less than 40,000, it may be difficult to impart the necessary internal cohesive force to the pressure-sensitive adhesive layer, while if it exceeds 5,500,000, the adhesiveness of the adhesive layer to the skin or There is a risk that tack will be lowered.
  • the strong polyisobutylene is preferably one that also constitutes a combination force of the first polyisobutylene and the second polyisobutylene having a lower molecular weight than the first polyisobutylene.
  • other polyisobutylenes having different molecular weights may be combined in addition to the first and second polyisobutylenes.
  • polyisobutylene having different molecular weights means a poly having molecular weight distribution peaks measured by gel permeation chromatography (GPC) in at least two independent regions.
  • the molecular weight of each polyisobutylene is not particularly limited, but in order to obtain good adhesion, the viscosity average molecular weight of the first polyisobutylene Force S, preferably 1,800,000-5,500,000, more preferably ⁇ 2,000,000-5, 000,000, and the second, the viscosity average molecular weight force S of the second positive isobutylene S It is preferably 40,000 to 85,000, more preferably 45,000 to 65,000.
  • the viscosity average molecular weight of the first polyisobutylene is less than 1,800,000, it tends to be difficult to obtain the internal cohesive force required for the pressure-sensitive adhesive layer, and on the other hand, it exceeds 5,500,000. In addition, the adhesiveness and tackiness of the adhesive layer tend to be reduced. Also, if the viscosity average molecular weight of the second polyisobutylene is less than 40,000, the adhesive layer may have a sticky feeling and may contaminate the skin surface, while if it exceeds 85,000, There is a tendency for the skin adhesion and tackiness of the layer to decrease.
  • the viscosity average molecular weight is calculated by the Suhulz-Blaschke equation from the flow time of the Ubbelohde viscometer at 200 ° C with the Staudinger index ⁇ 0), The value obtained by the following formula using this J value.
  • the mixing ratio of the first polyisobutylene and the second polyisobutylene is preferably from 1: 0.1 to 1: 3. More preferably, it is 1: 0.1 to 1: 2.5, and still more preferably 1: 0.3 to 1: 2.
  • the blending ratio of the second polyisobutylene is less than the lower limit, the adhesive strength of the adhesive layer tends to decrease significantly. There is a tendency for the internal cohesive force of the agent layer to decrease greatly.
  • the total content of Poriisopuchiren relative to the total weight of the adhesive layer is preferably 15 to 70 weight 0/0, more preferably 15 to 60 wt%. If the polyisobutylene content is less than 15% by weight, it may be difficult to impart the necessary internal cohesive force to the pressure-sensitive adhesive layer. On the other hand, if it exceeds 70% by weight, the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer may be reduced. There is a risk that tack will be lowered.
  • the polyisobutylene-based adhesive preferably contains a tack fire for the purpose of adjusting the adhesive strength.
  • a tackifier a force that can be appropriately selected and used in the field of patch preparations.
  • petroleum-based resin, terpene resin, rosin-based resin, coumarone indene resin, styrene-based resin And alicyclic saturated hydrocarbon resins are preferable because the storage stability of the drug is improved.
  • a tackifier having a soft scoring point of preferably 90 to 150 ° C, more preferably 95 to 145 ° C is used.
  • the soft melting point means a value measured by the ring and ball method (JIS K6863).
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin for example, commercially available products are Alcon P-100, Alcon P-115, Alcon P-125, Alcon P-140 (trade name, manufactured by Arakawa Chemical Industries). I can get lost.
  • Tatsuki Fire can be used singly or in combination of two or more. When two or more are used in combination, for example, different types of resin and different types of soft resins can be combined. May be.
  • the content of the tacky ear in the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 15 to 55% by weight, more preferably 20 to 50% by weight.
  • the content of Tatsuki Fire is less than 15% by weight, the tack may be poor, while when it exceeds 55% by weight, the adhesive layer becomes hard and the skin adhesion tends to be lowered.
  • an organic liquid component other than the alcohol and the free base of pisoprolol can be included as necessary.
  • the organic liquid component is not particularly limited as long as it is compatible with polyisobutylene and tackifier, and examples thereof include fatty acid alkyl esters.
  • fatty acid alkyl esters examples include fatty acid alkyl esters obtained from higher fatty acids having 12 to 16 carbon atoms, preferably 12 to 14 carbon atoms, and lower monohydric alcohols having 1 to 4 carbon atoms.
  • higher fatty acid lauric acid (C12), myristic acid (C14) and palmitic acid (C16) are preferable, and myristic acid is more preferable.
  • the lower monohydric alcohol include methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol and the like, and isopropyl alcohol is preferred. Therefore, the most preferred fatty acid alkyl ester is isopropinole myristic acid.
  • the organic liquid component may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the organic liquid component in the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 1 to 40% by weight, more preferably 3 to 35% by weight. If the content of the organic liquid component is less than 1% by weight, effects such as absorption promotion tend not to be fully exerted, while if it exceeds 40% by weight, the adhesive force and cohesive force of the entire adhesive will decrease. There is a tendency.
  • the support is not particularly limited, but a material that is substantially impermeable to drugs or the like, that is, a free base of pisoprolol that is an active ingredient of the adhesive layer, an additive, or the like passes through the support. It is preferable that the back force is lost and the content is not reduced.
  • the support for example, polyester, nylon, polyvinylidene, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, ethylene ethyl acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, metal foil, and the like, or a laminate thereof
  • a film or the like can be used.
  • the support is made of a non-porous plastic film having the above material strength and a laminated film of a porous film. Also good.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is preferably formed on the porous film side.
  • a porous film one having improved anchoring force with the pressure-sensitive adhesive layer is employed. Specifically, paper, woven fabric, non-woven fabric, knitted fabric, mechanically perforated treatment is performed. Sheet. Of these, paper, woven fabric, and non-woven fabric are particularly preferable from the viewpoint of handleability.
  • a porous film having a thickness of 10 to 200 / ⁇ ⁇ is adopted from the viewpoints of improvement in anchoring force, flexibility of the entire patch preparation, and application operability. In the case of thin patch preparations such as plaster type and adhesive tape type, a thickness of 10 ⁇ : LOO / zm is used.
  • the basis weight is 5 to 30 gZm 2 , preferably 6 to 15 gZm 2 .
  • a non-woven fabric made of a polyester film (preferably polyethylene terephthalate film) having a thickness of 1.5 to 6 ⁇ m and a polyester (preferably polyethylene terephthalate) having a basis weight of 6 to 12 gZm 2 is used. And a laminated film.
  • the adhesive preparation of the present invention is preferably laminated with a release liner in order to protect the adhesive surface of the adhesive layer until use.
  • a release liner it is peeled and light enough
  • polyester, polyvinyl chloride, polyvinyl chloride, which has been subjected to a release treatment by applying silicone resin, fluorine resin, etc. to the contact surface with the adhesive layer.
  • Films such as vinylidene and polyethylene terephthalate, high-quality paper, paper such as dalasin paper, or high-quality paper or dalasin paper and a laminate film of polyolefin and the like are used.
  • the thickness of the release liner is usually 10 to 200 111, preferably 25 to: LOO / zm.
  • the release liner is preferably made of polyester (particularly, polyethylene terephthalate) resin from the viewpoint of barrier properties, cost, and the like. Further, in this case, a thickness of about 25 to 100 / ⁇ ⁇ is more preferable from the viewpoint of handleability.
  • the patch preparation of the present invention is prepared by, for example, dissolving an adhesive containing two or more types of polyisobutylene and tackifier having different molecular weights, the alcohol, and the free base of pisoprolol in an appropriate solvent such as toluene.
  • the resulting adhesive layer forming composition solution can be applied to a release liner and dried to form an adhesive layer, and a support can be laminated on the adhesive layer. . Further, for example, the adhesive layer forming composition solution can be directly applied to a support and dried to form an adhesive layer on the support.
  • the coating may be divided into two or more times.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is usually 10 to 300 m, preferably 20 to 250 m.
  • the shape of the patch preparation is not particularly limited, and may be, for example, a tape shape, a sheet shape, or the like.
  • the patch preparation of the present invention is preferably stored or transported in a sealed package until use.
  • the packaging method include a method in which a single patch preparation or a plurality of patch preparations are wrapped with a packaging material, and the periphery is sealed by heat sealing.
  • the packaging material include, but are not particularly limited to, sheet-like or film-like materials, but those that can be heat-sealed from the viewpoint of ease of packaging and airtightness are desirable.
  • a plastic sheet having heat sealing properties such as polyethylene, ionomer resin, ethylene acetate butyl copolymer, ethylene vinyl alcohol copolymer, polyacrylonitrile copolymer, poly butyl alcohol copolymer is used.
  • Suitable packaging materials are suitable.
  • a laminate of gas impermeable films such as polyester film and metal foil.
  • the packaging material one having a thickness of 10 to 200 / ⁇ ⁇ is usually used. It is more preferable to use a polyacrylonitrile copolymer having a high barrier property for the innermost layer of the packaging material.
  • the patch preparation of the present invention can be used by tearing off the above-mentioned package immediately before use, removing the release liner, and sticking the exposed adhesive surface to the skin surface or the like.
  • the usage of the patch preparation of the present invention varies depending on the age, weight, symptoms, etc. of the patient, but in the case of an adult, it is usually applied once to the skin surface once a day or two days.
  • B12 Oppanol (R) B12 (BASF) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 55,000 B150: Oppanol (R) B150 (BASF) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 2,600,000 B200: Oppanol (R) B200 (BASF) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 4,000,000 6H: HIMOL6H (Nippon Petrochemical Co., Ltd.) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 60,000 P100: ARKON (R) P100 (Arakawa Chemical Co., Ltd.) Tatsuki Firer Alicyclic saturated hydrocarbon resin Softening point 100 ° C
  • P140 ARKON (R) P140 (Arakawa Chemical Co., Ltd.) Tatsuki Fireer Alicyclic saturated hydrocarbon resin Softening point 140 ° C
  • IPM Isopropyl myristate
  • the adhesive layer forming composition formulated according to Table 1 was dissolved in toluene to prepare a viscous solution.
  • the resulting solution was applied onto a polyethylene terephthalate (PET) liner (75 / zm) that had been subjected to silicone release treatment so that the thickness after drying would be 80 m. It was dried in to remove toluene and form an adhesive layer.
  • PET polyethylene terephthalate
  • a 25-m thick PET film was bonded as a support on the pressure-sensitive adhesive layer to obtain a sheet-like patch preparation.
  • Example 7 2—Octyl—1-1, “Te” Power Nord (1 5) PIB-B (8 3)
  • the liner was peeled off from the patch preparation, the adhesive surface of the liner adhesive layer was washed with methanol, and the amount of pisoprolol free base deposited was quantified by HPLC. In addition, the adhesion amount was quantified as a ratio with respect to the free base amount of pisoprolol blended in the composition for forming an adhesive layer. The results are shown in Table 2.
  • A The pressure-sensitive adhesive layer was cast on the support in both the liner peeling operation and the adhesion test.
  • Example 2 O 0 .1 0 O 5.5
  • Example 3 0 0 .1 0 0 6.3
  • Example 4 O 0 .1 o 0 5.0
  • Example 5 O Not measured o 0 3.5
  • Examples 1 to 4 having a pressure-sensitive adhesive layer to which 2-octyl 1-decanol, 2-hexyl 1-decanol, 2-octyl 1-decanol Z2-hexyl 1 dodecanol lZl mixture, or 2-decyl 1-tetradecanol are added.
  • the patch preparation almost no bleed was observed, the anchoring property and the tackiness were good, and the adhesive strength was sufficient.
  • the patch preparation of the present invention contains a branched monohydric alcohol having 12 to 28 carbon atoms as a solubilizing agent in the adhesive layer, so that the compatibility between the polyisobutylene adhesive and the free base of pisoprolol is specific. Can be increased. As a result, it is possible to increase the blending amount of pisoprolol, to suppress bleeding of pisoprolol from the pressure-sensitive adhesive layer, and to obtain practically sufficient adhesive properties. Therefore, it is possible to provide a patch preparation that can achieve both high levels of pharmacological action and adhesive properties.

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Abstract

　本発明のビソプロロール含有貼付製剤は、粘着剤層が支持体の片面に積層されている。粘着剤層は、炭素数が１２～２８の分岐型一価アルコールと、ビソプロロールの遊離塩基と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有することを特徴とする。これにより、ポリイソブチレン系粘着剤と、ビソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ビソプロロールの遊離塩基の配合量を増量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのビソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。

Description

明 細 書
ピソプロロール含有貼付製剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピソプロロールの遊離塩基を、皮膚面を通して体内に連続的に投与す るための、経皮吸収型貼付製剤に関する。
背景技術
[0002] 生体内へ薬物を投与して疾患治療又は予防を行うための製剤として、例えば、肝 臓の初回通過効果による薬物代謝や各種副作用が回避でき、しかも薬物を長時間 にわたつて持続的に投与可能な経皮吸収型の製剤がある。その中でも、施薬作業が 容易で投与量を厳格に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた貼付製剤 の開発が盛んに行われて 、る。
[0003] 貼付製剤に要求される基本特性として、薬物の放出性及び安定性に加えて、実用 面での粘着特性がある。貼付製剤の開発においては、これらの基本特性を満足する ように薬物に応じた最適な粘着剤や添加剤を選択して、貼付製剤の設計が行なわれ ている。粘着剤として、主にアクリル系粘着剤やゴム系粘着剤が用いられるが、粘着 剤中での薬物安定性の観点から、一般的に官能基を持たないゴム系粘着剤がアタリ ル系粘着剤よりも有利である。ゴム系粘着剤として、例えば、ポリイソブチレン系（PIB 系）、スチレン一イソプレン一スチレン系（SIS系）、シリコーン系の粘着剤があるが、 S IS系やシリコーン系は薬物の吸収を促進することが可能な脂肪酸エステルを十分に 配合することが難しぐまたシリコーン系は高価であるため、これらの成分の配合や選 択に制限があり、その結果貼付製剤の設計の自由度が低くなる。よって、ゴム系粘着 剤としては、ポリイソブチレン系粘着剤（以下、「PIB系粘着剤」という場合がある）が利 用しやすい。
[0004] し力しながら、 PIB系粘着剤は極性が低 、ため、薬物の溶解性が低!、と 、う問題が ある。貼付製剤に要求される、薬物の放出量や持続性を満足するためには、少しで も多量の薬物を配合することが望ましいが、 PIB系粘着剤では制限を受けてしまう。 それでも室温又は室温付近で固体の薬物であれば、粘着剤中に固体の薬物を分散 させることで溶解度以上の多量の薬物を配合することが可能である。その場合、薬物 の一部は結晶等の形態で粘着剤中に分散しており、粘着剤に溶解している薬物の 濃度は低いので、粘着剤自体の粘着力を損なうことは少ない。すなわち、治療ゃ予 防に必要十分な量の薬物の配合と、実用面での粘着特性との両立が可能となるので
、室温又は室温付近で固体の薬物を用いる場合は、 PIB系粘着剤の薬物溶解性の 低さは大きな問題とはならな 、。
[0005] 一方、薬物によっては、室温又は室温付近で液体のものもある。そのような薬物の 場合、粘着剤に溶解度以上の多量の薬物を粘着剤中に配合しょうとしても、薬物の 配合と、粘着特性との両立が難しくなる。すなわち、粘着剤に溶解しきれない薬物は 、固体の薬物のように粘着剤中に分散して存在することができず、薬物自体の流動 性によって、保存中に PIB系粘着剤中を流動し、粘着剤層の表面に滲み出てしまう。 この滲み出し現象をブリードというが、ブリードが起きると、粘着剤層の表面は薬物に よって覆われ、粘着剤と被着体との接触を阻害するので、貼付製剤の粘着力が著し く低下する。また、被着体への粘着力の低下だけでなぐ支持体に対する粘着剤の 粘着性、すなわち投錨性の低下をも招来する。
[0006] このような室温付近で液体の薬物としてピソプロロールの遊離塩基がある力 ビソプ 口ロールの遊離塩基を PIB系粘着剤に多量に配合しょうとすると、ブリードが生じて粘 着性や投錨性が低下するという問題があった。このため、ピソプロロールはフマル酸 ピソプロロール等の塩の形態で貼付製剤に含有させることも考えられるが、塩形態の 薬物では経皮吸収性が低くなる。
[0007] 粘着剤層に液状薬物を多量に配合した場合の粘着特性の低下の改善を意図して 、特許文献 1には、その少なくとも 1つが低分子量で、室温又はほぼ室温で液体であ る 1つ以上の薬物、及び 1つ以上の高剪断抵抗ポリマーを含むポリマーマトリクスを有 する経皮組成物が開示されている。この高剪断抵抗ポリマーは、低分子量薬物の可 塑化効果を低下させ、ヒトへの適用に対して十分な粘着性及び剪断力を有するとさ れている。また、実施例において、アクリル系粘着剤、あるいはアクリル系粘着剤とシ リコーン系粘着剤とのブレンド系粘着剤が、糸引き抑制効果を示したと記載されてい る。高剪断抵抗ポリマーとして、ポリイソプチレンが例示されている力 実施例等にお V、てその効果が実証されておらず、 PIB系粘着剤につ 、ては実質的に検討されて!ヽ ない。
[0008] また、本発明者らの知見によれば、上記特許文献 1に記載されるように、高剪断抵 抗ポリマーの高分子量ィ匕や、高剪断抵抗ポリマーの配合割合の増加等により粘着剤 を硬くすれば、液状薬物の配合量を増量した場合の粘着剤の糸引きを抑制すること が論理的に可能であるが、粘着剤が硬くなれば、被着体への粘着剤の密着性が損 なわれ、貼付製剤の粘着力は低下してしまう。アクリル系粘着剤は元々粘着力のレべ ルが高いので液状薬物を含有しても粘着力の低下は大きな問題にならないが、ァク リル系粘着剤に比べて粘着力が低!ヽ PIB系粘着剤の場合には、 PIB系粘着剤を硬く すると、粘着力が大きく低下し実用面での粘着力の確保が困難になる。したがって、 ポリイソブチレン系粘着剤において特許文献 1に記載の方法は適用することは困難 であり、ピソプロロールの遊離塩基と、 PIB系粘着剤とを組み合わせて、十分な粘着 特性を有する貼付製剤が未だ存在しないのが実情である。
特許文献 1：特開 2005 - 23088号公報
発明の開示
[0009] 本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しょうとする課題は、 ピソプロロールの遊離塩基を経皮的に生体内に投与する貼付製剤を開発するにあ たり、粘着剤としてポリイソブチレン系粘着剤を用いた貼付製剤において、ピソプロ口 ールの遊離塩基のブリードを抑制でき、十分な粘着特性を有する貼付製剤を提供す ることにめる。
[0010] 本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 PIB系粘着剤とビ ソプロロールの遊離塩基とを含有してなる粘着剤層に特定のアルコールを含有せし めることで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ピソプロロールの遊離塩基との相溶性が特 異的に高められ、その結果ブリードを抑制でき、しかも十分な粘着特性が得られるこ とを見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
(1)支持体と；
炭素数 12〜28の分岐型一価アルコール、ピソプロロールの遊離塩基、及びポリィ ソブチレン系粘着剤とを含有し、支持体の片面に積層されている粘着剤層と、 を含むピソプロロール含有貼付製剤。
(2)分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、上記（1)に記載のピソプロ口 ール含有貼付製剤。
(3)分岐型一価アルコールが 2 アルキル 1 アル力ノールである、上記（1)又は (2)に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(4) 2 アルキル 1 アル力ノールの 2位のアルキル基の炭素数が 2以上である、 上記 (3)に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(5)分岐型一価アルコールが 2 へキシル 1 デカノール、 2 ォクチル 1ーデ 力ノール、 2—へキシルー 1 ドデカノール、 2—ォクチルー 1 ドデカノール及び 2— デシル— 1 テトラデカノールカも選ばれる少なくとも 1種である、上記（1)〜（4)の ヽ ずれかに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[0012] 本発明の貼付製剤は、炭素数 12〜28の分岐型一価アルコールを溶解助剤として 粘着剤層に含有することで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ピソプロロールの遊離塩基 との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ピソプロロールの配合量を増 量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのピソプロロールのブリードを抑制 し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。したがって、薬理作用 と粘着特性とを高レベルで両立可能な貼付製剤を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]本発明のピソプロロール含有貼付製剤の一実施形態を示す断面図である。
符号の説明
[0014] 1· ··支持体、 2…粘着剤層、 3…剥離ライナー、 10· ··貼付製剤。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、図面の説明 において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示 の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
[0016] 図 1は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す断面図である。貼付製剤 1
0は、支持体 1と、該支持体 1の片面に積層された粘着剤層 2と、該粘着剤層 2に積 層された剥離ライナー 3とを備えるものである。粘着剤層 2は、炭素数 12〜28の分岐 型一価アルコールと、ポリイソブチレン系粘着剤と、ピソプロロールの遊離塩基とを含 有することを特徴とする。
[0017] 粘着剤層に含有される分岐型一価アルコールは、 40°Cで液体であるピソプロロー ルの遊離塩基と、 PIB系粘着剤との組み合わせにお 、て溶解助剤として機能する。 し力も、驚くべきことに、炭素数 12〜28 (好ましくは 16〜24)の分岐型一価アルコー ルだけが、 PIB系粘着剤と、ピソプロロールの遊離塩基との相溶性を特異的に向上さ せることができる。その結果、ピソプロロールの遊離塩基のブリードを抑制することが 可能になるとともに、実用面で十分な粘着特性を確保することができる。なお、分岐 型一価アルコールは、 1種又は 2種以上組み合わせて用いることができる。また、炭 素数とは、アルコールを構成する炭素骨格の合計炭素数を意味する。
[0018] 薬物と PIB系粘着剤との相溶性を高めるためには、溶解助剤としてその極性が薬 物と PIB系粘着剤との中間程度のものを使用すれば、相溶性をある程度改善できる と推察される。ゆえに、上記アルコールと比べて、炭素数、極性基の種類若しくは数、 又は極性基の結合位置が少し異なっても相溶性に与える影響は少なぐ上記アルコ ール以外の複数の化合物（例えば、エステル、酸）が使用できると推測される。しかし ながら、上記アルコールの代わりに、同一炭素数で、かつ同様の極性を有する、脂肪 酸エステル、ジエステル、有機酸等を使用しても、不思議なことに、ピソプロロール遊 離塩基のブリードの抑制効果が全く得られないか、あるいは得られたとしても非常に 小さい。また、同一炭素数であり、かつ炭素骨格が直鎖型の一価アルコールの場合 は、分岐型の上記アルコールに比べて、嵩高さが低いので、アルコール同士の分子 間相互作用が強まり、アルコール自体の流動性が低下する場合がある。このため、粘 着剤の流動性や変形能が低下し、貼付製剤の粘着力も低下する場合がある。そして 、分岐型一価アルコールであっても、炭素数が 12よりも小さいと、炭素骨格に基づく 疎水性が小さくなり、ピソプロロールの遊離塩基と、 PIB系粘着剤との相溶性が急激 に低下する。他方、炭素数が 28よりも大きいと、疎水性が大きくなり過ぎて、ピソプロ ロールの遊離塩基と PIB系粘着剤との相溶性が低下する。
[0019] さらに詳細に説明すると、本発明に用いる炭素数 12〜28の分岐型一価アルコー ルとしては、第一級アルコール力 その水酸基がアルコール分子の表面に露出しや すいため薬物と相互作用しやすくなり、その結果ピソプロロール遊離塩基の溶解性 が格段に向上するので好ましい。中でも、水酸基と、炭素骨格とのバランスに優れる 2 アルキル 1 アル力ノールがより好ましい。力かるアルコールは、炭素鎖の枝分 かれ基点が 1箇所あり、力かる基点から 2本の長い炭素鎖と、 1本の短い炭素鎖が延 びて短 、炭素鎖の先端に水酸基が結合した構造を有して 、る。このような構造を有 するために、アルコール分子全体が嵩高くなつて、アルコール分子同士の分子間相 互作用が弱まり、アルコール分子の流動性が増す。そして、 2本の長い炭素鎖が疎 水部として PIB分子と効率よく相互作用することで、アルコール分子と PIB分子との相 溶性がよくなる。また、アルコール分子の水酸基はアルコール分子の奥に隠れること なぐ程よくアルコール分子の表面に露出しているので、水酸基が薬物と相互作用す ることができ、これによりアルコールとピソプロロール遊離塩基との相溶性がよくなる。 アルコール分子の炭素鎖の枝分かれ効果と、水酸基の露出の効果については、分 子構造が類似している一価アルコールである、 2—へキシルー 1ーデカノールと、へ キサデカン 8 オールとの比較から明ら力となった（実施例 2及び比較例 6参照)。
[0020] 上記アルコールとしては、特に、 2位のアルキル基の炭素数が 2以上 (好ましくは 4〜 12、より好ましくは 6〜10)のものが好適に使用される。具体的には、 2 ブチル 1 ーォクタノール、 2—ェチルー 1ーデカノール、 2—プロピル 1ーデカノール、 2—へ キシルー 1ーォクタノール、 2 へキシルー 1ーデカノール、 5, 7, 7 トリメチルー 2 ー（1, 3, 3 トリメチルブチル） 1ーォクタノール、 2 へプチルー 1 ゥンデカノー ル、 2—ェチルー 1一へキサデ力ノール、 2—へキシルー 1 ドデカノール、 2—オタ チルー 1ーデカノール、 2—ォクチルー 1 ドデカノール、 2—デシルー 1ーテトラデカ ノール、 2—ドデシルー 1一へキサデ力ノールが挙げられる。中でも、 2—ォクチルー 1 ドデカノール、 2—へキシル 1—デカノール、 2—ォクチルー 1—デカノール、 2— へキシルー 1 -ドデカノール、 2—デシルー 1—テトラデカノールがより好まし!/、。
[0021] 粘着剤層の全重量に占める上記アルコールの含有量は、ピソプロロール遊離塩基 の含有量等によって適宜選択することができ、特に制限されるものではないが、通常 0. 1〜40重量0 /0、好ましくは 0. 5〜35重量0 /0、より好ましくは 0. 5〜30重量0 /0、最 も好ましくは 0. 5〜25重量％である。かかる含有量が 0. 1%重量％よりも少ないと上 記効果が十分に得難くなる傾向にあり、他方、含有量が 40重量％よりも多いと、粘着 剤層全体の凝集力と接着力が低下する傾向にある。上記アルコールの含有量が 0. 1〜40重量％である場合、脂肪酸アルキルエステルなどの他の有機液状成分を用 いた場合よりも薬物ブリードを効率的に抑制できる点で本発明は有利に実施できる。
[0022] 粘着剤層に含有されて!、る薬物は、下記式（1)で示されるピソプロロールの遊離塩 基である力 ピソプロロールの遊離塩基をそのまま配合してもよぐまた配合時、ある いは貼付製剤作製後にピソプロロールの塩を脱塩処理して遊離塩基としてもょ 、。 すなわち、貼付製剤を使用する時点で粘着剤層中にピソプロロールの遊離塩基を含 有していればよい。
[0023] [化 1]
Figure imgf000009_0001
ピソプロロールの遊離塩基の含有量は特に制限はな 、が、薬物の放出性及び溶 解性、アルコールの種類と添加量に応じて得られる上記効果とによって適宜選択す ることができる。粘着剤層の全重量に占めるピソプロロールの遊離塩基の含有量は、 好ましくは 0. 5〜10重量％、より好ましくは 0. 5〜8重量％、より好ましくは 0. 5〜6 重量％である。ピソプロロールの遊離塩基の含有量が 0. 5重量％未満の場合は、ビ ソプロロールの遊離塩基の濃度が十分に低いのでブリードは抑制される力 上記ァ ルコールの添カ卩による効果が十分発現し難くなる傾向にある。他方、ピソプロロール の遊離塩基の含有量が 10重量％を超える場合は、ピソプロロールの遊離塩基の濃 度が高過ぎるために、上記アルコールの添カ卩によるブリード抑制効果が十分発現し 難くなる傾向にある。ピソプロロールの遊離塩基の含有量が 0. 5〜10重量％の場合 、上記アルコールの添加の有無によりブリードの抑制効果に顕著な差が認められ、こ の点において本発明は技術的に大きな意義がある。 [0025] また、本発明の貼付製剤に用いる PIB系粘着剤としては、ポリイソブチレンを含有 することを必須とし、それ自体で粘着剤として適度な粘着性と凝集性とを有するもの であれば特に限定はされず、 1種単独又は 2種以上組み合わせて用いられる。また、 1種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソプチレンの分子量は特に限定さ れな ヽカ S、粘度平均分子量力好ましく ίま 40, 000-5, 500, 000、より好ましく ίま 45 , 000-5, 000, 000である。粘度平均分子量力40, 000未満であると、粘着剤層 に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、 5, 500, 000を越えると、粘 着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
粘着剤層の適度の柔軟性及び皮膚刺激性を容易に両立する観点から、少なくとも 2種のポリイソブチレンを含有するものが好まし 、。力かるポリイソブチレンとしては、 第 1のポリイソブチレンと、第 1のポリイソブチレンよりも低分子量の第 2のポリイソブチ レンとの組合せ力も構成されるものが好ましい。なお、本発明では、第 1や第 2のポリ イソプチレンに加えて、分子量の異なる他のポリイソブチレンを組み合わせもよ 、こと はいうまでもない。ここで、本明細書において「分子量の異なる、少なくとも 2種のポリ イソブチレン」とは、ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー（GPC)により測定される 分子量分布のピークを、少なくとも 2つの独立した領域に有するポリイソブチレンをい
[0026] ポリイソブチレンが 2種のポリイソブチレンで構成される場合、各ポリイソブチレンの 分子量は特に限定されるものではないが、良好な接着性を得るために、第 1のポリイ ソブチレンの粘度平均分子量力 S好ましくは 1, 800, 000〜5, 500, 000、より好まし <は 2, 000, 000〜5, 000, 000であり、力つ、第 2のポジイソブチレンの粘度平均分 子量力 S好ましくは 40, 000〜85, 000、より好ましくは 45, 000〜65, 000であること が好ましい。この場合において、第 1のポリイソブチレンの粘度平均分子量が 1, 800 , 000未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を得難くなる傾向にあり、他方、 5, 500, 000を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。また 、第 2のポリイソプチレンの粘度平均分子量が 40, 000未満であると、粘着剤層にベ トツキ感が発現し、皮膚面を汚染する恐れがあり、他方、 85, 000を超えると、粘着剤 層の皮膚接着性やタックが低下する傾向にある。 [0027] なお、本明細書にぉ 、て、粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス α 0)を 200°Cにてウベローデ粘度計のキヤビラリ一のフロータイムから Suhulz-Blaschke 式により算出し、この J値を用いて下式により求められる値をいう。
0
[0028] J = 7? Zc (1 + 0. 31 r? ) cm3Zg (Suhulz- Blaschke式）
0 SP SP
η =t/t - 1
SP 0
t：溶液のフロータイム（Hagenbach- couetteネ甫正式による）
t ：溶媒のフロータイム（Hagenbach- couette補正式による）
0
c：溶液の濃度（gZcm3)
J = 3. 06 Χ 10"2Μν°· 65
ο
Μν :粘度平均分子量
[0029] ポリイソブチレンが分子量の異なる 2種のポリイソブチレンで構成される場合、第 1の ポリイソプチレンと、第 2のポリイソプチレンとの配合割合は、重量比で好ましくは 1 : 0 . 1〜1： 3、より好ましくは 1 : 0. 1〜1 : 2. 5、更に好ましくは 1 : 0. 3〜1 : 2である。こ れら 2種のポリイソプチレンのうち、第 2のポリイソプチレンの配合割合が下限未満で あると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなる傾向にあり、他方、上記上限を超 えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる傾向にある。
[0030] 粘着剤層の全重量に占めるポリイソプチレンの合計含有量は、好ましくは 15〜70 重量0 /0、より好ましくは 15〜60重量％である。ポリイソブチレンの含有量が 15重量％ 未満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、 70重 量％を越えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
[0031] 本発明においては、ポリイソブチレン系粘着剤に粘着力の調整を目的としてタツキ フアイヤーを含有することが好ましい。タツキフアイヤーとしては、貼付製剤の分野で 公知のものを適宜選択して用いることができる力 例えば、石油系榭脂、テルペン榭 脂、ロジン系榭脂、クマロンインデン榭脂、スチレン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭 脂等が挙げられる。中でも、脂環族飽和炭化水素榭脂が薬物の保存安定性が良好 となるため好適である。また、良好なタックの獲得の点からは、軟ィ匕点が好ましくは 90 〜150°C、より好ましくは 95〜145°Cのタツキフアイヤーが用いられる。例えば、脂環 族飽和炭化水素榭脂の場合、軟ィ匕点が 90°C未満であると、粘着剤層のタック及び 凝集力が低下する傾向にあり、他方、 150°Cを超えると、粘着剤層が固くなり、皮膚 接着性が低下する傾向にある。したがって、タツキフアイヤーの種類と軟ィ匕点とを適 宜選択して貼付製剤とすることで、皮膚接着性、凝集力及び薬物安定性が良好にな る。なお、本明細書において、軟化点とは、環球法 (JIS K6863)によって測定され る値をいう。
[0032] 脂環族飽和炭化水素榭脂としては、例えば、市販品としてアルコン P— 100、アル コン P— 115、アルコン P— 125、アルコン P— 140 (商品名、荒川化学工業製）が挙 げられる。
タツキフアイヤーは、 1種又は 2種以上を組み合わせて用いることができ、 2種以上を 組み合わせて使用する場合には、例えば、榭脂の種類や軟ィ匕点の異なる榭脂を組 み合わせてもよい。
粘着剤層の全重量に占めるタツキフアイヤーの含有量は、好ましくは 15〜55重量 %、より好ましくは 20〜50重量％である。タツキフアイヤーの含有量が 15重量％未満 であるとタックが乏しい場合があり、他方 55重量％を超えると粘着剤層が固くなり、皮 膚接着性が低下する傾向にある。
[0033] また、本発明にお 、ては、ピソプロロールの遊離塩基の吸収促進等の観点から、必 要に応じて上記アルコールやピソプロロールの遊離塩基以外の有機液状成分を含 有することもできる。有機液状成分としては、ポリイソブチレン及びタツキフアイヤーと 相溶可能なものであれば特に限定されず、例えば脂肪酸アルキルエステルが挙げら れる。
脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数が 12〜16、好ましくは 12〜14 の高級脂肪酸と、炭素数が 1〜4の低級一価アルコールとから得られる脂肪酸アルキ ルエステルが挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸 (C12)、ミリスチ ン酸 (C 14)、パルミチン酸 (C 16)であり、更に好ましくはミリスチン酸である。低級一 価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルァ ルコールである。したがって、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ミリスチン酸 イソプロピノレである。 [0034] 有機液状成分は、 1種又は 2種以上を組み合わせて用いてもよ ヽ。粘着剤層の全 重量に占める有機液状成分の含有量は、好ましくは 1〜40重量％、より好ましくは 3 〜35重量％である。有機液状成分の含有量が 1重量％未満であると、吸収促進等 の効果が十分に発揮し難い傾向にあり、他方 40重量％を超えると、粘着剤全体の粘 着力や凝集力が低下する傾向にある。
[0035] 支持体としては特に限定されないが、実質的に薬物等に対して不透過性を有する もの、すなわち粘着剤層の活性成分であるピソプロロールの遊離塩基や添加剤等が 支持体中を通って背面力 失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい
。支持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩ィ匕ビユリデン、ポリエチレン 、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン アクリル酸ェチル共重合体、ポリテトラ フルォロエチレン、アイオノマー榭脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フ イルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性 (投錨力） をさらに良好とするために、支持体を上記材質力 なる無孔のプラスチックフィルムと 、多孔質フィルムとの積層フィルムを用いてもよい。この場合、粘着剤層は多孔質フ イルム側に形成することが好ま ヽ。
[0036] このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨力が向上するものが採用され るが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙 げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点からは、特に紙、織布、不織布が好まし い。多孔質フィルムは、投錨力の向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等 の点から、厚み 10〜200 /ζ πιのものが採用される。プラスタータイプや粘着テープタ イブのような薄手の貼付製剤の場合は、厚み 10〜： LOO /z mのものが採用される。 また、多孔質フィルムとして織布ゃ不織布を用いる場合、目付量を 5〜30gZm2、 好ましくは 6〜15gZm2とするのがよい。本発明において、好適な支持体としては、 厚み 1. 5〜6 μ mのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィ ルム）と、 目付量 6〜12gZm2のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート )製不織布との積層フィルムが挙げられる。
[0037] 本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、剥離ライ ナーを積層することが好ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い 剥離力を確保できれば特に限定されるものではなぐ例えば、粘着剤層との接触面 にシリコーン榭脂、フッ素榭脂等を塗布することによって剥離処理を施した、ポリエス テル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、 上質紙、ダラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはダラシン紙等と、ポリオレフインとのラ ミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、通常10〜200 111、好まし くは 25〜： LOO /z mである。
剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル (特に、ポリェチ レンテレフタレート)榭脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点 から、厚み 25〜100 /ζ πι程度のものがより好ましい。
[0038] 本発明の貼付製剤は、例えば、分子量の異なる 2種以上のポリイソブチレン及びタ ツキフアイヤーを含有する ΡΙΒ系粘着剤、上記アルコール、並びにピソプロロールの 遊離塩基をトルエン等の適当な溶剤に溶解し、得られた粘着剤層形成用組成物の 溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して、粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支 持体を積層することで製造することができる。また、例えば、上記粘着剤層形成用組 成物の溶液を支持体に直接塗布、乾燥して、支持体上に粘着剤層を形成することで も製造可能である。粘着剤層を形成する際に粘着剤形成用組成物の溶液を一度に 厚ぐ塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを十 分なものにするために、 2度以上に分けて塗工してもよい。なお、粘着剤層の厚みは 、通常 10〜300 m、好ましくは 20〜250 mである。また、貼付製剤の形状は特 に限定されず、例えば、テープ状、シート状等であってもよい。
[0039] 本発明の貼付製剤は、使用前まで包装体で密封して保存又は運搬等をすることが 好ましい。包装方法としては、例えば、 1枚の貼付製剤、あるいは数枚を重ねた貼付 製剤を包装材料で包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。 この包装材料としては、例えば、シート状又はフィルム状のものが挙げられ特に限定 されるものではないが、包装の容易さや気密性の観点力もヒートシール可能なものが 望ましい。具体的には、ポリエチレン、アイオノマー榭脂、エチレン 酢酸ビュル共重 合体、エチレン ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリ ビュルアルコール系共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用い た包装材料が適している。特に、貼付製剤に含有される活性成分であるピソプロロー ルの外気による汚染や酸化分解を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属 箔等のガス不透過性フィルムを積層したものを用いることが好ましい。また、この包装 材料としては、通常厚み 10〜200 /ζ πιのものが用いられる。上記包装材料の最内層 にバリアー性の高 、ポリアクリロニトリル系共重合体を用いたものがより好まし 、。
[0040] さらに、貼付製剤の側面からの粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体から の取り出し性等の取り扱い性の悪ィ匕が懸念されるため、包装体の内面にエンボスカロ ェを施したり、前述のライナーの大きさを貼付製剤よりも若干大きくするドライエッジカロ ェ、接触面積力 、さくなるように加工したブリスター成型等により包装形態を工夫する のが好ましい。
[0041] 本発明の貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して取り出し、剥離ライナ 一を剥がして、露出した粘着面を皮膚面等に貼付して使用することができる。
また、本発明の貼付製剤の用法は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通 常成人の場合、皮膚面に対して 1日〜 2日で 1回程度貼付する。
実施例
[0042] 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を 限定するものではない。なお、実施例等で使用する略称は以下のとおりである。
[0043] ΡΙΒ- Α: ΡΙΒ系粘着剤（組成 Β200/6Η/Ρ140=34/26/40)
ΡΙΒ-Β： ΡΙΒ系粘着剤（組成 Β150/Β12/Ρ100=30/30/40)
B12： Oppanol(R)B12(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量 55,000 B150： Oppanol(R)B150(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量 2,600,000 B200： Oppanol(R)B200(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量 4,000,000 6H : HIMOL6H (日本石油化学 (株)） ポリイソブチレン 粘度平均分子量 60,000 P100 :ARKON(R)P100 (荒川化学 (株)） タツキフアイヤー 脂環族飽和炭化水素榭 脂 軟化点 100°C
P140 :ARKON(R)P140(荒川化学 (株)） タツキフアイヤー 脂環族飽和炭化水素榭 脂 軟化点 140°C
18SP:リソノール 18SP (高級アルコール工業 (株》 2—ォクチルー 1ーデカノール Z2 -へキシル 1—ドデカノーノレ = 1/ 1の混合物
IPM：ミリスチン酸イソプロピル
IPP：パルミチン酸イソプロピル
[0044] (実施例 1〜8及び比較例 1〜8)
表 1にしたがって配合された粘着剤層形成用組成物をトルエンに溶解し、粘稠溶液 を調製した。得られた溶液を、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレー ト（PET)製ライナー（75 /z m)上に、乾燥後の厚みが 80 mとなるように塗布し、これ を熱風循環式乾燥機中で乾燥してトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで 、この粘着剤層上に、支持体として 25 m厚の PETフィルムを貼り合わせてシート状 の貼付製剤を得た。
[0045] [表 1]
粘着剤屑形成用組成物の配合
溶解助剤 その他成分 薬物 （含^量； w t %)
(含有量； w (含有量 w t %) ヒ''ノフ。口 ルの遊離塩≤ PIB-A (8 3) 実施例 1 2-オタチ;レ- 1-ドテ'力ノ ル (5)
(2) IPM (1 0) fi ルの遊離塩基 PIB-A (8 3) 実施例 2 2 -へキシルー 1ーテ"力ノール (5)
(2) TPM (1 0) ヒ''ノ -ルの遊離塩^ PIB-A (8 3) 実施例 3 1 8 S P (5)
(2) IPM (1 0) ヒ'' °口 ルの遊離塩 ¾ PTB-A (8 3) 実施例 4 2 -テ シルー丄-テトラテ カノーレ (5)
(2) IPM (1 0) ヒ''ノフ。口 ルの遊離塩≤
実施例 5 2 -ォクチル-トドテ "力ノ-ル (2 5) PIB-A (7 2. 5)
(2. 5)
ビソフ°口 ールの遊離塩某
実施例 6 2—ォクチル— 1—卜"テ"力ノール （2 5) P丄 - A (7 1. 5)
(3. 5)
ビソフ°口ロールの遊離塩基
実施例 7 2—ォクチル— 1—1、"テ"力ノール （1 5) PIB-B (8 3)
(2)
ヒ'' °口 ルの遊離塩 ¾ PTB-A (8 3) 実施例 8 2-ォクチ'レ-丄-ト テ"力ノ-ル (5)
(2) I P P (1 0) ヒ''ノフ。口ロ-ルの遊離塩≤
比較例 1 IPM (1 5)
(2)
ビソフ°口 ールの遊離塩某 ΡΤΒ-Λ (8 3) 比較例 2 T P P (5)
(2) 丄 PM (1 0) ビソフ°口 —ルの遊離塩基 PIB-A (8 3) 比較例 3 銜アリン酸 (5)
(2) IPM (1 0) ヒ"ソフ。 ルの遊離 ¾ (某 ΡΙΒ-Λ (8 3) 比較例 4 ' 力,リル酸 卩ピレンク"1コール' (5)
(2) IPM (1 0) ヒ フ'。口ールの遊離塩基 PIB-A (8 3) 比較例 5 ィコサン- 1-オ ル （5)
(2) IPM (1 0) ヒ フ。 ロ ルの遊離塩某 ΡΤΒ-Λ (8 3) 比較例 6 へキサテ "カン 8—オール (5)
(2) 丄 PM (1 0) ビソフ°口 —ルの遊離塩基 PIB-A (8 3) 比較例 7 2—ェチル—1—へキサゾール' ( 5 )
(2) IPM (1 0) ヒ"ソフ。 ルの遊離 某
比較例 8 I PM (2 5) PTB-A (6 9. 5)
(5. 5)
施例 1〜8及び比較例 1〜8で得られた各貼付製剤を用いて、以下の試験を行つ た。
1.ブリード耐性
貼付製剤力もライナーを剥がした際に、ライナーに液状物の付着がある力否かを目 視で観察し、以下の基準にて評価した。評価結果を表 2に示す。
〇：ライナーに液状物が付着していな力つた。
△：ライナーに液状物がうつすらと付着して ヽた。
X：ライナーに液状物が多量に付着していた。
[0047] 2.ブリード量
貼付製剤カゝらライナーを剥離し、ライナーの粘着剤層の被着面をメタノールで洗浄 し、ピソプロロールの遊離塩基の付着量を HPLCにて定量した。なお、付着量は、粘 着剤層形成用組成物に配合したピソプロロールの遊離塩基量に対する割合として定 量した。その結果を表 2に示す。
[0048] 3.投錨性
貼付製剤カゝらライナーを剥がす (ライナー剥離操作)際に、粘着剤層が支持体側に 投錨している力否かを評価した。さらに、貼付製剤をフエノール榭脂板に貼付し、貼 付製剤を引き剥がす際に、粘着剤層が支持体に投錨しているカゝ否かを評価した (接 着力試験)。なお、投錨性は、以下の基準にしたがって評価した。評価結果を表 2に 示す。
〇:ライナー剥離操作、接着力試験のいずれでも、粘着剤層は支持体に投錨してい た。
△：ライナー剥離操作では粘着剤層は支持体に投錨して ヽたが、接着力試験では、 粘着剤層は支持体に投錨して 、なかった。
X：ライナー剥離操作で、粘着剤層は支持体に投錨していなカゝつた。
[0049] 4.粘着感
ライナーを剥離後、露出した粘着剤層を指で触った際の粘着感について以下の基 準で官能評価を行なった。評価結果を表 2に示す。
〇：粘着感は十分に強力 た。
△:粘着感はやや弱かった。 X：粘着感は弱かった。
[0050] 5.接着力
フエノール榭脂板に幅 24mmに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重 850gの ローラーを 1往復させて密着させた後、 180度方向に 300mmZ分の速度で剥離し て、接着力 (剥離力)測定した。測定結果を表 2に示す。
[0051] [表 2]
ブリ fi 接着力 ブリード耐性 一ド
投錨性 粘着感
(wL% , 対配合量） (N/24mm) 実施例 1 O 0 . 1 O O 4 . 4
¾施例 2 O 0 . 1 〇 O 5 . 5 実施例 3 〇 0 . 1 〇 〇 6 . 3 実施例 4 O 0 . 1 o 〇 5 . 0 実施例 5 O 未測定 o 〇 3 . 5
¾施例 6 〇 未測；^ 〇 〇 3 . 4 実施例 7 O 未測定 o 〇 1 0 . 7 実施例 8 〇 未測定 o O 3 . 0 比較例 1 X 2 . 1 X Δ 測定不能 比較例 2 X 2 . 1 X Δ 測定不能 比較例 3 Δ 0 . 6 X Δ 測^不能 比較例 4 X 1 . 6 X X 測定不能 比較例 5 Δ 0 . 5 X X 測定不能 比較例 6 〇 未測^ 〇 Δ 1 . 9 比較例 7 X 未測定 X X 測 fe'不能 比較例 8 X 未測定 X X 測定不能
価結果) 2—ォクチルー 1 ドデカノール、 2—へキシルー 1ーデカノール、 2—ォクチルー 1 ーデカノール Z2—へキシルー 1 ドデカノール = lZl混合物、又は 2—デシルー 1 —テトラデカノールを添加した粘着剤層を有する実施例 1〜4の貼付製剤にお 、て は、ブリードはほとんど観察されず、投錨性、粘着感ともに良好で、十分な接着力を 有していた。
一方、ミリスチン酸イソプロピル（エステル）、パルミチン酸イソプロピル（エステル）、 イソステアリン酸（酸）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ジエステル）、ィコサン 1 オール（直鎖アルコール）、又は 2 ェチルー 1一へキサノール（炭素数が 8の 2— アルキル 1 アル力ノール)を添加した粘着剤層を有する比較例 1〜5、 7の貼付製 剤では、明らかなブリードが見られ、粘着感が弱ぐまた投錨性も不十分であり、さら に支持体に対する投錨性が不足して 、るために接着力は測定不能であった。なお、 本発明における炭素数 12〜28の分岐型一価アルコールを含有させずにミスチリン 酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルを溶解助剤として含有させた比較例 1 〜2の貼付製剤では、上記のような不具合を生じたが、実施例 1〜4及び 8の貼付製 剤のように炭素数 12〜28の分岐型一価アルコールと併用した場合には経皮吸収促 進効果等の所望の効果を本発明の効果と共に発揮するものである。また、 2—へキシ ルー 1ーデカノールに構造的に類似している力 直鎖状の第二級アルコールである へキサデカン— 8—オールを添加した粘着剤層を有する比較例 6の貼付製剤では、 投錨性があり、また接着力は測定可能であるが、実施例 1〜4と比べて粘着感ゃ接着 力が不十分であった。
さらに、実施例 5、 6の結果から明らかなように、 2—ォクチルー 1 ドデカノールを 2 5重量％配合することにより、ピソプロロールの遊離塩基の配合量を増量させることが 可能になった。一方、ミスチリン酸イソプロピル (エステル)を 25重量％配合した比較 例 8では、ピソプロロールの遊離塩基を 5. 5重量％配合すると、ブリードが見られ、投 錨性や粘着感が不十分であった。
本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れる ことなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。 なお、本出願は、 2005年 12月 13日付けで出願された日本特許出願 (特願 2005 - 358470)、及び 2006年 12月 6日付けで出願された日本特許出願 (特願 2006— 328922)に基づいており、その全体が引用により援用される。
また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
産業上の利用可能性
本発明の貼付製剤は、炭素数 12〜28の分岐型一価アルコールを溶解助剤として 粘着剤層に含有することで、ポリイソブチレン系粘着剤と、ピソプロロールの遊離塩基 との相溶性を特異的に高めることができる。その結果、ピソプロロールの配合量を増 量させることが可能になるとともに、粘着剤層からのピソプロロールのブリードを抑制 し、しかも実用面において十分な粘着特性を得ることができる。したがって、薬理作用 と粘着特性とを高レベルで両立可能な貼付製剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 支持体と；
炭素数 12〜28の分岐型一価アルコール、ピソプロロールの遊離塩基、及びポリイソ ブチレン系粘着剤とを含有し、支持体の片面に積層されている粘着剤層と、 を含むピソプロロール含有貼付製剤。
[2] 分岐型一価アルコールが第一級アルコールである、請求項 1に記載のピソプロロー ル含有貼付製剤。
[3] 分岐型一価アルコールが 2 アルキル— 1 アル力ノールである、請求項 1又は 2 に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[4] 2—アルキル— 1—アル力ノールの 2位のアルキル基の炭素数が 2以上である、請 求項 3に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[5] 分岐型一価アルコールが 2 へキシルー 1ーデカノール、 2—ォクチルー 1ーデカノ ール、 2—へキシルー 1 ドデカノール、 2—ォクチルー 1 ドデカノール及び 2—デ シル— 1—テトラデカノールカも選ばれる少なくとも 1種である、請求項 1〜4のいずれ か一項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
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