WO2007045513A1 - Verfahren zur präventiven bedarsweisen hormonalen kontrazeption - Google Patents

Verfahren zur präventiven bedarsweisen hormonalen kontrazeption Download PDF

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Karin Schmidt-Gollwitzer
Günter Stock
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Definitions

  • the present invention relates to a method for hormonal contraception in which a pharmaceutical preparation containing at least one progestagen is transdermally administered, if necessary and once before an expected sexual intercourse.
  • Hormonal contraception with daily low oral doses of synthetic estrogens and progestins is currently the most effective reversible method of contraception.
  • preparations which contain only progestins.
  • hormonal contraceptives is usually oral.
  • administration of gestagens as depot preparation is also possible. These include so-called injection preparations, intrauterine devices and implants.
  • transdermal administration of an estrogen / gestagen combination released from a patch is also on the market.
  • the "postcoital pill” is available in European countries, also for the prevention of an unwanted pregnancy. This contains a high-dose combination of ethinyl estradiol and progestins.
  • the invention has for its object to provide a method for hormonal contraception, which ensures a higher contraceptive safety compared to hormonal postcoital methods, is under the control of women and does not induce abortion. Furthermore, a higher compatibility than other hormonal contraceptive agents should be achieved. According to the invention, this object is achieved by a method for hormonal contraception, in which a pharmaceutical preparation containing at least one progestagen is administered transdermally, if necessary, once before an expected sexual intercourse. The higher tolerance is achieved by the - compared to oral application - lower dosage of the transdermally administered gestagen.
  • Progesterone which is formed in the second half of the cycle by the ovary, and its synthetic function in terms of its biological function with regard to ovulation inhibition and pregnancy maintenance are referred to as progestins.
  • the invention is based on the surprising finding that a high contraceptive safety can be achieved by the precautionary administration of the pharmaceutical composition. If it is not for intercourse, the patch is easy to remove. When intercourse has been carried out, administration of the progestogen over two or three days in very small doses has the following advantages:
  • the method according to the invention for hormonal contraception is of great importance for women with irregular and / or rare traffic, that is, for example, from two to three times a month. On the one hand, it allows the active decision for contraception by the woman or the couple. On the other hand, when compared to emergency contraception significantly reduced dose, prolonged use and more stable levels of effective ovulation is reliably inhibited. The endometrium is reduced by this treatment in its receptivity. This is a consequence of the approx. 48-hour application and thus active advantage of the precoital versus the postcoital procedure. The frequency of use should be limited as much as possible to two to three times per cycle, since it can lead to cycle disorders with more frequent use.
  • single administration means sticking once a suitably sized patch with a defined release of gestagen for two or three days. If the sexual intercourse does not take place, the plaster is removed and within a short time the progestin is eliminated from the organism. After about 8 hours, a sufficient effective level of the progestin is achieved and remains at glued plaster for at least 48 hours in the same level. This achieves high reliability of the contraceptive method.
  • progestins particularly suitable for the practice of the invention are progestins, desogestrel, etonorgestrel, gestodene, levonorgestrel or trimegestone.
  • progestin praecoitalen amount is unique for example, 50 - 100 ug gestodene release within 24 h of a 10 to 30 cm 2 patch or a more equivalent amount of another gestagen.
  • Quantities of another gestagen which are equivalent to the given transdermal dose of gestagen can be calculated on the basis of the oral gestagen quantities required for ovulation inhibition, taking into account the oral compared to the transdermal bioavailability of the progestogens.
  • the progestin may be incorporated into a patch and thus delivered directly to the bloodstream.
  • the patch size is about 10 to 30 cm 2 , preferably 10 to 20 cm 2 .
  • an estrogen component into the precoital patch is also possible.
  • an additional use of an estrogen in the Patch is preferably ethinyl estradiol in a dose sufficient for a daily release of 10 to 30 micrograms ethinylestradiol used.
  • the invention also relates to the praecoitale patch as such, for carrying out the method according to the invention.
  • the claimed praecoital patch contains as active ingredient only one or more gestagens, preferably gestodene. From this patch of a size of 10 to 30 cm 2 , preferably 10 to 20 cm 2 , daily 50 to 100 micrograms of gestodene - or an amount of another progestogen equivalent to this amount of gestodene - is released.
  • a pharmaceutical kit which comprises at least one transdermal patch containing as active ingredient either only a gestagen or a combination of active ingredients of progestogen and estrogen, preferably gestodene and ethinyl estradiol, as well as product information or instructions for use according to the method of the invention.
  • Example 1 Preparation of a plaster to be used according to the invention The precoital plaster is produced as follows:
  • the resulting plaster (10 cm 2 ) has the following composition:
  • the resulting plaster has the following composition:
  • Step Example! 3 Determination of the daily release rate
  • the preparation of the patches is carried out as described in Example 1 or 2.
  • the formulation is tested on the in-vitro mouse skin permeation test.
  • the test is performed using nude mouse skin preparations (HsdCpb: NMRI-nu) from Harlan Bioservice for Science GmbH, Walsrode, Germany.
  • the formulation is applied to the outside of the skin sample. Both are placed in a permeation measuring cell so that the skin inside comes into contact with the receptor medium.
  • the receptor medium used is a HEPES buffer.
  • Sodium azide is added to prevent germ growth and the receptor solution is maintained at 32 ° C.
  • samples of the receptor solution are taken and the concentration of gestodene determined by HPLC.
  • the release rate is then determined as the amount of active ingredient released per unit area and time [ ⁇ g / cm 2 • 24 h] using the calculated amounts of active substance.
  • One patch according to Example 1 or 2 was applied to female subjects on the upper arm and the concentration of gestodene in the serum was monitored.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur hormonalen weiblichen kontrollierten „on demand' Kontrazeption, bei dem eine mindestens ein Gestagen enthaltende pharmazeutische Zubereitung bedarfsweise und einmalig vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr transdermal verabreicht wird.

Description

Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur hormonalen Kontrazeption, bei dem eine mindestens ein Gestagen enthaltende pharmazeutische Zubereitung bedarfsweise und einmalig vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr transdermal verabreicht wird.
Die hormonale Kontrazeption mit täglich oral verabreichten niedrigen Dosierungen von synthetischen Estrogenen und Gestagenen ist zur Zeit die effektivste reversible Methode zur Kontrazeption.
Neben den Estrogen und Gestagen enthaltenden, sog. Kombinationspräparaten sind Präparate verfügbar, die nur Gestagene enthalten.
Die Verabreichung hormonaler Kontrazeptiva erfolgt normalerweise oral. Daneben ist aber auch eine Verabreichung von Gestagenen als Depotpräparat möglich. Hierunter fallen sogenannte Injektionspräparate, Intrauterinpessare und Implantate. Auch die transdermale Verab- reichung einer Estrogen/Gestagen-Kombination freigesetzt aus einem Pflaster ist auf dem Markt.
Seit den 70er Jahren ist in den europäischen Ländern die "Postcoitalpille" erhältlich, ebenfalls zur Prävention einer unerwünschten Schwangerschaft. Diese enthält eine hochdosierte Kombination von Ethinylestradiol und Gestagenen.
Seit wenigen Jahren steht ein hochdosiertes Gestagenpräparat zur Verfügung, das postcoital innerhalb von 72 Stunden einmalig - beziehungsweise fraktioniert mit einer zweiten Administration innerhalb von 16 Stunden nach der ersten Verabreichung - nach dem Versagen einer anderen Verhütungsmethode oder ungeschütztem Geschlechtsverkehr oral angewendet wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur hormonalen Kontrazeption bereitzustellen, welches im Vergleich zu hormonalen postkoitalen Methoden eine höhere kontrazeptive Sicherheit gewährleistet, unter der Kontrolle der Frau steht und keinen Abort induziert. Weiterhin soll eine höhere Verträglichkeit als bei anderen hormonalen Mitteln zur Kontrazeption erreicht werden. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur hormonalen Kontrazeption gelöst, bei dem eine mindestens ein Gestagen enthaltende pharmazeutische Zubereitung bedarfsweise einmalig vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr transdermal verabreicht wird. Die höhere Verträglichkeit wird durch die - im Vergleich zur oralen Anwendung - niedrigere Dosierung des transdermal verabreichten Gestagens gelöst.
Als Gestagen werden dabei sowohl das Progesteron, welches in der zweiten Zyklushälfte vom Ovar gebildet wird, als auch dessen in ihrer biologischen Funktion hinsichtlich Ovulations- hemmung und Schwangerschaftserhaltung übereinstimmenden synthetischen Derivate bezeichnet.
Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass durch die praecoitale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung, eine hohe kontrazeptive Sicherheit erreicht werden kann. Kommt es nicht zum Geschlechtsverkehr, ist das Pflaster leicht wieder zu entfernen. Bei erfolgtem Geschlechtsverkehr hat die Administration des Gestagens über zwei oder drei Tage in sehr geringer Dosierung folgende Vorteile:
• Eine hohe kontrazeptive Sicherheit wegen der verlängerten und beständigeren Einwirkungsdauer im Vergleich zur oralen Applikation.
• Geringere Nebenwirkungen wegen einer im Vergleich zur oralen Applikation geringeren Dosis von Gestagen bzw. von Kombinationen von Estrogen und Gestagen.
• Die nur einmalige Applikation des Pflasters zur Erzielung der erforderlichen Wirkspiegel über einen Zeitraum von mindestens drei Tagen, das heißt Kontrazeptionsschutz für mindestens drei Tage.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur hormonalen Kontrazeption ist für Frauen mit unregelmäßigem und/oder seltenem - also von zum Beispiel zwei- bis dreimal monatlich - stattfindendem Verkehr von großer Bedeutung. Einerseits erlaubt es die aktive Entscheidung für die Kontrazeption durch die Frau beziehungsweise das Paar. Andererseits wird bei im Vergleich zur Notfallkontrazeption deutlich verringerter Dosis, verlängerter Anwendung und beständigerem Wirkspiegel die Ovulation zuverlässig gehemmt. Das Endometrium wird durch diese Behandlung in seiner Rezeptivität vermindert. Dies ist eine Folge des etwa 48stündigen An- wendungs- und damit Wirkvorsprungs des Praecoital- gegenüber dem Postcoitalverfahrens. Die Anwendungshäufigkeit sollte möglichst auf zwei- bis dreimal pro Zyklus beschränkt werden, da es bei häufigerer Anwendung zu Zyklusstörungen kommen kann.
Bedarfsweise bedeutet bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren aber nicht optional. Vielmehr muss die Frau, um nicht schwanger zu werden, das erfindungsgemäße Verfahren in je- dem Fall, in dem sie eine nicht erwünschte Konzeption erwarten kann, anwenden.
Im Falle der transdermalen Anwendung bedeutet einmalige Verabreichung das einmalige Aufkleben eines entsprechend dimensionierten Pflasters mit definierter Freisetzung von Gestagen über zwei bzw. drei Tage. Findet der Geschlechtsverkehr nicht statt, wird das Pflaster entfernt und innerhalb kurzer Zeit ist das Gestagen aus dem Organismus weitgehend elimi- niert. Nach etwa 8 Stunden wird ein ausreichender Wirkspiegel des Gestagens erreicht und bleibt bei aufgeklebten Pflaster für mindestens 48 Stunden im gleichen Niveau. Damit wird eine hohe Zuverlässigkeit des kontrazeptiven Verfahrens erreicht.
Für die Ausführung der Erfindung besonders geeignete Gestagene sind Desogestrel, Etonor- gestrel, Gestoden, Levonorgestrel oder Trimegeston.
Die im Falle des praecoitalen Pflasters einmalig zu verabreichende Gestagenmenge liegt zum Beispiel bei ca. 50 - 100 μg Gestoden-Freisetzung in 24 h aus einem 10 bis 30 cm2 großen Pflaster oder eine wirkäquivalente Menge eines anderen Gestagens.
Zur angegebenen transdermalen Gestodendosis wirkäquivalente Mengen eines anderen Gestagens lassen sich auf Basis der zur Ovulationshemmung erforderlichen oralen Gestagen- mengen unter Berücksichtigung der oralen im Vergleich zur transdermalen Bio Verfügbarkeit der Gestagene berechnen.
Bei der transdermalen Verabreichung kann das Gestagen beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet und so direkt dem Blutkreislauf zugeführt werden.
Um einen ausreichenden Wirkstoffspiegel nach Anwendung des praecoitalen Pflasters zu ge- währleisten, ist eine ausreichende Pflastergröße nötig. Im Falle von Gestoden, entsprechend einer täglichen Freisetzung von 50 - 100 μg, beträgt die Pflastergröße ca. 10 bis 30 cm2, vorzugsweise 10 bis 20 cm2.
Erfindungsgemäß ist auch die zusätzliche Aufnahme einer Östrogen Komponente in das prae- coitale Pflaster möglich. Bei einer solchen zusätzlichen Verwendung eines Östrogens im Pflaster wird vorzugsweise Ethinylestradiol in einer Dosis, die zu einer täglichen Freisetzung von 10 bis 30 μg Ethinylestradiol ausreichend ist, eingesetzt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf das praecoitale Pflaster als solches, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dabei enthält das beanspruchte praecoitale Pflaster als Wirk- stoff ausschließlich ein oder mehrere Gestagene, bevorzugt Gestoden. Aus diesem Pflaster von einer Größe von 10 bis 30 cm2, bevorzugt 10 bis 20 cm2, werden täglich 50 bis 100 μg Gestoden - oder eine zu dieser Gestodenmenge wirkäquivalente Menge eines anderen Gestagens - freigesetzt. Ebenfalls erfindungsgemäß ist ein pharmazeutisches Kit, welches zumindest ein transderma- les Pflaster enthaltend als Wirkstoff entweder nur ein Gestagen oder eine Wirkstoffkombination aus Gestagen und Estrogen, bevorzugt Gestoden und Ethinylestradiol, sowie eine Produktinformation beziehungsweise Gebrauchsanleitung entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren, umfasst.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Ausfuhrungsbeispielen weiter erläutert, aus denen sich weitere Merkmale, Vorteile und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ergeben. Diese Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Erläuterung. Sie wirken daher in keiner Weise beschränkend auf den Schutzgegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Beispiel 1: Herstellung eines erfindungsgemäß zu verwendenden Pflasters Das Praecoitalpflaster wird wie folgt hergestellt:
380 g Gestoden werden zusammen mit Dioxan in einem Kessel gerührt und solange gemischt, bis sich die Substanz gelöst hat. Diese Lösung wird in einen zweiten Kessel überführt, in dem sich 57,2 kg des Klebers Arcare MA24A - bestehend aus 68 % Heptan und 31 % des Klebers (1 bis 25 % Rosinester und 75 bis 99 % Polyisobutylen) - und ungefähr 1 % Irganox befinden. Die Mischung wird gerührt und danach auf einen „Release Liner" (Polyester Film 1876- 75 μm, erhältlich von 4P, Forchheim, Deutschland) so aufgetragen, dass eine Flächengewicht von 100g/m2 erzielt wird. Diese Schicht wird getrocknet und danach mit der „Backing Layer" (Cotran 9720, erhältlich von 3 M, St. Paul, USA) laminiert. Die Schichtdicke des Endprodukts (Laminat) beträgt 100 μm. Aus dem Laminat werden die Pflaster mit einer Fläche von 10 cm2 ausgestanzt.
Das resultierende Pflaster (10 cm2) hat folgende Zusammensetzung:
Gestoden 0,9 mg
Kleber 1,9 mg
Release Liner > 10 cm2
Backing Layer 10 cm2
In analoger Weise unter Einsatz von beispielsweise Durotak® als Kleber können weitere erfindungsgemäße Pflaster hergestellt werden.
Beispiel 2:
Werden anstelle der 380 g Gestoden (Beispiel 1) nur 253 g eingesetzt so hat das resultierende Pflaster die folgende Zusammensetzung:
Gestoden 0,6 mg
Kleber 1,9 mg Release Liner > 10 cm2
Backing Layer 10 cm2
Beispie! 3: Bestimmung der täglichen Freisetzungsrate
Die Herstellung der Pflaster wird wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben durchgeführt. Die Formulierung wird am in-vitro Mouse-Skin-Permeation-Test getestet. Der Test wird unter Verwendung von Nacktmaus Hautpräparaten (HsdCpb: NMRI-nu) von Harlan Bioservice for Science GmbH, Walsrode, Deutschland durchgeführt. Die Formulierung wird an der Außenseite der Hautprobe angebracht. Beides wird so in eine Permeation-Messzelle gesetzt, dass die Hautinnenseite mit dem Rezeptormedium in Berührung kommt. Als Rezeptormedium wird ein HEPES-Puffer verwendet. Natriumazid wird zur Verhinderung von Keimwachstum hinzugefügt und die Rezeptorlösung auf 32° C temperiert. Innerhalb definierter Zeitintervalle werden Proben der Rezeptorlösung genommen und die Konzentration von Gestoden mittels HPLC bestimmt. Die Freisetzungsrate wird dann als freigesetzte Wirkstoffmenge pro Flä- chen- und Zeiteinheit [μg/cm2 • 24h] unter Verwendung der berechneten Mengen an aktiver Substanz bestimmt.
Im in-vitro Test wird so eine Freisetzungsrate von 30,9 μg/cm2 • 24h gemessen.
Beispiel 4: Bestimmung des resultierenden Hormonspiegels
Jeweils ein Pflaster nach Beispiel 1 oder 2 wurde weiblichen Probanden am Oberarm appli- ziert und die Konzentration von Gestoden im Serum verfolgt.
Dazu wurde ein Aliquot von Serumproben mit Ether extrahiert, die Etherschicht abgetrennt und unter einer Stickstoffatmosphäre eingedampft. Der gelöste Rückstand wurde mit Kanin- chen-Antiserum und 3H-markiertem Gestoden inkubiert. Die Trennung des antikörpergebunden und ungebundenen Gestodens erfolgte mittels Aktivkohle. Die Gestoden-Konzentration wurde dann radioimmunologisch bestimmt.
Je nach Konzentration von Gestoden im Pflaster wurden Serumspiegel zwischen 1500 und 2200 pg/ml (Beispiel 1) bzw. 900 und 1300 pg/ml (Beispiel 2) erreicht. Für einen kontrazeptiven Effekt sicher wirksame Spiegel (> 500pg/ml) wurden über 7 Tage erzielt. Etwa 100 Stunden nach der Entfernung der Pflaster war der Gestoden-Serumspiegel auf den Ausgangswert zurück gefallen.
Die in der vorstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Er- findung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausfuhrungsformen wesentlich sein.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur hormonalen weiblichen kontrollierten "on demancT-Kontrazeption, da= durch gekennzeichnet, dass eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein Gestagen bedarfsweise und einmalig vor einem erwarteten Geschlechtsverkehr transdermal verabreicht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung spätestens unmittelbar vor dem ersten erwarteten Verkehr verabreicht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung frühestens 12 Stunden vor dem Verkehr verabreicht wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das verabreichte
Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen:
• Desogestrel,
• Etonorgestrel,
• Gestoden, • Levonorgestrel oder
• Trimegeston
ausgewählt ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen täglich in einer Menge freigesetzt wird, die zu endogenen Gestagenspiegeln führt, welche wirk- äquivalent zu endogenen Gestodenspiegeln sind, die nach einer täglichen transdermalen Verabreichung von 50 bis 100 μg Gestoden enstehen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass täglich 50 bis 100 μg Gestoden verabreicht werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein Östrogen verabreicht wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das verabreichte Östrogen Ethinylestradiol ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Ethinylestradiol in einer Menge bewirkend eine tägliche Freisetzung von 10 bis 30 μg Ethinylestradiol verabreicht wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung zum Einsatz in einem der vorgenannten Verfahren ge- maß einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Transdermales Pflaster enthaltend als Wirkstoff ausschließlich ein oder mehrere Gestagene.
12. Transdermales Pflaster gemäß Anspruch 11 enthaltend Gestoden als Gestagen.
13. Transdermales Pflaster gemäß Anspruch 11 aus dem täglich eine zu 50 bis 100 μg Gestoden wirkäquivalente Gestagenmenge freigesetzt wird.
14. Transdermales Pflaster gemäß Anspruch 11 mit einer Pflastergröße von 10 bis 30 cm2.
15. Transdermales Pflaster gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14 dadurch gekennzeichnet, dass die Pflastergröße 10 bis 20 cm2 beträgt und täglich 50 bis 100 μg Gestoden freigesetzt werden.
16. Verwendung eines transdermalen Pflasters gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15 zur
Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
17. Pharmazeutisches Kit enthaltend mindestens ein transdermales Pflaster enthaltend als
Wirkstoff ein oder mehrere Gestagene und gegebenenfalls ein oder mehrere Estrogene zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einer Produktinformation in der die Anwendung des Pflasters in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 beschrieben ist.
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