WO2010089078A1 - BUKKALES APPLIKATIONSSYSTEM, 17α-ESTRADIOL ENTHALTEND - Google Patents

BUKKALES APPLIKATIONSSYSTEM, 17α-ESTRADIOL ENTHALTEND Download PDF

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estradiol
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women
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Thomas Gräser
Ralf Ladwig
Abdul-Abbas Al-Mudhaffar
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the invention relates to an application system for the buccal administration of 17 ⁇ -estradiol for the treatment of hot flashes in women with natural (climacteric) or surgically induced (ovariectomy) estrogen deficiency symptoms.
  • the 17 ⁇ -estradiol is used in a low dosage at 50 to 400 ⁇ g, preferably 200 to 400 ⁇ g, more preferably 300 ⁇ g together with one or more pharmaceutically acceptable excipients / carriers.
  • HRT Classical hormone replacement therapy
  • 17 ⁇ -estradiol is the naturally occurring epimer of 17ß-estradiol and differs only in its stereochemistry at the carbon atom 17. In humans, it is detectable only in very low concentrations and its physiological role is unclear. Significantly higher concentrations can be found in the animal kingdom, in particular in the urine of pregnant mares (Husmann F. The effects of 17 ⁇ -estrogens I. part: Klan, Horme 2003; 16: 1-8). 17 ⁇ -Estradiol is about 3.7% (Washbum SA et al., Effects of 17 ⁇ -dihydroequilenin sulfate on atherosclerotic male and female rhesus monkeys., J.
  • Obstet Gynecol 1996; 175: 341-51) is used in this form for about 50 years for the treatment of menopausal symptoms in humans (but in a mixture with a variety of other substances with estrogenic effect). It shows an approximately 5-fold weaker binding affinity and an at least 200-fold weaker effect on the estrogen receptor in the transactivation assay than 17 ⁇ -estradiol and is therefore to be characterized as a weak estrogen. At the same time, due to its chemical structure, as well as 17 ⁇ -estradiol, it has a number of non-genomic effects which have been considered for drug development.
  • 17 ⁇ -estradiol is suitable as a monosubstance for the treatment of hot flushes in both post-menopausal women and younger patients after removal of both ovaries. This result was not close to the state of the art because 17 ⁇ -estradiol, as stated, is a weak estrogen and has only a low binding capacity at the estrogen receptor.
  • European Patent EP 1 032 398 B1 is directed to the treatment of postmenopausal women using lowest estrogen doses, such as less than 0.5 mg. The treatment of heat rolls is listed here. European Patent EP 1 539 1 84 B1 discloses an estrogen therapy containing different dosages in different phases.
  • WO 2006/048261 discloses a solid oral dosage form containing an amount therapeutically equivalent to 0, 01-0.5 mg estradiol hemihydrate.
  • WO 2007/1 191 51 discloses the reduction of menopausal symptoms in female patients, such as hot flashes, with a daily estradiol dose of 0.25-0.42 mg. DESCRIPTION OF THE INVENTION The object of the present invention was to provide a possibility for
  • the object underlying the present invention was achieved by providing an application system for the buccal administration of 1 7 ⁇ -estradiol for the treatment of hot flashes in women with natural (climacteric) or surgically induced (ovariectomy) estrogen deficiency symptoms.
  • 17 ⁇ -estradiol in a low dosage to 50 to 400 micrograms, preferably 200 to 400 micrograms, more preferably 300 micrograms used together with one or more pharmaceutically acceptable excipients / carriers.
  • the invention surprisingly claims a buccal administration form based on a bioadhesive tablet.
  • This bioadhesive tablet allows absorption of the drug already in the oral cavity with increased bioavailability and avoidance of the hepatic first-pass effect, d. H. In the present patent application, this is done by means of 17 ⁇ -estradiol in low dosage for the treatment of hot flashes. It may be dispensed with a gestagen additive, so that may occur no adverse effects on the chest.
  • Example 1 Example 1
  • Example 2 All substances are mixed and granulated in a suitable manner, and after completion of the granulation process, tableting is carried out.
  • Example 2 All substances are mixed and granulated in a suitable manner, and after completion of the granulation process, tableting is carried out.
  • All substances are mixed and granulated in a suitable manner, and after completion of the granulation process, tableting is carried out.
  • the buccal administration system preferably dissolves in the oral cavity in a period of less than 180 minutes, more preferably in a period of less than 120 minutes.
  • the 17 ⁇ -estradiol entering the bloodstream directly from the administration system leads to a rapid increase in the concentration of 17 ⁇ -estradiol in the blood.
  • a maximum of the concentration of 17 ⁇ -estradiol in the blood is preferably achieved within a period of less than 60 minutes, particularly preferably within a period of between 30 and 60 minutes, after application.
  • Characteristic of the application system according to the invention is the high bioavailability of the 17 ⁇ -estradiol and the uptake of the active ingredient already in the oral cavity, so that a first-pass effect is avoided and high plasma levels are achieved. It can be achieved with the buccal administration system, a bioavailability of at least 80%. In a particularly preferred embodiment, the 17 ⁇ -estradiol is released with a bioavailability of 70 to 90%
  • endometrial thickness was measured by transvaginal ultrasound examinations.

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Abstract

Applikationssysteme zur bukkalen Verabreichung, enthaltend 17α-Estradiol in einer Dosis zu 50 bis 400 μg, bevorzugt 200 bis 400 μg, besonders bevorzugt 300 μg gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Tragern realisieren die Behandlung/Minimierung von Hitzewallungen bei Frauen mit Estrogenmangelerscheinungen.

Description

Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Applikationssystem zur bukkalen Verabrei- chung von 17α-Estradiol zur Behandlung von Hitzewallungen bei Frauen mit natürlichen (Klimakterium) oder chirurgisch bedingten (Ovarektomie) Estro- genmangelerscheinungen. Es wird das 17α-Estradiol in einer niedrigen Dosierung zu 50 bis 400 μg, bevorzugt 200 bis 400 μg, besonders bevorzugt 300 μg gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- Stoffen/Trägern verwendet. Stand der Technik
Die Substitution von Östrogenen bei entsprechenden Mangelerscheinungen (Klimakterium, chirurgisch bedingte Menopause, GnRH-Behandlung) ist ein wohl etabliertes Verfahren mit sehr gutem Therapieerfolg. Hierfür wird ei- ne Vielzahl von pharmakologischen Präparaten eingesetzt, die zumeist 17ß- Estradiol und seine Derivate als estrogene Grundkomponente enthalten. Ebenso weit verbreitet sind Präparate, welche die so genannten Stutenharn- östrogene als Estrogenkomponente verwenden. Bei letzteren handelt es sich um ein Gemisch aus einer Vielzahl von Substanzen mit unterschiedlicher estrogener Wirksamkeit, die in der Summe einen vergleichbaren Effekt auf Estrogenmangelsymptome haben, wie das natürliche 17ß-Estradiol. Bei Patientinnen mit intaktem Uterus ist es notwendig, eine Gestagenkomponente für mindestens 12 Tage eines 28-tägigen Behandlungszyklus beizufügen, um eine Hypertrophie bzw. Entartung des Endometriums zu verhindern. Die „klassiche" Hormonersatztherapie (HRT) ist nach Durchführung einer großen randomisierten, placebo-kontrollierten Studie in den USA an mehr als 16,000 postmenopausalen Patientinnen (Women's Health Initiative - WHI) in die Kritik gekommen (Rossouw JE et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc
2002;288:321 -33). Im Gegensatz zu den vor dieser Studie in vielen Untersuchungen gezeigten positiven Wirkungen vor allem auf das Herz-Kreislauf- System wurde in der WHI-Studie gegenteilige Befunde erzielt. Hinzu kam ein erhöhtes Risiko an Brustkrebs bei der mit Hormonen behandelten Gruppe, was zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte. Die Studienergebnisse sind nach der Erstveröffentlichung sorgfältig reanalysiert und zum Teil in ihrer Interpretation revidiert worden (Davey DA. Hormone replacement therapy: time to move on? J Brit Menopause Soc 2006; 12:75-80). Dennoch hat die WHI- Studie zu einem dramatischen Wandel in der Verordnung von HRT- Präparaten sowie auch zu einer beträchtlichen Verunsicherung der Anwenderinnen geführt. Es gibt deshalb Bestrebungen, die „klassische" Hormonersatztherapie durch neue Behandlungsverfahren zu ersetzen.
17α-Estradiol ist das natürlich vorkommende Epimer des 17ß-Estradiols und unterscheidet sich lediglich in seiner Stereochemie am Kohlenstoffatom 17. Beim Menschen ist es nur in sehr geringen Konzentrationen nachweisbar und seine physiologische Rolle ist unklar. Im Tierreich, insbesondere im Harn trächtiger Stuten, können deutlich höhere Konzentrationen gefunden werden (Husmann F. Die Wirkungen von 17α-östrogenen. I . Teil: Grundlagen, horme 2003; 16: 1 -8). 17α-Estradiol ist zu etwa 3,7% (Washbum SA et al. Effects of 17α-dihydroequilenin sulfate on atherosclerotic male and female rhesus mon- keys. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:341 -51 ) Bestandteil der Stutenhar- nestrogene und wird in dieser Form seit ca. 50 Jahren zur Behandlung klimakterischer Beschwerden beim Menschen eingesetzt (allerdings im Gemisch mit einer Vielzahl anderer Substanzen mit estrogener Wirkung). Es zeigt am Estrogenrezeptor eine etwa 5-fach schwächere Bindungsaffinität und eine mindestens 200-fach schwächere Wirkung im Transaktivierungs-Assay als 17ß-Estradiol und ist deshalb als schwaches Estrogen zu charakterisieren. Gleichzeitig hat es auf Grund seiner chemischen Struktur wie auch das 17ß- Estradiol eine Reihe von nicht-genomischen Wirkungen, die für eine Arznei- mittelentwicklung in Betracht gezogen wurden.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass 17α-Estradiol als Monosub- stanz für die Behandlung von Hitzewallungen sowohl bei post-menopausalen Frauen sowie jüngeren Patientinnen nach Entfernung beider Ovarien geeignet ist. Dieses Ergebnis war nach dem Stand der Wissenschaft nicht nahe Me- gend, da 17α- Estradiol, wie ausgeführt, ein schwaches Estrogen ist und nur eine geringe Bindungskapazität am Estrogenrezeptor besitzt.
Das europäische Patent EP 1 032 398 B1 ist auf die Behandlung postklimakterischer Frauen unter Verwendung niedrigster Estrogendosen, wie beispielsweise weniger als 0,5 mg gerichtet. Die Behandlung von Hitzewal- lungen ist dabei aufgeführt. Das europäische Patent EP 1 539 1 84 B1 offenbart eine Estrogentherapie, enthaltend unterschiedliche Dosierungen in verschiedenen Phasen.
Mit der WO 2006/048261 wird eine feste orale Dosierungsform offenbart, enthaltend einen Betrag, der therapeutisch equivalent zu 0, 01 - 0, 5 mg Estradiolhemihydrat ist.
Die WO 2007/1 191 51 offenbart die Minderung von menopausalen Symptomen bei weiblichen Patientinnen, wie Hitzewallungen, mit einer täglichen Estradioldosis von 0,25 - 0,42 mg . Darstellung der Erfindung Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lag darin, eine Möglichkeit zur
Therapie von Hitzewallungen bei Frauen mit natürlichen oder chirurgisch bedingten Estrogenmangelerscheinungen zu finden.
Das im entsprechenden Applikationsregime enthaltende Steroidhormon sollte niedrig dosiert sein, mit einer hohen Bioverfügbarkeit freigesetzt wer- den und der maximale Blutspiegel (= maximale Konzentration) innerhalb von höchstens einer Stunde erreicht werden .
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wurde durch die Bereitstellung eines Applikationssystem zur bukkalen Verabreichung von 1 7α-Estradiol zur Behandlung von Hitzewallungen bei Frauen mit natürlichen (Klimakterium) oder chirurgisch bedingten (Ovarektomie) Estrogenmangelerscheinungen gelöst.
Es wird dabei das 17α-Estradiol in einer niedrigen Dosierung zu 50 bis 400 μg, bevorzugt 200 bis 400 μg, besonders bevorzugt 300 μg gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern verwendet.
Es wird die Anwendung von 17α-Estradiol in niedriger Dosierung, d.h. weniger als 500 μg , besonders weniger als 400 μg für die Behandlung von (ausschließlich) vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen, Schweißausbrüchen) beansprucht. Der Mechanismus der günstigen Beeinflussung von Hitzewallungen wird dabei nicht über die klassische genomische Wirkung und auch nicht über antioxidative Mechanismen vermittelt wird , sondern über Cat- cholestrogene (Metabolite des Estradiols) , die im ZNS den Catecholaminab- bau stabilisieren (über Catechol-O-methyl transferase [COMT]) und somit einer Verstellung der Körperkerntemperatur entgegenwirken. Auch ist bekannt, dass 1 7α-Estradiol einen außerordentlich hohen First-
Pass-Metabolismus in der Leber besitzt, so dass man in erster Linie davon ausgehen muss, bei oraler Applikation relativ hohe Dosen (mind. 2 mg) verabreichen zu müssen.
Die Erfindung beansprucht überraschenderweise eine bukkale Applikationsform auf der Grundlage einer bioadhäsiven Tablette. Diese bioadhäsive Tablette ermöglicht eine Absorption des Wirkstoffs bereits in der Mundhöhle mit einer dadurch erhöhten Bioverfügbarkeit und Vermeidung des hepatischen First-Pass-Effekts, d. h. , in der vorliegenden Patentanmeldung führt dies mittels 17α-Estradiol in niedriger Dosierung zur Behandlung von Hitzewallungen. Es kann auf einen Gestagenzusatz verzichtet werden, so dass mögli- cherweise keine unerwünschten Wirkungen an der Brust auftreten. Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Es werden 0, 3 mg 17α-Estradiol-Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000005_0001
Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert, nach Abschluss des Granulationsprozesses erfolgt die Tablettierung. Beispiel 2
Weiterhin werden 0,4 mg 17α-Estradiol-Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000006_0001
Alle Substanzen werden in geeigneter Weise gemischt und granuliert, nach Abschluss des Granulationsprozesses erfolgt die Tablettierung.
Untersuchungen zur Wirksamkeit
Darstellung der Abbildungen - Pharmakokinetik
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die beigefügte Abbildung in Verbindung mit Tabelle 1 genauer beschrieben.
Tabelle 1 zeigt die Daten der Konzentration an Estradiol in pg/ml über die Freisetzungsdauer in Stunden = h auf
Figure imgf000006_0002
In Fig 1 ist der Plasmaspiegelverlauf von 17α-Estradiol (gemessen mit GCMS) über die Zeit dargestellt, d.h. es wird die Konzentration des Estradiols in Abhängigkeit von der Zeit nach Gabe von 0,3 mg und 0,4 mg 17α- Estradiol Bukkal-Tabletten bei weiblichen Probanden (n = 6) aufgezeigt. Das bukkale Applikationssystem löst sich in der Mundhöhle vorzugsweise in einem Zeitraum von weniger als 180 min, besonders bevorzugt in einem Zeitraum von weniger als 120 min auf. Das aus dem Applikationssystem direkt in den Blutkreislauf eintretende 17α-Estradiol führt zu einem schnellen Anstieg der Konzentration des 17α-Estradiols im Blut. Dabei wird ein Maxi- mum der Konzentration vom 17α-Estradiol im Blut vorzugsweise in einem Zeitraum von weniger als 60 min - besonders bevorzugt in einem Zeitraum zwischen 30 und 60 min - nach Applikation erreicht. Charakteristisch für das erfindungsgemäße Applikationssystem ist die hohe Bioverfügbarkeit des 17α- Estradiol und die Aufnahme des Wirkstoffs bereits in der Mundhöhle, so dass ein First-Pass-Effekt vermieden und hohe Plasmaspiegel erzielt werden. Es kann mit dem bukkalen Applikationssystem eine Bioverfügbarkeit von mindestens 80 % erreicht werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das 17α-Estradiol mit eine Bioverfügbarkeit von 70 bis 90 % freigesetzt
Klinische Untersuchung
In einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie im Crossover- Design wurden 20 postmenopausale oder ovarektomierte Frauen über 8 Wochen entweder mit 0,4 mg 17α-Estradiol in Form einer Bukkal-Tablette oder Placebo behandelt. Hitzewallungen wurden vor Beginn der Behandlung und an einem der letzten 3 Tage der Behandlungswoche 4 registriert. Dies erfolgte nach subjektiven Kriterien (Anzahl und Stärke der Ereignisse) unter Verwendung von Patiententagebüchern sowie objektiv durch kontinuierliche Messung der Hauttemperatur.
Darüber hinaus wurde die Verträglichkeit der Behandlungsregimes durch Abfrage von unerwünschten Ereignissen und standardisierter Laboruntersuchungen ermittelt.
Außerdem erfolgte die Messung der Endometriumsdicke durch transvaginale Ultra Schalluntersuchungen.
Die Gabe von 17α-Estradiol führte zu einer raschen Reduktion der Zahl und Intensität der Hitzewallungen in der Verum-Gruppe, während in der PIa- cebo-Gruppe nur eine moderate Beeinflussung festzustellen war Vor Beginn der Behandlung betrug die Anzahl der Hitzewallungen pro 24 h 1 1 9 ± 2 1 in der Verum-Gruppe und 12 3 ± 1 9 in der Placebogruppe Nach 4-wochιger Behandlung ergaben sich Werte von 3 1 ± 1 8 in der Verum-Gruppe und 7 7 ± 4 1 in der Placebo-Gruppe Diese auf der Grundlage der Patiententagebucher ermittelten Werte zeigten eine gute Korrelation zu den objektiv gemessenen Veränderungen der Hauttemperatur Der mittlere Anstieg wahrend einer durch die Patientinnen als schwer beurteilten Hitzewallungen betrug im Mittel 2 3 ± 1 4 0C Die durch transvagmalen Ultraschall gemessene Endometπumsdicke war in beiden Gruppen nicht signifikant verändert Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar für beide Untersuchungsgruppen

Claims

Ansprüche
1. Applikationssystem zur bukkalen Verabreichung von 17α-Estradiol zur Behandlung von Hitzewallungen bei Frauen mit natürlichen (Klimakterium) oder chirurgisch bedingten (Ovarektomie) Estrogenmangelerscheinungen, dadurch gekennzeichnet, dass es das 17α-Estradiol in einer Dosis zu 50 bis 400 μg gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern enthält.
2. Applikationssystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es das 17α-Estradiol in einer Dosis zu 200 bis 400 μg gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen/Trägern enthält.
3. Applikationssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das 17α-Estradiol in einer Dosis zu 300 μg gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstof- fen/Trägern enthält.
4. Applikationssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Applikationssystem als bioadhäsive Tablette formuliert ist.
5. Verwendung von 17α-Estradiol zur Behandlung von Hitzewallungen bei Frauen, welche auf natürlichen (Klimakterium) oder chirurgisch bedingten
(Ovarektomie) Estrogenmangel zurückzuführen sind, dadurch gekennzeichnet, dass das 17α-Estradiol als bukkales Applikationssystem für die bioadhäsive Verabreichung in Form einer Tablette formuliert ist, welche das 17α- Estradiol zu einer Dosis von 50 bis 400 μg enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette das 17α-Estradiol zu einer Dosis von 200 bis 400 μg enthält.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette das 17α-Estradiol zu einer Dosis von 300 enthält.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das 17α-Estradiol als Applikationssystem für eine einmal-tägliche Verabreichung formuliert ist.
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