WO2007042669A2 - DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl - Google Patents

DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl Download PDF

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Jean-Michel Augereau
Gilles Courtemanche
Pierre Despeyroux
Michel Geslin
Anne Thomas
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Sanofis-Aventis
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to 4-amino-quinazoline derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • MCH 1 receptor antagonists The search for MCH 1 receptor antagonists (MCH 1) is of interest to many pharmaceutical companies.
  • a number of patent applications have been filed which include WO01 / 21577 (Takeda), WO02 / 06245 (Synaptic), WO03 / 106452 (Millennium).
  • a number of publications have appeared including Ma VV et al (Amgen) 224th Nat. ACS Boston Meeting. Poster MEDI 343 (21.08.2002).
  • MCH is one of these neuropeptides.
  • MCH 1 receptor previously called the SLC-1 or GPR24 receptor (Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265), and the MCH 2 receptor previously called SLT (Mori et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 1013-1018).
  • A represents a C 1-4 alkylene group optionally substituted with one or more groups R 9 which are identical to or different from one another;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted by one or more groups Ri 0 which are identical to or different from one another;
  • R 9 and R 10 each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group
  • R 9 and R 10 together form a single bond or a C 1-4 alkylene group
  • . or L represents a cycloprop-1, 2-diyl group
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -fluoroalkyl group,
  • R 4 represents:. a hydrogen atom or a C- 1 group. 5- alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, -
  • R5 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci-5-alkyl, C 1-3 - fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, Ci -3 -alkylene-C 3 -6 -cycloalkyl, Ci -3 -alkylene-O-
  • R 5 is -NR a R b , C 1-3 -alkylene-NR a R b , aryl, C 1-3 - alkylene-aryl, -O-aryl, C 1-3 -alkylene-O- aryl, C 1-3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkylene-aryl, heteroaryl or C 1-3 -alkylene-heteroaryl; aryl groups, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl,
  • R 7 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, -COOH, -C (O) OC 1-3 group ; alkyl, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH), -NO 2, -CN, -X-Ci -3 alkyl wherein X is S, SO or SO 2,. or R 7 represents a group -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR a R b , -
  • Z represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, Ci -3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, phenyl, Ci - 5 -alkoxy, Ci -3 -fluoroalkoxy, C 1-3 - alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), NO 2, -CN, -SO 2 NRaRb, -XC 1- 3- alkyl, C 1-3 - alkylene-XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • or Z represents a phenyl optionally substituted by a halogen atom, a C 1-5 -alkyl, C 1-5 -alkoxy or C 1-3 -fluoroalkyl group, or Z represents an alkynyl radical of the type -C ⁇ CR C , in which R 0 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 1-6 -alkylene-OR d or C 1-6 group ; alkylene-NR a R b ,
  • Z represents a tetrazole group substituted with a C 1-3 -alkyl group, or Z is -NR 3 Rb, C 1-6 -alkylene-NR 3 R b , -C (O) -NR a R b ,
  • Z represents an oxo radical, or Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-NR a Rb,. or two adjacent Z radicals together form a C 1-3 - alkylenedioxy group;
  • or Z represents a -OC 0-3 -alkylene-heterocycle group, optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl, oxo or -C (O) -C 1 -C 3 -alkyl groups, or Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-OR d ,
  • . or Z represents a group -OC 0 . 3 -alkylene-C 5-7 -cycloalkyl optionally substituted with a group -OR d ,
  • . or Z is -NR ⁇ -C 0-3 -alkylene-heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 alkyl, oxo or -C (O) -C 1-3 alkyl, . or Z represents a group -NR e -C 2- 5 -alkylene-O-Rd,. or Z represents a group -O-C 1 -C 3 -alkylene-heteroaryl optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl groups,
  • Z is -CONH-C 1-5 -alkylene-NR a Rb, or Z represents -CONH-C 1-5 -a [kylene-OR d ,
  • or Z represents a group -OC 1-3 -alkylene-C (O) -NR a Rb,. or Z represents a fused bicyclic or fused bicyclic heterocycle,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group; or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle optionally substituted by one or more C 1-3 - alkyl, oxo, -NR 3 R b, hydroxy, C 1 -3 alkoxy, Ci -3 -alkylene- (OH) or -C (O) -C 1-3 -alkyl;
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R e represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more rings. They can therefore exist in the form of axial / equatorial isomers, or endo / exo, or cis / trans. These isomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more olefinic functions.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates and / or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules and / or solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention. In the context of the present invention, the following terms mean:
  • C tZ where t and z can take values from O to 6, a chain or carbon ring possibly containing from t to z carbon atoms, for example C 0-3 can characterize a single bond or a carbon chain having from 1 at 3 carbon atoms; a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; an alkyl group: a saturated monovalent aliphatic group, linear or branched.
  • alkylene group a divalent saturated aliphatic group, linear or branched.
  • a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 -) a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -), etc .; a cycloalkyl group: a saturated cyclic aliphatic group.
  • cyclopropyl methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like
  • an alkoxy group an O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • an alkylenedioxy group a -O-alkylene-O- group, where the alkylene group is as previously defined.
  • a fluoroalkyl group an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • the groups -CF 3 , -CH 2 CF 3 a fluoroalkoxy group: an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • a fluoroalkoxy group an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • the groups -OCF 3 , -OCHF 2 a heterocycle group: a 5- to 7-membered saturated cyclic group having one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • a heterocycle group may represent a bridged heterocycle group comprising from 6 to 10 members, wherein at least 2 atoms of the bicyclic structure are connected by a single bond or a chain which may have from 1 to 4 members.
  • an aryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic.
  • a heteroaryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 5 to 14 members, preferably from 5 to 10 members and comprising one to more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
  • monocyclic heteroaryl groups mention may be made of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
  • bicyclic heteroaryl groups mention may be made of the indolyl, benzofuranyl, chromen-2-on-yl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl, indolizinyl, quinazolinyl, phthalazinyl and quinoxalinyl groups. , naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl.
  • a fused bicyclic or spiroic diamino heterocyclic ring is such that: in which the dotted lines represent the point of attachment to the rest of the molecule of formula (I).
  • A represents an ethylene group
  • L represents a single bond
  • R represents a hydrogen atom or an ethyl group
  • R 1 represents a phenyl, naphthyl or benzo-1,3-dioxolyl group; said phenyl, naphthyl and benzo-1,3-dioxolyl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom;
  • R 4 represents:
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 7 represents a chlorine atom or a methoxy group
  • Z represents a group -O-Ci. 5 -alkylene-NR a Rb,
  • Z is -XC 1-3 -alkyl, wherein X is SO 2 ;
  • R a and R b each independently represent a methyl group
  • Rd represents a hydrogen atom
  • A represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted by one or more groups R 9 identical or different from each other;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted with one or more groups Ri 0 which are identical to or different from each other;
  • R 9 and R 10 each represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group,
  • R 9 and R 10 together form a single bond or a C 1-4 alkylene group
  • . or L represents a cycloprop-1, 2-diyl group
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, Ci -3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, Ci -3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, -CH 2 -C ⁇ CH, C 2-4 -alkylene
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other; • R 2 and R 3 independently of one another, a hydrogen atom or a Ci -3 -alky group! E or C 1-3 fluoroalkyl,
  • R 4 represents:. a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, -
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, Ci -3 - fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene- C 3-6 -cycloalkyIe, Ci -3 -alkylene-O- C- ⁇ - 3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), C 1-3 -alkylene-XC 1-3 alkyl where X represents S, SO or SO 2 ,.
  • R 5 is -NR 3 R b, C 1-3 -alkylene-NR a R b, aryl, Ci -3 - alkylene-aryl, -O-aryl, Ci -3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkylene-aryl, heteroaryl or C 1-3 -alkylene-heteroaryl; aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkylene-aryl, heteroaryl and C 1 - 3 -alkylene heteroaryl being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other, or else R 5 represents a heterocycle group, said heterocycle being optionally substituted by a C 1-3 alkyl group; C (O) C 1-3 -alkyl, -C (O
  • R 7 represents a hydrogen atom or halogen, C 1-5 -alkyl, Ci -3 fluoroalkyl, C 1-5 alkoxy, -COOH, -C (O) OC 1-3 alkyl , C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH), -NO 2 , -CN, -XC 1-3 -alkyl wherein X is S, SO or SO 2 , or R 7 represents a group -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR 3 Rb, -
  • Z represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1 group . 3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, phenyl, C 1-5 -alkoxy, C 1-3 -fluoroalkoxy, Ci -3 - alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH ), NO 2 , -CN, -SO 2 NRaRb, -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene-XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • Z is -NR a R b , C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR 3 R b , -C (O) -C 1-3 -alkyl, -C (O) OC 1-4 -alkyl, -C (O) -C 3-6 -cycloalkyl, or else Z represents an oxo radical,
  • or Z represents a group -OC 1-5 -alkylene-NR a R b ,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R 3 and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups.
  • A represents a group optionally substituted with one or more groups R 9 identical to or different from each other;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group optionally substituted with one or more groups R 10 which are identical to or different from one another; • R 9 and R-io are each independently of one another, a hydrogen atom or a C- ⁇ -5 -alkyl group and in particular methyl,
  • R g and Ri 0 together form a group ;
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3 group . 6- cycloalkyl;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different, one of the other ;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 represents:. a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, Ci -5 -aIcoxy -
  • aryl or heteroaryl the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, Ci -3 - fluoroalkyl, C 1-5 alkoxy, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 alkyl,
  • R 5 is -NR 3 R b , C 1-3 -alkylene-NR a Rb, aryl, C 1-3 - alkylene-aryl, -O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkylene-aryl; the aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, -O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkylene-aryl groups being optionally substituted by a or more Z radicals which are the same or different from each other, or R 5 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 -alkyl, -C (O) C 1-3 - fluoroalkyl ,, Ci -3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl
  • R 7 represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group and in particular methyl, C 1-5 alkoxy and in particular methoxy, CN or COOH;
  • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, Ci -3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, phenyl, C 1- 5 -alkoxy, C 1-3 -fluoroalkoxy, Ci -3 - alkylene-O-Ci -3 alkyl, Ci -3 -alkylene- (OH), NO 2, -CN, -SO 2 NRaRb, -X-Cl -3 alkyl, Ci -3 - alkylene-XC 1-3 alkyl wherein X is S 1 SO or SO 2,
  • or Z is -NR 3 R b , C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR a R b , -C (O) -C 1 -C 3 -alkyl, -C ( O) O-C 1-4 -alkyl, -C (O) -C 3 .
  • Z represents an oxo radical, or Z is -O-C 1-5 -alkylene-NR a R b , or two adjacent Z radicals together form a C 1-3 -alkylenedioxy group; • R a and R b are each independently from each other, a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group or -C (O) -C 1-3 alkyl,
  • R a and Rb together with the nitrogen atom carrying them heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups.
  • A represents a C 1-4 -alkylene group and in particular an ethylene, optionally substituted with one or more groups R 9 ;
  • B represents a C 1-4 -alkylene group and in particular an ethylene, optionally substituted by one or more Ri 0 groups;
  • R 9 and R 10 are each independently of one another a hydrogen atom or a methyl
  • R 9 and Ri 0 together form a C 1-4 -alkylene group
  • R represents a hydrogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl group and in particular an ethyl, C 1-3 -alkylene-C 3 . 6- cycloalkyl; Ri represents an aryl or a heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group and in particular a methyl;
  • R 4 represents:
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -5 alkyl group, Ci -3 - fluoroalkyl, Ci -5 alkoxy, Ci -3 -alkylene-O-Ci -3 alkyl,
  • R 5 represents a group -NR 8 R b or aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other, or else R 5 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted with a C 3 -alkyl group, -C (O) Ci -3 alkyl, -C (O) C 1-3 -. fluoroalkyl, Ci -3 -alkylene-C 3. 6- cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl; the C 1-3 -alkylene-aryl group being optionally substituted by one or more Z radicals which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, CN or COOH; • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, phenyl, alkoxy in particular methoxy, Ci -3 -alkylene-O-Ci -3 alkyl, Ci. 3 -alkylene- (OH) -CN, -SO 2 NRaRb, -X- Ci -3 alkyl, Ci -3 -alkylene-XC 1-3 alkyl wherein X is S, SO or SO 2, . or Z is -NR a R b , C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR a R b , -C (O) -C 1-3 -alkyl,
  • Z is -O-C15-alkylene-NR a R b ,. or two adjacent Z radicals together form a C 1-3 -alkylenedioxy group and in particular a methylenedioxy;
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R a and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups.
  • A represents an ethylene, optionally substituted with one or more R 9 groups;
  • B represents an ethylene, optionally substituted by one or more groups Ri 0 ;
  • R 9 and R 10 are each independently of one another a hydrogen atom or a methyl
  • R represents a hydrogen atom or an ethyl group, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl
  • Ri represents an aryl or a heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents:
  • Ci -5 alkyl group a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl group, Ci -3 fluoroalkyl, especially trifluoromethyl, Ci -5 alkoxy,
  • an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another;
  • R 5 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -alkylene-O-C 1 -C 3 -alkyl group,
  • R 5 represents an aryl optionally substituted with one or more radicals Z which are identical or different from one another; • R 7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy or CN;
  • Z represents a halogen atom or a group -5- alkyl, a phenyl, methoxy, C1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkyl, C1-3 -alkylene- (OH), -CN, -SO 2 NRaRb, -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • or Z is -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR a Rb, -C (O) -C 1-3 -alkyl,
  • Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a R b ,
  • R 3 and R b are each, independently of the other, a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl or -C (O) -C 1 -C 3 -alkyl group; or R a and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 alkyl or oxo groups.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compound of general formula (I) is prepared from a chlorinated compound of formula (III), in which R 4 , R 5 and R 7 are as defined in general formula (I), according to the A pathway, by nucleophilic substitution of chlorine with the amine of the compound of formula (II), wherein R 1 , L, R 2 , R 3 , A, B, and R are as defined in the general formula (I ).
  • This reaction can be carried out by heating the compounds of formulas (II) and (III) in an alcohol such as isopropanol (or an isopropanol-THF mixture) in the presence of triethylamine or in n-butanol in the presence of sodium chloride. 'ammonium.
  • This reaction may also be catalyzed by a transition metal such as palladium, for example in the tris (dibenzylidene-acetone) -dipalladium form in the presence of a ligand such as BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1 , 1'-binaphthyl) and a base such as sodium tert-butylate according to the method described by Wolfe et al (J. Am. Chem., Soc., 1996, 118, 7215-7216).
  • a transition metal such as palladium
  • the compound of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom can also be prepared according to the B, starting from the compound of general formula (I 1 ) in which R is a hydrogen atom, by alkylation with an alkyl halide (RX) in the presence of a base such as, for example, sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidinone.
  • RX alkyl halide
  • the compound of general formula (I 1 ) can also be acylated with an anhydride or an acid chloride of R 1 C (O) Y type to form an amide of general formula (I ").
  • Amines of formula (II ') or (II) in which R represents a hydrogen atom, when they are not commercial can be prepared by analogy to the methods described in the literature (Mach et al., J. Med. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur J. Chem Chem Ther 1984, 19 (2), 105-110, Moragues et al Farmaco, Ed Sci 1980, 35 (11) 951. Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001, (4-7), 1067-1078).
  • the amine of formula (II) for which R represents a methyl may be prepared by reduction with lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) of the ferf-butoxycarbonyl group previously introduced onto the primary amine according to the reduction method used by Gibson. et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556).
  • the amine of formula (II) for which R represents an alkyl other than methyl may be prepared by reduction of an amide (previously introduced on the primary amine) with lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or by borane-tetrahydrofuran complex (BH 3 -THF).
  • LiAlH 4 lithium aluminum hydride
  • BH 3 -THF borane-tetrahydrofuran complex
  • the compound of general formula (I) in which R 3 represents a hydrogen atom may be prepared from compounds of formulas (Ib) or (Ib ') in which the nitrogen of the nitrogen cycle is not substituted and wherein R 4 , R 5 , R 7 , A and B are as defined in the general formula (I) 1 with R being a hydrogen atom for the formula (Ib) or with R being such that defined in the general formula (I) with the exception of the hydrogen atom for the formula (Ib '), in particular by a reductive amination reaction with an aldehyde or a ketone of the general formula R 1 -L-C (O) R 2 , wherein R 1 , L and R 2 are as defined in general formula (I).
  • This reaction may for example be carried out in the presence of sodium triacetoxy borohydride in a solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane according to one of the methods described in Abdel-Magid et al (J. Org Chem 1996, 61, 3849-3862).
  • the compounds of general formulas (Ib) and (Ib ') are obtained by deprotection of the compounds of general formulas (Ia) and (Ia') which have on the nitrogen of the nitrogen cycle a protective group PG.
  • This protecting group may be for example benzyl, ethoxycarbonyl or feff-butoxycarbonyl and deprotection can be carried out according to the methods mentioned in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd John Wiley & Sons edition, New York 1999.
  • the compound of general formula (Ia) is synthesized by reacting a compound of general formula (III) in which R 4 , R 5 and R 7 are as defined in the general formula ( I) with a compound of general formula (II ") according to the methods already described above for the compound (I).
  • the compound of general formula (Ia 1) is synthesized from the compound of general formula (Ia) for example by alkylation with an alkyl halide (RX) in the presence of a base such as, for example, sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidinone.
  • RX alkyl halide
  • the 4-chloroquinazoline derivative of formula (III), when it is not commercial, can be obtained according to scheme 3 by heating the 3f / -quinazolin-4-one derivative of formula (IV) for example with phosphoryl chloride (optionally in the presence of a base such as diethylaniline) or with thionyl chloride in a solvent such as dimethylformamide (Bioorg Med Chem 2003 (11) 383-391).
  • the 3H-quinazolin-4-one compound of formula (IV) can be prepared according to scheme 4 from a benzamide of formula (V) and an ester of formula (VI) in the presence of sodium ethanolate in ethanol for example. It can also be prepared according to the methods described by M. Tobe et al. (BioGem Med Chem 2003 (11) 383-391), by TM Potewar et al. (Synthetic Communications, 2005 (35) 231-241) or by A. Tomisk et al. J. Am.Chem.Soc. (1948) 2423-2425).
  • the compounds of formula (I) are very affine and selective with respect to the Melanin-Concentrating Hormone Receptor (MCH) 1 , MCH 1 .
  • MCH is an important regulator of food intake
  • small nonpeptide molecules able to antagonize its stimulating action of the MCH 1 receptor are a therapy of choice for treating metabolic problems related to obesity but also to bulimia nervosa.
  • an MCH 1 receptor antagonist such as SNAP-7941 (described by Synaptic Laboratories) confirms the important role of MCH in the regulation of energy balance and the development of obesity (Katsuura et al., Curr Med Chem 2003; 3: 217-227).
  • the compounds according to the invention therefore represent a therapy of choice for the treatment of diseases presenting disorders of the regulation of the energy balance as well as for the treatment of the development of obesity.
  • MCH is a functional antagonist of the melanocortin system, counteracting its effects on food intake and on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Ludwig et al., Am J Physiol 1998; 274: E627-E633). It is also involved in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and in stress response via hypothalamic CRF release (Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15 (3): 268-272). The use of an MCH 1 receptor antagonist has recently confirmed the anxiogenic effect of MCH.
  • SNAP-7941 has an anxiolytic and / or antidepressant profile in different animal models such as social conflict and forced swimming in rats as well as maternal separation in guinea pigs (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003; : 217-227). MHC 1 receptor antagonist molecules are therefore of therapeutic interest in depression and / or anxiety.
  • the MCH seems to be involved with other regulatory systems. By its testicular localization (Hervieu et al., Biology of Reproduction 1996; 5: 1161-1172) and hypothalamic (dependent estrogen, Viale et al, Peptides 1999; 20: 553-559) and by its stimulating effects of the sexual activity of the male rat (Gonzales et al., Peptides 1996; 17: 171-177) and luteinizing hormone secretion (Chiocchio et al., Biology of Reproduction 2001; 64: 1466-1472), MCH seems to play a role in reproductive functions.
  • MCH is implicated in cognitive function-related behaviors by increasing the extinction of passive avoidance in rats, suggesting that an MCH 1 receptor antagonist may be useful in memory disorders (MacBride et al., Peptides 1994; (4): 757-759).
  • the compounds according to the invention may constitute a therapy of choice for the treatment of memory disorders.
  • MCH plays a role in urinary disorders and in particular urinary incontinence (US2004 / 0038855A1).
  • the compounds of the invention find use in therapy, especially in the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, metabolic disorders and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders, Syndrome X, in the treatment of stress-related pathologies such as anxiety and depression, as well as in the treatment of any other diseases involving dysfunction related to the MCHi receptor either centrally and / or peripherally.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions comprise an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
  • PF Melting points
  • Eluent B 90% CH 3 CN + 10% H 2 O TFA + 0.1% HFBA.
  • the analytical characteristics of LC / MS of the products are the ratio m / z of the ion MH + and MNa + ion and retention time (tR) of the corresponding peak observed in UV and expressed in minutes.
  • Some pluriazote products can be eluted on the HPLC column in two forms, a very large majority, depending on the degree of salification; in this case, the two retention times are noted.
  • Quantification salts and solvates is determined using elemental analysis, the determination of water content by the Karl-Fischer and the integration of the signals characteristic of Solvent 1 H NMR
  • the phosphoryl chloride is partially distilled under reduced pressure, and the residue obtained is poured slowly into 250 ml of water with stirring, maintaining the temperature between 15 and 20 ° C. The mixture is then stirred at 5 ° C., made alkaline. with a 35% sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 98/2 (v / v)). 1.40 g of product are obtained in the form of a white powder.
  • This compound is obtained according to the procedure described for example 4 by reaction of 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine (preparation in 2.2.) With 4.6-. dichloro-2-methylquinazoline.
  • This compound is prepared according to the procedure described in 5.5. by reaction 4 g of 6-chloro-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] quinazolin-4-one (synthesized according to an adaptation of the method described by TMPotewar et al., Synthetic Communications, 2005 (35) 231-241) with phosphoryl chloride. 1.6 g of product are obtained.
  • This compound is obtained according to the procedure described for example 4 by reaction of 1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) piperidin-4-yl-amine (preparation in 2.2.) With the 4,6-dichloro-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] quinazoline.
  • This compound is obtained according to the procedure described for example 4 by reaction of 740 mg of 4,6-dichloroquinazoline (synthesized according to the method described by M.Tobe et al., Biorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem. 2003 (11) 383-391) with 980 mg of ethyl 4-amino-piperidin-1-yl-carboxylate. 1.13 g of product are obtained.
  • a suspension of 1.22 g of 6-chloro- ⁇ -ethyl- ⁇ -piperidin-4-ylquinazolin-4-amine dihydrobromide in 30 ml of 1,2-dichloromethane is added with 1 ml of triethylamine and 0.5 ml of 4- [3- (dimethylamino) propoxy] benzaldehyde.
  • the reaction medium is stirred for 40 minutes and is then added 0.8 g of sodium triacetoxyborohydride.
  • the mixture is stirred for 48 hours at room temperature and is then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and the mixture obtained is washed with a sodium hydroxide solution (0.5M).
  • the reaction medium is then stirred for 18 hours at room temperature and is then hydrolyzed with 1N sodium hydroxide and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is added with 30 ml of 1 N hydrochloric acid and the mixture is vigorously stirred for 1 hour.
  • the acidic aqueous phase is separated and then basified with a 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water saturated with sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure. 220 mg of white solid product is obtained.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests. Their affinity for the Melanin-Concentrating Hormone (MCH) receptor 1, MCH1, was thus determined.
  • the measurement of the affinity of the compounds of the invention for the MCH receptors was carried out by studying the displacement of the binding of a radiolabelled derivative of the MCH to the MCH- receptors. This study is carried out on membrane preparations of rat and / or mouse brain according to the protocol described below.
  • the brains were diluted in 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing MgCl 2 5 mM of CaCl 2 1 mM, homogenized using a Polytron 3 times 20 seconds (speed 25), then undergo ultracentrifugation for 22 minutes at 22,000 RPM at + 4 ° C. The pellet is taken up by the same buffer and the membranes are aliquoted and stored frozen at -80 ° C. until they are used.
  • the membranes are brought back to ambient temperature and are then incubated in the presence of the test compounds, and 50 ⁇ M of a radiolabelled molecule derived from MCH, [ 125 I] -Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl).
  • 6-17 MCH marketed by Perkin-Elmer
  • 25 mM HEPES buffer pH 7.4
  • MgCl 2 5 mM of CaCl 2 1 mM bacitracin 140 mg / L of the 1 mM phenanthroline, and 0.2% serum bovine albumin.
  • the incubation is carried out at room temperature for 30 minutes, then stopped by rapid addition of ice-cold 25 mM HEPES buffer (pH 7.4), supplemented with 0.2% serum bovine albumin, and by filtration on GFVB glass fiber filters. incubated for 2 hours in an aqueous solution of polyethyleneimine at 0.1%. The radioactivity retained on the filters is measured using a gamma scintillation counter. Nonspecific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of non-radiolabelled S36057. Specific binding is obtained by difference between total binding and non-specific binding. The inhibitory activity of the compounds of the invention is expressed by the concentration which inhibits 50% of the specific binding (Cl 50 ).
  • the Cl 50 of the compounds are generally less than
  • the compounds of formula (I) advantageously have Cl 50 less than 1 ⁇ M, more advantageously less than or equal to 10 ⁇ M and even more advantageously less than or equal to 10 ⁇ M.
  • the compound according to Example 2 has a Cl 50 of 2 nM in the rat and 2 nM in the mouse.
  • an MCH receptor 1 antagonist can be pharmacologically controlled using a rat test (young rats weighing 80 to 80 150 g).
  • This test consists in inducing a food intake behavior by an i.c.v injection. (intra-cerebroventricular) MCH performed manually.
  • the injection i.c.v. peptide solubilization buffer (without the MCH) in a first control group makes it possible to quantify the importance of the effect due to the MCH.
  • a compound according to the invention is administered orally 1 or 2 hours before treatment i.c.v.
  • the effect of a compound according to the invention is measured by the reduction it can cause on food intake, previously induced by i.c.v injection. from MCH.
  • the specificity of action of the product can be evaluated using another orexigenic peptide such as NPY, also injected by i.c.v.
  • NPY another orexigenic peptide
  • a specific product of the MCH 1 receptor will have no effect on the intake of food induced by another orexigenic peptide such as NPY.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of drugs, particularly drugs antagonists of MCH receptor 1 of the MCH.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de la 4-amino-quinazoline, de formule générale (I). dans laquelle : A , B = C1-4-alkylène éventuellement substitué ; L = liaison simple, C1-2- alkylène, -CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C1-2 alkylene et -CH=CH- étant éventuellement substitués, ou L = cycloprop-1 ,2-diyle ; R = H, C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6--cycIoalkyle, -CH2-C=CH, C2-4-alkylène-NRaRb. C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = O, SO2 ; R1 = aryle ou hétéroaryle ; éventuellement substitués ; R2 et R3 = H, C1-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycloprop-1 ,1-diyle ; R4 = H, C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -SF5, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = O ou SO2, C1-5-alkylène- NRaRb. un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitués ; R5 = H, halogène, C1-5- alkyle, 1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C3-6 cycloalkyle, C1-3 alkylène-C3-6 cycloalkyle, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), C1.3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou bien R5 = -NRaRb, C1-3 a-alkylèπe-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3- alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène- hétéroaryle éventuellement substitués, ou R5 = hétérocycle éventuellement substitué par C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3 fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3- alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués ; R7 = H, halogène, C1-5 alkyle, C1-3 fluoroalkyle, C1-5 alcoxy, -COOH, (O)O-C1-3-s-alkyle, C1-3 fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -NO2, -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, ou bien R7 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation comme modulateurs des récepteurs MCH 1 pour le traitement de l'obésité, de f anxiété, de la dépression, etc.

Description

DÉRIVÉS DE LA 4-AMINO-QUINAZOLINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de la 4-amino-quinazoline, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le récepteur MCH1, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), WO02/06245 (Synaptic), WO03/106452 (Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002). Durant ces dix dernières années, il a été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces neuropeptides.
Deux récepteurs de la MCH ont été clones récemment, le récepteur MCH1 préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et al, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun 2001 ; 283 : 1013-1018).
Il existe donc un' réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH.
Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 4-amino-quinazoline, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCH1.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) qui suit :
Figure imgf000003_0001
(0 dans laquelle
• A représente un groupe C^-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-aIkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ri0 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ; • L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1-2-alkyle,
. ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, -CH2-C=CH , C2-4-alkylène-
NR3Rb, C1-3-alkylène-X-Ci_3-alkyle où X représente O, SO2 ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-ι-3-alkyle ou Ci-3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C-|.5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -
SF5, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1-5-alkylène-NRaRb,
. un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C-i-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C3-6-cycloalkyle, Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci-3-alkylène-O-
C^-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), Ci-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-Ci-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle,
C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène- hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3- fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes Ci-3-alkylène-aryle, et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène- (OH), -NO2, -CN, -X-Ci-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R7 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -
C(O)-Ci-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, Ci-5-alcoxy, Ci-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5-alkyle, C1-5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle, . ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6- alkylène- NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-6-alkylène-NR3Rb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(0)-C3-6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-Ci-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0.3-alkylène-C5-7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -NRθ-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci.3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-Ci-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-a[kylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique,
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3- alkyle, oxo, -NR3Rb, hydroxy, C1-3-alcoxy, Ci-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3-alkyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs fonctions oléfiniques.
Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères Z/E. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau et/ou du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
Ct-Z où t et z peuvent prendre les valeurs de O à 6, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C0-3 peut caractériser une simple liaison ou bien une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe Ci-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), etc ; un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un groupe alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe alkylènedioxy : un groupe -O-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylènedioxy ; un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CF3, -CH2CF3 ; - un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2 ; un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc ;
. ou bien un groupe hétérocycle peut représenter un groupe hétérocycle ponté comprenant de 6 à 10 chaînons, dans lequel au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par un une liaison simple ou une chaîne pouvant comporter de 1 à 4 chaînons.
A titre d'exemples, on peut citer : le groupe 1-azabicyclo[2.2.2]octyle :
Figure imgf000008_0001
ou encore le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octyle :
Figure imgf000008_0002
un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle.
Dans la formule générale (I), le cycle :
Figure imgf000008_0003
peut représenter par exemple un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, 8-azabicyclo[3.3.1]nonanyle, décahydroisoquinolinyle, 3-azabicyclo[3.1.OJhexanyle. - un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique est tel que :
Figure imgf000009_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe éthylène ;
• B représente un groupe éthylène;
• L représente une liaison simple ; • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ;
• Ri représente un groupe phényle, napthyle ou benzo-1,3-dioxolyle ; lesdits groupes phényle, napthyle et benzo-1 ,3-dioxolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; • R4 représente:
. un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle, . un groupe phényle, ledit groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R7 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ;
• Z représente un groupe -O-Ci.5-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -X-C1-3-alkyle, dans lequel X représente SO2 ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un groupe méthyle, • Rd représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ri0 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle,
. ou bien R9 et Ri0 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ; • L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C≡C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants Ci-2-alkyle,
. ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ; ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C≡CH , C2-4-alkylène-
NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O, SO2 ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-i-3-alky!e ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -
SF5, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1-5-alkylène-NRaRb,
. un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyIe, Ci-3-alkylène-O- C-ι-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R5 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, Ci-3- alkylène-aryle, -O-aryle, Ci-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-Ci-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et Ci-3-alkyIène- hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)Ci-3- fluoroalkyle , Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci-3-alkylène-aryle, Ci_3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes Ci-3-alkylène-aryle, et Ci-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène- (OH), -NO2, -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R7 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -
C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; '
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1.3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, Ci-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(O)-C3-6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer également un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un groupe
Figure imgf000011_0001
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ; • R9 et R-io représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-ι-5-alkyle et en particulier un méthyle,
. ou bien Rg et Ri0 forment ensemble un groupe
Figure imgf000011_0002
;
• L représente une liaison simple ou -CH=CH- ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, Ci-5-aIcoxy, -
SF5, C1-3-alkylène-X-Ci-3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1-5-alkylène-NRaRb,
. un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle,
. ou bien R5 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-Ci-3- alkylène-aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3- fluoroalkyle ,, Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C-i-3-alkylène-aryle ; le groupe Ci-3-alkylène- aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
• R7 représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle et en particulier un méthyle, C1-5-alcoxy et en particulier un méthoxy, CN ou COOH ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, Ci-3- alkylène-O-Ci-3-alkyle, Ci-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-Ci-3-alkyle, Ci-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S1 SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-Ci-3-alkyle, -C(O)O-Ci-4-alkyle, -C(0)-C3.6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe Ci-3- alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut aussi citer un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit : • A représente un groupe C1-4-alkyIène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène et en particulier un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ri0 ;
• R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle,
. ou bien R9 et Ri0 forment ensemble un groupe C1-4-alkylène ;
• L représente une liaison simple ou -CH=CH- ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle et en particulier un éthyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle ; • Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-aIkyle et en particulier un méthyle ; • R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, Ci-5-alcoxy, . un groupe C1-5-alkylène-NRaRb,
. un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, Ci-3- fluoroalkyle, Ci-5-alcoxy, Ci-3-alkylène-O-Ci-3-alkyle,
. ou bien R5 représente un groupe -NR8Rb ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci.3-alkyle, -C(O)Ci-3-alkyle, -C(O)C1-3- fluoroalkyle , Ci-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, Ci-3-alkylène-aryle ; le groupe Ci-3-alkylène- aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, CN ou COOH ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, un phényle, alcoxy et en particulier méthoxy, Ci-3-alkylène-O-Ci-3-alkyle, Ci.3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X- Ci-3-alkyle, Ci-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci.5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe Ci-3- alkylènedioxy et en particulier un méthylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut enfin citer un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• A représente un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 ; • B représente un éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ri0 ;
• R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
• L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, Ci.3-alkylène-C3-6- cycloalkyle;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
• R4 représente:
. un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, Ci-5-alcoxy,
. un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, Ci-3- alkylène-O-Ci-3-alkyle,
. ou bien R5 représente un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy ou CN ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe d-5-alkyle, un phényle, méthoxy, Ci-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, Ci-3-alkylène-(OH), -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène- X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-t-3-alkyle ou -C(O)-Ci-3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C-i.3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer :
• Dichlorhydrate de la 6-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]quinazolin- 4-amine (composé n°1) ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxoI-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6- méthoxyquinazolin-4-amine (composé n°2) ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- (trifluorométhyl)quinazolin-4-amine (composé n°3) ; • Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6- chloroquinazolin-4-amine (composé n°4) ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- méthylquinazolin-4-amine (composé n°5) ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- [4-(méthylsulfonyl)phényl]quinazolin-4-amine (composé n°6) ;
• Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3- (diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-N-éthylquinazolin-4-amine (composé n°7) ;
• Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3- (diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)quinazolin-4-amine (composé n°8) ; • N-[1-(1,3-benzodioxoI-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-8-méthylquinazolin-4- amine (composé n°9) ;
• 3-[4-({4-[(6-Chloroquinazolin-4-yl)amino]pipéridin-1-yl}méthyl)phénoxy]propan- 1-ol (composé n°10). Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Schéma 1
Réduction
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0003
Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé chloré de formule (III), dans laquelle R4, Rs et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'aminé du composé de formule (II), dans laquelle R1, L, R2, R3, A, B, et R sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules (II) et (III) dans un alcool tel que l'isopropanol (ou un mélange isopropanol - THF) en présence de triéthylamine ou bien dans le n-butanol en présence de chlorure d'ammonium. Cette réaction peut également être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium en présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le fe/t-butylate de sodium selon la méthode décrite par Wolfe et al (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216). Ou bien le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé selon la voie B, à partir du composé de formule générale (I1) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N-méthyl-pyrrolidinone. Le composé de formule générale (I1) peut également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R1C(O)Y pour former un amide de formule générale (I"). Cet amide peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-THF) pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle. Le composé de formule (I1), dans laquelle R est un atome d'hydrogène est préparé à partir du composé de formule (III), dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et du composé aminé de formule (II1) par les méthodes citées précédemment pour la préparation du composé de formule générale (I),
Les aminés de formule (H') ou (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elles ne sont pas commerciales peuvent être préparées par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707- 3720 ; Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110 ; Moragues et al Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11) 951-964 ; Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001 , 20(4-7), 1067-1078).
L'aminé de formule (II) pour laquelle R représente un méthyle peut être préparée par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe ferf-butoxycarbonyle préalablement introduit sur l'aminé primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556).
L'aminé de formule (II) pour laquelle R représente un alkyle différent du méthyle, peut être préparée par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'aminé primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane- tétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'aminé primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis Tacétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium.
Le composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène peut également être obtenu selon le schéma 2 qui suit. Schéma 2
Figure imgf000018_0001
Selon le schéma 2, le composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène peut être préparé à partir de composés de formules (Ib) ou (Ib') dans lesquelles l'azote du cycle azoté n'est pas substitué et dans lesquelles R4, R5, R7, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I)1 avec R étant un atome d'hydrogène pour Ia formule (Ib) ou avec R étant tel que défini dans la formule générale (I) à l'exception de l'atome d'hydrogène pour la formule (Ib'), notamment par une réaction d'amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale R1-L- C(O)R2, dans laquelle R1, L et R2, sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être par exemple effectuée en présence de triacétoxy-borohydrure de sodium dans un solvant comme le dichlorométhane ou le 1 ,2-dichloroéthane selon une des méthodes décrites dans Abdel-Magid et al (J. Org. Chem. 1996, 61 , 3849-3862). Les composés de formules générales (Ib) et (Ib') sont obtenus par déprotection des composés de formules générales (la) et (Ia') qui possèdent sur l'azote du cycle azoté un groupement protecteur PG. Ce groupement protecteur peut être par exemple un benzyle, un éthoxycarbonyle ou un feff-butoxycarbonyle et la déprotection peut être effectuée selon les méthodes citées dans Protective Groups in Organic Synthesis 3eme édition John Wiley & Sons, New York 1999. Le composé de formule générale (Ia) est synthétisé en faisant réagir un composé de formule générale (III) dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), avec un composé de formule générale (H") selon les procédés déjà décrits précédemment pour le composé (I). Le composé de formule générale (la1) est synthétisé à partir du composé de formule générale (la) par exemple par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme Ie diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N-méthyl-pyrrolidinonë.
Le dérivé de formule (III) peut être obtenu selon le schéma 3 qui suit.
Schéma 3
Figure imgf000019_0001
Le dérivé 4-chloroquinazoline de formule (III), lorsqu'il n'est pas commercial, peut être obtenu selon le schéma 3 par chauffage du dérivé de la 3f/-quinazolin-4-one de formule (IV) par exemple avec du chlorure de phosphoryle (éventuellement en présence d'une base comme la diéthylaniline) ou bien avec du chlorure de thionyle dans un solvant comme du diméthylformamide (Bioorg. Med. Chem. 2003 (11) 383-391).
Le dérivé de formule (IV) peut être obtenu selon le schéma 4 qui suit.
Schéma 4
Figure imgf000019_0002
Le composé 3H~quinazolin-4-one de formule (IV) peut être préparé selon le schéma 4 à partir d'un benzamide de formule (V) et d'un ester de formule (Vl) en présence d'éthanolate de sodium dans l'éthanol par exemple. Il peut être également préparé selon les procédés décrits par M. Tobe et col. (Bioorg. Med. Chem. 2003 (11) 383-391), par T.M. Potewar et col. (Synthetic Communications, 2005 (35) 231-241) ou par A. Tomisk et col. (J. Am. Chem. Soc. (1948) 2423-2425).
Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1.
Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1.
La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH1 constituent une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH1 tel que le SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227).
Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que pour le traitement du développement de l'obésité.
La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003 ; 15(3) : 268- 272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH1 a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH1 ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété.
La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (oestrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), Ia MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices.
Il a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de l'évitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCH1 puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent constituer une thérapie de choix pour le traitement des troubles de mémoire.
Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1).
Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCHi que ce soit au niveau central et/ou périphérique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg
Croscaramellose sodique 6.0 mg
Amidon de maïs 15.0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2.25 mg
Stéarate de magnésium 3.0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique.
II peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Les exemples suivants décrivent Ia préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I. Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoires de synthèse et pour la description des composés sont les suivants:
DMF pour diméthylformamide,
DMSO pour diméthylsulfoxyde, - THF pour tétrahydrofurane,
HCI pour acide chlorhydrique,
HBr pour acide bromhydrique,
- NaOH pour soude, Et pour éthyle, - Me pour méthyle,
- TFA pour acide trifluoro acétique.
Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec un appareil de Kôffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Bϋchi B540 (mention (B) dans ce qui suit).
Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/UV/MS) sont les suivantes: Pour la partie chromatographie liquide 3 types de systèmes chromatographiques à pH différent sont utilisés:
- système chromatographique à pH 3,1 (+/- 0,1)
- colonne symmetry C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° WAT200650
- Eluant A = H2O + 0,005 % TFA - Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA.
- Gradient de 100 % de A à 90 % de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes.
- Débit 0,4 ml/minute
- Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol - système chromatographique à pH 2.2 (+/- 0,1)
- colonne Xterra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° 186000400
Eluant A = H2O + 0, 1 % HFBA (acide heptafluorobutyric)
- Eluant B = 90 % CH3CN + 10 % H2O TFA + 0, 1 % HFBA.
- Gradient: 100 % de A pendant 2 minutes puis de 100 % de A à 100% de B en 10 minutes, puis élution par 100 % de B pendant 5 minutes.
- Débit 0,4 ml/minute
- Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol - système chromatographique à pH 7 (+/- 0,1)
- colonne Xterra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° 186000400
Eluant A = solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0.01 M
- Eluant B = CH3CN - Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes.
- Débit 0,4 ml/minute; température 300C
Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm. Pour la partie spectrométrie de masse :
- Mode d'ionisation: électrospray positif (API-ES polarité+)
- Balayage de 120 à 1500 uma
Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ ou de l'ion MNa+ et le temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes. Certains produits pluriazotés peuvent être élues sur la colonne HPLC sous deux formes, dont une très majoritaire, dépendant du degré de salification ; dans ce cas, les deux temps de rétention sont notés.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brϋker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux caractéristiques des solvants en RMN1H.
Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, sels et solvats) sont indiqués dans le tableau I. Exemple 1 :
Dichlorhydrate de 6-méthoxy-Λf-[1 -(2-naphtylméthyl)pipérïdin-4- yl]quinazolin-4-amine (composé n° 1)
Figure imgf000025_0001
1.1. 4-Chloro-6-méthoxyquinazoline
Une suspension de 2,52 g (14,3 mmol) de 6-méthoxy-3H-quinazolin-4-one dans
25 ml_ de chlorure de phosphoryle est chauffée à 140°C pendant 3 heures 30 minutes.
Le chlorure de phosphoryle est partiellement distillé sous pression réduite, puis le résidu obtenu est versé lentement dans 250 ml_ d'eau sous agitation, en maintenant la température entre 15 et 200C. Le mélange est ensuite agité à 5°C, rendu alcalin par une solution de soude à 35 %, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 1 ,40 g de produit sous forme d'une poudre blanche .
LC/MS: MH+= 195 (tR = 7,08 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 4,01 (s, 3H); 7,48 (d, 1 H); 7,77 (dd, 1 H); 8,05 (d, 1 H); 8,99 (s, 1 H).
1.2. Dichlorhydrate de 6-méthoxy-/V-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]quinazolin- 4-amine (composé n° 1)
On additionne 208 mg (0,87 mmol) de 1-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine et 38 mg (0,71 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 157 mg (0,75 mmol) de
4-chloro-6-méthoxyquinazoline dans 5 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolyse par 10 mL d'eau, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/5 (v/v)). On obtient 207 mg de produit forme de poudre .
LC/MS: MH+= 399 (tR = 4,78 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-dβ, 250 MHz) δ ppm: 2,1-2,2 (m, 4H); 3,1-3,5 (m, 4H); 3,92 (s, 3H); 4,3-4,6 (m, 3H); 7,49 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 9 Hz, 1 H); 7,6-7,65 (m, 2H); 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,95-8,1(m, 4H); 8,15 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,7 (s, 1H, NH). Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu
Exemple 2 : Dichlorhydrate de W-[1-(1,3-benzodioxol-5-yIméthyl)pipéridin-4-yl]-6- méthoxyquinazolin-4-amine (composé n° 2)
Figure imgf000026_0001
2.1 [1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipérïdin-4-yl]carbamate de fert-butyle
Figure imgf000026_0002
A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de te/t-butyle dans
170 mL de 1 ,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolyse avec de l'eau et une solution de soude 2N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite.
On obtient 12,9 g d'un solide blanc.
PF = 96°C (M)
MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,35-1 ,45 (m, 2H); 1 ,38 (s, 9H); 1 ,65-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1 H); 3,33 (s, 2H) ; 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1 H); 6,8-6,9 (m, 2H)
2.2. 1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine
Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1 ,3-benzodioxol-5- ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de /erî-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à l'étuve (400C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g d'un solide blanc. Une partie est désalifiée : 312 mg sont agités avec 1,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient 174 mg d'un solide blanc. PF = 690C (M)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,10-1 ,30 (m, 2H); 1 ,60-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85- 2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1 H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1 H); 6,8-6,9 (m, 2H)
2.3. Dîchlorhydrate de W-[1-(1,3-benzodioxol-5-yIméthyl)pipéridïn-4-yl]-6- méthoxyquinazolin-4-amine (composé n° 2)
A une solution de 504 mg (2,59 mmol) de 4-chloro-6-méthoxyquinazoline
(préparation en 1.1.) dans 20 mL de toluène agitée sous argon, sont additionnés 978 mg
(3,18 mmol) de 1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine, 874 mg (3,51 mmol) de fert-butylate de sodium, 17 mg (0,03 mmol) de BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-
1 ,1 -binaphtyle) et 29 mg (0,03 mmol) de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium. Le mélange est agité à 800C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de
100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 470 mg de produit sous forme de poudre jaune clair.
MH+ = 393 (tR = 4,22 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,6-1,8 (m, 2H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,85-2,95 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,2 (m, 1 H); 6,01 (s, 2H); 6,7-6,9 (m, 3H); 7,39 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, NH); 8,36 (s, 1 H).
Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu. Exemple 3 :
Dichlorhydrate de N-[I -(1 ,3-benzodioxoI-5-ylméthyl)pipéridîn-4-yl]-6- chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolïn-4-amine (composé n° 3)
Figure imgf000028_0001
3.1. 6-Chloro-2-(trifluorométhyl)-3H-quînazolin-4-one
Figure imgf000028_0002
On additionne 900 mg (13,2 mmol) d'éthoxyde de sodium et 1 ,54 mL (12,9 mmol) de trifluoroacétate d'éthyle à une suspension de 1 g (5,86 mmol) de 2-amino-5- chlorobenzamide dans l'éthanol. Le mélange est agité à température ambiante pendant
10 24 heures. L'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle de 100/0 à
15 75/25 (v/v)). On obtient 1 ,1 g de poudre.
LC/MS: MH+= 249 (tR = 7,51 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,98 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2= 9 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 H)
0 4,6-Dichloro-2-(trïfluorométhyl)quinazoline
Figure imgf000028_0003
Une suspension de 500 mg (2,01 mmol) de 6-chloro-2-(trifluorométhyl)-3W- quinazolin-4-one dans 5 mL de chlorure de phosphoryle est chauffée à 1400C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé lentement dans 25 mL d'eau sous 5 agitation, en maintenant la température entre 15 et 2O0C. Il se forme un précipité qui est isolé par filtration puis dissout dans l'éther diéthylique. La solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle de 100/0 à 75/25 (v/v)). On obtient 500 mg de produit sous forme d'une poudre blanche. LC/MS: MH+= 267 (tR = 10,0 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-Cl6, 250 MHz) δ ppm: 8,33 (m, 2H); 8,48 (s, 1H).
3.3.Dîchlorhydrate de N-H -(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chIoro-2- (trifluorométhyl)quinazolin-4-amine (composé n° 3)
Figure imgf000029_0001
On additionne 501 mg (2,14 mmol) de 1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4- yl-amine (préparation en 2.2.) et 119 mg (2,22 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 475 mg (1 ,78 mmol) 4,6-dichloro-2-(trifluorornéthyl)quinazoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolyse par 10 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure sodium, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de
100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 744 mg de produit sous forme de poudre blanche.
LC/MS: MH+= 465 ( tR = 6,60 minutes pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,8-2,95 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 6,00 (s, 2H); 6,77 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8 Hz, 1 H); 6,8-6,9 (m, 2H); 7,8-8,0 (m, 2H); 8,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, NH); 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate est obtenu.
PF= 1910C (M) LC/MS: MH+= 465 (tR = 6,60 minutes pH 3.1 ) Exemple 4 :
Dichlorhydrate de 6-chloro-/V-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridîn-4-yI]quinazolin-4-amïne (composé n° 4)
Figure imgf000030_0001
A 0.4 g de 4,6-dichloroquinazoline (synthétisé selon la méthode décrite par M.Tobe ef col. Biorg.Med.Chem.11 (2003) 383-391) en solution dans 20 ml d'/sopropanol et 10 ml de tétrahydrofurane on additionne successivement 0.3 ml de triéthylamine et 0.468 g de 1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthy[)pipéridin-4-yl-amine (préparation en 2.2.). Le milieu réactionnel est agité à 600C pendant 1 heure, puis est concentré et chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/2 (v/v). L'huile obtenue est traitée avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, pour obtenir le dichlorhydrate du produit attendu.
RMN 1H (DMSOd6 + TFA, 250 MHz) δ ppm: 1.98-2.20 (m, 4H); 3.10-3.20 (m,
2H); 3.45-3.55 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 4.55-4.70 (m, 1 H); 6.07 (s, 2H); 6.96-7.02 (m, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.85-7.90 (m, 1 H); 8.10 (m, 1 H); 8,80 (s, 1 H); 9.0 (s, 1 H).
Exemple 5 :
Dichiorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- méthylquinazolin-4-amine (composé n°5)
Figure imgf000030_0002
5.1. 4,6-Dichloro-2-méthyI-quinazoline
A 3 g de 6-chloro-2-méthyl-quinazolin-4-one (synthétisé selon la méthode décrite par A.Tomisk et col. J. Am. Chem. Soc. (1948) 2423-2425) en solution dans 50 ml de toluène on additionne 4.5 ml de diéthylaniline. Le mélange est agité 5 minutes à reflux puis additionné goutte à goutte de 1.5 ml de chlorure de phosphoryle et chauffé à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le précipité est rincé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est successivement lavé par de l'eau glacée, de la soude 6N et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite pour obtenir 2.6 g de produit attendu. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 2.42 (s, 3H); 7.71 (d, 1 H); 7.89 (d, 1 H); 8.06 (s, 1 H). 5.2. Dîchlorhydrate de Ia N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6- chloro-2-méthylquinazolin-4-amine (composé n°5)
Figure imgf000031_0001
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 4 par réaction de la 1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine (préparation en 2.2.) avec la 4,6-dichloro-2-méthylquinazoline.
RMN 1H (DMSO-d6 + TFA, 250 MHz) δ ppm: 2.04-2.22 (m, 2H); 2.28-2.33 (m, 2H); 2.66 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H); 3.32-3.47 (m, 2H); 4.15-4.25 (m, 2H); 4.50-4.60 (m,1 H); 6.08 (s, 2H); 6.98-7.08 (m, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.96-8.07 (m, 2H); 8.93 (s, 1 H).
Exemple 6 :
Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodïoxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-ylJ-6-chloro-2-[4- (méthylsulfonyl)phényl]quinazolin-4-amine (composé n°6)
Figure imgf000031_0002
6.1. 4,6-Dichloro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]quinazoIine
Figure imgf000031_0003
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit en 5.5. par réaction 4 g de 6- chloro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]quinazolin-4-one (synthétisé suivant une adaptation du procédé décrit par T.M.Potewar et col. Synthetic Communications , 2005 (35) 231-241) avec du chlorure de phosphoryle. On obtient 1.6 g de produit.
MS: MH+= 353
6.2. Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-yIméthyl)pipéridin-4-yl]-6- chloro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]quinazolin-4-amine (composé n°6)
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 4 par réaction de la 1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine (préparation en 2.2.) avec la 4,6-dichloro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]quinazoline.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.15-2.35 (m, 4H); 3.10-3.25 (m, 2H); 3.33 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 4.22 (s, 2H); 4.60-4.70 (m, 1 H); 6.07 (s, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.14 (m, 1 H); 7.37 (s, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H); 8.10-8.20 (m, 3H); 8.70-8.75 (m, 2H); 8,83 (s, 1H); 9.50 (m, 1 H).
Exemple 7 :
Trichlorhydrate de la 6-chIoro-N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin- 4-yl)-N-éthylquinazolin-4-amine (composé n°7)
Figure imgf000032_0001
7.1. 4-[(6-Chloroquinazolin-4-yl)amino]pipéridïne-1 -carboxylate d'éthyle
Figure imgf000032_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit pour l'exemple 4 par réaction de 740 mg de 4,6-dichloroquinazoline (synthétisé selon la méthode décrite par M.Tobe et col. Biorg.Med.Chem. Bioorg.Med.Chem. 2003 (11) 383-391) avec 980 mg de 4-amino- pipéridin-1-yl-carboxylate d'éthyle. On obtient 1.13 g de produit. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.20 (t, 3H); 1.45-1.55 (m, 2H); 1.89-1.96 (m, 2H); 2.88-3.05 (m, 2H); 3.92-4.10 (m, 4H); 4.35-4.42 (m, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 7.76 (d, 1 H); 8.02 (d, 1H, NH); 8.45-8.50 (m, 2H). LC/MS: MH+= 334 (tR = 5.61 minutes pH 3.1)
7.2. 4-[(6-Chloroquinazolin-4-yl)(éthyl)amino]pipéridine-1 -carboxylate d'éthyle
Figure imgf000032_0003
Une solution de 1.3 g de 4-[(6-chloroquinazolin-4-yl)amino]pipéridine-1-carboxylate d'éthyle dans 40 ml de diméthylformamide est agitée à O0C sous azote et est additionnée de 0.23 g d'hydrure de sodium à 55% dans l'huile. Le mélange est agité 30 minutes à O0C puis est additionné de 0.5 ml de iodoéthane. Le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante puis additionné d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée sous pression réduite. On obtient 1.2 g de produit.
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1.15-1.30 (m, 6H); 1.30-1.54 (m, 2H); 1.60-1.70 (m, 2H); 2.95-3.10 (m, 2H); 3.85-3.95 (m, 2H); 4.0-4.15 (m, 4H); 4.20-4.30 (m, 1H); 7.41 (d, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 8.01 (s, 1 H). LC/MS: MH+= 362 (tR = 5.43 minutes pH 3.1).
7.3. Dibrom hydrate de la 6-chloro-/V-éthyI-W-pipéridin-4-ylquinazoIin-4-amine
Figure imgf000033_0001
Un mélange constitué de 15 ml d'acide bromhydrique en solution à 33% dans l'acide acétique et 1.1 g de 4-[(6-chloroquinazolin-4-yI)(éthyl)amino]pipéridine-1-carboxylate d'éthyle est agité 4 heures à reflux. Le milieu réactionnel est refroidi et filtré. Le précipité obtenu est rincé à l'éther diisopropylique et séché pour obtenir 0.84 g de produit attendu. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.43 (t, 3H); 2.0-2.16 (m, 4H); 3.10-3.25 (m, 2H); 3.40-3.55 (m, 2H); 4.52-4.75 (m, 3H); 8.20 (s, 2H); 8.65-8.90 (m, 2H, 2 HBr); 8.95 (s, 1H); 9.14 (s, 1 H).
7.4. Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3- (diméthylamino)propoxy]benzyl} pipéridïn-4-yl)-N-éthylquinazolin-4-amine (composé n°7)
Figure imgf000033_0002
Une suspension de 1.22 g de dibromhydrate de la 6-chloro-Λ/-éthyl-Λ/-pipéridin-4- ylquinazolin-4-amine dans 30 ml de 1 ,2-dichlorométhane est additionnée de 1 ml de triéthylamine et 0.5 ml de 4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzaldéhyde. Le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes puis est additionné de 0.8 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante puis est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et le mélange obtenu est lavé avec une solution de soude (0.5M). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite. Le résidu est concrète à l'éther diisopropylique. Le précipité obtenu est repris par un mélange acétate d'éthyle/éther chlorhydrique (2M) pour donner après filtration et séchage le produit attendu. RMN 1H (DMSOd6 + TFA, 300 MHz) δ ppm: 1.41 (t, 3H); 2.05-2.37 (m, 6H); 2.76 (s, 6H); 3.10-3.28 (m, 4H); 3.38-3.48 (m, 2H); 4.08-4.12 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 4.52-4.60 (m, 3H); 7.02 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 8.15 (s, 2H); 9.02-9.10 (m, 2H).
Exemple 8 :
Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin- 4-yl)quinazolin-4-amine (composé n°8)
Figure imgf000034_0001
8.1. Dibromhydrate de la 6-chloro-/V-pipérïdin-4-ylquinazolin-4-amine
Figure imgf000034_0002
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 7.3. à partir du 4-[(6- chloroquinazolin-4-yl)amino]pipéridine-1-carboxylate d'éthyle (préparation en 7.1.)
8.2. Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3- (diméthylamino)propoxy]benzyI}pipéridin-4-yl)quinazoIin-4-amine (composé n°8) Ce composé est obtenu selon Ie mode opératoire décrit en 7.4. par réaction du dibromhydrate de la 6-chloro-/V-pipéridin-4-ylquinazolin-4-amine avec le 4-[3-
(diméthylamino)propoxy]benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 2.08-2.40 (m, 6H); 2.76 (s, 6H); 3.10-3.28
(m, 4H); 3.33-3.44 (m, 2H); 4.05-4.15 (m, 2H); 4.22 (s, 2H); 4.55-4.65 (m, 1 H); 7.01 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 7.99-8.12 (m, 2H); 8.90 (d, 2H); 10.2 (s, 1 H, HCI); 10.8 (s, 1 H, HCI);
11.4 (s, 1H1 HCI);
Exemple 9 :
N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridïn-4-yl]-6-chloro-8-méthylquinazolin-4- aminé (composé n°9)
Figure imgf000034_0003
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit en 4. par réaction de la 1-(1 ,3- benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine (préparation en 2.2.) avec la 4,6-dichloro-8- méthylquinazoline (synthétisé selon la méthode décrite par M. Tobe et col. Bioorg.Med.Chem. 2003 (11) 383-391) RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 2.02-2.18 (m, 4H); 2.61 (s, 3H); 3.07-3.16 (m, 3H); 3.46-3.52 (m, 2H); 4.24 (s, 2H); 4.53 (m, 1H); 6.08 (s, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.17 (m, 1H); 8.01 (s, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.91 (s, 1 H).
Exemple 10 :
3-[4-({4-[(6-Chloroquinazolin-4-yl)amino]pipérîdin-1-yl}méthyI)phénoxy]propan-1-ol (composé n°10)
Figure imgf000035_0001
10.1 4-[3-(Tétrahydro-2A/-pyran-2-yIoxy)propoxy]benzaldéhyde
Figure imgf000035_0002
Une solution de 1.31 g (5.9 mmol) de 2-(3-bromopropoxy)tétrahydro-2/-/-pyrane et de 0.94 g (7.7 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 23 ml_ de DMF est additionnée de 1.63 g (11.8 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures puis est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé par de la soude 1 N, par de l'eau, puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 1.52 g de produit huileux.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.45-1.80 (m, 6H); 1.92-2.08 (m, 2H); 3.38-3.58 (m, 2H); 3.70-3.83 (m, 2H); 4.15-4.22 (m, 2H); 4.55-4.60 (m, 1 H); 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz1 2H), 9.88 (s, 1 H, CHO).
10.2. 3-[4-({4-[(6-Chloroquinazolin-4-yl)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n°10)
Figure imgf000035_0003
Une solution de 500 mg (1.18 mmol) de dibromhydrate de la 6-chloro-Λ/- pipéridin-4-ylquinazolin-4-amine dans 10 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée 0.41 mL (2.94 mmol) de triéthylamine puis de 311 mg (1 ,18 mmol) de 4-[3-(tétrahydro-2H- pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 1 heure sous azote, puis 325 mg (1 ,53 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 18 heures à température ambiante puis est hydrolyse avec de la soude 1 N et extrait au dichlorométhane. La phase organique est additionnée de 30 mL d'acide chlorhydrique 1 N et le mélange est vigoureusement agité pendant 1 heure. La phase aqueuse acide est séparée puis alcalinisée avec une solution de soude 2N et extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 220 mg de produit solide blanc.
F = 1990C (K) RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) δ ppm: 1 ,58-1.70 (m, 2H); 1 ,80-1.92 (m, 4H); 1 ,98-
2.08 (m, 2H); 2,82-2.90 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3.52-3.60 (m, 2H); 4.0-4.08 (m, 2H); 4.10- 4.20 (m, 1 H); 4.50-4.55 (m, 1H, OH); 6.88 (d, J ≈ 8.4 Hz, 2H); 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7,65-7.70 (m, 1 H); 7,75-7.80 (m, 1H); 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 8.45-8.52 (m, 2H).
Tableau 1
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCHi, a été ainsi déterminée.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur les récepteurs MCH1 de la MCH. Etudes de liaison :
La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de la liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH aux récepteurs MCH-]. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après.
En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCI2 5 mM, du CaCI2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +4°C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -800C jusqu'à leur utilisation. Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le [125l]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin- Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCI25 mM, du CaCI2 1 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GFVB pré- incubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de S36057 non- radiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (Cl50).
Dans Ie cadre de l'invention, les Cl50 des composés sont généralement inférieures à
10μM.
Les composés de formule (I) présentent avantageusement des Cl50 inférieures à 1μM, plus avantageusement inférieures ou égales à 10OnM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM.
A titre d'exemple, le composé selon l'exemple 2 présente une Cl50 de 2 nM chez le rat et de 2 nM chez la souris.
Modèle pharmacologique de prise alimentaire :
L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à 150 g).
Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v. (intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH.
Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v.
L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH.
La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH 1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCH1 de la MCH.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle
• A représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Rg identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ri0 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci.5-alkyle,
. ou bien R9 et R10 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ; • L représente une liaison simple ou un groupe Ci-2-alkylène, -CH=CH- ou -C≡C- ; les groupes C1-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants Ci-2-alkyIe,
. ou bien L représente un groupe cycloprop-1 ,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C≡CH , C2-4-alkylène-
NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O, SO2 ;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyIe,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ; • R4 représente:
. un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-aikyle, Ci-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, - SF5, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2,
. un groupe C1-5-alkylène-NRaRb, . un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, Ci-5-alcoxy, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycIoalkyle, Ci-3-alkylène-O- Ci-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3- alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, Ci-3-alkylène-O-Ci.3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou Ci-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, Ci-3-alkylène-ary!e, -O-aryle, C1-3-aIkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-Ci-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène- hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci_3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3- fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C-i-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes C1-3-alkylène-aryle, et Ci-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C-i.3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, Ci-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène- (OH), -NO2, -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, - C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-Ci-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb1 -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5-alkyle, C1-5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe C-i-s-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6- alkylène- NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4.6-alkylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe Ci.3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-6-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(O)-C3-6-cycloalkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-C5.7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C0.3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-Ci-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C2.5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -O-C1.3-alkylène-C(O)-NRaRb,
. ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique,
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-ι-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3- alkyle, oxo, -NRaRb, hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3-alkyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ;
• Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• A représente un groupe éthylène ;
• B représente un groupe éthylène; • L représente une liaison simple ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ;
• R1 représente R1 représente un groupe phényle, napthyle ou benzo-1 ,3-dioxolyle ; lesdits groupes phényle, napthyle et benzo-1 ,3-dioxolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ;
• R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle,
. un groupe phényle, ledit groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
• R7 représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ; • Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -X-C1.3-alkyle, dans lequel X représente SO2 ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un groupe méthyle,
• Rd représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• A représente un groupe
Figure imgf000044_0001
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R9 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• B représente un groupe C1-4-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R10 identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R9 et Rio représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci.5-alkyle, . ou bien R9 et Ri0 forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ;
• L représente une liaison simple ou un groupe C1-2-alkylène, -CH=CH- ou -C=C- ; les groupes C-ι-2-alkylène et -CH=CH- étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants C1-2-alkyle, . ou bien L représente un groupe cycloprop-1,2-diyle ;
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, -C(O)C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -CH2-C≡CH , C2-4-alkylène- NRaRb, Ci-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O, SO2 ;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle,
. ou bien R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe cycloprop-1 ,1-diyle ;
• R4 représente: . un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroa[kyle, Ci-5-alcoxy, -
SF5, C1-3-alkylène-X-Ci-3-alkyle où X représente O ou SO2, . un groupe C1-5-alkylène-NRaRb,
. un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe d-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci-3-alkylène-O- Ci-3-alkyle, Ci-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R5 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, Ci-3- alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou Ci-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, Ci-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène- hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, ou bien R5 représente un groupe hétérocycle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci-3-alkyle, -C(O)C1-3-alkyle, -C(O)C1-3- fluoroalkyle , C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle ; les groupes Ci-3-alkylène-aryle, et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène- (OH), -NO2, -CN, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, - C(O)-Ci_3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1.3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, un phényle, Ci-5-alcoxy, Ci-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-Ci-3-alkyle, -C(O)O-C1.4-alkyle, -C(O)-C3.6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
4. Composés selon la revendication 1 choisi parmi :
• Dichlorhydrate de la 6-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]quinazolin- 4-amine ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6- méthoxyquinazolin-4-amine ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- (trifluorométhyl)quinazolin-4-amine ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6- chloroquinazolin-4-amine ; • Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- méthylquinazolin-4-amine ;
• Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-2- [4-(méthylsulfonyl)phényl]quinazolin-4-amine ;
• Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3- (diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)-N-éthylquinazolin-4-arnine ;
• Trichlorhydrate de la 6-chloro-N-(1-{4-[3- (diméthylamino)propoxy]benzyl}pipéridin-4-yl)quinazolin-4-amine ;
• N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-6-chloro-8-méthylquinazolin-4- amine ; • 3-[4-({4-[(6-Chloroquinazolin-4-yl)amino]pipéridin-1-yl}méthyl)phénoxy]propan-
1-ol.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (III) :
Figure imgf000047_0001
(III) dans laquelle R4, R5 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , avec un composé de formule générale (II) :
Figure imgf000047_0002
dans laquelle R, R1, R2, R3, L, A et B sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression.
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