WO2007041884A1 - Topisch anwendbare zusammensetzung für die verwendung als hautaufhellungsmittel - Google Patents

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WO2007041884A1
WO2007041884A1 PCT/CH2006/000555 CH2006000555W WO2007041884A1 WO 2007041884 A1 WO2007041884 A1 WO 2007041884A1 CH 2006000555 W CH2006000555 W CH 2006000555W WO 2007041884 A1 WO2007041884 A1 WO 2007041884A1
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skin
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compounds
preparation
bleaching
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PCT/CH2006/000555
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Hugo Ziegler
Peter Wikstroem
Martin STÖCKLI
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Dsm Ip Assets B.V.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
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    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur

Definitions

  • the present invention relates to topically applicable agents or compositions, in particular
  • Skin lightening agents or compositions for lightening the skin containing amidino or guanidinoalkyl disulfides, and the use of these compounds and of the compositions according to the invention for lightening the skin color, for depigmenting age spots and for compensating for irregularities in skin coloration.
  • Skin-lightening agents have an effect on melanin metabolism or melanin metabolism.
  • the usually brown to black-colored melanins are formed in the melanocytes of the skin, transferred to the keratinocytes and cause the color of the skin or hair.
  • the brown-black Eumelanine are in mammals mainly of hydroxy-substituted aromatic amino acids such as L-tyrosine and L-DOPA, the yellow to red pheomelanins additionally formed from sulfur-containing molecules such as cysteine (Cosmetics & Toiletries 1996, 111 (5), 43-51).
  • L-tyrosine the copper-containing key enzyme tyrosinase L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) is formed, which in turn is oxidized by the tyrosinase via the red-brown colored dopaquinone to melanin.
  • L-DOPA copper-containing key enzyme tyrosinase L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • Undecylenoylphenylalanine, Hexapeptide-2 and Broussonetia Extract Powders need to be dosed relatively high to provide sufficient skin bleaching.
  • cystamine (2-aminoethyl) disulphide] as a non-toxic active substance is capable of effectively and reversibly depigmenting human melanoma cells as well as normal melanocytes (J. Invest. Dermatol., 2000, 21-27).
  • the effect of cystamine is based on the fact that in a first step, a reduction to cysteamine occurs, which then reacts with products of tyrosinase activity reactions and so the melanin synthesis, especially that of brown / black eumelanin in derogation.
  • the object of the present invention is to find inexpensive, easily prepared, highly effective, stable non-tyrosinase inhibiting agents which can be used in skin lightening agents.
  • the present invention relates to a topically applicable
  • Agent or a topically applicable composition, in particular for use as a skin whitening agent or composition for whitening the skin color and for bleaching age and pigmentation, characterized in that it comprises an effective amount of at least one compound of general formula (I) or Mixture of such compounds and / or an acid addition salt thereof contains
  • X is NH or a direct bond and n is 2, 3 or 4, preferably 2 or 3, mean.
  • the invention also relates to the use of the topically applicable composition according to the invention or of the topically applicable composition according to the invention, containing an effective amount of at least one compound of the general formula (I) or a mixture of such compounds and / or an acid addition salt of such compounds as a skin lightening agent or as a composition for lightening the skin color, bleaching of age and pigmentation marks and / or for balancing of irregularities in the skin coloration.
  • the invention also relates to the use of a compound of the above general formula (I) or a mixture of such compounds and / or an acid addition salt thereof, for the preparation of a topically applicable composition, or a topically applicable composition, in particular for use as a skin lightening agent or as Composition for lightening the color of the skin, for bleaching age and pigment spots and / or for compensating for irregularities in the skin color.
  • the compounds of formula (I) may form monovalent or divalent, uniform or mixed salts with acids, e.g. with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid; or with suitable organic aliphatic saturated or unsaturated carboxylic acids, e.g. aliphatic mono- or dicarboxylic acids, such as formic acid, acetic acid,
  • aromatic carboxylic acids such as benzoic acid or salicylic acid
  • aromatic-aliphatic carboxylic acids such as mandelic acid or cinnamic acid
  • heteroaromatic carboxylic acids such as nicotinic acid
  • aliphatic or aromatic Sulfonic acids such as methanesulfonic acid or to
  • the guanidino compounds can be obtained on the one hand by amidation of the corresponding amino derivatives, as described, for example, in British Journal of Pharmacology 118, 1659-1668 (1996). On the other hand, they are accessible from aminoalkylisothiouronium salts by rearrangement and subsequent oxidation [Chem. Pharm. Bull. 14 (11), 1193-1201 (1966)].
  • the amidino derivatives can be prepared by reacting the cyanoalkyl disulfides, e.g. in WO03 / 072559 and according to the literature cited therein.
  • compositions or compositions according to the invention may contain the compound of the formula (I) or a mixture of these compounds and / or their salts in concentrations ranging between 0.005 and 50% by weight (w / w), preferably between 0.05 and 5% by weight (w / w), based on the weight of the compositions.
  • compositions or compositions according to the invention may be in the form of a solution, a dispersion, an emulsion or encapsulated in carriers, such as the macro-, micro- or nanocapsules, in liposomes or Chylomicrons, or included in macro, micro or nanoparticles, or in microspheres, or absorbed on powdered organic polymers, or mineral carriers such as talc, bentonite, and other mineral carriers.
  • carriers such as the macro-, micro- or nanocapsules, in liposomes or Chylomicrons, or included in macro, micro or nanoparticles, or in microspheres, or absorbed on powdered organic polymers, or mineral carriers such as talc, bentonite, and other mineral carriers.
  • topically applicable agents or compositions according to the invention can be used in any galenic form.
  • examples of such forms are: emulsions W / O and O / W, milk, lotions, ointments, gelling and viscous, stress active and emulsifying polymers, pomades, shampoos, soaps, gels, powders, sticks and sticks, sprays, body oils, face masks, patches ,
  • compositions or compositions according to the invention can comprise cosmetic auxiliaries and form compositions such as are customarily used in such preparations, for example sunscreens (for example organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments), preservatives, bactericides, Fungicides, virucides, cooling agents, plant extracts such as Scutellaria extract, Saxifrage extract, peptides and their derivatives, enzyme inhibiting agents anti-inflammatory agents, astringent agents such as aluminum chlorohydrate and aluminum zirconium Tetra Chlorohydrex Glycine, the wound healing accelerating substances (eg chitin or chitosan and its derivatives ), film-forming substances (eg polyvinylpyrrolidones or chitosan or its derivatives), common antioxidants, vitamins (eg vitamin C and derivatives, tocopherols and derivatives, vitamin A and derivatives), 2-hydroxycarboxylic acids (eg citric acid, Glycolic acid, malic), bactericides, Fungicides,
  • Chelating agents eg ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives.
  • the amounts of cosmetic or dermatological auxiliaries and perfumes to be used in each case can easily be determined by a person skilled in the art by simple trial and error, depending on the nature of the particular product.
  • the compositions according to the invention may also contain other skin lightening active ingredients.
  • the skin lightening agents of the present invention may also contain kojic acid, kojic acid derivatives, niacin / niacinamides, alpha-hydroxycarboxylic acids such as lactic acid, arbutin, arbutin derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid derivatives such as sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl glucoside, hydroquinone, hydroquinone derivatives, glabridine in licorice, oleanoic acid, sulfur-containing molecules such as e.g. Glutathione or cysteine or other synthetic or natural skin whitening active ingredients, the latter also being in the form of an extract from plants, e.g. Bearberry extract, Mulberry extract, and rice extract can be used.
  • novel compositions can particularly preferably contain inorganic or organic sunscreens or UV blockers.
  • Inorganic sunscreen agents useful herein include the following metal oxides, such as titanium dioxide, zinc oxide, zirconium oxide, iron oxide, and mixtures thereof.
  • organic sunscreens examples include dicampher sulfonic acid (Mexoryl SX), dromitrizole trisiloxane (Mexoryl XL), 2-ethylhexyl p-methoxycinnamate (commercially available as PARSOL MCX), 4,4'-t-butylmethoxydibenzoylmethane (commercially available as PARSOL 1789), 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyldimethyl-p-aminobenzoic acid, digalloyl trioleate, 2,2-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, ethyl 4- (bis (hydroxypropyl)) aminobenzoate, 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate, 2-ethylhexyl salicylate, glyceryl p-aminobenzoate, 3, 3, ⁇ -trimethylcyclohexyl salicylate, methyl an
  • sunscreens such as those disclosed in US-A-4,937,370 issued to Sabatelli on June 26, 1990, and US-A-4,999,186 issued to Sabatelli & Spirnak on Jan. 12, 1990; March 1991, are disclosed.
  • the sunscreen agents disclosed therein have two distinct chromophore groups in a single molecule, which exhibit different ultraviolet radiation absorption spectra.
  • One of the chromophoric groups absorbs predominantly in the UV-B radiation range, and the other strongly absorbs in the UV-A radiation range.
  • Preferred compounds of this class of sunscreens are 4-N, N- (2-ethylhexyl) methyl-aminobenzoic acid ester of 2,4-dihydroxybenzophenone; N, N-di- (2-ethylhexyl) -4-aminobenzoic acid ester with 4-hydroxydibenzoylmethane; 4-N, N- (2-ethylhexyl) methyl-aminobenzoic acid ester with 4-hydroxy-dibenzoylmethane; 4-N, N- (2-ethylhexyl) methyl aminobenzoic acid esters of 2-hydroxy-4- (2-hydroxyethoxy) benzophenone; 4-N, N- (2-ethylhexyl) -methylaminobenzoic acid ester of 4- (2-hydroxyethoxy) -dibenzoylmethane; N, N-di- (2-ethylhexyl) -4-aminobenzoic acid
  • compositions of the invention also contain a dermatologically acceptable carrier.
  • dermatologically acceptable carrier means that the carrier is suitable for topical application to the horn tissue, has good aesthetic properties, is compatible with the active ingredients of the present invention and any other components and does not give rise to unfavorable safety or toxicity concerns.
  • the carrier can be in many different forms.
  • emulsion carriers including oil-in-water, water-in-oil, water-in-oil-in-water, and oil-in-water-in-silicone emulsions are useful herein.
  • Water-in-silicone emulsions contain a continuous silicone phase and a dispersed aqueous phase.
  • compositions with a continuous aqueous phase and a hydrophobic, water-insoluble phase ("oil phase") dispersed therein.
  • oil phase hydrophobic, water-insoluble phase
  • suitable oil-in-water emulsion carriers are disclosed in US-A-5,073,371 to DJ Turner et al., Issued December 17, 1991, and US-A-5,073,372 to DJ Turner et al December 17, 1991.
  • a lotion was prepared by conventional methods according to the following recipe (in% by weight):
  • a cream was prepared by conventional methods according to the following recipe (in% by weight):
  • a sunscreen cream was prepared by conventional methods according to the following recipe (data in weight o ;.
  • Example 4 Determination of the reduction of the melanin content after the treatment of MelanoDerm tissues of the dark skin type with test substances • Material and Methods MelanoDerm Mel-300B Lot 6715 Kit G Long Life Maintenace Medium 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 Proteinase K 5 mg / ml in 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8
  • Test substances compound 1 and cystamine as standard • Cultivation of the tissues and application of the test substances
  • the tissues treated according to the instructions of the manufacturer were transferred to 6 well plates containing 3 ml of medium per well , The tissues were placed on membrane inserts (Transwell Clear from Corning). 2 ml medium was added to the lower compartment, 1 ml to the upper compartment
  • test substances were applied topically as an aqueous solution. 10mM were applied per tissue. Every 48 hours, the medium and the test substance were renewed. For this purpose, the surface of the tissues was rinsed with 500 ⁇ l warm PBS and applied fresh test substance. After 8 days, the test substance was removed from two tissues per treatment type and for further cultivated for a further eight days with normal medium without test substance. The two other tissues per treatment were further incubated with test substance. The total duration of the experiment was 16 days.
  • the membranes with the pigmented epidermis were excised from the posts with a scalpel and transferred to Eppendorf tubes with screw cap. 200 ⁇ l of 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 and 20 ⁇ l proteinase K were pipetted per tube. The Eppendorf tubes were incubated in a thermomixer at 45 0 C overnight. The next morning another 20 ⁇ l of proteinase K were pipetted into each tube and incubated for a further 6 hours. The lysate was basified by the addition of 25 ⁇ l of 500 mM NaHCO 3 and incubated for 30 min. incubated at 8O 0 C in a Thermomixer.

Abstract

Topisch anwendbare Zusammensetzung, insbesondere für die Verwendung als Hautaufhellungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder ein Säureadditionssalz davon, enthält, worin X NH oder eine direkte Bindung und n 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3, bedeuten, sowie deren Verwendung zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Depigmentierung von Altersflecken und zum Ausgleich von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung. Die Erfindung betrifft ferner dermatologisch wirksame Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Disulfid der allgemeinen Formel (I) und mindestens einen zusätzlichen Hautpflegewirkstoff.

Description

Topisch anwendbare Zusammensetzung für die Verwendung als
Hautaufhellungsmittel
Technisches Gebiet Die vorliegende Erfindung betrifft topisch anwendbare Mittel bzw. Zusammensetzungen, insbesondere
Hautaufhellungsmittel bzw. Zusammensetzungen zur Aufhellung der Haut, enthaltend Amidino- oder Guanidinoalkyldisulfide, sowie die Verwendung dieser Verbindungen und der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Depigmentierung von Altersflecken und zum Ausgleich von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung.
Einleitung In vielen Regionen der Welt ist der Schönheitsbegriff direkt verbunden mit einer hellen Hautfärbung. Eine höhere Lebenserwartung und die durch Umweltschädigung zunehmende UV-Belastung haben zur Folge, dass immer mehr Menschen Alters- und Pigmentflecken entwickeln. Sind diese Melanin bildenden Melanocyten in der menschlichen Haut nicht gleichmässig verteilt, so kommt es zu solchen Flecken, die in der Farbe entweder heller oder dunkler als die umgebenden Hautflächen sind. Um dieses Problem zu beheben, werden auf dem Markt Hautaufhellungsmittel angeboten, die solche Pigmentflecken zumindest teilweise auszugleichen helfen.
Hautaufhellende Wirkstoffe greifen in irgendeiner Form in den Melaninmetabolismus bzw. Melaninkatabolismus ein. Die in der Regel braun bis schwarz gefärbten Melanine werden in den Melanocyten der Haut gebildet, in die Keratinozyten übertragen und verursachen die Färbung der Haut oder der Haare. Die braun-schwarzen Eumelanine werden in Säugetieren hauptsächlich aus hydroxysubstituierten aromatischen Aminosäuren wie L-Tyrosin und L-DOPA, die gelben bis roten Phäomelanine zusätzlich aus schwefelhaltigen Molekülen, wie z.B. Cystein gebildet (Cosmetics & Toiletries 1996, 111 (5) , 43-51) . Ausgehend von L-Tyrosin wird durch das kupferhaltige Schlüsselenzym Tyrosinase L-3,4- Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) gebildet, welches seinerseits wieder durch die Tyrosinase über das rot-braun gefärbte Dopachinon zu Melanin oxidiert wird. Ein Vergleich von Tyrosinasen aus Pflanzen, Pilzen und Säugetierzellen zeigt, dass der Mechanismus und die Substratspezifität bei allen untersuchten Tyrosinasen vergleichbar sind.
Hautaufhellende Wirkstoffe sind an sich bekannt. Sie genügen aber den Ansprüchen der Anwender nicht.
Insbesondere weisen Hydrochinon, Azelainsäure und Kojicsäure ein hohes toxikologisches Risiko auf und sind in einigen Ländern verboten. Arbutine und Arbitinderivate sowie Vitamine und Vitaminderivate sind bezüglich ihrer Stabilität unbefriedigend. Glabridin,
Undecylenoylphenylalanine, Hexapeptide-2 und Broussonetia Extract Pulver müssen relativ hoch dosiert werden, um eine genügende Hautbleichung zu bewirken.
Es ist bekannt, dass Cystamin- [ (2-Aminoethyl) disulfid] als nicht toxischer Wirkstoff menschliche Melanomazellen wie auch normale Melanozyten wirksam und reversibel zu depigmentieren vermag (J. Invest. Dermatol. 2000, 21-27). Die Wirkung von Cystamin beruht darauf, dass in einem ersten Schritt eine Reduktion zum Cysteamin erfolgt, welches anschliessend mit Produkten der Tyrosinase Aktivität Reaktionen eingeht und so die Melaninsynthese, vor allem diejenige des braun/schwarzen Eumelanins unterbindet. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, preiswerte, einfach herzustellende, hochwirksame, stabile, nicht die Tyrosinase inhibierende Wirkstoffe, zu finden, die in Hautaufhellungsmitteln verwendet werden können. Es wurde nun gefunden, dass der Ersatz der Aminofunktionen des Cystamins durch Amidino- und Guanidinoreste, die depigmentierende Wirkung überraschend stark zu steigern vermag. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) setzen einen neuen Standard bei der Hautaufhellung und der Behandlung von Pigmentflecken.
Beschreibung, allgemeiner Teil
Die vorliegende Erfindung betrifft ein topisch anwendbares
Mittel, bzw. eine topisch anwendbare Zusammensetzung, insbesondere für die Verwendung als Hautaufhellungsmittel bzw. Zusammensetzung zur Aufhellung der Hautfarbe und zur Bleichung von Alters- und Pigmentflecken, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder ein Säureadditionssalz davon, enthält
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worin X NH oder eine direkte Bindung und n 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3, bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittels, bzw. der erfindungsgemässen topisch anwendbaren Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder ein Säureadditionssalz solcher Verbindungen als Hautaufhellungsmittel bzw. als Zusammen- Setzung zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Bleichung von Alters- und Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I) oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder ein Säureadditionssalz davon, zur Herstellung eines topisch anwendbaren Mittels, bzw. einer topisch anwendbaren Zusammensetzung, insbesondere für die Verwendung als Hautaufhellungsmittel bzw. als Zusammen- setzung zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Bleichung von Alters- und Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren ein- oder zweiwertige, einheitliche oder gemischte Salze bilden, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; oder mit geeigneten organischen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren, z.B. aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Phthalsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Weinsäure; oder mit aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure oder Salicylsäure; oder mit aromatisch-aliphatischen Carbonsäuren, wie Mandelsäure oder Zimtsäure; oder mit heteroaromatischen Carbonsäuren, wie Nikotinsäure; oder mit aliphatischen oder aromatischen SuIfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, oder mit Ascorbinsäure. Bevorzugt sind dermatologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin n = 2 bedeutet, und ihre einheitlichen, zweiwertigen Säureadditionssalze .
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist an sich bekannt. So können die Guanidino-Verbindungen einerseits durch Amidierung der entsprechenden Aminoderivate erhalten werden, wie beispielsweise in British Journal of Pharmacology 118, 1659-1668 (1996) beschrieben. Andererseits sind sie aus Amino- alkylisothiouronium Salzen durch Umlagerung und anschliessende Oxidation zugänglich [Chem. Pharm. Bull. 14(11), 1193-1201 (1966)]. Die Amidino Derivate lassen sich durch Umsetzen der Cyanoalkyldisulfide wie z.B. in WO03/072559 beschrieben und gemäss der dort zitierten Literatur herstellen.
Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittel bzw. Zusammensetzungen können die Verbindung der Formel (I) oder einer Gemisch dieser Verbindungen und/oder ihre Salze in Konzentrationen enthalten, die im Bereich zwischen 0.005 und 50 Gew.- % (w/w) , vorzugsweise zwischen 0.05 und 5 Gew.-% (w/w), bezogen auf das Gewicht der Mittel bzw. Zusammensetzungen, liegen bzw. variieren.
Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittel bzw. Zusammensetzungen können in Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Emulsion oder eingekapselt in Träger, wie die Makro-, Mikro- oder Nanokapseln, in Liposomen oder Chylomikronen, oder eingeschlossen in Makro-, Mikro- oder Nanoteilchen oder in Mikroschwämmen oder absorbiert auf pulverförmigen organischen Polymeren, oder mineralischen Trägern, wie Talk, Bentonit und anderen mineralischen Trägern, verwendet werden.
Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren Mittel bzw. Zusammensetzungen können in jeder galenischen Form verwendet werden. Beispiele solcher Formen sind: Emulsionen W/O und O/W, Milch, Lotionen, Salben, gelierende und viskose, spannungsaktive und emulgierende Polymere, Pommaden, Shampoos, Seifen, Gele, Puder, Sticks und Stifte, Sprays, Körperöle, Gesichtsmasken, Pflaster.
Die erfindungsgemässen topischen anwendbaren Mittel bzw. Zusammensetzungen, insbesondere Hautaufhellungsmittel, können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten und so Zusammensetzungen bilden, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Sonnenschutzmittel (z.B. organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente) , Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte wie z.B. Scutellaria Extrakt, Saxifrage Extrakt, Peptide und deren Derivate, Enzym inhibierende Wirkstoffe entzündungshemmende Wirkstoffe, adstringierende Wirkstoffe wie z.B Aluminiumchlorohydrate und Aluminum Zirconium Tetra Chlorohydrex Glycine , die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z.B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z.B. Polyvinylpyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate) , gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z.B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hydroxycarbonsäuren (z.B. Citronensäure, Glykolsäure, Apfelsäure, L-, D- oder dl-Milchsäure) , Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel wie Acrylate/C10-30 alkyl acrylate crosspolymere, Polyacrylamide, kationische Polymere, gums (e.g., xanthan gum, guar gum) , and Zellulose Derivate wie Hydroxyethyl Zellulose, Hydroxypropyl Zellulose) , Treibgase wie z. B Propan, Butan, Isobutan, Dimethyl ether, Kohlendioxid, Penetrationsverbesserer (z.B. Ethoxydiglycol) , oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z.B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, Wachse, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z.B. Linolsäure, alpha-Linolensäure, gamma-Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthetischen Ester) , Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung, wie Wasser, Alkohole, Polyole wie z.B. Propylenglycol, Polyethylen-glycol, Polypropylen-glycol, Glycerol, 1, 2, 4-Butantriol, 1, 2, β-Hexantriol, Ethanol, Isopropanol, Sorbitolester, Butandiol, Aceton, Ethylen- glycol-monoethylether, Diethylenglycol-monobutylether, Diethylenglycol-monoethylether, Hautbefeuchtungsmittel wie Glycerin, Diglycerin, Triglycerin, Polyglycerin, ethoxyliertes and propoxyliertes Glycerin, PoIy- propyleneglycol, Polyethylenglycol, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Hexylenglycol, 1, 3-Butylenglycol, 1,4- Butylenglycol; Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder
Chelatbildner (z.B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate) . Die jeweils einzusetzenden Mengen an kosmetischen oder dermatologischen Hilfs- und Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.
Bevorzugt können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch andere Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten. Insbesondere können die erfindungsgemässen Hautaufhellungsmittel auch Kojisäure, Kojisäurederivate, Niacin/Niacinamide, alfa-Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, Arbutin, Arbutinderivate, Ascorbinsäure, Ascorbinsäurederivate wie Natriumascorbylphosphat, Magnesiumascorbylphosphat und Ascorbylglucosid, Hydrochinon, Hydrochinonderivate, Glabridin in Licorice, Oleanoicsäure, schwefelhaltigen Moleküle wie z.B. Glutathion oder Cystein oder andere synthetische oder natürliche Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten, wobei letztere auch in Form eines Extrakts aus Pflanzen, wie z.B. Bearberry-Extrakt, Mulberry-Extrakt, und Reis-Extrakt verwendet werden können.
Besonders bevorzugt können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen anorganische oder organische Sonnenschutzmittel oder UV-Blocker enthalten. Hier brauchbare anorganische Sonnenschutzmittel schliessen die folgenden Metalloxide ein wie Titandioxid, Zinkoxid, Zirkoniumoxid, Eisenoxid und Mischungen davon.
Beispiele für organische Sonnenschutzmittel sind Dicampher Sulfonsäure (Mexoryl SX) , Dromitrizol Trisiloxan (Mexoryl XL) , 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat (kommerziell erhältlich als PARSOL MCX), 4 , 4 ' -t-Butylmethoxydibenzoyl-methan (kommerziell erhältlich als PARSOL 1789), 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure, Digalloyltrioleat, 2, 2-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Ethyl-4- (bis (hydroxypropyl) ) aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-2- cyano-3, 3-diphenylacrylat, 2-Ethylhexylsalicylat, Glyceryl- p-aminobenzoat, 3, 3, δ-Trimethylcyclohexylsalicylat, Methyl- anthranilat, p-Dimethylaminobenzoesäure oder Aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, 2-Phenylbenzimidazol- 5-sulfonsäure, 2- (p-Dimethylaminophenyl) -5-sulfonbenz- oxazonsäure, Octocrylen, 2, 2' -Methylen-bis- [6- (2H- benzotriazol-2-yl) -4- (1, 1, 3, 3-tetramethylbutyl) -phenol] erhältlich von Ciba SC als TINOSORB™ M, 2, 4-Bis- [ (4- (2- ethylhexyloxy) -2-hydroxy) -phenyl] -6- (4-methoxyphenyl) - 1,3,5-triazin, erhältlich von Ciba SC als TINOSORB™ S und Mischungen dieser Verbindungen.
In den Zusammensetzungen sind auch Sonnenschutzmittel besonders brauchbar, wie sie in US-A-4, 937, 370, erteilt an Sabatelli am 26. Juni 1990, und US-A-4, 999, 186, erteilt an Sabatelli & Spirnak am 12. März 1991, offenbart sind. Die dort offenbarten Sonnenschutzmittel haben zwei eigene chromophore Gruppen in einem einzigen Molekül, die unterschiedliche UltraviolettStrahlungsabsorptionsspektren zeigen. Eine der chromophoren Gruppen absorbiert vorwiegend im UV-B-Strahlungsbereich, und die andere absorbiert stark im UV-A-Strahlungsbereich. Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse von Sonnenschutzmitteln sind 4-N,N- (2-Ethyl- hexyl)methyl-aminobenzoesäureester von 2,4- Dihydroxybenzophenon; N, N-Di- (2-ethylhexyl) -4- aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N- (2-Ethylhexyl)methyl-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxy- dibenzoylmethan; 4-N,N- (2-Ethylhexyl)methyl- aminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4- (2-hydroxyethoxy) - benzophenon; 4-N,N- (2-Ethylhexyl) - methylaminobenzoesäureester von 4- (2-Hydroxyethoxy) - dibenzoylmethan; N, N-Di- (2-ethylhexyl) -4- aminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4- (2-hydroxyethoxy) - benzophenon und N, N-Di- (2-ethylhexyl) -4-amino- benzoesäureester von 4- (2-Hydroxyethoxy) dibenzoylmethan und Mischungen davon. Die genauen Mengen hängen von dem/den gewählten Sonnenschutzmittel (n) und dem gewünschten Lichtschutzfaktor (LSF) ab.
Die erfindungsgemässen topischen Zusammensetzungen enthalten auch einen dermatologisch annehmbaren Träger. Die Formulierung "dermatologisch annehmbarer Träger" bedeutet hier, dass der Träger zur topischen Anwendung auf das Horngewebe geeignet ist, gute ästhetische Eigenschaften hat, mit den Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung und beliebigen anderen Komponenten verträglich ist und nicht zu ungünstigen Sicherheits- oder Toxizitätsbedenken führt.
Der Träger kann in vielen unterschiedlichen Formen vorliegen. Beispielsweise sind hier Emulsionsträger einschliesslich Öl-in-Wasser-, Wasser-in-Öl-, Wasser-in-Öl- in-Wasser und Öl-in-Wasser-in-Silikonemulsionen brauchbar.
A) Wasser-in-Silikon-Emulsion
Wasser-in-Silikon-Emulsionen enthalten eine kontinuierliche Silikonphase und eine dispergierte wässrige Phase. B) Öl-in-Wasser-Emulsionen
Andere bevorzugte topische Träger schliessen Öl-in-Wasser- Emulsionen mit einer kontinuierlichen wässrigen Phase und einer darin dispergierten hydrophoben, wasserunlöslichen Phase ("Ölphase") ein. Beispiele für geeignete Öl-in- Wasser-Emulsionsträger sind in US-A-5, 073, 371 von D. J. Turner et al., erteilt am 17. Dezember 1991, und US-A- 5,073,372 von D. J. Turner et al., erteilt am 17. Dezember 1991, beschrieben.
Experimenteller Teil
Verwendete Abkürzungen und Begriffe
SDS Sodium dodecylsulfate
EDTA Ethylendiamin-tetraessigsäure
NaHCO3 Natriumhydrogencarbonat
PBS Phosphate buffered saline
Proteinase K aus Trltirachium album.
HCl Chlorwasserstoff
HBr Bromwasserstoff
Beispiel 1: Herstellung einer Lotion
Eine Lotion wurde mittels herkömmlicher Methoden gemäss folgendem Rezept hergestellt (Angaben in Gewichts-%) :
Figure imgf000013_0001
Phasen A und B separat auf 750C erwärmen, unter Rühren, Phase A zu Phase B geben und homogenisieren, auf Raumtemperatur abkühlen lassen, dann pH-Wert mittels Phase C auf ca. 5.0 - 5.5 einstellen und unter Rühren, Phase D zugeben.
Beispiel 2: Herstellung einer Creme
Eine Creme wurde mittels herkömmlicher Methoden gemäss folgendem Rezept hergestellt (Angaben in Gewichts-%) :
Figure imgf000014_0001
Phasen A und B separat auf 750C erwärmen, unter Rühren, Phase B zu Phase A geben und homogenisieren. pH-Wert mit Phase C auf ca. 5.5 - 6.5 einstellen, bei ca. 65°C, die Komponenten der Phase D nacheinander zugeben und homogenisieren. Bei ca. 350C die Komponenten der Phase E nacheinander zugeben, auf Raumtemperatur abkühlen und wenn nötig pH-Wert wieder auf 5.0 - 5.5 stellen
Beispiel 3: Herstellung einer Sonnenschutzcreme
Eine Sonnenschutzcreme wurde mittels herkömmlicher Methoden gemäss folgendem Rezept hergestellt (Angaben in Gewichts- o ; .
Figure imgf000015_0001
Phasen A und B separat auf 75 °C erwärmen, unter Rühren Phase A zu Phase B geben und homogenisieren. pH-Wert der Phase C auf ca. 5.5 einstellen, auf 400C abkühlen lassen, dann Phase C und die Komponenten der Phase D nacheinander zugeben und pH-Wert mit Phase E auf 4.5 - 5.0 einstellen
Beispiel 4 : Bestimmung der Reduktion des Melaningehaltes nach der Behandlung von MelanoDerm Tissues des dunklen Hauttyps mit Testsubstanzen • Material und Methoden MelanoDerm Mel-300B Lot 6715 Kit G Long life Maintenace Medium 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 Proteinase K 5 mg/ml in 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8
500 mM NaHCO3 Chloroform/Methanol (2:1) Testsubstanzen: Verbindung 1 und Cystamin als Standard • Kultivierung der Tissues und Applikation der Teststoffe Die nach Vorschrift des Herstellers behandelten Tissues wurden in 6 Well Platten, welche 3 ml Medium pro Well enthielten, überführt. Die Tissues wurden auf Membraneinsate (Transwell Clear von Corning) gestellt. Ins untere Kompartiment wurden 2 ml Medium, ins obere 1 ml
Medium pipettiert. Die Testsubstanzen wurden als wässerige Lösung topisch appliziert. Pro Tissue wurden 10 mM appliziert. Alle 48 Stunden wurden das Medium und der Teststoff erneuert. Dazu wurde die Oberfläche der Tissues mit 500 μl, warmem PBS gespült und frische Testsubstanz appliziert. Nach 8 Tagen wurden von zwei Tissues je Behandlungsart die Testsubstanz entfernt und für weitere acht Tage mit normalem Medium ohne Teststoff weiter kultiviert. Die zwei weiteren Tissues pro Behandlungsart wurden weiter mit Teststoff inkubiert. Die Gesamtdauer des Experimentes betrug 16 Tage.
• Extraktion des Melanin
Die Membranen mit der pigmentierten Epidermis wurden mit einem Skalpell aus den Ständern ausgeschnitten und in Eppendorf Tubes mit Schraubverschluss überführt. Pro Tube wurden 200 μl 1% SDS in 10 mM Tris, 0.05 mM EDTA pH 6.8 und 20 μl Proteinase K pipettiert. Die Eppendorf Tubes wurden in einem Thermomixer bei 450C über Nacht inkubiert. Am nächsten Morgen wurden nochmals 20 μl Proteinase K zu jedem Tube pipettiert und für weitere 6 Stunden inkubiert. Das Lysat wurde durch Zugabe von 25 μl 500 mM NaHCO3 basisch gemacht und für 30 min. bei 8O0C im Thermomixer inkubiert. Um Fette und Proteine aus dem Lysat zu entfernen wurde dieses mit 200 ul Methanol/Chloroform (2:1) behandelt. Vom Überstand wurden 3 x 100 μl in eine 96 Well Platte pipettiert und die Absorption bei 450 nm gemessen.
Resultate
Figure imgf000017_0001
Die folgende Tabelle enthält bevorzugte Einzelverbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000018_0001

Claims

Patentansprüche
1. Topisch anwendbare Zusammensetzung, insbesondere für die Verwendung als Hautaufhellungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder ein Säureadditionssalz davon, enthält,
Figure imgf000019_0001
worin
X NH oder eine direkte Bindung und n 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3, bedeuten.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese 2-Guanidinoethyl-disulfid oder ein Säureadditionssalz davon, enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese die Verbindung der Formel (I) oder einer Gemisch dieser Verbindungen und/oder ihre Salze in Konzentrationen enthält, die im Bereich zwischen 0.005 und 50 Gew.- % (w/w) , vorzugsweise zwischen 0.05 und 5 Gew.-% (w/w), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.
4. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1-3 in Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Emulsion oder eingekapselt in Träger, wie die Makro-, Mikro- oder Nanokapseln, in Liposomen oder Chylomikronen, oder eingeschlossen in Makro-, Mikro- oder Nanoteilchen oder in Mikroschwämmen oder absorbiert auf pulverförmigen organischen Polymeren, oder mineralischen Trägern.
5. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1-3 in Form von Emulsionen W/O und O/W, Milch, Lotionen, Salben, gelierende und viskose, spannungsaktive und emulgierende Polymeren, Pommaden, Shampoos, Seifen, Gele, Puder, Sticks und Stifte, Sprays, Körperöle, Gesichtsmasken oder Pflaster.
6. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5 als Hautaufhellungsmittel.
7. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1-5 als Mittel zur Bleichung von Altersflecken.
8. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5' als Mittel zur Bleichung von Pigmentflecken.
9. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5 als Mittel zum Ausgleichen von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass diese ein Hautaufhellungsmittel zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Bleichung von Alters- und Pigmentflecken und zum Ausgleichen von unregelmässigkeiten in der Hautfärbung, ein Sonnenschutzmittel, ein Deodorant, eine Seife oder ein Flüssigsyndet, darstellt.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-5 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese enthält: a) eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Gemisch solcher Verbindungen und/oder ein Säureadditionssalz davon; b) eine sichere und wirksame Menge von mindestens einem zusätzlichen Hautpflegewirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Wirkstoffen für die Hautbleichung, die Depigmentierung, den Sonnenschutz und die Blockierung der UV Strahlen; und c) gegebenenfalls einen dermatologisch annehmbaren Träger.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-3 oder ein Gemisch solcher
Verbindungen oder ein Säureadditionssalz davon, zur Herstellung einer topisch anwendbaren Zusammensetzung, insbesondere für die Verwendung als Hautaufhellungsmittel zur Aufhellung der Hautfarbe, zur Bleichung von Alters- und Pigmentflecken und/oder zum Ausgleichen von Unregelmässigkeiten in der Hautfärbung.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen.
14. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Sonnenschutzmitteln.
15. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Deodorantien.
16. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Seifen und Flüssigsyndets .
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 12-16 zur Herstellung von Zusammensetzungen, die einen pH Wert von 3- 11, vorzugsweise 3-6.5, aufweisen.
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