DE2137044A1 - Guanidinomercaptocarbonsaeuren - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A.VAN DER WERTH - DR. FRANZ LEDERER

2, HAMBURG 90 ⁸ MÜNCHEN 8O

WIL.TOR«. .TR. S₃ - TEU .0.U. 770.6, LUCU-CAHN-T.. ». - T.L. ...... 4*0.46

München, 21. Juli 1971 L/ha

DIMIALT Aktiengesellschaft, 8 München 13, Friedrichstr. 18

Guanidinomercaptocarbonsäuren

»»c-Guanidinocarbonsäuren kann man aus ^-Aminocarbonsäuren nur durch Umsetzung mit S-Alkylisothioharnstoffen oder £?-Alkylisoharnstoffen darstellen. Eine direkte Umsetzung mit Cyanamid ist nicht möglich.

Uberraschenderv/eise wurde im Gegensatz dazu gefunden, daß Aminomercaptocarbonsäuren, deren die Aminogruppe tragendes Kohlenstoffatom benachbart oder nur durch eine Methylengruppe getrennt ist von dem die Mercaptogruppen tragenden Kohlenstoffatom, spontan und quantitativ mit Cyanamiden zu den entsprechenden Guanidinomercaptocarbonsäuren reagieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Guanidinomercapto carbonsäuren der allgemeinen Formel

HS-CR¹R²-(CH₀) -CR³R⁴ ζ η ι

N-R⁵

209885/136 4 _Q

imr ^n- (R⁶

- (R⁶) ₂

DEUTfCHI IANK AC. HARBURO 93/20 813 POtT(CHECKi HAMBURG 1173 20

in der R oder R eine Carboxylgruppe und die übrigen Reste R (R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ bzw. R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶) Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 C Atomen und η = O oder 1 bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminomercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel

HS-CR¹R²-(CH₂)_n-CR³R⁴

II NHR⁵

in der R , R , R , R ', R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bzw. deren Disulfid in neutraler oder schwach alkalischer Lösung mit einer Lösung eines Cyanamids der allgemeinen Formel

N=C-NZ₂

in v/elcher Z Wasserstoff, C,-C^-Alkyl oder Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bedeutet, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Disulfide der Guanidinomercaptocarbonsäuren als solche isoliert oder reduktiv in die entsprechenden Thiolverbindungen überführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in wäßriger Lösung durchgeführt.

Die Reaktion beginnt mit der Anlagerung des Cyanamids bzw. Dinatriumcyanamids oder Ν,Ιί-Dialkylcyanamids an die Thiolgruppe und verläuft im Sinne einer Transguanylierung unter wahrscheinlicher Bildung eines nicht isolierbaren Zwischenproduktes, das man z.B. als 2,2-Diaminothiazolidincarbonsäure bzw. 2,2-Diaminotetrahydrothiazin-(1,3)-carbonsäure formulieren kann, weiter zur Guanidinomercaptocarbonsäure.

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Vermutlich gilt folgendes Reaktionsschema;

+

HS-CR¹R²-(CH₀) -CR³R⁴ /. η

NH,

HN

H₂N

Xi-S-CR¹R²- (GH«) -CR³R⁴ / ζ η ι ■

NH,

CR¹R²MCH₀) -CR³R⁴

S · NH

C.

\ N NH

HS-CR¹R²-(CH₀) -CR³R⁴ 2 η

NH C

NH.

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Die Disulfide der Aminomercaptocarbonsäuren reagieren mit Cyanamid nicht. Liegt jedoch gleichzeitig eine kleine Menge der korrespondierenden Mercaptoverbindung vor/ die man entweder als solche zusetzen oder durch ein geeignetes Reduktionsmittel in situ erzeugen kann, so erhält man als Endprodukt einer Reaktionskette das Disulfid der entsprechenden Guaridinomercaptocarbonsäure. Die Reaktion verläuft unter Bildung der Guanidinomercaptocarbonsäure aus der vorliegenden katalytischen Menge des Thiols, die dann ihrerseits das Disulfid reduziert, wobei sie selbst in das Disulfid der Guanidinomercaptocarbonsäure übergeht. Das neugebildete Thiol reagiert dann in der beschriebenen Weisemit Cyanamid weiter bis das gesamte Disulfid der Aminomercaptocarbonsäure in das Disulfid der Guaridinomercaptocarbonsäure umgewandelt ist.

Die für die Umsetzung erforderliche katalytische Menge der Aminomercaptocarbonsäure kann aus dem korrespondierenden Disulfid durch Zusatz geringer Mengen reduzierend wirkender Substanzen wie z.B. ThiqjLykolsäure, Natriumsulfit oder Alkallcyanid erzeugt werden.

Die gegebenenfalls erhaltenen Disulfide der Guanidinomercaptocarbonsäuren können in die entsprechenden Thiolverbindungen umgewandelt werden durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, den man in saurer Lösung durch Aluminium, Zink oder Zinn erzeugen kann oder vorzugsweise elektrolytisch an Kathoden aus Metallen wie Zinn, Kupfer, Nickel o.a., die mit den Disulfiden vorübergehend in Reaktion treten, Die erhaltenen Guanidinomercaptocarbonsäuren, insbesondere die bevorzugte 2-Guanidino-S-mercaptocarbonsäure, haben ein höheres Reduktionspotential als die entsprechenden Aminomercaptocarbonsäuren und sind in der Lage, Disulfide spielend leicht zu den entsprechenden Thiolen zu reduzieren. Sie stellen daher z.B. potente keratolytisch oder mucolytisch wirkende Substanzen dar, die als haarverformende oder schleimlösende Mittel eingesetzt werden können. Die erhöhte Reaktionsfähigkeit ihrer Thiolgruppe läßt generell überall dort ihre Anwendung als vorteilhaft erscheinen, wo z.B. Cystein

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oder ähnliche Verbindungen aufgrund ihrer Thiolgruppe eingesetzt werden.

Die Erfindung betrifft daher auch kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen, in denen die erfindungsgemäßen Guanidinomercaptocarbonsäuren, vorzugsweise 2-Guanidino-3-mercaptocarbonsäure, als haarverformendes bzw. schleimlösendes Mittel verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen erläutert:

Beispiel 1

175,5 g Cysteinhydrochlorid-monohydrat (1 Mol) und

84 g Cyanamidlösung, 50%ig, (1 Mol) werden mit 100 ml Wasser und 150 g Eis versetzt. Unter Eiskühlung stellt man den pH-Wert mit konz. Natronlauge auf 8. Die Temperatur steigt trotz Kühlung auf 40° C an. Man hält das pH etwa 30 Minuten bei 8. Es scheiden sich grobe Kristalle, meist in Form viereckiger Doppelpyramiden, ab, die alsbald abgesaugt werden. Man wäscht nacheinander mit Wasser, Alkohol und Aceton. Nach Trocknen erhält man 121 .g 2-Guanidino-3-mercaptopropionsäure {= 74 % d. Th.) .

Beispiel 2

24 g Cystin (0,1 Mol) werden in 100 ml Wasser suspendiert und * mit 20 ml konz. Ammoniaklösung versdtzt. Unter Rühren gibt man dazu 20 ml einer 50%igen Cyanamidlösung und 1,5 g Cysteinhydrochlorid. Nach kurzer Zeit steigt die Temperatur auf 40-45 C an, ohne daß Lösung eintritt. In der Suspension finden sich jedoch jetzt ausschließlich rechteckige Blättchen, die man absaugt und trocknet. Man erhält 32,6 g 3,3'-Dithio-bis-(2-guanidinopropionsäure)

- Ν,Ν'-Diguanylcystin.

Beispiel 3 . ■ -

Zu einer Suspension von 24 g Cystin (0,1 Mol) in 100 ml Wasser und 20 ml konz. Ammoniak werden 20 ml einer 50%igen Cyanamidlösung und 0,5 g Kaliumcyanid gegeben. Nach kurzer Zeit steigt die Temperatur an, ohne daß Lösung eintritt, Die Kristalle

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τ-r ο π η / / haben sich in rechteckige Blättchen umgewandelt, von

denen abgesaugt wird.

Ausbeute; 29,9 g 3,3'-Dithio-bis-(2-guanidinopropionsäure)

= Ν,Ν'-Diguanylcystin

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 24 g Cystin (0,1 Mol) in 100 ml Wasser und 20 ml konz. Ammoniak gibt man 20 ml 50%ige Cyanamidlösung und 1 g Natriumsulfit. Die Temperatur steigt allmählich auf 50° C an und die in der Suspension vorhandenen Kristalle wandeln sich, ohne daß Lösung eintritt, in rechteckige Blättchen um, von denen abgesaugt wird.

Ausbeute: 30,15 g 3,3'-Dithiobis-(2-guanidinopropionsäure)

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 26,8 g Homocystin (0,1 Mol) in 200 ml Wasser und 20 ml konz. Ammoniak werden 20 ml einer 50%igen Cyanamidlösung und 1 g Kaliumcyanid gegeben. Allmählich tritt Erwärmung ein und der Kristallbrei verwandelt sich in einen solchen aus rautenförmigen Blättchen.

Ausbeute: 29,4 g 4,4'-Dithiobis-(2-guanidinobuttersäure) Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.

Beispiel 6

Man löst 40,5 g 3,3'-Dithiobis-(2-guanidinopropionsäure) = N,N'-Diguanylcystin (0,125 Mol) in 200 ml Wasser durch Zusatz von 40 ml konz. Salzsäure auf und gibt zu dieser Lösung, die sich in einem als Elektrolysiergefäß dienenden Becherglas befindet, 200-300 mg Zinn hinzu. Als Kathode befindet sich ein Kupferüech am Boden des Becherglases, in die Kathodenlösung taucht ein mit halbkonzentrierter Salzsäure gefüllter Tonzylinder ein, der als Diaphragma dient. In die Salzsäure taucht als Anode ein Kohlestab ein. Man legt eine Gleichspannung aus einer Niederstromquelle an und reduziert

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bei einer Stromstärke von 2 A innerhalb von 5-6 Stunden das Disulfid zur entsprechenden Mercaptoverbindung. Den Verlauf der Reaktion kontrolliert man durch Titration der gebildeten SH-Gruppen.

Die reduzierte Lösung wird filtriert und zu einem dicken Sirup eingeengt, den man in 70 ml Äthanol aufnimmt und bei 40° C neutralisiert. Man rührt 30 Minuten unter-Kühlen nach,,saugt ab, wäscht mit Äthanol und trocknet an der Luft. Man erhält 29,3 g 2-Guanidino-3-mercaptopropionsäure

(= N-Guanylcystein) =72 % d. Th.

Beispiel 7

35 g Isocystein-hydrochlorid (0,2 Mol) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 16,8 g Cyanamidlösung, 50%ig, (0,2 Mol) versetzt. Unter Eiskühlung wird das pH mit konz. Natronlauge auf 7,5 - 8,0 gestellt. Trotz der Kühlung erfolgt starke Erwärmung. Während der schnell einsetzenden Kristallbildung steigt der pH-Wert über 8 an und wird mit Eisessig auf 7,8 - 0,8 zurückgestellt. Man isoliert kräftige sechseitige Kristalle des N-Guanylisocysteins in einer Ausbeute von 31 g.

Beispiel 8

15 g Isocystein-hydrochlorid v/erden in 50 ml Wasser und 60 ml Dioxan suspendiert und mit 9,8 g Ν,Ν-Diäthylcyanamid versetzt. Mit insgesamt 12 ml konzentrierter Natronlauge wird der pH-Wert bei 8 gehalten. Nach etwa 15 Minuten fällt ein Niederschlag in Form eines dicken Kristallbreis aus. Man erhält 16,3 g rohes N-(N¹,N'-Diäthylguanyl)-isocystein, das man aus Wasser umkristallisiert. Die sechsseitigen, quader.förmigen Kristalle sind schwer löslich in heißem und unlöslich in kaltem Methanol.

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Claims (7)

Patentansprüche

1) Guanidinomercaptocarhonsäuren der allgemeinen Formel

12 V 4
HS-CR¹R-(CH₀) -CR^-3R
ζ. η

N-R⁵

HN N-(R⁶)₂

1 3
in der R oder R eine Carboxylgruppe und· die übrigen Reste R

(R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ bzw. R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶) Wasserstoff oder ^ eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 C Atomen und η == O oder 1 bedeuten, und ihre Disulfide.

2) Verfahren zur Herstellung von Guanidinomercaptocarbonsäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Amino- mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel

HS-CR¹R²-(CH₀) -CR³R⁴
i η

II

NHR⁵

in der R , R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bzw. deren Disulfid in neutraler oder schwach alkalischer W Lösung mit einer Lösung eines Cyanamids der allgemeinen Formel

NSC-NZ,

in welcher Z Wasserstoff, C-j-C-j-Alkyl oder Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bedeutet, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Disulfide der Guanidinomercaptocarbonsäuren als solche isoliert oder reduktiv in die entsprechenden Thiolverbindungen überführt.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Disulfid einer Aminomercaptocarbonsäure der Formel II in Gegenwart

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von in der Lösung selbst durch Zusatz von reduzierend wirkenden Substanzen, wie Thioglykolsäure, Natriumsulfit oder Alkalicyanid erzeugten katalytischen Mengen der entsprechenden Mercaptoverbindung mit dem Cyanamid umsetzt.

4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Disulfide der Guanidinomercaptocarbonsäuren mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff, der in saurer Lösung von Aluminium, Zink oder Zinn erzeugt wird, reduziert.

5) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Disulfide der Guanidinomercaptocarbonsäuren elektrolytisch an Kathoden, z.B. Zinn-, Kupfer- oder Nickel- ä kathoden, reduziert.

6) Verwendung der Guanidinomercaptocarbonsäuren gemäß Anspruch 1 als aktive Reduktionsmittel von Disulfid-Gruppen.

7) Verwendung der Guanidinomercaptocarbonsäuren gemäß Anspruch als keratolytisch oder mucolytisch wirkende Substanzen.

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