WO2007023775A1 - 心房細動治療剤 - Google Patents

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atrial fibrillation
therapeutic agent
compound
active ingredient
acid
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PCT/JP2006/316349
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Koichi Wada
Noriyuki Masuda
Keiichi Taniguchi
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a therapeutic agent for atrial fibrillation containing an I current inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention relates to (-)-N- ⁇ 2-[(R) -3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbol) piperidino] ethyl ⁇ -4 -It relates to a therapeutic agent for atrial fibrillation containing fluorobenzamidophosphate as an active ingredient.
  • Atrial fibrillation is a disorder in which the atrium is excited with high frequency and is not a fatal arrhythmia. Strict management is required due to the significant decline.
  • an atrial thrombus caused by a bloodstream depression is fatal, resulting in cerebral embolism, and even if saved, neurological disorders such as paralysis remain, resulting in a markedly lower QOL. This is a serious problem that should be solved in Japan, which has faced an aging society.
  • Atrial fibrillation is generally divided into seizures, persistence, and persistence by the duration of fibrillation.
  • persistent atrial fibrillation is difficult to restore sinus rhythm, and the disordered excitement of the atrium propagates to the ventricle, causing the ventricle to contract irregularly and frequently. Therefore, a therapy that uses atrial fibrillation treatments to block the stimulation conduction of the atrioventricular node existing between the atria and the ventricles to block the ventricular pulsation regularly and at a low frequency (ventricular pulsation). Adjustment therapy) is selected.
  • beta blockers that suppress atrioventricular nodal function (athenolol as a typical drug) or Ca antagonists (a veranomil as a typical drug) are used for this ventricular pulsatile control treatment.
  • Drugs have a problem of having an effect on the systemic circulation, for example, a cardiac suppressive action and a blood pressure lowering action.
  • sinus rhythm means the state where the heart is beating by pacing the sinoatrial node.
  • the pacemaker cells in the cardiac sinoatrial node are permeable to sodium and potassium ions.
  • the presence of ion currents activated by membrane potential hyperpolarization and ⁇ -receptor stimulation has been confirmed and is called I current (Difrancesco D. et al. J. Physiol. 377: 61- ff
  • Patent Document 1 discloses isoquinoline-induced f-current inhibitor f
  • the body or a salt thereof has a heart rate lowering effect.
  • these compounds are useful for the treatment of atrial fibrillation, but any pharmacological data indicating that they can be used for the treatment of atrial fibrillation is also described.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO00 / 75133
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for atrial fibrillation comprising an I current inhibitor as an active ingredient and f
  • the object is to provide a medicine expected to have no side effects.
  • the subject of the present invention is (-)-N- ⁇ 2-[(R) -3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrosoquinoline-2-carbol) pipe. It is intended to provide a therapeutic agent for atrial fibrillation containing lysino] ethyl ⁇ -4-fluorobenzamidophosphate as an active ingredient.
  • the present invention was completed by confirming that it is useful as an agent for treating atrial fibrillation.
  • (-)-N- ⁇ 2-[(R) -3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbol) piperidino] represented by the following structural formula
  • the present invention was completed by confirming that ethyl ⁇ -4-fluorobenzamidophosphate (hereinafter sometimes referred to as “Compound A””) May be particularly useful as a therapeutic agent for atrial fibrillation. That is, the present invention relates to a therapeutic agent for atrial fibrillation containing an I current inhibitor as an active ingredient, particularly a compound A f.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for atrial fibrillation comprising
  • the present invention is useful as a therapeutic agent for atrial fibrillation.
  • a preferred embodiment of the present invention is an atrial fibrillation treatment comprising an I current inhibitor as an active ingredient f
  • a preferred embodiment is a therapeutic agent for atrial fibrillation containing Compound A as an active ingredient. Specifically, it is as follows.
  • a therapeutic agent for atrial fibrillation containing an f current inhibitor as an active ingredient.
  • I current inhibitor refers to a compound that inhibits I current.
  • Compound A zatebrazine (Zatebr f f
  • I current inhibitors such as ivabradine
  • a therapeutic agent for atrial fibrillation is a drug that suppresses atrioventricular nodules and appropriately maintains the ventricular pulsation state when atrial fibrillation is sustained.
  • Compound A is produced by the method described in Patent Document 1 or by a production method based thereon. It is readily available. Zatebradine can be easily obtained by the method described in US Pat. No. 4,490,369, and ivabradine can be easily obtained by the method described in European Patent No. 534859 or by a production method according to them.
  • Compound A is a monophosphate force (-) -N- ⁇ 2- [(R)-3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydric oral isoquinoline-2-carbol ) Piperidino] ethyl ⁇ -4-fluorobenzamide can form salts with acids in addition to phosphates.
  • the strong salt is a pharmaceutically acceptable salt, it is included in the present invention.
  • inorganic acids such as hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid
  • inorganic acids such as hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid
  • organic acids such as malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aspartic acid, or glutamic acid.
  • (-)-N- ⁇ 2- [(R) -3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbol) piperidino] ethyl ⁇ -4- Fluorobenzamide includes various hydrates and solvates of free forms or pharmaceutically acceptable salts thereof, and substances having crystalline polymorphs.
  • the preparation of the present invention can be prepared by a commonly used method using a pharmaceutical carrier, excipient and the like which are usually used in the art.
  • Administration is orally by tablets, pills, force capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions
  • Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • the solid composition for oral administration according to the present invention tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with polybulurpyrrolidone and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition contains additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers, and solubilizing agents according to conventional methods. It may be.
  • tablets or pills may be sugar-coated, such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a gastric or enteric substance. You may coat with rum.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, etc., commonly used inert diluents such as purified Contains water or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • aqueous solution or suspension include distilled water for injection or physiological saline.
  • water-insoluble solution or suspension include propylene dallicol, vegetable oils such as polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • a transmucosal agent such as a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added to form solids, liquids or semisolids.
  • Nasal agents are administered using ordinary spray devices, nasal containers, tubes, or intranasal inserts.
  • the drug used in the present invention is administered to a patient having atrial fibrillation.
  • the daily dose is usually about 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 300 mg / kg, more preferably 0.1 to 100 mg. Divide into 4 times.
  • the appropriate daily dose is approximately 0.001 to 100 mg per body weight, and is administered once or multiple times a day. The dosage is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc.
  • An electrode catheter was inserted from the left femoral artery under halothane anesthesia, and the tip was placed at the His bundle uncoronary apex, and a His bundle electrocardiogram was recorded.
  • a base catheter was inserted through a sheath introducer placed in the right femoral vein, and the tip was fixed to the inner wall of the right atrium. Electrodes for body surface electrocardiogram recording were attached to the limbs, and the second lead electrocardiogram was recorded. The drug was administered via a sheath introducer placed in the left femoral vein.
  • Compound A and ivabradine were administered intravenously at a dose of O.lmg / kg.
  • the reference compound, verabamil was administered intravenously at a dose of O.lmg / kg.
  • the group to which the solvent was administered was designated as the control group.
  • the His bundle electrocardiogram AH interval was measured during sinus rhythm and when the right atrium was paced at 400 msec and 300 msec intervals. Compound AO.lmg / kg was administered intravenously, and the His bundle electrocardiogram AH interval was measured 1 hour later.
  • the control drug Verabamil measured the His bundle ECG AH interval before and 30 minutes after its administration. The effect of the compound is shown by the amount of change from the pre-drug value of each His bundle electrocardiogram AH interval during sinus rhythm and pacing the right atrium at 400 msec and 300 msec intervals, compared with the control group (Student 'st Test). The significance level was 5%.
  • the His bundle electrocardiogram AH interval means the time for electrical excitement to pass through the atrial force atrioventricular node and reach the His bundle.
  • His bundle electrocardiogram AH interval is an index indicating the stimulation conduction function of the atrioventricular node. Hissing ECG AH interval under sinus rhythm during force pacing with sinus rhythm during force pacing was significantly prolonged at a significance level of 1%. This result indicates that Compound A inhibited the atrioventricular node function under high-frequency stimulation conditions. Ivabradine has a significance level of 5%. Overall, the results were similar to those of Compound A, although there was considerable misunderstanding. However, Compound A has a better profile than ivabradine by significantly extending the AH interval when pacing the right atrium at 400 msec and 300 msec intervals at a significant level of 1%! Conceivable. Since atrial fibrillation is a condition in which the atrium is frequently excited, Compound A can adjust the number of ventricular beats to an appropriate range by suppressing the atrioventricular node function during atrial fibrillation.
  • Verapamil significantly prolonged his bundle ECG AH interval both during sinus rhythm and under frequent pacing stimulation.
  • Tiberabamil is known to induce atrioventricular block. This is presumed to be due to suppression of atrioventricular nodules even during sinus rhythm.
  • Compound A and ivabradine inhibit atrioventricular nodal function at high frequency but do not inhibit atrioventricular nodal function during sinus rhythm. This pharmacological characteristic is clearly different from the existing drug veranomil. Therefore, Compound A and ivabradine are thought to be able to regulate ventricular pulsation during atrial fibrillation without causing atrioventricular block, and are expected to be useful drugs as therapeutic agents for atrial fibrillation in clinical settings.
  • Compound A was administered intravenously at a dose of 0.3 mg / kg.
  • Atenolol a control compound j8 blocker, was administered intravenously at a dose of 1 mg / kg.
  • the group administered with the solvent was used as a control group.
  • Compound A is expected to have fewer side effects compared to Verapamil, a Ca antagonist that has been used as a therapeutic agent for atrial fibrillation. Therefore, it is considered to be clinically effective for the treatment of atrial fibrillation.
  • FIG. 1 shows the effect of Compound A on His bundle electrocardiogram AH interval in anesthesia.
  • sinus rhythm indicates sinus rhythm.
  • Pacing indicates atrial pacing (electrical stimulation).
  • Pacing (msec) of 400 and 300 indicate the state where the atrium is paced at intervals of 400 or 300 msec, respectively.
  • msec indicates 1 / 1000th of a second.
  • Delta AH interval (msec) indicates the difference in His bundle ECG AH interval before and after administration of Compound A or ivabradine.
  • Vehicle means the solvent administration control group
  • Compound A means Compound A
  • Ivabradine means ivabradine.
  • * * Means that the risk rate is less than 1% and there is a significant difference compared to the control group.
  • Fig.2 shows the His bundle ECG AH interval of verabamil (control drug) in anesthesia Shows the action.
  • Verapamil means Verabamil (control drug).
  • Other symbols have the same meaning as in Figure 1.
  • FIG. 3 shows the effect of Compound A on ventricular rate under atrial burst stimulation in anesthetized pigs.
  • “Change of the number of R waves (firings / min)” indicates the difference in the number of body surface electrocardiogram R waves per minute before and after drug administration.
  • Atenolol stands for atenolol. * Means that the risk rate is less than 5% and there is a significant difference compared to the control group.
  • Other symbols have the same meaning as in Figure 1.

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Abstract

If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤を提供することを課題とする。本発明の解決手段は、If電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤に関する。特に(-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジノ]エチル}-4-フルオロベンズアミド一リン酸を有効成分として含有する心房細動治療剤を解決手段とする。本発明の有効成分は、心房細動治療剤として従来用いられているＣａ拮抗薬のベラパミル、及びβブロッカーのアテノロールと比較して、より心房細動治療剤として好適な性質を有している。

Description

心房細動治療剤
技術分野
[0001] 本発明は医薬、殊に I電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤に関 f
する。特に本発明は (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ-ル)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドーリン酸を有効成分として 含有する心房細動治療剤に関する。
背景技術
[0002] 我が国において、心房細動の頻度は加齢とともに増加し、 65歳以上の約 6%が心房 細動に罹患していると推計される。心房細動は無秩序かつ高頻度に心房が興奮する 病態であり、致死性不整脈ではないものの、頻脈の持続による心機能障害の発生や 自覚症状の発現による QOL (クオリティ ·ォブ ·ライフ）の著しい低下があるため、厳格 な管理が求められている。更に、血流のうつ帯により心房血栓が発生し、これに起因 する脳塞栓症は致死的であり、たとえ救命されたとしても麻痺などの神経障害が残存 し、より著しく QOLを低下させる。これは高齢ィ匕社会を迎えた本邦において解決すベ き深刻な問題である。
心房細動は一般に細動が持続している時間によって発作性、持続性、永続性に分 けられる。特に永続性心房細動は洞調律を回復するのが困難であり、心房の無秩序 な興奮が心室に伝播し、不規則かつ高頻度に心室が収縮する状態が持続する。し たがって、心房細動治療剤を用いて、心房と心室の間に存在する房室結節の刺激 伝導を一部遮断して心室拍動を規則的かつ低頻度にする治療法 (心室拍動調整治 療）が選択される。現在、この心室拍動調整治療には、房室結節機能を抑制する β ブロッカー (代表的薬剤としてァテノロール)、又は Ca拮抗薬 (代表的薬剤としてベラ ノミル)が用いられているが、これらの既存薬剤は全身循環に対する作用、例えば心 抑制作用や血圧低下作用を有することが問題とされている。なお、ここで洞調律とは 洞房結節の歩調取りにより、心臓が拍動している状態を意味する。
心臓洞房結節のペースメーカー細胞では、ナトリウムイオンやカリウムイオンを透過さ せ、膜電位の過分極や β受容体刺激により活性化されるイオン電流の存在が確認さ れており、 I電流（I current)と呼ばれている（Difrancesco D. et al. J. Physiol. 377: 61- f f
88, 1986, Irisawa H, et al. Physiol. Rev. 73:197—227,1993; DiFracesco D., Annu. Re v. Physiol., 55: 455-472, 1993)。この I電流は洞房結節に自発的な電気的興奮を生 f
じさせることが知られている。 I電流阻害剤はこの電気的興奮の頻度を低下させること f
から、心拍数低下剤として有用であることは知られていた力 これまでに房室結節の 機能を抑制し、心房細動の心室拍動数調整をする心房細動治療剤として有用である ことは知られていな力つた。また、特許文献 1には I電流阻害剤であるイソキノリン誘導 f
体又はその塩が、心拍数低下作用を有することが記載されている。しかしながら、そ れらの化合物が心房細動の治療に有用であることは記載されていないばかりか、心 房細動の治療に用いられ得ることを示す薬理データも一切記載されて 、な 、。
[0003] 特許文献 1：国際公開パンフレット WO00/75133号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、 I電流阻害剤を有効成分とする心房細動治療剤として有用かつ f
副作用のないことが期待される医薬を提供することにある。特に本発明の課題は (-)- N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ-l,2,3,4-テトラヒドロィソキノリン-2-カルボ-ル)ピぺリジノ ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドーリン酸を有効成分として含有する心房細動治療 剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 発明者等は I電流阻害剤につ!、て鋭意検討した結果、それらの I電流阻害剤は心 f f
房細動治療剤として有用であることを確認し本発明を完成した。また、特に下記構造 式で示す (-) - N-{2-[(R)-3-(6,7-ジメトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ -ル)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドーリン酸（以下「ィ匕合物 A」と!、うこと がある）が心房細動治療剤として特に有用であることを確認し本発明を完成した。即 ち本発明は I電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤、特に化合物 A f
を有効成分とする心房細動治療剤に関する。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
H3P04 発明の効果
[0006] 本発明は心房細動治療剤を提供するものとして有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の好ま 、態様は、 I電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療 f
剤であり、更に好ましい態様は、化合物 Aを有効成分として含有する心房細動治療 剤である。具体的には下記の通りである。
[1]1
f電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤。
[2]1電流阻害剤が (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2 f
-カルボ-ル)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド、ザテブラジン、ィバブラジン 、又はそれらの塩力も選択される化合物である、 [1]記載の心房細動治療剤。
[3] (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ-ル)ピ ペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド、又はその塩を有効成分として含有する心 房細動治療剤。
[4] (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ-ル)ピ ペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドーリン酸を有効成分として含有する心房細 動治療剤。
更に本発明を詳述する。
「I電流阻害剤」とは、 I電流を阻害する化合物をいう。化合物 A、ザテブラジン (Zatebr f f
adine)、ィバブラジン（Ivabradine)等の I電流阻害剤が挙げられる。 I電流阻害剤とし f f
て最も好ましくは化合物 Aである。
「心房細動治療剤」とは、房室結節を抑制し、心房細動が持続している時の心室拍 動状態を適正に保つ薬剤である。
[0008] 化合物 Aは特許文献 1に記載された方法により、あるいはそれに準じた製法により 容易に入手可能である。また、ザテブラジンは米国特許第 4490369号に記載された 方法により、ィバブラジンは欧州特許 534859号に記載された方法により、あるいは それらに準じた製法により容易に入手可能である。
化合物 Aは一リン酸塩である力 （-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒド 口イソキノリン- 2-カルボ-ル)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドはリン酸塩の ほか、酸との塩を形成することができる。力かる塩が製薬学的に許容され得る塩であ る限りにおいて本発明に包含される。具体的には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸 、硫酸、硝酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク 酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸 との塩が挙げられる。なお、（-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソ キノリン- 2-カルボ-ル)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドには、フリー体又 はその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有 する物質も包含する。
本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用 いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、力 プセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内 等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜 液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、少なく とも 1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、及び/又はメタケイ 酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈 剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコー ル酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤 又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィ ルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え ば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化 剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい てもよい。
[0010] 非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳 濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生 理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなァ ルコール類、又はポリソルベート 80 (局方名）等がある。このような組成物は、さらに等 張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでも よい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射 によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水 又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の 方法に従って製造することができる。例えば公知の pH調整剤、防腐剤、増粘剤ゃ賦 形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常の スプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。 本発明に用いられる薬剤は、心房細動を有する患者に対し投与される。 1日の投与 量は、通常経口投与の場合、約 0.01〜1000mg、好ましくは 0.1〜300mg/kg、更に好 ましくは 0.1〜100mgが適当であり、これを一日 1回で、あるいは 2乃至 4回に分けて投 与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり約 0.001〜100mgが 適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考 慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
[0011] [実施例]
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1 ィヌ心臓房室結節機能抑制試験
1.実験方法
試験には雄性ビーグル犬を使用した。ハロセン麻酔下に左大腿動脈より電極カテー テルを挿入し、その先端をヒス束無冠尖に留置し、ヒス束心電図を記録した。右大腿 静脈に留置したシースイントロデューサーを介してべ一シング用カテーテルを挿入し 、その先端を右心房内壁に固定した。四肢には体表面心電図記録用の電極を装着 し、第二誘導心電図を記録した。薬物は左大腿静脈に留置したシースイントロデュー サーを介して投与した。
2.薬物
化合物 A及びィバブラジンは O.lmg/kgの用量を静脈内に投与した。対照化合物であ るべラバミルは O.lmg/kgの用量を静脈内に投与した。溶媒を投与した群をコントロー ル群とした。
3.評価項目および統計処理
手術を終了してから安定期間をお 、た後、洞調律時および 400msecおよび 300msec の間隔で右心房をぺーシングした時のヒス束心電図 AH間隔を測定した。化合物 AO . lmg/kgを静脈内投与し、 1時間後に上述のヒス束心電図 AH間隔を測定した。対照 薬剤べラバミルはその投与前と投与 30分後に上述のヒス束心電図 AH間隔を測定し た。化合物の作用は洞調律時および 400msecおよび 300msecの間隔で右心房をぺー シングした時の各ヒス束心電図 AH間隔の薬物投与前値からの変化量で示し、コント ロール群との比較 (Student' s t検定）を実施した。有意水準は 5%とした。なお、ヒス 束心電図 AH間隔とは、電気的興奮が心房力 房室結節を通過してヒス束に到達す る時間を意味する。
4.結果および考察
結果を図 1に示す。ヒス束心電図 AH間隔は房室結節の刺激伝導機能を表す指標で ある。化合物 Aの投与により洞調律時のヒス束心電図 AH間隔には作用がな力つた 力 ぺーシングによる高頻度刺激条件下のヒス束心電図 AH間隔は、有意水準 1%で 有意に延長された。この結果は高頻度刺激条件下において化合物 Aが心臓房室結 節機能を抑制したことを示している。ィバブラジン (Ivabradine)は、有意水準 5%で有 意差がつかな力つたものの、全体的に化合物 Aと同様の結果を示した。しかしながら 、化合物 Aは 400msecおよび 300msecの間隔で右心房をぺーシングした時の AH間 隔を有意水準 1%で有意に延長したことにより、ィバブラジンよりも良好なプロフィール を有して!/、ると考えられる。心房細動は心房が高頻度興奮する病態であることから、 化合物 Aは心房細動時に心臓房室結節機能を抑制することにより、心室拍動数を適 切な範囲に調整できる。
一方、対照化合物である Ca拮抗薬べラバミル (Verapamil)の結果を図 2に示す。ベラ ノ ミルは洞調律時およびぺーシングによる高頻度刺激下双方のヒス束心電図 AH間 隔を有意に延長した。臨床にぉ 、てべラバミルは房室ブロックを誘発することが知ら れている力 これは洞調律時においても心臓房室結節を抑制することに起因すると 推測される。
以上をまとめると、化合物 A及びィバブラジンは高頻度時の心臓房室結節機能を抑 制するが、洞調律時の房室結節機能を抑制しない。この薬理的特質は既存薬のベラ ノミルと明らかに異なっている。従って、化合物 A及びィバブラジンは房室ブロックを 引き起こさずに心房細動時の心室拍動を調整することができると考えられ、臨床現場 において心房細動治療薬として有用な薬物になり得ると期待される。
[0013] 実施例 2
麻酔ブタ心室拍動数測定試験
1.試験方法
試験には雄性ブタ (Landrace/White F1)を用いた。ペントバルビタール麻酔下に右側 第 4肋間より開胸し、露出させた右心房表面に電気刺激用電極を縫着した。四肢に は体表面心電図記録用の電極を装着し、第二誘導心電図を記録した。右大腿静脈 には薬物投与用カテーテルを留置した。
2.薬物
化合物 Aは 0.3 mg/kgの用量を静脈内に投与した。対照化合物の j8ブロッカーであ るァテノロール (Atenolol)は 1 mg/kgの用量を静脈内に投与した。溶媒を投与した群 をコントロール群とした。
[0014] 3.評価項目および統計処理 電気刺激用電極を介して右心房に 50Hzのバースト刺激を加え、 1分間当たりの心室 拍動数を体表面心電図の R波として計測した。化合物 Aあるいは対照薬剤を投与し て、 30分後に再び右心房に 50Hzバースト刺激を加え、その時の 1分間当たりの体表 面心電図の R波を計測した。化合物の作用は 1分間あたりの体表面心電図 R波の薬 剤投与前値からの変化量として示し、コントロール群との比較には Student' s t検定 を実施した。有意水準は 5%とした。
4.結果および考察
結果を図 3に示す。化合物 A (0.3 mg/kg)は 50Hzのバースト刺激時の心室拍動数を 有意に減少させた。この結果は化合物 Aが房室結節を抑制して心房高頻度興奮の 一部を心室に伝えないようにしたため、心室の拍動数が減少したと推測できる。また 、化合物 Aの心室拍動調整作用は対照薬剤のァテノロール（1 mg/kg)の 3分の 1の用 量で十分に発現していた。従って、化合物 Aは臨床上心房細動時の心室拍動調整 に有効であり、心房細動治療剤として有用と考えられる。また、その作用は既存薬ァ テノロールと比較して、 3倍以上強いと考えられる。
[0015] 以上よりィ匕合物 Aは、心房細動治療剤として従来用いられている Ca拮抗薬のベラパ ミルと比較して副作用が少ないことが期待され、また、 |8ブロッカーのァテノロールと 比較してより好適な性質を有していることから、臨床上心房細動の治療に有効である と考えられる。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]図 1は麻酔ィヌにおける化合物 Aのヒス束心電図 AH間隔に対する作用を示す 。図 1中 sinus rhythmは洞調律を示す。 Pacingは心房ぺーシング（電気刺激）を示す。 Pacing (msec)の 400、 300は、それぞれ心房を 400あるいは 300 msecの間隔でぺーシ ングした状態を示す。 msecは 1000分の 1秒を示す。 Delta AH interval(msec)は、化合 物 Aあるいはィバブラジンの投与前後におけるヒス束心電図 AH間隔の差を示す。 V ehicleは溶媒投与コントロール群を、 Compound Aは化合物 Aを、 Ivabradineはィバブ ラジンを意味する。 * *は、危険率 1%未満で、コントロール群と比較して有意な差が あることを意味する。
[図 2]図 2は麻酔ィヌにおけるべラバミル (対照薬剤）のヒス束心電図 AH間隔に対す る作用を示す。図 2中 Verapamilはべラバミル (対照薬剤）を意味する。その他の記号 は図 1と同じ意味を示す。
[図 3]図 3は麻酔ブタにおける心房バースト刺激下での心室拍動数に対する化合物 A の作用を示す。図 3中 Change of the number of R waves(firings/min)は、薬物投与前 後における 1分間あたりの体表面心電図 R波の数の差を示す。 Atenololはァテノロ一 ルを示す。 *は、危険率 5%未満で、コントロール群と比較して有意な差があることを 意味する。その他の記号は図 1と同じ意味を示す。

Claims

請求の範囲
[1] I
f電流阻害剤を有効成分として含有する心房細動治療剤。
[2] I電流阻害剤が (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-力
f
ルポ-ル)ピペリジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド、ザテブラジン、ィバブラジン、 又はそれらの塩力 選択される化合物である、請求の範囲第 1項記載の心房細動治 療剤。
[3] (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ-ル)ピペリ ジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミド、又はその塩を有効成分として含有する心房細 動治療剤。
[4] (-) -N- {2- [(R)- 3- (6,7-ジメトキシ- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ-ル)ピペリ ジノ]ェチル }-4-フルォロベンズアミドーリン酸を有効成分として含有する心房細動治 療剤。
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