FORMULACIONES FARMACÉUTICAS SÓLIDAS, SEMISOLIDAS, EN SUSPENSIÓN, EN SOLUCIÓN, EN EMULSIÓN O EN JARABE CONTENIENDO CLINDAMICINA Y UNO O MÁS DE: LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LOS AZOLES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con Ia industria farmaceuti- ca en general y con Ia industria farmacéutica productora de diversas formulaciones farmacéuticas conteniendo clmdamicina y uno o mas de los miembros de Ia familia de los azoles
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las formas farmacéuticas solidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados , moldeados y de lamaño variado obteni- do por compresión de polvos o granulos, en tabletas, capsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos o pastillas
Una solución es un preparado liquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución del o los principios activos y aditivos en agua y que se utiliza para el uso externo e interno
Un semi-solido es un preparado que hasta cierto punto es un solí-
do; teniendo una rigidez y una viscosidad intermedia entre un sólido y un liquido.
Un jarabe es una solución acuosa con alta concentración de car- bohidratos tales como: sacarosa, sorbitol, dextrosa, etc. de consistencia viscosa en Ia que se encuentra disuelto el o los principios activos y aditivos.
Las suspensiones son aquellas que consisten en un sistema disper- so, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, Ia continua o externa es generalmente un líquido o un semisólido y Ia fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles pero dispersables en Ia fase externa.
Una emulsión es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no miscibles entre si, en el que Ia fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles. El o los principios activos pueden estar en Ia fase ex- terna o interna.
Las micosis son afecciones cutáneas consecuencia de Ia pasasita- cíón por "hongos" de las cuales existen tres tipos de micosis, las superficiales, intermedias como con Ia Candida y profundas. Gra- cias a Ia Candida A., las micosis genitales constituyen una de las causas más comunes de flujo vaginal, siendo el hongo más frecuen-
temente encontrado como responsable. Las infecciones por Cándid- ca A., no depende de un contagio externo ya que este microorganismo forma parte de Ia flora normal de Ia región genital, observándose que entre 20 - 60 % de las mujeres sanas son portadoras intestinales y alrededor del 10% son portadoras vaginales. Sien el desarrollo de Ia infección por Ia aparición de ciertos factores que favorecen el crecimiento del hongo.
La Clindamicina es Ia Metil-6-amino-7-cloro-6,7,8-trioxy-N- [(2S,4R)-l-metil-4-propilprolil]-i-tio-L-treo-D»galacto-octopiranosida , y se puede representar por Ia fórmula (I).
El compuesto de Ia fórmula (I) es conocido por su actividad farma- cologica antibiótica que actúa directamente uniéndose a Ia subuni- dad 5OS del ribosoma de Ia bacteria, inhibiendo Ia síntesis de proteínas. Su acciones es predominantemente bacteriostatico de amplio espectro, mas específicamente contra bacterias anaerobias
Gram( + ).
Los Azoles son compuestos heterocíclicos aromáticos de cinco átomos, en el cual se han sustituido grupos metileno por átomos de nitrógeno, y según el número de nitrógenos se clasifican en azoles, diazoles (Imidazol), triazoles o tetrazoles. Estos de acuerdo a algunos cambios en su molécula, se pueden clasificar en:
1,- Imidazoles; estos son aquellos que presentan una diferencia en Ia distancia entre el imidazol y el átomo del carbono asimétrico. Además de que el anillo benceno unido al átomo de carbono asimétrico presenta un cloro. (Cuadro II)
2.- Triazoles; son aquellos presentan un anillo triazol y un atómo de flúor en lugar de cloro en el anillo benceno unido al átomo de carbono asimétrico. Además también presenta una diferencia en Ia distancia entre el triazol y el átomo del carbono asimétrico. (Cua- dro III)
3.- Oxazoles; que son los que presentan oxigeno.
de los cuales, los más utilizados son los Imldazoles y Triazoles; asi mismo estas dos sub-familias presentan una gran cantidad de compuestos, presentando a continuación algunos de estos, sin ser limitativos para estas Formulaciones Farmacéuticas. (Tabla No. 1)
Tabla No. 1
Cuadro II
I I z. I
I- -I. . luo I
El compuesto de los cuadros (II) y (III) son conocidos por su actividad farmacológica como antifungicos, que actúan inhibiendo Ia actividad del citocromo P45014DM del hongo, también denominada lanosterol 14-α-desmetilasa o CYP51. Esta enzima cataliza Ia eliminación del grupo 14-metilo ( c-32 ) de lanosterol mediante tres reacciones sucesivas de monooxigenación. Las azoles se unen al grupo heme del citocromo y bloquean Ia desmetilación de lanosterol a ergosterol, compuesto esencial de Ia membrana celular de los hongos que regula Ia fluidez y permeabilidad de esta pared, así como Ia actividad de las enzimas unidas a ellas. Como consecuencia de esta inhibición se altera Ia membrana del hongo y se acumulan algunos compuestos no desmetilados, Io cual ocasiona que se inhiba el crecimiento de los hongos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por Io tanto, Ia presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Clindamicina, (b) uno o más miembros de Ia familia de los Azoles, (c) uno o más agentes diluentes, (d) uno o más agentes desintegrantes, (e) uno o más agentes aglutinantes, (f) uno o más agentes de solventes, (g) uno o más agentes lubri- cantes (h) uno o más agentes antiadherentes, (i) uno o más agentes solubilizantes, (j) uno o más agentes surfactantes, (k) uno o más agentes emulsificantes, (I) uno o más agentes edulcorantes, (m) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes antimicrobianos, (p) uno o más agentes de viscosidad, (q) y (r) cualquier otro aditivo que favorezca Ia formulación.
La concentración del fármaco en Ia formulación se encuentra en una proporción del 0.001% a un 95.0%, preferentemente de un 0.05 a un 40.0% para Ia Clindamiciana y en una proporción del 0.001% a un 50.0%, preferentemente de un 0.01 a un 50.0% para los Azoles.
La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en Ia misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidra- tada o como una sal fisiológicamente aceptable.
La forma farmacéutica puede contener una serie de aditivos o excipientes como por ejemplo agentes diluentes como Io son lactosa, manitol, dextrosa, sacarosa, sucrosa, fosfato de calcio, celulosa microcrista lina, sulfato de calcio, kaolín, azúcar compresible, almi- don de maíz, entre otros.
El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5 % a 99 %. Agentes desintegrantes como Io son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povídona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.0001 % a 25.0 %.
Agentes aglutinantes como Io son polivínilpirrolidona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. El agente aglutinante puede encontrarse desde 0.01% a 10.0%. Agentes disolventes polares y no polares como Io son: agua, alcohol etílico, acetona, miris- tato de ¡sopropilo, polioxípropilenos, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, polietilenglicoles, aceites mineral, petro- lato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, los preferentemente empleados son el alcohol etílico, solución de sorbitol al 70 %, aceites vegetales y disolvente polares como el agua. La formulación final puede contener de un 1 % a un 95% w/v del disolvente. Agentes lubricantes como Io son ácido esteárico, estearato y talco, entre otros.
El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 10.0 %.
Agentes antiadherentes como Io son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros. El agente antiadherente puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 10.0%. Agentes solubilizantes como povidona, c i - clodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxámeros, polioxietilen alkil éteres, entre otros.
El agente solubilizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% al 50.0 %.
Uno o más agentes surfactantes como Io son laurato de sodio, olea- to de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros. El agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %.
Agentes emulsificantes como Io son goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de clodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicoi, etilenglicol diestearato,
400 de polietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato de sor- bitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros. El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%.
Agentes edulcorantes como Io son aspartamo, acesulfame k, dex- trosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros. El agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 60.0%.
Agentes saborizantes, como Io son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor pina, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros. El agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0%.
Agentes antioxidantes como Io son el edetato disódico (E. D. T. A.), ácido ascórbico, Butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entre otros. El agente antíoxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %.
Agentes antimicrobianos como Io son ácido sórbico, sorbato de po- tasio, benzoato de potasio, cloro bu tanol , p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, timerosal entre otros. El agente
antimicrobtano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v.
Agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido alginico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboxi- metilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xanta- na, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros, preferentemente carboximetilcelulosa de sodio. La formulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% del agente de viscosidad.
La formulación puede contener además otros componentes como Io son un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; Agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, manitol, entre otros. Un sistema amortiguador de pH como Io son los fosfatos, citratos, carbonato s, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros. Agentes alcalinizantes o acidificantes como son Hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, monoetanola- mina, trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, entre otros. Agentes aglutinantes como Io son polividona, tragacan- to, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. Recubrimientos como los metacril atos , derivados de Ia celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado. Cápsulas de gelatina blanda o de gelatina dura, entre otros.
Las formulaciones pueden estar contenidas en: envases de capacidad adecuada que van desde 1 mL hasta 150 mL, fabricados de po- lietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. En envase de burbuja de Cloruro de po- livinilo (P. V. C.) desde 200 μ a 250 μ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P. V. D. C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel celopolial.
La preparación de las diferentes formas farmacéuticas se realiza con Ia mezcla de los activos con los correspondientes aditivos, en las concentraciones adecuadas
La Clindamicina se observe rápida y extensamente, ya que cerca del 90% de Ia dosis por vía oral es absorbida por el tracto gastroin- testinal y se presentan concentraciones plasmáticas de 2 a 3 mg / mL una hora después de haber sido administrada una dosis de 150 mg. Su adsorción no se ve afectada por Ia presencia de alimento en el estomago pero si se ve disminuida. Al igual el 90% de Ia Clindamicina presente en Ia sangre se encuentra unida a proteínas p I as - máticas y cuando se administra por vía vaginal alrededor de un 5% es absorbida a nivel sistémico.
Todos los Azoles se absorben bien tras Ia administración por vía oral, que se concreta en una biodisponibilidad próxima a Ia máxima (>90% ), a excepción del itraconazol, cuya biodisponibilidad oscila alrededor del 50%. Este proceso se efectúa a una velocidad rápida, alcanzándose Ia concentración máxima de voriconazol y fluco- nazol antes de dos horas, mientras que con itraconazol se tarda hasta cuatro horas. Los fármacos Azoles se distribuyen ampliamente por el organismo, con volúmenes de distribución de voriconazol entre 2 y 4.6 L/kg, itraconazol alrededor de 10.7 L/kg y fluconazol entre 0.7 y 1 L/kg. Estas cifras superan con creces el contenido de agua corporal, Io que señala una retención tisular mayor por parte del fármaco. Con excepción del ¡traconazol Ia unión a proteínas es baja. La eliminación presenta las mayores diferencias entre los dis- tintos azoles; por ejemplo el fluconazol es mayor proporción por Ia orina, mientras que el itraconazol y el voriconazol Io hacen mayori- tariamente mediante metabolismo hepático.
Para el tratamiento de Ia micosis vaginal se recomienda el uso de 80 - 400 mg de Clindamicina cada 24 horas en adultos. En el caso de los Azoles se recomienda de 100 - 400 mg cada 24 horas en adultos. El tratamiento indicado para Ia siguiente inveción es de
100 mg de Clindamicina y 125 mg de uno o mas de los miembros de
Ia familia de los Azoles por cada 5 gramos de crema cada 24 horas en adultos.
Asi Ia presente invención proporciona una formulación farmacéutica sólida, semisólida, en suspensión, en solución, en emulsión o en jarabe que proporciona 0.25 mg a 2000.00 mg de Clindamicina y 0.50 mg a 2500.00 mg de uno o mas miembros de Ia familia de los Azoles en dosis adecuadas.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar Ia presente invención: EJEMPLO 1
Azoles 7.50 % w/w
Clindamicina fosfato 0.13 % w/w
Lactosa monohidratada 25.00 % w/w Celulosa microcristalina PH 101 25.00 % w/w
Celulosa microcristalina PH 102 35.37 % w/w
Almidón g I ico I ato de sodio 3.00 % w/w
Polividona 3.00 % w/w
Estearato de magnesio 1.00 % w/w
La preparación de Ia tableta se realiza de Ia siguiente manera: se mezcla Ia Clindamicina fosfato con Ia Lactosa monohidratada, Celulosa microcristalina PH 101 y el Almidón glicolato de sodio, se adiciona Ia Polividona y por separado, se mezcla Ia Celulosa micro - cristalina PH 102 y el o los Azoles y se adiciona Ia primera mezcla
gradualmente. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al tableteado.
EJEMPLO 2 Clindamicína fosfato 6.00 % w/w
Azoles 0.10 % w/w
Lactosa monohidratada 20.00 % w/w
Celulosa microcristalina PH 101 20.00 % w/w
Celulosa microcristalina PH 102 48.10 % w/w Almidón glicolato de sodio 2.40 % w/w
Polividona 2.40 % w/w
Estearato de magnesio 1.00 % w / w
La preparación del polvo se realiza de Ia siguiente manera: se mezcla el o los Azoles con Ia Lactosa monohidratada, por separado, Ia Celulosa microcristalina PH 101 y el Almidón glicolato de sodio, se adiciona Ia Polividona y se mezcla se adiciona ademas Ia Celulosa microcristalina PH 102 y Ia Clindamicina fosfato y esto se adiciona a Ia primera mezcla gradualmente. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al encapsulado.
EJEMPLO 3
Clindamicina base 6.50 % w/v
Azoles 6.50 % w/v Poloxamero 188 1.00 % w/v
Sacarosa 30.00 % w/v
Carboximetilcelulosa de sodio O 50 % w/v
Sabor durazno 1 50 % w/v
Benzoato de sodio 0 25 % w/v
Agua purificada c b p 100 00 % w/v
La preparación de Ia suspensión se realiza de Ia siguiente manera en una porción de agua disuelva Ia Sacarosa y el Poloxamero 188 adicione Ia Clindamicina base hasta su completa incorporación En otra porción de agua disperse Ia Carboximetilcelulosa de sodio y adicione el Sabor durazno, el o los Azoles y el Benzoato de sodio Adicione esta mezcla lentamente a Ia del primer paso Afore
EJEMPLO 4
Clindamicina base 0 20 % w/w Azoles 0 05 % w/w
Poloxamero 188 0 50 % w/w
Carbomero 10 00 % w/w
Hidroxido de sodio 5 00 % w/w
Alcohol etílico 96° 4 00 % w/w Propilparabeno 2 00 % w/w
Metilparabeno 0 01 % w/w
Agua purificada, cbp 80 00% w/w
La preparación de una cantidad de agua purificada disperse el total del Carbomero una vez disperso, por separado, disuelva el hidroxido de sodio y adiciónelo lentamente con agitación constante
al Carbomero. En otra cantidad de agua purificada añada el alcohol etílico 96° y disuelva el Propilparabeno, el Metilparabeno, Poloxa- mero 188, el o los Azoles y Clindamicina base. Adicione Ia solución que contiene los activos a Ia matriz y agite hasta homogenizar.