WO2007009578A1 - Heterocyclylamid-substituierte thiazole, pyrrole und thiophene - Google Patents

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WO2007009578A1
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substituents
phenyl
alkyl
substituted
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PCT/EP2006/006434
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Holger Zimmermann
David BRÜCKNER
Kerstin Henninger
Martin Hendrix
Martin Radtke
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Bayer Healthcare Ag
Aicuris Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the invention relates to heterocyclylamide-substituted thiazoles, pyrroles and thiophenes and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, especially against cytomegaloviruses.
  • WO 99/23091 describes aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents, which may, inter alia, also be suitable for the treatment of viral infections, and WO 04/052852 describes 3-pyrrolyl urea derivatives as antiviral agents which carry a carbocycle as a substituent on the urea.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds having the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R 3 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl,
  • R 4 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl,
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 6 alkyl and QC 6- alkoxy, for a group of the formula
  • # represents the point of attachment to the nitrogen atom of the urea
  • R 7 is C 1 -C 6 -alkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, aryl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, Trifluoromethylthio, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl and 5- or 6-membered heteroaryl, - -
  • cycloalkyl, aryl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, Trifluoromethylthio, C 1 -C 6 -alkyl, QC 6 -
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) mentioned below of the formulas and their salts, solvates and solvates of the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkylamino, alkoxycarbonyl and alkyl amino carbonyl stand for a linear or branched alkyl radical having generally 1 to 6 (,, Ci-C 6 - alkyl "), preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3 carbon atoms, for example and preferably methyl , Ethyl, n-propyl, isopropyl, tert -butyl, n -pentyl and n -hexyl.
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N Dimethylamino, N, N-
  • C r C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N Dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl
  • Ci-Ca-alkylaminocarbonyl is for example a
  • Monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Aryl is a mono- or bicyclic aromatic, carbocyclic radical of usually 6 to 10 carbon atoms; by way of example and preferably phenyl and ⁇ aphthyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention in general an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and / or ⁇ .
  • the heteroaryl radical may be bonded via a carbon or heteroatom. Examples which may be mentioned are: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl.
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 3 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 6 alkyl and Ci-C 6- alkoxy,
  • A is a group of the formula
  • # represents the point of attachment to the nitrogen atom of the urea
  • R 7 is C r C 6 -alkyl, where alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 0 aryl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl, aryl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 6 -alkyl, QC 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, Ci-C 6 alkoxycarbonyl, amino, Ci-C 6 alkyl amino, aminocarbonyl, and Ci-C 6 alkylaminocarbonyl,
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, halogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 1 is a group of the formula
  • R 3 is phenyl or pyridyl
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 2 is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethylthio and methyl,
  • A is a group of the formula
  • # represents the point of attachment to the nitrogen atom of the urea
  • R 7 is methyl, ethyl or n-butyl
  • methyl, ethyl and n-butyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyclopropyl and phenyl,
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, bromine, chlorine, methyl or ethyl
  • R 3 is phenyl or pyridyl
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl and QC 4 -alkoxy.
  • R 2 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethylthio and methyl.
  • R 7 is methyl, ethyl or n-butyl
  • methyl, ethyl and n-butyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyclopropyl and phenyl,
  • R 8 is hydrogen, bromine, chlorine or methyl
  • R 9 is hydrogen
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 has the meaning given above
  • R 2 has the meaning given above
  • R 2 has the meaning given above, and
  • R 10 is methyl or ethyl
  • R 1 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents under atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, palladium on activated carbon and hydrogen, formic acid / triethylamine / palladium on activated carbon, zinc, zinc / hydrochloric acid, iron, iron / hydrochloric acid, iron (II) sulfate / hydrochloric acid, sodium sulfide, sodium disulfide, sodium dithionite, ammonium polysulfide, Sodium borohydride / nickel chloride, tin dichloride, titanium trichloride or Raney nickel and aqueous hydrazine solution, preferably Raney nickel and aqueous hydrazine solution, palladium on activated carbon and hydrogen or formic acid / triethylamine / palladium on activated carbon.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .-Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures thereof with water, as the solvent is preferably methanol, ethanol, iso -Propanol or in the case of Raney nickel and aqueous hydrazine solution tetrahydro
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C at atmospheric pressure.
  • Carbonic acid derivatives are, for example, N, N-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, phenyl chloroformate or 4-nitrophenyl chloroformate, preferably N, N-carbonyldiimidazole.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixture
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or Trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide , Dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably triethylamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents under normal pressure.
  • bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, aceton
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -70 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • dehydrating reagents include carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyl-oxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2 dihydroquinoline, or propanephosphonic an
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, preferred is triethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, preferred is triethylamine.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DBU diisopropylethylamine
  • the condensation is carried out with TBTU and DMAP.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures thereof with water
  • the carboxylic acids obtained from the first stage of the process [C] in the second stage may first be converted with a chlorinating reagent such as thionyl chloride to the carboxylic acid chloride and then with compounds of the formula (VI) in the presence of a base to give compounds of the formula (I) be implemented.
  • a chlorinating reagent such as thionyl chloride
  • the compounds of formula (E) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 10 has the meaning given above, - 1 -
  • R 10 has the abovementioned meaning
  • the compounds of the formula (VIII) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (VII) in the first stage with a reducing agent and in the second stage in the presence of a carbonic acid derivative with compounds of the formula (IH) or in the second stage Compounds of formula (IV) are reacted.
  • reaction is carried out as described in methods [A] and [B].
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable, surprising activity spectrum. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae (herpesviruses), especially against cytomegaloviruses (CMV), in particular against the human cytomegalovirus (HCMV). They are thus suitable for the treatment and prophylaxis of diseases, especially infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the infectious diseases caused thereby.
  • a virus infection is understood below to mean both an infection with a virus and an infection caused by a virus.
  • the compounds of the general formula (I) can be used because of their special properties for the preparation of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular viral infections.
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the compounds according to the invention are preferably used for the preparation of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a member of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if required, also in combination with other active substances, in particular antiviral agents - -
  • Agents such as ganciclovir, valganciclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular of HCMV infections used.
  • the present invention further provides for the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably viral infections, in particular infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another member of the group of herpes viridae.
  • diseases preferably viral infections, in particular infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another member of the group of herpes viridae.
  • HCMV human cytomegalovirus
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an antivirally effective amount of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion treatment in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes , Foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 mL 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 mL 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 mL / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mL / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • the preparation is analogous to Example 5A.
  • the preparation is analogous to Example 5A.
  • Example 4A and 5 A The preparation is analogous to Example 4A and 5 A starting from 4-aminothiophene-2-carboxylic acid methyl ester (synthesized according to A. A. Kiryano et al., Tetrahedron Lett. 2001, (42), 8797-8800).
  • Example 4A and 5 A The preparation is analogous to Example 4A and 5 A starting from 2-amino-l, 3-thiazol-4-carboxylic acid ethyl ester (commercially available from ACROS).
  • Example 4A and 5 A The preparation is carried out analogously to Example 4A and 5 A starting from 2-amino-5-methyl-l, 3-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (commercially available from Tyger Scientific).
  • Example 4 A and 5 A The preparation is carried out analogously to Example 4 A and 5 A starting from ethyl 2-amino-5-chloro-1,3-thiazole-4-carboxylate (synthesis described in KJ Hodgetts et al., Org. Lett. 2002, (4) , 1363-1366).
  • Example 4 A and 5 A The preparation is carried out analogously to Example 4 A and 5 A starting from 2-amino-5-bromo-l, 3-thiazol-4-carboxylic acid ethyl ester (synthesis described in JF Okonya et al., Tetrahedron Lett., 2002, (43) , 7051-7054).
  • Example 5A 50 mg (0.15 mmol) of 1-methyl-4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino ⁇ carbonyl) amino] -H-pyrrole-2-carboxylic acid (Example 5A) are initially charged in 1 ml of DMF and washed with 56 mg (0.18 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 8.9 mg (0.07 mmol) of 4- (dimethylamino) -pyridine (DMAP).
  • DMAP 4- (dimethylamino) -pyridine
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 from Example 5A and 6A.
  • the preparation is analogous to Example 1 from Example 7A and 6A.
  • the preparation is analogous to Example 1 from Example 7A and 6A.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 from Example 8A.
  • the preparation is analogous to Example 1 from Example 8A and 6A.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 from Example 9A.
  • the preparation is carried out analogously to Example 1 from Example 9A and 6A.
  • the preparation is analogous to Example 1 from Example 10A and 6A.
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethylsulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds.
  • 2 .mu.l each of the 50, 5, 0.5 and 0.05 mM DMSO stock solutions of 98 .mu.l cell culture medium in the series 2 AH in duplicate, 1: 2 dilutions with 50 ul medium to 11 row of 96-well Plate.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • ⁇ l of a suspension of 1 ⁇ 10 4 cells human foreskin fibroblasts [NHDF]
  • row 1 cell control
  • MOI 0.001 - 0.002
  • the series 12 (without substance) serves as a virus control.
  • the final test concentrations are 250 - 0.0005 ⁇ M.
  • the plates are incubated for 6 days at 37 ° C./5% CO 2 , ie until all cells are infected in the virus controls (100% cytopathogenic effect [CPE]).
  • the wells are then fixed and stained by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye (30 minutes), with double-distilled water. washed and dried in a drying oven at 5O 0 C. Thereafter, the plates are visually evaluated with an overhead microscope (plaque multiplier the company Technomara).
  • CC 50 (NHDF) maximum substance concentration in ⁇ M, in which no visible cytostatic effects on the cells are recognizable in comparison to the untreated cell control;
  • EC 50 substance concentration in ⁇ M, which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI (selectivity index) CC 50 (NHDF) / EC 50 (HCMV).
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCDD or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are purchased from commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and food).
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • MOI multiplicity of infection
  • FCS fetal calf serum
  • DMSO fetal calf serum
  • 5 ng / ⁇ l basic fibroblast growth factor (bFGF) in 25 ⁇ l PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT are applied to the infected sponges after 12-13 hours and incubated for 1 hour.
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • the immuno-deficient mice are anesthetized with avertin or a mixture of azepromazine xylazine and ketamine, the back coat is removed with the help of a dry shaver, the epidermis is opened 1-2 cm, relieved and the wet sponges are transplanted under the dorsal skin. The surgical wound is closed with tissue glue. Twenty-four hours after transplantation, the mice are treated orally for a period of 8 days three times a day (7:00 am and 2:00 pm and 7:00 pm), twice a day (8:00 am and 5:00 pm), or once daily (2:00 pm). The dose is 3 or 10 or 30 or 100 mg / kg body weight, the application volume 10 mL / kg body weight.
  • the formulation of the substances takes place in the form of a 0.5% Tylose suspension optionally with 2% DMSO. 9 days after transplantation and 16 hours after the last administration of the substance, the animals are killed without pain and the sponge removed.
  • the virus-infected cells are released by collagenase digestion (330 U / 1.5 mL) from the sponge and stored in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO at -140 0 C.
  • the evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red or after fixation and staining with a formalin-Giemsa mixture (as described above). The number of infectious virus particles after substance treatment is compared to the placebo-treated control group.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. While stirring, the addition of water takes place. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
  • Intravenously administrable solution
  • the compound according to the invention is dissolved in the water together with polyethylene glycol 400 while stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and filled under aseptic conditions in heat sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

Heterocvclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
Die Erfindung betrifft Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
WO 99/23091 beschreibt aromatische heterocyclische Verbindungen als antiinflammatorische Mittel, die unter anderem auch zur Behandlung von viralen Infektionen geeignet sein können und WO 04/052852 beschreibt 3-Pyrrolyl-Harnstoffderivate als antivirale Mittel, die einen Carbo- cyclus als Substituenten am Harnstoff tragen.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vorhanden, aber die gegenwärtig verfügbaren Therapien mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet und Cidofovir sind mit schweren Nebenwirkungen verbunden, z.B. Nephrotoxizität, Neutropenie oder Thrombozytopenie. Zudem kann es regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Heterozyklen antiviral hochwirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000003_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R3 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl,
Amino, Ci-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
R4 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl,
Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
und
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor- methoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl und Q-C6-AIkOXy, für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht,
R7 für C1-C6-AIlCyI steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-
Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C]-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Ci -C6- Alkyl stehen,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, - -
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl, Q-C6-
Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Q-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-C6-Alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkoxycarbonyl und Alkylamino- carbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6 (,,Ci-C6- Alkyl"), vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewähl- ten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-
Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino,
N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. CrC3-Alkyl- amino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. - -
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbo- nyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocar- bonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethyl- aminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-
N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-Ca-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen
Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl und Νaphthyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl.
Cvcloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R3 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluor- methylthio, C1-C6-AIlCyI, Ci-C6-AIkOXy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-C6-Alkylaminocarbonyl,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC6-Alkyl und Ci-C6-Alkoxy,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000008_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht,
R7 für CrC6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C6-AIlCyI, Q-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl und Ci-C6-Alkylaminocarbonyl,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C6-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (T),
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R3 für Phenyl oder Pyridyl steht,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Methyl,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht,
R7 für Methyl, Ethyl oder n-Butyl steht,
wobei Methyl, Ethyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluor- methyl,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Brom, Chlor, Methyl oder Ethyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht, und
R3 für Phenyl oder Pyridyl steht,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, Ci-C4-Alkyl und Q-C4-AIkOXy.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Methyl.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0002
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht, R7 für Methyl, Ethyl oder n-Butyl steht,
wobei Methyl, Ethyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluor- methyl,
R8 für Wasserstoff, Brom, Chlor oder Methyl steht,
und
R9 für Wasserstoff steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel
H2N-R2 (IH),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel (H) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel
und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel OCN-R2 (IV),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit einer Base und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel
R'-H (VI),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (HI), (IV) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Für Verfahren [A] und [B] 1. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Ameisen- säure/Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle, Zink, Zink/Salzsäure, Eisen, Eisen/Salzsäure, Eisen- (II)sulfat/Salzsäure, Natriumsulfid, Natriumdisulfid Natriumdithionit, Ammoniumpolysulfid, Natriumborhydrid/Nickelchlorid, Zinndichlorid, Titantrichlorid oder Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, bevorzugt ist Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Ameisensäure/Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung Tetrahydrofuran.
Für Verfahren [A] 2. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Kohlensäurederivate sind beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäurephenylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester, bevorzugt ist N,N- Carbonyldiimidazol .
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Tri- chlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
Für Verfahren [B] 2. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin.
Für Verfahren [C] 1. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
Für Verfahren [C] 2. Stufe gilt:
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -700C bis 400C bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' -propyl- oxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2- dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo- 3 -oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexa- fluorophosphat, oder O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hy- droxybenztriazol (HOBt) oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro- phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, bevorzugt ist Triethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit TBTU und DMAP durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
In einem alternativen Verfahren können die aus der ersten Stufe des Verfahrens [C] erhaltenen Carbonsäuren in der zweiten Stufe zunächst mit einem Chlorierungsreagenz wie beispielsweise Thionylchlorid zum Carbonsäurechlorid und anschließend mit Verbindungen der Formel (VI) in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (E-) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R10 oben angegebene Bedeutung hat, - 1 -
in der ersten Stufe mit einer Base und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI), in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie in Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VH) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- düngen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R10 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungs- Verhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, gegebenenfalls in Acetanhydrid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 600C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel (IH) oder in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie in Verfahren [A] und [B] beschrieben.
Syntheseschema 1:
Figure imgf000018_0001
Syntheseschema 2:
Figure imgf000018_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegalieviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs- Therapie.
6) Behandlung von HCMV-positiven Krebspatienten mit dem Ziel, HCMV-vermittelte Tumorprogression zu verringern (vgl. J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalievirus, insbesondere dem humanen Cytomegalievirus, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen - -
Wirkstoffen wie beispielsweise Ganciclovir, Valganciclovir oder Aciclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Virusinfektionen, insbesondere von Infektionen mit dem humanen Cytomegalievirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antiviral wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implan- tat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- hangen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparati- onen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensio- nen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdode- cylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisen- oxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
- -
A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
BINAP 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-l , l'-binaphthyl
Bsp. Beispiel
CD3CN Deuteroacetonitril
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin (Hünig Base)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF N.N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDCI x HCl Ν'-(3-Dimethylaminopropyl)-Ν-ethylcarbodiimid Hydrochlorid
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluromum- hexafluorophosphat
HBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie i. V. im Vakuum konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R« Retentionszeit (bei HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N' ,N' -tetramethyluronium tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt wässr. wässrig
HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3 CLC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 mL 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
1 -Methyl-2-trichloracetyl- 1 H-pyrrol
Figure imgf000025_0001
1.09 mL (12.3 mmol) Trichloracetylchlorid werden unter Argon in 5 mL DCM vorgelegt und eine Lösung von N-Methylimidazol in 3 mL DCM bei RT innerhalb von 30 min zugetropft. Man lässt über Nacht bei RT rühren, engt die Reaktionslösung ein und reinigt den Rückstand über eine Flashfritte (Cyclohexan, Cyclohexan/Ethylacetat 40:1). Man erhält das Produkt als eine Flüssigkeit.
Ausbeute: 2.12 g (76% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.34 min.; MS (EI+): m/z = 225 (M+)
Beispiel 2A
1 -MethyM-nitro^-trichloracetyl- 1 H-pyrrol
Figure imgf000025_0002
2.12 g (9.34 mmol) l-Methyl-2-trichloracetyl-l H-pyrrol werden in 9.5 mL Acetanhydrid gelöst, auf -200C gekühlt und mit 0.43 mL (9.34 mmol) Salpetersäure versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen rührt noch 1 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wird auf 95 g Eis gegossen und 2.5 h kräftig gerührt (zunächst ölige Abscheidung, dann Kristallisation). Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 20 mL Methanol verrührt, filtriert und über Nacht im Vakuum getrocknet. Zum Entfernen des ebenfalls entstandenen Regioisomeren wird das Gemisch 2 h mit 10 mL Essigsäure/Wasser 1 : 1 verrührt, der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen Feststoff. Ausbeute: 1.71 g (67% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.51 min.
1H-NMR (400MHz, DMSO-U6): δ = 8.58 (d, IH), 7.80 (d, IH), 4.00 (s, 3H).
Beispiel 3A
1 -Methyl-4-nitro- 1 H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000026_0001
0.50 g (1.84 mmol) l-Methyl-4-nitro-2-trichloracetyl-lH-pyrrol werden in 5 mL Ethanol vorgelegt, mit 0.26 mL (1.84 mmol) Triethylamin versetzt und bei RT 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 mL Wasser versetzt, 30 min bei 0°C gerührt und anschließend der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 321 mg (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.25 min.; MS (ESf): m/z = 199 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.29 (d, IH), 7.31 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
Beispiel 4A
l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure- ethylester
Figure imgf000026_0002
304 mg (1.53 mmol) l-Methyl-4-nitro-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 6 mL Ethylacetat/Ethanol (1:1) vorgelegt, mit 163 mg (0.15 mmol) Palladium (10%ig auf Aktivkohle) und 580 mg (9.20 mmol) Ammoniumformiat versetzt und 1 h bei 8O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird über Kieselgur filtriert, mit Ethanol nachgespült und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 6 mL THF gelöst, mit 374 mg (1.84 mmol) 4- Triluormethoxyphenylisocyanat versetzt und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung, wird eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC (Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält einen Feststoff.
Ausbeute: 486 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.61 min.; MS (ESf): m/z = 372 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-(I6): δ = 8.80 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 6.72 (d, IH), 4.20 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 5A
l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]ammo}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000027_0001
470 mg (1.27 mmol) l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH- pyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 5 mL THF vorgelegt, 152 mg (6.33 mmol) Lithiumhydroxid in 1 mL Wasser zugegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand mit 2M Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen Feststoff.
Ausbeute: 429 mg (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.09 min.; MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.16 (bs, IH), 9.01 (s, IH), 8.58 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 6.63 (d, IH), 3.80 (s, 3H). Beispiel 6A
1 -(5-Methylpyridin-2-yl)piperazin
Figure imgf000028_0001
Stufe 1
1 -(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(5 -methylpyridin-2-yl)piperazin
Figure imgf000028_0002
Unter einer Argonatmosphäre werden 2.50 g (19.6 mmol) 2-Methyl-5-chlorpyridin und 4.38 g (23.5 mmol) N-(tert-Butyloxycarbonyl)-piperazin in 50 mL absolutem Toluol gelöst. Anschließend gibt man 2.26 g (23.5 mmol) Natrium-tert-butylat, 0.37 g (0.59 mmol) BINAP und 0.36 g (0.39 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium hinzu und erhitzt 12 h auf 700C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether versetzt, dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde flashchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 5.27 g (97% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min.; MS (ESf): m/z = 278 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.02 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
Stufe 2
1 -(5-Methylpyridin-2-yl)piperazin
Figure imgf000028_0003
- -
3.47 g (12.5 mmol) l-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin werden in 1O mL Dioxan gelöst und mit 31 mL (125 mmol) Chlorwasserstoff in Dioxan (4 molar) versetzt. Man lässt 2 h bei RT rühren. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit IM Natronlauge alkalisiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.18 g (98% d. Th.).
LC-MS (Methode 3): R, = 0.38 min.; MS (ESf): m/z = 177 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.02 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 6.59 (d, IH), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
Beispiel 7A
1 -Ethyl-4-[( { [4-(trifluormethoxy)phenyl] amino } carbonyl)amino]- 1 H-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000029_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 5A.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.10 min.; MS (ESf): m/z = 358 (M+H)+
Beispiel 8A
1 -Butyl-4-[( { [4-(trifluormethoxy)phenyl]amino} carbonyl)amino]-l H-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000029_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 5A. LC-MS (Methode 3): R4 = 2.47 min.; MS (ESI+): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.90 (bs, IH), 8.48 (bs, IH), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.24 (d, IH), 6.73 (d, IH), 4.21 (t, 2H), 1.62 (quint., 2H), 1.25 (sext., 2H), 0.88 (t, 3H).
Beispiel 9A
1 -(Cyclopropylmethyl)-4-[( { [4-(trifluormethoxy)phenyl]amino} carbonyl)amino]- 1 H-pyrrol-2- carbonsäure
Figure imgf000030_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 5A.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.33 min.; MS (ESf): m/z = 384 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.86 (bs, IH), 8.45 (bs, IH), 7.55 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 6.68 (d, IH), 4.11 (d, 2H), 1.21 (m, IH), 0.45 (m, 2H), 0.32 (m, 2H).
Beispiel IQA
4-[( { [4-(Trifluormethoxy)phenyl]amino} carbonyl)amino]thiophen-2-carbonsäure
Figure imgf000030_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A und 5 A ausgehend von 4-Aminothiophen-2- carbonsäuremethylester (synthetisiert nach A. A. Kiryano et al., Tetrahedron Lett. 2001, (42), 8797-8800).
Ausbeute: 72 mg (27% d. Th., 2 Stufen)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.25 min.; MS (ESf): nVz = 347 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d*): δ = 13.1 (bs, IH), 9.10 (bs, IH), 8.98 (bs, IH), 7.69 (s, IH), 7.53- 7.60 (m, 3H), 7.29 (d, 2H).
Beispiel IIA
2-[({[4-(Trifluermethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l,3-thiazol-4-carbonsäure
Figure imgf000031_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A und 5 A ausgehend von 2-Amino-l,3-thiazol-4- carbonsäureethylester (kommerziell erhältlich bei ACROS).
Ausbeute: 290 mg (61% d. Th., 2 Stufen)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.05 min.; MS (ESI+): m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (bs, IH), 10.9 (bs, IH), 9.22 (bs, IH), 7.91 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H).
Beispiel 12A
5-Methyl-2-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l,3-thiazol-4-carbonsäure
Figure imgf000031_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A und 5 A ausgehend von 2-Amino-5-methyl-l,3- thiazol-4-carbonsäuremethylester (kommerziell erhältlich bei Tyger Scientific).
Ausbeute: 148 mg (40% d. Th., 2 Stufen)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min.; MS (ESI+): m/z = 362 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.7 (bs, IH), 10.7 (bs, IH), 9.18 (bs, IH), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.34 (s, 3H). Beispiel 13A
5-Chlor-2-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-l,3-thiazol-4-carbonsäure
Figure imgf000032_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4 A und 5 A ausgehend von 2-Amino-5 -chlor- 1,3 -thiazol- 4-carbonsäureethylester (Synthese beschrieben in K. J. Hodgetts et. al., Org. Lett. 2002, (4), 1363- 1366).
Ausbeute: 365 mg (89% d. Th., 2 Stufen)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min.; MS (ESf): m/z = 382 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 13.2 (bs, IH), 11.2 (bs, IH), 9.28 (bs, IH), 7.58 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).
Beispiel 14A
5-Brom-2-[( { [4-(trifluormethoxy)phenyl] amino } carbonyl)amino] -1,3 -thiazol-4-carbonsäure
Figure imgf000032_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4 A und 5 A ausgehend von 2-Amino-5-brom-l,3-thiazol- 4-carbonsäureethylester (Synthese beschrieben in J. F. Okonya et. al., Tetrahedron Lett., 2002, (43), 7051-7054).
Ausbeute: 343 mg (74% d. Th., 2 Stufen)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.22 min.; MS (ESf): m/z = 426 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 13.1 (bs, IH), 11.2 (bs, IH), 9.28 (bs, IH), 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 2H). Beispiel 15A
2-[( { [4-(Trifluormethoxy)phenyl] amino} carbonyl)amino] - 1 ,3 -thiazol-5 -carbonsäure
Figure imgf000033_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 4A und 5A ausgehend von 2-Amino-l,3-thiazol-5- carbonsäureethylester (kommerziell erhältlich bei RareChem).
Ausbeute: 200 mg (55% d. Th., 2 Stufen)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.36 min.; MS (ESf): m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 12.8 (bs, IH), 10.9 (bs, IH), 9.21 (bs, IH), 7.92 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N- { 1 -Methyl-5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin- 1 -yl)carbonyl] - 1 H-pyττol-3 -yl } -N'-[4-(trifluormethoxy)- phenyljharnstoff
50 mg (0.15 mmol) l-Methyl-4-[({[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol- 2-carbonsäure (Beispiel 5A) werden in 1 mL DMF vorgelegt und mit 56 mg (0.18 mmol) O- (Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) sowie 8.9 mg (0.07 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin (DMAP) versetzt. Anschließend gibt man 29 mg (0.18 mmol) l-(2-Pyridyl)-piperazin hinzu und rührt 8 h bei RT. Die Reaktionslösung wird durch RP-HPLC (Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält einen Feststoff.
Ausbeute: 54 mg (76% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.61 min., MS (ESf): m/z = 489 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.75 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.13 (dd, IH), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 6.86 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.28 (d, IH), 3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (m, 4H).
Beispiel 2
N-(l-Methyl-5-{[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}-lH-pyrrol-3-yl)-N'-[4- (trifluormethoxy)phenyl]harnstoff
Figure imgf000034_0002
- -
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 5A und 6A.
Ausbeute: 50 mg (68% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R4 = 1.66 min.; MS (ESf): m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.75 (bs, IH), 8.32 (bs, IH), 7.98 (d, IH), 7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, IH), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 6.80 (d, IH), 6.28 (d, IH), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
Beispiel 3
N- { 1 -Ethyl-5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]- 1 H-pyrrol-3-yl } -N'-[4-(trifluormethoxy)- phenyljharnstoff
Figure imgf000035_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 7A und 6A.
Ausbeute: 29 mg (43% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.79 min.; MS (ESf): m/z = 503 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (bs, IH), 8.32 (bs, IH), 8.13 (d, IH), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, IH), 6.87 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.26 (s, IH), 4.04 (q, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).
Beispiel 4
N-(l-Ethyl-5-{[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}-lH-pyrrol-3-yl)-Nl-[4-(trifluor- methoxy)phenyl]harnstoff
Figure imgf000036_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 7A und 6A.
Ausbeute: 26 mg (39% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.80 min.; MS (ESf): m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.75 (bs, IH), 8.32 (bs, IH), 7.98 (m, IH), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, IH), 6.80 (d, IH), 6.25 (s, IH), 4.03 (q, 2H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Beispiel 5
N- { 1 -Butyl-5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]-l H-pyrrol-3-yl } -N'-[4-(trifluormethoxy)- phenyl]harnstoff
Figure imgf000036_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 8A.
Ausbeute: 41 mg (69% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.11 min.; MS (ESI+): m/z = 531 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSO-d«): δ = 8.75 (bs, IH), 8.33 (bs, IH), 8.12 (d, IH), 7.58 (m, IH), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.07 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.26 (d, IH), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H).
Beispiel 6
N-(l-Butyl-5-{[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}-lH-pyπOl-3-yl)-N'-[4-(trifluor- methoxy)phenyl]harnstoff
Figure imgf000037_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 8A und 6A.
Ausbeute: 19 mg (20% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R, = 1.97 min.; MS (ESf): m/z = 545 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.74 (bs, IH), 8.32 (bs, IH), 7.98 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.25 (d, 2H), 7.07 (d, IH), 6.80 (d, IH), 6.25 (d, IH), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H).
Beispiel 7
N- { 1 -(Cyclopropylmethyl)-5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l -yl)carbonyl]-lH-pyrrol-3-yl} -N'-[4- (trifiuormethoxy)phenyl]harnstoff - -
Figure imgf000038_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 9A.
Ausbeute: 51 mg (86% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.84 min.; MS (ESI+): m/z = 529 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.75 (bs, IH), 8.33 (bs, IH), 8.13 (dt, IH), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.69 (dd, IH), 6.28 (d, IH), 3.90 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.12 (m, IH), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H).
Beispiel 8
N-(l-(Cyclopropylmethyl)-5-{[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}-lH-pyrrol-3-yl)- N'-[4-(trifluormethoxy)phenyl]hamstoff
Figure imgf000038_0002
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 9A und 6A.
Ausbeute: 52 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.86 min.; MS (ESI+): m/z = 543 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 8.77 (bs, IH), 8.34 (bs, IH), 7.98 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, IH), 6.80 (d, IH), 6.27 (d, IH), 3.89 (d, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (m, IH), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H). Beispiel 9
N-(5- { [4-(5 -Methylpyridin-2-yl)piperazin- 1 -yljcarbonyl } -3 -thienyl)-N'-[4-(trifluormethoxy)- phenyljharnstoff
Figure imgf000039_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus Beispiel 10A und 6A.
Ausbeute: 60 mg (63% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.05 min.; MS (ESf): m/z = 506 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.05 (bs, IH), 8.95 (bs, IH), 7.98 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, IH), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.80 (d, IH), 3.75 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
Folgende Verbindungen werden analog zu Beispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisiert:
Figure imgf000039_0002
- -
Figure imgf000040_0001
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in vitro- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalie- Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0.5 und 0.05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 ent- halten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2- 12 ein Gemisch von HCMV-infϊzierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0.001 - 0.002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 - 0.0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 5O0C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead- Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = maximale Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A
Figure imgf000042_0001
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCDD oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm Davis, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0.01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -400C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF- Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie oben beschrieben).
Vorbereitung der Schwämme. Transplantation. Behandlung und Auswertung:
lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39* Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe- rapy, 1999, S. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Optional werden nach 12-13 Stunden auf die infizierten Schwämme 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in 25 μl PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT aufgebracht und 1 Stunde inkubiert. Zur Transplantation werden die immun- defϊzienten Mäuse mit Avertin oder einem Gemisch aus Azepromazin-Xylazin und Ketamin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8.00 Uhr und 17.00 Uhr), oder einmal täglich (14.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 3 oder 10 oder 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen lO mL/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %igen Tylosesuspension optional mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U / 1.5 mL) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -1400C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder nach Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie oben beschrieben). Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesi- umstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Sus- pension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugäbe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung;
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die erfϊndungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patcntansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000046_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000046_0002
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R3 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6- Alkyl, Ci-Ce-
Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl und Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl,
R4 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substitu- enten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, - -
Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
und
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substi- tuenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifiuormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl und Ci-C6-Alkoxy,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000047_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl -Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht,
R7 für Ci-Ce-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6- Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor- methoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C|-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl und CrQ-Alkylaminocarbonyl,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder CrC6-Alkyl stehen,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6- Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor- methoxy, Trifluormethylthio, CrC6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy,
Hydroxycarbonyl, CrC6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl und Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000048_0001
steht,
wobei - -
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R3 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei -die Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC6-Alkyl, Ci-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluor- methoxy, Monofluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C6-Alkyl und Ci-C6-Alkoxy,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000049_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht,
R7 für C-Ce-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6- Cycloalkyl, C6-Ci0-Aryl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
worin Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit " 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluor- methoxy, Trifluormethylthio, Ci -C6- Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-C6-Alkyl- amino, Aminocarbonyl und Ci-Q-Alkylaminocarbonyl,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C6-Alkyl stehen,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000050_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
R3 für Phenyl oder Pyridyl steht,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano,
Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Mono- fluormethoxy, CrC4-Alkyl und Ci-C4-AIkOXy, - -
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Methyl,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000051_0001
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonyl-Gruppe steht,
# für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom des Harnstoffs steht,
R7 für Methyl, Ethyl oder n-Butyl steht,
wobei Methyl, Ethyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl und Phenyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Trifluormethyl,
und
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Brom, Chlor, Methyl oder Ethyl stehen,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
nach Verfahren [A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000052_0001
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel und in der zweiten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit einer Verbindung der Formel
H2N-R2 (HI),
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [B] eine Verbindung der Formel (H) in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel
und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
OCN-R2 (IV),
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
oder
nach Verfahren [C] eine Verbindung der Formel - -
Figure imgf000053_0001
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
R10 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit einer Base und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der
Formel
R1 -H (VI),
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- stoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalievirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der An- sprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 6 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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