WO2006137474A1 - ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法 - Google Patents

４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法 Download PDF

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Akihiko Tsuruoka
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Definitions

  • the present invention relates to 4— (3 ⁇ 4 (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy)
  • the present invention relates to an amorphous salt of 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z32872
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004Z080462
  • Non-Patent Document 1 95th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cancer Research), Volume 45, Page 1070-1071, 2004 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is a salt of 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide, which is highly useful as a medicine. It is to provide an amorphous material and a method for producing the same.
  • Antitumor agent containing amorphous of force 1; ⁇ 10> The antitumor agent according to ⁇ 9>, wherein the tumor is spleen cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor, blood cancer or ovarian cancer;
  • ⁇ 11> ⁇ 1> to ⁇ 3> Any one of the therapeutic agents for hemangioma containing the amorphous according to any one of the above; ⁇ 12> ⁇ 1> to ⁇ 3> Any of the cancer metastasis inhibitors containing the amorphous according to any one; ⁇ 13> ⁇ 1> to ⁇ 3> A method for preventing or treating a disease in which an angiogenesis inhibitory effect is effective by administering an amorphous pharmacologically effective amount described in 1 to a patient;
  • ⁇ 18> The therapeutic agent for an inflammatory disease according to ⁇ 17>, wherein the inflammatory disease is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis or delayed hypersensitivity reaction
  • the present invention also provides
  • a therapeutic agent for mastocytosis, allergy or asthma comprising the amorphous according to item 1;
  • Cancers that overexpress c-Kit kinase or mutant c-Kit kinase are acute myeloid leukemia, mast cell leukemia, small cell lung cancer, GIST, testicular tumor, ovarian cancer, breast cancer, ⁇ 26>
  • the cancer cell overexpresses c Kit kinase or expresses mutant c Kit kinase! /, The process of confirming that,
  • a method of treating cancer comprising:
  • ⁇ 30> A method for treating mastocytosis, allergy or asthma, wherein a pharmacologically effective amount of the c Kit kinase inhibitor according to ⁇ 20> is administered to a patient suffering from the disease;
  • a pharmacologically effective amount of the c Kit kinase inhibitor described in ⁇ 20> is applied to cells that overexpress c Kit kinase or express mutant c-Kit kinase.
  • ⁇ 32> Use of the c-kit kinase inhibitor according to ⁇ 20> for the manufacture of an anticancer agent for treating a cancer that overexpresses c-kit kinase or expresses mutant c-kit kinase;
  • ⁇ 33> Overexpress c-Kit kinase or express mutant c-Kit kinase ⁇ 32> c according to ⁇ 32>, wherein the cancer is acute myeloid leukemia, mast cell leukemia, small cell lung cancer, GIST, testicular tumor, ovarian cancer, breast cancer, brain tumor, neuroblastoma or colon cancer; — Overuse of Kit kinase or mutant c— Cancers that express Kit kinase are acute myeloid leukemia, small cell lung cancer or GIST.
  • ⁇ 35> Use of c Kit kinase inhibitor according to ⁇ 20> for the manufacture of a therapeutic agent for mastocytosis, allergy or asthma
  • carboxamide 4- (3-chlorodi-4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (hereinafter referred to as carboxamide) salt is a It is extremely useful as an angiogenesis inhibitor or a c-kit kinase inhibitor.
  • FIG. 1 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide free crystal obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of carboxamide hydrochloride crystals obtained in Reference Example 4.
  • FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide hydrobromide crystal obtained in Reference Example 5.
  • FIG. 4 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a p-toluenesulfonate crystal of carboxamide obtained in Reference Example 6.
  • FIG. 5 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide sulfate crystal obtained in Reference Example 7.
  • FIG. 6 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of carboxamide methanesulfonate crystal (A) obtained in Reference Example 8.
  • FIG. 7 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide methanesulfonate crystal (B) obtained in Reference Example 9.
  • FIG. 8 shows the methanesulfonate crystal (C) of carboxamide obtained in Reference Example 10. It is a figure showing a powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 9 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a crystal (F) of a hydrated methanesulfonate salt of carboxamide obtained in Reference Example 12.
  • FIG. 10 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals (I) of acetic acid salt of carboxamide methanesulfonate obtained in Reference Example 13.
  • FIG. 11 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide ethanesulfonate crystal (a) obtained in Reference Example 14.
  • FIG. 12 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide ethanesulfonate crystal (13) obtained in Reference Example 15.
  • FIG. 13 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a carboxamide methanesulfonate obtained in Example 1.
  • FIG. 14 is a graph showing a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous ethanesulfonate salt of carboxamide obtained in Example 2.
  • FIG. 15 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of a methanesulfonate salt of carboxamide obtained in Example 1.
  • FIG. 16 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of an amorphous ethanesulfonate salt of carboxamide obtained in Example 2.
  • carboxamide As a salt of 4- (3-cyclohexan 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (hereinafter referred to as carboxamide) according to the present invention, for example, methanesulfonic acid Examples thereof include salts, ethane sulfonate, p-toluene sulfonate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, tartrate, phosphate, and the like.
  • the salt of carboxamide can be produced by a conventional method (for example, mixing carboxamide and the corresponding acid in an appropriate ratio in the presence or absence of a solvent).
  • Carboxamide can also be produced by the methods described in Reference Examples 1 to 3 below, in addition to the method described in WO 02/32872.
  • Carboxamide salt crystals should be produced by the method described in Reference Examples 4 to 16 below. Can do.
  • the amorphous carboxamide salt according to the present invention can be produced by the following general production method and the methods described in Examples 1 and 2.
  • the carboxamide salt amorphous according to the present invention is prepared by mixing the carboxamide salt crystals and the solvent, dissolving the carboxamide salt crystals, and then lyophilizing the solution to produce the carboxamide salt amorphous. can do. In some cases, part of the solvent may be distilled off before lyophilization.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1 propanol, 2-propanol and tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran, acetonitrile, Z or water can be used, preferably alcohols and water are used. .
  • the amount of solvent is not particularly limited, but is preferably 10 to L00 times the amount of the substrate.
  • the time for lyophilization is not particularly limited, but is preferably 1 to 240 hours.
  • the amorphous of the present invention When the amorphous of the present invention is used as a medicine, usually, the amorphous of the present invention and a suitable additive are mixed and formulated. However, the above does not deny that the amorphous of the present invention is used as a drug as it is.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc.
  • examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipients examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous kelic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate. And magnesium aluminate, calcium hydrogen phosphate, etc.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, polypyrrolidone, and macrogol.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica, and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose, canolevo Examples include xymethinoresenololose strength, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • coloring agent examples include tri-iron oxide, yellow tri-iron oxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, and yellow aluminum lake. You can list what is allowed,
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart-bending brain, fragrance powder, heart-strength oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate.
  • the suspending agent includes, for example, polyvinyl alcohol, polypyrrole pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose.
  • Hydrophilic polymers such as hydroxypropyl cellulose, and the isotonic agent may include, for example, glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol, etc.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate,
  • preservative examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. It is possible,
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • the above preparations include tablets, powders, granules, capsules, syrups, lozenges, oral agents such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops And external preparations such as ear drops, poultices, lotions and injections.
  • oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulate a combination of stabilizer and absorption promoter as appropriate.
  • the above injections are emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption enhancers. are formulated as appropriate.
  • the amount used varies depending on symptoms, age, and administration form, but usually for adults, 100 / ⁇ to 10 8 is administered once a day or divided into several times. To use.
  • the amorphous of the present invention is extremely useful as an angiogenesis inhibitor, and is a prophylactic or therapeutic agent for diseases in which an angiogenesis inhibitory action is effective, an angiogenesis inhibitor, an antitumor agent, an angioma therapeutic agent, and suppression of cancer metastasis.
  • Agent retinal neovascularization agent, diabetic retinopathy treatment agent, inflammatory disease treatment agent, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis or delayed hypersensitivity reaction treatment agent, atherosclerosis It is useful as a therapeutic agent.
  • examples of the tumor include spleen cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain cancer, blood cancer or ovarian cancer.
  • stomach cancer, colon cancer, prostate cancer, lung cancer or kidney cancer is preferred.
  • the amorphous of the present invention exhibits a strong c-kit kinase inhibitory activity, and cancer that has become malignant by activation of c-kit kinase (acute myeloid leukemia, mast cell leukemia, small cell lung cancer, GIST, testicular tumor, ovarian cancer, breast cancer, brain tumor, neuroblastoma or colon cancer) It is useful as an anticancer agent.
  • c-kit kinase acute myeloid leukemia, mast cell leukemia, small cell lung cancer, GIST, testicular tumor, ovarian cancer, breast cancer, brain tumor, neuroblastoma or colon cancer
  • the amorphous of the present invention is also effective as a therapeutic agent for diseases such as mastcytosis, allergies and asthma which are considered to be caused by c-kit kinase.
  • N- (4 (6—force ruba moyl-7 methoxy 4 quinolyl) oxy 2 black mouth feel) force rubamate (17.5 g, 37.7 mmol) It was dissolved in N, N dimethylformamide (350 mL), cyclopropylamine (6.53 mL, 94.25 mmol) was added to the reaction mixture under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was added to water (1.75 L) and stirred. The precipitated crude crystals were collected by filtration, washed with water, and dried at 70 ° C for 50 minutes.
  • Phenol N— (2-hydroxyl 4-hydroxyphenol) carbamate was dissolved in N, N dimethylformamide (lOOmL), and cyclopropylamine (22.7mL) was added under ice cooling. Stir overnight at room temperature. Water (400 mL), ethyl acetate (300 mL) and 6N HCl (55 mL) were added and stirred, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with 10% brine (200 mL) and then dried over magnesium sulfate. The prism crystals obtained by concentrating the solvent were washed with heptane and filtered to obtain 22.8 g of the title compound. (Yield from 4 amino 3 black mouth phenol 77%)
  • Participant example 3.4 Black mouth— 4— (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy)- Production of 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide (3)
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol (2.5 mL x 2), dried on the filter paper with aeration (15 minutes), and then warm-air dried at 100 ° C (22 hours) to give the title crystals (483.7 mg, 81% )
  • Participant Example 6.4 (3 Black mouth 4— (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-Methoxy-6-quinolinecarboxamide p-Toluenesulfonate crystals
  • Reference Example 7.4 (3—Black mouth 4— (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 7-Methoxy-6-quinolinecarboxamide Sulfate crystals
  • Participant Example 8.4 (3 Black 4) (Cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) 7-Methoxy-6-quinolinecarboxamide Methanesulfonate crystal (A)
  • Methanesulfonic acid crystals (A) were successively added to the reaction solution, and further ethyl acetate (1.8 mL) was added dropwise over 2 hours. After completion of the dropwise addition of ethyl acetate, the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 7.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C to obtain the title crystals (176 mg).
  • Goniometer Vertical goni meter
  • Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of each amorphous powder obtained in Examples 1 and 2.
  • the infrared absorption spectrum measurement of the amorphous obtained in Examples 1 and 2 was performed according to the infrared absorption spectrum measurement method (ATR method) described in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia general test method,
  • Test example ⁇ Dissolution degree measurement test
  • Solvent Second liquid ( ⁇ 6.8, 500 mL) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia general test method (disintegration test method)
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 252nm)
  • the dissolution rate is shown in Table 3.
  • the amorphous of the salt of 4- (3-clothiol 4- (cyclopropylaminocarbol) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide is an angiogenesis inhibitor or c — Very useful as a Kit kinase inhibitor.

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Abstract

　４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの塩のアモルファス。

Description

明 細 書
4- (3—クロ口一 4_ (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ— 6 _キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）
7—メトキシー6—キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法 に関する。
背景技術
[0002] 特許文献 1の実施例 368に記載されている、 4— (3 クロ口— 4— (シクロプロピル ァミノカルボ-ル)アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド (別名： 4— [3—クロ口一 4— (N，一シクロプロピルウレイド）フエノキシ ]—7—メトキシキノリン 6—カルボキサミド）は、遊離体として、優れた血管新生阻害作用を示すことが知ら れている。また、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドは、強い c— Kitキナーゼ阻害作用を 示すことも知られている (非特許文献 1、特許文献 2)。
しかしながら、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー6—キノリンカルボキサミドの遊離体と比較して、物性面および動 態面において、より優れた性質を有しており、医薬品としての有用性が高い血管新生 阻害剤または c Kitキナーゼ阻害剤の提供が切望されている。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02Z32872号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z080462号パンフレット
非特許文献 1 : 95th Annual Meeting Proceedings, AACR ( American Ass ociation for Cancer Research) , Volume 45, Page 1070—1071, 2004 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、医薬品としての有用性が高い 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピ ルァミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミドの塩 のアモルファスおよびその製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
上記目的を達成するために、本発明は
<1> 4- (3- -クロロ一 4 (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） -7 ーメトキシー 6- -キノリンカルボキサミドの塩のアモルファス；
<2> 4- (3- -クロロ一 4 (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） -7 ーメトキシー 6- -キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のアモルファス；
<3> 4- (3- -クロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） -7 ーメトキシー 6- -キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のアモルファス；
<4> 4- (3- -クロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） -7 ーメトキシー 6- -キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の結晶をアルコール類およ び水に溶解させることを特徴とする、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカル ボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸 塩のアモルファスの製造方法；
<5> 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7 ーメトキシー6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸の結晶をアルコール類およ び水に溶解させることを特徴とする、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカル ボニル）アミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン 酸のアモルファスの製造方法；
<6> <1>〜く 3> 、ずれか 1記載のアモルファスを含有する医薬組成物； <7> <1>〜く 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する、血管新生阻害作 用が有効な疾患に対する予防または治療剤；
< 8 > < 1 >〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する血管新生阻害剤； < 9 > < 1 >〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する抗腫瘍剤； <10> 腫瘍が脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血 液癌または卵巣癌である < 9 >記載の抗腫瘍剤；
く 11 > < 1 >〜く 3 >いずれか 1記載のアモルファスを含有する血管腫治療剤； <12> < 1>〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する癌転移抑制剤； <13> < 1>〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスの薬理学的有効量を患者に 投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法；
<14> 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤の製造のため の <1>〜<3>いずれ力 1項記載のアモルファスの使用；
<15> < 1>〜く 3 >いずれか 1記載のアモルファスを含有する網膜血管新生症 治療剤；
<16> < 1 >〜く 3 >いずれか 1記載のアモルファスを含有する糖尿病性網膜症 治療剤；
<17> < 1>〜< 3 >いずれか 1記載のアモルファスを含有する炎症性疾患治療 剤；
<18> 炎症性疾患が変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過 敏反応である < 17 >記載の炎症性疾患治療剤および
<19> < 1>〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有するァテローム性動脈 硬化治療剤；
を提供する。
また、本発明は
<20> <1 >〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する c Kitキナーゼ 阻害剤；
<21> < 1 >〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する c Kitキナーゼ を過剰発現する、または変異型 c Kitキナーゼを発現する癌を治療する抗癌剤； <22> c— Kitキナーゼを過剰発現する、または変異型 c— Kitキナーゼを発現す る癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、 GIST,睾丸腫瘍、 卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である <21>記載の抗癌剤； <23> c Kitキナーゼを過剰発現する、あるいは変異型 c Kitキナーゼを発現 する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌または GISTであるく 21 >記載の抗癌 剤；
<24> 患者力も取り出した癌細胞が c— Kitキナーゼを過剰発現する、あるいは変 異型 c— Kitキナーゼを発現することを確認した後に投与することを特徴とする、 < 21 >〜 < 23 > 、ずれか 1記載の抗癌剤；
<25> <1>〜く 3 >いずれ力 1記載のアモルファスを含有する、肥満細胞症、ァ レルギ一または喘息の治療剤；
<26> <1>〜< 3 >いずれ力 1記載のアモルファスの薬理学上有効量を、 c—Ki tキナーゼを過剰発現する、または変異型 c Kitキナーゼを発現する癌を患った患 者に投与する、癌の治療方法；
<27> c— Kitキナーゼを過剰発現する、または変異型 c— Kitキナーゼを発現す る癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、 GIST,睾丸腫瘍、 卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である <26>記載の方法； <28> c— Kitキナーゼを過剰発現する、または変異型 c— Kitキナーゼを発現す る癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌または GISTである < 26 >記載の方法； <29> 癌の治療方法であって、
癌を患った患者から癌細胞を取り出す工程と、
当該癌細胞が c Kitキナーゼを過剰発現している、または変異型 c Kitキナー ゼを発現して！/、ることを確認する工程と、
<20>記載の c Kitキナーゼ阻害剤の薬理学的有効量を当該患者に投与する 工程と、
を含む癌の治療方法；
<30> 肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療方法であって、く 20>記載の c Kitキナーゼ阻害剤の薬理学上有効量を、前記疾患を患った患者に投与する、治 療方法；
< 31 > < 20 >記載の c Kitキナーゼ阻害剤の薬理学上有効量を、 c Kitキナ ーゼを過剰発現して 、るまたは変異型 c— Kitキナーゼを発現して 、る細胞に適用 する、 c Kitキナーゼ活性を阻害する方法；
<32> c— Kitキナーゼを過剰発現する、または変異型 c— Kitキナーゼを発現す る癌を治療する抗癌剤の製造のための、 < 20 >記載の c— Kitキナーゼ阻害剤の使 用；
<33> c— Kitキナーゼを過剰発現する、または変異型 c— Kitキナーゼを発現す る癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、 GIST,睾丸腫瘍、 卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である < 32>記載の使用； < 34 > c— Kitキナーゼを過剰発現する、または変異型 c— Kitキナーゼを発現す る癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌または GISTであるく 32 >記載の使用およ び
< 35 > 肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療剤の製造のための、く 20>記 載の c Kitキナーゼ阻害剤の使用
を提供する。
発明の効果
[0006] 本発明に係る、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノ キシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド（以下、カルボキサミド）の塩のァモル ファスは、血管新生阻害剤または c— Kitキナーゼ阻害剤として極めて有用である。 図面の簡単な説明
[0007] [図 1]図 1は、参考例 1で得られたカルボキサミドの遊離体の結晶の粉末 X線回折パタ ーンを表す図である。
[図 2]図 2は、参考例 4で得られたカルボキサミドの塩酸塩の結晶の粉末 X線回折パタ ーンを表す図である。
[図 3]図 3は、参考例 5で得られたカルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶の粉末 X線 回折パターンを表す図である。
[図 4]図 4は、参考例 6で得られたカルボキサミドの p トルエンスルホン酸塩の結晶の 粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 5]図 5は、参考例 7で得られたカルボキサミドの硫酸塩の結晶の粉末 X線回折パタ ーンを表す図である。
[図 6]図 6は、参考例 8で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（A)の 粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 7]図 7は、参考例 9で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（B)の 粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 8]図 8は、参考例 10で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（C)の 粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 9]図 9は、参考例 12で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結 晶（F)の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 10]図 10は、参考例 13で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和 物の結晶（I)の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 11]図 11は、参考例 14で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（ a )の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 12]図 12は、参考例 15で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（ 13 )の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 13]図 13は、実施例 1で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のァモルファ スの粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 14]図 14は、実施例 2で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のァモルフ ァスの粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 15]図 15は、実施例 1で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のァモルファ スの赤外吸収スペクトルを表す図である。
[図 16]図 16は、実施例 2で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のァモルフ ァスの赤外吸収スペクトルを表す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下に、本発明の内容について詳細に説明する。
[0009] 本発明に係る 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエノキ シ）ー7—メトキシー6—キノリンカルボキサミド（以下、カルボキサミド）の塩としては、 例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、塩酸塩 、臭化水素酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
[0010] カルボキサミドの塩は、常法 (例えば、カルボキサミドおよび対応する酸を、溶媒の 存在下または非存在下、適当な比率で混合すること）〖こより製造することができる。な お、カルボキサミドは、国際公開第 02/32872号パンフレットに記載の方法のほか、 以下の参考例 1〜3に記載の方法で製造することもできる。
[0011] カルボキサミドの塩の結晶は、以下の参考例 4〜16に記載の方法で製造すること ができる。
[0012] 本発明に係る、カルボキサミドの塩のアモルファスは、以下の一般製造方法ならび に実施例 1および 2に記載の方法で製造することができる。
[0013] [一般製造方法]
本発明に係る、カルボキサミドの塩のアモルファスは、カルボキサミドの塩の結晶お よび溶媒を混合し、カルボキサミドの塩の結晶を溶解させた後、溶液を凍結乾燥する ことで、カルボキサミドの塩のアモルファスを製造することができる。場合により、凍結 乾燥をする前に、溶媒を一部留去してもよい。
溶媒としては、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 tert— ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ァセトニトリルおよ び Zまたは水を用いることができ、好ましくはアルコール類および水を用いる。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の 10〜： L00倍量用いる。 凍結乾燥の時間は特に制限されな 、が、好ましくは 1〜240時間である。
[0014] 本発明のアモルファスを医薬として使用する場合、通常、本発明のアモルファスと 適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明のァ モルファスを原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール 、ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケ ィ酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン 酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセ ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ ビュルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができ、 上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙 げることができ、
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース力ノレ シゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルス ターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、三-酸化鉄、黄色三-酸化鉄、カルミン、カラメル、 β—カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミ-ゥムレ ーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等 を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラ ゥリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリ ン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、 上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム
、クェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができ、 上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができ、 上記等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビト 一ル等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液 を挙げることができ、
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール 、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げる ことができ、
上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等 を挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点 耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて これらの表面をコーティングしてもよ 、。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸 収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合 わせて製剤化する。
[0015] 本発明のアモルファスを医薬として使用する場合、その使用量は症状、年齢、投与 形態により異なるが、通常成人に、 100 /^乃至108を1日に 1回投与または数回に 分けて使用する。
[0016] 本発明のアモルファスは、血管新生阻害剤として極めて有用であり、血管新生阻害 作用が有効な疾患に対する予防または治療剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管 腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症 性疾患治療剤、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応か らなる炎症性疾患治療剤、ァテローム性動脈硬化症治療剤として有用である。
[0017] なお、本発明のアモルファスを抗腫瘍剤として用いる場合、腫瘍として、例えば脾 臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌が 挙げられ、特に胃癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌または腎癌が好ましい。
[0018] また、本発明のアモルファスは、強い c— Kitキナーゼ阻害活性を示し、 c— Kitキナ ーゼの活性化により悪性化した癌 (急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞 肺癌、 GIST、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌）に対 する抗癌剤として有用である。さら〖こ、本発明のアモルファスは、 c— Kitキナーゼが 原因と考えられる Mastcytosis、アレルギー、喘息などの疾患に対する治療剤として も有効である。
実施例
[0019] 以下に、本発明の理解を更に容易にするために参考例および実施例を掲げる力 本発明はこれに限定されるものでな 、ことは言うまでもな 、。
[0020] 参者例 1. 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）
7 メトキシ 6 キノリンカルボキサミド、の観告 ( 1)
国際公開第 02Z32872号パンフレットに記載の、フエ-ル N— (4 （6—力ルバ モイル - 7 メトキシ 4 キノリル）ォキシ 2 クロ口フエ-ル）力ルバメート（17. 5 g、 37. 7mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（350mL)に溶解し、窒素雰囲気下に て反応液にシクロプロピルアミン（6. 53mL、 94. 25mmol)をカ卩え、室温でー晚攪拌 した。反応液を水（1. 75L)に加え、攪拌した。析出した粗結晶を濾取して、水洗後、 70°Cで 50分間乾燥した。得られた粗結晶にエタノール（300mL)をカ卩え、約 30分間 加熱還流して溶解させ、その後、攪拌下にて一晩かけて室温まで徐冷した。析出し た結晶を濾取した後、吸引乾燥し、さらに 70°Cで 8時間乾燥して、標記結晶（12. 91 g、 80. 2%)を得た。
[0021] 参考例 2. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）
7 メトキシー 6 キノリンカルボキサミドの製造（2)
[0022] (1)フエ-ル N— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）カーバメートの製造
[0023] [化 1]
Figure imgf000011_0001
4 -ァミノ 3 クロ口フエノール (23.7g)を N, N -ジメチルホルムアミド (lOOmL)に懸 濁し、氷冷下ピリジン (23.4mL)を加えた後、 20°C以下でクロロギ酸フエ-ル (23.2mL)を 滴下した。室温にて 30分間攪拌の後、水 (400mL)、酢酸ェチル (300mL)、 6N- HC1(48 mL)を加え攪拌の後、有機層を分離した。有機層を 10%食塩水 (200mL)で 2回洗浄の 後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物 46gを固体と して得た。
^—NMRスペクトル（CDC1 ) δ (ppm) :5.12(lh, br s), 6.75(1H, dd, J = 9
3
.2, 2.8Hz), 6.92(1H, d, J = 2.8Hz), 7. 18— 7.28 (4H, m), 7.37— 7.4
3(2H, m), 7.94 (1H, br s)
[0025] (2) 1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル） 3 シクロプロピルゥレアの製造
[0026] [化 2]
Figure imgf000012_0001
[0027] フエ-ル N— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ル）カーバメートを、 N, N ジメチ ルホルムアミド (lOOmL)に溶解し、氷冷下シクロプロピルアミン (22.7mL)をカ卩え、室温 にて終夜攪拌した。水 (400mL)、酢酸ェチル (300mL)、 6N- HCl(55mL)をカ卩えて攪拌 の後、有機層を分離した。有機層を 10%食塩水 (200mL)で 2回洗浄の後、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られるプリズム晶をヘプタンで洗浄濾過し、標 記化合物 22.8gを得た。（4 ァミノ 3 クロ口フエノールからの収率 77%)
— NMRスぺク卜ル（CDC1 ) δ (ppm) :0.72— 0.77 (2H, m), 0.87— 0.95 (
3
2H, m), 2.60— 2.65(1H, m), 4.89(1H, br s), 5.60(1H, br s), 6.71( 1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.88(1H, d, J = 2.8Hz), 7.24— 7.30(1H, br s), 7.90(1H, d, J = 8.8Hz)
[0028] (3)4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メト キシ 6—キノリンカルボキサミドの製造
ジメチルスルホキシド（20mL)に、 7—メトキシー 4 クロ口キノリンー6 カルボキサミ ド（0.983g)、 1— (2 クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ノレ） 3 シクロプロピルウレァ（1.1 3g)および炭酸セシウム (2.71g)を加え、 70°Cにて 23時間加熱攪拌した。反応液を 室温に戻した後、水（50mL)を加え、生じた結晶を濾取することで標記化合物 1.56gを 得た。（収率 88%)
[0029] 参者例 3.4— —クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ) - 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドの製造（3)
窒素雰囲気下、反応容器に 7—メトキシー4 クロ口キノリンー6 カルボキサミド (5.0 0kg、 21.13mol)、ジメチルスルホキシド (55.05kg)、 1— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ -ル） 3 シクロプロピルウレァ（5.75kg、 25.35mol)およびカリウム t—ブトキシド（2.8 5kg、 25.35mol)を順次投入した。その後、 20°Cで 30分攪拌し、その後、 2. 5時間か けて温度を 65°Cまで上昇させた。同温度で 19時間攪拌した後、 33% (vZv)ァセト ン水（5.0L)および水（10.0L)を 3. 5時間力 4ナて滴下した。滴下終了後、 60°Cで 2時 間攪拌し、 33% (v/v)アセトン水 (20.0L)および水（40.0L)を 55°C以上で 1時間か けて滴下した。 40°Cで 16時間攪拌した後、析出した結晶を窒素圧式ろ過器を用い てろ取し、 33% (vZv)アセトン水（33.3L)、水 (66.7L)およびアセトン（50.0L)で順次 結晶を洗浄した。得られた結晶をコ-カル式減圧乾燥機を用いて、 60°Cで 22時間 乾燥し、標記化合物 7.78kgを得た。（収率 96.3%)
[0030] なお、上記参考例 1〜3で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカル ボ -ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドの1 H-NMRの化学 シフト値は、いずれも国際公開第 02Z32872号パンフレットに記載の、 4— (3—クロ 口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミドの1 H-NMRの化学シフト値と一致した。
[0031] 参者例 4. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミ 酴塩の結晶
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6 キノリンカルボキサミド（854mg,2.0mmol)をエタノール（17mL)に懸濁させて 攪拌し、外温 100°Cの油浴を用いて還流下、 2N塩酸（l.lmL,2.2mmol)を反応液に滴 下した。懸濁液が溶液に変化したことを確認後、油浴の加熱を止め、室温まで油浴 につけた状態で徐冷し、反応液を一晩攪拌した。反応液にエタノール (8.6mL)を加 えた後、結晶をろ取し、エタノール (4.3mLx2)で洗浄し、ろ紙上で通気乾燥（1.5時間 )後、 70°Cにて温風乾燥 (23時間）し、標記結晶（786.1mg,85%)を得た。
^—NMRスペクトル（DMSO— d ) δ (ppm) : 0. 30— 0. 50 (2H, m) , 0. 60— 0
6
. 70 (2H, m) , 2. 56 (1H, m) , 4. 06 (3H, s) , 6. 86 (1H, d, J = 6. 4Hz) , 7. 2 9-7.35 (2H, m), 7.60(1H, d, J = 2.8Hz), 7.64(1H, s), 7.88(1H, s), 7.95(1H, s), 8.07(1H, s), 8.34(1H, d, J = 9.2Hz), 8.70(1H, s), 8.9 1(1H, d, J = 6.4Hz)
[0032] 参考例 5.4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ 6—キノリンカルボキサミド 阜化水素酸塩の結晶
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ一 6 キノリンカルボキサミド（500mg, 1.17mmol)をエタノール（ 10mL)に懸濁させて 攪拌し、外温 100°Cの油浴を用いて還流下、 1N臭化水素酸水溶液（1.3mL,1.3mmol )を反応液に滴下した。反応液に水（2.0mL)を徐々にカ卩えて溶液とした後、油浴の加 熱を止め、室温まで油浴につけた状態で徐冷し、反応液を一晩攪拌した。析出した 結晶をろ取し、エタノール (2.5mLx2)で洗浄し、ろ紙上で通気乾燥（15分間）後、 100 °Cにて温風乾燥 (22時間）し、標記結晶（483.7mg,81%)を得た。
^—NMRスペクトル（DMSO d ) δ (ppm) :0.40— 0.50 (2H, m), 0.60— 0
6
.70 (2H, m), 2.58(1H, m), 4.09 (3H, s), 6.89(1H, d, J = 6.4Hz), 7.2 6(1H, d, J = 2.8Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.8, 9.2Hz), 7.59 (1H, s), 7.6 2(1H, d, J = 2.8Hz), 7.90(1H, s), 7.96(1H, s), 8.06 (1H, s), 8.36(1
H, d, J=9.2Hz), 8.72(1H, s), 8.93(1H, d, J = 6.4Hz)
[0033] 参者例 6.4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド p -トルエンスルホン酸塩の結晶
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド (150mg,0.351mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド (
I.5mL)および p—トルエンスルホン酸一水和物 (80mg,0.422mmol)を加えた。ー且溶 液となったが、すぐに結晶が析出したため、 80°Cで反応液にジメチルスルホキシド (2. 25mL)を加え、結晶を溶解させた。この溶液を室温まで徐冷し、そのまま 14時間攪拌 した。析出した結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（177mg)を得た。
^—NMRスペクトル（400MHz, DMSO d ) δ (ppm) :0.39 (2H, m), 0.63 (
6
2H, m), 2.24 (3H, s), 2.54 (1H, m), 4.04 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.05(1H, s), 7.07(1H, s), 7.21 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.31 (1H, dd , J = 2.6, 9.3Hz), 7.41 (1H, s), 7.43(1H, s), 7.59(1H, d, J = 2.8Hz), 7.86(1H, s), 7.92(1H, s), 8.02(1H, s), 8.32(1H, d, J = 9.6Hz), 8.6 8(1H, s), 8.91 (1H, d, J = 6.4Hz)
[0034] 参考例 7.4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド 硫酸塩の結晶
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド (150mg,0.351mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド（ 1.5mL)および硫酸 (23/ζί,0.422πιπιο1)をカ卩えた。ー且溶液となった力 すぐに結晶が 析出したため、 80°Cで反応液にジメチルスルホキシド (2.25mL)を加え、結晶を溶解さ せた。この溶液を室温まで徐冷し、そのまま 16時間攪拌した。析出した結晶を濾取し た後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（174mg)を得た。
^—NMRスペクトル（400MHz, DMSO d ) δ (ppm) :0.39 (2H, m), 0.63 (
6
2H, m), 2.46 (2H, d, J=l.2Hz), 2.52 (1H, m), 4.04 (3H, s), 6.88 (1H , d, J = 5.8Hz), 7.21 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.56(1H, s), 7. 59 (1H, s), 7.86(1H, s), 7.93(1H, s), 8.02(1H, s), 8.33(1H, d, J = 8 .2Hz), 8.68 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 5.8Hz)
[0035] 参者例 8.4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶 (A)
(製法 1)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (700mg, 1.64mmol)をメタノール (14mL)およびメタンスル ホン酸 (143/z L,1.97mmol)の混合溶液に 70°Cで溶解させた。 4一（3 クロロー 4 （シ クロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキ サミドの溶解を確認した後、 5.5時間かけて反応液を室温まで冷却し、さらに室温で 18 .5時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を 60°Cで乾燥し、標記結晶（647mg)を 得た。
(製法 2)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (600mg, 1.41mmol)を、酢酸 (6mL)およびメタンスルホン 酸 (200 /z L,3.08mmol)の混合溶液に 50°Cで溶解させた。 4一（3 クロロー 4 （シクロ プロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドの溶解を確認した後、エタノール (7.2mL)および 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピ ルァミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド メタ ンスルホン酸塩の種結晶（A) (12mg)を反応液に順次加え、さらにエタノール (4.8mL) を 2時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 40°Cで 1時間、室温で 9時間攪拌し 、結晶を濾取した。得られた結晶を 60°Cで乾燥し、標記結晶（545mg)を得た。
[0036] 参考例 9. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶 (B)
参考例 13で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ）一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和 物の結晶（I) (250mg)を 30°Cで 3時間、 40°Cで 16時間通風乾燥し、標記結晶（240mg )を得た。
[0037] 参者例 10. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ)
7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶 (C) (製法 1)
参考例 11の（製法 1)で得られた 4— (3 クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカルボ ニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸 塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶 (600mg,1.15mmol)に、酢酸 n-ブチル (12mL)を 加え、反応液を 115°Cで 10時間攪拌し、さらに室温で 1.5時間攪拌後、結晶を濾取し た。 60°Cで乾燥後、標記結晶（503mg)を得た。
(製法 2)
参考例 13で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ）一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和 物の結晶（I) (1.28g)にエタノール (6.4mL)をカ卩え、 40°Cで溶解させ、同温度で反応液 を 36時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、 50°Cで乾燥し、標記結晶（0.87g)を (製法 3)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド(2.00g,4.69mmol)を酢酸(14mL)とメタンスルホン酸(0.3 7mL,5.62mmol)の混合溶液に加え、 40°Cで溶解させた。溶解を確認した後、反応液 に 2 プロパノール (9mL)および 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ- ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 の種結晶（CKlOOmg)を順次加えた後、反応液を 20分攪拌し、さらに酢酸イソプロピ ル (lOmL)を 30分かけて滴下した。酢酸イソプロピルの滴下終了後、反応液を 1.5時間 攪拌し、さらに 15°Cで 14時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、 標記結晶（2.22g)を得た。
(製法 4)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド(1.28g,3mmol)ぉょび酢酸(12.8ml)を混合し、この懸濁 液にメタンスルホン酸 (0.408ml,6.3mmol)をカ卩え、室温で攪拌して溶解させた。反応液 を浴温度 30°Cにて加熱し、 2 プロパノール (7.7ml)を添カ卩した。 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボ キサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（C)を加え、更に 2 プロパノールを 1.28mlず つ 14回に分け、 44分かけて添加した。温浴を除去し、室温にて 10分間攪拌した後に 、水浴にて 5分間攪拌し、さらに少量の氷を加えた水浴にて 25分間攪拌した (内温 17. 6°C)o得られた結晶を濾取し、 2 プロパノール (10ml)にて洗浄した。濾取後に得られ た結晶を、エタノール (6.4ml)中で室温にて 1時間攪拌した。得られた結晶を濾取した 後、エタノール (4ml)にて洗浄し、 60°Cにて乾燥し、標記結晶（1068mg)を得た。
参考例 11. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ) 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシ ド和物の結晶
(製法 1)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (700mg, 1.640mmol)に、室温でジメチルスルホキシド (7 mL)をカ卩え、 80°Cで溶解させた。 60°Cでメタンスルホン酸 (143 μ L,1.97mmol)、酢酸ェ チル (1.4mL)および 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノフエ ノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（A) を反応液に順次カ卩え、さらに酢酸ェチル (5.6mL)を 45分かけて滴下した。酢酸ェチル の滴下終了 15分後、反応液を 1時間かけて室温まで冷却し、同温度で 18時間攪拌し た。析出した結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（746mg)を得た。
(製法 2)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (854mg,2mmol)に、室温でジメチルスルホキシド (6.8mL )を加え、 60°Cで溶解させた。同温度でメタンスルホン酸 (389 L,6mmol)および 4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6 —キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（A)を反応液に順次カロえ、 2 プロパノール (6.8mL)を 30分かけて滴下した。 2 プロパノールの滴下終了後、反 応液を 2時間かけて 15°Cまで冷却し、同温度で 30分攪拌した。析出した結晶を濾取し た後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（1095mg)を得た。
(製法 3)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (854mg,2mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド (6.8 mL)をカ卩え、 62°Cで溶解させた。同温度でメタンスルホン酸 (454 LJmmol)および 4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ —6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（A)を反応液に順次加え 、 2 プロパノール (13.6mL)を 1時間かけて滴下した。 2 プロパノールの滴下終了後 、反応液を 2時間かけて 15°Cまで冷却し、同温度で 30分攪拌した。析出した結晶を濾 取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（1082mg)を得た。
参考例 12. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ) 7—メトキシー6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 水和物の結晶（F)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド (150mg,0.351mmol)を、酢酸 (1.5mL)およびメタンスル ホン酸 (31 μ L,0.422mmol)の混合溶液に 50°Cで溶解させた。溶解を確認した後、酢 酸ェチル (0.6mL)および参考例 8の（製法 1)で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロ プロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド メタンスルホン酸塩の結晶 (A)を反応液に順次カ卩え、さらに酢酸ェチル (1.8mL)を 2時間かけて滴下した。酢酸ェチルの滴下終了後、反応液を 50°Cで 30分攪拌し、次 いで室温で 7.5時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶 (176mg)を得た。
[0040] 参考例 13. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ)
7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（I) 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド(2.00g,4.69mmol)を、酢酸 (14mL)およびメタンスルホン 酸 (0.36mL,5.62mmol)の混合溶液に 40°Cで溶解させた。溶解を確認した後、 1 プロ パノール (4mL)および 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフ エノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（C ) (lOOmg)を反応液に順次カ卩え、さらに 1 プロパノール (14mL)および酢酸イソプロピ ル (lOmL)を 1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 40°Cで 1時間攪拌し、さら に 25°Cで 40分攪拌した。析出した結晶を濾取し、標記結晶（2.61g)を得た。
[0041] なお、メタンスルホン酸塩の1 H-NMRの化学シフト値は以下のとおりである。
1H—NMRスペクトル（DMSO d ) δ (ppm) : 0. 44 (2H, m) , O. 67 (2H, m) , 2
6
. 36 (3H, s) , 2. 59 (1H, m) , 4. 09 (3H, s) , 6. 95 (1H, d, J = 7Hz) , 7. 25 (1 H, d, J= 2Hz) , 7. 36 (1H, dd, J = 3, 9Hz) , 7. 63 (1H, d, J = 3Hz) , 7. 65 (1 H, s) , 7. 88 (1H, br s) , 7. 95 (1H, br s) , 8. 06 (1H, s) , 8. 37 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 73 (1H, s) , 8. 97 (1H, d, J = 7Hz)
[0042] 参考例 14. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ)
7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（ α ) (製法 1)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (150mg,0.35 lmmol)に、室温でジメチルスルホキシド (1. 5mL)およびエタンスルホン酸 (34 /z L,0.422mmol)をカ卩ぇ溶解させた。 60°Cで、反応液 に酢酸ェチル (1.5mL)を 1.5時間かけて滴下し、酢酸ェチルの滴下を終了して 30分経 過後から、 1.5時間かけて反応液を室温まで冷却し、さらに室温で 7時間攪拌した。析 出した結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（176mg)を得た。
(製法 2)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー 6 キノリンカルボキサミド (2.00g,4.685mmol)に、室温でエタノール (40mL)および エタンスルホン酸 (459 μ L,5.622mmol)をカ卩え、 65°Cで溶解させた。反応液を、 22°Cの 浴温度にて冷却し、反応液に 4一（3—クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の種 結晶（α )を加えた。さらに反応液を 7時間攪拌し、析出した結晶を濾取した後、 70°C で乾燥し、標記結晶（1.55g)を得た。
参者例 15. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ) 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（ β )
(製法 1)
参考例 14で得られた 4一（3 クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボ-ル）ァミノ フエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（ a ) (198mg)にエタノール (3mL)および水 (0.5mL)をカ卩え、室温で反応液を 3時間攪拌 した。結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（89mg)を得た。
(製法 2)
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シー6 キノリンカルボキサミド (150mg,0.351mmmol)に、室温で酢酸 (0.75mL)および エタンスルホン酸 (34 ί,0.422πιπιο1)をカ卩え、 60°Cで溶解させた。水 (0.225mL)、 2— プロパノール (2mL)、参考例 15の（製法 1)で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（ β )および 2 プロパノール (2.5mL)を反応液に順次加え た後、反応液を 2.5時間かけて 0°Cまで冷却し、 30分攪拌した。析出した結晶を濾取し た後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（139mg)を得た。 [0044] 参考例 16. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ) 7—メトキシー6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシ ド和物の結晶
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6 キノリンカルボキサミド (400mg,0.937mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド ( 4mL)をカ卩え、 60°Cで溶解させた。エタンスルホン酸 (92 μ L,1.124mmol)、酢酸ェチル（ 2.4mL)および参考例 15の（製法 1)で得られた 4一（3 クロロー 4一（シクロプロピル ァミノカルボニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド ェタン スルホン酸塩の結晶（j8 )を反応液に順次加え、 60°Cで 20分攪拌した。さらに反応液 に酢酸ェチル (1.6mL)を加え、反応液をー且 80°Cに加熱し、 1.5時間かけて 0°Cまで 冷却した。析出した結晶を濾取した後、 60°Cで乾燥し、標記結晶（523mg)を得た。
[0045] なお、エタンスルホン酸塩の1 H-NMRの化学シフト値は以下のとおりである。
^—NMRスペクトル（DMSO d ) δ (ppm) : 0. 43 (2H, m) , 0. 66 (2H, m) , 1
6
. 05 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 2. 38 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 2. 58 (1H, m) , 4. 08 (3 H, s) , 6. 88 (1H, s) , 7. 24 (1H, s) , 7. 34 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 60 (1H, s ) , 7. 61 (1H, s) , 7. 88 (1H, s) , 7. 94 (1H, s) , 8. 05 (1H, s) , 8. 36 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 72 (1H, s) , 8. 92 (1H, s)
[0046] 実施例 1. 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）
7 メトキシ 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩のアモルファス
参考例 10の（製法 3)で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ ニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸 塩の結晶（C) (200mg, 0.382mmol)にエタノール（8mL)を室温でカ卩えた。室温で水（8 mL)を加え溶解させた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、エタノールを留去した。 溶液をドライアイス ·エタノールバスにて凍結させ、凍結乾燥を約 3日間行い、標記ァ モルファス（169mg、淡黄色）を得た。
[0047] 実施例 2. 4— (3 クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）
7ーメトキシ 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩のアモルファス
参考例 14の（製法 2)で得られた 4一（3 クロロー 4 （シクロプロピルアミノカルボ -ル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸 塩の結晶（ a ) (200mg, 0.372mmol)にエタノール（8mL)を室温でカ卩えた。室温で水（ 8mL)を加え溶解させた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、エタノールを留去した 。溶液をドライアイス ·エタノールバスにて凍結させ、凍結乾燥を約 5日間行い、標記 アモルファス（178mg、淡黄色）を得た。
[0048] (粉末 X線回折測定）
参考例 1、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 12、 13、 14および 15で得られた結晶ならびに実 施例 1および 2で得られたアモルファスについて、第 14改正日本薬局方の一般試験 法に記載された粉末 X線回折測定法 (B—614〜619)に従い、以下の測定条件で 行った。
使用装置: RINT— 2000 (理学電機株式会社製）
使用 X線： CuK a線
モノクロメーター：湾曲結晶モノクロメーター
ゴニォメーター：縦型ゴニ才メーター
カウンター：シンチレーシヨンカウンター
管電圧: 40kV
管電流： 200mA
スキャンスピード: 5° Z分 (参考例 1で得られた遊離体の結晶、参考例 4で得られ た塩酸塩の結晶、参考例 5で得られた臭化水素酸塩の結晶、参考例 13で得られたメ シル酸塩の酢酸和物の結晶（I)、実施例 1で得られたメタンスルホン酸塩のァモルフ ァスおよび実施例 2で得られたエタンスルホン酸塩のアモルファスについては、 2° Z 分）
走査軸：
走査範囲： 2 0 = 5° 〜40°
発散スリット：0. 5。
散乱スリット : 0. 5°
受光スリット： 0. 3mm
[0049] 参考例 1、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 12、 13、 14および 15で得られた各結晶ならびに 実施例 1および 2で得られた各アモルファスの粉末 X線回折パターンをそれぞれ図 1
〜図 14に示した。
[0050] (赤外吸収スペクトルの測定）
実施例 1および 2で得られたアモルファスの赤外吸収スペクトル測定は、第 14改正 日本薬局方の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法 (ATR法）に従 、
、 FT-IR Spectrum— One (パーキンエルマ一ジャパン社製）を用いて、測定範囲
4000〜400cm_1、分解能 4cm_1で行った。
[0051] 実施例 1および 2で得られた各アモルファスの赤外吸収スペクトルをそれぞれ図 15 および図 16に示し、吸収ピークの波数 (cm—1)および透過率（％丁)をそれぞれ表 1 および表 2に示した。
[0052] [表 1]
Figure imgf000023_0001
[0053] [表 2]
Figure imgf000023_0002
[0054] 試験例 ί.溶解谏度測定試験
[方法] 参考例 1で得られた遊離体の結晶、実施例 1で得られたメシル酸塩のアモルファス および実施例 2で得られたェシル酸塩のアモルファスの溶解速度を、回転ディスク法 (J.H. Woodら、 J. Pharm. Soc. , 54, 1068 (1965)を参照）【こより以下の条件【こ て測定した。なお、溶解速度は溶解初期における時間と濃度との関係に直線性が保 たれて!/ヽる範囲に基!ヽて算出した。
(回転ディスク法の条件）
溶媒:第 14改正日本薬局方の一般試験法 (崩壊試験法）に記載された第 2液 (ρΗ 6. 8、 500mL)
温度： 37°C
ディスクの回転速度： 50rpm
ディスクにおける溶媒と接する粉体の面積： lcm2
サンプリング量：約 lmL
(HPLCの条件）
カラム： YMC Pack ProC 18 (株式会社ヮイエムシ一製；内径 4. 6mm、カラム長 1 50mm,粒子径 5 μ m)
カラム温度： 40°C
流速： 1. OmLZ分
移動相：
A液 H 0 : CH CN :HC10 = 990 : 10 : 1 (v/v/v)
2 3 4
B液 CH CN :H O :HC10 = 900 : 100 : 1 (v/v/v)
3 2 4
B液の濃度： 20%
注入量：50
検出：紫外吸光光度計 (測定波長： 252nm)
オートサンプラー温度： 25°C
[結果]
溶解速度を表 3に示す。
[表 3] 溶解速度
( E/分ん m2)
遊離体 1.1
メシル酸塩アモルファス 22.7
ェシル酸塩アモルファス 25.1
[0056] V、ずれの塩のアモルファスにお 、ても、遊離体の結晶と比較して溶解速度が大きく 上昇した。
産業上の利用可能性
[0057] 本発明に係る、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノ キシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスは、血管新生阻 害剤または c— Kitキナーゼ阻害剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲
[I] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6—キノリンカルボキサミドの塩のアモルファス。
[2] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のアモルファス。
[3] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6—キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のアモルファス。
[4] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の結晶をアルコール類および水に 溶解させることを特徴とする、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩のァ モルファスの製造方法。
[5] 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ） 7—メトキ シ 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸の結晶をアルコール類および水に 溶解させることを特徴とする、 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル） アミノフエノキシ）ー7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸のァモ ルファスの製造方法。
[6] 請求項 1〜3 ゝずれか 1項記載のアモルファスを含有する医薬組成物。
[7] 請求項 1〜3いずれ力 1項記載のアモルファスを含有する、血管新生阻害作用が有 効な疾患に対する予防または治療剤。
[8] 請求項 1〜3 、ずれ力 1項記載のアモルファスを含有する血管新生阻害剤。
[9] 請求項 1〜3 ヽずれか 1項記載のアモルファスを含有する抗腫瘍剤。
[10] 腫瘍が脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌また は卵巣癌である請求項 9記載の抗腫瘍剤。
[II] 請求項 1〜3いずれ力 1項記載のアモルファスを含有する血管腫治療剤。
[12] 請求項 1〜3いずれ力 1項記載のアモルファスを含有する癌転移抑制剤。
[13] 請求項 1〜3いずれ力 1項記載のアモルファスの薬理学的有効量を患者に投与し て、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤の製造のための 1〜3いずれ力 1項記載のアモルファスの使用。
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