WO2006129036B1 - Biomarqueur a emission luminescente - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du 1,2-dioxétane de formule générale définie, aptes à émettre un signal luminescent détectable, à leur utilisation dans un procédé de détection et/ou de quantification d'un phénomène physique, chimique ou biologique, notamment enzymatique, ainsi qu'à un kit permettant la mise en oeuvre du procédé.
Claims
1. Composé de formule générale (I) :
S-B-A dans laquelle - S représente une structure labile activable par un phénomène physique, chimique ou biologique,
B est un bras réactif, dont la structure chimique est telle que l'activation de la structure labile S induit son réarrangement intramoléculaire sous une forme propice à la libération d'une molécule A', - A est un chromophore de formule générale (lia) :
0 — X-Ar R3
dans laquelle - 0 symbolise la liaison covalente avec B, a) R1, R2 et R3, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical thio, un atome d'halogène, une chaîne hydrocarbonée en C1-C2O, notamment en C2-C12, et en particulier en C3-C6 choisie parmi un radical alkyle, un radical alcoxy, un radical hétéroalkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical éther, un radical alcènyle, un radical alcynyle, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical alkyl-, dialkyl- ou trialkyl-silyle, un radical alkyl-, dialkyl- ou trialkyl-siloxy, un radical alkylthio, un radical halogénoalkyle, un cycle aromatique en C6-C3O, notamment en C6-C1O, choisi parmi un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical aralkyle, le cas échéant substitué, b) R2 et R3 peuvent figurer ensemble pour un motif oxo, c) R1 et R2 peuvent être liés de manière à former un cycle en C4-C8 condensé avec le cycle dioxétane, le cas échéant interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S, et pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux tels que définis précédemment en a) pour R1, R2 et R3,
42 d) R2 et R3 ou R1 et Ar peuvent être liés de manière à former un cycle spiro en C4-C2O? notamment en C6-C1O, avec le carbone de l'entité dioxétane qui les portent, ce cycle pouvant être monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, aromatique, condensé ou non, et le cas échéant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S et être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que définis précédemment en a) pour R1, R2 et R3,
Ar représente un radical arylène en C6-C3O, notamment en C6-C10, et étant optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un motif oxo, un radical amino, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical thio, un radical alkyl-, dialkyl- ou trialkylsilyle, un radical alkyl-, dialkyl- ou trialkylsiloxy, un radical alkyle, un radical alcoxy, un radical alkylthio, un radical carboxy, un radical formyle, un radical alkylester, un radical alkylcétone, un radical halogénoalkyle, un radical aryle, un radical arylester, un radical arylcétone, un radical arylamino, un radical diarylamino, et X représente O, NH ou S, et leurs dérivés.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un radical fluorescent.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel B est représenté par un radical alkyle en Ci-Cs, notamment en C2-C6, et en particulier en C3-C4, éventuellement interrompu par un radical arylène en C6-C14, notamment en C6-C10 et/ou par un plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, et S, et optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical hydroxyle, un motif oxo, un radical amino, un atome d'halogène, un radical alkyle, un radical alcoxy, un radical carboxy, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical aryle et un radical aryloxy.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel B est représenté par la formule générale (III) :
43 
dans laquelle :
D et 0 symbolisent, respectivement, la liaison covalente avec la structure labile S et le chromophore A,
- j est un entier allant de 0 à 2, et avantageusement est égal à 1,
R4 est une chaîne hydrocarbonée en C1-C20, notamment C2-C12 et en particulier C3-C6, le cas échéant interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou motif(s) -CO et/ou -N(alkyle)-, placée en ortho, meta ou para du radical D-(CH2)J-, et notamment choisie parmi les radicaux -(CH2)k-0, -(CH2)k-C(O)-0, -CH2-O-C(O)-N(CH3)- (CH2)2-N(CH3)-C(O)-0, avec k étant égal à 1 ou 2, et avantageusement égal à 1,
R5 et R6 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée en C1-C20, notamment C2-C12 et en particulier C3-C6 choisie parmi un radical alkyle, un radical alcoxy, un radical alkyl- ou dialkyl-amino, un radical alkylthio, ou un cycle aromatique en C6-C30, notamment C6-C10 choisi parmi un radical aryle, un radical aryloxy, un radical arylamino et un radical arylthio.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel Ar représente un radical arylène de formule générale (IVa) :
dans laquelle :
44 Δ symbolise le lien covalent avec X et * symbolise le lien covalent avec le cycle dioxétane,
- R10 représente un atome d'hydrogène, un radical électroactif, ou un radical fluorescent, et - R11 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou figure un radical aryle en
C6-C10, condensé avec le radical phénylène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel R1 est un radical alkyle ou alcoxy en C1-C6, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant éventuellement un plusieurs atomes choisis parmi O, N et S, et optionnellement substitué.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel lorsque R1 et/ou R10 sont un radical fluorescent, ils sont choisis parmi le phényle et ses dérivés, le naphtalène et ses dérivés, l'anthracène et ses dérivés, le pyrène et ses dérivés, le biphényle et ses dérivés, l'acridine et ses dérivés, la coumarine et ses dérivés, le xanthène et ses dérivés, la phtalocyanine et ses dérivés, le stilbène et ses dérivés, le furane et ses dérivés, l'oxazole et ses dérivés, l'oxadiazole et ses dérivés, le nitrobenzoxadiazole et ses dérivés, le benzothiazole et ses dérivés, la fluorescéine et ses dérivés, la rhodàmlήe et ses dérivés, le BODIPY et ses dérivés, l'éosine et ses dérivés, l'érythrosine et ses dérivés, la résorufme et ses dérivés, la quinoléine et ses dérivés, le carbazole et ses dérivés, les cyanines fluorescentes et dérivés, la carbocyanine et ses dérivés, les sels de pyridinium et dérivés, un complexe fluorescent de lanthanides et ses dérivés, les protéines fluorescentes et les quantum dots.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 dans lequel R4 est représenté par le radical -(CH2)k-0 positionné en ortho avec le radical D-(CH2)j-, et j=k=l et R5=R6= -OCH3.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 dans lequel R10 est un radical électroactif choisi parmi un atome d'halogène, un radical cyano, un radical nitro, un radical amide mono ou disubstitué, un radical alkyle, un radical alcoxy, un radical trialkylammonium, un radical alkylamido, un radical alkylcarbamoyle, un radical ester, un radical alkylsulfonamido, un radical triflurorométhyle, un radical alkyl-, dialkyl- ou trialkyl-silyle, un radical alkyl-, dialkyl- ou trialkyl-siloxy, un radical alkylamidosulfonyle, un radical alkylsulfonyle, un radical un alkylthioether, un radical halogénoalkyle, un radical en CO-CI0 choisi parmi un radical aryloxy, un radical arylamido, un radical arylcarbamoyle, un radical arylsulfonamido, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical triaryl ou alkylarylsilyle, un radical triarylsiloxy, un radical arylamidosulfonyle, un radical arylsulfonyle et un radical arylthioether.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel X représente O.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (Va) :
dans laquelle :
S, X, Ar, Ri, R2, R3, R5, et R6 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes de formule générale (Vb) :
46 dans laquelle S, R1, R2, R3, R5, R6, Rio et R11 sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes.
13. Composé selon la revendication précédente dans lequel R10 = Rn = H, Ri ≈ R5= R6 = -0-CH3, et R2 et R3 sont liés pour former un radical adamantyle en spiro avec le carbone du cycle dioxétane qui les portent, le cas échéant substitué.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel lorsque S est une structure activable par une entité biologique, S est de formule générale (VI) :
P-L-D dans laquelle :
D symbolise le lien covalent avec B, P figure un substrat reconnaissable par ladite entité, L représente un oxygène, un soufre, un azote, un carbonyle ou une fonction -CO-Q-, avec Q étant O, S ou NH.
15. Composé selon la revendication précédente dans lequel S représente une structure labile par action d'une enzyme.
16. Composé selon la revendication précédente dans lequel lorsque - S représente une structure labile par action d'une protéase, L représente -CO-Q, avec Q étant NH, et P représente un substrat reconnu par ladite protéase.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il s'agit d'un dérivé de formule générale (VII) :
D-S-B-A dans laquelle
- D figure une structure de ciblage, et - S, B et A sont tels que définis dans les revendications précédentes.
18. Composé selon la revendication précédente dans laquelle, la structure D de ciblage peut être choisi parmi une lectine, un anticorps ou un fragment de celui-ci ; un ligand d'un récepteur cellulaire ; un ligand susceptible d'interagir avec un lipide ou phospholipide membranaire ; un ligand susceptible d'interagir un sucre présent à la surface des cellules.
19. Composition pharmaceutique comprenant au moins une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 18.
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20. Utilisation à des fins de détection et/ou de quantification d'un phénomène physique, chimique ou biologique d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 dans lequel S figure une structure labile activable par ledit phénomène.
21. Procédé de détection et/ou de quantification d'une entité biologique comprenant au moins les étapes de : mise en contact d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 dans lequel S figure une structure labile activable par ladite entité biologique à détecter et/ou quantifier avec un milieu présumé comprendre ladite entité, et mesure du signal luminescent généré.
22. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que ledit composé est tel que défini en revendications 11 à 18.
23. Procédé selon la revendication 21 ou 22 réalisée in vitro comprenant l'étape d'ajouter un amplificateur de lumière choisi parmi la fluorescéine, l'albumine bovine, l'albumine humaine, des sels de polymère d'onium quaternaires tels que le chlorure de polyvinylbenzyltriméthylammonium (TMQ), le chlorure - de polyvinylbenzyltributylammonium (TBQ), le chlorure de polyvinylbenzyldiméthylammonium (BDMQ), le chlorure de polyvinylbenzyltributylphosphonium, le chlorure de polyvinylbenzyltributylsulfonium, le chlorure de poly(benzyldiméthylvinylbenzyl)ammonium, un sel de sodium de la fluorescéine, ρoly(benzyltributyl)ammonium et le sel de sodium de fluorescéine.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23 dans lequel ladite entité biologique à détecter et/ou quantifier est une enzyme et en ce que S du composé de formule générale (I) figure un substrat activable par ladite enzyme.
25. Kit pour la détection et/ou la quantification par détection d'une entité biologique comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 dans lequel S figure une structure labile activable par ladite entité biologique à détecter et/ou quantifier.
26. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de diagnostic in vivo.
48
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