WO2006122773A1 - Pentafluorsulfanyl-substituierte verbindung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents
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- WO2006122773A1 WO2006122773A1 PCT/EP2006/004658 EP2006004658W WO2006122773A1 WO 2006122773 A1 WO2006122773 A1 WO 2006122773A1 EP 2006004658 W EP2006004658 W EP 2006004658W WO 2006122773 A1 WO2006122773 A1 WO 2006122773A1
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Definitions
- the present invention relates to pentafluorosulfanyl-substituted compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
- a suitable starting point for the treatment of pain, in particular of neuropathic pain is the vanilloid receptor of subtype 1 (VR1 / TRPV1), which is often referred to as the capsaicin receptor.
- This receptor is u.a. by vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
- vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
- it is important for a variety of other physiological and pathophysiological processes such as migraine; Depressions; neurodegenerative diseases; cognitive disorders; Anxiety; Epilepsy; To cough; diarrhea; pruritus; Disorders of the cardiovascular system; Disorders of food intake; Drug addiction; Drug abuse and especially urinary incontinence.
- An object of the present invention are therefore pentafluorosulfanyl-substituted compounds of general formula I,
- n 0, 1, 2, 3 or 4;
- R 2 is a group -ABD, -EF or -N (H) -G, which may each be attached to the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position of the phenyl radical of general formula I. ; or represents a group -QBD; wherein Q is a radical selected from the group consisting of oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl and imidazolyl, which is fused with the phenyl radical of general formula I and thus an optionally substituted radical selected from the group consisting of benzoxazolyl, benzothiazolyl Benzisothiazolyl and benzimidazolyl;
- B is a radical selected from the group consisting of
- substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl and n-hexyl may be substituted;
- phenylene radical having 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CF 3 , -O-CHF 2 , -O-CF 2 H, -S-CF 3 , -S-CHF 2 , -S- CF 2 H, -NO 2 , methyl, ethyl, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl may be substituted;
- D is a radical selected from the group consisting of phenyl, [1, 3,5] - triazinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and pyrazinyl, optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CF 3 , -O-CHF 2 , -O-CF 2 H, -S-CF3, -S-CHF second -S-CF 2 H, - NO 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl, -NH
- F is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, (1,4) -benzodioxanyl, (1,3) -benzdioxolyl, (1,2,3,4) -tetrahydronaphthyl, (1,2,3,4) -tetrahydroquinolinyl, (1,2,3,4) -tetrahydroisoquinolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazolyl, 2 -Benzoxazolinonyl and 2-benzothiazolinonyl, optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, -CF 3
- phenyl is a radical selected from the group consisting of phenyl, [1, 3,5] - triazinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and pyrazinyl, optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F 1 Cl, Br, -CF 3 , -OH, O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -O-CF 3 , -O-CHF 2 , -O-CF 2 H , -S-CF 3 , -S-CHF 2 , -S-CF 2 H, - NO 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- Pentyl, sec-pentyl, n-hex
- n 0,
- R 2 is a group -ABD, -EF or -N (H) -G which is in each case attached to the 4-position of the phenyl radical of the general formula I,
- Q is a radical selected from the group consisting of oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl and imidazolyl, which is condensed with the phenyl radical of general formula I in the 4- and 5-position and thus an optionally substituted radical selected from the group consisting of benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl and benzimidazolyl forms,
- B is a radical selected from the group consisting of
- D is a radical selected from the group consisting of
- K is a radical selected from the group consisting of
- R 23 , R 24 and R 25 each represent a hydrogen radical
- compounds according to the invention may be preferred which, in the FLIPR assay at a concentration of 10 ⁇ M, inhibit the Ca 2+ ion influx in rat dorsal root ganglia of at least 10%, preferably of at least 30%, particularly preferably of at least 50%. , very particularly preferably of at least 70%, even more preferably of at least 90%, in comparison to the maximum achievable inhibition of the Ca 2+ ion influx with capsaicin in a concentration of 10 ⁇ M.
- the Ca 2+ influx is determined using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA). quantified as described below.
- the compounds of the invention are characterized by a good metabolic stability, which is due to the pentafluorosulfanyl group. This group is surprisingly degraded more slowly compared to sterically comparable groups such as a tert-butyl group.
- Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula II,
- an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula II,
- R 1 and n have the abovementioned meaning and X is -NH 2 , in a reaction medium, preferably in a reaction medium selected from the group consisting of dimethylformamide, xylene, mesitylene, toluene, acetonitrile, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethyl sulfoxide, with at least one compound of the formula LG-G, in which G has the abovementioned meaning and LG is a leaving group, preferably a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom, to at least one compound of the general formula I, wherein R 1 and n have the abovementioned meaning and R 2 is -N (H) -G, wherein G has the abovementioned meaning, is reacted and this is optionally purified and / or isolated.
- a reaction medium preferably in a reaction medium selected from the group consisting of dimethylformamide,
- an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula III,
- R 1 , n and Q have the abovementioned meaning and LG is a leaving group, preferably a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom or chlorine atom, in a reaction medium, preferably in a reaction medium selected from the group consisting of dimethylformamide, xylene, Mesitylene, toluene, acetonitrile, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran and Dimethyl sulfoxide, with at least one compound of the general formula HBD; wherein the group HB has at least one -N (H) group and B and D have the abovementioned meaning, to at least one compound of the general formula I, wherein R 1 and n have the abovementioned meaning and R 2 is -QBD where Q, B and D have the abovementioned meaning, and if necessary this is purified and / or isolated.
- LG is a leaving group, preferably a halogen atom, particularly preferably
- an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula II,
- an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I according to the at least one compound of general formula II,
- R 1 and n are as defined above and X is -NH 2 or --NHR 6 ; wherein R 6 has the abovementioned meaning; in a reaction medium with at least one compound of the general formula ABD, wherein B and D have the abovementioned meaning and A is a radical selected from the group consisting of
- A is a radical selected from the group consisting of
- HBD H 2 NBD
- H 2 NF H 2 N- (CH 2 ) -F
- H 2 N- (CH 2 ) - (CH 2 ) -F H 2 N-CH (CH 3 ) -F
- LG-R 10 LG-R 12 , LG-R 13 , LG-R 14 , LG-R 15 , LG-R 16 , LG-R 17 , LG-R 24 , LG-R 25 , LG-G,
- LG-R 5 , LG-R 11 , LG-R 18 , LG-R 19 , LG-R 20 , LG-R 21 , LG-R 22 and LG-R 23 may each be commercially available and may also be available after usual, that
- the compounds according to the invention can be prepared analogously to the processes described in the following publications WO 2002/8221, WO 2002/16318, WO 2002/16319, WO 2003/70247, WO 2003/80578, WO 2003/95420, WO 2004/24710 WO 2004/74290, WO 2004/89877, WO 2004/103954, WO 2004/108133, WO 2005/3084, WO 2005/7646, WO 2005/9980, WO 2005/9987, WO 2005/9977, WO 2005/16890 , Park et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 787-791, Ryu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.
- the reactions described above may in each case be carried out under the customary conditions known to the person skilled in the art, for example with regard to pressure or sequence of addition of the components. Possibly. can be determined under the respective conditions optimal process control by the skilled person by simple preliminary tests.
- the intermediate and end products obtained according to the above-described reactions can each be purified and / or isolated, if desired and / or required, by customary methods known to those skilled in the art. Suitable purification methods are, for example, extraction methods and chromatographic methods, such as column chromatography or preparative chromatography. All of the abovementioned process steps and, in each case, also the purification and / or isolation of intermediate or end products may be carried out partly or completely under an inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere.
- pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I according to the invention and corresponding stereoisomers can be isolated both in the form of their free bases, their free acids and in the form of corresponding salts, in particular physiologically acceptable salts.
- the free bases of the respective pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I according to the invention and corresponding stereoisomers can be synthesized, for example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, into the corresponding salts, preferably physiologically acceptable salts.
- an inorganic or organic acid preferably with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, ox
- the free bases of the respective pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can likewise be converted into the corresponding physiologically tolerable salts with the free acid or a salt of a sugar substitute, such as, for example, saccharin, cyclamate or acesulfame.
- a sugar substitute such as, for example, saccharin, cyclamate or acesulfame.
- the free acids of the pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers can be converted into the corresponding physiologically tolerable salts by reaction with a suitable base.
- pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers according to the invention may, if appropriate, as well as the corresponding acids, the corresponding bases or salts of these compounds, according to conventional methods known to those skilled in the art, also in the form of their solvates, preferably in the form of their Hydrate, to be obtained.
- pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I according to the invention are obtained in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be prepared by customary methods known to the person skilled in the art separated and possibly isolated. Examples include chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and processes of called fractionated crystallization.
- pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the abovementioned general formula I and corresponding stereoisomers according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are toxicologically harmless and are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
- Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one pentafluorosulfanyl-substituted compounds of the above general formula I 1 each optionally in the form of one of their pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of a corresponding salt, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- medicaments according to the invention are particularly suitable for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) regulation, in particular for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) inhibition or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation.
- the medicaments according to the invention are likewise preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by vanilloid receptors 1.
- the medicament according to the invention is preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; Respiratory diseases, preferably selected from the group consisting of asthma and pneumonia; To cough; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; Eye irritation; Skin irritation; neurotic skin diseases; Inflammatory diseases, preferably inflammations of the intestine; diarrhea; pruritus; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug
- the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficiencies, particularly preferred memory disorders; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence; Development of tolerance to drugs, preferably development of tolerance to natural or synthetic opioids; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug addiction; Alcohol dependency; Alcohol abuse and withdrawal symptoms in alcohol dependence.
- pain preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain
- Migraine Depressions
- neurodegenerative diseases preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer
- the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
- Another object of the present invention is the use of at least one pentafluorosulfanyl-substituted compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the preparation of a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation, preferably to the vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation.
- a medicament for vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) regulation preferably to the vanilloid receptor 1- (VR1 / TRPV1) inhibition and / or for vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) stimulation.
- pain preferably selected from pain the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and
- At least one inventive pentafluorosulfanyl-substituted compound and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, and / or urinary incontinence.
- the pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies.
- the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
- the medicament according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which may for example be selected from the group consisting of excipients, fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
- physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is oral, subcutaneous, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example, skin infections, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
- Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
- the pentafluorosulfanyl-substituted compounds according to the invention which are used in the pharmaceutical composition according to the invention can, in a depot, in dissolved form or in a plaster, if appropriate with the addition of skin penetration-promoting agents, be suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms, the respective pentafluorosulfanyl-substituted compound according to the invention can also release delayed.
- compositions according to the invention are carried out by means of conventional means, devices, methods and processes known from the prior art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93.
- the amount of the particular pentafluorosulfanyl-substituted compound of the above-indicated general formula I to be administered to the patient can be Depending on the weight or age of the patient and on the mode of administration, the indication and the severity of the disease, for example, 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg, particularly preferably 0.05 to 50, are usually used mg / kg, body weight of the patient of at least one such compound according to the invention g applied.
- Pharmacological methods :
- the agonistic or antagonistic action of the substances to be tested on the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) of the rat species can be determined by the following assay.
- the Ca 2+ influx through the receptor channel using a Ca 2+ -sensitive dye (type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA ).
- FCS fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany, heat-inactivated
- AA solution antioxidants / antimycotics solution, PAA, Pasching, Austria
- 25 ng / ml medium NGF 2.5 S 1 Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
- Cell culture plate Poly-D-lysine-coated black 96-well plates with clear bottom (96 well black / clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Germany) are additionally coated with laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) by diluting laminin to a concentration of 100 ⁇ g / ml with PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany). Aliquots are taken at a concentration of 100 ug / mL of laminin and stored at -20 0 C.
- the aliquots are diluted with PBS in the ratio 1:10 to 10 ⁇ g / ml laminin and pipetted in each case 50 .mu.l of the solution into a well of the cell culture plate.
- the cell culture plates are incubated for at least two hours at 37 ° C., and the supernatant is washed twice with PBS.
- the coated cell culture plates are stored with overhanging PBS and this is removed just before the task of the cells.
- HBSS buffer Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany
- AA solution antibiotics / Antifungal solution, PAA, Pasching, Austria
- the spinal column is severed longitudinally and taken together with fascia the vertebral canal. Subsequently, the dorsal root ganglia (DRGs) are removed and again stored in cold HBSS buffer mixed with 1% by volume of an AA solution.
- DDGs dorsal root ganglia
- the completely liberated from blood residues and spinal nerves DRGs are respectively in 500 ⁇ l_ cold type 2 collagenase (PAA, Pasching, Austria) and incubated for 35 minutes at 37 0 C. After addition of 2.5% by volume of trypsin (PAA, Pasching, Austria) is incubated at 37 0 C for a further 10 minutes. After the complete incubation, the enzyme solution is carefully pipetted off and the remaining DRGs are each mixed with 500 ⁇ l of complete medium.
- the DRGs are each resuspended several times, drawn through cannulae No. 1, No. 12 and No. 16 using a syringe and transferred to 50 ml Falcon tubes and this is made up to 15 ml with complete medium. The contents of each Falcon tube are each filtered through a 70 ⁇ m Falcon filter cartridge and centrifuged for 10 minutes at 1200 rpm at room temperature. The resulting pellet is taken up in 250 ⁇ l complete medium and the cell count is determined.
- the number of cells in the suspension is adjusted to 3 ⁇ 10 5 per mL and in each case 150 ⁇ L of this suspension are added to a well of the cell culture plates coated as described above. In the incubator, the plates at 37 0 C, 5 vol% CO 2 and 95% relative humidity allowed to stand for two to three days.
- the cells are incubated with 2 ⁇ M Fluo-4 and 0.01% by volume Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in HBSS buffer (Hank's buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) for 30 min 37 0 C, washed 3 times with HBSS buffer and used after a further incubation of 15 minutes at room temperature for Ca 2+ measurement in the FLI PR assay.
- the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First the compounds to be tested (1 ⁇ M) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared with the control (capsaicin 1 ⁇ M). This gives the indication in% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 1 ⁇ M capsaicin (CP). After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
- the agonistic or antagonistic effect of the substances to be examined on vanilloid receptor (VR1) can also be determined by the following assay.
- Ca 2+ influx through the channel is monitored using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, The Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale , USA).
- FLIPR Fluorescent Imaging Plate Reader
- CHO K1 cells Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Great Britain) are stably transfected with the VR1 gene. For functional studies, these cells are plated on poly-D-lysine-coated black 96-well clear bottom plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 25,000 cells / well. Become overnight incubate the cells at 37 ° C. and 5% CO 2 in a culture medium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 ⁇ g / ml L-proline).
- a culture medium Nutrient Mixture Ham's F12, 10% by volume FCS (Fetal calf serum), 18 ⁇ g / ml L-proline.
- Fluo-4 Fluo-4 2 ⁇ M, Pluronic F127 0.01% by volume, Molecular Probes in HBSS (Hanks buffered saline solution), Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) for 30 minutes at
- the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First, the pipetted substances to be tested (10 .mu.M) on the cells and the Ca 2+ influx with the control (capsaicin 10 .mu.M) compared (% activation based on the Ca 2+ "signal after addition of 10 uM capsaicin). After For 5 minutes incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined.
- the first (early) phase (0 to 15 minutes after formalin injection) and the second (late) phase (15 to 60 minutes after formalin injection).
- the early phase provides a model for a direct response to formalin injection Acute pain, while the late phase is considered a model of persistent (chronic) pain (TJ Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285).
- the corresponding literature descriptions are hereby incorporated by reference and are considered part of the disclosure.
- the compounds according to the invention are investigated in the second phase of the formalin test in order to obtain statements on substance effects on chronic / inflammatory pain.
- the time of application of the compounds according to the invention prior to the formalin injection is selected.
- the intravenous administration of 10 mg / kg body weight of the test substances takes place 5 minutes before the formalin injection. This is done by a single subcutaneous formalin injection (20 .mu.l, 1% aqueous solution) in the dorsal side of the right hindpaw, so that in nociceptive experimental animals a nociceptive reaction is induced, which manifests itself in significant licking and biting of the paw in question ,
- nociceptive behavior is continuously monitored by observation of the animals.
- the pain behavior is quantified by the summation of the seconds in which the animals show a licking and biting of the affected paw during the examination period.
- control animals which receive instead of the compounds of the invention vehicle (0.9% aqueous sodium chloride solution) before formalin.
- the substance effect in the formalin test is determined as a change from the corresponding control in percent.
- mice Male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used. Groups of 10 animals per compound dose were given 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, Germany, 10 minutes after intravenous administration of the compounds to be investigated, preparation of the solution with the addition of 5 Wt .-% ethanol and storage in a water bath at 45 ° C) intraperitoneally applied. The animals were placed individually in observation cages. By means of a push-button counter, the number of pain-induced stretching movements (so-called writhing reactions) was counted 5 to 20 minutes after the phenylquinone administration. As a control animals were carried, which had received only physiological saline. All compounds were tested at the standard dosage of 10 mg / kg.
- phenylquinone phenylbenzoquinone
- the reaction mixture was mixed with water (15 ml), the precipitate was filtered off with suction and the filtrate was extracted several times with ethyl acetate.
- the combined organic phases were washed with water, dried and the solvent removed in vacuo. Residues of dimethylformamide were by Codistillation removed with toluene. The residue was allowed to crystallize.
- the desired product was obtained as a white solid (1.15 g).
- N- (4-Aminomethyl-2-fluoro-phenyl) -methanesulfonamide (237mg, 1.09mmol) was dissolved in dimethylformamide (1mL) and triethylamine (132mg, 1.30mmol) and 4- (pentafluorosulfanyl) benzylisothiocyanate (300mg , 1.09 mmol) dissolved in dimethylformamide (1 ml).
- the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, the solvent removed in vacuo and the residue dissolved in a little methanol. After purification by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate 1: 5), the product was obtained as a solid (305 mg, 57% of theory).
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Description
Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich bevorzugt als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1- Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pentafluorsulfanyl- substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
n gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
R1 für einen oder mehrere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I1 -CN, -NC, -NO2, -SO3H, -S(=O2)NH2, -NH2, -OH, -SH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3l -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, - NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(O)- CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-OH, -C(O)-OCH3 und -C(O)-OC2H5 steht;
R2 für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden sein kann;
oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R3)-C(=O)- N(R4)-, -N(R3)-C(=S)-N(R4)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-C(=S)-,
steht,
B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht, der ggf. mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl substituiert sein kann;
oder für einen Phenylen-Rest steht, der mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2, -S- CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, [1 ,3,5]- Triazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyrazinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -OH, - 0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2. -S-CF2H, - NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,
n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O)2-CH3 und -NH-S(=O)2-C2H5 substituiert sein kann;
E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2HCH2)- N(R7)-C(=O)-N(R8)-> -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)- N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -CH=CH-C(=O)-N(R11)-, -CH=CH-C(=S)- N(R11)-, -(CH2HCH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)-(CH2HCH2)-, -{CH2)-(CH2)-N(R12)- C(=S)-N(R13HCH2HCH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15HCH2)-, -(CH2)-N(R14)- C(=S)-N(R15HCH2)-, -N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)- N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -(CH2)-N(R18)-C(=S)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19HCH2)- , -C(=S)-N(R19)-(CH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-I -N(R20)-(CH2)-C(=S)- N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=S)-I -CH(CH3)- N(R23)-C(=O)-, -CH(CH3)-N(R23)-C(=S)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)- CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht;
F für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, (1 ,3)- Benzdioxolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H- benzimidazolyl, 2-Benzoxazolinonyl und 2-Benzothiazolinonyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -O- CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O)2-CH3 und -NH-S(=O)2-C2H5 substituiert sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, [1 ,3,5]- Triazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyrazinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, -CF3, -OH, 0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, - NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O)2-CH3 und -NH-S(O)2-C2H5 substituiert sein kann;
K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Azepanyl und Diazepanyl steht, der mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2 und -N(C2H5) substituiert sein kann;
oder für eine -NR26R27-Gruppe steht;
M für einen Phenyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S- CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert und/oder über eine -0-CH2-, -S-CH2-, -CH2- CH2-, -CH=CH- oder -CH2-Gruppe gebunden sein kann;
R 3 D21 ,
,
R22, R23, R24 und R25, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl stehen;
und
R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Besonders bevorzugt sind pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
n gleich 0 ist,
R2 für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 4- Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden ist,
oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I in der 4- und 5-Position kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet,
A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R3)-C(=O)- N(R4)-, -N(R3)-C(=S)-N(R4)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-C(=S)-,
steht;
B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht;
D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2HCH2)- N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)- N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -CH=CH-C(=O)-N(R11)-, -CH=CH-C(=S)- N(R11)-, -(CH2HCH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13HCH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-
C(=S)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)- C(=S)-N(R15)-(CH2)-, -N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)- N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -(CH2)-N(R18)-C(=S)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)- , -C(=S)-N(R19)-(CH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -N(R20)-(CH2)-C(=S)- N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=S)-, -CH(CH3)- N(R23)-C(=O)-, -CH(CH3)-N(R23)-C(=S)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)-
CH(CH3)- und
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht;
K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
I— N N-CH3 ■ 1-N NH ■ !-N N-C2H5
f— ( V-NHCH3 ■ \-→ { Y- N(CH3J2 und |~N^ ^-NHCH3
steht;
M für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus
steht;
und
R3 ,
, Pr\17 , Pr\18 , Pr\19 , r P\20 , Pr\21 , r P\22 ,
R23, R24 und R25 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1] N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2-fluor-phenyl}- methansulfonamid
[2] ^(S-Chlor-pyridin^-ylJ-piperazin-i-carbonsäure^^pentafluorsulfanyl-phenyl)- amid
[Sl ^S-Chlor-pyridin^-yO-piperazin-i-thiocarbonsäure^^pentafluorsulfanyl-phenyl)- amid
[4] 3-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-N-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-acrylamid
[5] N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonylamino-phenyl)- propionamid
[6] (2R)-N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonylamino-phenyl)- propionamid
[7] (2S)-N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonylamino-phenyl)- propionamid
[8] N-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-4-pyridin-2-yl-benzamid
[9] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-1 -yl)-hamstoff
[10] 4-(3-Chlor-pyrazin-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid
[11 ] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-6-(2-trifluormethyl- benzyloxy)-[1 ,3,5]triazin-2-yl]-amin
[12] (4-Pentafluorsulfanyll-phenyl)-[6-(4-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin
[13] 4-Pentafluorsulfanyl-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzoimidazol-5-ylmethyl)- benzamid
[14] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-{6-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl- piperazin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-amin
[15] 3'-Chlor-3,6-dihydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-4-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid
[16] 2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenylamino)-N-(7-hydroxy-naphthalen-1 -yl)- acetamid
[17] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-[7-(3-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]-amin
[18] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff
[19] 1 -[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-isochinolin-5-yl-hamstoff
[20] 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(7-hydroxy-5,6)7,8-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-harnstoff
[21] 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-chinolin-5-yl-hamstoff
[22] 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(1-isochinolin-5-yl-pyrrolidin-3-yl)-
harnstoff
[23] 5-Pentafluorsulfanyl-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-benzooxazol und
[24] N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-ureidomethyl]-2-fluor-phenyl}- methansulfonamid .
Des weiteren können erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca2+-lonen- Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca2+-lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.
Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute metabolische Stabilität aus, welche auf die Pentafluorsulfanyl-Gruppe zurückzuführen ist. Diese Gruppe wird überraschenderweise im Vergleich zu sterisch vergleichbaren Gruppen wie beispielsweise einer tert-Butyl-Gruppe langsamer abgebaut.
Die entsprechenden Strukturformeln der Verbindungen [1]-[24] sind im nachfolgenden Schema 1 angegeben.
10
11 12
13 14
15 16
17 18
19
20
21 22
23 24
Schema 1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X fUr -NH2, -(CH2)-NH2, -CH(CH3)-NH2 oder -(CH2)-(CH2)-N H2 steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel F- N=C=O, F-N=C=S, F-(CH2)-N=C=O, F-(CH2)-N=C=S, F-(CH)2-(CH2)-N=C=O, F- (CH2)-(CH2)-N=C=S, F-CH(CH3)-N=C=O oder F-CH(CH3)-N=C=S; wobei F die vorstehend genannte Bedeutung hat;
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I; worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R3)-C(=O)-N(R4)- oder -N(R3)-C(=S)-N(R4)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2)-(CH2)- N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)-N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -(CH2)- (CH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2HCH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13HCH2)- (CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, - N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 jeweils für Wasserstoff stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I; worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R3)-C(=O)-N(R4)- oder -N(R3)-C(=S)-N(R4)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2MCH2)- N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)-N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -(CH2)-
(CH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-> -(CH2HCH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13)-(CH2)- (CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, - N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 jeweils für Wasserstoff stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R3, LG- R4, LG-R7, LG-R8, LG-R9, LG-R10, LG-R12, LG-R13, LG-R14, LG-R15, LG-R16, LG-R17, LG-R24 und LG-R25; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A- B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R3)-C(=O)-N(R4)- oder -N(R3)-C(=S)-N(R4)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2HCH2)- N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)-N(R10)-, - (CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-I -(CH2HCH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)- (CH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13HCH2HCH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15HCH2)-, -(CH2)- N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, -N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)- N(R24)-C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 jeweils die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für -NH2 steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der Formel LG-G, worin G die vorstehend genannte Bedeutung hat und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, besonders bevorzugt ein Fluoratom oder ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -N(H)-G, wobei G die vorstehend genannte Bedeutung hat, steht, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin R1, n und Q die vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Fluoratom oder Chloratom steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und
Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist und B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -Q-B-D steht, wobei Q, B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für -C(=O)-LG, - (CH2)-C(=O)-LG, -(CH2)-(CH2)-C(=O)-LG, -CH(CH3)-C(=O)-LG, -CH=CH-C(O)-LG und -N(R20)-CH2-C(=O)-LG steht, wobei LG für eine Abgangsgruppe, vorzugweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht und R20 die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist, H2N- B-D, H2N-F, H2N-(CH2)-F, H2N-(CH2)-(CH2)-F oder H2N-CH(CH3)-F; wobei B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und X fUr-NH2, -(CH2J-NH2, -CH(CH3)-NH2,
-(CH2)-(CH2)-NH2 oder -CH=CH-NH2 steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel F-C(=O)-LG, F-(CH2)-C(=O)-LG, F-(CH2)-(CH2)-C(=O)-LG, F-CH(CH3)- C(=O)-LG, F-CH=CH-C(=O)-LG und F-N(R20)-CH2-C(=O)-LG; wobei F, R20 und LG die vorstehend genannte Bedeutung haben;
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)-, - N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und -CH(CH3)-N(R23)- C(O)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)-, - N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und -CH(CH3)-N(R23)- C(=0)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R5, LG- R11, LG-R18, LG-R19, LG-R20, LG-R21, LG-R22 und LG-R23, wobei R5, R11, R18, R19,
R20, R21, R22 und R23 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=O)- N(R19HCH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und - CH(CH3)-N(R23)-C(=O)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)- C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH- C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)-, -N(R20)-(CH2)- C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und -CH(CH3)-N(R23)-C(=O)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die vorstehend genannte Bedeutung haben; und B, D und F die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV worin die Phenyl-Reste jeweils mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Cl, Methyl und Br, bevorzugt jeweils mit einem Phenoxy-Rest oder Methoxy-Rest, besonders bevorzugt jeweils mit einem Methoxy-Rest in para-Position, substituiert sind, oder mit Phosphorpentasulfid,
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=S)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=S)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=S)-CH(CH3)-, -C(=S)-N(R19)-(CH2)-, - N(R20)-(CH2)-C(=S)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=S)- und -CH(CH3)-N(R23)- C(=S)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die vorstehend genannte Bedeutung haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln
II, III, IV, A-B-D; worin A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht; H-B-D, H2N-B-D, H2N-F, H2N-(CH2)-F, H2N-(CH2)-(CH2)-F, H2N-CH(CH3)-F, F-
N=C=O, F-N=C=S, F-(CH2)-N=C=O, F-(CH2)-N=C=S, F-(CH)2-(CH2)-N=C=O, F-
(CH2)-(CH2)-N=C=S, F-CH(CH3)-N=C=O, F-CH(CH3)-N=C=S,
F-C(=O)-LG, F-(CH2)-C(=O)-LG, F-(CH2)-(CH2)-C(=O)-LG, F-CH(CH3)-C(=O)-LG, F-
CH=CH-C(=O)-LG, F-N(R20)-CH2-C(=O)-LG, LG-R3, LG-R4, LG-R7, LG-R8, LG-R9,
LG-R10, LG-R12, LG-R13, LG-R14, LG-R15, LG-R16, LG-R17, LG-R24, LG-R25, LG-G,
LG-R5, LG-R11, LG-R18, LG-R19, LG-R20, LG-R21, LG-R22 und LG-R23 sind ggf. jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem
Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann analog zu den in den folgenden Druckschriften beschriebenen Verfahren erfolgen WO 2002/8221 , WO 2002/16318, WO 2002/16319, WO 2003/70247, WO 2003/80578, WO 2003/95420, WO 2004/24710, WO 2004/74290, WO 2004/89877, WO 2004/103954, WO 2004/108133, WO 2005/3084, WO 2005/7646, WO 2005/9980, WO 2005/9987, WO 2005/9977, WO 2005/16890, Park et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 787-791 , Ryu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1751-1755, Park et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 631-634 und Shao et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 719-723 entnehmen. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der vorliegenden Offenbarung.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I, sowie entsprechende Stereoisomere, können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl- substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Entsprechend können die freien Säuren der pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C-M-Alkyl-Rest steht, genannt.
Die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der
fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )-Stimulation.
Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden;
Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen,
besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )-Stimulation.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne;
Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche
pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen können, in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen pentafluorsulfanyl- substituierten Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Pharmakologische Methoden:
I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Komplett-Medium:
10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);
2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);
1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S1 Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 0C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 0C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.
Präparation der Zellen:
Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μl_ kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μl_ Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 ml_ Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μl_ Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.
Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 0C, 5 Vol-% CO2 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.
Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLI PR-Assay eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die
Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (1 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 1 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 1 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).
II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+- sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden
die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 0C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3 mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+'-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+- abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λex=488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca2+"-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsazepin berechnet.
III. Formalin-Test an der Maus
Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für
Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μL, 1 %-ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.
Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.
Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wäßrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.
Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.
IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I.C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, Solvias(Base, Schweiz für SF5-haltige Reagenzien) AG,
TCI etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.
Synthese von Beispielverbindung 1 :
N-{4-[3-(4-pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2-fluor-phenyl}- methansulfonamid
1. Synthese von N-(4-Cyano-2-fluo-phenyl)-methansulfonamid
Eine Suspension aus N-(2-Fluoro-4-iodo-phenyl)-methansulfonamid (2.57 g, 8.15 mmol), Zink(ll)cyanid (570 mg, 4.89 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (470 mg, 0.41 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 8 h bei 80 0C und 40 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (15 ml) versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Rückstände an Dimethylformamid wurden durch
Kodestillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Es wurde das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff (1.15 g) erhalten.
2. Synthese von N-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-methansulfonamid
In eine Hydrieranlage wurden der Katalysator (0.151 g Raney Nickel), N-(4-Cyano-2- fluo-phenyl)-methansulfonamid (1.15 g) und Methanol (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 2 bar Wasserstoffdruck über Nacht gerührt. Es wurden 0.26 ml Wasserstoff aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde über Filtererde abgesaugt und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand getrocknet. Es wurde das gewünschte Produkt als Feststoff (476 mg) erhalten.
3. Synthese von N-{4-[3-(4-pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2-fluor- phenyl}-methansulfonamid
N-(4-Aminomethyl-2-fluor-phenyl)-methansulfonamid (237 mg, 1.09 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Triethylamin (132 mg, 1.30 mmol) und 4- (Pentafluorsulfanyl)benzylisothiocyanat (300 mg, 1.09 mmol) gelöst in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 :5) wurde das Produkt als Feststoff (305 mg, 57 % der Theorie) erhalten.
Synthese von Beispielverbindung 2:
4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(4-pentafluorsulfanyl-phenyl)- amid
1. Synthese von 1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin
Piperazin (15 g, 174 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (309 g) gelöst und mit 2,3- Dichlorpyridin (23.4 g, 158 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 h bei 110 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde portionsweise mit ges. aq. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (insgesamt 250 ml) versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Das Filtrat wurde mehrfach mit Ethylacetat (jeweils 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 2,1 "1 mbar destilliert. Das Produkt wurde bei 95 0C Kopftemperatur und 155 0C Sumpftemperatur erhalten. Ausbeute: 9.6 g (28 % der Theorie)
2. Synthese von 4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid
1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin (403 mg, 2.04 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Triethylamin (247 mg, 2.48 mmol) und 4-(Pentafluorsulfanyl)- phenylisocyanat (500 mg, 2.039 mmol) gelöst in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 :1 ) wurde das Produkt als Feststoff (684 mg, 75 % der Theorie) erhalten.
Synthese von Beispielverbindung 3:
4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-thiocarbonsäure-(4-pentafluorsulfanyl- phenyl)-amid
1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin (226 mg, 1 ,14 mmol) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Triethylamin (140 mg, 1.38 mmol) und 4-(Pentafluorsulfanyl)- phenylisothiocyanat (300 mg, 1.14mmol) gelöst in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1 :1) wurde das Produkt als Feststoff (315 mg, 60 % der Theorie) erhalten.
Die folgenden Beispielverbindungen 9, 10, 18, 19, 20, 21 und 22 wurden analog zu den Beispielverbindungen 1 bis 3 hergestellt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind dem Fachmann bekannt.
19 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-isochinolin-5-yl-harnstoff
20 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-harnstoff
21 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-chinolin-5-yl-harnstoff
22 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(1-isochinolin-5-yl-pyrrolidin-3-yl)- harnstoff
23 5-Pentafluorsulfanyl-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-benzooxazol
24 N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-ureidomethyl]-2-fluor-phenyl}- methansulfonamid
Pharmakologische Daten
Die Affinität der erfindungsgemäßen pentafluorsulfanyl-substituierten Verbindungen zum Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.
Claims
1. Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
n gleich 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
R1 für einen oder mehrere Reste unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NO2, -SO3H, - S(=O2)NH2) -NH2, -OH, -SH, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3) -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S- C(CH3)3l -N(CH3J2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-CH3, - NH-C(=O)-C2H5> -C(O)-NH2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-OH, - C(=O)-OCH3 und -C(=O)-OC2H5 steht;
R2 für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden sein kann;
oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet;
A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R3)- C(=O)-N(R4)-, -N(R3)-C(=S)-N(R4)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-C(=S)-,
steht,
B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht, der ggf. mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl substituiert sein kann;
oder für einen Phenylen-Rest steht, der mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S- CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, [1 ,3,5]-Triazinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyrazinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n- Hexyl, -NH-S(=O)2-CH3 und -NH-S(=O)2-C2H5 substituiert sein kann;
E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)- (CH2)-N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)- N(R9)-C(=O)-N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -CH=CH-C(=O)- N(R11)-, -CH=CH-C(=S)-N(R11)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)- (CH2HCH2)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)- N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, - N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)-N(R18)-C(=O)- CH(CH3)-, -(CH2)-N(R18)-C(=S)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)-, - C(=S)-N(R19)-(CH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -N(R20HCH2)- C(=S)-N(R21)-, -(CH2HCH2)-N(R22)-C(=O)-, -(CH2HCH2)-N(R22)-C(=S)-, -CH(CH3)-N(R23)-C(=O)-, -CH(CH3)-N(R23)-C(=S)-, -(CH2)-N(R24)- C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht;
F für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, (1 ,4)- Benzodioxanyl, (1 ,3)-Benzdioxolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazolyl, 2- Benzoxazolinonyl und 2-Benzothiazolinonyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, - 0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec- Pentyl, n-Hexyl, -NH-S(=O)2-CH3 und -NH-S(=O)2-C2H5 substituiert sein kann;
G für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
NΛNΛK 
steht;
J für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, [1 ,3,5]-Triazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyrazinyl steht, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, -CF3, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n- Hexyl, -NH-S(=O)2-CH3 und -NH-S(=O)2-C2H5 substituiert sein kann;
K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, (1 ,2,3,6)- Tetrahydropyridinyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Azepanyl und Diazepanyl steht, der mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec- Pentyl, n-Hexyl, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2 und -N(C2H5) substituiert sein kann;
oder für eine -NR 26 b DR27 -Gruppe steht; M für einen Phenyl-Rest steht, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - SF5, F, Cl, Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -0-CHF2, -0-CF2H1 -S-CF3, -S-CHF2, -S-CF2H, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert und/oder über eine - 0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CH2-Gruppe gebunden sein kann;
R 3 I 
, Dr\14 , Dr\15 , Dr\16 , Cr?\17 , Dr\18 , Dr\19 , Dr\20 ,
R21, R22, R23, R24 und R25, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl stehen;
und
R26 und R27, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass n gleich O ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 4- Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden ist,
oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I in der 4- und 5-Position kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 
steht.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass F für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
|-N N-CH3 ' !-N NH • ^-N N-C2H5
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
M für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 0 ist,
R2 für eine Gruppe -A-B-D, -E-F oder -N(H)-G steht, die jeweils an die 4- Position des Phenyl-Rests der allgemeinen Formel I gebunden ist,
oder für eine Gruppe -Q-B-D steht; wobei Q für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und Imidazolyl steht, der mit dem Phenyl-Rest der allgemeinen Formel I in der 4- und 5-Position kondensiert ist und somit einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl und Benzimidazolyl bildet,
A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R3)- C(=O)-N(R4)-, -N(R3)-C(=S)-N(R4)-, -N(R5)-C(=O)-, -N(R5)-C(=S)-, 
steht;
B für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht;
D für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)- (CH2)-N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)- N(R9)-C(=O)-N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -CH=CH-C(=O)- N(R11 )-, -CH=CH-C(=S)-N(R11 )-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)- (CH2HCH2)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13HCH2)-(CH2)-, -(CH2)- N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, - N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)-N(R18)-C(=O)- CH(CH3)-, -(CH2)-N(R18)-C(=S)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)-, - C(=S)-N(R19)-(CH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21 )-, -N(R20HCH2)- C(=S)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)-, -(CH2HCH2)-N(R22)-C(=S)- , -CH(CH3)-N(R23)-C(=O)-, -CH(CH3)-N(R23)-C(=S)-, -(CH2J-N(R24)- C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
steht; K für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
|-N N-CH, I-N NH -N N-C9 2Hπ5
steht;
M für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus
steht;
und
R 3 Q4 Q5 D6 D19 D20 , Γ\ , Γ\ , Γ\ | 
, ΓΛ ,
R21, R22, R23, R24 und R25 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1] N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-thioureidomethyl]-2-fluor-phenyl}- methansulfonamid [2] 4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-(4-pentafluorsulfanyl- phenyl)-amid
[3] 4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-thiocarbonsäure-(4-pentafluorsulfanyl- phenyl)-amid
[4] 3-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-N-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)- acrylamid
[5] N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonylamino-phenyl)- propionamid
[6] (2R)-N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonylamino- phenylj-propionamid
[7] (2S)-N-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-2-(3-fluor-4-methansulfonylamino- phenyl)-propionamid
[8] N-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-4-pyridin-2-yl-benzamid
[9] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-1 -yl)-harnstoff
[10] 4-(3-Chlor-pyrazin-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid
[11 ] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-6-(2- trifluormethyl-benzyloxy)-[1 ,3,5]triazin-2-yl]-amin
[12] (4-Pentafluorsulfanyll-phenyl)-[6-(4-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin
[13] 4-Pentafluorsulfanyl-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzoimidazol-5-ylmethyl)- benzamid
[14] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-{6-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-2-(R)-methyl- piperazin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-amin
[15] 3'-Chlor-3,6-dihydro-2H-[1 ,2']bipyridinyl-4-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid
[16] 2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenylamino)-N-(7-hydroxy-naphthalen-1 -yl)- acetamid
[17] (4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-[7-(3-trifluormethyl-pyridin-2-yl)- [i ^.^triazolo^.S-bJpyridazin-S-ylJ-amin
[18] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff
[19] 1 -[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-isochinolin-5-yl-harnstoff
[20] 1-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(7-hydroxy-5,6I7,8-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-harnstoff [21] 1-[2-(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-chinolin-5-yl-harnstoff
[22] 1 -(4-Pentafluorsulfanyl-phenyl)-3-(1 -isochinolin-5-yl-pyrrolidin-3-yl)- harnstoff
[23] 5-Pentafluorsulfanyl-2-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-benzooxazol und
[24] N-{4-[3-(4-Pentafluorsulfanyl-benzyl)-ureidomethyl]-2-fluor-phenyl}- methansulfonamid.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R1 und n die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben und X für -N=C=O, -N=C=S, -(CH2)-N=C=O, -(CH2J-N=C=S, - (CH2)-N=C=S, -(CH2)-(CH2)-N=C=O, -(CH2)-(CH2)-N=C=S, -CH(CH3)-N=C=O oder-CH(CH3)-N=C=S steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist, H2N-B-D, H2N-F, H2N- (CH2)-F, H2N-(CH2)-(CH2)-F oder H2N-CH(CH3)-F; wobei B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 und n die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben und X für -NH2, -(CH2)-NH2, -CH(CH3)-NH2 oder -(CH2)-(CH2)-NH2 steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel F-N=C=O1 F-N=C=S, F-(CH2)-N=C=O, F-(CH2)-N=C=S, F-(CH)2-(CH2)- N=C=O, F-(CH2)-(CH2)-N=C=S, F-CH(CH3)-N=C=O oder F-CH(CH3)-N=C=S; wobei F die vorstehend genannte Bedeutung hat;
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I; worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R3)-C(=O)-N(R4)- oder -N(R3)-C(=S)-N(R4)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=O)- N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)-N(R10)-, -(CH2)- N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -(CH2HCH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)- (CH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, - (CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, -N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)- N(R17)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)- N(R25J-CH(CH3)- steht; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 jeweils für Wasserstoff stehen; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird,
und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I; worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R3)-C(=O)-N(R4)- oder -N(R3)-C(=S)-N(R4)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=O)- N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)-C(=O)-N(R10)-, -(CH2)- N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)- (CH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=O)-N(R15)-(CH2)-, - (CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15)-(CH2)-, -N(R16)-C(=O)-N(R17)-, -N(R16)-C(=S)- N(R17)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)-N(R24)-C(=S)- N(R25J-CH(CH3)- steht; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 jeweils für Wasserstoff stehen; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG- R3, LG-R4, LG-R7, LG-R8, LG-R9, LG-R10, LG-R12, LG-R13, LG-R14, LG-R15, LG- R16, LG-R17, LG-R24 und LG-R25; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 mit Ausnahme von Wasserstoff haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R3)-C(=O)-N(R4)- oder -N(R3)-C(=S)-N(R4)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)- (CH2)-N(R7)-C(=O)-N(R8)-, -(CH2)-(CH2)-N(R7)-C(=S)-N(R8)-, -(CH2)-N(R9)- C(=O)-N(R10)-, -(CH2)-N(R9)-C(=S)-N(R10)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=O)-N(R13)- (CH2HCH2)-, -(CH2)-(CH2)-N(R12)-C(=S)-N(R13)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-N(R14)- C(=O)-N(R15HCH2)-, -(CH2)-N(R14)-C(=S)-N(R15HCH2)-, -N(R16)-C(=O)-N(R17)- , -N(R16)-C(=S)-N(R17)-, -(CH2)-N(R24)-C(=O)-N(R25)-CH(CH3)- und -(CH2)- N(R24)-C(=S)-N(R25)-CH(CH3)- steht; wobei R3, R4, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R24 und R25 jeweils die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 mit Ausnahme von Wasserstoff haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin R1, n und Q die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
I bis 11 haben und LG für eine Abgangsgruppe, vorzugweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Fluoratom oder Chloratom steht, in einem Reaktionsmedium mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist und B und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
I I haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -Q-B-D steht, wobei Q, B und D die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II, 
Il worin R1 und n die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben und X für -C(=O)-LG, -(CH2)-C(=O)-LG, -(CH2)-(CH2)-C(=O)-LG, -CH(CH3)-C(=O)-LG, -CH=CH-C(=O)-LG und -N(R20)-CH2-C(=O)-LG steht, wobei LG für eine Abgangsgruppe, vorzugweise für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht und R20 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 hat, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel H-B-D; wobei die Gruppe H-B wenigstens eine -N(H)-Gruppe aufweist, H2N-B-D, H2N-F, H2N- (CH2)-F, H2N-(CH2)-(CH2)-F oder H2N-CH(CH3)-F; wobei B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben;
oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 und n die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben und X für -NH2, -(CH2)-NH2> -CH(CH3)-NH2, -(CH2)-(CH2)-NH2 oder -CH=CH-NH2 steht, in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin und Dimethylaminopyridin, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel F-C(=O)-LG, F-(CH2)-C(=O)-LG, F-(CH2)- (CH2)-C(=O)-LG, F-CH(CH3)-C(=O)-LG, F-CH=CH-C(=O)-LG und F-N(R20)- CH2-C(=O)-LG; wobei F, R20 und LG die vorstehend genannte Bedeutung haben; zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=0)- N(R19HCH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und - CH(CH3)-N(R23)-C(=O)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=0)- N(R19HCH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und - CH(CH3)-N(R23)-C(=O)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel LG-R5, LG-R11, LG-R18, LG-R19, LG-R20, LG-R21, LG-R22 und LG-R23, wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 mit Ausnahme von Wasserstoff haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)- C(=0)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - CH=CH-C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, -C(=O)-N(R19)-(CH2)-, - N(R20HCH2)-C(=O)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=O)- und -CH(CH3)-N(R23)- C(=0)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=O)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=O)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=O)-CH(CH3)-, - C(=O)-N(R19)-(CH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=O)-N(R21)-, -{CH2)-(CH2)-N(R22)- C(=O)- und -CH(CH3)-N(R23)-C(=O)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylformamid, XyIoI, Mesitylen, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV worin die Phenyl-Reste jeweils mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenoxy, Cl, Methyl und Br, bevorzugt jeweils mit einem Phenoxy-Rest oder Methoxy-Rest, besonders bevorzugt jeweils mit einem Methoxy-Rest in para-Position, substituiert sind, oder mit Phosphorpentasulfid,
zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 für -A-B-D oder -E-F steht, wobei A für -N(R5)-C(=S)- steht; E für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-C(=S)-N(R11), -(CH2)-N(R18)-C(=S)-CH(CH3)-, -C(=S)- N(R19HCH2)-, -N(R20)-(CH2)-C(=S)-N(R21)-, -(CH2)-(CH2)-N(R22)-C(=S)- und - CH(CH3)-N(R23)-C(=S)- steht; wobei R5, R11, R18, R19, R20, R21, R22 und R23 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; und B, D und F die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R1 und n die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben und X für -NH2 oder -NHR6 steht; wobei R6 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 hat; in einem Reaktionsmedium mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel A- B-D, worin B und D die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben und A für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
17. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Stressinkontinenz; überaktive Blase (overactive bladder, OAB); Husten; Osteoporose; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.
20. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz.
21. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Stressinkontinenz; überaktive Blase (overacitve bladder, OAB); Husten; Osteoporose; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Nikotin- und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.
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