WO2006121007A1 - 分解性高分子およびその製造方法 - Google Patents

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polymer
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Akikazu Matsumoto
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Japan Science And Technology Agency
Osaka Industrial Promotion Organization
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    • C08L101/16—Compositions of unspecified macromolecular compounds the macromolecular compounds being biodegradable
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    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide

Definitions

  • the present invention relates to a degradable polymer and a method for producing the same. More specifically, for example, the present invention relates to a degradable polymer that can be used as an environmentally friendly or biocompatible new polymer material and a method for producing the same.
  • the present inventor alternated in the crystal lattice by radical alternating copolymerization of a gen monomer (sorbate ester) and oxygen under heating or under heating and light irradiation. It has been found that a copolymer can be synthesized (for example, Non-Patent Document 1, Patent Document 1).
  • Biodegradable polymers when left in the soil, are converted into low molecular weight compounds by the action of microorganisms and the like that live in them, and are taken into the metabolic cycle of microorganisms, and finally converted into diacid-carbon. . Biodegrade If a polymer is synthesized from plant and natural product-derived raw materials, it becomes a recyclable material incorporated into the natural carbon cycle. In the medical field, biodegradable polymers are becoming increasingly important.
  • Degradation-controlled drug release devices sutures and bone anchors, hemostasis in the body, adhesives, anti-adhesion membranes, and tissue engineering
  • the material is subject to enzymatic or non-enzymatic hydrolysis after the purpose has been achieved, and the biodegradable absorbable polymer force is metabolized and absorbed.
  • polylactic acid is produced from lactic acid from which starch such as corn can be obtained or lactide, which is a cyclic dimer of lactic acid, and the degradation product, lactic acid, can be metabolized and absorbed in vivo, and it is a natural cycle. It is one of the materials that are expected to be used as a recycling material. It is well known that PLA has relatively excellent characteristics in terms of biocompatibility and mechanical strength. In addition, since it is easily copolymerized with cyclic monomers other than lactide used as a monomer in the polymerization process, physical properties can be improved and adjusted, and further development into biocompatible materials having functional functional groups. Being considered
  • PLA poly L-lactic acid
  • PDLA poly-D-lactic acid
  • a biodegradable polymer has a biodegradable (hydrolyzable) ester, amide, carbonate, urea, glycoside bond, etc. in the main chain, and slowly takes several weeks or more due to the action of microorganisms.
  • biodegradable (hydrolyzable) ester, amide, carbonate, urea, glycoside bond, etc. in the main chain, and slowly takes several weeks or more due to the action of microorganisms.
  • bull polymers are It is known that it is poorly degradable except in the case of tools.
  • polyperoxide has the characteristics that it has multiple peroxy bonds in the main chain and decomposes in a short time by heat or light irradiation, and it is expected to be used in different applications from biodegradable polymers.
  • Biodegradable polymers can be used as an alternative to conventional polymer materials, and by decomposing, aiming for materials that do not burden the environment, while degrading into polyperoxides Doing itself is a function
  • polyperoxides having a drug, a hydrophilic group, a biodegradable group, etc. in the side chain of the alternating copolymer have not been known so far, and such functional groups having different properties have not been known.
  • the combined polyperoxide has been known so far.
  • Non-Patent Document 1 Shoichi Matsumoto, 1 other, “Photosolid Phase Radical Copolymerization of Sorbate and Oxygen”, Proceedings of the 44th Polymer Research Conference, July 10, 1998, pl3 Patent Document 1: International Publication No. 2004Z087791 Pamphlet (published on October 14, 2004) Disclosure of Invention
  • the degradable polymer according to the present invention is a degradable polymer having a peroxide bond in the main chain by radical alternating copolymerization of a gen monomer and an oxygen.
  • Substituents having at least one function selected from the group consisting of pharmacological activity function, light function, electronic function, electrical function, magnetic function, asymmetry recognition function, catalyst function, liquid crystal function, activator function, sensor function In the side chain.
  • the degradable polymer according to the present invention has the general formula (I)
  • R 1 R 2 and R ° are each independently an alkyl group or an aromatic group, and R 4 represents a pharmacological activity function, a light function, an electronic function, an electrical function, a magnetic function, A substituent having at least one function selected from the group consisting of a function, an asymmetric recognition function, a catalyst function, a liquid crystal function, an activator function, and a sensor function, and n is an arbitrary integer) It is preferable to have a structure represented by:
  • the degradable polymer according to the present invention has the general formula (II)
  • R 5 and R 6 are each independently an alkyl group or an aromatic group, and R 7 is a pharmacological activity function, a light function, an electronic function, an electrical function, a magnetic function, A substituent having at least one function selected from the group consisting of an asymmetric recognition function, a catalyst function, a liquid crystal function, an actuator function, and a sensor function, and n is an arbitrary integer)
  • the degradable polymer according to the present invention has the general formula (III)
  • R 8 is an alkyl group or an aromatic group
  • R 9 is a pharmacological activity function, a photo function, an electronic function, an electrical function, a magnetic function, an asymmetric recognition function, a catalytic function.
  • the substituent has a drug molecular force.
  • the substituent is preferably water-soluble.
  • the substituent is biodegradable.
  • the gen monomer includes a compound having at least two gen groups.
  • the degradable polymer according to the present invention preferably has a gel structure.
  • the method for producing a degradable polymer according to the present invention has a peroxide bond in the main chain by radical cross-copolymerization of a gen monomer and oxygen, and has a pharmacological activity function, an optical function, an electronic function, an electric function.
  • the production method is characterized in that after the substituent is bonded to the above-mentioned gen monomer, a radical alternating copolymerization is performed to obtain a structure in which the substituent is bonded to the side chain.
  • the substituent is selected from the group consisting of a substituent consisting of a drug molecule, a water-soluble substituent, and a biodegradable substituent. It is preferably at least one substituent.
  • the method for producing a degradable polymer according to the present invention comprises a radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen, which has a peroxide bond in the main chain, and has a pharmacological activity function, an optical function, and an electronic function.
  • Degradable polymer having a substituent in the side chain having at least one function selected from the group consisting of: electrical function, magnetic function, asymmetric recognition function, catalytic function, liquid crystal function, actuator function, sensor function
  • This method is characterized in that after a radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen, a substituent is bonded to the side chain.
  • the substituent is selected from the group consisting of a substituent consisting of a drug molecule, a water-soluble substituent, and a biodegradable substituent. It is preferably at least one substituent.
  • the method for producing a degradable polymer according to the present invention comprises a radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen, which has a peroxide bond in the main chain, and has a pharmacological activity function, an optical function, and an electronic function.
  • Degradable polymer having a substituent in the side chain having at least one function selected from the group consisting of: electrical function, magnetic function, asymmetric recognition function, catalytic function, liquid crystal function, actuator function, sensor function
  • the gen monomer includes a compound having at least two gen groups.
  • the alternating copolymer has a substituent such as a drug, a hydrophilic group, or a biodegradable group in the side chain. Therefore, the above alternating copolymer can be applied in the medical field and medical material field, applied to DDS and gene delivery systems, and provided with new polymer materials and environmentally conscious materials.
  • FIG. 1 is a diagram showing a synthesis reaction of polyperoxide imparted with functionality.
  • FIG. 2 is a diagram showing introduction and functionalization of a reactive group into polyperoxide.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of a substituent to be bonded to polyperoxide.
  • FIG. 4 is a diagram showing a synthesis reaction of a side chain 5-FU polyperoxide.
  • FIG. 5 is a diagram showing a synthesis reaction of a side chain sugar type polyperoxide.
  • FIG. 6 is a diagram showing a synthesis reaction between a sugar and a gen monomer.
  • FIG. 7 shows a synthesis reaction of water-soluble polyperoxide.
  • FIG. 8 is a graph showing a phase diagram of a copolymer.
  • FIG. 9 is a view showing a synthesis reaction of a polylactic acid macromonomer.
  • FIG. 10 is a view showing a synthesis reaction of polyperoxide by copolymerization of polylactic acid macromonomer and oxygen.
  • FIG. 11 is a diagram showing a synthesis reaction of polyperoxide by copolymerization of polylactic acid macromonomer and oxygen.
  • FIG. 12 is a view showing a synthesis reaction of polyperoxide.
  • FIG. 13 is a graph showing changes in molecular weight of polyperoxide.
  • FIG. 14 is a drawing showing changes in appearance before and after decomposition of polyperoxide having a gel structure.
  • FIG. 15 is a diagram showing a synthesis reaction of a telechelic polymer.
  • the degradable polymer according to the present embodiment is a degradable polymer having a peroxide bond in the main chain by radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen, and has a pharmacological activity function, an optical function, A substituent having at least one function selected from the group consisting of an electronic function, an electrical function, a magnetic function, an asymmetric recognition function, a catalytic function, a liquid crystal function, an activator function, and a sensor function (hereinafter referred to as a ⁇ functional substituent '').
  • a ⁇ functional substituent '' In the side chain.
  • the substituent having a pharmacological activity function means a substituent having a pharmacological action that acts on a specific substance or compound in a living body, and is used for, for example, drugs such as anticancer drugs and gene therapy. Examples include substituents containing chemical structures of components contained in pharmaceuticals.
  • the above-mentioned pharmaceuticals are not limited in the form of use as a drug or toxic substance, and include oral preparations, injections, adhesives, and those that act directly on the local area.
  • a substitution including all chemical structures having a pharmacological activity or interaction with a living body is not limited to a substituent including a chemical structure of a component included in an already used drug. A group is included.
  • substituent having a pharmacological activity function include a substituent having the structure of compound (8) in Fig. 3 and compound (12) in Fig. 4.
  • the substituent having a light function means a substituent that interacts with light of a specific wavelength.
  • Specific examples of the substituent having an optical function include a substituent having the structure of the compound (9) in FIG. 3 described later.
  • the substituent having an electronic function means a substituent that exhibits a characteristic change by interacting with an electron or by changing an electronic state, and includes, for example, conductivity, electochromism.
  • substituents showing functions such as piezoelectric pyroelectricity and photoelectric conversion are listed.
  • Specific examples of the substituent having an electronic function include a substituent having the structure of compound (9) in FIG.
  • the substituent having an electrical function means a substituent that acts electrically or electrochemically.
  • Specific examples of the substituent having an electric function include a substituent having the structure of compound (10) in FIG.
  • the substituent having a magnetic function means a substituent that interacts with magnetism, and ! means a substituent that exhibits a magnetic feature, for example, a substitution that exhibits a ferromagnetic or high spin state. Group.
  • the substituent having an asymmetric recognition function is a substituent that acts on a chiral compound to recognize asymmetry, or not only recognizes asymmetry but also separates a chiral compound. This means, for example, components used in optical resolution reagents, optical resolution columns and the like, and substituents containing chemical structures.
  • Specific examples of the substituent having an asymmetric recognition function include a substituent having the structure of the compound (11) in FIG.
  • the substituent having a catalytic function is a substituent having an effect of promoting a chemical reaction with a small amount, or a substituent having an effect of selectively allowing a specific one of several reactions to proceed.
  • a substituent having a chemical structure of a catalyst used in a chemical reaction including an oxidation reaction, a reduction reaction, an addition reaction, a substitution reaction, a polymerization reaction, etc., and a substituent exhibiting a catalytic action, etc.
  • the catalyst is not particularly limited, and includes a catalyst classified into a homogeneous catalyst, a heterogeneous catalyst, a solid catalyst, or the like, or a part thereof.
  • the substituent having a liquid crystal function means a substituent exhibiting thermotropic liquid crystal property, lyotropic liquid crystal property, cholesteric liquid crystal property, and the like, and includes a structure and a component exhibiting liquid crystal properties called mesogen. Examples include a substituent or a substituent having a chemical structure such as a polymer exhibiting liquid crystallinity.
  • the substituent having an activator function means a substituent that expresses a motor function by converting physical energy such as electricity, light, or magnetism or chemical energy into mechanical energy.
  • a substituent having a sensor function is a substituent that qualitatively or quantitatively senses a specific substance such as an atom, molecule, or ion, and! /! Is a substituent that senses a physical change.
  • Means to transmit, record, or record physical quantities related to the status of measurement objects and characteristic values Has a function of an element that converts it into another physical quantity that is easy to process signals, and includes, for example, a substituent that functions as a gas sensor, an ion sensor, a temperature sensor, a pressure sensor, or the like.
  • the functions of the above elements further include a detector function, a transducer function, a variable function, and the like.
  • the functional substituent described above may be bonded through a bond such as a covalent bond, a coordination bond, a metal bond, an ionic bond, or a hydrogen bond, or by incorporation using intermolecular interaction or space. It is contained in the side chain of the degradable polymer either directly or indirectly through a spacer.
  • the degradable polymer according to the present embodiment has the general formula (I)
  • R 1 R 2 and R ° are each independently an alkyl group or an aromatic group, and R 4 represents a pharmacological activity function, a light function, an electronic function, an electrical function, a magnetic function, A substituent having at least one function selected from the group consisting of a function, an asymmetric recognition function, a catalyst function, a liquid crystal function, an activator function, and a sensor function, and n is an arbitrary integer)
  • R 5 and R 6 are each independently an alkyl group or an aromatic group, and R 7 is a pharmacological activity function, a light function, an electronic function, an electrical function, a magnetic function, A substituent having at least one function selected from the group consisting of an asymmetric recognition function, a catalyst function, a liquid crystal function, an actuator function, and a sensor function, and n is an arbitrary integer)
  • R 8 is an alkyl group or an aromatic group
  • R 9 is a pharmacological activity function, a photo function, an electronic function, an electrical function, an electrical function, an asymmetric recognition function, or a catalytic function.
  • the degradable polymer according to the present embodiment can adjust the decomposition temperature and the decomposition rate depending on the number of substituents in the side chain other than the functional substituent, the type of the substituent, etc.
  • Polyperoxide can be selected according to the conditions, and the decomposition temperature and decomposition rate can be adjusted regardless of the type of functional substituent. For example, if a degradable polymer having a structure represented by the general formula ( ⁇ ) is used, decomposition hardly occurs at around 50 ° C. On the other hand, when a degradable polymer having a structure represented by the general formula (I) is used, an appropriate decomposition rate is obtained such that about half or more is decomposed in about several hours at around 50 ° C.
  • a degradable polymer having the structure represented by the general formula (II) is used, a degradable polymer having the structure represented by the general formula (I) and a highly degradable polymer having the structure represented by the general formula (III) are used.
  • Intermediate decomposition characteristics with molecules can be obtained. Specifically, the half-life of decomposition at 90 ° C (the time required for 50% of polyperoxide to be decomposed) is within a few minutes for degradable polymers having the structure shown in general formula (I).
  • the degradable polymer having the structure represented by the general formula ( ⁇ ) is about 1 hour, and the degradable polymer having the structure represented by the general formula (III) is 5 hours or more. to differ greatly.
  • the degradable polymer can be made to be more easily decomposed.
  • the substituent is more preferably an alkyl group.
  • R 2 and R 3 in the general formula (I), R 5 and R 6 in the general formula (II), and R 8 in the general formula (III) are each independently an alkyl group. Or it is an aromatic group. More specifically, examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group, or a phenyl group and a naphthyl group. An aromatic group having 6 to 10 carbon atoms is more preferable. In the general formulas (I) to ( ⁇ ), ⁇ is not particularly limited, but is preferably an integer in the range of 2 to L000.
  • radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen is performed to synthesize a copolymer having a peroxide bond in the main chain.
  • gen monomer and oxygen Radical alternating copolymerization is alternating copolymerization by combining gen monomer and oxygen, and copolymer is a polymer having a structure in which the compound to be polymerized (here, gen monomer and oxygen) repeats alternately. (The same shall apply hereinafter).
  • a functional group (functional substituent) (hereinafter, also simply referred to as a substituent) 112 is introduced into the monomer 111 to introduce oxygen. This is a method of obtaining polyperoxide 114 having a functionality by copolymerization with a polymer.
  • functionality was imparted by attaching a functional group 112 to polyperoxide 113 obtained by copolymerizing monomer 111 with oxygen later. This is a method for obtaining polyperoxide 114.
  • a functional group there is the provision of a drug such as a medicine that acts on the human body.
  • a drug such as a medicine that acts on the human body.
  • molecules such as anticancer agents, polysaccharides, pharmacologically active substituents, oligopeptides and oligonucleotides are introduced as functional groups.
  • Another example of functional group introduction is imparting water solubility.
  • a hydrophilic group a molecule such as a hydroxyl group, a carboxyl group, or an oligoethylene glycol group is introduced as a functional group.
  • Another example of functional group introduction is imparting biodegradability.
  • molecules such as polylactic acid and polydalicholic acid are introduced as functional groups.
  • (1) includes introduction of a reactive group (functional group) and introduction of a drug component.
  • the former includes a method in which a reactive group is introduced into a monomer to synthesize polyperoxide, and a method in which a reactive group is introduced into polyperoxide by a polymer reaction.
  • the latter method involves reacting a polyperoxide having a reactive group introduced with a drug component, and combining the drug component with the monomer in advance. There is a method of polymerizing the force.
  • [0065] (2) includes the introduction of polar groups and the LCST type phase transition, which is a type of phase transition in which the polymer undergoes phase separation in response to slight temperature changes.
  • the former is the introduction of force rubonic acid, hydroxyl group, oligoethylene oxide into the polyperoxide side chain and the synthesis of water-soluble polyperoxide.
  • the latter is LCST-type phase transition of polyperoxide aqueous solution and control of phase transition temperature.
  • (3) includes PLA macromonomer and composite material design.
  • the former consists of the synthesis of a PLA macromonomer with an introduction terminal end and a PLA macromonomer with a termination terminal introduction.
  • the latter is the synthesis of side-chain PLA polyperoxide and the degradation behavior of side-chain PLA polyperoxide.
  • Poriperuokishido that obtained by radical alternating copolymerization of a diene monomer and oxygen applicant has developed the heat, light, P H, easily decomposed by various stimuli such as enzymes, or the decomposition reaction mechanism However, it is very different from conventional degradable polymers, and the decomposition proceeds at once to a low molecular weight compound in a radical chain.
  • drug molecules are preferentially incorporated into the side chain of polyperoxide, and are stably transported to the desired site, then decomposed by some stimulus to activate the drug molecules It is possible to release it in various forms.
  • a reactive group into polyperoxide
  • drug molecules include 5-fluorouracil saccharose.
  • polyperoxide is handled in the form of a water-soluble polymer.
  • the biocompatible polymer material and the bioabsorbable material can be stably present at a required place in the living body up to a required time. It is conceivable to carry out compounding with other polymer materials.
  • the gen monomer includes a compound having at least two gen groups. By using a gen monomer, it is possible to impart a gel structure to the degradable polymer.
  • Gels (compounds having a gel structure) have a three-dimensional network structure and are excellent in strength and the like, but are insoluble in all solvents, and thus their treatment is a big problem.
  • gels derived from vinyl polymers have a problem of their decomposability, since their skeleton is composed of carbon-carbon bonds and their degradability is poor.
  • the above problem can be solved by using the degradable polymer according to the present embodiment having the gel structure having polyperoxide at the cross-linking point.
  • a gel is defined as a polymer having a three-dimensional network structure insoluble in any solvent, and a swollen body thereof.
  • the gel absorbs the solvent in the solvent and swells to a certain volume but does not dissolve. It is a substance that takes a state belonging to the middle of the liquid. As an example of being a solid, it can be deformed by lifting a gel containing a solvent, applying stress, or cutting.
  • An example of a liquid is that the diffusion coefficient of low molecules in the gel has a very large value.
  • gel since gel is an open-system substance, it has a feature that it can interact with the outside world to exchange energy, substance, or information. Furthermore, it is known that the gel reversibly and discontinuously changes its volume (volume phase transition) in response to external changes (solvent composition, temperature, pH change). Research on functional gels such as sensors and shape memory materials has been actively conducted.
  • the degradable polymer having the gel structure according to the present embodiment the functional gel having excellent degradability can be realized.
  • a method for synthesizing a degradable polymer having a gel structure (i) a method in which a crosslinked structure is formed simultaneously with polymerization, and (ii) a linear polymer is first synthesized, and then a chemical reaction is performed. There is a method of crosslinking. After synthesizing a polymer or macromonomer having a polymerizable group (gen group) on the side chain or both ends of the polymer (linear polymer), the gel structure is formed by radical copolymerization with oxygen by the method (i). It is more preferable to produce the degradable polymer provided.
  • the synthesis of the polymer containing a gen group at both ends of the polymer chain can be performed by living-on polymerization.
  • the synthesis is not limited to living-on polymerization.
  • Living coordination polymerization, living radical polymerization, or Other living polymerizations such as Bing ring-opening polymerization can be used.
  • methods other than living polymerization can be used for synthesizing a polymer gel by alternating copolymerization of oxygen if a gen group can be introduced at two or more sites in the polymer.
  • a gen group can be introduced at two or more sites in the polymer.
  • n-butyllithium to a polymer containing hydroxy groups at both ends of the polymer, such as polyethylene glycol, to form an alkoxide
  • MT (31) polyethylene glycol
  • a monomer such as styrene that has a dominant recombination termination during radical polymerization a polymer obtained by using a radical polymerization initiator containing a functional group such as a hydroxyl group is used as a sorbic acid.
  • a radical polymerization initiator containing a functional group such as a hydroxyl group is used as a sorbic acid.
  • the degradable polymer (alternate copolymer) according to the present invention has a substituent such as a drug, a hydrophilic group, or a biodegradable group in the side chain. As a result, it can be used in the medical field and medical materials field, applied to DDS and gene delivery systems, and provided with new polymer materials and environmentally friendly materials.
  • the degradable polymer according to the present invention is a degradable polymer having a peroxide bond in the main chain by radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen, and has a drug in the side chain. It is characterized by having molecules.
  • the degradable polymer according to the present invention is a degradable polymer having a peroxide bond in the main chain by radical alternating polymerization of a gen monomer and oxygen, and has a water-soluble substitution in the side chain. It is characterized by having a group.
  • the degradable polymer according to the present invention is a degradable polymer having a peroxide bond in the main chain by radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen, and biodegradable in the side chain. It has a characteristic substituent.
  • the method for producing a degradable polymer according to the present invention includes any one of the above degradable polymers having a peroxide bond in the main chain by radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen.
  • a production method is characterized in that after a substituent is bonded to the above-mentioned gen monomer, a structure in which the above-mentioned substituent is bonded to a side chain is obtained by performing radical alternating copolymerization. It is a sign.
  • the method for producing a degradable polymer according to the present invention includes any one of the above degradable polymers having a peroxide bond in the main chain by radical alternating copolymerization of a gen monomer and oxygen.
  • the above substituents have a substituent composed of a drug molecule, a water-soluble substituent, and a biodegradable material. It is characterized in that at least one force of the group consisting of substituents is also selected.
  • Oxygen is known to act as an inhibitor in radical polymerization. Depending on the polymerization conditions, it can be copolymerized alternately with a bull monomer or a gen monomer to produce a degradable polyperoxide having a peroxy bond in the main chain.
  • a functional group can be easily introduced into polyperoxide by reacting a highly reactive isocyanate with an alcohol having a functional group. Therefore, we first synthesized an isocyanate derivative from sorbic acid and reacted with an alcohol containing a functional group to design the function of polyperoxide.
  • sorbic acid azide (SAz) (3) was synthesized from sorbic acid (1) according to the reaction formula shown in the upper part of FIG.
  • polysorbate azide (PSAz) (4) which is a polyperoxide, was synthesized by copolymerization from sorbate azide (SAz) (3).
  • the acid azide compound undergoes a Curtius rearrangement reaction at room temperature or with slight heating to give an isocyanate.
  • Isocyanates are very reactive, so if they react with alcohols with functional groups, the functional groups that polyperoxides do not decompose can be easily introduced.
  • the side chain 5-FU polyperoxide (16) is incorporated by incorporating 5-FU (5 fluorouracil) (12) into the gen monomer (14) and directly copolymerizing with oxygen as follows. ) Was synthesized. 5-FU is fixed to the polymer with an amide bond, and after decomposition of polyperoxide, 5-FU is released by hydrolysis. If isocyanate-type monomers are successfully obtained, urea-bonded 5-FU-containing polyperoxides can be synthesized.
  • 5 fluorouracil sorbic acid amide (5-FUSA) (15) was synthesized as follows. More specifically, 15 ml of hexamethyldisilazane (HMDS) was charged with 5 fluorouracil (12) 4. Og (0. O3 mol) and a catalytic amount of trimethylsilyl chloride and refluxed for 5 hours to obtain (13). The reaction proceeded with the generation of ammonia. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, and excess HMDS was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in dry acetonitrile, and genic monomer sorbic acid chloride (14) 4. Og in acetonitrile was added dropwise in an ice bath.
  • HMDS hexamethyldisilazane
  • the obtained 5-FUSA (15) had a melting point of 170 to 171 ° C and was in the form of powder.
  • the measurement results of 1 H-NMR and 13 C-NMR of 5-F USA (15) are shown below.
  • the polymerization was carried out by charging a 50 ml pear-shaped flask with 1 g of monomer, 20 mg of azobis (4-methoxy-1,4-dimethylvale-tolyl) (AMVN) as a low-temperature initiator, 6 g of tetrahydrofuran as a solvent, and oxygen. was carried out at 30 ° C for 6 hours under atmospheric pressure. After the reaction, the polymerization solvent was poured into a large amount of n-hexane to precipitate the polymer.
  • AMVN azobis (4-methoxy-1,4-dimethylvale-tolyl)
  • sorbic acid and 1,2,3,4-tetraacetyl-6 hydroxyglucose (6′-OHGlu) (21) are combined to obtain (22). And then copolymerized with oxygen.
  • the conditions for copolymerization are the same as for SAz.
  • the polymerization reactive group of the side chain is polymerized to introduce a substituent having polymerization reactivity into the side chain of the polyperoxide, thereby decomposing the polymer part having no decomposability. It is possible to easily obtain a polymer comprising a polyperoxide moiety having properties. In this example, polymers having different degradability were combined to synthesize a polymer material having different characteristics from those used individually.
  • HEMAS 2-methacryloyloxetyl sorbate
  • HEMAS is liquid at room temperature, and the structure of HE MAS was confirmed by 1 H-NMR and 13 C-NMR. The data is shown below.
  • a gel structure having a cross-linked structure was prepared by copolymerizing HEMAS and oxygen at 30 ° C for 6 hours using AMVN as an initiator.
  • the provided polymer was obtained.
  • the polymer yield was 39.6%, and the obtained polymer was insoluble in the solvent.
  • a polymer reaction method is effective as a method for synthesizing polyperoxide having a methacryloyl group in the side chain and not having a crosslinked structure.
  • PSAz was synthesized by the method described in the previous example, and reacted with 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) at 30 ° C for 24 hours, whereby a methacryloyl group was added to the side chain of PSAz.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • a peak derived from hydrogen of the methine group was observed at 6.8 ppm, and peaks derived from hydrogen of olefin in the methacryloyl group were observed at 5.6 ppm and 6.2 ppm.
  • a peak derived from methyl group hydrogen was observed at 1.9 ppm.
  • the conversion rate from side chain azide group to methacryloyl group was 29.9%.
  • the number average molecular weight of the polymer obtained in the reaction is 3. OX 10 3, degradation of Peruokishido chain going! /, It!, It was confirmed.
  • the obtained polymer was insoluble in any solvent, it was confirmed that the polyperoxide chain was not decomposed and the gel structure was maintained under these conditions. Further, the obtained polymer was swollen by a solvent such as methanol, toluene, THF, DMF. Polymer In one DTA curve, an exothermic peak due to thermal decomposition of the azide group remaining in the polymer at 107.2 ° C and an exothermic peak due to dissociation of the peroxy bond at 128.2 ° C were confirmed.
  • hydrophilic groups were introduced into the side chain of polyperoxide, water-soluble polyperoxide was synthesized, and phase separation of polyperoxide was controlled.
  • each monomer described on the left side in the figure was synthesized and copolymerized with oxygen. The synthesis method of each monomer is shown below.
  • Fig. 8 shows a phase diagram of phase separation of a 0.5 wt% aqueous solution of the copolymer.
  • a monomer having a substituent (55) as a material for PP-5 and a monomer having a substituent (56) as a material for PP-6 and a monomer mixture having a weight ratio of 75:25 was obtained.
  • the resulting polyperoxide is referred to as PP 5Z6-75.
  • a polyperoxide obtained with a mixed monomer of 80:20 is called PP-5Z6-80.
  • a force PP—5Z6 75 and B is PP—5Z 6—80.
  • Genomonomers alternately copolymerize with oxygen to produce polyperoxides that can be easily decomposed by heat, light, redox, and enzymes.
  • Polylactic acid (PLA) on the other hand, is produced from raw materials derived from natural products, and is converted to lactic acid by hydrolysis, which is one of the circulating materials that can be metabolized and absorbed in vivo.
  • PLA and polyperoxide have different decomposition characteristics, and it is expected that new functions can be given by using both in combination.
  • macromonomers Ml (26) and MT (31) having a gel group introduced at the end of PLA were obtained.
  • the official names of MI and MT are Sorbic alcohohydrate poly (lactic acid) macromonomer and 3 ⁇ 4oroic acid-terminated poly (lactic acid) macromonomer, respectively.
  • graft polymers PMI (32) and PMT (33) having PLA in the side chain and a polyperoxide structure in the main chain were obtained by radical polymerization with oxygen.
  • polylactic acid Ml (26) was synthesized as a macromonomer.
  • Ml was synthesized as follows. That is, after adding 1.25 ml of n-butyllithium Zn-hexane solution (1.6M) to THF solution of sorbyl alcohol at 78 ° C in a nitrogen gas atmosphere using a 30 ml Schlenk tube and stirring for 30 minutes Then, 8 ml (10 mmol) of a THF solution (1.25 M) of L-lactide was added, the polymerization temperature was quickly returned to room temperature with a water bath, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • n-butyllithium Zn-hexane solution 1.6M
  • n-butyllithium (28) and ethanol (27) were used as the starting system, and PLA living-on (29) was stopped by sorbic acid chloride (30).
  • MT (31) as a polylactic acid macromonomer was synthesized.
  • MT was synthesized as follows. In other words, a 30 ml Schlenk tube was used in a nitrogen gas atmosphere at -78 ° C, and dry ethanol 0.5 g in THF solution (5 ml) was mixed with n-butyllithium Zn-hexane solution (1.6 M)) 0 After 63 ml was added and stirred for 30 minutes, 8 ml (10 mmol) of THF solution (1.25 M) of L-ratide was added, the polymerization temperature was quickly returned to room temperature with a water bath, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, the THF solution (1.2 M) ImKl.
  • FIG. 10 shows Ml (26) (curve (a) in the figure), PMI (32) (curve (b) in the figure) obtained by copolymerization of Ml (26) and oxygen, thermal decomposition (110 It shows the change in molecular weight distribution by GPC of PMI (32) (curve (c) in the figure) after 5 hours at ° C.
  • Copolymerization with oxygen consists of a given amount (usually 0.5 g) of monomer, azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvale-tolyl) (AMVN) as a low-temperature initiator, and 50 ml of pear. It put into the type
  • mold flask, oxygen was blown in using the syringe needle, and it carried out in the thermostat. The polymerization mixture after the reaction was poured into a large amount of a precipitating agent (Jetyl ether: n-hexane 6: 4), and the polymer was precipitated and collected by filtration.
  • the peak separation of PP obtained from macromonomer and macromonomer is inadequate and cannot be quantitatively performed using only the RI detector. Therefore, by utilizing the fact that the terminal monomer group of the macromonomer absorbs UV (ultraviolet) light having a wavelength of 254 nm, RI (differential refractometer) before and after polymerization and Quantitative comparative force of elution curve by UV detector The reaction rate of gel group was calculated and used as the polymerization rate in the copolymerization of PLA macromonomer and oxygen.
  • polylactic acid macromonomers can be synthesized by modifying the initiation terminal or the growth terminal with a genyl group, and the obtained macro
  • the molecular weight of the monomer could be controlled by the amount of initiator.
  • Polyperoxide was synthesized by copolymerization of the macromonomer and oxygen obtained here, and an increase in molecular weight was confirmed. Moreover, the molecular weight fall by the thermal decomposition of polyperoxide was also confirmed. Comparing the polymerization reactivity of the two types of macromonomers, MT increased the rate of copolymerization compared to Ml, suggesting an increase in reactivity, but the molecular weight did not change much.
  • PLA living-on can be obtained by using L-lactide (25) with n-butyllithium (24) and sorbyl alcohol (23) as the starting system.
  • the same polymerization termination procedure as MT (31) synthesis was carried out without the termination of polymerization by adding acetic acid and the precipitation of polylactic acid macromonomer by adding it to a large amount of precipitant. That is, by stopping the PLA living-one obtained above with sorbic acid chloride (30), it is possible to synthesize telechelic polylactic acid containing a gen group at both the start end and the stop end.
  • the start end of telechelic polylactic acid has the same structure as Ml (26), and the stop end has the same structure as MT (31).
  • the telechelic polylactic acid was synthesized as follows. That is, using a 30 ml Schlenk tube in a nitrogen gas atmosphere at -78 ° C, add 0.63 ml of n-butyllithium Zn-xan solution (1.6 M) in THF solution of sorbyl alcohol. After stirring for 1 minute, 8 ml (10 mmol) of a THF solution (1.25 M) of L-lactide was added, the polymerization temperature was quickly returned to room temperature with a water bath, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the molecular weight of telechelic polylactic acid could be controlled by the amount of initiator, as in the synthesis of Ml and MT.
  • a degradable polymer having a polylactic acid structure was synthesized by copolymerizing telechelic polylactic acid and oxygen in the same manner as the polymerization of Ml and MT. It was confirmed that the obtained degradable polymer had a gel structure. As shown in FIG. 14, when the obtained degradable polymer was heated (100 ° C., 3 hours), it was confirmed that the decomposition occurred due to peroxy bond cleavage and was soluble in the solvent.
  • a degradable polymer having a gel structure was synthesized by methods other than living polymerization. That is, a polymer containing gen groups at both ends of the polymer chain was synthesized by polymerization using a radical polymerization initiator containing a functional group such as a hydroxyl group. A specific method is described below.
  • terminal diene polystyrene (35) was synthesized according to the reaction route shown in the upper part of FIG.
  • a commercially available initiator, VA-086 0.2 g, styrene 2.0 g, 5 ml of lumamide (DMF) was added, and the cycle of freezing and thawing was repeated 3 times under vacuum to remove oxygen in the system, and then sealed. After reacting at 90 ° C for 6 hours, it was precipitated in a large amount of methanol. The resulting polymer was further reprecipitated and purified.
  • a telechelic polymer (36) containing a maximum of 6 gen groups at the end was synthesized in the same manner according to the reaction route shown in the lower part of FIG.
  • the obtained telechelic polymer (36) was in the form of powder at room temperature, and its structure was confirmed by 'H-NMR and 13 C NMR.
  • AMVN (0.02g) was added every 2 hours to promote the production of polyperoxide.
  • the degradable polymer having a gel structure was thermally decomposed.
  • a degradable polymer having a gel structure swollen in toluene (with the ability to copolymerize terminal diene polystyrene having a number average molecular weight of 3.1 X 10 4 with oxygen) was heated at 100 ° C, 10 minutes Fluidity was generated just by heating, and the solubility of the degradable polymer in the solvent due to the dissociation of the peroxy bond was observed.
  • the toluene solution was poured into a large amount of methanol and the precipitated polystyrene was subjected to GPC measurement.
  • the number average molecular weight was 4.9 ⁇ 10 4 .
  • the gen group that is copolymerized with oxygen may be used for the gel synthesis as long as it contains two or more gen groups in the side chain that is not necessarily contained at the end of the polymer. it can .
  • the functional group is not limited to a hydroxyl group, and can be used for the same purpose as long as it can be easily derived into a gen group by a polymer reaction.

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Abstract

　医療分野や医用材料分野での利用、ＤＤＳや遺伝子デリバリーシステムへの応用、新規高分子材料や環境調和型材料となりうる、ペルオキシド結合を有する分解性高分子を提供する。本発明の交互共重合体であるポリペルオキシド（１１４）は、側鎖に、薬剤分子からなる置換基である機能性基（１１２）を有する。あるいは、側鎖に、水溶性の置換基を有する。あるいは、側鎖に、生分解性を有する置換基を有する。

Description

明 細 書
分解性高分子およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、分解性高分子およびその製造方法に関するものである。より詳しくは、 例えば、環境調和型あるいは生体適合型の新規高分子材料として利用することがで きる分解性高分子およびその製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] ビュルモノマーまたはジェンモノマー力もなる分解性高分子に関する研究は多数あ るものの、ビュルモノマーまたはジェンモノマーのラジカル重合にて得られる高分子 は、その主鎖が炭素—炭素結合によってつながっているため、分解性に優れたビ- ルポリマーまたはジエンポリマーの例は限られている。酸素との共重合によりペルォ キシド結合を含むポリマーやオリゴマーが生成することは 1920年代に最初に指摘さ れ、 1940〜1950年代にかけてかなりの研究が行われている。また、その後におい ても論文等の報告が継続して行われて 、るものの、それらはビュルモノマーを高圧下 で反応させてペルォキシドポリマー（ポリペルォキシド）を合成するものであり、合成反 応中に生成ポリマーの分解を伴うことが避けられな力つた。このため、分解特性は一 定せず、分解特性を有効に生カゝした積極的な利用や高分子材料としての設計には 至っていない。また、特に、ソルビン酸誘導体やへキサジェン等のジェンモノマーか ら容易に酸素との交互共重合体が得られることにつ 、ての報告はなかった。
[0003] そこで、本発明者は、図 12に示すように、加熱下または加熱および光照射下で、ジ ェンモノマー（ソルビン酸エステル）と酸素とのラジカル交互共重合によって、結晶格 子内で交互共重合体を合成することができることを見出した (例えば、非特許文献 1、 特許文献 1)。
[0004] 一方、近年、環境問題が大きく取り上げられるなか、高分子材料の分野でも新しい 環境調和型高分子材料の合成が盛んに行われている。生分解性高分子は、土の中 に放置されるとそこにすむ微生物などの作用により低分子量の化合物に変換され、 微生物の代謝サイクルに取り込まれ、最終的には二酸ィ匕炭素に変わる。生分解する 高分子を植物 ·天然物由来の原料で合成すれば、自然界の炭素サイクルに取り込ま れたリサイクル型材料となる。また、医療分野においても生分解性高分子の重要性が 益々高まっており、分解制御型薬物放出デバイス、縫合糸 ·骨固定剤、体内での止 血 '接着剤、癒着防止膜、組織工学用材料など、その材料が目的達成後体内で酵 素的もしくは非酵素的に加水分解を受け、分解物が代謝 '吸収される生体内分解吸 収性高分子力もなる材料であることが望まれる用途は多い。
[0005] 例えば、ポリ乳酸 (PLA)はとうもろこし等のデンプンカも得られる乳酸あるいは乳酸 の環状二量体であるラクチドから生産され、さらに分解物である乳酸が生体内で代謝 吸収可能で自然界のサイクルにとりこまれた循環型マテリアルとして期待されて 、る 材料のひとつである。 PLAは生体適合性、力学的強度などにおいて比較的優れた 特性を持つこともよく知られている。また、重合過程においてモノマーとして用いられ るラクチド以外の環状モノマーと容易に共重合するので、物性の改善、調節が可能と なり、さらには機能性の官能基を有する生体適合性材料への展開も検討されている
[0006] PLAを用いた材料は現段階では比較的コストがかかるため、工業的に大量生産を 必要とする用途よりむしろ医療的 ·医工学的な分野で積極的に利用されている。具体 例として生体適合性材料 ·再生医工学用材料 'DDS (ドラッグデリバリーシステム)用 マイクロスフィァ等があげられる。その中で、生分解性高分子材料として求められる重 要な特性のひとつに分解速度がある。 PLAの加水分解速度はポリマーの結晶性の 影響を受けるため、結晶性の高いポリ L 乳酸 (PLLA)、ポリ D 乳酸 (PDLA )は加水分解速度が比較的遅いことが知られている。また、 PLAは疎水的で柔軟性 に欠けるために生体の軟組織に対する適合性が低ぐいまだその用途は限定されて V、ると 、える。 PLAの優れた特性を維持あるいは向上させながら結晶性 ·疎水性に 起因する問題点を解決し、材料としての用途の拡張を図るべく分子レベルで設計す る研究が現在でも盛んに行われて 、る。
[0007] 一般に、生分解性高分子は主鎖中に生分解 (加水分解)可能なエステル、アミド、 カーボネート、尿素、グリコシド結合などをもち、微生物などの作用により数週間以上 時間をかけてゆっくり分解するものが多い。一方で、ビュル系ポリマーはビュルアルコ ールなどを除き分解性に乏しいことが知られている。ところが、上で説明したように、 ポリペルォキシドは主鎖に複数のペルォキシ結合をもち、熱や光照射により短時間 で分解するという特徴を有し、生分解性高分子とは異なる用途展開が見込まれる。生 分解性高分子がこれまでの高分子材料の代替品として用いることが可能であり、かつ 分解することで環境に負荷の力からな 、材料を目指して 、る一方で、ポリペルォキシ ドには分解すること自身が機能となる。
[0008] しかしながら、上記交互共重合体の側鎖に薬剤、親水性基、生分解性基などを持 つポリペルォキシドはこれまで知られておらず、また、このような性質の異なる機能性 基を組み合わせたポリペルォキシドはこれまで知られて ヽな ヽ。
非特許文献 1 :松本章一、外 1名、「ソルビン酸エステルと酸素との光固相ラジカル交 互共重合」、第 44回高分子研究発表会講演要旨集、 1998年 7月 10日、 pl3 特許文献 1 :国際公開第 2004Z087791号パンフレット（2004年 10月 14日公開） 発明の開示
[0009] 上記の課題を解決するため、本発明に係る分解性高分子は、ジェンモノマーと酸 素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する分解性高分 子であって、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認 識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力もなる群より選 ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有することを特徴としている。
[0010] また、本発明に係る分解性高分子は、一般式 (I)
[0011] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0012] (式中、 R1 R2および R°は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、 R4は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機 能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれ る少なくとも一つの機能を有する置換基であり、 nは任意の整数である） で表される構造を有することが好ま 、。
[0013] また、本発明に係る分解性高分子は、一般式 (II)
[0014] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0015] (式中、 R5および R6は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、 R7は 、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触 媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なく とも一つの機能を有する置換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することが好まし 、。
[0016] また、本発明に係る分解性高分子は、一般式 (III)
[0017] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0018] (式中、 R8は、アルキル基または芳香族基であり、 R9は、薬理活性機能、光機能、電 子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテュ エータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置 換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ま 、。
[0019] また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、薬剤分子力もなることが好ま しい。
[0020] また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、水溶性を有することが好まし い。
[0021] また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、生分解性を有することが好ま しい。 [0022] また、本発明に係る分解性高分子は、上記ジェンモノマーは、少なくとも二つのジ ェン基を有する化合物を含んで 、ることが好まし 、。
[0023] また、本発明に係る分解性高分子は、ゲル構造を備えることが好ま ヽ。
[0024] 本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジェンモノマーと酸素とのラジカル交 互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子 機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエ ータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換 基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、上記ジェンモノマーに置換 基を結合させた後、ラジカル交互共重合させることで、側鎖に上記置換基が結合され た構造を得ることを特徴として 、る。
[0025] 本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記置換基が、薬剤分子からなる置 換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少 なくとも一つの置換基であることが好ましい。
[0026] また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジェンモノマーと酸素とのラジカ ル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、 電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテ ユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する 置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、ジェンモノマーと酸素 とをラジカル交互共重合させた後、側鎖に置換基を結合させることを特徴として 、る。
[0027] 本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記置換基が、薬剤分子からなる置 換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少 なくとも一つの置換基であることが好ましい。
[0028] また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジェンモノマーと酸素とのラジカ ル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、 電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテ ユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する 置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、上記ジェンモノマーは 、少なくとも二つのジェン基を有する化合物を含んでいることを特徴としている。 [0029] 上記の構成により、上記交互共重合体は、側鎖に薬剤、親水性基、または生分解 性基などの置換基を持つ。したがって、上記交互共重合体を、医療分野や医用材料 分野での利用、 DDSや遺伝子デリバリーシステムへの応用、新規高分子材料や環 境調和型材料の提供へ応用することができる。
図面の簡単な説明
[0030] [図 1]機能性を付与したポリペルォキシドの合成反応を示す図である。
[図 2]ポリペルォキシドへの反応性基の導入と機能化を示す図である。
[図 3]ポリペルォキシドに結合させる置換基の例を示す図である。
[図 4]側鎖 5-FU型ポリペルォキシドの合成反応を示す図である。
[図 5]側鎖糖型ポリペルォキシドの合成反応を示す図である。
[図 6]糖とジェンモノマーとの合成反応を示す図である。
[図 7]水溶性ポリペルォキシドの合成反応を示す図である。
[図 8]共重合体の相図を示すグラフである。
[図 9]ポリ乳酸マクロモノマーの合成反応を示す図である。
[図 10]ポリ乳酸マクロモノマーと酸素との共重合によるポリペルォキシドの合成反応を 示す図である。
[図 11]ポリ乳酸マクロモノマーと酸素との共重合によるポリペルォキシドの合成反応を 示す図である。
[図 12]ポリペルォキシドの合成反応を示す図である。
[図 13]ポリペルォキシドの分子量変化を示すグラフである。
[図 14]ゲル構造を有するポリペルォキシドの分解前後の外観の変化を示す図面であ る。
[図 15]テレケリックポリマーの合成反応を示す図である。
符号の説明
[0031] 111 モノマー
112 機能性基
113 ポリペルォキシド
114 機能性を付与したポリペルォキシド 発明を実施するための最良の形態
[0032] 本実施の形態に係る分解性高分子は、ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共 重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する分解性高分子であって、薬理活性 機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液 晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力もなる群より選ばれる少なくとも一つの 機能を有する置換基 (以下、「機能性置換基」と記す)を、側鎖に有する。
[0033] 薬理活性機能を有する置換基とは、生体内で特定の物質や化合物と作用する薬 理作用のある置換基のことを意味し、例えば、制癌剤などの医薬品並びに遺伝子治 療等に用いる医薬品に含まれる成分の化学構造を含む置換基などが挙げられる。ま た、上記医薬品としては、薬物あるいは毒物としての使用形態では限定されず、経口 剤、注射剤、貼り付け剤、あるいは局部に直接作用させるものなども含まれる。更に は、薬理活性機能を有する置換基としては、既に使用されている医薬品に含まれる 成分の化学構造を含む置換基だけではなぐ生体との薬理活性あるいは相互作用 のある全ての化学構造を含む置換基が含まれる。
[0034] 薬理活性機能を有する置換基として、具体的には、図 3の化合物 (8)や図 4の化合 物（12)の構造を有する置換基などが挙げられる。
[0035] 光機能を有する置換基とは、特定の波長の光と作用する置換基のことを意味し、例 えば、特定の光を吸収することによって蛍光発光する置換基、光や温度によって色 が変わるフォトクロミズムゃサ一モク口ミズム、光異性化などの反応を起こす光反応性 の置換基、電気を通すことによって発光するエレクト口ルミネッセンスの特性を有する 置換基、非線形光学特性を示す置換基、光メモリとして機能する置換基、フォトリソグ ラフィー機能を示す置換基などが挙げられる。光機能を有する置換基として、具体的 には、後述する図 3の化合物（9)の構造を有する置換基などが挙げられる。
[0036] 電子機能を有する置換基とは、電子と相互作用することによって、あるいは電子状 態が変化することによって特徴ある変化を示す置換基のことを意味し、例えば、導電 性、エレクト口クロミズム、圧電焦電性、光電変換などの機能を示す置換基などが挙 げられる。電子機能を有する置換基として、具体的には、図 3の化合物（9)の構造を 有する置換基が挙げられる。 [0037] 電気的機能を有する置換基とは、電気的若しくは電気化学的に作用する置換基の ことを意味し、例えば、化学電池や二次電池、コンデンサー、強誘電性などの働きを 示す置換基などが挙げられる。電気機能を有する置換基として、具体的には、図 3の 化合物（10)の構造を有する置換基が挙げられる。
[0038] 磁気的機能を有する置換基とは、磁気と相互作用する置換基、ある!ヽは磁気的特 徴を示す置換基のことを意味し、例えば、強磁性、高スピン状態を示す置換基などが 挙げられる。
[0039] 不斉認識機能を有する置換基とは、キラルな化合物と作用して、不斉を認識する置 換基、あるいは、不斉を認識するのみならず、キラルな化合物を分離する置換基のこ とを意味し、光学分割試薬、光学分割用カラム等に用いられる成分や化学構造を含 む置換基などが挙げられる。不斉認識機能を有する置換基として、具体的には、図 3 の化合物（11)の構造を有する置換基が挙げられる。
[0040] 触媒機能を有する置換基とは、少量で化学反応を促進する効果のある置換基、あ るいは幾つかの反応のうち特定のものを選択的に進行させる効果のある置換基のこ とを意味し、例えば、酸化反応、還元反応、付加反応、置換反応、重合反応などを含 む化学反応に用いられる触媒の化学構造を有する置換基、並びに触媒作用を示す 置換基などが挙げられる。上記触媒としては、特には限定されず、均一系触媒、不均 一系触媒、固体触媒などに分類される触媒、あるいはその一部を含む。
[0041] 液晶機能を有する置換基とは、サーモト口ピック液晶性、リオトロピック液晶性、コレ ステリック液晶性などを示す置換基のことを意味し、メソゲンと呼ばれる液晶性を発現 する構造や成分を含む置換基、あるいは液晶性を示す高分子などの化学構造を有 する置換基などが挙げられる。
[0042] ァクテユエータ機能を有する置換基とは、電気、光、または磁気等の物理的ェネル ギーあるいは化学的なエネルギーを力学的なエネルギーに変換して運動機能を発 現する置換基を意味する。
[0043] センサー機能を有する置換基とは、原子、分子、またはイオンなど特定の物質を定 性的あるいは定量的に感知する置換基、ある!/ヽは物理的な変化を感知する置換基 のことを意味し、計測対象の状態や特性値などに関する物理量を伝送、記録あるい は信号処理し易い別の物理量に変換する素子の機能を持ち、例えば、ガスセンサー 、イオンセンサー、温度センサー、圧力センサーなどとして機能する置換基が挙げら れる。上記素子の機能としては、更には、検出器機能、トランスデューサー機能、変 機能なども含まれる。
[0044] 上述した機能性置換基は、共有結合、配位結合、金属結合、イオン結合、または水 素結合などの結合を介して、あるいは分子間相互作用や空間を利用した取り込みな どによって、直接あるいはスぺーサーを介して間接的に、分解性高分子の側鎖に含 まれる。
[0045] 本実施の形態に係る分解性高分子は、一般式 (I)
[0046] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0047] (式中、 R1 R2および R°は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、 R4は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機 能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれ る少なくとも一つの機能を有する置換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。また、一般式 (II)
[0048] [化 5]
Figure imgf000010_0002
[0049] (式中、 R5および R6は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、 R7は 、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触 媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なく とも一つの機能を有する置換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。また、一般式 (III) [0050] [化 6]
R8
//L ノ。ヽ
γ 、。 n … ）
R9
[0051] (式中、 R8は、アルキル基または芳香族基であり、 R9は、薬理活性機能、光機能、電 子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテュ エータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置 換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することが好まし 、。
[0052] 本実施の形態に係る分解性高分子は、機能性置換基以外の側鎖の置換基の数、 置換基の種類などによって、分解温度や分解速度を調整することができるため、用途 に合わせてポリペルォキシドを選択し、機能性置換基がどのような種類であっても、 分解温度や分解速度を調整することができる。例えば、一般式 (ΠΙ)に示す構造を有 する分解性高分子を用いれば、 50°C付近ではほとんど分解は起こらない。一方、一 般式 (I)に示す構造を有する分解性高分子を用いれば、 50°C付近でおよそ半分以 上が数時間で分解されるような適度な分解速度が得られる。同様に、一般式 (II)に示 す構造を有する分解性高分子を用いれば、一般式 (I)に示す構造を有する分解性 高分子と一般式 (III)に示す構造を有する分解性高分子との中間的な分解特性が得 られる。具体的には、 90°Cでの分解の半減期（ポリペルォキシドの 50%が分解され るのに要する時間）は、一般式 (I)に示す構造を有する分解性高分子では数分以内 であるのに対し、一般式 (Π)に示す構造を有する分解性高分子では約 1時間、一般 式 (III)に示す構造を有する分解性高分子では 5時間以上であり、構造により分解特 性が大きく異なる。
[0053] このように、ジェンモノマーの不飽和基 (ジェン基）に、置換基を導入することにより 、分解性高分子をより分解し易い構造とすることができる。尚、上記置換基としては、 アルキル基がより好ましい。
[0054] 具体例として、表 1に、 R1がメチル基であり、 R2カ チル基であり、 R3カ チル基で あり、 R4がエトキシカルボニル基である場合の一般式 (I)で表される構造を有する化 合物（表 1中、ポリペルォキシド— 1と記載）と、 R5カ チル基であり、 R6カ チル基で あり、 R7がエトキシカルボニル基である場合の一般式 (II)で表される構造を有する化 合物（表 1中、ポリペルォキシド— 2と記載）と、 R8がメチル基であり、 R9カ トキシカル ボニル基である場合の一般式 (III)で表される構造を有する化合物（表 1中、ポリペル ォキシド— 3と記載）とについての分解特性のデータを示す。
[0055] [表 1]
Figure imgf000012_0001
[0056] 上記一般式 (I)における 、 R2および R3、上記一般式 (II)における R5および R6、並 びに上記一般式 (III)における R8は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基 である。より具体的には、上記アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基 、ブチル基などの直鎖若しくは分岐状の炭素数 1〜： 18のアルキル基、またはフエ二 ル基、ナフチル基などの炭素数 6〜： 10の芳香族基がより好ましい。また、一般式 (I) 〜（ΠΙ)における ηは特には限定されないが、好ましくは 2〜： L000の範囲内の整数で ある。
[0057] 本実施の形態では、ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合を行い、主鎖中 にペルォキシド結合を有するコポリマーを合成する。なお、ジェンモノマーと酸素との ラジカル交互共重合とは、ジェンモノマーと酸素とが結合することによる交互共重合 のことであり、コポリマーとは重合させる化合物（ここではジェンモノマーと酸素）が交 互に繰り返す構造を持つポリマーのことである（以下同じ)。
[0058] ポリペルォキシドへ機能性を付与するには 2通りのやり方がある。 1つめは、図 1中、 下の経路に示すように、モノマー 111にあら力じめ機能性基 (機能性置換基）（以下、 単に置換基とも称する） 112を導入してカゝら酸素と共重合し、機能性を付与したポリ ペルォキシド 114を得る方法である。 2つめは、図 1中、上の経路に示すように、モノ マー 111を酸素と共重合して出来たポリペルォキシド 113に後から機能性基 112を 結合させること〖こよって、機能性を付与したポリペルォキシド 114を得る方法である。
[0059] 機能性基導入の例として、人体等に作用させる医薬品等の薬剤の付与がある。例 えば、抗癌剤、多糖類、薬理活性置換基、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド等の分 子を機能性基として導入する。
[0060] 機能性基導入の別の例として、水溶性の付与がある。例えば、親水性基として、ヒド 口キシル基、カルボキシル基、オリゴエチレングリコール基等の分子を機能性基として 導入する。
[0061] 機能性基導入の別の例として、生分解性の付与がある。例えば、ポリ乳酸、ポリダリ コール酸等の分子を機能性基として導入する。
[0062] また、これら異なる性質の機能性基を同時にポリペルォキシドに導入することも考え られる。
[0063] ポリペルォキシドを用いた新規分解性高分子材料の設計は、
(1)ポリペルォキシドへの反応性基すなわち機能性基の導入と機能化
(2)水溶性ポリペルォキシドの合成と相分離挙動
(3)ポリ乳酸マクロモノマーを用いたポリペルォキシドの合成
がある。
[0064] (1)は、反応性基 (機能性基)の導入と、薬剤成分の導入とがある。前者は、モノマ 一に反応性基を導入してポリペルォキシドを合成するやり方と、ポリペルォキシドに 高分子反応で反応性基を導入するやり方とがある。後者は、反応性基を導入したポリ ペルォキシドを薬剤成分と反応させるやり方と、モノマーにあらかじめ薬剤成分を組 み込んで力も重合させるやり方とがある。
[0065] (2)は、極性基の導入と、わずかな温度変化に応じてポリマーが相分離を起こすタ イブの相転移である LCST型相転移とがある。前者は、ポリペルォキシド側鎖への力 ルボン酸、ヒドロキシル基、オリゴエチレンォキシドの導入と、水溶性ポリペルォキシド の合成である。後者は、ポリペルォキシド水溶液の LCST型相転移と、相転移温度の 制御である。
[0066] (3)は、 PLAマクロモノマーと、複合材料の設計とがある。前者は、開始末端導入 型の PLAマクロモノマーの合成と、停止末端導入型の PLAマクロモノマーの合成で ある。後者は、側鎖 PLA型ポリペルォキシドの合成と、側鎖 PLA型ポリペルォキシド の分解挙動である。
[0067] 出願人が開発してきたジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により得られ るポリペルォキシドは、熱、光、 PH、酵素など様々な刺激によって容易に分解し、ま たその分解反応機構が従来の分解性ポリマーとは大きく異なるものであり、ラジカル 連鎖的に低分子化合物へと一気に分解が進行する。
[0068] 医用高分子材料としての実用化に向けて、ポリペルォキシドの側鎖に薬剤分子を あら力じめ組み込み、望まれる部位まで安定に運ばれた後、何らかの刺激により分解 し、薬剤分子を活性な形で放出することが考えられる。この目的のためには、例えば 、ポリペルォキシドへの反応性基の導入を行うにあたり、アジドゃイソシァネートなど の反応性の高い置換基の導入を行うことが考えられる。また、薬剤分子としては、 5- フルォロウラシルゃ糖が挙げられる。
[0069] また、医用材料として利用するためには、ポリペルォキシドを水溶性ポリマーの形で 取り扱うことが考えられる。
[0070] また、わずかな温度変化に応じてポリマーが相分離を起こす現象 (LCST現象）は
、薬物の放出に効果的なゲルの開発につながる重要な現象である。
[0071] また、ポリペルォキシド自身は様々な刺激によって容易に分解されるので、生体内 で必要な場所で、必要な時間まで安定に存在できるように、生体適合性の高分子材 料と生体吸収性の高分子材料との複合ィ匕を行うことが考えられる。
[0072] また、上記ジェンモノマーとして、少なくとも二つのジェン基を有する化合物を含む ジェンモノマーを用いることにより、分解性高分子にゲル構造を付与させることができ る。
[0073] ゲル (ゲル構造を備えた化合物）は、三次元網目構造を有しており強度などに優れ ている反面、あらゆる溶媒に不溶であるため、その処理が大きな問題となっている。 特にビニルポリマーに由来するゲルは、骨格が炭素 炭素結合から構成されている ため、分解性は乏しぐその分解方法が問題となっている。これら化合物の替わりに、 架橋点にポリペルォキシドを有する上記ゲル構造を備えた本実施の形態に係る分解 性高分子を用いることにより、上記問題を解決することができる。
[0074] ゲルは、あらゆる溶媒に不溶の三次元網目構造をもつ高分子、およびその膨潤体 と定義され、溶媒中で溶媒を吸収して一定限度の容積に膨潤するが溶解はしない、 固体と液体との中間に属する状態をとる物質である。固体である一例として、溶媒を 含むゲルを持ち上げたり、応力を加えたり切断することで変形させることが可能である 。液体である例としては、ゲル中の低分子の拡散係数が非常に大きい値を持つこと が挙げられる。また、ゲルは、開放系物質であるため、外界と作用してエネルギー、 物質、または情報の交換が可能であるという特徴を有する。さらに、外界の変化 (溶 媒組成、温度、 pH変化）に対してゲルが可逆的かつ不連続にその体積を変化させる 現象 (体積相転移)が知られており、刺激応答型 DDS、人工筋肉、センサー、形状記 憶材料などの機能性ゲルの研究が盛んに行われている。
[0075] 従って、本実施の形態に係るゲル構造を備えた分解性高分子を用いることによって 、分解性に優れた上記機能性ゲルを実現することができる。
[0076] ゲル構造を備えた分解性高分子の合成法としては、 (i)重合と同時に架橋構造を 形成させる方法と、（ii)先に直鎖高分子を合成し、その後、化学反応によって架橋す る方法とがある。ポリマー（直鎖高分子)の側鎖あるいは両末端に重合性基 (ジェン基 )を有するポリマーあるいはマクロモノマーを合成した後、（i)の方法により、酸素との ラジカル共重合で、ゲル構造を備えた分解性高分子を製造することがより好ま ヽ。
[0077] ポリマー鎖の両末端にジェン基を含む上記ポリマーの合成は、リビングァ-オン重 合により行うことができる力 該合成はリビングァ-オン重合だけに限定されるもので はなぐリビングカチオン重合、リビング配位重合、リビングラジカル重合、あるいはリ ビング開環重合などの他のリビング重合を用いることができる。
[0078] また、リビング重合以外の方法でも、ポリマーの 2箇所以上にジェン基を導入するこ とができれば、酸素の交互共重合によるポリマーゲルの合成に用いることができる。 例えば、ポリエチレングリコールのようにポリマー両末端にヒドロキシ基を含むポリマー に、 n—ブチルリチウムをカ卩え、アルコキシドとした後に、実施例にて後述する MT(3 1)の合成と同様の方法で、ソルビン酸クロリドを加えることによって、ポリマー鎖の両 末端にジェン基を導入することができる。
[0079] また、スチレンのようにラジカル重合にぉ 、て再結合停止が優勢となるモノマーで は、ヒドロキシル基などの官能基を含むラジカル重合開始剤を用いて得られたポリマ 一を、ソルビン酸クロリドあるいはソルビン酸イソシァネートなどと反応させることによつ て、容易にポリマー鎖の両末端にジェン基を含むポリマーを合成することができる。
[0080] 以上のように、本発明に係る分解性高分子 (交互共重合体)は、側鎖に薬剤、親水 性基、生分解性基などの置換基を持つ。これにより、医療分野や医用材料分野での 利用、 DDSや遺伝子デリバリーシステムへの応用、新規高分子材料や環境調和型 材料の提供へ応用することができる。
[0081] 上述したように、本発明に係る分解性高分子は、ジェンモノマーと酸素とのラジカル 交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する分解性高分子であって、側 鎖に薬剤分子を有することを特徴としている。
[0082] また、本発明に係る分解性高分子は、ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重 合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する分解性高分子であって、側鎖に水溶 性置換基を有することを特徴として 、る。
[0083] また、本発明に係る分解性高分子は、ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重 合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する分解性高分子であって、側鎖に生分 解性を有する置換基を有することを特徴として 、る。
[0084] また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジェンモノマーと酸素とのラジカ ル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する、上記のいずれかの分解 性高分子の製造方法であって、上記ジェンモノマーに置換基を結合させた後、ラジ カル交互共重合させることで、側鎖に上記置換基が結合された構造を得ることを特 徴としている。
[0085] また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジェンモノマーと酸素とのラジカ ル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合を有する、上記のいずれかの分解 性高分子の製造方法であって、上記分解性高分子の側鎖に置換基を結合させること を特徴としている。
[0086] また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記の構成にお!ヽて、上記置換 基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性の置換基、生分解性を有する置換基からな る群の少なくとも一つ力も選ばれることを特徴としている。
[0087] 〔実施例〕
〔実施例 1〕
(ポリペルォキシドへの反応性基の導入と機能化）
酸素はラジカル重合において禁止剤として働くことが知られている力 重合条件に よってはビュルモノマーやジェンモノマーと交互共重合し、主鎖にペルォキシ結合を 持つ分解可能なポリペルォキシドが生成する。ここで、高い反応性を持つイソシァネ ートと、機能団を持つアルコールとを反応させることで、容易にポリペルォキシドに機 能団を導入できる。そこで、まずソルビン酸からイソシァネート誘導体を合成し、官能 基を含むアルコールと反応し、ポリペルォキシドの機能設計を行った。
[0088] まず、図 2中、上段の反応式に従い、以下のように、ソルビン酸（1)からソルビン酸 アジド（SAz) (3)を合成した。
[0089] すなわち、ソルビン酸 5. 6g (l) (50mmol)、塩化チォ -ル 4ml (55mmol)、およ び N, N—ジメチルホルムアミド（触媒量）の 1, 2—ジクロロエタン溶液 20mlを、塩酸 が発生しなくなるまで還流した。その後、室温まで冷やし、未反応の塩化チォニルと 溶媒とを減圧除去した。残渣を減圧蒸留（0. 5torr, 40°C)することによりソルビン酸 クロリド（2)を精製した。収率は 92%であった。
[0090] アジ化ナトリウム 3. 9g (60mmol)を 1, 2—ジクロロェタンに懸濁させ、窒素気流下 、 0°Cでソルビン酸クロリド（2)を約 30分かけて滴下し、一晩攪拌した。その後 1. 3g のアジ化ナトリウムを加え、さらに一晩攪拌した。反応後、生成した塩をろ過して取り 除き、ろ液を氷水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ソルビ ン酸アジド（3)を得た。ソルビン酸アジドは室温においても不安定であるため、精製 は行わず、粗生成物をそのままモノマーとして用いた。粗収率は 63%であった。得ら れたソルビン酸アジド（3)は、室温で液状であり、 1H— NMRぉょび13C— NMRにょ り構造を同定した。測定結果を以下に示す。
[0091] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.35 (dd, J = 9.6 Hz, and 15.2 Hz, CH = CHCO,
3
1H), 6.29 (m, CH CH = CH and CH CH = CH, 2H), 5.79 (d, J = 15.2 Hz, CH = CH
3 3
CO, 1H), 1.90 (d, J = 5.6 Hz, CH CH = CH, 3H); 13C— NMR (100 MHz, CDC1 ) δ 1
3 3
71.6 (C = 0), 146.7 (CH = CHCO), 141.9 (CH CH = CH), 129.4 (CH CH = CH), 11
3 3
9.7 (CH = CHCO), 18.5 (CH CH = CH)
3
次いで、図 2中、中段の反応式に従い、ソルビン酸アジド（SAz) (3)から、ポリペル ォキシドであるポリソルビン酸アジド (PSAz) (4)を、共重合により合成した。
[0092] 重合は、 50mlのナシ型フラスコに lgのモノマー、 20mgの低温開始剤であるァゾビ ス（4—メトキシ一 2, 4—ジメチルバレ口-トリル）（AMVN)、溶媒として 1, 2—ジクロ ロェタンを 20ml仕込み、酸素を吹き込みながら、大気圧下、 30°C、 6時間行った。反 応後、重合溶媒を大量の n—へキサンに注ぎ、ポリマーを沈殿させた。溶媒をデカン テーシヨンで除き、ジェチルエーテル Zn—へキサン = 1Z1の混合溶媒で 2回再沈 殿を行った。
[0093] 次いで、図 2中、下段の反応式に従い、クルチウス（Curtius)転位によりイソシァネ ート（5)に変換し、次いで、機能団 (官能基) Rを有するアルコールを用いて、側鎖に 機能団を有するポリペルォキシド (6)を合成した。
[0094] 酸アジド化合物は、室温、または少し加熱するだけでクルチウス転位反応を起こし、 イソシァネートが得られる。イソシァネートは反応性が非常に高いため、官能基を持 つアルコールと反応させれば、ポリペルォキシドが分解することなぐ官能基を容易に 導人することができる。
[0095] 反応はポリソルビン酸アジド（PSAz) 0. lgと、官能基を有するアルコール (ROH) のポリソルビン酸アジドに対し 10当量とを溶媒に溶かし、暗室で行った。酸アジドから ウレタンへの転換率は1 H— NMRにより決定した。
[0096] 反応前後の NMR ^ベクトルより、 PSAzのメチン基のピークが 6. 98ppm力ら 6. 80 ppmにシフトし、 1 プロノ ノーノレに由来するピーク力それぞれ 4. 08、 1. 26、 0. 94 ppmに見られることから、ウレタン結合が生成していることを確認した。また、示差熱 分析により PSAzでは、 70°C付近力もアジド基の熱分解による大きい発熱ピークが見 られる力 反応後のポリマーではその発熱量が減少して 、ることからも反応が進行し ていることがわかった。
[0097] また、 1 プロパノール（7)以外のアルコールとして、図 3に示すものも用いた。溶媒 は、（7)〜（9)についてはクロ口ホルム、（10)、（11)については THF (テトラヒドロフ ラン)である。 30°C、 24時間反応した。（7)〜（11)について、共重合体への変換率 は、それぞれ、 28. 2%、 26. 9%、 27. 1%、 22. 3%、 25. 4%であった。
[0098] 〔実施例 2〕
以下のように、図 4に示す反応に従って、ジェンモノマー（14)に 5— FU (5 フル ォロウラシル）（12)を組み込み、直接酸素と共重合することによって、側鎖 5— FU型 ポリペルォキシド（16)を合成した。 5—FUはアミド結合でポリマーに固定されており 、ポリペルォキシドの分解後、加水分解によって 5— FUを放出する。イソシァネート 型モノマーがうまく得られれば、尿素結合型の 5—FU含有ポリペルォキシドも合成で きる。
[0099] まず、 5 フルォロウラシルソルビン酸アミド（5— FUSA) (15)を、以下のようにして 合成した。すなわち、 15mlのへキサメチルジシラザン（HMDS)に 5 フルォロウラシ ル（12) 4. Og (0. O3mol)と触媒量のトリメチルシリルクロリドをカ卩え、 5時間還流して (13)を得た。反応はアンモニアが発生するとともに進行した。その後、室温まで冷や し、過剰の HMDSを減圧除去した。残渣を、乾燥したァセトニトリルに溶解させ、氷 浴下で、ジェンモノマーであるソルビン酸クロリド（14) 4. Ogのァセトニトリル溶液を滴 下した。その後、反応溶液を室温で一晩撹拌し、メタノールを加えることで反応を停 止させた。溶媒を減圧除去し、析出した目的物をアセトンで再結晶した。このようにし て 5— FUSA(15)を得た。（15)の収率は 36. 0%であった。
[0100] 得られた 5— FUSA(15)は、融点が 170〜171°Cであり、粉末状であった。 5— F USA ( 15)の1 H— NMRおよび13 C— NMRの測定結果を以下に示す。
[0101] JH-NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.29 (d, J = 7.2 Hz, CH = CFCO, 1H), 7.54 (m, CH = CHC0,1H), 7.07 (d, J = 15.2 Hz, CH = CHCO, 1H), 6.43 (m, CH CH = CH,
3
2H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, CH CH = CH, 3H); 13C— NMR (100 MHz, CD OD) δ 166.
3 3
3 (CH = CHCO), 159.4 (d, J = 27.2 Hz, CH = CFCO), 150.0 (NCONH), 149.6 (CH = CHCO), 144.1 (d, J = 237 Hz, CH = CFCO), 143.9 (CH CH = CH), 131.6 (CH C
3 3
H = CH), 124.0 (d, J = 37.1 Hz, CH = CFCO), 121.4 (CH = CHCO), 19.0 (CH CH
3
= CH)
次に、 5—FUSA(15)と酸素とを以下のようにして共重合した。すなわち、重合は、 50mlのナシ型フラスコに lgのモノマー、 20mgの低温開始剤であるァゾビス（4—メト キシ一 2, 4 ジメチルバレ口-トリル）（AMVN)、溶媒としてテトラヒドロフランを 6g仕 込み、酸素を吹き込みながら、大気圧下、 30°C、 6時間行った。反応後、重合溶媒を 大量の n—へキサンに注ぎ、ポリマーを沈殿させた。溶媒をデカンテーシヨンで除き、 アセトン Zn—へキサン = 1Z10の混合溶媒で 3回再沈殿を行った。このようにして 側鎖 5— FU型ポリペルォキシド（16)を得た。 （16)の収率は 19. 8%であった。
[0102] 〔実施例 3〕
糖は天然に最も大量に存在する化合物であり、生体内でもエネルギー源だけでな ぐたんぱく質や細胞表面に結合し、様々な生体物質を認識する役割を果たしている 。糖に結合させたドラッグデリバリーの研究も多くされている。そこで、糖を側鎖にもつ ポリペルォキシドの合成を行った。溶解性や単離生成の問題を避けるために、ァセチ ル基で保護した糖を用いているが、予想通りポリペルォキシドが得られること、他の誘 導体と同様、容易に分解することがわ力つた。さらに複雑な構造の糖類も同様に導入 でさるちのと考免られる。
[0103] 図 5に示す式に従い、 PSAzに、 1, 2, 3, 4ーテトラァセチルー 6 ヒドロキシダルコ ース（6 ' -OHGlu) (17)を導入した化合物（18)を得た。 NMRより、導入率は 24. 2 %であった。
[0104] また、図 6に示す式に従い、ソルビン酸と 1, 2, 3, 4ーテトラァセチルー 6 ヒドロキ シグルコース（6' -OHGlu) (21)とを結合させて（22)を得た後、酸素にて共重合さ せた。共重合の条件は SAzの場合と同じである。
[0105] すなわち、窒素気流下で、 D- ( + ) グルコース 5. 4g (0. 03mol)のピリジン溶液 にトリフエ-ルメチルクロリド 6. 8g (0. 024mol)を加え、室温で 24時間撹拌した。そ の後、無水酢酸 22g (0. 21mol)を 30分かけて滴下し、さらに 6時間撹拌した。反応 後、溶媒と過剰の無水酢酸を減圧下で除去し、残渣をクロ口ホルムに溶解させた。こ のクロ口ホルム溶液を炭酸ナトリウムで中和し、蒸留水、飽和食塩水で洗った後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、へキサンで結晶化させ、ジェチルェ 一テル/ n—へキサンで再結晶し、 1, 2, 3, 4—テトラァセチル— 6 トリフエ-ルメ チルグルコースを収率 40. 4%で得た。
[0106] 1, 2, 3, 4—テトラァセチル一 6 トリフエ-ルメチルグルコース 3. 4g (5. 8mmol) を 30mlの酢酸に溶かし、 10°Cないし 15°Cに保ちながら、臭化水素酸 (48%) 2mlを 滴下した。滴下するとすぐに溶液は黄色くなり、約一分間振り混ぜるとトリフ 二ルメチ ルブロミドが析出し、濾過で取り除いた。ろ液を 200mlの氷水に注ぐと、白色固体が 沈殿し、クロ口ホルム（50ml X 4回）で抽出した。このクロ口ホルム溶液を水で数回洗 い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮すると 1, 2, 3, 4 ァセチル— 6 ーヒドロキシグルコース（21)が得られ、ジェチルエーテル Zn—へキサンで再結晶す ることで、 1, 2, 3, 4 ァセチルー 6 ヒドロキシグルコース（21)を収率 73. 8%で得 た。
[0107] 1, 2, 3, 4 ァセチルー 6 ヒドロキシグルコース（21) 2. 0g (5. 7mmol)、ソルビ ン酸 0. 64g (5. 7mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン（4— DMAP) 0. 35gのジクロ口 ェタン溶液に、ジシクロへキシルイミド（DCC) l. 2g (5. 8mmol)のジクロロェタン溶 液を氷浴中で滴下した。滴下後、反応溶液を室温に戻し、一晩撹拌した。析出した ジシクロへキシル尿素を濾過で取り除き、ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（展開溶媒;クロ口ホルム：酢酸ェチル = 10 : 1)で、 目的物である、 1, 2, 3, 4—テトラァセチルー 6 ソルビン酸エステルグルコース（6— S— Glu) (22)を 単離し、さらにジェチルエーテルで再結晶した。この縮合反応の収率は 61. 5%であ り、反応全体の収率は 18. 4%であった。 1, 2, 3, 4ーテトラァセチルー 6 ソルビン 酸エステルグルコース（6— S— Glu) (22)の構造は1 H— NMR、 13C— NMRにより確 した 0
[0108] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.31 (m, CH = CHCO, 1H), 6.20 (m, CH CH = CH , 2H), 5.81 (d, J = 14.8 Hz, CH = CHCO, 1H), 5.74 (d, J = 8.4 Hz, C1(H), 1H), 5.2 8 (t, J = 9.6 Hz, C3(H), 1H), 5.17 (m, C2(H) and C4(H), 2H), 4.31 (m, C6(H ), 2H),
2
3.91 (m, C5(H), 1H), 2.12-2.02 (s, CH CO, 12H), 1.87 (d, J = 5.2 Hz, CH CH =
3 3
CH, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDC1 ) δ 170.1、 169.3、 169.2、 168.9 (CH CO), 166
3 3
.6 (CH = CHCO), 146.1 (CH = CHCO), 140.2 (CH CH = CH), 129.7 (CH CH = CH)
3 3
, 117.8 (CH = CHCO), 91.6 (CI), 72.8 (C3), 72.7 (C5), 70.1 (C2), 67.9 (C4), 61.4 ( C6), 20.8-20.4 (CH CO), 18.7 (CH CH = CH)
3 3
重合は、 SAzと同様の条件下で行った。収率は 20. 1%であった。
[0109] 〔実施例 4〕
例えば、ポリペルォキシドの主鎖を重合後に、側鎖の重合反応性基を重合して、ポ リペルォキシドの側鎖に重合反応性をもつ置換基を導入することにより、分解性を有 しないポリマー部分と分解性を有するポリペルォキシド部分とからなるポリマーを容易 に得ることができる。本実施例では、分解性の異なるポリマーを複合ィ匕させることによ り、それぞれ単独で用いる場合とは異なる特性もつ高分子材料を合成した。
[0110] まず、ソルビン酸 2-メタクリロイルォキシェチル（HEMAS)の合成を行った。ソルビ ン酸 5. 6g (50mmol)、塩化チォ -ル 4ml (55mmol)、および N, N—ジメチルホル ムアミド 0. 5g (触媒量）の 1, 2-ジクロロェタン溶液 25mlを約 30分間還流させ、ソル ビン酸クロリドを合成した。合成したソルビン酸クロリドは、単離または精製をせずに次 の反応にそのまま用いた。ピリジン 4. 0g (50mmol)、および 2—ヒドロキシェチノレメタ タリレート 6. 5g (50mmol)の 1, 2—ジクロロェタン溶液に、ソルビン酸クロリド 6. 5g ( 50mmol)の 1, 2—ジクロロェタン溶液を氷冷下で滴下した。室温でー晚撹拌した後 、析出したピリジン塩酸塩を吸引濾過により除き、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル: n—へキサン = 2 : 1)により、 収率 56. 8%で目的物である HEMASを得た。 HEMASは、常温で液体であり、 HE MASの構造は1 H— NMR、 13C— NMRにより確認した。以下にそのデータを示す。
[0111] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.28 (dd, J = 10.8 and 15.2 Hz, CH = CHC0,1H),
3
6.21-6.14 (m, CH CH = CH and , CCO(CH ) = CH , 3H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, CH = CHCO, 1H), 5.59 (s, CCO(CH ) = CH , 1H), 4.41—4.38 (m, CH CH , 4H), 1.95
3 2 2 2
(t, J = 0.8Hz, COC(CH ) = CH , 3H), 1.86 (d, J = 5.6 Hz, CH CH = CH, 3H); 13C— N
3 2 3
MR (100 MHz, CDC1 ) δ 166.9 and 166.7 (C=0), 145.5 (CH = CHCO), 139.6 (CH
3 3
CH = CH), 135.7 (COC(CH ) = CH ), 129.5 (CH CH = CH), 125.8 (COC(CH ) = C
3 2 3 3
H ), 118.0 (CH = CHCO), 62.3 (CH CH ), 61.7 (CH CH ), 18.4 (COC(CH ) = CH ),
2 2 2 2 2 3 2
18.0 (CH CH = CH)
3
次に、メタクリロイル基を側鎖に持つポリペルォキシドを合成するため、 AMVNを開 始剤として用い、 HEMASと酸素との共重合を 30°Cで 6時間行うことにより、架橋構 造を有するゲル構造を備えたポリマーが得られた。ポリマー収率は 39. 6%であり、 得られたポリマーは溶媒に不溶であった。
[0112] 〔実施例 5〕
一方、メタクリロイル基を側鎖に持ち、かつ架橋構造を持たないポリペルォキシドを 合成する方法として、高分子反応による方法が有効である。
[0113] 先の実施例で述べた方法によって、まず PSAzを合成し、 2—ヒドロキシェチルメタ タリレート (HEMA)と 30°Cで 24時間反応させることにより、 PSAzの側鎖にメタクリロ ィル基を導入した。得られたポリマーの1 H— NMR ^ベクトル中に、メチン基の水素に 由来するピークが 6. 8ppmに見られ、メタクリロイル基中のォレフィンの水素に由来 するピークが 5. 6ppmと 6. 2ppmに、メチル基の水素に由来するピークが 1. 9ppm に見られた。側鎖のアジド基からメタクリロイル基への変換率は 29. 9%であった。ま た、反応で得られたポリマーの数平均分子量は 3. O X 103であり、ペルォキシド鎖の 分解は起こって!/、な!、ことが確認できた。
[0114] このようにして得られた側鎖にメタクリロイル基を有するポリペルォキシドのラジカル 重合を行った。ペルォキシ結合を解離させないため、開始剤として AMVNを用い、 側鎖にメタクリロイル基を有するポリペルォキシドと、メタクリル酸 2—ェチルへキシル ( HEMA)との共重合を行った。
[0115] 得られたポリマーは、どのような溶媒にも不溶であったことから、この条件下ではポリ ペルォキシド鎖が分解せずに、ゲル構造を保持していることが確認できた。また、得 られたポリマーは、メタノール、トルエン、 THF、 DMFなど溶媒により膨潤した。ポリマ 一の DTA曲線では、 107. 2°Cにポリマー中に残存するアジド基の熱分解による発 熱ピークと、 128. 2°Cにペルォキシ結合の解離による発熱ピークとが確認された。
[0116] また、ポリマーをトルエン中で 1時間還流させたところ、ポリマーは溶媒に可溶となつ た。 1時間還流後のポリマーの DTA曲線では、発熱ピークや、 100°C付近からのぺ ルォキシ結合の解離による重量減少が観察されな力つたことから、ポリマーが分解し て、ゲル構造が崩壊していることが確認された。
[0117] 〔実施例 6〕
(水溶性ポリペルォキシドの合成と相分離挙動）
図 7に従い、ポリペルォキシドの側鎖に親水性基を導入し、水溶性のポリペルォキ シドを合成し、ポリペルォキシドの相分離現象の制御を行った。ポリペルォキシドの側 鎖に親水性基を導入するために、同図中、左辺に記載の各モノマーを合成し、酸素 との共重合を行った。以下に各モノマーの合成方法を示す。
[0118] <ソルビン酸トリメチルシリル（置換基（52)を有するモノマー）の合成 >
ソルビン酸 2. 8g (25mmol)と N, Ν'-ビス（トリメチルシリル）尿素 2. 55g (12. 5m mol)を 1, 2—ジクロロエタン 100mlに溶解し、 40°Cで 3時間撹拌した。反応終了後 、溶媒を除去し、減圧蒸留（2mmHg、 100°C)を行うことで、ソルビン酸トリメチルシリ ルを得た。収率は 26%であった。ソルビン酸トリメチルシリルは常温で液体であり、 N MRスペクトルデータを以下に示す。
[0119] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.20 (dd, J = 10.4 and 15.2 Hz, CH=CHC0,1H), 6.
3
09-6.23 (m, CH CH=CH, 2H), 5.74 (d, J = 15.2 Hz, CH=CHCO, 1H), 1.85 (d, J =
3
5.2, CH CH=CH, 3H), 0.31 (s, Si(CH ) , 9H)
3 3 3
<ソルビン酸カルボキシメチル (置換基 (53)を有するモノマー）の合成 > ソノレビン酸クロリド 6. 5gと、グリコーノレ酸 5. Ogとの反応（30°C、 20時間）により、融 点が 108〜109°Cの粉末状結晶のソルビン酸カルボキシメチルを得た。収率は 62.
3%であった。以下に NMRスペクトルデータを示す。
[0120] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.32-7.38 (m, CH=CHC0,1H), 6.16—6.26 (m, CH
3 3
CH=CH, 2H), 5.85 (d, J = 15.2 Hz, CH=CHCO, 1H), 4.73 (s, OCH CO, 2H), 1.87
2
(d, J = 5.2 Hz, CH CH=CH, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC1 ) δ 173.22 (CO CH C ω) '(Ηΐ '0つ Ηつ： Ηつ 'ΖΗ Z' l = f 'Ρ) ΐ8"3 ΗΖ 'Ηつ： Ηつ つ 'ω) £Ζ'9~Π
•9 '(Ηΐ'〇 Η =Ηつ 'ΖΗ Ο ΐ pus Z' l = f 'ΡΡ) SZ'L 9 (OQD 'ΖΗ ΟΟ ) Η Ν Ητ
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(HD=HD HD) ε9·8ΐ '(Η
D HD HD OD) 8ΓΪ9 '(HO HD HD OD) 00·99 '(Oつ H =Hつ） Γ8Π '(HD=HD HD) ΐ9"62ΐ '(Η =Ηつ SHつ） 86·6εΐ '(0つ Η =Ηつ） LL^fl '(Η OD HD OD) ΐ9"Ζ9ΐ 9 (Ό αつ 'ΖΗ ΟΟΐ) Η Νつ εΐ '(HS 'Ηつ： Ηつ SHつ 'ΖΗ Ζ' = f 'Ρ) Ζ8·ΐ '(Ηΐ 'HC HC HC O
D 'ΖΗ 0·9 = f ZVZ ΗΖ 'HO^HD HD OD 'ω) HZ 'HO^HD HD OD ' ω) 0ε· —8 '(Ηΐ '0つ Η =Ηつ 'ΖΗ Ζ' 1 = f 'Ρ) ΐ8"3 ΗΖ 'Η =Ηつ つ 'ω) 9ΐ •9 '(Ηΐ'〇 Η =Ηつ 'ΖΗ Ο ΐ pus Z' l = f 'ΡΡ) 0S"Z 9 (OQD 'ΖΗ 00 ) Η Ν Ητ [Ϊ2Ϊ0]
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ZSZ60C/900Zdf/X3d .00ΪΖΪ/900Ζ OAV , OCH (CH OCH ) CH OH, 2H), 3.68 (s, OCH (CH OCH ) CH OH, 12H), 3.60—3.
2 2 2 3 2 2 2 2 3 2
63 (m, OCH (CH OCH ) CH OH, 2H), 2.65 (broad, OCH (CH OCH ) CH OH, 1H)
2 2 2 3 2 2 2 2 3 2
, 1.86 (d, J = 5.2 Hz, CH CH=CH, 3H)
3
上記モノマーの重合は、各モノマー、開始剤（AMVN)、溶媒としての 1, 2—ジクロ ロェタンを仕込み、酸素を吹き込みながら、 30°C、 6時間の条件で行った。
[0123] なお、同図中、置換基 Rの（51)〜（56)の違いにより 6種のポリペルォキシド（PP) ができ、これらを（51)〜（56)に対応させてそれぞれ PP— 1〜ΡΡ— 6と称する。
[0124] トリメチルシリルエステル型のポリマー PP— 2をメタノール中で撹拌するとほぼ定量 的に加水分解反応が進行し、ソルビン酸と酸素の交互共重合体を得た。親水性基を 導入することですベてのポリマー力メタノールに可溶となった力 水に可溶なポリマー は PP— 5のみであった。
[0125] PP— 5の水溶液を加熱すると、 90°C付近から白濁し相分離を引き起こすことがわ かった。このような挙動はポリアクリルアミドゃポリエーテルなどいくつかのポリマーで 確認されている。相分離を引き起こす温度は下限臨界溶液温度 (LLCST)と呼ばれ 、特にポリ N—イソプロピルアクリルアミドやそのゲルにおいて活発に研究され、医用 材料や DDS材料への応用研究が進められている。しかしながら、 PP— 5の相分離温 度が高ぐポリペルォキシドの分解温度と重なるため、評価するのが難しぐ実用的に も問題が生じる。そこで、疎水性のモノマーと共重合することで相分離温度を低下さ せ、室温近辺で相分離するポリマーの開発を行った。
[0126] 共重合体の 0. 5wt%水溶液の相分離の相図を図 8に示す。ここで、 PP— 5の材料 となる置換基 (55)を有するモノマーと、 PP— 6の材料となる置換基 (56)を有するモ ノマーとの重量比を 75： 25にした混合モノマーにより得られたポリペルォキシドを PP 5Z6— 75と称する。同様に、 80 : 20にした混合モノマーにより得られたポリペルォ キシドを PP— 5Z6— 80と称する。図中、 A力PP— 5Z6 75であり、 Bが PP— 5Z 6— 80である。
[0127] ここで、透過率 50%における温度を相分離点（LCST)とするならば、 PP— 5Z6—
75と PP— 5/6— 80では約 15°Cの違いがあることになる。このように、組成を変える ことでポリマーの親水性を変え、 LCSTを制御することが可能であることがわ力つた。 [0128] 〔実施例 7〕
(ポリ乳酸マクロモノマーを用いたポリペルォキシドの合成）
ジェンモノマーは、酸素と交互共重合して、熱、光、レドックス、酵素により容易に分 解可能なポリペルォキシドを生成する。一方、ポリ乳酸 (PLA)は天然物由来の原料 から生産され、加水分解によって乳酸となり生体内で代謝吸収可能な循環型マテリ アルのひとつである。 PLAとポリペルォキシドはそれぞれ異なった分解特性を持ち、 両者を組み合わせて用いることにより、新しい機能を付与することができると期待され る。
[0129] そこで、まず、図 9に示すように、 PLAの末端にジェ-ル基を導入したマクロモノマ 一 Ml (26)、 MT (31)を得た。 MI、 MTの正式名称は、それぞれ、 Sorbic alcohoHni tiated poly(lactic acid)macromonomer、 ¾oroic acid- terminated poly(lactic acid)macro monomerである。次いで、図 10および図 11に示すように、酸素とのラジカル重合によ つて、側鎖に PLAを持ち主鎖にポリペルォキシド構造を持つグラフトポリマー PMI (3 2)、 PMT(33)を得た。
[0130] すなわち、図 9中、上段に示すように、 n—ブチルリチウム（24)とソルビルアルコー ル（23)とを開始系として用い、 Lーラクチド（25)に作用させることにより、ポリ乳酸マ クロモノマーとしての Ml (26)を合成した。
[0131] Mlは以下のようにして合成した。すなわち、 30mlのシュレンク管を用いて窒素ガス 雰囲気下、 78°Cで、ソルビルアルコールの THF溶液に n ブチルリチウム Zn— へキサン溶液（1. 6M)を 1. 25ml加え、 30分間撹拌した後、 L ラクチドの THF溶 液（1. 25M)を 8ml (10mmol)加え、重合温度を水浴により素早く室温に戻し、 1時 間撹拌した。酢酸を少量加え重合を停止し、大量の沈殿剤（ジェチルエーテル: n— へキサン =6 :4)に注ぎポリ乳酸マクロモノマー（Ml)を沈殿させた。マクロモノマーの 構造は1 H— NMR、 13C— NMRにより確認した。以下にそのデータを示す。
[0132] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 6.25 (dd, J = 15.2 and 10.4 Hz, CH=CHCH ), 6.05 (
3 2 dd, J = 15.2 and 10.4 Hz, CH CH=CH), 5.77 (dq, J = 15.2 and 6.8 Hz, CH CH=CH)
3 3
, 5.58 (dt, J = 15.2 and 6.8 Hz, CH=CHCH ), 5.16 (q, J = 6.8 Hz, CHCH of PLA),
2 3
4.62 (t, J = 6.0 Hz, CH=CHCH ), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, terminaト CHCH ), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, CH CH=CH), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, CHCH of PLA); C NMR (100 MHz,
3 3
CDC1 ) δ 169.61 (C=0), 68.97 (CHCH ), 16.68 (CHCH )
3 3 3
また、ソルビン酸誘導体はそれ自身がァ-オン重合するため、開始反応に直接カロ えることはできない。そこで、図 9中、下段に示すように、 n—ブチルリチウム（28)とェ タノール（27)を開始系として用い、 PLAリビングァ-オン（29)をソルビン酸クロリド（ 30)によって停止することで、ポリ乳酸マクロモノマーとしての MT (31)を合成した。
[0133] MTは以下のようにして合成した。すなわち、 30mlのシュレンク管を用いて窒素ガ ス雰囲気下、—78°Cで、乾燥したエタノール 0. 05gの THF溶液（5ml)に n—ブチル リチウム Zn—へキサン溶液（1. 6M) ) 0. 63mlをカ卩え、 30分間撹拌した後、 L—ラタ チドの THF溶液（1. 25M)を 8ml(10mmol)加え、重合温度を水浴により素早く室 温に戻し、 1時間撹拌した。その後— 78°Cでソルビン酸クロリドの THF溶液（1. 2M) ImKl. 2mmol)をカ卩ぇ 1時間撹拌して重合を停止し、大量の沈殿剤（ジェチルエー テル: n—へキサン =6 :4)に注ぎポリ乳酸マクロモノマー（MT)を沈殿させた。マクロ モノマーの構造は1 H— NMR、 13C— NMRにより確認した。以下にそのデータを示す
[0134] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.22 (m, COCH=CH), 6.18 (m, CH CH=CHCH=C
3 3
H), 5.83 (d, J = 15.2 Hz, COCH=CH), 5.16 (q, J = 6.8 Hz, CHCH of PLA), 4.19 (q
3
, J = 6.4 Hz, CH CH O), 1.85 (d, J = 4.8 Hz, CH CH=CH), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, CH
3 2 3
CH of PLA), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, CH CH O); 13C NMR (100 MHz, CDC1 ) δ 169.76
3 3 2 3
(C=0), 69.13 (CHCH ), 16.77 (CHCH )
3 3
このようにして、末端基の構造が異なる二種類のマクロモノマー（MI、 MT)を得た。 Ml (26)の開始剤の量に対する分子量の変化を表 2に、 MT(31)の開始剤の量に 対する分子量の変化を表 3にそれぞれ示す。表 2および表 3に示すように、これらマク 口モノマーの分子量は開始剤の量によって制御できることが確認できた。
[0135] [表 2] [L-ラクチド BuLi] ポリ乳酸の 数平均分子量 多分散度
(mol/ mol) 生成収率 (%) (Mn) (Mw/Mn)
50 94.4 6.3 1.7
25 85.6 5.0 1.7
10 57.4 3.1 1.4
5 37.8 2.5 1.2
[0136] [表 3]
Figure imgf000029_0001
[0137] 図 10に示すように、 Ml (26)と酸素との共重合を行うと、ポリペルォキシド PMI (32) 生成に伴う分子量増加が確認された。さらに、得られたポリペルォキシドを加熱すると 、ペルォキシ結合開裂に起因する分子量低下が確認できた。図 13に、 Ml (26) (図 中の曲線 (a) )、 Ml (26)と酸素との共重合で得られた PMI (32) (図中の曲線 (b) )、 熱分解（110°C、 5時間）後の PMI (32) (図中の曲線 (c) )の GPCによる分子量分布 の変化を示す。
[0138] 図 11に示すように、 MT(31)についても同様の重合を行い、ポリペルォキシド PM T (33)を得た。
[0139] 酸素との共重合は、所定量 (通常 0. 5g)のモノマー、低温開始剤としてァゾビス (4 —メトキシ— 2, 4—ジメチルバレ口-トリル）（AMVN)、および溶媒を 50mlのナシ型 フラスコにいれ、シリンジ針を用いて酸素を吹き込み、恒温槽中で行った。反応後の 重合混合物は、大量の沈殿剤（ジェチルエーテル: n—へキサン =6 :4)に注ぎ、ポリ マーを沈殿させ濾過回収した。分子量測定において、マクロモノマーとマクロモノマ 一から得られる PPのピーク分離は不十分であり、 RI検出器のみを用いて定量的に行 うことができない。そこで、マクロモノマーの末端ジェ -ル基が波長 254nmの UV (紫 外線)光を吸収することを利用して、重合前後における RI (示差屈折率計)ならびに UV検出器による溶出曲線の定量的な比較力 ジェ -ル基の反応率を算出し、 PLA マクロモノマーと酸素の共重合における重合率とした。
[0140] このように、 Lーラクチドの開環ァ-オン重合において、開始末端または成長末端を ジェニル基で修飾することにより二種類のポリ乳酸マクロモノマーを合成することがで き、得られたマクロモノマーの分子量は開始剤の量によって制御できた。ここで得ら れたマクロモノマーと酸素との共重合によりポリペルォキシドを合成し、分子量の増加 を確認した。また、ポリペルォキシドの熱分解による分子量低下も確認した。二種類 のマクロモノマーの重合反応性を比較すると、 MTは Mlに比べて共重合速度が増加 し、反応性の増加が示唆されるが、分子量はあまり変化しなかった。
[0141] 以上のように、 Lーラクチドのリビングァ-オン重合において、開始末端または停止 末端をジェ-ル基で修飾して二種類のポリ乳酸マクロモノマーを合成し、得られたマ クロモノマーと酸素との共重合によりポリペルォキシドを得ることに成功した。
[0142] ここで、図 9の Ml (26)ならびに MT(31)の合成法を組み合わせることにより、当然 のことながら、開始末端と停止末端との両方にジェン基を含むテレケリックポリ乳酸を 合成することができる。
[0143] 具体的には、 n—ブチルリチウム（24)とソルビルアルコール（23)とを開始系として 用い、 Lーラクチド（25)を作用させることにより、 PLAリビングァ-オンが得られる。こ こで、酢酸の添カ卩による重合停止ならびに大量の沈殿剤へ投入することによるポリ乳 酸マクロモノマーの沈殿などの操作を行わずに、 MT(31)の合成と同様の重合停止 に関する操作、すなわち、上記で得た PLAリビングァ-オンをソルビン酸クロリド（30 )によって停止することで、開始末端と停止末端の両方にジェン基を含むテレケリック ポリ乳酸を合成することができる。ここで、テレケリックポリ乳酸の開始末端は Ml (26) と同一の構造を、停止末端は MT(31)と同一の構造を有する。
[0144] 上記テレケリックポリ乳酸は、具体的には以下のようにして合成した。すなわち、 30 mlのシュレンク管を用いて窒素ガス雰囲気下、—78°Cで、ソルビルアルコールの TH F溶液に n—ブチルリチウム Zn キサン溶液（1. 6M) 0. 63mlをカ卩え、 30分間撹 拌した後、 Lーラクチドの THF溶液（1. 25M)を 8ml (10mmol)加え、重合温度を水 浴により素早く室温に戻し、 1時間撹拌した。その後、— 78°Cでソルビン酸クロリドの THF溶液（1. 2M) lml(l . 2mmol)を加え 1時間撹拌して重合を停止し、大量の沈 殿剤（ジェチルエーテル： n へキサン = 6： 4)に注ぎテレケリックポリ乳酸を沈殿させ た。得られたテレケリックポリ乳酸の構造は1 H— NMR、 13C— NMRにより確認した。
[0145] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) 7.27 (m, COCH=CH), 6.17—6.28 (m, CH=CHCH O, C
3 2
OCH=CHCH=CH), 6.04 (dd, J = 15.2 and 12.0 Hz, CHCH=CHCH O), 5.74—5.85 (
2
m, CH=CHCH O, COCH=CH), 5.58 (dt, J = 15.2 and 7.6 Hz, CH=CHCH=CHCH )
2 2
, 4.62 (t, J = 6.0 Hz, CH=CHCH ), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, terminaト CHCH ), 1.86 (d,
2 3
J = 5.2 Hz, CH CH=CHCH=CHCO), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, CH CH=CHCH=CHCH ),
3 3 2
1.58 (d, J = 6.8 Hz, CHCH of PLA); 13C NMR (100 MHz, CDC1 ) 169.92 (C=0), 6
3 3
9.30 (CHCH ), 16.94 (CHCH )
3 3
テレケリックポリ乳酸の分子量は、 Mlや MTの合成と同様に、開始剤の量によって 制御が可能であった。
[0146] 更に、テレケリックポリ乳酸と酸素との共重合を、 Mlや MTの重合と同様の操作で 行うことにより、ポリ乳酸構造を有する分解性高分子を合成した。得られた分解性高 分子は、ゲル構造を備えていることが確認された。図 14に示すように、得られた分解 性高分子を加熱（100°C、 3時間)すると、ペルォキシ結合開裂に起因する分解生じ 、溶媒に対して可溶ィ匕することが確認できた。
[0147] 〔実施例 8〕
(ジェン基を含むポリマーと酸素の交互共重合によるポリマーゲルの合成） 実施例 7で説明したように、ポリマー鎖の両末端にジェン基を含むポリマーと、酸素 とのラジカル交互共重合により、ゲル構造を備えた分解性高分子を合成することがで きる。
[0148] 本実施例では、リビング重合以外により、ゲル構造を備えた分解性高分子を合成し た。つまり、ヒドロキシル基などの官能基を含むラジカル重合開始剤を用いた重合に より、ポリマー鎖の両末端にジェン基を含むポリマーを合成した。具体的な方法を以 下に説明する。
[0149] まず、図 15の上段に示す反応経路に従って、末端ジエンポリスチレン（35)を合成 した。ガラス管に市販の開始剤である VA— 086 0. 2g、スチレン 2. 0g、ジメチルホ ルムアミド (DMF) 5mlを入れ、真空下で凍結、溶解のサイクルを 3度繰り返し、系内 の酸素を取り除いた後、溶封した。 90°Cで 6時間反応させた後、大量のメタノールに 沈殿させた。得られたポリマーをさらに再沈殿して精製した。
[0150] このようにして得られた鎖両末端にヒドロキシ基を含むポリスチレン（34) lg、ソルビ ン酸（2. Og)、および触媒量（0. 2g)の 4 ジメチルァミノピリジン（4— DMAP)のジ クロロメタン溶液（25ml)に、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC) 5. Ogのジクロ口 メタン溶液（20ml)を滴下し、一晩撹拌した。その後、析出した尿素化合物を濾過で 除去し、ろ液を濃縮し、大量のメタノールに沈殿させた。得られた末端ジエンポリスチ レン（35)を、再沈殿により精製した。得られた末端ジエンポリスチレン (テレケリックポ リマー）（35)は常温で粉末状であり、 'H-NMR, 13C—NMRにより、その構造を確 した 0
[0151] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.30— 6.85 and 6.65— 6.40 (broad, Ar, 5H x n), 6.2
3
1 -6.09 (m, CH CH = CH, 2H), 5.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.15— 1.70 (broad, CH
3 2
CHPh, 1H x n), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, CH CH = CH, 3H), 1.60— 1.20 (broad, CH CH
3 2
Ph, 2H x n); 13C-NMR (100 MHz, CDC1 ) δ 167.1 (C = 0), 146.0— 145.1 (Ar and
3
CH = CHCO), 140.1 (CH CH = CH), 129.6 (CH CH = CH), 128.0— 127.3 and 125.6
3 3
- 125.5 (Ar), 118.2 (CH = CHCO), 44.1—41.8 (CH CHPh), 39.1 (CH CHPh), 18.7
2 2
(CH CH = CH)
3
VA— 086の代わりに VA— 080を用いることにより、同様にして、図 15の下段に示 す反応経路に従って、末端に最大 6個のジェン基を含むテレケリックポリマー（36)を 合成した。得られたテレケリックポリマー（36)は常温で粉末状であり、 'H-NMR, 13 C NMRによりその構造を確認した。
[0152] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.28— 6.83 and 6.70— 6.30 (broad, Ar, 5H x n), 6
3
.20-6.09 (m, CH CH = CH, 2H), 5.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.25- 1.70 (broad, CH
3
CHPh, 1H x n), 1.85 (d, J = 3.2 Hz, CH CH = CH, 3H), 1.60— 1.25 (broad, CH C
2 3 2
HPh, 2H x n); 13C- NMR (100 MHz, CDC1 ) δ 166.9 (C = 0), 146.0— 145.1 (Ar and
3
CH = CHCO), 140.3 (CH CH = CH), 129.6 (CH CH = CH), 128.0— 127.3 and 125.
3 3
6- 125.4 (Ar), 117.9 (CH = CHCO), 45.9—41.6 (CH CHPh), 40.3 (CH CHPh), 18. 7 (CH CH = CH)
3
ここで得られた末端ジエンポリスチレン（1. Og)と酸素との共重合を、 AMVN (0. 0 2g)を開始剤として、 1, 2—ジクロロエタン中、酸素を吹き込みながら、 30°C、 12時 間行った。また、ポリペルォキシドの生成を促進させるために、 2時間毎に、 AMVN ( 0. 02g)を追加した。得られたゲル構造を有する分解性高分子は、トルエンや THF などポリスチレンの良溶媒に対して膨潤した。
[0153] 次に、ゲル構造を有する上記分解性高分子の熱分解を行った。トルエンに膨潤し たゲル構造を有する分解性高分子 (数平均分子量が 3. 1 X 104の末端ジエンポリス チレンと酸素との共重合力も得たもの）を 100°Cで加熱したところ、 10分加熱しただけ で流動性が生じ、ペルォキシ結合の解離による、上記分解性高分子の溶剤への可 溶ィ匕が観察された。分解後、トルエン溶液を大量のメタノールに注ぎ、沈殿したポリス チレンの GPC測定を行ったところ、数平均分子量は 4. 9 X 104であった。
[0154] また、トリェチルァミンを添加することによつてもゲルの分解が起こることが確認され 、分解後の数平均分子量は 4. 7 X 104であった。これらの結果から、本実施例では、 末端ジエンポリスチレンと酸素とから、架橋点にペルォキシ結合を有するゲル構造を 備えた分解性高分子が合成され、さらに加熱、または塩基の添カ卩によってペルォキ シ結合の解離が起こり、ゾルイ匕することが確認された。
[0155] ここで酸素と共重合するジェン基は、ポリマーの末端に含まれている必要はなぐ側 鎖に 2個以上のジェン基が含まれていれば、同様にゲルの合成に用いることができる 。ポリビュルアルコールゃポリメタクリル酸 2—ヒドロキシェチルなどのように側鎖にヒド 口キシル基を含むポリマー並びにコポリマーと、ソルビン酸クロリドあるいはソルビン酸 イソシァネートとの反応により、側鎖にジェン基を含むポリマーを合成することができ る。官能基はヒドロキシル基に限定されるものではなぐ高分子反応によって容易に ジェン基に誘導できるものであれば、同様の目的に用いることができる。
[0156] 本発明は上述した実施形態に限定されるものではなぐ請求項に示した範囲で種 々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段 を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 産業上の利用の可能性 医療分野や医用材料分野、 DDSや遺伝子デリバリーシステム、新規高分子材料 や環境調和型材料のような用途にも適用できる。

Claims

請求の範囲
[1] ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合 を有する分解性高分子であって、
薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触 媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なく とも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有することを特徴とする分解性高分子。
[2] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000035_0001
(式中、
Figure imgf000035_0002
R2および R3は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、 R4は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機 能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれ る少なくとも一つの機能を有する置換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することを特徴とする請求項 1に記載の分解性高分子。
一般式 (II)
[化 2]
Figure imgf000035_0003
(式中、 R5および R6は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、 は 、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触 媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なく とも一つの機能を有する置換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することを特徴とする請求項 1に記載の分解性高分子。
一般式 (III) [化 3]
Figure imgf000036_0001
(式中、 R8は、アルキル基または芳香族基であり、 R9は、薬理活性機能、光機能、電 子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、ァクテュ エータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置 換基であり、 nは任意の整数である）
で表される構造を有することを特徴とする請求項 1に記載の分解性高分子。
[5] 上記置換基が、薬剤分子からなることを特徴とする請求項 1に記載の分解性高分 子。
[6] 上記置換基が、水溶性を有することを特徴とする請求項 1に記載の分解性高分子。
[7] 上記置換基が、生分解性を有することを特徴とする請求項 1に記載の分解性高分 子。
[8] 上記ジェンモノマーは、少なくとも二つのジェン基を有する化合物を含んでいること を特徴とする請求項 1に記載の分解性高分子。
[9] ゲル構造を備えることを特徴とする請求項 8に記載の分解性高分子。
[10] ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合 を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機 能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれ る少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法 であって、
上記ジェンモノマーに置換基を結合させた後、ラジカル交互共重合させることで、 側鎖に上記置換基が結合された構造を得ることを特徴とする分解性高分子の製造方 法。
[11] 上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有 する置換基力 なる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることを特徴とする請 求項 10に記載の分解性高分子の製造方法。 [12] ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合 を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機 能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれ る少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法 であって、
ジェンモノマーと酸素とをラジカル交互共重合させた後、側鎖に置換基を結合させ ることを特徴とする分解性高分子の製造方法。
[13] 上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有 する置換基力 なる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることを特徴とする請 求項 12に記載の分解性高分子の製造方法。
[14] ジェンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルォキシド結合 を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機 能、触媒機能、液晶機能、ァクテユエータ機能、センサー機能力 なる群より選ばれ る少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法 であって、
上記ジェンモノマーは、少なくとも二つのジェン基を有する化合物を含んでいること を特徴とする分解性高分子の製造方法。
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