JPWO2006121007A1 - 分解性高分子およびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

医療分野や医用材料分野での利用、ＤＤＳや遺伝子デリバリーシステムへの応用、新規高分子材料や環境調和型材料となりうる、ペルオキシド結合を有する分解性高分子を提供する。本発明の交互共重合体であるポリペルオキシド（１１４）は、側鎖に、薬剤分子からなる置換基である機能性基（１１２）を有する。あるいは、側鎖に、水溶性の置換基を有する。あるいは、側鎖に、生分解性を有する置換基を有する。

Description

本発明は、分解性高分子およびその製造方法に関するものである。より詳しくは、例えば、環境調和型あるいは生体適合型の新規高分子材料として利用することができる分解性高分子およびその製造方法に関するものである。
ビニルモノマーまたはジエンモノマーからなる分解性高分子に関する研究は多数あるものの、ビニルモノマーまたはジエンモノマーのラジカル重合にて得られる高分子は、その主鎖が炭素−炭素結合によってつながっているため、分解性に優れたビニルポリマーまたはジエンポリマーの例は限られている。酸素との共重合によりペルオキシド結合を含むポリマーやオリゴマーが生成することは１９２０年代に最初に指摘され、１９４０〜１９５０年代にかけてかなりの研究が行われている。また、その後においても論文等の報告が継続して行われているものの、それらはビニルモノマーを高圧下で反応させてペルオキシドポリマー（ポリペルオキシド）を合成するものであり、合成反応中に生成ポリマーの分解を伴うことが避けられなかった。このため、分解特性は一定せず、分解特性を有効に生かした積極的な利用や高分子材料としての設計には至っていない。また、特に、ソルビン酸誘導体やヘキサジエン等のジエンモノマーから容易に酸素との交互共重合体が得られることについての報告はなかった。
そこで、本発明者は、図１２に示すように、加熱下または加熱および光照射下で、ジエンモノマー（ソルビン酸エステル）と酸素とのラジカル交互共重合によって、結晶格子内で交互共重合体を合成することができることを見出した（例えば、非特許文献１、特許文献１）。
一方、近年、環境問題が大きく取り上げられるなか、高分子材料の分野でも新しい環境調和型高分子材料の合成が盛んに行われている。生分解性高分子は、土の中に放置されるとそこにすむ微生物などの作用により低分子量の化合物に変換され、微生物の代謝サイクルに取り込まれ、最終的には二酸化炭素に変わる。生分解する高分子を植物・天然物由来の原料で合成すれば、自然界の炭素サイクルに取り込まれたリサイクル型材料となる。また、医療分野においても生分解性高分子の重要性が益々高まっており、分解制御型薬物放出デバイス、縫合糸・骨固定剤、体内での止血・接着剤、癒着防止膜、組織工学用材料など、その材料が目的達成後体内で酵素的もしくは非酵素的に加水分解を受け、分解物が代謝・吸収される生体内分解吸収性高分子からなる材料であることが望まれる用途は多い。
例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）はとうもろこし等のデンプンから得られる乳酸あるいは乳酸の環状二量体であるラクチドから生産され、さらに分解物である乳酸が生体内で代謝吸収可能で自然界のサイクルにとりこまれた循環型マテリアルとして期待されている材料のひとつである。ＰＬＡは生体適合性、力学的強度などにおいて比較的優れた特性を持つこともよく知られている。また、重合過程においてモノマーとして用いられるラクチド以外の環状モノマーと容易に共重合するので、物性の改善、調節が可能となり、さらには機能性の官能基を有する生体適合性材料への展開も検討されている。
ＰＬＡを用いた材料は現段階では比較的コストがかかるため、工業的に大量生産を必要とする用途よりむしろ医療的・医工学的な分野で積極的に利用されている。具体例として生体適合性材料・再生医工学用材料・ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）用マイクロスフィア等があげられる。その中で、生分解性高分子材料として求められる重要な特性のひとつに分解速度がある。ＰＬＡの加水分解速度はポリマーの結晶性の影響を受けるため、結晶性の高いポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）は加水分解速度が比較的遅いことが知られている。また、ＰＬＡは疎水的で柔軟性に欠けるために生体の軟組織に対する適合性が低く、いまだその用途は限定されているといえる。ＰＬＡの優れた特性を維持あるいは向上させながら結晶性・疎水性に起因する問題点を解決し、材料としての用途の拡張を図るべく分子レベルで設計する研究が現在でも盛んに行われている。
一般に、生分解性高分子は主鎖中に生分解（加水分解）可能なエステル、アミド、カーボネート、尿素、グリコシド結合などをもち、微生物などの作用により数週間以上時間をかけてゆっくり分解するものが多い。一方で、ビニル系ポリマーはビニルアルコールなどを除き分解性に乏しいことが知られている。ところが、上で説明したように、ポリペルオキシドは主鎖に複数のペルオキシ結合をもち、熱や光照射により短時間で分解するという特徴を有し、生分解性高分子とは異なる用途展開が見込まれる。生分解性高分子がこれまでの高分子材料の代替品として用いることが可能であり、かつ分解することで環境に負荷のかからない材料を目指している一方で、ポリペルオキシドには分解すること自身が機能となる。
しかしながら、上記交互共重合体の側鎖に薬剤、親水性基、生分解性基などを持つポリペルオキシドはこれまで知られておらず、また、このような性質の異なる機能性基を組み合わせたポリペルオキシドはこれまで知られていない。
松本章一、外１名、「ソルビン酸エステルと酸素との光固相ラジカル交互共重合」、第４４回高分子研究発表会講演要旨集、１９９８年７月１０日、ｐ１３ 国際公開第２００４／０８７７９１号パンフレット（２００４年１０月１４日公開）
上記の課題を解決するため、本発明に係る分解性高分子は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有することを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子は、一般式（Ｉ）
Figure 2006121007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ４は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、一般式（ＩＩ）
Figure 2006121007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ７は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2006121007
（式中、Ｒ８は、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ９は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、薬剤分子からなることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、水溶性を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、生分解性を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記ジエンモノマーは、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含んでいることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、ゲル構造を備えることが好ましい。
本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、上記ジエンモノマーに置換基を結合させた後、ラジカル交互共重合させることで、側鎖に上記置換基が結合された構造を得ることを特徴としている。
本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、ジエンモノマーと酸素とをラジカル交互共重合させた後、側鎖に置換基を結合させることを特徴としている。
本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、上記ジエンモノマーは、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含んでいることを特徴としている。
上記の構成により、上記交互共重合体は、側鎖に薬剤、親水性基、または生分解性基などの置換基を持つ。したがって、上記交互共重合体を、医療分野や医用材料分野での利用、ＤＤＳや遺伝子デリバリーシステムへの応用、新規高分子材料や環境調和型材料の提供へ応用することができる。
機能性を付与したポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 ポリペルオキシドへの反応性基の導入と機能化を示す図である。 ポリペルオキシドに結合させる置換基の例を示す図である。 側鎖５−ＦＵ型ポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 側鎖糖型ポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 糖とジエンモノマーとの合成反応を示す図である。 水溶性ポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 共重合体の相図を示すグラフである。 ポリ乳酸マクロモノマーの合成反応を示す図である。 ポリ乳酸マクロモノマーと酸素との共重合によるポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 ポリ乳酸マクロモノマーと酸素との共重合によるポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 ポリペルオキシドの合成反応を示す図である。 ポリペルオキシドの分子量変化を示すグラフである。 ゲル構造を有するポリペルオキシドの分解前後の外観の変化を示す図面である。 テレケリックポリマーの合成反応を示す図である。
符号の説明
１１１ モノマー
１１２ 機能性基
１１３ ポリペルオキシド
１１４ 機能性を付与したポリペルオキシド
本実施の形態に係る分解性高分子は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基（以下、「機能性置換基」と記す）を、側鎖に有する。
薬理活性機能を有する置換基とは、生体内で特定の物質や化合物と作用する薬理作用のある置換基のことを意味し、例えば、制癌剤などの医薬品並びに遺伝子治療等に用いる医薬品に含まれる成分の化学構造を含む置換基などが挙げられる。また、上記医薬品としては、薬物あるいは毒物としての使用形態では限定されず、経口剤、注射剤、貼り付け剤、あるいは局部に直接作用させるものなども含まれる。更には、薬理活性機能を有する置換基としては、既に使用されている医薬品に含まれる成分の化学構造を含む置換基だけではなく、生体との薬理活性あるいは相互作用のある全ての化学構造を含む置換基が含まれる。
薬理活性機能を有する置換基として、具体的には、図３の化合物（８）や図４の化合物（１２）の構造を有する置換基などが挙げられる。
光機能を有する置換基とは、特定の波長の光と作用する置換基のことを意味し、例えば、特定の光を吸収することによって蛍光発光する置換基、光や温度によって色が変わるフォトクロミズムやサーモクロミズム、光異性化などの反応を起こす光反応性の置換基、電気を通すことによって発光するエレクトロルミネッセンスの特性を有する置換基、非線形光学特性を示す置換基、光メモリとして機能する置換基、フォトリソグラフィー機能を示す置換基などが挙げられる。光機能を有する置換基として、具体的には、後述する図３の化合物（９）の構造を有する置換基などが挙げられる。
電子機能を有する置換基とは、電子と相互作用することによって、あるいは電子状態が変化することによって特徴ある変化を示す置換基のことを意味し、例えば、導電性、エレクトロクロミズム、圧電焦電性、光電変換などの機能を示す置換基などが挙げられる。電子機能を有する置換基として、具体的には、図３の化合物（９）の構造を有する置換基が挙げられる。
電気的機能を有する置換基とは、電気的若しくは電気化学的に作用する置換基のことを意味し、例えば、化学電池や二次電池、コンデンサー、強誘電性などの働きを示す置換基などが挙げられる。電気機能を有する置換基として、具体的には、図３の化合物（１０）の構造を有する置換基が挙げられる。
磁気的機能を有する置換基とは、磁気と相互作用する置換基、あるいは磁気的特徴を示す置換基のことを意味し、例えば、強磁性、高スピン状態を示す置換基などが挙げられる。
不斉認識機能を有する置換基とは、キラルな化合物と作用して、不斉を認識する置換基、あるいは、不斉を認識するのみならず、キラルな化合物を分離する置換基のことを意味し、光学分割試薬、光学分割用カラム等に用いられる成分や化学構造を含む置換基などが挙げられる。不斉認識機能を有する置換基として、具体的には、図３の化合物（１１）の構造を有する置換基が挙げられる。
触媒機能を有する置換基とは、少量で化学反応を促進する効果のある置換基、あるいは幾つかの反応のうち特定のものを選択的に進行させる効果のある置換基のことを意味し、例えば、酸化反応、還元反応、付加反応、置換反応、重合反応などを含む化学反応に用いられる触媒の化学構造を有する置換基、並びに触媒作用を示す置換基などが挙げられる。上記触媒としては、特には限定されず、均一系触媒、不均一系触媒、固体触媒などに分類される触媒、あるいはその一部を含む。
液晶機能を有する置換基とは、サーモトロピック液晶性、リオトロピック液晶性、コレステリック液晶性などを示す置換基のことを意味し、メソゲンと呼ばれる液晶性を発現する構造や成分を含む置換基、あるいは液晶性を示す高分子などの化学構造を有する置換基などが挙げられる。
アクテュエータ機能を有する置換基とは、電気、光、または磁気等の物理的エネルギーあるいは化学的なエネルギーを力学的なエネルギーに変換して運動機能を発現する置換基を意味する。
センサー機能を有する置換基とは、原子、分子、またはイオンなど特定の物質を定性的あるいは定量的に感知する置換基、あるいは物理的な変化を感知する置換基のことを意味し、計測対象の状態や特性値などに関する物理量を伝送、記録あるいは信号処理し易い別の物理量に変換する素子の機能を持ち、例えば、ガスセンサー、イオンセンサー、温度センサー、圧力センサーなどとして機能する置換基が挙げられる。上記素子の機能としては、更には、検出器機能、トランスデューサー機能、変換器機能なども含まれる。
上述した機能性置換基は、共有結合、配位結合、金属結合、イオン結合、または水素結合などの結合を介して、あるいは分子間相互作用や空間を利用した取り込みなどによって、直接あるいはスペーサーを介して間接的に、分解性高分子の側鎖に含まれる。
本実施の形態に係る分解性高分子は、一般式（Ｉ）
Figure 2006121007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ４は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。また、一般式（ＩＩ）
Figure 2006121007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ７は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。また、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2006121007
（式中、Ｒ８は、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ９は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。
本実施の形態に係る分解性高分子は、機能性置換基以外の側鎖の置換基の数、置換基の種類などによって、分解温度や分解速度を調整することができるため、用途に合わせてポリペルオキシドを選択し、機能性置換基がどのような種類であっても、分解温度や分解速度を調整することができる。例えば、一般式（ＩＩＩ）に示す構造を有する分解性高分子を用いれば、５０℃付近ではほとんど分解は起こらない。一方、一般式（Ｉ）に示す構造を有する分解性高分子を用いれば、５０℃付近でおよそ半分以上が数時間で分解されるような適度な分解速度が得られる。同様に、一般式（ＩＩ）に示す構造を有する分解性高分子を用いれば、一般式（Ｉ）に示す構造を有する分解性高分子と一般式（ＩＩＩ）に示す構造を有する分解性高分子との中間的な分解特性が得られる。具体的には、９０℃での分解の半減期（ポリペルオキシドの５０％が分解されるのに要する時間）は、一般式（Ｉ）に示す構造を有する分解性高分子では数分以内であるのに対し、一般式（ＩＩ）に示す構造を有する分解性高分子では約１時間、一般式（ＩＩＩ）に示す構造を有する分解性高分子では５時間以上であり、構造により分解特性が大きく異なる。
このように、ジエンモノマーの不飽和基（ジエン基）に、置換基を導入することにより、分解性高分子をより分解し易い構造とすることができる。尚、上記置換基としては、アルキル基がより好ましい。
具体例として、表１に、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がエトキシカルボニル基である場合の一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物（表１中、ポリペルオキシド−１と記載）と、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６がメチル基であり、Ｒ７がエトキシカルボニル基である場合の一般式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物（表１中、ポリペルオキシド−２と記載）と、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９がメトキシカルボニル基である場合の一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物（表１中、ポリペルオキシド−３と記載）とについての分解特性のデータを示す。
Figure 2006121007
上記一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３、上記一般式（ＩＩ）におけるＲ５およびＲ６、並びに上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ８は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基である。より具体的には、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１８のアルキル基、またはフェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜１０の芳香族基がより好ましい。また、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）におけるｎは特には限定されないが、好ましくは２〜１０００の範囲内の整数である。
本実施の形態では、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合を行い、主鎖中にペルオキシド結合を有するコポリマーを合成する。なお、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合とは、ジエンモノマーと酸素とが結合することによる交互共重合のことであり、コポリマーとは重合させる化合物（ここではジエンモノマーと酸素）が交互に繰り返す構造を持つポリマーのことである（以下同じ）。
ポリペルオキシドへ機能性を付与するには２通りのやり方がある。１つめは、図１中、下の経路に示すように、モノマー１１１にあらかじめ機能性基（機能性置換基）（以下、単に置換基とも称する）１１２を導入してから酸素と共重合し、機能性を付与したポリペルオキシド１１４を得る方法である。２つめは、図１中、上の経路に示すように、モノマー１１１を酸素と共重合して出来たポリペルオキシド１１３に後から機能性基１１２を結合させることによって、機能性を付与したポリペルオキシド１１４を得る方法である。
機能性基導入の例として、人体等に作用させる医薬品等の薬剤の付与がある。例えば、抗癌剤、多糖類、薬理活性置換基、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド等の分子を機能性基として導入する。
機能性基導入の別の例として、水溶性の付与がある。例えば、親水性基として、ヒドロキシル基、カルボキシル基、オリゴエチレングリコール基等の分子を機能性基として導入する。
機能性基導入の別の例として、生分解性の付与がある。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の分子を機能性基として導入する。
また、これら異なる性質の機能性基を同時にポリペルオキシドに導入することも考えられる。
ポリペルオキシドを用いた新規分解性高分子材料の設計は、
（１）ポリペルオキシドへの反応性基すなわち機能性基の導入と機能化
（２）水溶性ポリペルオキシドの合成と相分離挙動
（３）ポリ乳酸マクロモノマーを用いたポリペルオキシドの合成
がある。
（１）は、反応性基（機能性基）の導入と、薬剤成分の導入とがある。前者は、モノマーに反応性基を導入してポリペルオキシドを合成するやり方と、ポリペルオキシドに高分子反応で反応性基を導入するやり方とがある。後者は、反応性基を導入したポリペルオキシドを薬剤成分と反応させるやり方と、モノマーにあらかじめ薬剤成分を組み込んでから重合させるやり方とがある。
（２）は、極性基の導入と、わずかな温度変化に応じてポリマーが相分離を起こすタイプの相転移であるＬＣＳＴ型相転移とがある。前者は、ポリペルオキシド側鎖へのカルボン酸、ヒドロキシル基、オリゴエチレンオキシドの導入と、水溶性ポリペルオキシドの合成である。後者は、ポリペルオキシド水溶液のＬＣＳＴ型相転移と、相転移温度の制御である。
（３）は、ＰＬＡマクロモノマーと、複合材料の設計とがある。前者は、開始末端導入型のＰＬＡマクロモノマーの合成と、停止末端導入型のＰＬＡマクロモノマーの合成である。後者は、側鎖ＰＬＡ型ポリペルオキシドの合成と、側鎖ＰＬＡ型ポリペルオキシドの分解挙動である。
出願人が開発してきたジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により得られるポリペルオキシドは、熱、光、ｐＨ、酵素など様々な刺激によって容易に分解し、またその分解反応機構が従来の分解性ポリマーとは大きく異なるものであり、ラジカル連鎖的に低分子化合物へと一気に分解が進行する。
医用高分子材料としての実用化に向けて、ポリペルオキシドの側鎖に薬剤分子をあらかじめ組み込み、望まれる部位まで安定に運ばれた後、何らかの刺激により分解し、薬剤分子を活性な形で放出することが考えられる。この目的のためには、例えば、ポリペルオキシドへの反応性基の導入を行うにあたり、アジドやイソシアネートなどの反応性の高い置換基の導入を行うことが考えられる。また、薬剤分子としては、５−フルオロウラシルや糖が挙げられる。
また、医用材料として利用するためには、ポリペルオキシドを水溶性ポリマーの形で取り扱うことが考えられる。
また、わずかな温度変化に応じてポリマーが相分離を起こす現象（ＬＣＳＴ現象）は、薬物の放出に効果的なゲルの開発につながる重要な現象である。
また、ポリペルオキシド自身は様々な刺激によって容易に分解されるので、生体内で必要な場所で、必要な時間まで安定に存在できるように、生体適合性の高分子材料と生体吸収性の高分子材料との複合化を行うことが考えられる。
また、上記ジエンモノマーとして、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含むジエンモノマーを用いることにより、分解性高分子にゲル構造を付与させることができる。
ゲル（ゲル構造を備えた化合物）は、三次元網目構造を有しており強度などに優れている反面、あらゆる溶媒に不溶であるため、その処理が大きな問題となっている。特にビニルポリマーに由来するゲルは、骨格が炭素−炭素結合から構成されているため、分解性は乏しく、その分解方法が問題となっている。これら化合物の替わりに、架橋点にポリペルオキシドを有する上記ゲル構造を備えた本実施の形態に係る分解性高分子を用いることにより、上記問題を解決することができる。
ゲルは、あらゆる溶媒に不溶の三次元網目構造をもつ高分子、およびその膨潤体と定義され、溶媒中で溶媒を吸収して一定限度の容積に膨潤するが溶解はしない、固体と液体との中間に属する状態をとる物質である。固体である一例として、溶媒を含むゲルを持ち上げたり、応力を加えたり切断することで変形させることが可能である。液体である例としては、ゲル中の低分子の拡散係数が非常に大きい値を持つことが挙げられる。また、ゲルは、開放系物質であるため、外界と作用してエネルギー、物質、または情報の交換が可能であるという特徴を有する。さらに、外界の変化（溶媒組成、温度、ｐＨ変化）に対してゲルが可逆的かつ不連続にその体積を変化させる現象（体積相転移）が知られており、刺激応答型ＤＤＳ、人工筋肉、センサー、形状記憶材料などの機能性ゲルの研究が盛んに行われている。
従って、本実施の形態に係るゲル構造を備えた分解性高分子を用いることによって、分解性に優れた上記機能性ゲルを実現することができる。
ゲル構造を備えた分解性高分子の合成法としては、（ｉ）重合と同時に架橋構造を形成させる方法と、（ｉｉ）先に直鎖高分子を合成し、その後、化学反応によって架橋する方法とがある。ポリマー（直鎖高分子）の側鎖あるいは両末端に重合性基（ジエン基）を有するポリマーあるいはマクロモノマーを合成した後、（ｉ）の方法により、酸素とのラジカル共重合で、ゲル構造を備えた分解性高分子を製造することがより好ましい。
ポリマー鎖の両末端にジエン基を含む上記ポリマーの合成は、リビングアニオン重合により行うことができるが、該合成はリビングアニオン重合だけに限定されるものではなく、リビングカチオン重合、リビング配位重合、リビングラジカル重合、あるいはリビング開環重合などの他のリビング重合を用いることができる。
また、リビング重合以外の方法でも、ポリマーの２箇所以上にジエン基を導入することができれば、酸素の交互共重合によるポリマーゲルの合成に用いることができる。例えば、ポリエチレングリコールのようにポリマー両末端にヒドロキシ基を含むポリマーに、ｎ−ブチルリチウムを加え、アルコキシドとした後に、実施例にて後述するＭＴ（３１）の合成と同様の方法で、ソルビン酸クロリドを加えることによって、ポリマー鎖の両末端にジエン基を導入することができる。
また、スチレンのようにラジカル重合において再結合停止が優勢となるモノマーでは、ヒドロキシル基などの官能基を含むラジカル重合開始剤を用いて得られたポリマーを、ソルビン酸クロリドあるいはソルビン酸イソシアネートなどと反応させることによって、容易にポリマー鎖の両末端にジエン基を含むポリマーを合成することができる。
以上のように、本発明に係る分解性高分子（交互共重合体）は、側鎖に薬剤、親水性基、生分解性基などの置換基を持つ。これにより、医療分野や医用材料分野での利用、ＤＤＳや遺伝子デリバリーシステムへの応用、新規高分子材料や環境調和型材料の提供へ応用することができる。
上述したように、本発明に係る分解性高分子は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、側鎖に薬剤分子を有することを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、側鎖に水溶性置換基を有することを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、側鎖に生分解性を有する置換基を有することを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する、上記のいずれかの分解性高分子の製造方法であって、上記ジエンモノマーに置換基を結合させた後、ラジカル交互共重合させることで、側鎖に上記置換基が結合された構造を得ることを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する、上記のいずれかの分解性高分子の製造方法であって、上記分解性高分子の側鎖に置換基を結合させることを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記の構成において、上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性の置換基、生分解性を有する置換基からなる群の少なくとも一つから選ばれることを特徴としている。
〔実施例１〕
（ポリペルオキシドへの反応性基の導入と機能化）
酸素はラジカル重合において禁止剤として働くことが知られているが、重合条件によってはビニルモノマーやジエンモノマーと交互共重合し、主鎖にペルオキシ結合を持つ分解可能なポリペルオキシドが生成する。ここで、高い反応性を持つイソシアネートと、機能団を持つアルコールとを反応させることで、容易にポリペルオキシドに機能団を導入できる。そこで、まずソルビン酸からイソシアネート誘導体を合成し、官能基を含むアルコールと反応し、ポリペルオキシドの機能設計を行った。
まず、図２中、上段の反応式に従い、以下のように、ソルビン酸（１）からソルビン酸アジド（ＳＡｚ）（３）を合成した。
すなわち、ソルビン酸５．６ｇ（１）（５０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル４ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）の１，２−ジクロロエタン溶液２０ｍｌを、塩酸が発生しなくなるまで還流した。その後、室温まで冷やし、未反応の塩化チオニルと溶媒とを減圧除去した。残渣を減圧蒸留（０．５ｔｏｒｒ，４０℃）することによりソルビン酸クロリド（２）を精製した。収率は９２％であった。
アジ化ナトリウム３．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに懸濁させ、窒素気流下、０℃でソルビン酸クロリド（２）を約３０分かけて滴下し、一晩攪拌した。その後１．３ｇのアジ化ナトリウムを加え、さらに一晩攪拌した。反応後、生成した塩をろ過して取り除き、ろ液を氷水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ソルビン酸アジド（３）を得た。ソルビン酸アジドは室温においても不安定であるため、精製は行わず、粗生成物をそのままモノマーとして用いた。粗収率は６３％であった。得られたソルビン酸アジド（３）は、室温で液状であり、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲにより構造を同定した。測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ａｎｄ １５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．２９（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ ａｎｄ ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．６（Ｃ＝Ｏ），１４６．７（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４１．９（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２９．４（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１１９．７（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１８．５（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
次いで、図２中、中段の反応式に従い、ソルビン酸アジド（ＳＡｚ）（３）から、ポリペルオキシドであるポリソルビン酸アジド（ＰＳＡｚ）（４）を、共重合により合成した。
重合は、５０ｍｌのナシ型フラスコに１ｇのモノマー、２０ｍｇの低温開始剤であるアゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＭＶＮ）、溶媒として１，２−ジクロロエタンを２０ｍｌ仕込み、酸素を吹き込みながら、大気圧下、３０℃、６時間行った。反応後、重合溶媒を大量のｎ−ヘキサンに注ぎ、ポリマーを沈殿させた。溶媒をデカンテーションで除き、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１の混合溶媒で２回再沈殿を行った。
次いで、図２中、下段の反応式に従い、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位によりイソシアネート（５）に変換し、次いで、機能団（官能基）Ｒを有するアルコールを用いて、側鎖に機能団を有するポリペルオキシド（６）を合成した。
酸アジド化合物は、室温、または少し加熱するだけでクルチウス転位反応を起こし、イソシアネートが得られる。イソシアネートは反応性が非常に高いため、官能基を持つアルコールと反応させれば、ポリペルオキシドが分解することなく、官能基を容易に導入することができる。
反応はポリソルビン酸アジド（ＰＳＡｚ）０．１ｇと、官能基を有するアルコール（ＲＯＨ）のポリソルビン酸アジドに対し１０当量とを溶媒に溶かし、暗室で行った。酸アジドからウレタンへの転換率は１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
反応前後のＮＭＲスペクトルより、ＰＳＡｚのメチン基のピークが６．９８ｐｐｍから６．８０ｐｐｍにシフトし、１−プロパノールに由来するピークがそれぞれ４．０８、１．２６、０．９４ｐｐｍに見られることから、ウレタン結合が生成していることを確認した。また、示差熱分析によりＰＳＡｚでは、７０℃付近からアジド基の熱分解による大きい発熱ピークが見られるが、反応後のポリマーではその発熱量が減少していることからも反応が進行していることがわかった。
また、１−プロパノール（７）以外のアルコールとして、図３に示すものも用いた。溶媒は、（７）〜（９）についてはクロロホルム、（１０）、（１１）についてはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。３０℃、２４時間反応した。（７）〜（１１）について、共重合体への変換率は、それぞれ、２８．２％、２６．９％、２７．１％、２２．３％、２５．４％であった。
〔実施例２〕
以下のように、図４に示す反応に従って、ジエンモノマー（１４）に５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）（１２）を組み込み、直接酸素と共重合することによって、側鎖５−ＦＵ型ポリペルオキシド（１６）を合成した。５−ＦＵはアミド結合でポリマーに固定されており、ポリペルオキシドの分解後、加水分解によって５−ＦＵを放出する。イソシアネート型モノマーがうまく得られれば、尿素結合型の５−ＦＵ含有ポリペルオキシドも合成できる。
まず、５−フルオロウラシルソルビン酸アミド（５−ＦＵＳＡ）（１５）を、以下のようにして合成した。すなわち、１５ｍｌのヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）に５−フルオロウラシル（１２）４．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）と触媒量のトリメチルシリルクロリドを加え、５時間還流して（１３）を得た。反応はアンモニアが発生するとともに進行した。その後、室温まで冷やし、過剰のＨＭＤＳを減圧除去した。残渣を、乾燥したアセトニトリルに溶解させ、氷浴下で、ジエンモノマーであるソルビン酸クロリド（１４）４．０ｇのアセトニトリル溶液を滴下した。その後、反応溶液を室温で一晩撹拌し、メタノールを加えることで反応を停止させた。溶媒を減圧除去し、析出した目的物をアセトンで再結晶した。このようにして５−ＦＵＳＡ（１５）を得た。（１５）の収率は３６．０％であった。
得られた５−ＦＵＳＡ（１５）は、融点が１７０〜１７１℃であり、粉末状であった。５−ＦＵＳＡ（１５）の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＦＣＯ，１Ｈ），７．５４（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．４３（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６６．３（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１５９．４（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＦＣＯ），１５０．０（ＮＣＯＮＨ），１４９．６（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４４．１（ｄ，Ｊ＝２３７Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＦＣＯ），１４３．９（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１３１．６（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２４．０（ｄ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＦＣＯ），１２１．４（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１９．０（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
次に、５−ＦＵＳＡ（１５）と酸素とを以下のようにして共重合した。すなわち、重合は、５０ｍｌのナシ型フラスコに１ｇのモノマー、２０ｍｇの低温開始剤であるアゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＭＶＮ）、溶媒としてテトラヒドロフランを６ｇ仕込み、酸素を吹き込みながら、大気圧下、３０℃、６時間行った。反応後、重合溶媒を大量のｎ−ヘキサンに注ぎ、ポリマーを沈殿させた。溶媒をデカンテーションで除き、アセトン／ｎ−ヘキサン＝１／１０の混合溶媒で３回再沈殿を行った。このようにして側鎖５−ＦＵ型ポリペルオキシド（１６）を得た。（１６）の収率は１９．８％であった。
〔実施例３〕
糖は天然に最も大量に存在する化合物であり、生体内でもエネルギー源だけでなく、たんぱく質や細胞表面に結合し、様々な生体物質を認識する役割を果たしている。糖に結合させたドラッグデリバリーの研究も多くされている。そこで、糖を側鎖にもつポリペルオキシドの合成を行った。溶解性や単離生成の問題を避けるために、アセチル基で保護した糖を用いているが、予想通りポリペルオキシドが得られること、他の誘導体と同様、容易に分解することがわかった。さらに複雑な構造の糖類も同様に導入できるものと考えられる。
図５に示す式に従い、ＰＳＡｚに、１，２，３，４−テトラアセチル−６−ヒドロキシグルコース（６’−ＯＨＧｌｕ）（１７）を導入した化合物（１８）を得た。ＮＭＲより、導入率は２４．２％であった。
また、図６に示す式に従い、ソルビン酸と１，２，３，４−テトラアセチル−６−ヒドロキシグルコース（６’−ＯＨＧｌｕ）（２１）とを結合させて（２２）を得た後、酸素にて共重合させた。共重合の条件はＳＡｚの場合と同じである。
すなわち、窒素気流下で、Ｄ−（＋）−グルコース５．４ｇ（０．０３ｍｏｌ）のピリジン溶液にトリフェニルメチルクロリド６．８ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。その後、無水酢酸２２ｇ（０．２１ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、さらに６時間撹拌した。反応後、溶媒と過剰の無水酢酸を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解させた。このクロロホルム溶液を炭酸ナトリウムで中和し、蒸留水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、ヘキサンで結晶化させ、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、１，２，３，４−テトラアセチル−６−トリフェニルメチルグルコースを収率４０．４％で得た。
１，２，３，４−テトラアセチル−６−トリフェニルメチルグルコース３．４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの酢酸に溶かし、１０℃ないし１５℃に保ちながら、臭化水素酸（４８％）２ｍｌを滴下した。滴下するとすぐに溶液は黄色くなり、約一分間振り混ぜるとトリフェニルメチルブロミドが析出し、濾過で取り除いた。ろ液を２００ｍｌの氷水に注ぐと、白色固体が沈殿し、クロロホルム（５０ｍｌ×４回）で抽出した。このクロロホルム溶液を水で数回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮すると１，２，３，４−アセチル−６−ヒドロキシグルコース（２１）が得られ、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで再結晶することで、１，２，３，４−アセチル−６−ヒドロキシグルコース（２１）を収率７３．８％で得た。
１，２，３，４−アセチル−６−ヒドロキシグルコース（２１）２．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、ソルビン酸０．６４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）０．３５ｇのジクロロエタン溶液に、ジシクロヘキシルイミド（ＤＣＣ）１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を氷浴中で滴下した。滴下後、反応溶液を室温に戻し、一晩撹拌した。析出したジシクロヘキシル尿素を濾過で取り除き、ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で、目的物である、１，２，３，４−テトラアセチル−６−ソルビン酸エステルグルコース（６−Ｓ−Ｇｌｕ）（２２）を単離し、さらにジエチルエーテルで再結晶した。この縮合反応の収率は６１．５％であり、反応全体の収率は１８．４％であった。１，２，３，４−テトラアセチル−６−ソルビン酸エステルグルコース（６−Ｓ−Ｇｌｕ）（２２）の構造は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ１（Ｈ），１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｃ３（Ｈ），１Ｈ），５．１７（ｍ，Ｃ２（Ｈ）ａｎｄ Ｃ４（Ｈ），２Ｈ），４．３１（ｍ，Ｃ６（Ｈ２），２Ｈ），３．９１（ｍ，Ｃ５（Ｈ），１Ｈ），２．１２−２．０２（ｓ，ＣＨ３ＣＯ，１２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．１、１６９．３、１６９．２、１６８．９（ＣＨ３ＣＯ），１６６．６（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４６．１（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４０．２（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２９．７（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１１７．８（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），９１．６（Ｃ１），７２．８（Ｃ３），７２．７（Ｃ５），７０．１（Ｃ２），６７．９（Ｃ４），６１．４（Ｃ６），２０．８−２０．４（ＣＨ３ＣＯ），１８．７（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
重合は、ＳＡｚと同様の条件下で行った。収率は２０．１％であった。
〔実施例４〕
例えば、ポリペルオキシドの主鎖を重合後に、側鎖の重合反応性基を重合して、ポリペルオキシドの側鎖に重合反応性をもつ置換基を導入することにより、分解性を有しないポリマー部分と分解性を有するポリペルオキシド部分とからなるポリマーを容易に得ることができる。本実施例では、分解性の異なるポリマーを複合化させることにより、それぞれ単独で用いる場合とは異なる特性もつ高分子材料を合成した。
まず、ソルビン酸２−メタクリロイルオキシエチル（ＨＥＭＡＳ）の合成を行った。ソルビン酸５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル４ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｇ（触媒量）の１，２−ジクロロエタン溶液２５ｍｌを約３０分間還流させ、ソルビン酸クロリドを合成した。合成したソルビン酸クロリドは、単離または精製をせずに次の反応にそのまま用いた。ピリジン４．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシエチルメタクリレート６．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、ソルビン酸クロリド６．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液を氷冷下で滴下した。室温で一晩撹拌した後、析出したピリジン塩酸塩を吸引濾過により除き、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により、収率５６．８％で目的物であるＨＥＭＡＳを得た。ＨＥＭＡＳは、常温で液体であり、ＨＥＭＡＳの構造は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。以下にそのデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８ ａｎｄ １５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．２１−６．１４（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ ａｎｄ，ＣＣＯ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，３Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），５．５９（ｓ，ＣＣＯ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＣＯＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．９ ａｎｄ １６６．７（Ｃ＝Ｏ），１４５．５（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１３９．６（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１３５．７（ＣＯＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１２９．５（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２５．８（ＣＯＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１１８．０（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６２．３（ＣＨ２ＣＨ２），６１．７（ＣＨ２ＣＨ２），１８．４（ＣＯＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１８．０（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
次に、メタクリロイル基を側鎖に持つポリペルオキシドを合成するため、ＡＭＶＮを開始剤として用い、ＨＥＭＡＳと酸素との共重合を３０℃で６時間行うことにより、架橋構造を有するゲル構造を備えたポリマーが得られた。ポリマー収率は３９．６％であり、得られたポリマーは溶媒に不溶であった。
〔実施例５〕
一方、メタクリロイル基を側鎖に持ち、かつ架橋構造を持たないポリペルオキシドを合成する方法として、高分子反応による方法が有効である。
先の実施例で述べた方法によって、まずＰＳＡｚを合成し、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と３０℃で２４時間反応させることにより、ＰＳＡｚの側鎖にメタクリロイル基を導入した。得られたポリマーの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル中に、メチン基の水素に由来するピークが６．８ｐｐｍに見られ、メタクリロイル基中のオレフィンの水素に由来するピークが５．６ｐｐｍと６．２ｐｐｍに、メチル基の水素に由来するピークが１．９ｐｐｍに見られた。側鎖のアジド基からメタクリロイル基への変換率は２９．９％であった。また、反応で得られたポリマーの数平均分子量は３．０×１０３であり、ペルオキシド鎖の分解は起こっていないことが確認できた。
このようにして得られた側鎖にメタクリロイル基を有するポリペルオキシドのラジカル重合を行った。ペルオキシ結合を解離させないため、開始剤としてＡＭＶＮを用い、側鎖にメタクリロイル基を有するポリペルオキシドと、メタクリル酸２−エチルヘキシル（ＨＥＭＡ）との共重合を行った。
得られたポリマーは、どのような溶媒にも不溶であったことから、この条件下ではポリペルオキシド鎖が分解せずに、ゲル構造を保持していることが確認できた。また、得られたポリマーは、メタノール、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦなど溶媒により膨潤した。ポリマーのＤＴＡ曲線では、１０７．２℃にポリマー中に残存するアジド基の熱分解による発熱ピークと、１２８．２℃にペルオキシ結合の解離による発熱ピークとが確認された。
また、ポリマーをトルエン中で１時間還流させたところ、ポリマーは溶媒に可溶となった。１時間還流後のポリマーのＤＴＡ曲線では、発熱ピークや、１００℃付近からのペルオキシ結合の解離による重量減少が観察されなかったことから、ポリマーが分解して、ゲル構造が崩壊していることが確認された。
〔実施例６〕
（水溶性ポリペルオキシドの合成と相分離挙動）
図７に従い、ポリペルオキシドの側鎖に親水性基を導入し、水溶性のポリペルオキシドを合成し、ポリペルオキシドの相分離現象の制御を行った。ポリペルオキシドの側鎖に親水性基を導入するために、同図中、左辺に記載の各モノマーを合成し、酸素との共重合を行った。以下に各モノマーの合成方法を示す。
＜ソルビン酸トリメチルシリル（置換基（５２）を有するモノマー）の合成＞
ソルビン酸２．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素２．５５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１００ｍｌに溶解し、４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、減圧蒸留（２ｍｍＨｇ、１００℃）を行うことで、ソルビン酸トリメチルシリルを得た。収率は２６％であった。ソルビン酸トリメチルシリルは常温で液体であり、ＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４ ａｎｄ １５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．０９−６．２３（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５．２，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ），０．３１（ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３，９Ｈ）
＜ソルビン酸カルボキシメチル（置換基（５３）を有するモノマー）の合成＞
ソルビン酸クロリド６．５ｇと、グリコール酸５．０ｇとの反応（３０℃、２０時間）により、融点が１０８〜１０９℃の粉末状結晶のソルビン酸カルボキシメチルを得た。収率は６２．３％であった。以下にＮＭＲスペクトルデータを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．３８（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．１６−６．２６（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），４．７３（ｓ，ＯＣＨ２ＣＯ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２２（ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１６６．３６（ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１４６．９６（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４０．７８（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２９．６４（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１１７．１３（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６０．０２（ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１８．７２（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
＜ソルビン酸２−ヒドロキシエチル（置換基（５４）を有するモノマー）の合成＞
ソルビン酸５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール１．７１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１０．３ｇの１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）を氷冷下で、ゆっくりと滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝１：１）により精製した。収率は５３．８％であった。得られたソルビン酸２−ヒドロキシエチルは常温で液体であり、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより構造を確認した。以下にそのデータを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．１６−６．２５（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），４．２８−４．３０（ｍ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．６１（ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１４５．７７（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１３９．９８（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２９．６１（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１１８．１７（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６６．００（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），６１．１８（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１８．６３（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
＜テトラエチレングリコールモノソルビン酸エステル（置換基（５５）を有するモノマー）の合成＞
ソルビン酸２−ヒドロキシエチルの合成と同様に、ソルビン酸とテトラエチレングリコールとの縮合反応によって合成した。尚、精製はカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を用いた。収率は３６．６％であった。得られたテトラエチレングリコールモノソルビン酸エステルは常温で液体であり、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより構造を確認した。以下にそのデータを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），６．１１−６．２３（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，ＯＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨ，２Ｈ），３．６８（ｓ，ＯＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨ，１２Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，ＯＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨ，２Ｈ），２．６５（ｂｒｏａｄ，ＯＣＨ２（ＣＨ２ＯＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ）
上記モノマーの重合は、各モノマー、開始剤（ＡＭＶＮ）、溶媒としての１，２−ジクロロエタンを仕込み、酸素を吹き込みながら、３０℃、６時間の条件で行った。
なお、同図中、置換基Ｒの（５１）〜（５６）の違いにより６種のポリペルオキシド（ＰＰ）ができ、これらを（５１）〜（５６）に対応させてそれぞれＰＰ−１〜ＰＰ−６と称する。
トリメチルシリルエステル型のポリマーＰＰ−２をメタノール中で撹拌するとほぼ定量的に加水分解反応が進行し、ソルビン酸と酸素の交互共重合体を得た。親水性基を導入することですべてのポリマーがメタノールに可溶となったが、水に可溶なポリマーはＰＰ−５のみであった。
ＰＰ−５の水溶液を加熱すると、９０℃付近から白濁し相分離を引き起こすことがわかった。このような挙動はポリアクリルアミドやポリエーテルなどいくつかのポリマーで確認されている。相分離を引き起こす温度は下限臨界溶液温度（ＬＬＣＳＴ）と呼ばれ、特にポリＮ−イソプロピルアクリルアミドやそのゲルにおいて活発に研究され、医用材料やＤＤＳ材料への応用研究が進められている。しかしながら、ＰＰ−５の相分離温度が高く、ポリペルオキシドの分解温度と重なるため、評価するのが難しく、実用的にも問題が生じる。そこで、疎水性のモノマーと共重合することで相分離温度を低下させ、室温近辺で相分離するポリマーの開発を行った。
共重合体の０．５ｗｔ％水溶液の相分離の相図を図８に示す。ここで、ＰＰ−５の材料となる置換基（５５）を有するモノマーと、ＰＰ−６の材料となる置換基（５６）を有するモノマーとの重量比を７５：２５にした混合モノマーにより得られたポリペルオキシドをＰＰ−５／６−７５と称する。同様に、８０：２０にした混合モノマーにより得られたポリペルオキシドをＰＰ−５／６−８０と称する。図中、ＡがＰＰ−５／６−７５であり、ＢがＰＰ−５／６−８０である。
ここで、透過率５０％における温度を相分離点（ＬＣＳＴ）とするならば、ＰＰ−５／６−７５とＰＰ−５／６−８０では約１５℃の違いがあることになる。このように、組成を変えることでポリマーの親水性を変え、ＬＣＳＴを制御することが可能であることがわかった。
〔実施例７〕
（ポリ乳酸マクロモノマーを用いたポリペルオキシドの合成）
ジエンモノマーは、酸素と交互共重合して、熱、光、レドックス、酵素により容易に分解可能なポリペルオキシドを生成する。一方、ポリ乳酸（ＰＬＡ）は天然物由来の原料から生産され、加水分解によって乳酸となり生体内で代謝吸収可能な循環型マテリアルのひとつである。ＰＬＡとポリペルオキシドはそれぞれ異なった分解特性を持ち、両者を組み合わせて用いることにより、新しい機能を付与することができると期待される。
そこで、まず、図９に示すように、ＰＬＡの末端にジエニル基を導入したマクロモノマーＭＩ（２６）、ＭＴ（３１）を得た。ＭＩ、ＭＴの正式名称は、それぞれ、Ｓｏｒｂｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）ｍａｃｒｏｍｏｎｏｍｅｒ、Ｓｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ−ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）ｍａｃｒｏｍｏｎｏｍｅｒである。次いで、図１０および図１１に示すように、酸素とのラジカル重合によって、側鎖にＰＬＡを持ち主鎖にポリペルオキシド構造を持つグラフトポリマーＰＭＩ（３２）、ＰＭＴ（３３）を得た。
すなわち、図９中、上段に示すように、ｎ−ブチルリチウム（２４）とソルビルアルコール（２３）とを開始系として用い、Ｌ−ラクチド（２５）に作用させることにより、ポリ乳酸マクロモノマーとしてのＭＩ（２６）を合成した。
ＭＩは以下のようにして合成した。すなわち、３０ｍｌのシュレンク管を用いて窒素ガス雰囲気下、−７８℃で、ソルビルアルコールのＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を１．２５ｍｌ加え、３０分間撹拌した後、Ｌ−ラクチドのＴＨＦ溶液（１．２５Ｍ）を８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）加え、重合温度を水浴により素早く室温に戻し、１時間撹拌した。酢酸を少量加え重合を停止し、大量の沈殿剤（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝６：４）に注ぎポリ乳酸マクロモノマー（ＭＩ）を沈殿させた。マクロモノマーの構造は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。以下にそのデータを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ １０．４Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ １０．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），５．７７（ｄｑ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ ６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ ６．８Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＣＨ３ｏｆ ＰＬＡ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｅｒｍｉｎａｌ−ＣＨＣＨ３），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨＣＨ３ｏｆ ＰＬＡ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．６１（Ｃ＝Ｏ），６８．９７（ＣＨＣＨ３），１６．６８（ＣＨＣＨ３）
また、ソルビン酸誘導体はそれ自身がアニオン重合するため、開始反応に直接加えることはできない。そこで、図９中、下段に示すように、ｎ−ブチルリチウム（２８）とエタノール（２７）を開始系として用い、ＰＬＡリビングアニオン（２９）をソルビン酸クロリド（３０）によって停止することで、ポリ乳酸マクロモノマーとしてのＭＴ（３１）を合成した。
ＭＴは以下のようにして合成した。すなわち、３０ｍｌのシュレンク管を用いて窒素ガス雰囲気下、−７８℃で、乾燥したエタノール０．０５ｇのＴＨＦ溶液（５ｍｌ）にｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ））０．６３ｍｌを加え、３０分間撹拌した後、Ｌ−ラクチドのＴＨＦ溶液（１．２５Ｍ）を８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）加え、重合温度を水浴により素早く室温に戻し、１時間撹拌した。その後−７８℃でソルビン酸クロリドのＴＨＦ溶液（１．２Ｍ）１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌して重合を停止し、大量の沈殿剤（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝６：４）に注ぎポリ乳酸マクロモノマー（ＭＴ）を沈殿させた。マクロモノマーの構造は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。以下にそのデータを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ，ＣＯＣＨ＝ＣＨ），６．１８（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，ＣＯＣＨ＝ＣＨ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＣＨ３ｏｆ ＰＬＡ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ），１．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＣＨ３ｏｆ ＰＬＡ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．７６（Ｃ＝Ｏ），６９．１３（ＣＨＣＨ３），１６．７７（ＣＨＣＨ３）
このようにして、末端基の構造が異なる二種類のマクロモノマー（ＭＩ、ＭＴ）を得た。ＭＩ（２６）の開始剤の量に対する分子量の変化を表２に、ＭＴ（３１）の開始剤の量に対する分子量の変化を表３にそれぞれ示す。表２および表３に示すように、これらマクロモノマーの分子量は開始剤の量によって制御できることが確認できた。
Figure 2006121007
Figure 2006121007
図１０に示すように、ＭＩ（２６）と酸素との共重合を行うと、ポリペルオキシドＰＭＩ（３２）生成に伴う分子量増加が確認された。さらに、得られたポリペルオキシドを加熱すると、ペルオキシ結合開裂に起因する分子量低下が確認できた。図１３に、ＭＩ（２６）（図中の曲線（ａ））、ＭＩ（２６）と酸素との共重合で得られたＰＭＩ（３２）（図中の曲線（ｂ））、熱分解（１１０℃、５時間）後のＰＭＩ（３２）（図中の曲線（ｃ））のＧＰＣによる分子量分布の変化を示す。
図１１に示すように、ＭＴ（３１）についても同様の重合を行い、ポリペルオキシドＰＭＴ（３３）を得た。
酸素との共重合は、所定量（通常０．５ｇ）のモノマー、低温開始剤としてアゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＭＶＮ）、および溶媒を５０ｍｌのナシ型フラスコにいれ、シリンジ針を用いて酸素を吹き込み、恒温槽中で行った。反応後の重合混合物は、大量の沈殿剤（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝６：４）に注ぎ、ポリマーを沈殿させ濾過回収した。分子量測定において、マクロモノマーとマクロモノマーから得られるＰＰのピーク分離は不十分であり、ＲＩ検出器のみを用いて定量的に行うことができない。そこで、マクロモノマーの末端ジエニル基が波長２５４ｎｍのＵＶ（紫外線）光を吸収することを利用して、重合前後におけるＲＩ（示差屈折率計）ならびにＵＶ検出器による溶出曲線の定量的な比較からジエニル基の反応率を算出し、ＰＬＡマクロモノマーと酸素の共重合における重合率とした。
このように、Ｌ−ラクチドの開環アニオン重合において、開始末端または成長末端をジエニル基で修飾することにより二種類のポリ乳酸マクロモノマーを合成することができ、得られたマクロモノマーの分子量は開始剤の量によって制御できた。ここで得られたマクロモノマーと酸素との共重合によりポリペルオキシドを合成し、分子量の増加を確認した。また、ポリペルオキシドの熱分解による分子量低下も確認した。二種類のマクロモノマーの重合反応性を比較すると、ＭＴはＭＩに比べて共重合速度が増加し、反応性の増加が示唆されるが、分子量はあまり変化しなかった。
以上のように、Ｌ−ラクチドのリビングアニオン重合において、開始末端または停止末端をジエニル基で修飾して二種類のポリ乳酸マクロモノマーを合成し、得られたマクロモノマーと酸素との共重合によりポリペルオキシドを得ることに成功した。
ここで、図９のＭＩ（２６）ならびにＭＴ（３１）の合成法を組み合わせることにより、当然のことながら、開始末端と停止末端との両方にジエン基を含むテレケリックポリ乳酸を合成することができる。
具体的には、ｎ−ブチルリチウム（２４）とソルビルアルコール（２３）とを開始系として用い、Ｌ−ラクチド（２５）を作用させることにより、ＰＬＡリビングアニオンが得られる。ここで、酢酸の添加による重合停止ならびに大量の沈殿剤へ投入することによるポリ乳酸マクロモノマーの沈殿などの操作を行わずに、ＭＴ（３１）の合成と同様の重合停止に関する操作、すなわち、上記で得たＰＬＡリビングアニオンをソルビン酸クロリド（３０）によって停止することで、開始末端と停止末端の両方にジエン基を含むテレケリックポリ乳酸を合成することができる。ここで、テレケリックポリ乳酸の開始末端はＭＩ（２６）と同一の構造を、停止末端はＭＴ（３１）と同一の構造を有する。
上記テレケリックポリ乳酸は、具体的には以下のようにして合成した。すなわち、３０ｍｌのシュレンク管を用いて窒素ガス雰囲気下、−７８℃で、ソルビルアルコールのＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）０．６３ｍｌを加え、３０分間撹拌した後、Ｌ−ラクチドのＴＨＦ溶液（１．２５Ｍ）を８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）加え、重合温度を水浴により素早く室温に戻し、１時間撹拌した。その後、−７８℃でソルビン酸クロリドのＴＨＦ溶液（１．２Ｍ）１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌して重合を停止し、大量の沈殿剤（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝６：４）に注ぎテレケリックポリ乳酸を沈殿させた。得られたテレケリックポリ乳酸の構造は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２７（ｍ，ＣＯＣＨ＝ＣＨ），６．１７−６．２８（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ，ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ），５．７４５．８５（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ，ＣＯＣＨ＝ＣＨ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２ ａｎｄ ７．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ２），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｔｅｒｍｉｎａｌ−ＣＨＣＨ３），１．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ２），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＣＨ３ｏｆ ＰＬＡ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１６９．９２（Ｃ＝Ｏ），６９．３０（ＣＨＣＨ３），１６．９４（ＣＨＣＨ３）
テレケリックポリ乳酸の分子量は、ＭＩやＭＴの合成と同様に、開始剤の量によって制御が可能であった。
更に、テレケリックポリ乳酸と酸素との共重合を、ＭＩやＭＴの重合と同様の操作で行うことにより、ポリ乳酸構造を有する分解性高分子を合成した。得られた分解性高分子は、ゲル構造を備えていることが確認された。図１４に示すように、得られた分解性高分子を加熱（１００℃、３時間）すると、ペルオキシ結合開裂に起因する分解生じ、溶媒に対して可溶化することが確認できた。
〔実施例８〕
（ジエン基を含むポリマーと酸素の交互共重合によるポリマーゲルの合成）
実施例７で説明したように、ポリマー鎖の両末端にジエン基を含むポリマーと、酸素とのラジカル交互共重合により、ゲル構造を備えた分解性高分子を合成することができる。
本実施例では、リビング重合以外により、ゲル構造を備えた分解性高分子を合成した。つまり、ヒドロキシル基などの官能基を含むラジカル重合開始剤を用いた重合により、ポリマー鎖の両末端にジエン基を含むポリマーを合成した。具体的な方法を以下に説明する。
まず、図１５の上段に示す反応経路に従って、末端ジエンポリスチレン（３５）を合成した。ガラス管に市販の開始剤であるＶＡ−０８６ ０．２ｇ、スチレン２．０ｇ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを入れ、真空下で凍結、溶解のサイクルを３度繰り返し、系内の酸素を取り除いた後、溶封した。９０℃で６時間反応させた後、大量のメタノールに沈殿させた。得られたポリマーをさらに再沈殿して精製した。
このようにして得られた鎖両末端にヒドロキシ基を含むポリスチレン（３４）１ｇ、ソルビン酸（２．０ｇ）、および触媒量（０．２ｇ）の４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）のジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５．０ｇのジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、一晩撹拌した。その後、析出した尿素化合物を濾過で除去し、ろ液を濃縮し、大量のメタノールに沈殿させた。得られた末端ジエンポリスチレン（３５）を、再沈殿により精製した。得られた末端ジエンポリスチレン（テレケリックポリマー）（３５）は常温で粉末状であり、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲにより、その構造を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−６．８５ ａｎｄ ６．６５−６．４０（ｂｒｏａｄ，Ａｒ，５Ｈ ｘ ｎ），６．２１−６．０９（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．７０（ｂｒｏａｄ，ＣＨ２ＣＨＰｈ，１Ｈ ｘ ｎ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ），１．６０−１．２０（ｂｒｏａｄ，ＣＨ２ＣＨＰｈ，２Ｈ ｘ ｎ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．１（Ｃ＝Ｏ），１４６．０−１４５．１（Ａｒ ａｎｄ ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４０．１（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２９．６（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２８．０−１２７．３ ａｎｄ １２５．６−１２５．５（Ａｒ），１１８．２（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），４４．１−４１．８（ＣＨ２ＣＨＰｈ），３９．１（ＣＨ２ＣＨＰｈ），１８．７（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
ＶＡ−０８６の代わりにＶＡ−０８０を用いることにより、同様にして、図１５の下段に示す反応経路に従って、末端に最大６個のジエン基を含むテレケリックポリマー（３６）を合成した。得られたテレケリックポリマー（３６）は常温で粉末状であり、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲによりその構造を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−６．８３ ａｎｄ ６．７０−６．３０（ｂｒｏａｄ，Ａｒ，５Ｈ ｘ ｎ），６．２０−６．０９（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−１．７０（ｂｒｏａｄ，ＣＨ２ＣＨＰｈ，１Ｈ ｘ ｎ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ，３Ｈ），１．６０−１．２５（ｂｒｏａｄ，ＣＨ２ＣＨＰｈ，２Ｈ ｘ ｎ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．９（Ｃ＝Ｏ），１４６．０−１４５．１（Ａｒ ａｎｄ ＣＨ＝ＣＨＣＯ），１４０．３（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２９．６（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ），１２８．０−１２７．３ ａｎｄ １２５．６−１２５．４（Ａｒ），１１７．９（ＣＨ＝ＣＨＣＯ），４５．９−４１．６（ＣＨ２ＣＨＰｈ），４０．３（ＣＨ２ＣＨＰｈ），１８．７（ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ）
ここで得られた末端ジエンポリスチレン（１．０ｇ）と酸素との共重合を、ＡＭＶＮ（０．０２ｇ）を開始剤として、１，２−ジクロロエタン中、酸素を吹き込みながら、３０℃、１２時間行った。また、ポリペルオキシドの生成を促進させるために、２時間毎に、ＡＭＶＮ（０．０２ｇ）を追加した。得られたゲル構造を有する分解性高分子は、トルエンやＴＨＦなどポリスチレンの良溶媒に対して膨潤した。
次に、ゲル構造を有する上記分解性高分子の熱分解を行った。トルエンに膨潤したゲル構造を有する分解性高分子（数平均分子量が３．１×１０４の末端ジエンポリスチレンと酸素との共重合から得たもの）を１００℃で加熱したところ、１０分加熱しただけで流動性が生じ、ペルオキシ結合の解離による、上記分解性高分子の溶剤への可溶化が観察された。分解後、トルエン溶液を大量のメタノールに注ぎ、沈殿したポリスチレンのＧＰＣ測定を行ったところ、数平均分子量は４．９×１０４であった。
また、トリエチルアミンを添加することによってもゲルの分解が起こることが確認され、分解後の数平均分子量は４．７×１０４であった。これらの結果から、本実施例では、末端ジエンポリスチレンと酸素とから、架橋点にペルオキシ結合を有するゲル構造を備えた分解性高分子が合成され、さらに加熱、または塩基の添加によってペルオキシ結合の解離が起こり、ゾル化することが確認された。
ここで酸素と共重合するジエン基は、ポリマーの末端に含まれている必要はなく、側鎖に２個以上のジエン基が含まれていれば、同様にゲルの合成に用いることができる。ポリビニルアルコールやポリメタクリル酸２−ヒドロキシエチルなどのように側鎖にヒドロキシル基を含むポリマー並びにコポリマーと、ソルビン酸クロリドあるいはソルビン酸イソシアネートとの反応により、側鎖にジエン基を含むポリマーを合成することができる。官能基はヒドロキシル基に限定されるものではなく、高分子反応によって容易にジエン基に誘導できるものであれば、同様の目的に用いることができる。
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
医療分野や医用材料分野、ＤＤＳや遺伝子デリバリーシステム、新規高分子材料や環境調和型材料のような用途にも適用できる。
【０００３】
ールなどを除き分解性に乏しいことが知られている。ところが、上で説明したように、ポリペルオキシドは主鎖に複数のペルオキシ結合をもち、熱や光照射により短時間で分解するという特徴を有し、生分解性高分子とは異なる用途展開が見込まれる。生分解性高分子がこれまでの高分子材料の代替品として用いることが可能であり、かつ分解することで環境に負荷のかからない材料を目指している一方で、ポリペルオキシドには分解すること自身が機能となる。
しかしながら、上記交互共重合体の側鎖に薬剤、親水性基、生分解性基などを持つポリペルオキシドはこれまで知られておらず、また、このような性質の異なる機能性基を組み合わせたポリペルオキシドはこれまで知られていない。
非特許文献１：松本章一、外１名、「ソルビン酸エステルと酸素との光固相ラジカル交互共重合」、第４４回高分子研究発表会講演要旨集、１９９８年７月１０日、ｐ１３
特許文献１：国際公開第２００４／０８７７９１号パンフレット（２００４年１０月１４日公開）
発明の開示
上記の課題を解決するため、本発明に係る分解性高分子は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、不斉認識機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有することを特徴としている。
また、本発明に係る分解性高分子は、一般式（Ｉ）
［化１］
Figure 2006121007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ４は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、不斉認識機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
【０００４】
で表される構造を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、一般式（ＩＩ）
［化２］
Figure 2006121007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ７は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、不斉認識機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、一般式（ＩＩＩ）
［化３］
Figure 2006121007
（式中、Ｒ８は、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ９は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、不斉認識機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
で表される構造を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、薬剤分子からなることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、水溶性を有することが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記置換基が、生分解性を有することが好ま
【０００５】
しい。
また、本発明に係る分解性高分子は、上記ジエンモノマーは、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含んでいることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子は、ゲル構造を備えることが好ましい。
本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、不斉認識機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、上記ジエンモノマーに置換基を結合させた後、ラジカル交互共重合させることで、側鎖に上記置換基が結合された構造を得ることを特徴としている。
本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、ジエンモノマーと酸素とをラジカル交互共重合させた後、側鎖に置換基を結合させることを特徴としている。
本発明に係る分解性高分子の製造方法は、上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることが好ましい。
また、本発明に係る分解性高分子の製造方法は、ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、不斉認識機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、上記ジエンモノマーは、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含んでいることを特徴としている。

Claims (14)

  1. ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有する分解性高分子であって、
    薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有することを特徴とする分解性高分子。
  2. 一般式（Ｉ）
    Figure 2006121007
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ４は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
    で表される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  3. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2006121007
    （式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ７は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
    で表される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  4. 一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2006121007
    （式中、Ｒ８は、アルキル基または芳香族基であり、Ｒ９は、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基であり、ｎは任意の整数である）
    で表される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  5. 上記置換基が、薬剤分子からなることを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  6. 上記置換基が、水溶性を有することを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  7. 上記置換基が、生分解性を有することを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  8. 上記ジエンモノマーは、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の分解性高分子。
  9. ゲル構造を備えることを特徴とする請求項８に記載の分解性高分子。
  10. ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、
    上記ジエンモノマーに置換基を結合させた後、ラジカル交互共重合させることで、側鎖に上記置換基が結合された構造を得ることを特徴とする分解性高分子の製造方法。
  11. 上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることを特徴とする請求項１０に記載の分解性高分子の製造方法。
  12. ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、
    ジエンモノマーと酸素とをラジカル交互共重合させた後、側鎖に置換基を結合させることを特徴とする分解性高分子の製造方法。
  13. 上記置換基が、薬剤分子からなる置換基、水溶性を有する置換基、生分解性を有する置換基からなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基であることを特徴とする請求項１２に記載の分解性高分子の製造方法。
  14. ジエンモノマーと酸素とのラジカル交互共重合により、主鎖中にペルオキシド結合を有し、薬理活性機能、光機能、電子機能、電気的機能、磁気的機能、不斉認識機能、触媒機能、液晶機能、アクテュエータ機能、センサー機能からなる群より選ばれる少なくとも一つの機能を有する置換基を、側鎖に有する分解性高分子の製造方法であって、
    上記ジエンモノマーは、少なくとも二つのジエン基を有する化合物を含んでいることを特徴とする分解性高分子の製造方法。
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