WO2006115056A1 - ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーの除去方法 - Google Patents

ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーの除去方法 Download PDF

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WO2006115056A1
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polyethylene oxide
ethylene oxide
residual ethylene
monomer
temperature
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Shinji Kobayashi
Masaki Teramoto
Makoto Katou
Tohru Ido
Original Assignee
Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/30—Post-polymerisation treatment, e.g. recovery, purification, drying

Definitions

  • the present invention relates to a method for removing residual ethylene oxide monomer in polyethylene oxide.
  • ethylene oxide monomer Generally, a small amount of ethylene oxide monomer of about 10 to 20 ppm remains in the polyethylene oxide product obtained by a usual polymerization method. Since this ethylene oxide monomer has toxicity to living organisms such as teratogenicity and carcinogenicity, it is necessary to remove residual ethylene oxide monomer in polyethylene oxide when used for pharmaceutical applications.
  • Patent Document 1 A method of removing the residual ethylene oxide monomer in the high molecular weight polyethylene oxide particles.
  • Patent Document 1 A method has been proposed (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 a method of reducing the residual ethylene oxide concentration by heating near the crystalline melting point of polyethylene oxide in the presence of a finely powdered solid granular material capable of preventing the aggregation of polyethylene oxide particles has been proposed.
  • Speak Patent Document 2.
  • fumed silica or alumina is used to prevent polyethylene oxide particles from partially melting and fusing together because the polyethylene oxide is heat-treated near the crystalline melting point. Etc. are added.
  • polyethylene oxide containing such additives has a reduced purity, and in some cases cannot be used.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 7-62083
  • Patent Document 2 JP-A-5-156001
  • An object of the present invention is to provide a method for removing residual ethylene oxide monomer in polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 100,000 or more by a simple process. Means for solving the problem
  • the present invention holds polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 100,000 or more at a temperature not higher than the crystalline melting point of the polyethylene oxide in an atmospheric pressure and in a stationary state in the absence of an aggregation inhibitor. Then, a method of removing residual ethylene oxide monomer in polyethylene oxide by cooling to 40 ° C. or lower under atmospheric pressure and standing state is provided. The invention's effect
  • the residual ethylene oxide monomer concentration in polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 100,000 or more can be easily reduced to 1 ppm or less, which is recognized when heating under conventional stirring. Changes in the properties of polyethylene oxide particles are suppressed, such as the decrease in specific surface area of polyethylene oxide particles, which is closely related to the generation of aggregates and the hardness of pharmaceutical preparations.
  • the addition of a special anti-agglomeration agent is not required during the removal process, so polyethylene that is optimal for food and pharmaceutical applications that do not contain impurities. Xoxide is obtained.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the heat treatment temperature, the number of heat treatment days for achieving a residual ethyleneoxide monomer concentration of 1 ppm or less, and the residual ethyleneoxide monomer concentration after the achievement. is there.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the heat treatment temperature, the number of heat treatment days for achieving a residual ethyleneoxide monomer concentration of 1 ppm or less, and the specific surface area after achievement.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the heat treatment temperature, the number of heat treatment days for achieving a residual ethylene oxide monomer concentration of 1 ppm or less, and the tablet hardness after the heat treatment.
  • polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 100,000 or more is maintained at a specific temperature under atmospheric pressure and in a stationary state in the absence of an aggregation inhibitor.
  • the method for maintaining the polyethylene oxide in the above-mentioned state is not particularly limited.
  • a method in which polyethylene oxide filled in a container such as a fiber drum is allowed to stand in a temperature-controlled incubator or the like, a dryer For example, it can be left in a heatable jacketed facility.
  • a gas such as nitrogen heated to 45 65 ° C, more preferably 50 60 ° C is preferably introduced, or n-xane, n-heptane, etc., which are poor solvents for polyethylene oxide, are used.
  • n-xane, n-heptane, etc. which are poor solvents for polyethylene oxide
  • the removal of the residual ethylene oxide monomer concentration is preferably performed under atmospheric pressure and in a stationary state.
  • polyethylene oxide is a crystalline material having a crystalline melting point (softening and sticking point) at about 65 ° C. Therefore, molecular motion becomes active near the crystalline melting point, softening and sticking. Come on.
  • shearing such as stirring is applied in this state, the particle surface is smoothed, the particles are aggregated, and the specific surface area is reduced.
  • Tablet hardness will decrease. Therefore, in the present invention, the residual ethylene oxide monomer is removed in a stationary state.
  • the viewpoint power for recovering the polyethylene oxide particles in a good state is also preferably 45 ° C to 65 ° C. More preferably, it is 50-60 ° C. If it is maintained at a temperature exceeding 65 ° C, fusion occurs even without stirring or the like, and the polyethylene oxide particles in good condition cannot be recovered. On the other hand, at temperatures below 45 ° C, it takes a very long time to remove residual ethylene oxide monomer.
  • the retention time for removing the residual ethylene oxide monomer depends on the processing temperature and the initial concentration of the residual ethylene oxide monomer and the desired final concentration. For example, if the residual ethylene oxide monomer concentration in polyethylene oxide is reduced from lOppm to lppm or less, a force that is required for about 120 days at 35 ° C can be achieved in 2 days at 65 ° C. .
  • the present invention holds polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 100,000 or more under atmospheric pressure and in a stationary state, preferably in the absence of an anti-aggregation agent, preferably at 45 ° C to 65 ° C. Then, the residual ethyleneoxide monomer concentration is preferably reduced to 1 ppm or less, and then cooled to a specific temperature or less while maintaining the above conditions.
  • Polyethylene oxide which is a high-molecular material, has a molecular weight distribution, so that high-molecular-weight polyethylene oxide with a weight average molecular weight of 100,000 or more melts at a temperature of 45 ° C, which is lower than its crystalline melting point. It is expected that a molecular weight will be included. Due to the presence of such a low molecular weight polyethylene oxide, it is expected that adhesion between particles will occur in operations such as stirring even at low temperatures below the crystalline melting point. Therefore, Polech In order not to reduce the specific surface area of the lenoxide, it is important to cool the polyethylene oxide to 40 ° C or less, preferably 20 to 35 ° C in a stationary state after the residual ethylene oxide removal step is completed. is there.
  • the cooling method is not particularly limited, and examples thereof include a method of changing the temperature of the heat storage to a predetermined temperature. Further, the cooling time, the cooling rate, etc. are not particularly limited. Example
  • the allowable range of residual ethylene oxide monomer concentration shall be lppm or less.
  • a cylindrical mortar with a diameter of 10.7 mm is filled with 0.5 g of polyethylene oxide powder, and after molding a round tablet with a tableting pressure of 8 kN using Shimadzu Autograph AGS-J, tablet hardness made by ERWEKA Using the total TBH200, measure the hardness of the tablets obtained.
  • the tablet hardness tolerance is 45 kp or more.
  • the specific surface area is measured by a BET multipoint method using a specific surface area pore distribution measuring device (SA3100, manufactured by Beckman Coulter, Inc.).
  • SA3100 specific surface area pore distribution measuring device
  • the allowable range for the specific surface area is 1.6 m 2 / g or more.
  • Polyethylene oxide powder (PEO-18Z, manufactured by Sumitomo Seika Co., Ltd., average molecular weight about 5 million, ethylene oxide monomer content lOppm) 200g was filled into a 1L volume stainless steel flask with a stirrer and kept at a constant temperature of 35 ° C The solution was allowed to stand for 120 days and then cooled to 30 ° C in the still state.
  • Example 1 The operation was carried out in the same manner as in Example 1 except that the stationary storage temperature was changed to 45 ° C. and the storage period was changed to 30 days, and the evaluation results of the obtained polyethylene oxide powder are shown in Table 1.
  • Example 1 The same procedure as in Example 1 was conducted except that the stationary storage temperature was changed to 55 ° C. and the storage period was changed to 10 days.
  • the evaluation results of the obtained polyethylene oxide powder are shown in Table 1.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was conducted except that the stationary storage temperature was changed to 55 ° C, the storage period was changed to 7 days, and nitrogen (N) gas heated to 55 ° C during storage was introduced into the temperature-controlled room. , The obtained polyech
  • Table 1 shows the evaluation results for the lenoxide powder.
  • Table 1 shows the evaluation results for the polyethylene oxide powder obtained in the same manner as in Example 1 except that the stationary storage temperature was 65 ° C and the storage period was changed to 2 days.
  • Polyethylene oxide powder (PEO-18Z manufactured by Sumitomo Seika Co., Ltd., average molecular weight about 5 million, ethylene oxide monomer content lOppm) 200g was filled into a 1L stainless steel flask with a stirrer and kept at 55 ° C After stirring for 10 days, the temperature was cooled to 30 ° C while continuing to stir.
  • the obtained polyethylene oxide powder was subjected to residual ethylene by the method described above.
  • the oxide monomer content, tablet hardness, and specific surface area were measured.
  • the powder shape at the time of acquisition was confirmed and shown in Table 1.
  • Table 1 shows the evaluation results for the polyethylene oxide powder obtained in the same manner as in Example 1 except that the stationary storage temperature was 67 ° C and the storage period was changed to 1 day.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was performed except that stirring was performed after cooling at 55 ° C., and the evaluation results are shown in Table 1.
  • the polyethylene oxide particle force residual ethylene oxide monomer when the polyethylene oxide particle force residual ethylene oxide monomer is removed, if the heat treatment is performed at 45 ° C or higher and 65 ° C or lower, the physical properties of the polyethylene oxide particles may be impaired in a practical processing time.
  • the residual ethylene oxide monomer concentration can be reduced to 1 ppm or less. If the heat treatment is carried out at 50 ° C. or more and 60 ° C. or less, the residual ethylene oxide monomer concentration can be reduced to 1 ppm or less without damaging the physical properties of the polyethylene oxide particles in a shorter time.
  • the residual ethylene oxide concentration is reduced to lppm from the high molecular weight polyethylene oxide particles while maintaining a good particle shape without adding a special aggregation inhibitor. It is possible to obtain polyethylene oxide that can be reduced to the following, and that the specific surface area and tablet hardness that have a great influence on the moldability of the preparation are reduced, but with little change compared to before the treatment.

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Abstract

　本発明は、医薬用製剤の原料として用いるためのポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーを除去する方法に関する。より詳しくは、本発明の方法は、高分子量ポリエチレンオキシドの粒子を、大気圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、前記ポリエチレンオキシドの結晶融点以下の温度にて保持した後、大気圧下かつ静置状態で４０°C以下に冷却することにより、高分子量ポリエチレンオキシド粒子の比表面積等の粒子の物理的物性に影響を与えることなく、残留エチレンオキシドモノマー濃度を１ｐｐｍ以下にまで低減することを特徴とする。

Description

明 細 書
ポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマーの除去方法 技術分野
[0001] 本発明は、ポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマーを除去する方 法に関する。
背景技術
[0002] 従来力 ポリエチレンォキシドは、凝集作用、分散作用、増粘作用等に優れている ため、ノルプ分散剤、榭脂改質剤、ノ インダー、凝集剤、洗剤、パーソナルケア商品 、衛生材料、化粧品、医薬品および医薬部外品等の広範な用途に使用されている。 近年、 10万以上の平均分子量を有する高分子量ポリエチレンォキシドの粒子を医薬 用製剤原料として使用するケースも年々増加し、製薬メーカーにおける製剤製造時 の錠剤硬度などの成形性に対する要求が高くなつてきている。
一般に、通常の重合法で得られるポリエチレンォキシドの製品には、 10〜20ppm 程度の微量のエチレンォキシドモノマーが残留して 、る。このエチレンォキシドモノマ 一は催奇性ゃ発ガン性など生体に対する毒性を有しているため、医薬品等の用途に 使用する場合、ポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマーを除去する 必要がある。
[0003] し力しながら、前記高分子量ポリエチレンォキシド粒子中の残留エチレンォキシドモ ノマー濃度を痕跡程度にまで低減するにはポリエチレンォキシド分子を活発に運動 させる必要があるため、一般的な抽出処理で簡便に低減することは非常に困難であ る。
そこで、高分子量ポリエチレンォキシド粒子中の残留エチレンォキシドモノマーを除 去する方法としては、ポリエチレンォキシド粒子を攪拌下で 40〜65°Cの温度に加熱 し、 200mmHg以下の減圧下で処理する方法が提案されている（特許文献 1)。また 、ポリエチレンォキシド粒子の凝集を阻止できる細力ゝく粉枠した固体粒状材料の存在 下、ポリエチレンォキシドの結晶融点近傍に加熱して残留エチレンォキシド濃度を低 減する方法が提案されて ヽる (特許文献 2)。 両者の方法は効率的に残留エチレンォキシド濃度を低減することは可能であるが、 いずれの方法もポリエチレンォキシドの融解開始温度以上に加熱して攪拌するため 、ポリエチレンォキシド粒子の比表面積が低下し、医薬用製剤などの用途に使用す る場合、錠剤硬度などの成形性に関する要求性能が低下してしまう。また、特許文献
2で提案されて ヽる方法では、ポリエチレンォキシドを結晶融点近傍で加熱処理する ため、ポリエチレンォキシド粒子表面の一部が溶融し互いに融着することを防止する 目的で、フュームドシリカやアルミナ等を添加する。し力しながら、このような添加剤を 含有するポリエチレンォキシドは、純度が低下し、場合によっては使用できないケー スがある。
[0004] 特許文献 1 :特開平 7— 62083号公報
特許文献 2：特開平 5— 156001号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシド中の残留エチレンォ キシドモノマーを簡便なプロセスで除去するための方法を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシドを、大気圧下かつ静 置状態で、凝集防止剤の非存在下、前記ポリエチレンォキシドの結晶融点以下の温 度にて保持した後、大気圧下かつ静置状態で 40°C以下に冷却することによって、ポ リエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマーを除去する方法を提供する。 発明の効果
[0007] 本発明の方法によれば、重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシド中の残 留エチレンォキシドモノマー濃度を lppm以下にまで簡便に低減でき、従来の攪拌 下での加熱時に認められていた凝集物の発生や医薬用製剤の硬度と密接な関係に あるポリエチレンォキシド粒子の比表面積の低下が少なくなるなど、ポリエチレンォキ シド粒子物性の変化が抑制される。また、除去処理時には特別な凝集防止剤の添加 を必要としないため不純物の混入がなぐ食品、医薬品用途に最適なポリエチレンォ キシドが得られる。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]図 1は、加熱処理温度と、残留エチレンォキシドモノマー濃度 lppm以下を達成 するための加熱処理日数と、達成後の残留エチレンォキシドモノマー濃度との関係 を示すグラフである。
[図 2]図 2は、加熱処理温度と、残留エチレンォキシドモノマー濃度 lppm以下を達成 するための加熱処理日数と、達成後の比表面積との関係を示すグラフである。
[図 3]図 3は、加熱処理温度と、残留エチレンォキシドモノマー濃度 lppm以下を達成 するための加熱処理日数と、達成後の錠剤硬度との関係を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明においては、まず重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシドを、大 気圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、特定の温度に保持する。ポリェチ レンォキシドを前記の状態に保持する方法としては、特に限定されないが、例えば、 ファイバードラムのような容器に充填されたポリエチレンォキシドを温度調節可能な保 温庫等で静置する方法、乾燥機などの加熱可能なジャケット付の設備で静置する方 法等が挙げられる。
特に、後者の場合、好ましくは 45 65°C、より好ましくは 50 60°Cに加温した窒 素などのガスを流入することや、ポリエチレンォキシドの貧溶媒である n キサン、 n ヘプタン等を用いてスラリー状にして熱伝導速度を向上させることによって、所定 温度への到達時間を短縮し、残留エチレンォキシドモノマーの除去を促進することも できる。
[0010] 残留エチレンォキシドモノマー濃度の除去は、大気圧下かつ静置状態で行われる のが好ましい。
減圧状態で実施する場合、減圧のための特別の装置が必要となり経済的でないた め、本発明において、残留エチレンォキシドモノマーの除去は大気圧下で行う。 一般に、ポリエチレンォキシドは、約 65°Cに結晶融点（軟化及び粘着点）を有する 結晶性材料であるため、結晶融点近傍では分子運動が活発となり、軟化し粘着性を 帯びてくる。その状態で攪拌等の剪断を加えると、粒子表面の平滑化、粒子間の凝 集等が起こり、比表面積が低下する。また、分子量分布が存在するため、上記結晶 融点よりも低い 45°C程度の温度で溶融する低分子量体が含まれることから、結晶融 点に達しない 45°C程度の低温であっても、攪拌等の操作において、ポリエチレンォ キシド粒子間の粘着が発生し、良好な粉末での回収が難しくなるば力りか処理後の ポリエチレンォキシドの物性、特に錠剤成形性に密接に関係する比表面積が低下し
、錠剤硬度が低下してしまう。したがって、本発明において、残留エチレンォキシドモ ノマーの除去は静置状態で行う。
[0011] ポリエチレンォキシドを静置状態で保持する際の温度に関しては、ポリエチレンォ キシド粒子を良好な状態で回収する観点力も 45°C〜65°Cが好ま 、。さらに好まし くは、 50〜60°Cである。 65°Cを超える温度で保持した場合は、攪拌等の操作をしな くても融着が発生し、良好な状態のポリエチレンォキシド粒子を回収することができな い。一方、 45°C未満では、残留エチレンォキシドモノマーを除去するのに非常に長 V、時間を要し経済的ではな!/、。
残留エチレンォキシドモノマーを除去するための保持時間は、処理温度ならびに 残留エチレンォキシドモノマーの初期濃度および目的とする最終濃度により異なる。 例えば、ポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマー濃度を lOppmから lppm以下にまで低減させる場合、 35°Cでは約 120日間必要である力 65°Cではわ ず力に 2日間で達成可能である。
[0012] 本発明は、上記のように重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシドを、大気 圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、好ましくは 45°C〜65°Cに保持して 残留エチレンォキシドモノマー濃度を好ましくは lppm以下にまで低減した後、引続 き前記条件を維持したままで特定温度以下に冷却することを特徴とする。
高分子材料であるポリエチレンォキシドには分子量分布が存在するため、重量平 均分子量 10万以上の高分子量ポリエチレンォキシドにも、その結晶融点よりも低い 4 5°C程度の温度でも溶融する低分子量体が含まれることが予想される。このような低 分子量のポリエチレンォキシドの存在により、結晶融点以下の低温であっても攪拌等 の操作において、粒子間の粘着が発生するものと予測される。したがって、ポリェチ レンォキシドの比表面積を低下させな 、ためには、残留エチレンォキシド除去工程 が終了した後にポリエチレンォキシドを静置状態で 40°C以下、好ましくは 20〜35°C に冷却することが重要である。
冷却の方法は、特に限定されず、保温庫の温度を所定の温度に変更するなどの方 法が挙げられる。また、冷却時間、冷却速度などについても特に限定されない。 実施例
[0013] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例の みに限定されるものではない。
[0014] 測定方法
実施例および比較例で得られたポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモ ノマー濃度、錠剤硬度、比表面積は以下のようにして求めた。
(1)ポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマー濃度
ポリエチレンォキシド試料 2gを 50mL容のバイアル瓶に入れて密閉し、 70°Cで 120 分間加温保持して、ポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドを気化させ、へッ ドスペースガスの一部を取り出してガスクロマトグラフィーにより得られたエチレンォキ シドのピーク面積を測定する。これとは別に、エチレンォキシド含有量が既知の標準 試料を用い、同様にピーク面積を測定して検量線を作成する。検量線からポリエチレ ンォキシド試料中のエチレンォキシド含有量を算出し、ポリエチレンォキシド試料中 の残留エチレンォキシドモノマー濃度に変換する。
なお、残留エチレンォキシドモノマー濃度の許容範囲を lppm以下とする。
(2)錠剤硬度
直径 10. 7mm φの円筒状臼にポリエチレンォキシド粉末 0. 5gを充填し、島津製 オートグラフ AGS-Jを使用して打錠圧 8kNにて円形錠剤を成形後、 ERWEKA社製錠 剤硬度計 TBH200を用いて、得られた錠剤の硬度を測定する。
なお、錠剤硬度の許容範囲を 45kp以上とする。
(3)比表面積
比表面積は、比表面積細孔分布測定装置 (ベックマン'コールター株式会社製、 S A3100)を使用し、 BET多点法により測定する。 なお、比表面積の許容範囲を 1. 6m2/g以上とする。
[0015] 実施例 1
ポリエチレンォキシド粉末 (住友精化株式会社製 PEO-18Z、平均分子量約 500万、 エチレンォキシドモノマー含量 lOppm) 200gを 1L容の攪拌装置付ステンレス製フラ スコに充填し、 35°Cの恒温室で 120日間静置保存した後、引続き静置状態で温度を 30°Cまで冷却した。
得られたポリエチレンォキシド粉末について、前記に示す方法により残留エチレン ォキシドモノマー濃度、錠剤硬度および比表面積を測定した。また、併せて取得時の 粉末形状を確認し、表 1に示した。
[0016] 施例 2
静置保存温度を 45°C、保存期間を 30日間に変更した以外は実施例 1と同様に操 作し、得られたポリエチレンォキシド粉末について、評価結果を表 1に示した。
[0017] 施例 3
静置保存温度を 55°C、保存期間を 10日間に変更した以外は実施例 1と同様に操 作し、得られたポリエチレンォキシド粉末について、評価結果を表 1に示した。
[0018] 実施例 4
静置保存温度を 55°C、保存期間を 7日間に変更し、保存中に 55°Cに加温した窒 素 (N )ガスを恒温室に導入した以外は実施例 1と同様に操作し、得られたポリェチ
2
レンォキシド粉末にっ 、て、評価結果を表 1に示した。
[0019] 実施例 5
静置保存温度を 65°C、保存期間を 2日間に変更した以外は実施例 1と同様に操作 し、得られたポリエチレンォキシド粉末について、評価結果を表 1に示した。
[0020] 比較例 1
ポリエチレンォキシド粉末 (住友精化株式会社製 PEO-18Z、平均分子量約 500万、 エチレンォキシドモノマー含量 lOppm) 200gを 1L容の攪拌装置付ステンレス製フラ スコに充填し、 55°Cの恒温室で 10日間攪拌した後、引続き攪拌を継続しながら温度 を 30°Cまで冷却した。
得られたポリエチレンォキシド粉末について、前記に示す方法により残留エチレン ォキシドモノマー含量、錠剤硬度、比表面積を測定した。また、併せて取得時の粉末 形状を確認し、表 1に示した。
[0021] 比較例 2
保存温度を 65°C、攪拌時間を 2日間に変更した以外は比較例 1と同様に操作し、 得られたポリエチレンォキシド粉末にっ 、て、評価結果を表 1に示した。
[0022] 比較例 3
静置保存温度を 67°C、保存期間を 1日間に変更した以外は実施例 1と同様に操作 し、得られたポリエチレンォキシド粉末について、評価結果を表 1に示した。
[0023] 比較例 4
55°C静置保存後の冷却時に撹拌を実施したこと以外は実施例 3と同様に操作し、 得られたポリエチレンォキシド粉末にっ 、て、評価結果を表 1に示した。
[0024] [表 1]
Figure imgf000008_0001
[0025] 睡菓
(1)加熱処理温度
実施例 1から 5の結果から、加熱処理温度が 65°C以下であれば、加熱時および冷 却時の 、ずれにお 、ても静置状態で、残留エチレンォキシドモノマー濃度を lppm 以下にまで低減することができ、さらに、取得粉末の形状も良好であり、比表面積お よび錠剤硬度にも悪影響を与えることがないことが分力つた。特に、実施例 2の結果 から、加熱処理温度が 45°C以上であれば、処理時間も 30日以内であり実用的な範 囲にあることが分力つた（図 1〜3を参照)。
また、比較例 3の結果から、加熱処理温度が 65°Cを超えると、静置状態で除去処 理を行っても、溶融により粉末は凝集し、比表面積および錠剤硬度も低下してしまう ことが明ら力となった。
[0026] したがって、ポリエチレンォキシド粒子力 残留エチレンォキシドモノマーを除去す るとき、 45°C以上 65°C以下で加熱処理を行えば実用的な処理時間で、ポリエチレン ォキシド粒子の物性を損なうことなく、残留エチレンォキシドモノマー濃度を lppm以 下にまで低減することができる。 50°C以上 60°C以下で加熱処理を行えば、さらに短 時間でポリエチレンォキシド粒子の物性を全く損なうことなく、残留エチレンォキシド モノマー濃度を lppm以下にまで低減することができる。
[0027] (2)ポリエチレンォキシド粉末に与える攪拌の影響
比較例 1および 2では、加熱処理および冷却工程において、粉末を攪拌した。実施 例 3および 5の結果と比較すると、攪拌しても、残留エチレンォキシドモノマー濃度を さらに低減することができないにもかかわらず、粉末形状、比表面積および錠剤硬度 に悪影響を及ぼすことが明らかとなった。
さらに、比較例 4の結果から、加熱処理において攪拌しなくても、冷却工程で攪拌 するだけでも、粉末形状、比表面積および錠剤硬度に悪影響を及ぼすことが分かつ た。
産業上の利用可能性
[0028] 力べして、本発明の方法を使用すれば、特別な凝集防止剤を添加せずに、良好な 粒子形状を維持したまま、高分子量ポリエチレンォキシド粒子から、残留エチレンォ キシド濃度を lppm以下にまで低減でき、また、製剤成形性に大きな影響を与える比 表面積、錠剤硬度につ!、ても処理前に比べ変化の少な 、ポリエチレンォキシドを得 ることがでさる。

Claims

請求の範囲
[1] 重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシドを、大気圧下かつ静置状態で、 凝集防止剤の非存在下、前記ポリエチレンォキシドの結晶融点以下の温度にて保持 した後、大気圧下かつ静置状態で 40°C以下に冷却することを特徴とするポリェチレ ンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマーの除去方法。
[2] 重量平均分子量 10万以上のポリエチレンォキシドを、大気圧下かつ静置状態で、 凝集防止剤の非存在下、 45°C〜65°Cに保持した後、大気圧下かつ静置状態で 40
°C以下に冷却することを特徴とする請求項 1に記載のポリエチレンォキシド中の残留 エチレンォキシドモノマーの除去方法。
[3] 残留エチレンォキシドモノマー濃度を lppm以下にまで低減する請求項 1または 2 に記載のポリエチレンォキシド中の残留エチレンォキシドモノマーの除去方法。
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