WO2006090699A1 - 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防又は治療剤 - Google Patents

虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防又は治療剤 Download PDF

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    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a new pharmaceutical use of 6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4 imidazolidine] -2-power ruboxamide.
  • Japanese coronary artery disease has been increasing year by year, and the number of operations in Japan for ischemic heart disease exceeded 20,000 in FY2000.
  • Coronary revascularization methods for ischemic heart disease include percutaneous coronary angioplasty (PTCA) and surgical coronary artery bypass grafting (CABG). Its purpose is to prevent progression to myocardial infarction, prevent sudden death, and improve life prognosis.
  • Reperfusion therapy with PTCA is considered effective, but restenosis and reinfarction often occur early.
  • Current drug therapies include calcium antagonists and angiotensin receptor antagonists that are therapeutic agents for hypertension, hyperlipidemia or arteriosclerosis causing ischemic heart disease. Attempts have been made to prevent coronary artery stenosis and occlusion by administering antihypertensives, antihyperlipidemic agents such as HMG-CoA reductase inhibitors, and the like. However, these drug therapies are in the present situation where certain efficacy cannot be found. In the case of heart failure, cardiotonic drugs are effective, but the work of the myocardium is increased and the effect is considered to be temporary. Therefore, there is no effective treatment for acute coronary disease due to acute myocardial infarction or arrhythmia.
  • valve replacement or valvuloplasty for valvular heart disease congenital heart abnormalities (ventricular septal defect, atrial septal defect, pulmonary artery stenosis, etc.)
  • Open heart surgery using circulation is performed.
  • the myocardium falls into an oxygen deficient state, so the operation time is limited to prevent myocardial necrosis.
  • severe cardiac arrhythmia and decreased cardiac contractility due to an open heart surgery load or damage due to blood resumption after open heart surgery (ischemic reperfusion injury)
  • administration of antiarrhythmic drugs or cardiotonic drugs is necessary.
  • the necessity of strict management in the intensive care unit has become a major problem of open heart surgery.
  • JP-A 61-200991 describes the use for diabetic neuropathy
  • JP-A-6-135968 describes use for various diseases associated with aging
  • JP-A-7-242547 discloses diabetic simple retina
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-231549 describes a use for diabetic keratopathy.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-173791 describes uses for cardiovascular diseases. Law 2006— 500058 [This is reported! Fidaretsutsu], but there is no such pharmacological action.
  • Patent Document 1 JP-A-61-200991
  • Patent Document 2 JP-A-6-135968
  • Patent Document 3 JP-A-7-242547
  • Patent Document 4 JP-A-8-231549
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 4-173791
  • Non-Patent Document 1 Johnson BF: Diabetes Care 27,448,2004
  • Non-patent document 2 Published technique 2006— 500058
  • Cardiac dysfunction or myocardial injury caused by ischemia or ischemia reperfusion is ischemia or ischemia reperfusion injury in the heart.
  • reperfusion arrhythmia cardiac events
  • Another example is heart death.
  • These may be caused by acute coronary insufficiency such as unstable angina or myocardial infarction, by percutaneous coronary angioplasty (PTCA) for the treatment, or by ischemia-reperfusion injury of the myocardium in the cardiopulmonary extracorporeal circulation. It can be divided into what happens or what happens by open heart surgery such as coronary artery bypass surgery without cardiopulmonary bypass.
  • the preventive or therapeutic agent for cardiac dysfunction or myocardial injury caused by ischemia or ischemia reperfusion according to the present invention is characterized by having a remarkable effect at a low dose as compared with other AR inhibitors, There is no problem in terms of safety. That is, the present invention provides a preventive or therapeutic agent for cardiac dysfunction or myocardial injury caused by ischemia or ischemia reperfusion, which can be administered for a long period of time.
  • the compound of the present invention can be administered orally, for example, as tablets, capsules, powders, granules, solutions, syrups, or parenterally as injections or suppositories, etc., by conventional pharmaceutical techniques. it can.
  • excipients that are pharmacologically acceptable for formulation, such as starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystalline sanolose, canolexoxysenolose, canolates.
  • Levoxy methenoresenorelose, canole box cellulose, calcium phosphate, magnesium stearate, gum arabic, etc. can be used, and if necessary, lubricant, binder, disintegrant, coating agent, colorant, etc.
  • the compound of the present invention for adults is within the range of 1 to 200 mg per day, preferably 1-100 mg once a day or It is preferable to administer several times daily.
  • mice in order to predict the effectiveness in humans important for the development of such therapeutic agents, not only wild-type mice but also humans in which human-type AR is genetically highly expressed in mice.
  • An AR transgenic mouse hAR-TG was prepared and examined.
  • epalrestat and zopolrestat were used as SNK-860 comparative controls.
  • mice 7-9 week old wild type mice (BDF-1) and hAR-TG hearts. Under these mouse forces of 50 mg / kg i.p. pentobarbital anesthesia, the heart was removed and ice-cooled with physiological saline. The excised heart was perfused with a Langendorff apparatus (Model IH-1 Type 844, HUGO SAC HS ELEKTRONIK, Germany) at a perfusion pressure of 70 mmHg for 20 minutes to stabilize. Then, after perfusion for 30 minutes under cardiac function measurement, the perfusate was completely stopped for 30 minutes, and then reperfusion was performed for 60 minutes to perform ischemia 'reperfusion loading.
  • a Langendorff apparatus Model IH-1 Type 844, HUGO SAC HS ELEKTRONIK, Germany
  • the perfusate was Krebs-Henseleit (KH) buffer containing 5.55 mM glue ose and 2 mM Na-pyruvate.
  • Cardiac function was evaluated by left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) and left ventricular systolic pressure maximum rate of increase (dP / dt max). These were measured by a pressure transducer connected to a balloon inserted into the left ventricle under a 3 volt, 420 beats / min pacing from the electrode attached to the upper right ventricle, and the data was recorded on a 4-channel recording device (OMUNIACE (RT-3300, NEC, Japan) As shown in Fig.
  • OMUNIACE RT-3300, NEC, Japan
  • the AR inhibitor was added to the perfusate for 10 minutes 15 minutes before the start of total ischemia.
  • Each inhibitor (1 ⁇ M SNK-860: SNK, 1-10 ⁇ M zopolrestat: ZOP, 10 ⁇ epalrestat: EPA) was dissolved in DMSO, and the final concentration of DMSO in the perfusate was 0.05%. The same concentration of DMSO was also added to the perfusate of the control experiment. Cardiomyocyte injury was measured using the total leakage of creatine kinase (CK) during 60 minutes of reperfusion as an index. Respectively.
  • CK creatine kinase
  • littermate LM: hAR non-expressing cognate mouse
  • LM hAR non-expressing cognate mouse
  • hAR-TG decreased cardiac function observed during reperfusion (increased LVE DP, decreased dP / dt max), CK leakage into perfusate, and myocardial ATP Each decrease in content was significantly hated compared to LM.
  • the AR activity of hAR-TG in the heart was about 1.7 times that of LM.
  • Fig. 1 shows an experimental protocol.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of an AR inhibitor on LVEDP elevation in wild-type mice.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of an AR inhibitor on the decrease in dP / dt max in wild-type mice.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of an AR inhibitor on the amount of CK leakage from cardiomyocytes in wild-type mice.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of an AR inhibitor on LVEDP elevation in hAR-TG mice.
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of an AR inhibitor on the decrease in dP / dt max in hAR-TG mice.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of an AR inhibitor on the amount of CK leakage from cardiomyocytes in hAR_TG mice.
  • FIG. 8 shows the effect of an AR inhibitor on myocardial ATP content in hAR-TG mice.

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Abstract

【課題】 既存の治療薬とは異なる機序で有効性を示し、長期服用が可能な、虚血又は虚血再灌流によって起こる、心機能障害若しくは心筋傷害の予防又は治療剤を提供とすることを課題とする。 【解決手段】 　本発明は、6-フルオロ-2',5'- ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2- カルボキサミド、中でもフィダレスタットを有効成分とする、虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防又は治療剤である。虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害としては、再灌流性不整脈、心イベント若しくは心臓死等があげられる。

Description

明 細 書
虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防 又は治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、 6-フルォロ -2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン] -2-力 ルボキサミドの新たな医薬用途に関するものである。
背景技術
[0002] 虚血又は虚血再灌流によって惹起される疾患としては、特に心筋梗塞や狭心症な どの急性冠疾患によって引き起こされる心疾患イベントや心臓死が知られているが、 その予後が不良な場合が少なくない。これらの疾患に対する薬物治療は、血圧コント ロール、血栓溶解など血行動態のコントロールやその確保に限られ、心臓あるいは心 筋を保護するための根本的な治療薬がないのが現状である。
[0003] 日本人の冠動脈疾患は年々増加し、虚血性心疾患に対するわが国の手術件数は 、 2000年度には 2万例を超えた。虚血性心疾患に対する冠血行再建の方法には、内 科的治療法である経皮的冠動脈形成術 (PTCA)と外科手術による冠動脈バイパス術 (CABG)がある。その目的は、心筋梗塞への進展および突然死の予防、生命予後の 改善である。 PTCAによる再灌流療法は有効とされているが、早期に再狭窄、再梗塞 が発現することが多い。末期的虚血性心筋症に至れば心臓移植が適応になる力 わ が国では移植の適応はきわめて困難で、世界的にも心移植でのドナー不足は深刻 である。
[0004] 現状の薬物療法としては、虚血性心疾患の原因となる高血圧症、高脂血症又は動 脈硬化症に対する治療薬である、カルシウム拮抗剤やアンジォテンシン受容体拮抗 剤のような降圧剤、 HMG-CoA還元酵素阻害剤のような高脂血症治療剤などを投与 し、冠動脈の狭窄や閉塞を予防する試みがなされている。しかし、これらの薬物療法 は、確実な有効性を見出せない現状にある。また、心不全に至った場合は、強心剤 などが有効とされるが、心筋の仕事量を増加させ、効果は一時的とされている。従つ て、急性心筋梗塞や不整脈などで急性冠疾患に至った場合の有効な治療薬はなく 、早期再灌流の実行に加え、心筋を保護する薬剤による介入が必要とされている。し かし、早期再灌流の実行においては、虚血時間が長引き心筋細胞の障害が明らか になった時点で再灌流を行うと、心筋障害を修復するどころか、力えって増悪させる ことがある（再灌流心筋障害)。そのため、虚血又は虚血再灌流による障害をいかに 予防するかという問題が多くの注目を浴びている。このような虚血ゃ虚血再灌流によ る心臓における臓器障害の成因として、細胞内 ATP欠乏説、 Ca過負荷説ゃフリーラ ジカル説が従来力も広く唱えられている。
[0005] さらに、心臓弁膜症に対する弁置換術又は弁形成術、先天性の心異常 (心室性中 隔欠損症，心房中隔欠損症，肺動脈狭窄症など)の治療には、人工心肺下体外循 環を用いた開心術が行われる。この開心術中に心筋は酸欠状態に陥るため、心筋壊 死を防止するために手術時間が制限される。さらに、開心術負荷あるいは開心術後 の血液再開による障害 (虚血再灌流障害）により、重症不整脈や心収縮力の低下（ 心不全状態)を来たすため、抗不整脈剤や強心剤などの投与が必要で、集中治療 室での厳格な管理の必要性が開心術の大きな問題となっている。
[0006] 最近、アルドース還元酵素阻害剤である zopolrestat力 糖尿病性心筋症患者の 心機能を改善したとの報告があった（Johnson BF: Diabetes Care 27,448,2004) 0しか し、 zopolrestatは、肝障害などの副作用発現のためにその後開発が中止されている
[0007] 一方、本出願人会社にぉぃて発見された(23,43)-6-フルォロ-2',5'-ジォキソスピ 口 [クロマン- 4,4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサミド（一般名：フイダレスタツト，開発コ ード: SNK-860)は、強力なアルドース還元酵素阻害作用を有し、長期間にわたる服 用でも高い安全性を有する化合物として開発され、現在、糖尿病性神経障害治療薬 として世界的に臨床試験が進められている。
[0008] フィダレスタツトについては、特開昭 61— 200991に糖尿病性神経障害に対する用 途カ 特開平 6— 135968には老化に伴う諸疾患に対する用途が、特開平 7— 2425 47には糖尿病性単純網膜症に対する用途が、特開平 8— 231549には糖尿病性角 膜症に対する用途が記載されている。また、類似構造のヒダントイン誘導体について は、特開平 4— 173791に循環器系疾患に対する用途が記載されているが、公開技 法 2006— 500058【こ報告されて!ヽるよう【こ、フィダレスタツ卜【こ ίま、このような薬理作 用はない。
[0009] 特許文献 1 :特開昭 61— 200991
特許文献 2：特開平 6— 135968
特許文献 3：特開平 7— 242547
特許文献 4：特開平 8 - 231549
特許文献 5：特開平 4 - 173791
非特許文献 1 : Johnson BF: Diabetes Care 27,448,2004
非特許文献 2：公開技法 2006— 500058
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 前述のように、虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害 については、医療現場から、有効性かつ安全性の高い治療法の確立が強く求められ ている。特に、内科療法及び外科手術療法の安全性の面から、長期間服用が可能と なる安全性の高い薬物療法の登場が強く求められているのが現状である。本発明は 、このような背景を考慮してなされたものであり、既存の治療薬とは異なる機序で有効 性を示し、長期服用が可能な虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しく は心筋障害の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] そこで、本発明者らは、汎用されている心臓の虚血 ·再灌流障害モデルを用いて、
(2S,4S) -6-フルォロ -2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン] -2-カルボ キサミド (一般名フイダレスタツト)を評価した。その結果、当該薬物が、虚血又は虚血 再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害に対して有効であることが判明し た。即ち、本発明は、 6-フルォロ -2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン] -2-カルボキサミド (ラセミ体も含む）を有効成分とする、虚血又は虚血再灌流によつ て起こる心機能障害、心筋障害の予防又は治療剤である。
[0012] 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害とは、心臓にお ける虚血又は虚血再灌流障害である。具体的には、再灌流性不整脈、心イベント若 しくは心臓死が挙げられる。これらは、不安定狭心症や心筋梗塞などの急性冠不全 によって起こるもの、その治療に対する経皮的冠動脈形成術 (PTCA)によって起こる もの、人工心肺下体外循環における心筋の虚血再灌流障害によって起こるもの、又 は、人工心肺を用いない冠動脈バイパス手術などの開胸心臓手術によって起こるも のに分けられる。
発明の効果
[0013] 本発明の虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防 又は治療剤は、他の AR阻害剤と比べると、低用量で著しい効果を示すのが特徴で あり、安全性の面からも、全く問題がない。即ち、本発明は、長期の投与が可能な、 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害の予防又は治療 剤を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明化合物は、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒 剤、液剤、又はシロップ剤として、経口的に、或いは注射剤若しくは坐剤等として非 経口的に投与することができる。製剤化については、固形剤の場合には、製剤化に 際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結 晶セノレロース、カノレボキシセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシェチ ルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いるこ とができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合すること ができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、 保存剤等を用いることができる。投与量は、症状、年齢、投与法、剤型等により異なる 力 通常の場合には、成人に対し本発明化合物として 1日当たり 1 - 200mgの範囲 内、好ましくは l-100mgを 1日当たり 1回又は数回に分けて連日投与するのが好まし い。
実施例
[0015] 本発明においては、このような治療薬の開発にとって重要なヒトでの有効性を予測 するために、野生型マウスのみならず、ヒト型 ARをマウスに遺伝的に高発現させたヒト ARトランスジエニックマウス (hAR— TG)を作製し、検討した。尚、 SNK-860の比較対照 として、 epalrestatと zopolrestat 使用した。
[0016] 1.薬効薬理試験方法
実験には、 7-9週齢の野生型マウス（BDF-1)および hAR-TGの心臓を用いた。これ らのマウス力 50 mg/kg i.p.ペントバルビタール麻酔下にて心臓を摘出し、生理食 塩水にて氷冷した。摘出心を Langendorff装置（Model IH- 1 Type 844, HUGO SAC HS ELEKTRONIK, Germany)により灌流圧 70 mmHgにて 20分間灌流して安定ィ匕 させた。その後、心機能測定下に 30分間灌流後、灌流液を 30分間完全停止し、更 に 60分間再灌流することにより、虚血'再灌流負荷を行った。灌流液は 5.55 mM glue oseと 2 mM Na- pyruvateを含有する Krebs- Henseleit (KH) bufferを用いた。心機能 評価は、左心室拡張末期圧（LVEDP)および左心室収縮期圧最大上昇速度 (dP/dt max)により行った。これらは、右心室上部に装着した電極より 3 volt, 420 beats/min のぺーシング下に、左心室内に挿入したバルーンに連結した圧トランスデューサー により測定し、そのデータを 4チャネル記録装置 (OMUNIACE RT-3300, NEC, Japan) にて算出した。 AR阻害薬は、図 1に示すように、全虚血開始 15分前に 10分間灌 流液に添カ卩した。各阻害薬（ 1 μ M SNK-860:SNK, 1-10 μ M zopolrestat:ZOP, 10 μ Μ epalrestat:EPA)は DMSOに溶解し、灌流液中の DMSO終濃度は 0.05%とした。対 照実験の灌流液中にも同濃度の DMSOを添加した。心筋細胞の傷害は再灌流 60分 間の creatine kinase (CK)総漏出量を指標とし、再灌流 60分後の心筋 ATP含量は lu ciferaseを用いた bioluminescencefe(Sigma— Aldrich, St. Louis, MO)により、それぞれ 里した。
尚、 hAR-TGについては、 littermate (LM :hAR非発現同産マウス）を、薬物無投与の コントロールマウスとして使用した。
[0017] 2.結果
( 1) 野生型マウスに対する効果
野生型マウスを用いた検討にぉ 、て、虚血 ·再灌流後に認められる顕著な左心室拡 張末期圧 (LVEDP)の上昇は、 1 μ M SNK-860又は 1 μ M zopolrestat添加群の摘出 心で有意に改善して!/、た（図 2)。 再灌流直後の左心室収縮期圧最大上昇速度 (dP/dt max)の低下は、 3種類の AR阻 害薬のいずれの添加群でも有意に改善していた力 S、 SNK-860の添加群で最も 顕著な効果を認めた (図 3)。
心筋細胞からの CK漏出量については、 10 M epalrestatおよび 1 μ M SNK- 860添カロ 群に有意の低下を認めた力 1 μ M zopolrestat添加群では効果を認めなかった（図 4)。
[0018] (2) hAR-TGマウスに対する効果
図 5〜8に示すごとぐ hAR-TG(TG)では、再灌流時に認められる心機能の低下 (LVE DPの上昇， dP/dt maxの低下）、灌流液中への CK漏出、及び心筋 ATP含量の減少 は、 LMと比較してそれぞれ有意に憎悪していた。尚、 hAR-TGの心臓における AR 活性は、 LMの約 1.7倍の活性を示していた。
hAR- TG(TG)では、 LVEDPの上昇、 dP/dt maxの低下については、 1 μ M SNK- 860、 10 zopolrestat,または 10 μ Μ epalrestatの添カ卩群では有意な改善が見られた（ 図 5, 6)。一方、灌流液中への CK漏出、心筋 ATP含量減少については、 10 M zop olrestat添カ卩群においては、有意な改善は認められなかったが、 1 μ M SNK-860の 添加群では、 10 M epalrestatの添加群と同等の改善効果を示した（図 7, 8)。
[0019] 3.考察
これらの結果は、 SNK-860が非糖尿病状態においても、心臓における虚血再灌流 障害による心機能の悪ィ匕および心筋の破壊を完全に阻止したことを示して 、る。また 、 zopolrestatや epalrestatのような他の AR阻害薬は、高濃度において部分的な効果 が見られたに過ぎず、 SNK-860はより低濃度で完全な効果を示し、作用強度の点で 極めて優れていた。
図面の簡単な説明
[0020] [図 1]実験プロトコールを示す図である。
[図 2]野生型マウスにおける、 LVEDP上昇に対する AR阻害剤の効果を示す図である
[図 3]野生型マウスにおける、 dP/dt maxの低下に対する AR阻害剤の効果を示す図 である。 [図 4]野生型マウスにおける、心筋細胞からの CK漏出量に対する AR阻害剤の効果 を示す図である。
[図 5]hAR-TGマウスにおける、 LVEDP上昇に対する AR阻害剤の効果を示す図であ る。
[図 6]hAR-TGマウスにおける、 dP/dt maxの低下に対する AR阻害剤の効果を示す図 である。
[図 7]hAR_TGマウスにおける、心筋細胞からの CK漏出量に対する AR阻害剤の効果 を示す図である。
[図 8]hAR-TGマウスにおける、心筋 ATP含量に対する AR阻害剤の効果を示す図で ある。

Claims

請求の範囲
[1] 6-フルォロ -2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン] -2-カルボキサミド を有効成分とする、虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障 害の予防又は治療剤。
[2] 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害が、再灌流性不 整脈、心イベント若しくは心臓死である、請求項 1に記載の予防又は治療剤
[3] 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害が、不安定狭心 症や心筋梗塞などの急性冠不全によって起こるもの、あるいはその治療に対する経 皮的冠動脈形成術 (PTCA)によって起こるものである、請求項 1に記載の予防又は 治療剤。
[4] 虚血又は虚血再灌流によって起こる心機能障害若しくは心筋障害が、人工心肺 下体外循環における心筋の虚血再灌流障害によって起こるもの、あるいは人工心肺 を用いない冠動脈バイパス手術などの開胸心臓手術によって起こるものである、請求 項 1に記載の予防又は治療剤。
[5] 化合物が、（2S,4S)- 6-フルォロ- 2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジ ン] -2-カルボキサミド（一般名フイダレスタツト）である、請求項 1〜4のいずれかに記 載の予防又は治療剤。
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