WO2006085685A1 - ピラゾール化合物 - Google Patents

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WO2006085685A1
WO2006085685A1 PCT/JP2006/302686 JP2006302686W WO2006085685A1 WO 2006085685 A1 WO2006085685 A1 WO 2006085685A1 JP 2006302686 W JP2006302686 W JP 2006302686W WO 2006085685 A1 WO2006085685 A1 WO 2006085685A1
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mono
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pyrazole
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PCT/JP2006/302686
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Tetsuya Tsukamoto
Takeshi Yamamoto
Ryosuke Tokunoh
Tomohiro Kawamoto
Masahiro Okura
Masakuni Kori
Katsuhito Murase
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a violazole compound having an inhibitory action on G 1 y co ge Sy nt h ase Kinase (Glycogen synthase kinase 3, GSK-3) useful as a pharmaceutical agent and use thereof.
  • GSK-3 was found to be a kinase that phosphorylates and inactivates glycogen synthase.
  • GSK-3 has been used for metabolism and metabolism such as AcylCoA carboxylase, ATP—citratelyase, and insulin receptor receptor substrata-1. It is known to be involved in abnormalities in fatty acid oxidation / synthesis phosphatase signaling through phosphates of various protein groups related to signal transduction.
  • GSK-3 is known to phosphorylate various structural proteins and regulate their functions. Among them, phosphorylation of tau protein is attracting attention in relation to the onset of Alzheimer's disease. .
  • GSK-3 is also related to the phosphorylation of various transcription factors, particularly activator protein-1, cyclic AMP response element D inding protein, the nu clearfactorofactivate d T cells, eatshockfactor—1, b—catenin, My c, C / EBP and NF K — As they activate NF K , their inhibitors are expected as therapeutic agents for Alzheimer's disease, stroke, manic depression, schizophrenia, cancer, type II diabetes and obesity .
  • GSK-3 is negatively regulated through phosphorylation by A kt (also described as protein kinase B: PKB).
  • a kt also described as protein kinase B: PKB.
  • GSK-3 is also adipocytes through phosphorylation of CZEB P Since the differentiation / maturation process is positively controlled, an increase in GSK-3 activity causes obesity, which in turn exacerbates diabetes.
  • administration of GSK-3 inhibitors has been reported to improve insulin resistance in type II diabetes model animals. As a unique finding, GSK-3 inhibitors suppress adipocyte differentiation and maturation.
  • GSK-13 is additively and synergistically involved in the onset of diabetes in insulin target tissues such as liver, skeletal muscle, fat, and knee, and GSK-3 inhibitors are related to these factors. It may be possible to become an effective treatment for obesity and diabetes.
  • GSK-3 is activated in the brain of Alzheimer's disease, and is considered to be involved in senile plaques and neurofibrillary tangles, two major pathological findings of Alzheimer's disease.
  • GSK-3 is linked to ⁇ -secretase and is said to positively control the production of amyloid protein, which is a major component of senile plaques.
  • tau protein a major component of neurofibrillary tangles, GSK-3 increases phosphorylation, impairs axonal transport, and ultimately induces neurodegeneration.
  • GSK-3 is located downstream of the P1.3 kinase-Akt signaling that is important for neuronal survival, and is also known to be activated during neuronal cell death.
  • GSK-3 inhibitors are not only able to suppress neurodegeneration, but are also expected to suppress two major lesions in Alzheimer's disease.
  • PI-3 kinase to Akt signaling plays an important role in neurogenesis and regeneration, and by inhibiting GSK-3 existing downstream of it.
  • neurogenesis was promoted.
  • GSK-3 inhibitors may not only suppress the two major lesions in Alzheimer's disease, but also suppress neurodegeneration and simultaneously induce neurogenesis and regenerate function. Conceivable.
  • GSK-3 inhibitors with the above properties are not only the ultimate treatment for Alzheimer's disease, but are also considered effective as treatments for neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and cerebrovascular disorders.
  • a kt-related communication decline has been reported, GS K—
  • R 1 alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, ...
  • R 2 aryl or hetroaryl
  • GSK-3 inhibitory compounds do not necessarily have sufficient GSK-3 inhibitory action, and are insufficient in selectivity with other kinase inhibitory actions, such as safety and risk of side effects. The problem remains in terms. In addition, physical properties (stability, solubility, etc.), oral absorption and transferability to target organs are not sufficient, so it cannot be said that satisfactory results are obtained as a pharmaceutical.
  • An object of the present invention is to provide a GSK-3 inhibitor that is useful and safe as a preventive / therapeutic agent for a GSK-3 related disease state or disease.
  • the present inventors have unexpectedly discovered that the pyrazole compounds represented by the following formulas (1.) and (I) or salts thereof are based on their specific chemical structures. It has excellent GSK-3 specific inhibitory activity, and also has excellent properties in terms of physical properties such as stability and solubility, and is suitable for GSK-3 related pathologies or diseases in mammals. Found to be a safe and useful medicine for prevention and treatment The present invention was completed based on these findings.
  • the present invention is as follows.
  • Ring A Represents a pyrazole ring which may further have 1 or 2 substituents; R a represents a substituted rubamoyl group;
  • R b represents an optionally substituted acyl amino group.
  • N N—Dimethyl-1, 4-Methanesulfuramino-1, 1-Methyl-1, 5-— [1-Methyl-2,5-Dioxo41, 1- (1-Phenylpropylamino) -2,5-Dihydro-1 H-pyrrole 1-ylamino] — 1 H-pyrazole 3—powered lupoxamide,
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle
  • R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted An optional acyl group;
  • R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group;
  • a virazole ring represented by
  • X represents a carbonyl group or a sulfoel group.
  • R 1 is a halogen atom, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thio group, an optionally substituted sulfiel group, an optionally substituted sulfol group, or a substituted which may be an amino group, a nitro group, Shiano group, Oyo Pi, respectively it 1-5 substituents selected from good force Rupoeru group substituted may be substituted, 6 alkyl group , C 2 - 6 alkenyl group or C 2, - 6 (2) an alkynyl group compound according.
  • N-6-alkyl one N-(C - 6 alkyl - C 6 - 14 Ariru) - amino group;
  • halogenated may be 0 -6 alkoxy group
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, Yutoro group, Shiano group, halogen of which may be C 6 alkyl group, mono- or di one C - 6 alkyl one amino group, C 6 one 14 Ariru group, mono- or di C 6 - 14 Ariruamino group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, d-6 alkoxy group, CI- 6 alkoxy - alkoxy, C - 6 alkylthio group, C - 6 alkylsulfinyl group, Arukirusu Ruhoniru group A carboxyl group which may be esterified, a strong rubamoyl group, a thiocarbamoyl group, a mono- or di-Ci- 6 alkyl rubamoyl group, a mono- or di-one.
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, halogen of which may be alkyl, mono- one or di- C alkyl one amino group, C 6 - 14 Ariru group, mono- or di-one C 6 - 14 Ariru primary amino groups, C 3 one 8 cycloalkyl group, d-6 alkoxy group, CI- C6 alkoxy one 6 alkoxy groups, 6 alkylthio group, C i-6 alkyl sulfide Interview group, Ci- 6 alkylsulfoyl group, optionally esterified force loxyl group, force rubermoyl group, thiocarbamoinole group, mono- or di- 6 alkyl one force rubamoyl group, mono- or di-C 6 — 14 aryleno Rubamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-one
  • R 1 is a halogen atom, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thio group, an optionally substituted amino group, a nitro group, a cyano group,
  • the compound according to the above (2) which is a d- 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from an optionally substituted carbonyl group.
  • N- ⁇ I 6 alkyl one N-C 7 _ 16 ⁇ Lal kills over ⁇ amino group;
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, halogen of which may be C Bok 6 alkyl, mono- one or di- eleven 6 alkyl one amino Amino group, c 6 one 14 Ariru group, mono- or di-one c 6 - 14 Ariru primary amino group, c 3 - 8 cycloalkyl group, d-6 alkoxy group, CI- 6 alkoxy - CI- 6 alkoxy group, - 6 alkylthio group, C i-6 alkyl sites two Le group, CI- 6 Arukirusu
  • halogen atom hydroxy group, an amino group, a nitro group, Shiano group, halogen of which may C 6 alkyl group optionally mono one or di- one - 6 Arukiruami amino group, C 6 _ 14 Ariru group, mono one or di C 6 _ 14 Ariru primary amino groups, C 3 - 8 cycloalkyl group, - 6 alkoxy groups, 6-alkoxy one C - 6 alkoxy group, Ji Bok 6 alkylthio group, C - 6 alkyl sulfide Interview group, Ci-e alkylsulfonyl group, optionally esterified carboxyl group, strong rubamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-C i- 6 alkyl mono-functional rubamoyl group, mono- or di-mono 6 14 allyre Rubamoyl group, sulfamoyl group, mono- or zy
  • R 4 is being or Ji 6-1 14 Ariru group or substituted or optionally substituted are also heterocyclic group (2) compounds according.
  • a medicament comprising the compound described in (1) above or the prodrug described in (15) above.
  • a GSK-3] 3 inhibitor comprising the compound according to (1) above or the prodrug according to (15) above.
  • a neural stem cell differentiation promoting agent comprising the GSK-3] 3 inhibitor according to (17) above.
  • a prophylactic / therapeutic agent for neurodegenerative disease or diabetes comprising the compound according to (1) above or the prodrug according to (15) above.
  • a hypoglycemic agent comprising the compound according to (1) above or the prodrug according to (15) above.
  • Ring A Further has a pyrazole ring optionally having 1 or 2 substituents; R a is a substituted force ruberamoyl;
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • a neural stem cell differentiation promoting agent comprising the GSK-3 inhibitor according to (21).
  • a prophylactic / therapeutic agent for neurodegenerative diseases or diabetes comprising the GSK-3 inhibitor described in (2 1) above.
  • a hypoglycemic agent comprising the GSK-3 / 3 inhibitor described in (2 1) above.
  • Ring 0 represents a pyrazole ring which may further have 1 or 2 substituents;
  • Ra represents a substituted carpamoyl;
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • a method for inhibiting GSK-313 comprising administering to a subject a compound represented by the formula:
  • Ring A Further has a pyrazole ring optionally having 1 or 2 substituents; R a is a substituted force ruberamoyl;
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • a method of promoting differentiation of neural stem cells comprising administering to a subject a compound represented by the formula:
  • Ring A Further comprises a pyrazole ring optionally having 1 or 2 substituents;
  • R a is the substituted force ruberamoyl
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • a method for preventing or treating neurodegenerative diseases or diabetes comprising administering to a subject a compound represented by the formula:
  • Ring ⁇ further represents a pyrazole ring optionally having 1 or 2 substituents;
  • R a represents a substituted force ruberamoyl;
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • Ring A Further comprises a pyrazole ring optionally having 1 or 2 substituents;
  • R a is the substituted force ruberamoyl
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • Ring A 0 represents a pyrazole ring which may further have 1 or 2 substituents;
  • R a is the substituted force ruberamoyl
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • Ring A May further have 1 or 2 substituents
  • R a is the substituted force ruberamoyl
  • R b represents an optionally substituted acylamino.
  • Ring A Further comprises a pyrazole ring optionally having 1 or 2 substituents;
  • R a is the substituted force ruberamoyl
  • R b represents an optionally substituted acylamine.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” in the present specification include, for example, “optionally substituted 6 alkyl group”, “optionally substituted C 2 — 6 alkenyl group ",” optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group ",” optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group ",” optionally substituted C
  • dialkyl group in the present specification includes, for example, methyl, ethinole, propinole, isopropinole, ptyl, isoptyl, sec-peptinole, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentinole, and Xylil and the like.
  • C 2 6 alkenyl group for example, Bininore, propenyl Ninore, isopropenyl two Honoré, 2-butene one 1 Inore, 4 one-pentene one 1- I le , 5—hexene and so on.
  • C 2 6 alkynyl group for example, 2-butyne one 1 Inore, 4 one pentyne one 1 Inore, relaxin one 1- Inore, etc. include the 5- It is done.
  • C 3 8 cycloalkyl group unless otherwise specified, if example embodiment, Shikuropuropinore, Shikuropuchinore, consequent opening Penchinore, Kishinore cyclohexane, to consequent opening Puchinore, Shikurookuchinore, bicyclo [2.2 1] heptyl, oxobi mouth [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and the like "C 6 _ 14 aryl group” in this specification unless otherwise specified Examples thereof include fenenore, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenolyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like.
  • the C 6 - 14 7 reel may be partially saturated, it is a partially saturated C 6 one 14 Ariru, for example, indanyl, and the like Tetorahi Doronafuchiru.
  • r C i ⁇ alkoxy group in the present specification includes, for example,
  • C i—i. Alkoxy group in the present specification includes heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and the like in addition to the above alkoxy group.
  • heterocyclic oxy group examples include a hydroxy group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • the heterocyclic oxy group include tetrahydrobiranyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, virazolyloxy, oxazolinoleoxy, cheenoreoxy, furoxy, tetrahydrodrobiraninoreoxy, 1,1 dioxide tetrahydrothiopyranoxyl such as is used herein to include the - as the "C 6 1 4 Ariruokishi group" in the present specification, for example, phenoxy, 1-Nafuchiruokishi, 2 Nafuchiruokishi like are Ru mentioned.
  • Tri-C- 6 alkyl-silyloxy group in the present specification includes, for example, trimethylsilyloxy, tert-butyl (dimethyl) silyloxy and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “. ⁇ 6 alkylsulfonyloxy group” in the present specification include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like.
  • heterocyclic sulfonyloxy group examples include a sulfonyloxy group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • heterocyclic sulfonyloxy group examples include cenylsulfonyloxy, furylsulfonyloxy and the like.
  • examples of the “optionally substituted mercapto group” in the present specification include “mercapto group”, “optionally substituted ⁇ 10 alkylthio group”, and “substituted”.
  • Optionally substituted heterocyclic thio group “ optionally substituted C ”
  • examples of the “d- 6 alkylthio group” in the present specification include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • examples of the “C 10 alkylthio group” in the present specification include heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio and the like in addition to the above-mentioned 6-6 alkylthio group.
  • examples of the “heterocyclic thio group” in the present specification include a mercapto group substituted with a “heterocyclic group” described later.
  • heterocyclic thio group examples include tetrahydropyranylthio, thiazolylthio, pyridylthio, virazolinolethio, oxazolylthio, chenilthio, furilthio, tetrahydrothiobilylthio, 1,1-dioxidetetrahydrobithio, and the like.
  • C 6 _ 1 4 Ariruchio group in the present specification, unless otherwise specified, if example embodiment, phenylene thioether, 1 one-naphthylthio, 2-naphthylthio. Unless otherwise specified, examples of the “c 7 — 16 aralkylthio group” in the present specification include benzylthio, phenethylthio and the like.
  • heterocyclic group means, for example, as a ring constituent atom, one or two selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, unless otherwise specified, 1 to 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) containing 4 heteroatoms Heterocyclic group, preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic hetero A cyclic group, (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, and the like. Of these, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable.
  • cheryl eg, 2-chenyl, 31-chenyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-1pyridyl
  • Thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • oxazolyl eg: 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • quinolyl eg: 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4 -Quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
  • pyrajur pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl), Pyrrolinole (eg 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl,
  • optionally substituted sulfinyl group includes, for example, “sulfinyl group”, “optionally substituted — 6 alkylsulfinyl group”, “substituted” unless otherwise specified.
  • heterocyclic sulfinyl group “be,” optionally substituted ⁇ 6 - 1 4 ⁇ reel sulfide El group ",” optionally substituted C 7 - like 6 ⁇ Lal kill sulfinyl group "can be mentioned.
  • sulfonyl group in the present specification is not particularly specified. As long as, for example, “sulfonyl group”, “optionally substituted C—ealkylsulfur group”, “optionally substituted heterocyclic sulfonyl group”, “optionally substituted c 6 - 14 ⁇ reel sulfonyl group "and” optionally substituted c 7 _ 16 even if ⁇ la alkylsulfonyl group "can be mentioned.
  • alkylsulfonyl group examples include a sulfonyl group substituted with the above-mentioned “re- 6 alkyl group”.
  • alkylsulfonyl group examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • C alkylsulfinyl group in the present specification, the above - mentioned sulfinyl group substituted by a 6 ⁇ alkyl group ".
  • Preferable examples of the ⁇ Bok 6 Arukirusurufu Iniru group, methyl sulfide El, E chill-sulfinyl, etc. can be mentioned up.
  • heterocyclic sulfonyl group examples include a sulfonyl group substituted with the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • heterocyclic sulfonyl group examples include phenylsulfonyl, furylsulfonyl and the like.
  • heterocyclic sulfinyl group examples include a sulfinyl group substituted with the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • heterocyclic sulfinyl group examples include chenylsulfinyl, furylsulfinyl and the like.
  • ⁇ 6 14 ⁇ reel sulfinyl group includes sulfinyl group substituted by a "C 6 _ 14 Ariru group” described above.
  • 6 _ 14 Arirusu sulfide two Honoré group Hue Nils sulfinyl, 1 one Nafuchirusurufu Iniru, 2- etc. naphthylsulfide Ell like.
  • the C 7 one 16 Ararukiru Preferable examples of the sulfonyl group include benzylsulfol and phenethylsulfonyl.
  • c 7 —1 6 aralkylsulfinyl group refers to “c 7 —
  • Preferable examples of the 0 7 — 16 aralkylsulfinyl group include benzylsulfinyl, phenethylsulfinyl and the like.
  • examples of the “optionally esterified carboxyl group” in the present specification include, for example, a carboxyl group, an alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl / reoxy, ethoxy power / repioninore). , propoxy Kano repo two Honoré, tert one butoxycarbonyl), C 6 - 1 4 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru group (e.g. phenoxyethanol carbonyl, etc.), C 7 - 1 6 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru group (eg Ben Jinoreo And the like) and the like.
  • the “optionally halogenated C i- 6 alkyl group” in the present specification includes the above “optionally substituted” 1 to 5 “halogen atoms”. 6 alkyl groups ”. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropinole, butinole, tert-peptinole, isoptinore, trifunoreolomethinore and the like.
  • the “optionally halogenated C 6 alkoxy group” means, unless otherwise specified, 1 to 5 above “halogen atoms” which may be substituted. 6 alkoxy group ”.
  • halogen atoms which may be substituted. 6 alkoxy group ”.
  • the “mono- or dialkyl-amino group” refers to the above “ six alkyl groups” unless otherwise specified. And mono- or di-monosubstituted amino groups. Examples include methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, and jetylamino.
  • the “mono- or di-C 6 _ arylamino group” particularly includes Unless otherwise specified, the “c 6 - 14 Ariru group” in mono- or di-substituted amino group. For example, phenylamino, diphenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino and the like.
  • RN- C - 6 alkyl one N_C 6 - as a 1 4 Ariru primary amino group ", unless otherwise specified, the" Ji 6 alkyl group "and the” C 6 _ 14 ⁇ aryl group " And an amino group substituted with.
  • N-methyl-N-phenylamino, N-ethyl-N-phenylamino and the like can be mentioned.
  • N-C - 6 alkyl one N-C 7 - 16 Ararukiru one Amino group is a, unless otherwise noted, the - 6 alkyl group "and the" C 7 _ 16 Ararukiru group And an amino group substituted with ".”
  • N-methyl-1-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino and the like can be mentioned.
  • N—C 6 alkyl mono N— (C 6 alkyl monostrand sulfonyl) monoamino group in this specification refers to the above “. ⁇ 6 alkyl group” and C 6-6 alkyl mono.
  • an amino group substituted with a strong sulfonyl group eg, acetyl, isobutanol, isopentanol.
  • N-acetylyl N-methylamino, N_acetylyl N-ethylamino and the like can be mentioned.
  • methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoinole, jetylcarbamoyl, ethinoremethinorecanolevamoinore and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 6 — 14 aryl single-strand rubermoyl group” in the present specification is mono- or di-substituted with the above “C 6 — 14 aryl group”.
  • a strong rubermoyl group examples include phenylcarbamoyl, 1-naphthinolecarpamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, and the like.
  • “mono- or zy 5- to 7-membered heterocyclic one-strength / levamoyl group” includes a force rubamoyl group mono- or di-substituted with a 5- to 7-membered heterocyclic group. It is done.
  • the 5- to 7-membered heterocyclic group includes 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • a heterocyclic group is mentioned.
  • “mono- or di-5 to 7-membered heterocyclic single-strand rubamoyl group” include 2-pyridyl-force rubermoinole, 3-pyridylcarbamoyl, 4-monopyridylcarbamoyl, 2-phenylcarbamoyl, 3-phenylcarbamoyl Etc.
  • a sulfamoyl group mono- or di-substituted with the above “di- 6 alkyl group” is used, for example, Methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, and jetylsulfamoyl.
  • the "mono- or di-C 6 _ 1 4 Ariru one sulfamoyl group” in the present specification, unless otherwise specified, the "C 6 _ 1 4 Ariru group” mono one or di- monosubstituted sulfamoyl group For example, phenyl norefamoyl, diphenyl and the like.
  • Optionally substituted ⁇ alkyl group in the present specification, "optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group”, “optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group”, “substituted Optionally substituted C ⁇ 10 alkoxy group (including optionally substituted C 6 alkoxy group) ”,-“ optionally substituted C 6 alkylsulfoxyloxy group ”and“ substituted C i— i.
  • Alkylthio group (including optionally substituted 16 alkylthio group) ”includes, for example, (1) halogen atom; (2) hydroxy group; (3) amino group; (4) (5) cyano group; (6) halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, halogenated It may be C - 6 alkyl group, a mono one or di- ⁇ - 6 Arukiruamino group
  • S 6 one 14 Ariru group, mono- one or di- one c 6 one 14 Ariruamino group, c 3 _ 8 consequent opening alkyl group, CI- C6 alkoxy group, C - 6 alkoxy one 6 alkoxy group, c - 6 alkylthio group, c i_ 6 alkylsulfinyl group, c i_ 6 alkylsulfonyl group, a carboxyl group which may be esterified, Karupamoiru group, Chioka Rubamoiru group, mono one or di- cj _ 6 alkyl one Karupamoiru group, mono- or di
  • C i- 6 Alkyl one strength rubamoyl group, mono- or di-C 6 — 14 -alkyl carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-C — 6 alkyl-sulfamoyl group and mono- or di-C 6 — 14 ⁇ Lee Ruth sulfamoyl 1 selected from groups to three optionally substituted with a substituent Ji may 6 _ 14 Ariru group; (2 7) halogen atoms, arsenate Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano Group, optionally halogenated 6 alkyl group, mono- or di-C ⁇ 6 alkyl-amino group, C 6 _ 14 aryl group, mono- or di C 6 — 14 aryl-amino group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C - 6 alkoxy group, C - 6 alkoxy one C 6 alkoxy group, C - 6 alky
  • Etherification which may be force Rupokishiru group, forces Rubamoiru group, Chiokarubamoiru group, f no or di one - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group, mono- or di C 6 - 14 ⁇ reel Ichiriki Rubamoiru group, a sulfamoyl group, a mono one or di - 6 alkyl one sulfamoyl group and mono- or di-one c 6 - 14 1 to 3 optionally substituted with optionally substituted heterocyclic Okishi group selected ⁇ Li one loose sulfamoyl group or al; (2 8) a sulfamoyl group; (29) mono one or di- one - 6 alkylene Ruth Alpha Moi Le group; (30) mono one or di- C 6 - 14 Ariru one sulfamoyl group; (3 1) a halogen atom, arsenic Dorokishi group, amino group, a nitro group, Shiano group, an optionally
  • Pirijirusuruho sulfonyl (39) may be substituted with Shiano group (40) nitrogen-containing heterocyclic-thio group; (41) nitrogen-containing heterocyclic monosulfinyl group; (42) halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, nitrogen-containing heterocyclic ring-amino group (example: pyridylamino); Cyan group, optionally halogenated C — 6 alkyl group, mono- or di-C 6 alkyl monoamino group, C 6 14 aryl group, mono or di C 6 — 14 aryl single amino group, C 3 8 cycloalkyl group, Ci 6 alkoxy group, Ci- 6 alkoxy 1 C 6 alkoxy Group, alkylthio group, C- 6 alkylsulfier group, Ci- 6 alkylsulfonyl group, carboxyl group which may be esterified, force rubamoyl group, thiocanolamoinole
  • aryl sulfamoyl groups Yes 7 _ 16 aralkylsulfier groups (43) halogen atoms, hydroxy groups, amino groups, Nitro group, cyano group, may be halogenated — 6 alkyl group, mono or di-Ci-e alkyl monoamino group, C 6 — 14 aryl group, mono- or di-C 6 14 aryl group amino group , C 3 one 8 cycloalkyl group, - 6 ⁇ alkoxy group, d-6 alkoxy - CI- 6 alkoxy group, - 6 alkylthio groups, C 6 alkylsulfinyl group, C 6 alkylsulfonyl group, may be esterified carboxyl group, a force Rubamoiru group, Chiokarubamoiru group, mono one or di- one C 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group, mono- one or di- one C 6
  • C 2 - 6 alkenyl group (8) optionally substituted C 2 - 6 alkynyl groups; (9) a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, an optionally halogenated Good — 6 alkyl groups, mono or zy 6 Arukiruamino group, C 6 one 14 Ariru group, mono one or di- C 6 - 14 Ariru one Amino group, C 3 - 8 cycloalkyl group, CI- 6 alkoxy group, C 1 6 alkoxy one d-6 alkoxy group, Ci — 6 alkylthio group, — 6 alkyl sulfiel group, C — 6 alkylsulfonyl group, force that may be esterified, lupoxyl group, force rubermoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or dialkyl 6- alkyl rubamoyl group, Mono- or di-
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, halo May be down of - 6 alkyl group, a mono - or di C - 6 Arukiruamino group, ⁇ 6 _ 14 Ariru group, mono- one or di- one C 6 - 14 Ariru primary amino groups, C 3 one 8 cycloalkyl group ,. ⁇ 6 alkoxy group, d- 6 alkoxy one. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 6 alkoxy group, — 6 alkylthio group, C 6 alkyl sulfinyl group, C 6 alkyl sulfonyl group, ester sulfoxyl group, rubamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or -6 — Forced rubamoyl group, mono or di C 6 — 14 allyl — selected from strong rubamoyl group, sulfamo
  • C - 6 alkyl primary amino groups C 6 _ 14 Ariru group, mono- or di-one C 6 one 14 Ari Ruamino groups, C 3 _ 8 cycloalkyl group, an alkoxy group, Ji 6 an alkoxy - C 6 alkoxy groups, C alkylthio Group, — 6 alkylsulfier group, C n 'alkylsulfonyl group, optionally esterified force loxyl group
  • substituents selected may have a substitutable position respectively, “C 3 - 8 cycloalkyl group”, “C 6 one 14 Ariru group”, “C 7 - 16 Ararukiru group” , “Heterocyclic group”, “heterocyclic group”, “C 6 — 14 aryloxy group”, rc? ⁇ 6 aralkyloxy group, “heterocyclic sulfonyloxy group”, “heterocyclic thi group”, “C 6 — 14 Ariruchio group "and” ⁇ 7-2 16 Ararukiruchio group "can be mentioned.
  • the “optionally substituted amino group” in the present specification includes (1) an optionally substituted — 6 alkyl group; (2) an optionally substituted C 2 one 6 alkenyl group; (3) optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group; (4) optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group; (5) an optionally substituted C 6 one 14 Ariru group; (6) may be substituted d-e alkoxy group; (7) an optionally substituted Ashiru group; (8) optionally substituted Hajime Tamaki optionally (preferably rather furyl , Pyridyl, chenyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl);
  • Sulfamoyl group (10) Mono- or Zee C 6 alkyl-sulfamoyl group; (1 1) Mono- or ZeeO 6 — 14 or 1 sulphamoyl group, etc.
  • examples thereof include an amino group which may be substituted with a substituent.
  • the “optionally substituted amino group” is an amino group substituted with two substituents, these substituents together with the adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing heterocycle.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, and one or two helium atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Examples include 5 or 7-membered nitrogen-containing heterocycles which may contain a terror atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • an “optionally substituted acyl group” is used unless otherwise specified.
  • (OR 8 ), 1 CO— NR 7a R 8 a and 1 CS— NR 7a R 8 a [wherein, R 7 and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, or a hydrocarbon Motoma others be substituted represents a heterocyclic group which may be substituted, R 7 a and R 8 a are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R 7a and R 8 a are adjacent to each other And a nitrogen atom, which may form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring].
  • nitrogen-containing heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 7 a and R 8 a together with the adjacent nitrogen atom include, for example, at least a ring atom other than a carbon atom.
  • examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle containing one nitrogen atom and further containing one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, mono-phosphorine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring may have 1 or 2 substituents at substitutable positions.
  • substituents As the I 'UNA substituent, hydroxy group, optionally halogenated optionally C ⁇ 6 alkyl group, C 6 _ 14 7 aryl group, and the like C 7 .- 16 Ararukiru group.
  • acyl group examples include a formyl group, a carboxyl group, a strong rubamoyl group, and a C 6 alkyl monocarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms ( Examples: Acetyl, isobutanol, isopentanol); optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms — 6 alkoxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-ptoxycarbonyl); ! C 3 - 8 cycloalkyl - carboxymethyl sulfonyl group (e.g.
  • C 6 _ 4 Ariru one carbonyl group e.g. Benzoiru, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl
  • C 7 — 6- aralkyl monocarbonyl groups eg, phenylacetyl, 2-fuel
  • C 6 — 14 aryloxy-carbonyl group eg phenyloxy force leponyl, naphthyloxycarbonyl
  • C 7 — i 6 aralkyloxycarbonyl group eg benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl
  • “. ⁇ 4 alkylenedioxy group” in “optionally substituted —4 alkylenedioxy group” in the present specification includes methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, Examples include tetrafluoroethylene dioxide.
  • the ⁇ alkylenedioxy group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. . Examples of such substituents include a halogen atom, arsenic Dorokishi group, an amino group, a mono one or di- Ci-6 alkyl one amino group, mono one or di- C 6 one 14 Ariruamino group, mono- or di- C? ⁇ 6 ⁇ La alkyl - amino group, a nitro group, Shiano group, - 6 alkoxy groups, C -! like 6 alkyl Chio group.
  • Ring A in formula (1.). Represents a pyrazole ring which may further have 1 or 2 substituents.
  • the pyrazole ring represented by ring A 0 may further have 1 or 2 substituents at substitutable positions.
  • each substituent may be the same or different.
  • the ring A As these, those having no substituent other than R a and R b are preferred.
  • R a in the formula (1 0 ) represents a substituted rubamoyl group.
  • an optionally substituted hydrocarbon group (2) a rubamoyl group in which the amino group moiety is substituted with 1 or 2 substituents selected from an optionally substituted heterocyclic group, etc. Is mentioned.
  • nitrogen-containing heterocycle includes, for example, at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom in addition to the carbon atom, and one or two helium atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle which may contain a terror atom.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, azepane, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, octahydroisoquinoline and the like.
  • Suitable examples of the “substituted force ruberamoyl group” include the formula
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing heterocycle. ] The group represented by these is mentioned.
  • R b in the formula (I 0 ) represents an optionally substituted acyl amino group.
  • the “optionally substituted acylamino group” unless otherwise specified, the “optionally substituted acyl group” substituted with 1 or 2 of the above “optionally substituted acyl group” may be used. And an “amino group”.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted group
  • X represents a carbonyl group or a sulfonyl group
  • the compound represented by the formula (1.) is preferably a compound represented by the formula (I).
  • R 1 in formula (I) represents a hydrocarbon group which may be substituted with T or a heterocyclic group which may be substituted.
  • (1) may be substituted - (more preferably, substituted alkyl groups or unsubstituted C 4 _ 6 ⁇ alkyl group)
  • 6 Al kill groups may be (2) substituted C 2 one 6 alkenyl group, (3) optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group, (4) optionally substituted C 3 - 8 Shikuroa alkyl group, optionally substituted (5) C 6 - 14 Ariru group (preferably, Hue - Le, Bifue two Lil, indanyl), (6) substituted C 7 _ 16 optionally ⁇ La alkyl group (preferably, benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, 3- Hue Dipropyl, 3,3-diphenylpropyl), (.7) optionally substituted 5 or 14 members (preferably 5 to 10 members) aromatic heterocyclic group (preferably
  • R 1 in formula (I) is a halogen atom, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thio group, an optionally substituted sulfinyl group, or a substituted
  • R 1 in formula (I) may have 1 to 5 substituents selected from: at substitutable positions, respectively, 6 alkyl group, C 2 - 6 an alkenyl group or C 2 _ 6 alkynyl group (especially, 6 alkyl group), a.
  • N- - 6 alkyl one N-C 7 - 16 Ararukiru primary amino group
  • Ci- 6 alkoxy group which may be halogenated
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, 'an amino group, a nitro group, Shiano group, halogen of which may be C i-6 alkyl group, mono- or di-C i-6 Arukiruami amino group, C 6 one 1 4 Ariru group, mono- - or di one C 6 - 1 4 Ariru primary amino groups, C 3 one 8 cycloalkyl group, d-6 alkoxy groups, C WINCH 6 alkoxy one C 6 alkoxy groups, C - 6 alkylthio groups, C ⁇ 6 alkyl sulfier group, Ci-6 alkyl sulfonyl group, carboxyl group which may be esterified, strong rubamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-Ci-6 alkyl rubamoyl group, mono or Is a di-C 6 — 14- arre rubamoyl group, sulfamoyl group,
  • a nitrogen-containing heterocyclic monoamino group optionally substituted with a cyano group.
  • R 1 is substituted with a halogen atom (particularly a fluorine atom), a hydroxy group or a cyano group.
  • Alkyl groups are more preferred, and in particular, when the GSK-3-related condition or disease is a neurological disorder, a C 6 alkyl group substituted with a fluorine atom (particularly, 3 fluorine atoms) is particularly preferred.
  • R 2 in the formula (I) represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Preferred are a hydrogen atom and an optionally substituted — 6 alkyl group, and more preferred is a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 in formula (I) are substituted together with the adjacent nitrogen atom
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring which may be sufficient may be formed.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring preferably contains at least one nitrogen atom, and may further contain 1 or 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Or a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, azepane, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, octahydroisoquinoline) and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 or 2 substituents at substitutable positions. As such a substituent, the "optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl group" those exemplified as the substituents of the like.
  • R 3 in the formula (I) represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • a hydrogen atom is used.
  • R 4 in the formula (I) is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, or an optionally substituted amino group.
  • Indicates Preferably (1) an optionally substituted Ci one 6 alkyl group, (2) optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, (3) an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, (4) optionally substituted C 6 - 14 Ariru group (preferred details, phenyl, Bifue two Lil), (5) which may be C 7 substituted - 16 ⁇ La alkyl group (preferably, benzyl, (6) optionally substituted 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group (preferably 1 H-indolyl, pyridyl, pyradul, quinolyl), (7) an optionally substituted amino group [preferably, - 6 Al kill group Contact Yopi C 6 - 14 Ariru group (e.g
  • R 5 in the formula represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted acyl group.
  • a hydrogen atom Preferably (1) hydrogen atom, (2) optionally substituted C - 6 alkyl group, (3) mono one or di- one C 6 - 14 Ariru one Karubamo I le group (preferably, phenylene carbamoyl group) More preferably, a hydrogen atom is mentioned.
  • R 6 in the formula represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Preferred are (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted — 6 alkyl group, and more preferred is a hydrogen atom.
  • X in the formula (I) represents a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • a force phonyl group is used.
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
  • R 1 is, (1) (a) Shiano group, (b) .C 3 - 8 cycloalkyl group, (c) 5 of stone 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic Hajime Tamaki (e.g., furanyl , pyridyl, 1H-indolyl), (d) 5 to 10-membered non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., Tet Rahidorofuriru, 2 Okiso one-pyrrolyl), (e) - 6 alkoxy group and (f) Ji bets 6, C- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups;
  • R 2 may be substituted with a hydrogen atom or a C 6 alkoxy group.
  • R 1 and R 2 are, together with the adjacent nitrogen atom, (a) human Dorokishi group, (b) C 7 - 16 Ararukiru group (e.g., benzyl), optionally substituted by (c) 6 alkyl group Mono- or di__ 6 — 14- aryl 1-amino group (eg, 2,6-dimethylphenylamino) and optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy group — 6- alkyl A group, (d) a halogen atom, an optionally substituted Ci- 6 alkyl group, a C- 6 alkyl monocarbyl group and a 6-6 alkoxy group, optionally substituted by a halogen atom.
  • a halogen atom an optionally substituted Ci- 6 alkyl group, a C- 6 alkyl monocarbyl group and a 6-6 alkoxy group, optionally substituted by a halogen atom.
  • ⁇ 6-1 14 Ariru may be substituted with a group C 2 - 6 alkenyl group
  • aryl groups eg, phenyl, biphenyl
  • halogen atom 5 to 14 members (preferably 5 or 10 members) aromatic heterocyclic groups (eg, 1 H-indolyl, pyridyl, pyradyl, quinolyl); or
  • alkyl Contact Yopi C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl) to Ru selected one or two optionally substituted amino group optionally substituted with a group;
  • Ariru group e.g., phenyl
  • Ring A is the formula W
  • R 5 is a hydrogen atom, C - 6 alkyl group or a mono-, - or di C 6 - 14 Ariru - Karupamoiru group (e.g., phenylene carbamoyl group);
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group.
  • a compound wherein X is a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • Examples of the salt of the compound (1.) and the compound (I) of the present invention include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, inorganic A salt with an acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • suitable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, jetanolamine, triethanolanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′—salts with dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulphonic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-tonoleensnorephonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include aspartic acid, -glutamic acid and the like. Of the salt.
  • salts pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • a metal salt such as an alkaline metal salt or an alkaline earth metal salt; an ammonium salt, or a compound A has a basic functional group
  • a salt with an inorganic acid or a salt with an organic acid is preferable.
  • a prodrug of Compound A and its salt is converted to Compound A by a reaction with an enzyme, gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound A prodrugs include compounds in which the amino group of compound A is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of compound A is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of Compound A is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, franylated, dimethylated Aminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxy group of compound A is esterified
  • Compound is amidated (e.g., carboxyl group of compound A is C i - 6 alkyl esterified, phenylalanine ester, carboxymethyl ester, dimethyl ⁇ amino methyl esterification, Viva Roy Ruo carboxymethyl esterification, Etoki Shikano Reponinoreoxyethylenoesterification, phthalidinoesterification, (5-methinole-2-oxo-1,1,3_dioxoleene-4-ynole) Methinoreestenolation, cyclohexyloxycarbonylethyl ester And the like.
  • carboxyl group of compound A is C i - 6 alkyl esterified, phenylalanine ester, carboxymethyl ester, dimethyl ⁇ amino methyl esterification, Viva Roy Ruo carboxymethyl esterification, Etoki Shikano Reponinoreoxyethylenoesterification, phthalidinoesterification
  • prodrug of Compound A is changed to Compound A under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1980, “Development of Drugs”, 7th Molecular Design 1 6 pages 3 to 1 9 8 You may do.
  • Compound A or a salt thereof can be produced by the following method or the like.
  • ring A is
  • ring A is
  • compound A other than compound (I) can also be produced by a method analogous thereto.
  • each symbol of the compounds in the following reaction schemes has the same meaning as described above.
  • the compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include the same compounds as those of the compound (I) and the like. Production method of compound (I)
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (2) and compound (3) in the presence of a base or an acid, if desired, according to the method described in the following reaction scheme 1.
  • Examples of the “leaving group” represented by L include, for example, hydroxy, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group (eg, phenyloxy, pyridyloxy, pyrazoloxy, N-methylpyridinium). Kishi), Halo Gen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), may be halogenated
  • c 6 _ 1 be the 0 ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl
  • one 6 alkyl e.g., methyl, Echinore, flop port pills, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isobuchinore, sec one Puchinore, tert-butyl , Pentyl, hexyl, etc.
  • C i- 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-ptoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • nitro 1 you may have 3 C e- i.
  • Arylsulfonyloxy eg, furulsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.
  • Specific examples include benzene sulphoninoreoxy, m-nitrobenzene sulphonyloxy, p ⁇ And toluenesulfonyloxy.
  • Compound (2) or compound (3) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (3) to be used is about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (2).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamamine, and cyclohexamine.
  • Tertiary amines such as xyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metals such as sodium metal, alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride Examples include hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyl disilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, and strong tert-butoxide.
  • Examples of the “acid” include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and can W
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound (2).
  • the amount of the “acid” to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, relative to compound (2).
  • This reaction is advantageously performed using no solvent or a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include etherols such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, cyclohexane, hexane, and the like.
  • Charcoal and hydrogenated hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and other amides, dichloromethane, black-form, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the reaction temperature is about 140 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the product (I) obtained as described above can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (2) and compound (3) may be reacted in the presence of a suitable condensing agent.
  • the amount of compound (3) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 0.8 to about 2,0 moles compared to 1 mole of compound (2).
  • Consation agents include, for example, N, N′-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide (EDC) salt W
  • N, N, monocarbodiimides such as acid salts, N, N, monocarbonimidazole, etc., lights, N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy-1- 1,2-dihydroquinoline, cyanophosphoric acid
  • dehydrating agents such as jetyl, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, and 2-halogenobilidinium salts such as 2-chloromethylpyridinumo-zide and 2-fluoro-11-chloromethylpyridinumo-myozide.
  • the amount of the condensing agent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (2).
  • the reaction may be carried out in the presence of a base together with a condensing agent.
  • a base together with a condensing agent.
  • the “salt group” include basic salts such as acetic acid lithium and sodium acetate, triethylamine, tripropylamine, triptylamin, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylbiperidine, N—
  • Examples include tertiary amines such as methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, and 1-hydroxy-1 H-benzotriazole (HOB t) ′-hydrate.
  • the amount of the base used is approximately 0.5 to approximately 5.0 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 3.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (2).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene / xene, and xylene, jetinoretenole, diisopropinoleate.
  • Ethers such as tenole, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, and acid anhydrides such as acetic anhydride Solvents such as substances or a mixed solvent thereof are preferable.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 72 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 120 to 150 ° C, preferably about 0 to About 10 o ° c.
  • ⁇ Product can be isolated from the reaction mixture according to conventional methods and can be easily purified by conventional separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • the compound (la) included in the compound (I) can also be produced by the method described in the following reaction scheme 2.
  • L is a leaving group
  • R 7 ' is a group remaining after removing> NH group from an optionally substituted Amino group represented by R 4 (i.e., it is "substituted represented by R 4
  • R 4 is a group remaining after removing> NH group from an optionally substituted Amino group represented by R 4 (i.e., it is "substituted represented by R 4
  • Compound (Ia) can be produced by reacting compound (4) with compound (5a), compound (5b) or compound (6), optionally in the presence of a base or acid. it can.
  • Compound ('5 a), Compound (5 b) or Compound (6) can be easily obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. it can.
  • the amount of compound (5a), compound (5b) or compound (6) used is about 0.8 to 10 moles, preferably about 0.8 to 2.0 moles per mole of compound (4). More preferably, it is about 0.9 to 1.2 mol.
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamin, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, W
  • Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium disopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Can be mentioned.
  • acids examples include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound (4).
  • the amount of the “acid” to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, relative to compound (4).
  • This reaction is advantageously performed using no solvent or a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, cyclohexane, hexane, etc.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane
  • solvents such as hydrogen, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine and quinoline, or mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is about 140 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the product (I) obtained as described above should be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. However, it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound (4) and the compound (5a) are appropriately condensed. You may make it react in presence of an agent.
  • the amount of compound (5a) to be used is about 0.8 to 10.0 mol, preferably about 0.8 to about 2.0 mol, per mol of compound (4).
  • Examples of “condensing agents” include N, N, monodicyclohexyl carbodiimide, 1-ethyl-1-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride, and the like.
  • EDC epimethylaminopropyl carbodiimide
  • N, N '-azolites such as carbonylimidazole, N-ethoxycarbonyl-1,2-ethoxy-1,1,2-dihydroquinoline, cetyl cyanolate, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, etc.
  • 2-halogenopyrididium salts such as 2-chloroquine methinorepyridium muzide and 2-funoleoro 1-chloromethinorepyridinumuojide.
  • the amount of the condensing agent to be used is about 0 ⁇ 8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (4).
  • the reaction may be carried out in the presence of a base together with a condensing agent.
  • a base include basic salts such as acetic acid lithium and sodium acetate, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpi
  • tertiary amines such as peridine, ⁇ -methinorepyrrolidine, N'-methylmorpholine, 1-hydroxy 1H-benzotriazole (HOB t) monohydrate.
  • the amount of the base to be used is about 0.5 to about 5.0 moles, preferably about 2.0 to about 3.0 monolayers for 1 mole of Compound (4).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1, Ethers such as 2-dimethoxetane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, dichloromethane, Black mouth , Carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, etc.
  • Solvents such as acid anhydrides such as tolyl and acetic anhydride or a mixed solvent thereof are preferred.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 1-20 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • the compound (I) can be produced from the compound (la) by the method described in the following reaction scheme 3.
  • L ′ is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “leaving group” represented by L ′ include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an optionally halogenated Ci-s alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyl). Nitroreoxy, ethanesulphoninoreoxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), optionally substituted C 6 10 arylsulfonyloxy, optionally substituted phenyl group, optionally substituted 2-chi And benzothiazole.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ci-s alkylsulfonyloxy eg, methanesulfonyl
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (l a) with compound (7) in the presence of a base, if desired. .
  • the amount of compound (7) to be used is about 1.0 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (la).
  • base examples include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, Basic salts such as sodium bicarbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamin, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N— Tertiary amines such as methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide And metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and the like.
  • Basic salts such as sodium bicarbonate
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamin, cyclohe
  • the amount of the base used is approximately 1.0 to approximately 10.0 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 2.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (I a).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxetane.
  • Hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, chloroform, tetrachloride
  • solvents such as carbon, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, -tolyl such as acetonitrile, propio-tolyl, sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C.
  • the product can be isolated from the reaction mixture according to conventional methods and can be easily purified by conventional separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • Compound (I) can also be produced from compound (Ib) included in compound (I) by the method described in Reaction Scheme 4 below.
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (Ib) and compound (8) in the presence of a base, if desired, when R 5 is an optionally substituted alkyl group.
  • the amount of compound (8) to be used is about 1.0 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (lb).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldiethyl, and the like.
  • Tertiary amines such as methylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N_methylmorpholine, alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride
  • examples include hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropyl amide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, and potassium tertoxide. It is done.
  • the amount of the base used is approximately 1.0 to approximately 10.0 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 2.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (Ib).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxetane.
  • Hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, black mouth form
  • solvents such as halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C.
  • the product can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product. It can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated from the usual separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can be easily purified.
  • separation means eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • the amount of compound (9) to compound (10) to be used is about 1.0 to 5 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (l b).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamamine, cyclohexyldimethylamine.
  • alkali metals such as sodium metal
  • alkali metal hydrogens such as sodium hydride and hydrogenated hydrogen
  • metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyl 'disilazide
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and strong tert-butoxide.
  • Examples of the “acid” include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to the compound (lb). W
  • the amount of the “acid” to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, relative to compound (l b).
  • This reaction is advantageously performed using no solvent or a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ether ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tolylene, cyclohexane, hexane, etc.
  • Hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.
  • solvents such as hydrocarbons, acetonitrile, nitriles such as propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine and quinoline, or mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is about 140 ° to 150 ° (: preferably 0 ° to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the product (I) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and separated by recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by means.
  • compound (Ib) and compound (9) may be reacted in the presence of a suitable condensing agent.
  • the amount of compound (9) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 0.8 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (lb).
  • Condensation agents include, for example, N, N′-dicarboximides such as N, N′-dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl). Carposiimide (EDC) hydrochloride, etc.
  • the amount of the condensing agent to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (I b).
  • the reaction may be carried out in the presence of a base together with a condensing agent.
  • a base together with a condensing agent.
  • the “salt group” include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylbiperidine, N-methylpyrrole.
  • Tertiary amines such as lysine and N-methylmorpholine, 1-hydroxy-1 1 H-benzotriazole (HOB t) ⁇ -hydrate, and the like can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is about 0.5 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (Ib).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, jet / leetenole, and disopropinoatenore.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 72 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction liquid or as a crude product. It can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by a conventional separation means (eg, re-treatment). It can be easily purified by crystallization, distillation, chromatography, etc.
  • the compound (4) is obtained by a method known per se, for example, the method described in J. Med. Chem., 3 5, 9 1 7-9 12 (1992) or the method described in Reaction Scheme 5. Therefore, it can be manufactured.
  • Compound (1 1) may be a commercially available product, or may be a method known per se, such as Chemistry of Heterocyclic Compound, 19, 1 326— 1 330 (1983) and Russian Chemical Bu Manufactured by the method described in lletin (English Translation), 42, 18 6 1— 1 864 (1 993) and a method analogous thereto.
  • Compound (1 2) is produced by reacting compound (1 1) with compound (3) in the same manner as described in Reaction Scheme 1, and then producing compound (4) by a reduction reaction. Can do.
  • compound (4) can be produced by reacting compound (12) with a metal catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • An appropriate acid catalyst may be added if desired.
  • the “metal catalyst” Raney nickel, platinum oxide, metal palladium, activated carbon with palladium, or the like is used.
  • the amount of the “metal catalyst” to be used is generally about 0.1 to about 1000% by weight, preferably about 1 to about 20% by weight, based on the compound (1 2). .
  • the “acid catalyst” examples include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and -toluenesulfonic acid, and mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid.
  • the amount of the “acid catalyst” used is about 0.01 to excess per 1 mol of compound (12). is there.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxetane.
  • Hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; organic acids such as acetic acid; water, etc.
  • a solvent or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres, preferably about 1 to about 5 atmospheres.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 120 ° C, preferably about 20 to about 80 ° C.
  • the product After removing the catalyst, the product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • ordinary separation means eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • the compound (4) can be produced by reacting the compound (12) with an alkylsilane reagent and an acid.
  • alkylsilane reagent for example, .triethylsilane, phenyldimethylsilane, etc. are used.
  • the amount of the “alkylsilane reagent” to be used is about 0.8 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (12).
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid is used.
  • the amount of the acid used is about 0.1 to an excess amount per 1 mol of the compound (1 2).
  • This reaction is advantageously performed using no solvent or a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include ether ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, toluene, hexane hexane, hexane, and the like.
  • Hydrocarbons Preferred are solvents such as halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, or mixed solvents thereof.
  • solvents such as halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, or mixed solvents thereof.
  • the compound (2) can be obtained by a method known per se, for example, Indian J. Chem. Sect. B, 28, 782—785 (1 989) and B u 1 1. C hem. S o c. J p n., 52, 208-2 1 1 (1 979), or the method described in Reaction Scheme 6.
  • R 1 G represents an optionally substituted alkyl group, and the other symbols are as defined above.
  • Compound (1 3) is a commercially available product, or a method known per se, for example, Indian J. Chem. S ec t. B, 28, 56-60 (1 989) or T etrahedron, 3 , 209-224 (1 958).
  • Compound (14) can be produced by reducing compound (13) in the same manner as described in Reaction Scheme 5.
  • Compound (15) can be produced by silylating compound (14) in the same manner as in Reaction Schemes 2 and 3.
  • Compound (2) can be produced by converting the ester group of compound (15) into a carboxyl group under basic or acidic conditions or by a commonly used method. If necessary, it can be produced, for example, by using an active ester, an acid anhydride, an acid halide, or the like by a method according to the description in the New Experimental Science Course 14th edition of the Chemical Society of Japan.
  • the starting compound of the compound (I) may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved. For example, the same salt as the salt that the compound (I) or the like may form Etc. are used.
  • the configurational isomer (E, Z form) of compound (I) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc. when isomerization occurs. And pure compounds can be produced. Also, New Experimental Chemistry Course 14 (The Chemical Society of Japan), pages 2 5 1 to 2 53, 4th edition Experimental Chemistry Course 1 9 (The Chemical Society of Japan), pages 2 7 3 to 2 7 4 In accordance with the above method and similar methods, the isomerization of the double bond proceeds by heating, acid catalyst, transition metal complex, metal catalyst, radical species catalyst, light irradiation or strong base catalyst, and the corresponding pure isomer It can also be obtained.
  • Compound (I) may form a stereoisomer depending on the type of substituent, and the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
  • Compound (I) may be a hydrate or non-hydrate.
  • the deprotection reaction, the acylation reaction, the alkylation reaction, the hydrogenation reaction, the oxidation reaction, the reduction reaction, the carbon chain extension reaction, and the substituent exchange reaction may be performed alone or in combination, as desired Compound (I) can be synthesized by combining the above. .
  • the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. If it is obtained as a salt, it may be converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • each can be isolated by the separation and purification means, if desired.
  • compound (I) is a racemate, it is separated into d-form and 1-form by ordinary optical resolution means. Can.
  • a functional group such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxy group
  • it may be subjected to the reaction after introducing a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
  • the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting group e.g., formyl or optionally substituted, respectively - 6 alkyl - carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), Hue - Rukarupo alkenyl, C j- 6 Anorekokishi Ichiriki carbonyl (e.g., main butoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl etc.), phenylcarbonyl, —.
  • Aralkyloxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl
  • trityl phthaloyl, etc.
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • C- 6 alkyl-strength luponyl eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.
  • the number of substituents is, for example, about 1 to 3.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method equivalent thereto may be used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetra A method of treatment with butyl ammonium fluoride, palladium acetate or the like or a reduction reaction is used.
  • Compound A other reaction intermediates and their starting compounds obtained in this way can be obtained from the reaction mixture by methods known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin layer It can be isolated and purified by using means such as chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
  • the salt of compound A is in accordance with means known per se, for example by adding an inorganic or organic acid if compound A is a basic compound or an organic base if compound A is an acidic compound. Alternatively, it can be produced by adding an inorganic base.
  • compound A can have optical isomers, these individual optical isomers and Any of these mixtures are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers can be optically resolved according to a method known per se or can be produced individually.
  • Compound A may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • Compound A may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 1 C, 35 S, 1 25 I, etc.).
  • the GSK-3 inhibitor of the present invention is useful as a safe pharmaceutical because it selectively inhibits GSK-3, has low toxicity, and has few side effects.
  • the GSK-13 inhibitors of this study are excellent GSK-3 selective inhibitors against mammals (eg, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hidge, monkey, human, etc.) GSK-3 related pathology or disease such as metabolic disease (eg, diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes) due to its effects and (oral) absorption, (metabolism) stability, etc.
  • glucose intolerance obesity, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, dyslipidemia (hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HD L bloodemia, postprandial hyperlipidemia) Etc.), cardiovascular diseases (eg, hypertension, cardiac hypertrophy, angina pectoris, arteriosclerosis, etc.), inflammatory diseases (eg, allergies, asthma, rheumatism, etc.), cirrhosis, alcoholic hepatitis, Bone rough It can be used from the prevention and treatment Contact Yopi impaired glucose tolerance as a migration inhibitor to diabetes.
  • dyslipidemia hypercholesterolemia, low HD L bloodemia, postprandial hyperlipidemia
  • cardiovascular diseases eg, hypertension, cardiac hypertrophy, angina pectoris, arteriosclerosis, etc.
  • inflammatory diseases eg, allergies, asthma, rheumatism, etc.
  • cirrhosis alcoholic hepatitis
  • Bone rough It can be used from the prevention and treatment
  • Alzheimer's disease In the area of neurological diseases, it has a neural stem cell differentiation promoting action. Because of this, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment (MCI), Huntington's chorea, Parki Nson disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, cerebellar spinal degeneration, Pick disease, peripheral neuropathy and other neurodegenerative diseases and schizophrenia, depression, insecurity, It is used as a prophylactic and therapeutic agent for mental disorders such as manic depression and PTSD (post-traumatic stress disorder; hereinafter abbreviated as PTSD). It can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for ischemic diseases such as cerebral infarction and myocardial infarction due to its cytoprotective and functional regeneration effect. Among them, a prophylactic / therapeutic agent for diabetes or neurodegenerative diseases is preferable.
  • MCI mild cognitive impairment
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 1 26 mg no d 1 or higher, 75 g oral budu glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose in venous plasma) Concentration) is 200 mgZd l or more, and as needed, blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 20 OmgZd 1 or more.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) of 1 26 mg / d 1 or more and a 75-g transglucose tolerance test 2 hour value (in venous plasma).
  • the glucose concentration is 200 mgZd 1 or more.
  • impaired glucose tolerance means that fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 126 mg / d 1 and 75 g trans glucose load test 2 hour value (venous Glucose concentration in plasma) Force 140mg / d 1 or more 2 0 OmgZd is a state showing less than 1.
  • ADA reports that fasting blood glucose (glucose concentration in venous plasma) is 1 O mg / d 1 or more 1 26 mg / d 1 but not full, I FG (Imp aired F asting G lucose) Call.
  • the 75 g oral pudou glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / d 1 Is called I FG (Imp aired F asting Glyc em ia).
  • Compound A of the present invention is diabetic, borderline type, impaired glucose tolerance, I FG (Imp aired F asting G lucose) and I FG (Imp aired F asting G lyc em ia) determined by the above new criteria. It is also used as a preventive-therapeutic agent. Furthermore, the compounds of the present invention prevent the progression to diabetes, borderline, glucose intolerance, I FG (Impaired F asting G lucose) or IFG (I maired F asting G lyc em ia) You can also.
  • acetylcholine esterase inhibitors eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil (TAK-147), etc.
  • anti-dementia drugs memantine, etc.
  • ] 3 amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation And / or deposition inhibitors, secretase inhibitors eg, 6- (4-biphenylyl) methoxy 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) ) Methyl 2- (N, N-dimethylamino) Methyltetralin, 6- (4-Biphenylyl) Methyl 2- (N, N-Dipropylamino) Methyltetralin
  • Parkinson's disease drugs eg, dopamine receptor agonists (L-DOPA, promocributene, pergolide, etc.
  • Talipexol brush pexol, strong belgolin, adamantazine, etc.
  • monoamine oxidase (MAO) inhibitors deprenyl, sergiline (selegiline), remacemid, riluzole, etc.
  • anticholinergic agents eg, trihexiphe -Jill, biperiden, etc.
  • COMT inhibitors eg, Yen Takapon, etc.
  • Amyotrophic lateral sclerosis drugs eg, riluzole, etc.
  • abnormal behavior associated with dementia progression eg.
  • DMARDs anti-cytodynamic drugs
  • TNF inhibitors MAP kinase inhibitors, etc.
  • steroid drugs eg, dexamethasone, hexestrol, cortisone acetate, etc.
  • urinary incontinence / frequent urine treatment eg, Flavoxate hydrochloride, oxiputinine hydrochloride, propiverine hydrochloride, etc.
  • phosphodiesterase inhibitors eg, (quenate) sildenafil, etc.
  • dopamine agonists eg, apomorphine, etc.
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine, etc.
  • sex hormones Or derivatives thereof eg, progesterone, estradiol, estradiol benzoate, etc.
  • osteoporosis treatment agents eg, alphacalcidol, calcitriol, enolecatonin, salmon calcitonin, estriol, ipriflavone
  • neural stem cells / progenitor cells prepared from neural tissue or fetal neural tissue transplantation, and in combination with drugs such as immunosuppressive agents after such transplantation.
  • insulin preparations eg, ushi, animal insulin preparations extracted from porcine knees; E. coli, yeast-synthesized human insulin preparations; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Hula Or insulin derivative (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, oral ciglitazone or its maleate, GI-262570, JTT 501, MC C-555, etc.) , YM—440, R P-297, CS—01 1, F K-614, WO 99/585 10, compounds described in (for example, (E) — 4 1 [4 1 (5 —Methyl 1 2 —Fuel) 4-Oxazolylmethoxy) benzyloxymino] —4 monophenylbutyric acid), NN—622, AZ—242, BMS—298585, ONO—58 1 6, LM-41 56, BM-1 3—1 258, MB X-102, GW
  • 3 Agonist eg CL 1 3 1 6.243, SR—586 1 1—A, UL—TG—307, SB—226 552, AJ—96 77, BMS—1 96.085, AZ—40140, etc.
  • Phosphotyrosine phosphatase inhibitors eg, vanadic acid, etc.
  • gluconeogenesis inhibitors eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose mono-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.
  • SGLU T sini um— glucosecotransporter
  • 3 ⁇ 4L harmful agents eg, T-1095, etc.
  • Antidose reductase inhibitors eg, torrestat, enoleorestat, zenarestat, zoponolestat, minanorestat, fidarestat (SNK-860), CT-1 1 2 etc.
  • Neurotrophic factor eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.
  • neurotrophic factor production ⁇ secretory promoter [eg, W Neurotrophin production as described in 001/14372 ⁇ Secretion promoter (eg 4 — (4—Black mouth Fuerinole) 1 2-— (2-Methinore 1—Imidazolinole) 1 5— [3 — (2-Methylphenoxy ) Propyl] oxazole etc)],
  • PKC inhibitors eg, LY-33353 1 etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT 946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT 766), £ 0 -226
  • Antihyperlipidemic agents include, for example, HMG—CoA reductase inhibitors (eg, brapastatin, simvastatin, oral pastatin, atonolevastatin, funolevastatin, ripanstatin, cerivastatin, itapastatin, ZD-4522, or those Salts (eg, sodium salts, etc.), fibrate compounds (eg, bezafibrate, beclobrate, binifiprate, ciprofiplatate, clinofiprate, clofibrate, clofipric acid, ethofibrate, fienofibrate, gemfiprogi / res , Nicofibrato, pyrifiprate, roufibrate, simfibrato, theofibrate, etc., squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in W097 / 10224, for example, N— [[(3 R, 5
  • Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetinore, rosanoletane, eprosanoletan, banoresantan, tenolemisanoletan, ilbesartan, Etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, two Fezipin, Yucardipine, Amlodipine, Efonidipine, etc.), Potassium Channel Nore Opening Agent (eg, Leb Chroma Force Rim, L-271 52, AL 0671, NIP 1-121, etc.), Clondidine, etc.
  • angiotensin-converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, candesartan cilexetinore,
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfunolamine, fuentenoremine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindonore, fenenoreprononoreamine, clobenzolex) ) Knee lipase inhibitor (eg, orlistat, etc.)] 3 3agonist (eg, CL 1 3 1 6243, S R-586 1 1 -A s UL—TG—307, SB—226 552, AJ-9677 BMS—1 96085, AZ—40 140, etc.) Peptide appetite suppressants (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), Cholecystokininagonist (eg, Lynchtripto, FPL—1 5849, etc.) ) Etc.
  • central anti-obesity drugs eg, dexfenflur
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromine, calcium salicylate theopromine), thiazide preparations (eg, etizide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydrofurno Remethiazide, Benchnorebrothol thiazide, Penfunoretide, Polythiazide, 'Methiclothiazide, etc.), Anti-aldosterone preparations (eg, spironolacton, triamterene, etc.), Carbonic anhydrase inhibitors (eg, Acetazolamide, etc.), Chlorosulfonamide System preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, pumetanide, furosemide
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg,. Mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etopoxide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg,. Mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin etopoxide and the like.
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides with immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), genetic engineering techniques.
  • the resulting site force in eg, interferon, interleukin (IL), etc.
  • Koloyu stimulating factor eg, condylar granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1 interleukin
  • IL-2 interleukin
  • IL — Interleukins such as 1 2 are preferred.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, etc.), sulfarin (eg, sulfarin phosphine), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (eg Examples include urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlovidin hydrochloride, cilostazol, icosapentate ethyl, beraprost sodium, sulpodalelate hydrochloride, etc.).
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, etc.
  • sulfarin eg, sulfarin phosphine
  • antithrombin drug eg, ar
  • cachexia-improving drugs examples include cycloxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, 49th, 5 '9 35-59 pages 39, 1 989 Progesterone derivatives (eg, megestero-monoreacetate) [Journal of Clinical On cology, 1st, 2nd 213-225, 1994] , Carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclobramids, tetrahydrocannabinol (both literatures are the same as above), fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) (British Journal of Cancer, Vol. 68, 3 14-3 1 8; 1 99 3), Growth Hormone, IGF-1 or Evil Examples include antibodies to TNF-a, LIF, IL-16, and oncostatin M, which are factors that induce fluid quality.
  • cycloxygenase inhibitors eg, indometh
  • a biologic eg, antibody
  • Antibody opi vaccine preparations include, for example, vaccine preparations for angiotensin II, vaccine preparations for CETP, CETP antibodies, antibodies against TNFa antibodies and other site-in, amyloid J3 vaccine preparations, type 1 diabetes vaccines (Such as Peptof's DIAPEP-2 7 7), anti-HIV antibodies and HIV-actin preparations, as well as cytokines, renin and angiotensin-based enzymes.
  • gene therapy methods include, for example, therapies using genes related to cytokines, renin angiotensin enzymes and their products, G proteins, G protein-coupled receptors and their phosphorylases, NF ⁇ B
  • Treatment methods using DNA decoys such as decoys, treatment methods using antisense, genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism (eg, cholesterol or triglycerides' or HDL-cholesterol or blood phospholipids) (Eg, genes related to metabolism, excretion, and absorption), enzymes and proteins involved in angiogenesis therapy for peripheral vascular occlusion (eg, growth factors such as HGF, VEGF, etc.) )
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, sputum regeneration, and blood vessel regeneration, cell transplantation using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.), and artificial organs using tissue engineering (such as artificial blood vessels and It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet.
  • bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.
  • tissue engineering such as artificial blood vessels and It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet.
  • Compound A or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • pharmacologically acceptable As the carrier to be obtained, various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents, solubilizers, suspensions in liquid preparations It is formulated as an agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention containing Compound A or a salt thereof is, for example, a tablet (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules when administered orally. (Including soft capsules, microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, etc.
  • dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, infusions, drops, and sittings Agents and the like.
  • suitable bases eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer and glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester It is also effective to make a sustained-release preparation in combination with
  • the content of compound A or a salt thereof in the medicament of the present invention varies depending on the form of the pharmaceutical preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight, based on the whole preparation. is there.
  • a method for producing Compound A or a salt thereof in the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • carriers such as excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, etc. that are usually used in the pharmaceutical field when manufacturing into the dosage forms
  • various preparation additives such as sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and the like can be contained in appropriate amounts.
  • compound A or a salt thereof when compound A or a salt thereof is produced into tablets, it can be produced by adding excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and is produced into pills and granules. In this case, it can be produced by adding an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients and the like are used for powders and capsules, sweeteners are used for syrups, and suspending agents and surfactants are used for emulsions and suspensions. Emulsification An agent etc. can be contained and manufactured.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders include 5 to 1 0 weight 0/0 starch paste solution, 1 0 to 2 0 by weight 0/0 gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5 weight 0/0 tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution
  • disintegrants include sodium alginate solution, glycerin, etc. Starch, calcium carbonate and the like.
  • lubricants examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweeteners examples include pudou sugar, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, carboxymethylenosenololose sodium, methinorecellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, dragant, gelatin, polysonolevate 80 and the like.
  • the medicament of the present invention containing Compound A or a salt thereof can be safely used with stable and low toxicity.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition and weight, type of compound, route of administration, etc. For example, when administered orally to patients with diabetes, neurodegenerative diseases, etc. kg)
  • the daily dose is about 1 to 100 mg as an active ingredient (compound A or a salt thereof), preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 20 O mg, which can be administered once or divided into 2 to 3 times.
  • the compound A or its salt When the compound A or its salt is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
  • a liquid eg, injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., for example, in the form of injection, usually about 0.0 lmg to about 10 O mg per kg body weight, preferably Conveniently, about 0.01 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 2 O mg is administered by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, as well as subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like, and sustained-release preparations include iontophoretic transdermal agents.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound A of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid.
  • aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (for example, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.).
  • alcohol eg ethanol
  • polyalcohol eg propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactant eg polysorbate 80, HCO-50
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with a dissolution aid (for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol, etc.).
  • a dissolution aid for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol, etc.
  • Buffers for example, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents for example, benzalkonium chloride, pro-hydrochloride-in, etc.
  • stabilizers for example, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • the prepared injection solution is usually filled in ampoules.
  • the mode of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) the compound of the present invention.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Root temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates mo 1 / mo 1% for the yield,% by volume for the solvent used in the chromatography, and% by weight for the other. Proton NMR spectra, such as OH and NH protons that cannot be confirmed by Proad, are not listed in the data.
  • Double tob doublet (d o u b l e t o f d o u b l e ts)
  • CD C 1 a Deuterated chloroform
  • Reference Example 1 4 1 2 1 1 H-pyrazole 1-methyl rubonate (2.0 g, 1 1.7 mm o 1), choi methinole (2.0 g, 1 4. A mixture of 0 mm o 1), potassium carbonate (1.62 g, 1 1.7 mm o 1) and acetone (6 OmL) was stirred at 30 ° C. for 5 hours. The mixture was diluted with water and extracted with black mouth form. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a mixture of 5 g, 10.2 mmo 1), 10% palladium carbon (20 Omg) and ethanol (20 mL) was stirred at 65 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere.
  • the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel chromatography, raffiy (ethyl acetate) to give 0.44 g (yield 7 1%) of the title compound. Obtained. .
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate 1: 1) to obtain 0.91 g (yield 44%) of the title compound.
  • Ethylenediamine (1 8 2 mL) was gradually added with 6-chloroecotinonitryl (12.5 g, 90.6 mm o 1) over 15 minutes.
  • potassium carbonate 50. l g, 36 2 mm o 1 was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • DMF (10 OmL) was added to the residue, and the mixture was further concentrated under reduced pressure. The obtained white solid was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to obtain 9.57 g (yield 65%) of the title compound.
  • the reaction mixture was neutralized with 6N hydrochloric acid (8.53 mL), diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (7.75 g, yield 92%). 305–3 10 ° C (decomposition).
  • Reference Example 3 4-Hutlow 1- (Tetrahydrol 2 H-Pyran-2-ylol) 1 1 H-Pyrazolone 1-Methylole of norebonic acid (7.5 g, 29.4 mm o 1) obtained in Reference Example 3 9 ), Ammonium formate (8 g) and methanol (1 50 ml) were mixed with 10% palladium carbon (50% water content, 0.8 g) and stirred for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure to give 4-amino-1- (tetrahydro 2 H-bilan-2- ⁇ T) 1 1-H-pyrazole-3-methyl methyl boronate as an oil. .
  • the reaction mixture was neutralized with 6N hydrochloric acid (12.9 ml), diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (4.95 g, yield 72%). Melting point 3 1 0— 3 1 2 ° C ( ⁇ solution).
  • liquid chromatography / mass spectrometry spectrum (LC-MS), preparative liquid chromatography and nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) were measured under the following conditions.
  • N-Isopropyl 4-41 ((Phenoxycetyl) amino) 1 1H-pyrazole — 3-carboxamide... 1 Reference Example 4 4-aminol obtained in 1 N-Isopropyl 1 H-pyrazole 1 3-force Noreboxamide
  • phenoxyacetic acid (10.9 mg, 0.02 mmo 1)
  • diisopropyl carbodiimide (1 1.3 ⁇ L, 0.072 mm ⁇ 1)
  • Sweet 1 "1081; (1 1. Omg, 0.072 mm o 1) was added at room temperature. After 12 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (ImL) and purified by preparative HPLC to obtain 1. lmg (yield 61%) of the title compound 1 as an amorphous substance.

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Description

明細書
ピラゾール化合物
技術分野
本発明は医薬として有用な G 1 y c o g e n S y n t h a s e K i n a s e 3 (グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3、 GSK- 3) 阻害作用を有するビラ ゾール化合物およびその用途に関する。
背景技術
G S K— 3は、 グリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活性化するキナーゼと して見出されたが、 現在に至るまでに A c y l C oA c a r b o x y l a s e ， ATP— c i t r a t e l y a s e, I n s u l i n r e c e p t o r s u b s t r a t e - 1など代謝および情報伝達関連の各種蛋白群のリン酸を介 して脂肪酸酸化 ·合成ゃィンスリン情報伝達の異常に関与していることが知られ ている。 さらに GSK— 3は各種構造蛋白質をリン酸化しそれらの機能を調節し ている事が知られており、 中でも t a u (タウ） 蛋白質のリン酸化はァルツハイ マー病の発症との関連で注目されている。 また G SK— 3は各種の転写因子のリ ン酸ィ匕に 関 し、 特に a c t i v a t o r p r o t e i n— 1， c y c l i c AM P r e s p o n s e e l eme n t D i n d i n g p r o t e i n, t h e nu c l e a r f a c t o r o f a c t i v a t e d T c e l l s , e a t s h o c k f a c t o r— 1, b— c a t e n i n , My c, C/EBPや NF K— bなどを活性化することから、 その阻害剤はァ ルツハイマー病、 脳卒中、 躁鬱病、 統合失調症、 ガン、 I I型糖尿病や肥満の治 療薬として期待されている。
インスリン情報伝達系において GSK— 3は A k t (プロテインキナーゼ B ： PKBとも記載される） によるリン酸化を介して負に制御されているが、 糖尿病 患者では GSK— 3遺伝子発現の亢進とインスリン機能不全が重複することによ り、 G S K— 3の活性上昇と脂肪酸合成 'インスリン抵抗性が相乗的に惹起され ていると考えられる。 また GSK— 3は CZEB Pのリン酸化を介して脂肪細胞 分化 ·成熟過程を正に制御していることから、 G S K— 3活性の上昇は肥満の要 因となり、 ひいては糖尿病を増悪させる。 実際、 G S K— 3阻害剤投与により I I型糖尿病モデル動物のィンスリン抵抗性が改善されることが報告されている他 、 我々は独自の知見として G S K— 3阻害剤が脂肪細胞の分化 ·成熟を抑制し、 抗肥満作用を発現することの他、 同剤が膝 細胞の糖依存性のィンスリン分泌作 用を亢進させることも明らかにしている。 これらの知見を考え併せると、 G S K 一 3は肝臓、 骨格筋、 脂肪、 膝臓などインスリン標的組織において糖尿病発症に 対し相加 ·相乗的に関与しており、 G S K— 3阻害剤はこれらの要因を解除する ことにより肥満 ·糖尿病の有効な治療薬となりうると考えられる。
アルツハイマー病脳において G S K - 3の活性化がおきていることが報告され ており、 アルツハイマー病の 2大病理所見である老人斑および神経原線維変化に 関与していると考えられている。 アミロイド前駆体蛋白の代謝において G S K— 3は γセクレターゼと連関し、 老人斑の主要構成成分である アミロイド蛋白の 産生を正に制御しているとされている。 また神経原線維変化の主要構成成分であ る t a u (タウ） 蛋白については、 G S K— 3がリン酸化を亢進し軸索輸送を障 害、 最終的には神経変性を惹起するとざれている。 G S K— 3は神経細胞生存に 重要な P 1 .3キナーゼ〜 A k t系情報伝達の下流に位置し、 神経細胞死の際に活 性化されることも知られている。 すなわち G S K— 3阻害剤は神経変性を抑制し うるのみならず、 ァルツハイマー病における 2大病変を抑制しうることが予測さ れる。 我々は独自の知見として P I 3キナーゼ〜 A k t系情報伝達が神経新生お よび再生に重要な働きを担っていることを明らかにしており、 その下流に存在す る G S K— 3を阻害することにより神経新生が促進されることを見出した。 すな わち我々の新知見を併せると G S K— 3阻害剤はアルツハイマー病における 2大 病変を抑制するのみならず、 神経変性を抑制する 同時に神経新生を誘導し機能 の再生を果たしうる可能性が考えられる。 上記特性を有する G S K— 3阻害剤は 究極のアルツハイマー病治療薬となりうるのみならず、 パーキンソン病などの神 経変性疾患や脳血管障害などの治療薬としても有効であると思われる。 さらには A k t系情報伝達の低下が報告されており、 GS K—
えられうる。
GSK— 3阻害活性を有する化合物としては、 下記の化合物が知られている。 (1) プリン、 ピリミジン誘導体
Figure imgf000005_0001
などの WO 200220495に記載の化合物
Figure imgf000005_0002
, halo-alkyl, OH, alkoxy, N02l CN- などの E P 36099 -A 1記載の化合物 nyl, C3-6 cycloalky!,
Figure imgf000005_0003
l
などの E P 1 136482 -A 1 , E P 1 136483、 E P 364 86— A 1 WO 2002/18386 -A 1などに記載の化合物
(2) ァゾール誘導体
Figure imgf000006_0001
などの WO 2002057259 -A 2に記載の化合物
Figure imgf000006_0002
などの WO 2003004478に記載の化合物
Figure imgf000006_0003
Y： CH or N
R1: alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, · · ·
R2: aryl or hetroaryl
などの WO 200224694—A 1、 WO 200250073—A 1に記載の 化合物 ·
Figure imgf000006_0004
A: alkylene, CO or bond
B: CO, SO, S02, C=NOR or bond
D: OH, halo, CN, N02, alkoxy, · · '
E: alk(en)yl, alkynyl, alkylthio, alkoxy, C02H, alkoxycarbonyl, subs-Ph, Py などの WO 0 1Z5656 7—A 1に記載の化合物
(3) マレイミ ド誘導体
Figure imgf000007_0001
などの WO 200021927、 WO 200038675および WO 20017
Figure imgf000007_0002
などの WO 2002/10158に記載の化合物
(4) その他の複素環化合物
Figure imgf000007_0003
などの C h e m i
記載の化合物
Figure imgf000007_0004
などの WO 01/60374— A 1に記載の化合物
(5) AT P非拮抗型化合物として、 チアジアゾリジノン誘導体である 日本国特許庁 7.3.2006
Figure imgf000008_0001
J. Me d. C h em. , 2002, 45 (6) , 1 292— 1299に記載の 化合物
などが知られている。
一方、 ピラゾール化合物としては、 下記の化合物が知られている。
(1) 抗菌剤、 抗真菌剤として、 以下の化合物が報告されている （国際公開第 0
2/094793号パンフレット） 。
(a) N—メチ /レー 2， 5—ジメチノレ一 4一 { 2一 [4一 (4一二ト口フエノキ シ） フエニル] ァセチノレアミノ } 一 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、 お よび
(b) N—メチルー 4— { 2 - [4一 （4一クロ口フエノキシ） フエニル] ァセ チルァミノ） 一 2， 5—ジメチルー 2 H—ピラゾーノレ一 3—カノレポキサミ ド。
Figure imgf000008_0002
(2) ホスホジエステラーゼ I V阻害剤として、 以下の化合物が報告されている (ジャーナル 'ォブ ' コンピュータ1——エイデッド 'モレキュラー 'デザイン （ j o u r n a l o i C omp u t e r— A i d e d Mo l e c u l a r De s i g n) 、 15卷、 9号、 767— 785頁、 2001年） 。
N— （ 9ーメチノレー 4一ォキソ一 1一フエュノレ一 3 ' 4' 6, 7—テトラヒ ドロ 一 [1， 4] ジァゼピノ [6， 7, 1 - h i ] インドール一 3—ィル） 一4—ァ セチルアミノー 2， 5—ジメチルー 2H—ピラゾール一 3—力ルポキサミド。
6 差替え用紙（規則 26) 日本国特許庁 27.3,2006
Figure imgf000009_0001
(3) 抗菌剤として、 以下の化合物が報告されている （パマジ一 （P ama z i e) 、 53巻、 5号、 346— 348頁、 1998年） 。
( a ) N—フエ二ルー 4一べンゾイノレアミノー 2ーェチルー 5ーメチルー 2 H— ピラゾールー 3一力ルポキサミ ド、
(b) N—フエ二ノレ一 2ーェチノレー 5ーメチノレ一 4― ( 2一二トロべンゾイノレア ミノ） 一 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミド、
(c) N— （4一クロ口フエュノレ） 一 2—ェチノレ一 5—メチノレー 4— (4ーュ ト 口べンゾィルァミノ） 一 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、 および
(d) N—フエ二ルー 2—ェチルー 5—メチル一 4一 （4—メチルベンゾィルァ ミノ) 一 2 H—ビラゾールー 3—力ノレボキサミ ド。
Figure imgf000009_0002
(4) 以下の化合物の合成が報告されている （ジャーナル .ォプ 'ヘテロサイク リック 'ケミストリー (J o u r n a l o f He t e r o c y c l i c C h em i s t r y) N 32卷、 3号、 835— 839頁、 1995年） 。
(a) N—メチルー N— ( 2—フエ二ルー 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一4— ァセチルァミノー 2—ェチルー 5—メチルー 2 H-ピラゾールー 3—力/レポキサ ミ ド、、
差替え用紙（規則 ) (b) N—メチル一 N— (5—メチルー 2—フエ-ルー 2H—ピラゾールー 3 _ ィノレ） 一 4ーァセチノレアミノー 2—ェチノレ一 5—メチノレー 2 H—ピラゾーノレ一 3 —カルボキサミド、
(c) N—メチノレ一 N— （2—メチルー 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一4—ァ セチノレアミノー 2—ェチノレ一 5—メチノレー 2 H—ピラゾーノレ一 3—カノレボキサミ ド、 および
(d) N— （2, 5—ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 N—メチル一 4ーァセチルァミノー 2—ェチルー 5—メチル一 2 H—ピラゾールー 3—カルボ キサミド。
Figure imgf000010_0001
(5) 農薬、 殺虫剤として、 以下の化合物が報告されている （日本農芸学会誌、 16巻、 4号、 623— 629頁、 1991年および欧州特許出願公開第 289 879号明細書）
(a) N— (4一 t e r t—プチルペンジル） 一 4ーァセチルアミノー 2， 5一 ジメチル一 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミド、
(b) N- (4一 t e r t—プチノレべンジノレ） 一 4一 （ 2—クロロアセチノレアミ ノ） 一 2， 5—ジメチルー 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、 および
( c ) N— (4— t e r t—プチノレべンジノレ） 一 4一べンゾイノレアミノー 2 , 5 —ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3一カルボキサミ ド。
差替え用鈉（規則 26) . .
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(6) 炎症および癌の治療剤、 CXC—ケモカイン受容体アンタゴェストとして
、 以下の化合物が報告されている （国際公開第 03/057676号パンフレツ トおよび国際公開第 03ZO 31440号パンフレツト）
(a) N, N—ジメチルー 4—メタンスルホニルアミノー 1—メチル一 5— [1 —メチル一 2， 5—ジォキソー 4一 （ 1一フエ-ルプロピルァミノ） 一2, 5— ジヒ ドロ一 1 H—ピロ一ルー 3—ィノレアミノ] — 1 H—ピラゾールー 3—力ルポ キサミ ド、
(b) N, N—ジメチノレ一 5— [2， 5—ジォキソ一 4— (1一フエニルプロピ ルァミノ） 一2, 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロール一 3—ィルァミノ] —4—メタ ンスルホニルァミノ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、
(c) N, N—ジメチルー 5— (4—クロロー 1—メチル一2, 5—ジォキソー 2, 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ） 一 4一メタンスノレホニル アミノー 1一メチル一1H—ピラゾールー 3—力ルポキサミド、 および
(d) N, N—ジメチルー 5— （4—クロロー 1—メチル一 2， 5—ジォキソー 2, 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ） 一 4—メタンスルホニル アミノー 1ーメチルー 1 H—ビラゾールー 3一力ルポキサミ ド。
9 差替え用紙 (規則 26)
Figure imgf000012_0001
しかしながら、 これらのピラゾール化合物が G S K— 3阻害作用を有すること は、 これまで知られていなかった。
発明の開示
従来の GSK— 3阻害作用を有する化合物は、 GSK— 3阻害作用が必ずしも 十分ではなく、 また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、 有効 性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。 また、 物性 （安定性、 溶 解性など） 、 経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、 医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、 G S K— 3関連病態ま たは疾患に有効な医薬として優れた GSK— 3阻害剤の開発が切望されている。 本発明は、 GSK— 3関連病態または疾患の予防 ·治療剤として、 有用でかつ 安全な G S K— 3阻害剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、 種々鋭意研究を重ねた結果、 後記式 （1。） および （I ) で表 わされるピラゾール化合物またはその塩が、 その特異的な化学構造に基づいて、 予想外にも優れた GSK— 3特異的阻害活性を有し、 更に安定性 .溶解性等の医 薬品としての物性においても優れた性賓を有しており、 哺乳動物の G S K— 3関 連病態または疾患の予防 ·治療剤として安全かつ有用な医薬となることを見出し 、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
(1) 式
Figure imgf000013_0001
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイル基を；
Rbは、 置換されていてもよいァシルアミノ基を示す。 ]
で表される化合物またはその塩 （但し、 以下の化合物を除く。 ） ；
1) N—メチルー 2, 5—ジメチル一 4一 { 2 - [4一 （4一二トロフエノキ シ） フエニル] ァセチルァミノ } ― 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
2) N—メチルー 4 - { 2― [4 - (4一クロロフエノキシ) フエニル] ァセチ ルァミノ } 一 2， 5—ジメチル一 2 H—ビラゾールー 3—力ルボキサミ ド、
3) N- (9ーメチノレー 4一ォキソ一 1—フエ-ノレ一 3, 4, 6， 7—テトラヒ ドロ一 [1, 4] ジァゼピノ [6， 7， 1— h i] インドールー 3—ィル） 一4 ーァセチルアミノー 2, 5—ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド
4) N—フエ二ノレ一 4一べンゾィルァミノ一 2—ェチルー 5—メチル一 2H—ピ ラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
5) N—フエニノレー 2—ェチノレ一 5—メチノレー 4— ( 2—二 トロべンゾィノレアミ ノ） 一 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、
6) N— (4—クロ口フエ-ル） 一 2—ェチルー 5—メチルー 4一 （4—ニトロ ベンゾィルァミノ） 一 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
7) N—フエ二ルー 2—ェチルー 5—メチル一 4— (4一メチルベンゾィルアミ ノ） 一 2 H—ビラゾールー 3—力ルポキサミ ド、 8) N—メチルー N— (2—フエ二ルー 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一4ーァ セチルァミノー 2—ェチルー 5—メチルー 2 H—ピラゾーノレ一 3—力ルポ.キサミ ド、、
9) N—メチル一 N— (5—メチル一 2—フエ-ルー 2H—ピラゾーノレ一 3—ィ ノレ） 一4ーァセチノレアミノ一 2—ェチノレ一 5—メチノレ一 2 H—ピラゾーノレ一 3— カルボキサミ ド、
10) N—メチルー N— （2—メチル一 2 H—ピラゾール一 3—ィル） 一4ーァ セチルァミノー 2—ェチルー 5—メチル一 2 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、、
1 1) N— （2， 5—ジメチル一 2H—ピラゾールー 3—ィル） 一N—メチルー 4—ァセチルァミノー 2—ェチルー 5—メチルー 2 H—ピラゾールー 3—力ルポ キサミ ド、
12) N— （4一 t e r t—プチルベンジル） 一 4—ァセチルアミノー 2， 5— ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
13) N— （4一 t e r t—ブチルベンジノレ） 一 4一 （ 2—クロロアセチノレアミ ノ） 一 2， 5—ジメチル一 2H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、
14) N— '（4一 t e r t—プチノレべンジノレ） 一 4一べンゾイノレアミノー 2 , 5 一ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—カル.ポキサミ ド、
15) N, N—ジメチル一 4一メタンスルホュルァミノ一 1一メチル一 5— [ 1 —メチルー 2， 5—ジォキソ一 4一 （ 1—フエニルプロピルァミノ） ー2， 5— ジヒドロー 1 H—ピロール一 3—ィルァミノ] — 1 H—ピラゾールー 3—力ルポ キサミ ド、
16) N, N—ジメチルー 5— [2， 5—ジォキソー4一 （1一フエ-ノレプロピ ルァミノ） 一 2, 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ] —4一メタ ンスノレホニノレァミノー 1ーメチノレー 1 H—ピラゾーノレ一 3一力ノレボキサミ ド、
17) N, N—ジメチルー 5— (4—クロ口 _ 1—メチルー 2， 5—ジォキソ一 2， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ） 一4—メタンスノレホニル アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミド、
18) N, N—ジメチル一 5— (4—クロロー 1—メチルー 2， 5—ジォキソ一
2， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィ /レアミノ） 一 4一メタンスノレホニノレ アミノー 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド。
(2) 式 （1。） で表される化合物が、
式
Figure imgf000015_0001
(I)
[式中、
R1は、 置換されていてもよい炭化水素基、 または置換されていてもよい複素環 基を示し、
R2は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいは R1と R2は、 隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよ い含窒素複素環を形成し；
R3は、 水素原子、 または置換されていて.もよい炭化水素基を；
R4は、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置 換されていてもよいヒドロキシ基、 または置換されていてもよいアミノ基を； 環 Aは、
式
Figure imgf000015_0002
(式中、 R5は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 または置換され ていてもよいァシル基を； R6は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化 水素基を示す。 ）
で表されるビラゾール環を；および
Xは、 カルボニル基、 またはスルホエル基を示す。 ]
で表される化合物である上記 （1) 記載の化合物。
(3) R 2が水素原子である上記 （2) 記載の化合物。
(4) R1が、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換され ていてもよいチォ基、 置換されていてもよいスルフィエル基、 置換されていても よいスルホ-ル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 およ ぴ置換されていてもよい力ルポエル基から選択される 1〜 5個の置換基でそれぞ れ置換されていてもよい、 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 または C2— 6アルキニル基である上記 （2) 記載の化合物。
(5) R1が、
(I) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) アミノ基；
(4) 二ドロ基；
(5) シァノ基；
(7) モノ一又はジー — 6アルキルーァミノ基；
(8) モノー又はジー C6— 14ァリール一アミノ基；
(9) モノー又はジ一 C7一 16ァラルキルーァミノ基；
(10) N— ト 6アルキル— N— C6一 14ァリール一アミノ基；
(I I) N— 6アルキル一 N— （C — 6アルキル— C6— 14ァリール） —アミ ノ基； .
(1 2) N— Ci— eアルキル一 N— C7_167ラルキル一アミノ基；
(14) ハロゲン化されていてもよい 0 ー6アルコキシ基；
(1 5) Ci— eアルコキシ基で置換されていてもよい C — eアルキルチオ基； W
(18) エステル化されていてもよいカルボキシル基；
(1 9) 力ルバモイル基；
(20) チォカルバモイル基；
(21) モノ一又はジー — 6アルキル一力ルバモイル基；
(22) モノ一又はジー C6一 14ァリール一力ルバモイル基；
(23) モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
(24) カルボキシル基で置換されていてもよい C卜6アルキル一カルボニルァ ミノ基；
(25) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ュトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノー又はジ一 C — 6アルキル一アミ ノ基、 C6一 14ァリール基、 モノー又はジー C6— 14ァリールーァミノ基、 C3_8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ— アルコキシ 基、 C — 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィニル基、 アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノー又はジ— Ci— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ一。6_14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー Ci— 6アルキルースルファモイル基およびモノ一又はジー C6— 14ァリ一/レース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3傾の置換基で置換されていてもよい C6
- 14ァリールォキシ基；
(27) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C ^ 6アルキル基、 モノー又はジー C i— 6アルキル一アミ ノ基、 C6一 14ァリール基、 モノ一又はジ一 C6— 14ァリールーァミノ基、 C3一 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ一 Ci— 6アルコキシ 基、 じ 6アルキルチオ基、 C卜 6アルキルスルフィニル基、 アルキルス ルホ-ル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 カルパモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジー — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一 C — 6アルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジー C6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよぃ複素 環ォキシ基；
(3 1) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい アルキル基、 モノ一又はジー C アルキル一アミ ノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリール一アミノ基、 C3一 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ一 6アルコキシ 基、 6アルキルチオ基、 C i— 6アルキルスルフィュル基、 Ci— 6アルキルス ルホエル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイノレ基、 モノ—又はジーじ — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ一 C 6— 14ァリーノレ一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一
— 6アルキル一スルファモイル基およびモノー又はジー C 6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7
-16ァラルキルォキシ基；
(32) C j _6アルキルスルホニルォキシ基；
33) トリー C 6アルキルーシリルォキシ基；
34) 含窒素複素環一力ルポニル基；
35) C6— 14ァリ一ルーカルポニル基.；
36) C6_14ァリール—チォ基；
( 37) ハロゲン化されていてもよい C6— 147リール一スルホニル基；
38) 含窒素複素環—スルホニル基；および
39) シァノ基で置換されていてもよい含窒素複素環ーァミノ基
から選択される 1〜 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
C — eアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 または C2— 6アルキニル基である上記 (2) 記載の化合物。
(6) R1が、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 置換され ていてもよいチォ基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 お よび置換されていてもよいカルボニル基から選択される 1〜 5個の置換基で置換 されていてもよい d— 6アルキル基である上記 （2) 記載の化合物。
(7) R1が、
1) ハロゲン原子；
2) ヒ ドロキシ基；
3) アミノ基
4) ニトロ基
5) シァノ基
7) モノー又はジー Ci-eアルキル一ァミノ基；
8) モノ一又はジー C6— 14ァリール一アミノ基；
9) モノ一又はジ一 C7-167ラルキルーァミノ基；
10) N— Ci— 6アルキル一 N— C6— 14ァリールーァミノ基；
N—じ 6アルキル一 N— （ 6アルキル— C6_147リール） 一アミ ノ基；
12 N—〇ぃ 6アルキル一 N— C7_16ァラルキルーァミノ基；
14 ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ基；
15 〇' 6アルコキシ基で置換されていてもよい アルキルチオ基； 18 エステル化されていてもよい力/レポキシル基；
19 カノレバモイノレ基；
20 チォカルパモイル基；
21 モノ一又はジ一 C i— eアルキル一力ルバモイル基；
22 モノー又はジー C6_14ァリール一力ルバモイル基；
23 モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
24 カルボキシル基で置換されていてもよい アルキル一力ルポニルァ ミノ基；
(25) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C卜 6アルキル基、 モノ一又はジ一 一 6アルキル一アミ ノ基、 c6一 14ァリール基、 モノー又はジ一 c6— 14ァリール一アミノ基、 c3— 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ— Ci— 6アルコキシ 基、 — 6アルキルチオ基、 C i— 6アルキルスルブイ二ル基、 Ci— 6アルキルス
/レホニル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジ一 C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ一又 はジ一C6— 14ァリール一カルパモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一
C卜 6アルキルースルファモイル基およびモノ一又はジー c6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6
- 14ァリールォキシ基；
(27) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノ一又はジ一 — 6アルキルーァミ ノ基、 C6_14ァリール基、 モノ一又はジー C6_14ァリール一アミノ基、 C3-8 シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基、 6アルコキシ一 C — 6アルコキシ 基、 じ卜 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィュル基、 Ci-eアルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノー又はジー C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ一じ6 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー
C — 6アルキルースルファモイル基およびモノ一又はジー C6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素 環ォキシ基；
(31) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 エトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい — 6アルキル基、 モノー又はジー C 6アルキル一ァミ ノ基、 C6一 14ァリール基、 モノー又はジー C6_147リールーァミノ基、 C3_8 シクロアルキル基、 6アルコキシ基、 6アルコキシ一 C — 6アルコキシ 基、 Ci-eアルキルチオ基、 C卜 6アルキルスルフィニル基、 — 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジー C — 6アルキル—力ルバモイル基、 モノ—又 はジ一 c 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー C — 6アルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジー C6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7 ― 16ァラルキルォキシ基；
(32) Ci— 6アルキルスルホニルォキシ基；
(33) トリー — 6アルキルーシリルォキシ基；
(34) 含窒素複素環—カルボニル基；
(35) C6— 14ァリール一力ルポニル基；
(35) C6— 14ァリールーチォ基；
(37) ハロゲン化されていてもよい C6一 14ァリールースルホ -ル基；
(38) 含窒素複素環一スルホニル基；および
(39) シァノ基で置換されていてもよい含窒素複素環ーァミノ基
から選択される 1〜 5個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい ァ ルキル基である上記 （2) 記載の化合物。
(8) R 3が水素原子である上記 （2) 記載の化合物。
(9) R4が置換されていてもよいじ6ー14ァリール基または置換されていても よい複素環基である上記 （2) 記載の化合物。
(10) R5が水素原子である上記 （2) 記載の化合物。
(1 1) R6が水素原子である上記 （2) 記載の化合物。
(1 2) R5および R6が水素原子である上記 （2) 記載の化合物。
(1 3) Xがカルボニル基である上記 （2) 記載の化合物。
(14) 以下から選択される上記 （2) 記載の化合物：
N— （3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾー ルー 4一ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド； .
N—（3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾー ル— 4一ィル）一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド；
N— （3— ( ( (3, 3， 3—トリフルォロプロピル) ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾー/レー 4—ィル) ピリジン一 2—力ノレボキサミ ド；
4- (ベンゾィルァミノ） — N— (2—シァノエチル) 一 1 H—ピラゾールー 3一カルボキサミ ド；
N- (3— ( ( (3—イソプロポキシプロピル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1H ーピラゾールー 4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド；
N— (2—シァノエチル） 一4— (2—フロイルァミノ） 一 1H—ピラゾール 一 3一カルボキサミ ド：
N— (3— （ （ （3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピ ラゾール一4一^ ル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド；
N— （3— （ （ （2—イソプロポキシェチル） ァミノ） カルボニル) 一 1H— ピラゾーノレ一 4一^ fノレ） 一 6—メチノレニコチンアミ ド；
6—メチルー N— (3 - ( ( (2， 2， 2—トリフルォロェチル) ァミノ） 力 ルポ-ル） 一 1H—ピラゾール一4一^ ル） ピリジン一 3—カルポキサミ ド；お ょぴ
N— （3— （ （ （2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾー ノレ一 4ーィノレ） 一 6—メチノレピリジン一 3—カノレボキサミ ド。
(15) 上記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ。
(16) 上記 （1) 記載の化合物または上記 （15) 記載のプロドラッグから なる医薬。
(17) 上記 （1) 記載の化合物または上記 （15) 記載のプロドラッグを含 有する GSK— 3 ]3阻害剤。
(18) 上記 （17) 記載の GSK— 3 ]3阻害剤を含有する神経幹細胞分化促 進剤。 -
(19) 上記 （1) 記載の化合物または上記 （15) 記載のプロドラッグを含 有する神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療剤。
(20) 上記 （1) 記載の化合物または上記 （15) 記載のプロドラッグを含 有する血糖低下剤。
Figure imgf000023_0001
do)
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する G SK— 3 β阻害剤。
(22) 上記 （21) 記載の GSK— 3 阻害剤を含有する神経幹細胞分化促 進剤。
(23) 上記 （2 1) 記載の GSK— 3 阻害剤を含有する神経変性疾患また は糖尿病の予防 ·治療剤。
(24) 上記 （2 1) 記載の GSK— 3 /3阻害剤を含有する血糖低下剤。
(25) 式
Figure imgf000023_0002
[式中、 .，
環 Α0はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換されたカルパモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む G SK- 313阻害方法。
21 (26) 式
Figure imgf000024_0001
do).
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む神経幹細胞分化促進方法。
(27) 式
Figure imgf000024_0002
[式中、 ■
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有レていてもよいピラゾール環を；
Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む神経変性疾患または糖尿病の予防■治療方法。
(28) 式
Figure imgf000024_0003
[式中、
環 Αοはさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む血糖低下方法。
(29) GSK— 3 ]3阻害剤の製造のための式
Figure imgf000025_0001
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を；
Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
(30) '神経幹細胞分化促進剤の製造のための式
Figure imgf000025_0002
[式中、
環 A0はさらに 1または 2-個の置換基を有していてもよいピラゾール環を；
Raは、 置換された力ルバモイルを； .
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
(3 1) 神経変性疾患または糖尿病の予防，治療剤の製造のための式
Figure imgf000026_0001
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール
R aは、 置換された力ルバモイルを；
R bは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
( 3 2 ) 血糖低下剤を製造するための式
Figure imgf000026_0002
d o)
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を；
R aは、 置換された力ルバモイルを；
R bは、 置換されていてもよいァシルアミ を示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中の 「ハロゲン原子」 としては、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 「置換されていてもよいじ 6アルキル基」 、 「置換されていて もよい C 2— 6アルケニル基」 、 「置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基」 、 「置換されていてもよい C 3— 8シクロアルキル基」 、 「置換されていてもよい C
6一 1 4ァリール基」 、 「置換されていてもよい C 6ァラルキル基」 などが挙げ られる。
本明細書中の 「じ アルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 メチル、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチル、 ィソプチル、 s e c一プチ ノレ、 t e r t—プチル、 ペンチノレ、 イソペンチル、 ネオペンチノレ、 へキシルなど が挙げられる。
本明細書中の 「C2— 6アルケニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば 、 ビニノレ、 プロぺニノレ、 イソプロぺ二ノレ、 2—ブテン一 1ーィノレ、 4一ペンテン 一 1—ィル、 5—へキセン一 1ーィルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C2— 6アルキニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば 、 2—ブチン一 1ーィノレ、 4一ペンチン一 1ーィノレ、 5—へキシン一 1—ィノレな どが挙げられる。
本明細書中の 「C3— 8シクロアルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例 えば、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク 口へプチノレ、 シクロォクチノレ、 ビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプチル、 ォキソビシク 口 [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチルなどが挙げられる 本明細書中の 「C6_14ァリール基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば 、 フエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエユリ ノレ、 4ービフエ二リル、 2—アンスリルなどが挙げられる。 該 C6— 147リール は、 部分的に飽和されていてもよく、 部分的に飽和された C6一 14ァリールとし ては、 例えば、 インダニル、 テトラヒ ドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C7— 16ァラルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ば、 ベンジノレ、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 1 _ナフチルメチル、 2—ナフ チルメチル、 2 , 2—ジフエエノレエチノレ、 3—フエ二/レプロピノレ、 3， 3—ジフ ェニノレプロピル、 4—フエ二ルブチノレ、 5—フエ二ルペンチル、 2—ビフエユリ ルメチル、 3—ビフエ二リルメチル、 4ービフエ二リルメチルなどが挙げられる 本明細書中の 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「ヒ ドロキシ基」 、 「置換されていてもよい 1 0アルコキ シ基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキシ基」 、 「置換されていてもよい C
6一 1 4ァリールォキシ基」 、 「置換されていてもよい C 7 ^ 6ァラルキルォキシ基 j 、 「トリー 6アルキル一シリルォキシ基」 、 「置換されていてもよいじ
6アルキルスルホエルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環スルホニルォ キシ基」 などが挙げられる。
本明細書中の r C i ^アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば
、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ 、 t e r tーブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。 また、 本明細書中の 「C i— i。アルコキシ基」 としては、 上記 アルコキ シ基に加えて、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ などが挙げられる。
本明細書中の 「。 6アルコキシ一 C i— 6アルコキシ基」 としてほ、 特に断り のない限り、 例えば、 メ トキシメ トキシ、 メ トキシェトキシ、 ェトキシメ トキシ
、 エトキシエトキシなどが挙げられる。'
本明細書中の 「複素環ォキシ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換された ヒ ドロキシ基が挙げられる。 該複素環ォキシ基の好適な例としては、 テトラヒ ド ロビラニルォキシ、 チアゾリルォキシ、 ピリジルォキシ、 ビラゾリルォキシ、 ォ キサゾリノレオキシ、 チェエノレオキシ、 フリルォキシ、 テトラヒ ドロチォビラ二ノレ ォキシ、 1， 1 一ジォキシドテトラヒドロチォピラニルォキシなどが挙げられる 本明細書中の 「C 6— 1 4ァリールォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 フエノキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられ る。
本明細書中の 「C 7— 1 6ァラルキルォキシ基」 としては、 特に断りのない限り 、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシなどが挙げられる。 W 本明細書中の 「トリ一 C — 6アルキルーシリルォキシ基」 としては、 特に断り のない限り、 例えば、 トリメチルシリルォキシ、 t e r t—プチル （ジメチル） シリルォキシなど 挙げられる。
本明細書中の 「。^ 6アルキルスルホニルォキシ基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシなどが挙げ られる。
本明細書中の 「複素環スルホニルォキシ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で 置換されたスルホニルォキシ基が挙げられる。 該複素環スルホニルォキシ基の好 適な例としては、 チェニルスルホニルォキシ、 フリルスルホニルォキシなどが挙 げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいメルカプト基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「メルカプト基」 、 「置換されていてもよい 卜 1 0アルキル チォ基」 、 「置換されていてもよい複素環チォ基」 、 「置換されていてもよい C
6一 1 4ァリールチオ基」 、 「置換されていてもよい C 7 _ 1 6ァラルキルチオ基」 な どが挙げられる。
本明細書中の 「d— 6アルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 s e c—プチルチオ、 t e r t —ブチルチオなどが挙げられる。 また、 本明細書 中の 「C 一 1 0アルキルチオ基」 としては、 上記 — 6アルキルチオ基に加えて 、 へプチルチオ、 ォクチルチオ、 ノ二ルチオ、 デシルチオなどが挙げられる。 本明細書中の 「複素環チォ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換されたメ ルカプト基が挙げられる。 該複素環チォ基の好適な例としては、 テトラヒ ドロピ ラニルチオ、 チアゾリルチオ、 ピリジルチオ、 ビラゾリノレチォ、 ォキサゾリルチ ォ、 チェ二ルチオ、 フリルチォ、 テトラヒ ドロチォビラ-ルチオ、 1 , 1ージォ キシドテトラヒ ドロチォビラ二ルチオなどが挙げられる。
本明細書中の 「C 6 _ 1 4ァリールチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例 えば、 フエ二ルチオ、 1 一ナフチルチオ、 2—ナフチルチオなどが挙げられる。 本明細書中の 「c 7 _ 1 6ァラルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の 「複素環基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 環構成原 子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1又 は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環又は 3環 式） 複素環基、 好ましくは （ i ) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環基、 （ i i ) 5ないし 1 0員非芳香族複素環基などが挙げられる。 なかでも 5または 6員芳香族複素環基が好ましい。 具体的には、 例えば、 チェ二 ル (例： 2—チェニル、 3一チェニル) 、 フリル (例： 2—フリル、 3—フリル ) 、 ピリジル （例： 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル） 、 チアゾリル (例： 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル） 、 ォキサゾリル （例 ： 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル） 、 キノリル （例： 2—キノ リル、 3—キノ リル、 4ーキノ リル、 5—キノ リル、 8—キノ リル) 、 イソキノリル （例： 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル） 、 ピラジュル、 ピリミジニル (例： 2—ピリミジニル、 4 - ピリミジニル） 、 ピロリノレ （例： 1—ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル） 、 ィミダゾリル （例： 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4一^ f ミダゾリル ) 、 ピラゾリル （例： 1一ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4一ピラゾリル） 、 ピ リダジニル （例： 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル） 、 イソチアゾリル （例 ： 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル） 、 イソキサ ゾリル （例： 3—イソキサゾリル、 4 _イソキサゾリル、 5—イソキサゾリル） 、 インドリル （例： 1一インドリル、 2 Tンドリル、 3 _インドリル） 、 2— ベンゾチアゾリル、 2—べンゾォキサゾリル、 ベンゾィミダゾリル （例： 1一べ ンゾイミダゾリル、 2 —べンゾイミダゾリ Λ^) 、 ベンゾ [ b ] チェ二ノレ （例： 2 一べンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル） 、 ベンゾ [ b ] フラニル (例： 2—べンゾ [ b ] フラエル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル） などの芳香族複 素環基；例えば、 ピロリジニル （例： 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3 —ピロリジュル） 、 ォキサゾリジニル （例： 2—ォキサゾリジニル） 、 イミダゾ リニル （例： 1—イミダゾリニル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル） 、 ピぺリジニル （例： 1一ピぺリジニル、 2―ピぺリジ -ル、 3―ピぺリジニル 、 4―ピぺリジュ^^) 、 ピペラジニノレ （例： 1―ピペラジニ Λ^、 2―ピペラジニ ノレ） 、 モルホリ -ノレ （例： 2—モルホリニル、 3—モルホリニル、 4—モルホリ ニル） 、 チオモルホリニル （例： 2—チオモルホリニル、 3—チオモルホリニル 、 4—チオモルホリニル） 、 テトラヒ ドロビラニル （例： 2—テトラヒ ドロビラ ニル、 3—テトラヒ ドロビラニル、 4ーテトラヒ ドロビラニル） 、 ォキセタニル (例： 2—ォキセタニル、 3—ォキセタニノレ） 、 ォキソピロリジニル （例： 2— ォキソピロリジン一 1—ィル、 2—ォキソピロリジン一 3—ィル、 2—ォキソピ 口リジン一 4—ィル、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル、 3—ォキソピロリジン 一 1—ィル） 、 ジォキソピロリジニル （例： 2 , 5—ジォキソピロリジン一 1一 ィル、 2， 5—ジォキソピロリジン一 3—イ^ ·) 、 テトラヒ ドロチォビラ-ノレ ( 例： 2—テトラヒドロチォビラ二ル、 3—テトラヒ ドロチォビラニル、 4ーテト ラヒドロチォビラ-ル） 、 1， 1 _ジォキシドテトラヒドロチォピラエル （例： 1 , 1一ジォキシドテトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 1， 1一ジォキシドテ トラヒ ドロチォピラン一 3—ィル、 1 ， 1一ジォキシドテトラヒ ドロチォピラン 一 4一イブレ） 、 ジヒドロベンゾフラ二ノレ （例： 2 , 3—ジヒドロー 1—ベンゾフ ラン一 4—ィノレ、 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ、 2 , 3—ジ ヒドロー 1—ベンゾフラン一 6—ィノレ、 2 , 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 7 _ィル） などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいスルフィニル基」 としては、 特に断りの ない限り、 例えば、 「スルフィニル基」 、 「置換されていてもよい — 6アルキ ルスルフィニル基」 、 「置換されていてもよい複素環スルフィニル基」 、 「置換 されていてもよい〇6—1 4ァリールスルフィエル基」 、 「置換されていてもよい C 7— 6ァラルキルスルフィニル基」 などが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいスルホニル基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「スルホニル基」 、 「置換されていてもよい C —eアルキルス ル^ュル基」 、 「置換されていてもよい複素環スルホニル基」 、 「置換されてい てもよい c6— 14ァリールスルホニル基」 、 「置換されていてもよい c7_16ァラ ルキルスルホニル基」 などが挙げられる。
本明細書中の アルキルスルホニル基」 としては、 上述の re — 6アル キル基」 で置換されたスルホニル基が挙げられる。 該 アルキルスルホニル 基の好適な例としては、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等が挙げられる。 本明細書中の 「C アルキルスルフィニル基」 としては、 上述の — 6ァ ルキル基」 で置換されたスルフィニル基が挙げられる。 該〇卜6アルキルスルフ ィニル基の好適な例としては、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル等が挙 げられる。
本明細書中の 「複素環スルホニル基」 としては、 上述の 「複素環基」 で置換さ れたスルホニル基が挙げられる。 該複素環スルホニル基の好適な例としては、 チ ェニルスルホニル、 フリルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の 「複素環スルフィニル基」 としては、 上述の 「複素環基」 で置換 されたスルフィニル基が挙げられる。 該複素環スルフィニル基の好適な例として は、 チェニルスルフィエル、 フリルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C6_14ァリールスルホニル基」 としては、 上述の 「C6— 14ァ リール基」 で置換されたスルホニル基が挙げられる。 該 6_14ァリールスルホ ニル基の好適な例としては、 フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2 一ナフチルスルホエルなどが挙げられる。
本明細書中の 「〇6—14ァリールスルフィニル基」 としては、 上述の 「C6_14 ァリール基」 で置換されたスルフィニル基が挙げられる。 該。6_14ァリールス ルフィ二ノレ基の好適な例としては、 フエニルスルフィ二ル、 1一ナフチルスルフ ィニル、 2—ナフチルスルフィエルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C7— 16ァラルキルスルホニル基」 としては、 上述の 「C7— 16 ァラルキル基」 で置換されたスルホニル基が挙げられる。 該 C7一 16ァラルキル スルホニル基の好適な例としては、 ベンジルスルホ -ル、 フエネチルスルホニル な が挙げられる。
本明細書中の 「c 7— 1 6ァラルキルスルフィニル基」 としては、 上述の 「c 7—
1 6ァラルキル基」 で置換されたスルフィュル基が挙げられる。 該 0 7 _ 1 6ァラル キルスルフィニル基の好適な例としては、 ベンジルスルフィニル、 フエネチルス ルブイニルなどが挙げられる。
本明細書中の 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 特に 断りのない限り、 例えば、 カルボキシル基、 アルコキシ一カルボニル基 （ 例： メ トキシカノレポ二/レ、 エ トキシ力/レポ二ノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 t e r t 一ブトキシカルボニル等） 、 C 6— 1 4ァリールォキシ一力ルポニル基 （例： フ エノキシカルボニル等） 、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ一力ルポニル基 （例：ベン ジノレォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルポュル等） などが挙げられる。 本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル基」 としては、 特 に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていてもよ い上記 「じ卜 6アルキル基」 が挙げられる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 t e r t 一プチノレ、 イソプチノレ、 トリフノレオロメチノレ などが挙げられる。
本明細書中の 「ハロゲン化されていても.よい Cト 6アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていても よい上記 「じ卜 6アルコキシ基」 が挙げられる。 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ、 t e r t 一ブトキシ、 トリフルォロメ トキシなどが挙げられる 本明細書中の 「モノ一又はジー アルキルーァミノ基」 としては、 特に断 りのない限り、 上記 「じ 6アルキル基」 でモノ一又はジ一置換されたァミノ基 が挙げられる。 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ジェチルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジ一 C 6 _ アリールーァミノ基」 としては、 特に 断りのない限り、 上記 「c6― 14ァリール基」 でモノー又はジー置換されたアミ ノ基が挙げられる。 例えば、 フエニルァミノ、 ジフエ-ルァミノ、 1一ナフチル ァミノ、 2一ナフチルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジ一 C7— 16ァラルキル一アミノ基」 としては、 特 に断りのない限り、 上記 「C7_16ァラルキル基」 でモノー又はジ一置換された ァミノ基が挙げられる。 例えば、 ベンジルァミノ、 フエネチルァミノなどが挙げ られる。
本明細書中の rN— C — 6アルキル一 N_C6— 14ァリール一アミノ基」 とし ては、 特に断りのない限り、 上記 「じ 6アルキル基」 および上記 「C6_14ァ リール基」 で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチルー N—フエ ニルアミノ、 N—ェチルー N—フエニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「N— C — 6アルキル一 N—C7— 16ァラルキル一ァミノ基」 と しては、 特に断りのない限り、 上記 — 6アルキル基」 および上記 「C7_16 ァラルキル基」 で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチル一 N— ベンジルァミノ、 N—ェチルー N—ベンジルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「N— C 6アルキル一 N— (C 6アルキル一力ルポニル） 一 ァミノ基」.としては、 特に断りのない限り、 前記 「。^ 6アルキル基」 および C —6アルキル一力ルポニル基 （例：ァセチル、 イソブタノィル、 イソペンタノィ ル） で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—ァセチルー N—メチルァ ミノ、 N_ァセチルー N—ェチルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイル基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「〇卜 6アルキル基」 でモノ一又はジ一置換された力 ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル 、 ジメチルカルバモイノレ、 ジェチルカルバモイル、 ェチノレメチノレカノレバモイノレ等 が挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基」 としては 、 特に断りのない限り、 上記 「C6— 14ァリール基」 でモノー又はジ一置換され た力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチノレ カルパモイル、 2一ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジー 5ないし 7員複素環一力/レバモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 5ないし 7員複素環基でモノー又はジー置換された力 ルバモイル基が挙げられる。 ここで、 5ないし 7員複素環基としては、 環構成原 子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1又 は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基が挙げられる。 「モノ一又は ジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基」 の好適な例としては、 2—ピリジル 力ルバモイノレ、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チ ェニルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノ一又はジー — 6アルキル一スルファモイル基」 としては 、 特に断りのない限り、 上記 「じ — 6アルキル基」 でモノ—又はジ一置換された スルファモイル基が用いられ、 例えば、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファ モイル、 ジメチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイルなどが挙げられる。 本明細書中の 「モノー又はジー C 6 _ 1 4ァリール一スルファモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 上記 「C 6 _ 1 4ァリール基」 でモノ一又はジ一置換さ れたスルファモイル基が用いられ、 例えば、 フエニルスノレファモイル、 ジフエ二 などが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい ^ アルキル基」 、 「置換されていて もよい C 2— 6アルケニル基」 、 「置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基」 、 「置換されていてもよい C卜 1 0アルコキシ基 （置換されていてもよい C 6ァ ルコキシ基を含む） 」 、 -「置換されていてもよい C 6アルキルスルホ二ルォキ シ基」 および 「置換されていてもよい C i— i。アルキルチオ基 （置換されていて もよい 一 6アルキルチオ基を含む） 」 としては、 例えば、 （1 ) ハロゲン原子 ； ( 2 ) ヒドロキシ基； （3 ) アミノ基； （4 ) エトロ基； ( 5 ) シァノ基； （ 6 ) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化 されていてもよい C — 6アルキル基、 モノ一又はジー〇 — 6アルキルーァミノ基
、 ς6一 14ァリール基、 モノ一又はジ一 c6一 14ァリールーァミノ基、 c3_8シク 口アルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 6アルコキシ基、 c — 6アルキルチオ基、 c i_6アルキルスルフィニル基、 c i_6アルキルスルホ ニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 カルパモイル基、 チォカ ルバモイル基、 モノ一又はジー c j _6アルキル一カルパモイル基、 モノー又はジ
— C6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー 一
6アルキルースルファモイル基およびモノ一又はジー C6— 14ァリ一ルースルファ モイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環基 （ 好ましくはフリル、 ピリジル、 チェ-ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリ ノレ、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 ォキセタニル、 モルホリニル、 チオモル ホリニル、 ピロリジニル、 ォキソピロリジニル、 ジォキソピロリジニル、 テトラ ヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチォビラニル、 1， 1一ジォキシドテトラヒ ドロ チォビラニル） ； （7) モノー又はジー 一 6アルキル一アミノ基； （8) モノ —又はジー C6— 14ァリールーァミノ基； （9) モノー又はジ一 C7_16ァラルキ ルーアミノ基； （10) N— アルキル一 N— C6— 14ァリール一アミノ基 ； (1 1) N— Ci— 6アルキル一 N— （じ卜 6アルキル一 C6— 14ァリール） —ァ ミノ基； （1 2) N—C^ 6アルキル一N— C7— 16ァラルキルーァミノ基； （ 1 3) C^ 6アルキル基で置換されていてもよい〇3— 8シクロアルキル基； （1 4) ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基； （1 5) 卜 6アルコキ シ基で置換されていてもよい — 6アルキルチオ基； （1 6) アルコキシ 基で置換されていてもよい C — 6アルキルスルフィュル基； （1 7) アル コキシ基で置換されていてもよい C — 6アルキルスルホニル基； （1 8) エステ ル化されていてもよいカルボキシル基； （1 9) 力ルバモイノレ基； （20) チォ 力ルバモイル基； （2 1) モノ—又はジー — 6アルキル一力ルバモイル基； （ 22) モノー又はジ一 C6— 14ァリール一力ルバモイル基； （23) モノ一又は ジ一 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基； （24) カルボキシル基で置換され ていてもよい Ci— 6アルキル一力ルポニルァミノ基 （例：ァセチルァミノ、 プロ ピオエルァミノ） ； （25) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、 モノー又はジ一 C 卜6アルキルーァミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリール —ァミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ 一 C 6アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィエル基 、 C 6アルキルスルホ-ル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー又はジ一 C卜 6アルキル一力ルバ モイル基、 モノー又はジー C 6—14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイノレ 基、 モノー又はジー C 6アルキルースルファモイル基およびモノー又はジ一 C 6一 14ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換さ れていてもよい C6— 14ァリールォキシ基； （26) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ 基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキ ル基、 モノー又はジー Ci— 6アルキルーァミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー 又はジ一 C6_14ァリールーァミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキ シ基、 C — 6アルコキシ一 C 6アルコキシ基、 C 6アルキルチオ基、 C — 6 アルキルスルフィニル基、 C j— 6アルキルスルホニル基、 エステル化されていて もよいカノレポキシル基、 力 ^/バモイ/レ基、 .チォカ^^バモイノレ基、 モノー又はジ一
C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ一又はジ一 C6— 14ァリ一ルーカルバモ ィル基、 スルファモイル基、 モノー又はジー C — 6アルキルースルファモイル基 およびモノ一又はジ一 C 6— 14ァリールースルファモイル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよいじ6_14ァリール基； （2 7) ハロゲン 原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていても よいじ 6アルキル基、 モノ一又はジー C^ 6アルキルーァミノ基、 C6_14ァリ —ル基、 モノー又はジー C6— 14ァリール—アミノ基、 C3_8シクロアルキル基 、 C — 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 C 6アルコキシ基、 C — 6アルキ ルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 C — 6アルキルスルホニル基、 エス テル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基 、 fノー又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又はジー C6— 14ァ リール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー — 6アルキル一 スルファモイル基およびモノー又はジ一 c6— 14ァリ一ルースルファモイル基か ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環ォキシ基； （2 8) スルファモイル基； （29) モノ一又はジ一 — 6アルキルースルファモイ ル基； （ 30) モノ一又はジー C6— 14ァリール一スルファモイル基； （3 1) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化され ていてもよい C — 6アルキル基、 モノー又はジー C — 6アルキル一アミノ基、 C 6—14ァリール基、 モノー又はジ一 C6一 14ァリールーァミノ基、 C3— 8シクロア ルキル基、 C — 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 — 6アルコキシ基、 C — 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィニル基、 C丄_6アルキルスルホニル 基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバ モイル基、 モノー又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又はジー C 6— 14ァリーノレ一カノレバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー Ci— 6ァ ルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジー C 6— 14ァリール一スルファモ ィル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7— 16ァラ ルキルォキシ基； （32) C 6アルキルスルホュルォキシ基； （33) トリー Ci— 6アルキルーシリルォキシ基； （34) 含窒素複素環—カルボニル基 （例： ピロリジニルカノレポニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホリノカルボニル、 チォ モルホリノ力ルポニル） ； （3 5) C6— 14ァリール一カルボニル基； （36) 〇6_14ァリール一チォ基； （37) ハロゲン化されていてもよい C6— 14ァリー ルースルホニル基； （38) 含窒素複素環一スルホニル基 （例： ピリジルスルホ ニル） ； （39) シァノ基で置換されていてもよい含窒素複素環ーァミノ基 （例 ： ピリジルァミノ） ； （40) 含窒素複素環—チォ基； （41) 含窒素複素環一 スルフィニル基； （42) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノ一又はジー C 6アルキル一アミノ基、 C6一 14ァリール基、 モノー又はジー C6— 14ァリール一 ァ_ミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ一 C — 6アルコキシ基、 アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 Ci— 6アルキルスルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力 ルバモイル基、 チォカノレバモイノレ基、 モノー又はジー — 6アルキル一力ルバモ ィル基、 モノー又はジ— c6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基
、 モノ一又はジ一 C i— eアルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジ _C6—
14ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい〇7_16ァラルキルスルフィエル基； (43) ハロゲン原子、 ヒ ド ロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい — 6 アルキル基、 モノー又はジ一Ci-eアルキル一アミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノ一又はジ一 C6一 14ァリール一アミノ基、 C3一 8シクロアルキル基、 — 6ァ ルコキシ基、 d— 6アルコキシ— Ci— 6アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 エステル化され ていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ一又 はジ一 C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ一又はジ一 C6— 14ァリール一力 ノレパモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一 C卜 6アルキル一スルファモ ィル基およびモノ一又はジ一 C 6— 14ァリールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。7—16ァラルキルスルホニル基 などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していて もよい、 「。 6アルキル基」 、 「C2— 6アルケニル基」 、 「C2_6アルキニル 基」 、 。アルコキシ基 （C — 6アルコキシ基を含む） 」 、 — 6アルキ ルスルホニルォキシ基」 および 「C 。アルキルチオ基 (C アルキルチオ 基を含む） 」 が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基」 、 「置換され ていてもよい C6— 14ァリール基」 、 「置換されていてもよい C7一 16ァラルキル 基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキ シ基」 、 「置換されていてもよい c6— 14ァリールォキシ基」 、 「置換されてい て ¾よい c7— 16ァラルキルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環スルホ エルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環チォ基」 、 「置換されていても ' よい c6— 14ァリールチオ基」 および 「置換されていてもよい c7一 16ァラルキル チォ基」 としては、 例えば、 （1 ) ハロゲン原子； （2) ヒ ドロキシ基； （3) アミノ基； （4) ニトロ基； （5) シァノ基； （6) 置換されていてもよい — 6アルキル基； （7) 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基； （8) 置換さ れていてもよい C2— 6アルキニル基； （9 ) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、 モ ノー又はジーじ 6アルキルーァミノ基、 C6一 14ァリール基、 モノ一又はジー C6— 14ァリール一ァミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 C 1 6アルコキシ一 d— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 — 6アルキル スルフィエル基、 C — 6アルキルスルホニル基、 エステル化されていてもよい力 ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ一又はジーじ 6ァ ルキル一力ルバモイル基、 モノー又はジ一 C 6 4ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー C 6アルキルースルファモイル基およびモ ノ一又はジ _C6— 14ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C6_14ァ.リール基； （1 0) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい —6アルキル基、 モノ—又はジー C — 6アルキルーァミノ基、 〇6_14ァリール基 、 モノ一又はジ一 C6— 14ァリール一アミノ基、 C3一 8シクロアルキル基、 。卜 6 アルコキシ基、 d— 6アルコキシ一。卜 6アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基 、 Cト 6アルキルスルフィニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 エステルイ匕さ れていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー 又はジー — 6アルキル—力ルバモイル基、 モノー又はジー C6— 14ァリール— 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一 C 6アルキル一スルファ モイル基およびモノー又はジー C6— 14ァリ一ルースルファモイル基から選ばれ る 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 14ァリールォキシ基； （ 1 1) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノ一又はジ一 C 6アルキル一アミノ 基、 C6_14ァリール基、 モノ一又はジ一 C6_14ァリール一アミノ基、 C3— 8シ クロアルキル基、 C卜 6アルコキシ基、 C i— 6アルコキシ一 C 6アルコキシ基
、 C — 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィニル基、 Cト 6アルキルスル ホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォ 力ルバモイル基、 モノー又はジー — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又は ジー C6— 14ァリ一ルー力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー —6アルキル一スルファモイル基およびモノー又はジー C 6— 14ァリ一ルースルフ ァモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7一 16 ァラルキルォキシ基； （1 2) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 エトロ 基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 モノー又はジ一
C — 6アルキル一アミノ基、 C6_14ァリール基、 モノー又はジ一 C6一 14ァリー ルーアミノ基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ基、 じ 6アルコキ シ— C 6アルコキシ基、 C アルキルチオ基、 — 6アルキルスルフィエル 基、 C n 'アルキルスルホニル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基
、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、.モノ一又はジ一 — 6アルキル一カル バモイル基、 モノ一又はジ—〇6_14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイ ル基、 モノー又はジ— C 6アルキル一スルファモイル基およびモノー又はジ— 〇6—14ァリールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェニル、 ビラゾリ ル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 ォキセタニ ル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジ ル、 ォキソピロリジニル、 ジ ォキソピロリジニル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチォピラエル、 1, 1—ジォキシドテトラヒ ドロチォビラニル） ； （1 3) モノー又はジ一じ 6ァ ルキル一ァミノ基； （ 14) モノー又はジー C6— 14ァリールーァミノ基； （1 5) モノ一又はジ一C7— 16ァラルキルーァミノ基； （1 6) N— — 6アルキ ル— N—〇6_14ァリールーァミノ基； （1 7) N— 一 6アルキル— N—じ？— 6ァラルキル一アミノ基； （1 8) 。3_8シクロアルキル基； （1 9) 置換され ていてもよい C 6アルコキシ基； （20) Ci— eアルコキシ基で置換されてい てもよい Ci— 6アルキルチオ基； （21) — 6アルコキシ基で置換されていて もよい — 6アルキルスルフィニル基； （22) 6アルコキシ基で置換され ていてもよい C i— 6アルキルスルホニル基； （23) エステル化されていてもよ いカルボキシル基； （24) 力ルバモイル基； （25) チォカルバモイル基； （ 26) モノー又はジ一 C 6アルキル一力ルバモイル基； (27) モノ一又はジ 一 C6_14ァリール一力ルバモイル基； （28) モノ一又はジー 5ないし 7員複 素環一力ルバモイル基； （29) スルファモイル基； （30) モノ一又はジ一 C i— eアルキル一スルファモイル基； （3 1) モノ一又はジー C 6— 14ァリール一 スルファモイル基； (3 2) C i— 6アルキルスルホニルォキシ基； (3 3) トリ 一 C^eアルキルーシリルォキシ基； （34) 含窒素複素環一カルボエル基 （例 ： ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チ オモルホリノカルボニル） ； （35) バロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 'シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノ一又 はジ一 C — 6アルキル一アミノ基、 C6一 14ァリール基、 モノ一又はジ一 C6_14 ァリールーァミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 ァ ルコキシ— — 6アルコキシ基、 じ 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフ ィニル基、 C i_6アルキルスルホニル基、 エステル化されていてもよいカルポキ シル基、 カルパモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ—又はジ一。卜 6アルキル 一力ルバモイル基、 モノー又はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルフ ァモイル基、 モノー又はジ一 アルキル一スルファモイル基およびモノー又 はジー C6_14ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい複素環ォキシ基； （36) 置換されていてもよい アルキレンジォキシ基 （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ） ； （37) C — 6アルキル一力ルポエルアミノ基 (例、 ァセチルァミノ） ； (38) N— C ェ アルキル一 N— （C — 6アルキル—カルボニル） ーァミノ基 （例、 N—ァセ チルー N—ェチルァミノ） ；などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ 置換可能な位置に有していてもよい、 「C3— 8シクロアルキル基」 、 「C6一 14 ァリール基」 、 「C7— 16ァラルキル基」 、 「複素環基」 、 「複素環ォキシ基」 、 「C6— 14ァリールォキシ基」 、 rc?^ 6ァラルキルォキシ基」 、 「複素環ス ルホニルォキシ基」 、 「複素環チォ基」 、 「C6— 14ァリールチオ基」 および 「 〇7ー16ァラルキルチォ基」 が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 特に断りのない限 り、 （1) 置換されていてもよい — 6アルキル基； （2) 置換されていてもよ い C2一 6アルケニル基； （3) 置換されていてもよい C2_6アルキニル基； （4 ) 置換されていてもよい C3-8シクロアルキル基； （5) 置換されていてもよい C6一 14ァリール基； （6) 置換されていてもよい d— eアルコキシ基； （7) 置換されていてもよいァシル基； （8) 置換されていてもよい複素環基 （好まし くはフリル、 ピリジル、 チェニル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル） ；
(9) スルファモイル基； （10) モノ一又はジー C 6アルキルースルファモ ィル基； （1 1) モノ一又はジー〇6—14ァリールースルファモイル基などから 選ばれる 1または 2個の置換基で置換され.ていてもよいアミノ基が挙げられる。 また、 「置換されていてもよいアミノ基」 が 2個の置換基で置換されたァミノ基 である場合、 これらの置換基は、 瞵接する窒素原子とともに、 含窒素複素環を形 成していてもよい。 該 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭 素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5ない し 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロ リジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン 、 チオモルホリン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 特に断りのない限 り、 式：— COR7、 一 CO— OR7、 — S02R7、 一 SOR7、 - PO (OR7 ) .(OR8) 、 一CO— NR7aR8 aおよび一 C S— NR7aR8 a [式中、 R7およ び R8は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基を示し、 R7 aおよび R8 aは、 同一または異 なって、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示すか、 R7aおよび R8 aは、 隣接する窒素原子とともに、 置換さ れていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい] で表される基などが挙げら れる。
R 7 aおよび R8 aが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換されていてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子とし て炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子 および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5 ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ィミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 モノレホ リ.ン、 チオモルホリン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1または 2個の置換基を有していてもよ レ、。 このよ'うな置換基としては、 ヒドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル基、 C6_147リール基、 C7.— 16ァラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいァシル基」 の好適な例としては、 ホルミル基；カルボ キシル基；力ルバモイル基； 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ い C 6アルキル一カルボニル基 (例：ァセチル、 ィソブタノィル、 イソペンタ ノィル） ； 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキ シーカルボ二ノレ基 （例： メ トキシカルボュル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ カルボニル、 t e r tープトキシカルボニル） ； C 3— 8シクロアルキル—カルボ ニル基 (例： シク口ペンチルカルポニル、 シク口へキシルカルボニル) ； C 6_! 4ァリール一カルボニル基 （例：ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル ) ； C 7— 6ァラルキル一カルボニル基 （例： フエ二ルァセチル、 2—フエエル プロパノィル） ； c6— 14ァリールォキシ—カルボニル基 （例： フエニルォキシ 力 レポニル、 ナフチルォキシカルボニル） ； C 7— i 6ァラルキルォキシ一カルボ ニル基 （例：ベンジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシカルボニル） ；モノ 一又はジ— C i— 6アルキル—力ルバモイル基；モノー又はジー C6— 14ァリール 一力ルバモイル基； C 3— 8シクロアルキル一力ルバモイル基 （例： シクロプロピ ノレカノレバモイノレ) ； C7— 16ァラルキル一力ルバモイル基 (例：ベンジルカルバ モイル） ； 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキル スルホニル基；二トロ基で置換されていてもよい C6— 14ァリ一ルスルホュル基 (例： フエニルスルホニル） ；含窒素複素環一カルボニル基 （例： ピロリジニル カノレポ二ノレ、 ピペリジノカルポ二ノレ、 モ /レホリノカノレポ二ノレ、 チォモノレホリノ力 ルポニル） ； 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキ ルスルフィニル基； C6— 14ァリールスルフィニル基；チォカルバモイル基； な どが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい — 4アルキレンジォキシ基」 における 「。^4アルキレンジォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 メチレンジォ キシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テトラフルォロエチレンジォキ シなどが挙げられる。 該じ ^^アルキレンジォキシ基は、 置換可能な位置に、 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい。 .このような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 モノ一又はジー Ci-6アルキル一アミ ノ基、 モノ一又はジー C6一 14ァリールーァミノ基、 モノー又はジー C?^ 6ァラ ルキル—アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 — 6アルコキシ基、 C!— 6アルキル チォ基などが挙げられる。
以下、 式 （ 1。） および （ I ) 中の各記号の定義について記述する。
式 （ 1。） 中の環 A。は、 さらに 1または 2個の.置換基を有していてもよいピ ラゾール環を示す。 環 A0で示されるピラゾール環は、 Raおよび Rbに加えて、 置換可能な位置に 1または 2個の置換基をさらに有していてもよい。 該 「置換基 J としては、 前記 「置換されていてもよいじ3_8シクロアルキル基」 における置 換基として例示したものが用いられ、 好ましくは置換されていてもよい炭化水素 基.（例、 C i - 6アルキル基など） 、 置換されていてもよいァシル基 （例、 モノ一 又はジー c 6 1 4ァリール一力ルバモイル基など） が挙げられる。 また、 ピラゾ ール環が置換基を 2個有する場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。 該環 A。としては、 R aおよび R b以外に置換基を有しないものが好ましい。 式 （ 1 0 ) 中の R aは、 置換された力ルバモイル基を示す。 好ましくは （1 ) 置換されていてもよい炭化水素基、 （2 ) 置換されていてもよい複素環基などか ら選ばれる 1または 2個の置換基でアミノ基部分が置換された力ルバモイル基が 挙げられる。
該カルパモイル基のアミノ基部分が 2個の置換基で置換される場合、 これらの 置換基は、 隣接する窒素原子とともに、 含窒素複素環を形成していてもよい。 該 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に少なくと も 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ る 1または 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環 が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァゼパン、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロキノリ ン、 ォクタヒ ドロイソキノリンなどが挙げられる。
該 「置換された力ルバモイル基」 の好適な例としては、 式
Figure imgf000046_0001
[式中、
R 1は、 置換されていてもよい炭化水素基、 または置換されていてもよい複素環 基を示し、 .
R 2は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R 1と R 2は、 隣接する窒素原子と一緒になつて、 含窒素複素環を形成する。 ] で表される基が挙げられる。 式 （ I 0) 中の Rbは、 置換されていてもよいァシルアミノ基を示す。 該 「置 换されていてもよいァシルァミノ基」 としては、 特に断りのない限り、 1または 2個の前記 「置換されていてもよいァシル基」 で置換された前記 「置換されてい てもよぃァミノ基」 が挙げられる。
該 「置換されていてもよいァシルァミノ基」 の好適な例としては、 式
N— X
/
[式中、 R3は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を； R4は、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置 換されていてもよいヒドロキシ基、 または置換されていてもよいアミノ基を； Xは、 カルボニル基、 またはスルホ二ル基を示す。 ] で表される基が挙げられる 式 （ 1。） で表される化合物としては、 好ましくは式 (I ) で表される化合物 が挙げられる。
式 （ I) 中の R1は、 置換されてい Tもよい炭化水素基、 または置換されてい てもよい複素環基を示す。 好ましくは、 （1) 置換されていてもよい — 6アル キル基 （より好ましくは、 置換された 6アルキル基または無置換の C4_6ァ ルキル基） 、 （2) 置換されていてもよい C2一 6アルケニル基、 （3) 置換され ていてもよい C2_6アルキニル基、 （4) 置換されていてもよい C3— 8シクロア ルキル基、 （5) 置換されていてもよい C6— 14ァリール基 （好ましくは、 フエ -ル、 ビフエ二リル、 インダニル） 、 （6) 置換されていてもよい C7_16ァラ ルキル基 （好ましくは、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 3—フエ二 ルプロピル、 3, 3—ジフエニルプロピル） 、 （.7) 置換されていてもよい 5な いし 14員 （好ましくは 5ないし 10員） 芳香族複素環基 （好ましくは、 キノリ ル） 、 （8) 置換されていてもよい 5ないし 10員非芳香族複素環基 （好ましく は、 2—ォキソ一ァゼパニル） などが挙げられる。 W 好ましくは、 式 （I ) 中の R1は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいヒ ド ロキシ基、 置換されていてもよいチォ基、 置換されていてもよいスルフィニル基 、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 および置換されていてもよいカルボニル基から選択される 1〜5 個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 じ 6アルキル基、 C2— 6ァルケ ニル基、 または C2— 6アルキニル基 （とりわけ、 じ 6アルキル基） である。 より好ましくは、 式 （ I ) 中の R1は、 以下から選択される 1〜5個の置換基 をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、 6アルキル基、 C2— 6アル ケニル基、 または C2_6アルキニル基 （とりわけ、 6アルキル基） である。
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) アミノ基；
(4) -トロ基；
(5) シァノ基；
(7) モノ一又はジ一 C 一 6アルキルーァミノ基；
(8) モノ一又はジ一 C6— 14ァリール一アミノ基；
(9) モノ'一又はジー C7一 16ァラルキルーァミノ基；
(10) N— Ci— 6アルキル— N— C6_147リールーァミノ基；
(1 1 ) N— — 6アルキル一 N— アルキル一 C6— 14ァリール） —アミ ノ基；
(1 2) N— — 6アルキル一 N— C7— 16ァラルキル一アミノ基；
(14) ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルコキシ基；
(1 5) C — 6アルコキシ基で置換されていてもよい d— sアルキルチオ基； (18) エステル化されていてもよいカルボキシル基；
(1 9) 力ルバモイル基；
(20) チォカルバモイル基；
(21) モノー又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイル基； (22) モノ一又はジ一 C 6一 14ァリール一力ルバモイル基；
(-23) モノ一又はジ一 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
(24) 力ルポキシル基で置換されていてもよい アルキル—カルボニルァ ミノ基；
(25)ノ、ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノ一又はジ一 C卜 6アルキルーァミ ノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリールーァミノ基、 C3_8 シクロアルキル基、 d— eアルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 — 6アルコキシ 基、 じ卜 6アルキルチオ基、 C アルキルスルフィニル基、 — 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシノレ基、 力ルバモイノレ基、 チ ォカルバモイル基、 モノー又はジー C アルキル一カルパモイル基、 モノー又 はジ— C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー C i— 6アルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジ一 C 6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6 4ァリールォキシ基；
(27) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、'アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C i— 6アルキル基、 モノー又はジー C i— 6アルキルーァミ ノ基、 C6一 1 4ァリール基、 モノ—又はジ一 C6— 1 4ァリール一アミノ基、 C3一 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 C卜 6アルコキシ一 C 6アルコキシ 基、 C — 6アルキルチオ基、 C ^6アルキルスルフィエル基、 Ci- 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジ— C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一
— 6アルキルースルファモイル基およびモノ一又はジ一 C6_14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素 環ォキシ基；
(31) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよいじ 6アルキル基、 モノ—又はジー C卜 6アルキル一ァミ ノ基、 C6— 14ァリール基、 モノ一又はジー〇6—14ァリール一アミノ基、 C3— 8 シクロアルキル基、 d— sアルコキシ基、 C^ 6アルコキシ—C — 6アルコキシ 基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィ-ル基、 〇 — 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジー C i_6アルキル一力ルバモイル基、 モノ一又 はジー C6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ一 — 6アルキル—スルファモイル基およびモノー又はジ一 C 6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7 _16ァラルキルォキシ基；
32) Ci— eアルキルスルホニルォキシ基；
33) トリー Ci— 6アルキルーシリルォキシ基；
34) 含窒素複素環一カルボニル基；
35) C6— 14ァリール一力ルポニル基；
(36) C6— 14ァリールーチォ基；
37) ハロゲン化されていてもよい 6—14ァリールースルホニル基；
38) 含窒素複素環—スルホニル基；および
39) シァノ基で置換されていてもよい含窒素複素環一アミノ基。
また、 式 （I ) の化合物を GSK— 3関連病態または疾患の予防 ·治療剤とし て使用する場合、 R1としては、 ハロゲン原子 （特に、 フッ素原子） 、 ヒドロキ シ基またはシァノ基で置換された アルキル基がより好ましく、 とりわけ、 GSK— 3関連病態または疾患が神経変 ^£疾患である場合、 フッ素原子 （特に、 3個のフッ素原子） で置換された C 6アルキル基が特に好ましい。
式 （ I) 中の R2は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を示 す。 好ましくは水素原子、 置換されていてもよい — 6アルキル基などが挙げら れ、 より好ましくは水素原子が挙げられる。
式 （ I ) 中の R1と R2は、 隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されてい てもよい含窒素複素環を形成していてもよい。 該含窒素複素環としては、 好まし くは、 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5ないし 7員 の含窒素複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモル ホリン、 ァゼパン、 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン、 ォクタヒ ドロイソ キノリン） などが挙げられる。 該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1または 2 個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 「置換されて いてもよい C3— 8シクロアルキル基」 における置換基として例示したものが挙げ られる。
式 （I) 中の R3は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を示 す。 好ましくは水素原子が挙げられる。
式 （I) 中の R4は、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよ い複素環基、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 または置換されていてもよい アミノ基を示す。 好ましくは （1) 置換されていてもよい Ci一 6アルキル基、 （ 2) 置換されていてもよい C2_6アルケニル基、 （3) 置換されていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 （4) 置換されていてもよい C6— 14ァリール基 （好ま しくは、 フエニル、 ビフエ二リル） 、 （5) 置換されていてもよい C7— 16ァラ ルキル基 （好ましくは、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 ビフエ二ノレ メチル) 、 （6) 置換されていてもよい 5ないし 14員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環基 （好ましくは、 1 H—インドリル、 ピリジル、 ピラジュル 、 キノリル） 、 （7) 置換されていてもよいアミノ基 [好ましくは、 — 6アル キル基おょぴ C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） から選ばれる 1または 2個の 置換基で置換されていてもよいアミノ基] が挙げられる。
式 （ I) 中の環 Aは、 式
Figure imgf000052_0001
で表されるピラゾール環を示す。
式中の R5は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 または置換され ていてもよいァシル基を示す。 好ましくは （1) 水素原子、 （2) 置換されてい てもよい C — 6アルキル基、 （3) モノ一又はジ一 C6— 14ァリール一カルバモ ィル基 (好ましくは、 フエ二ルカルバモイル基) などが挙げられ、 より好ましく は水素原子が挙げられる。
式中の R6は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 好 ましくは （1) 水素原子、 （2) 置換されていてもよい — 6アルキル基が挙げ られ、 より好ましくは水素原子が挙げられる。
式 （I) 中の Xは、 カルボニル基、 またはスルホ二ル基を示す。 好ましくは力 ポニル基が挙げられる。
式 （ I ) で表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられる。
[化合物 ΓΑ]
R1が、 （1) (a) シァノ基、 （b) .C3— 8シクロアルキル基、 （c) 5な いし 14員 （好ましくは 5ないし 10員） 芳香族複素環基 （例、 フラニル、 ピリ ジル、 1H—インドリル） 、 （d) 5ないし 10員非芳香族複素環基 （例、 テト ラヒドロフリル、 2—ォキソ一ピロリル） 、 （e) — 6アルコキシ基、 および (f ) じト6アルキルチオ基から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されていて もよい C卜 6アルキル基；—
(2) C3_8シクロアルキル基； .
(3) (a) ハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 （b) C7— 16ァラルキル基 (例、 ベンジル) および ( c ) 。 4アルキレンジォキシ 基 （例、 エチレンジォキシ) から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されていて もよい c 6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 ビフエ二リル、 インダニル） ；
(4) (a) ハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキル基、 （b) C 6アルコキシ基、 （c) 力ルポキシル基おょぴ （d) — 4アルキレンジォキ シ基 （例、 メチレンジォキシ） から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されてい てもよい C 7_i 6ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル 、 3—フエ二ノレプロピル、 3， 3—ジフエエルプ口ピル) ；
(5) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環基 （例、 キノ リル） ；または
(6) 5ないし 1 0員非芳香族複素環基 （例、 2—ォキソ一ァゼパニル） ； R2が、 水素原子、 または C — 6アルコキシ基で置換されていてもよい Ci— e ァノレキ /レ基；
あるいは、 R1と R2が、 隣接する窒素原子とともに、 （a) ヒ ドロキシ基、 (b) C7— 16ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 （c ) 6アルキル基で置換 されていてもよいモノ一又はジ _〇6—14ァリール一アミノ基 （例、 2， 6—ジ メチルフエニルァミノ） およびヒ ドロキシ基から選ばれる 1ないし 3の置換基で 置換されていてもよい — 6アルキル基、 （d) ハロゲン原子、 ハロゲン原子で 置換されていてもよい Ci— 6アルキル基、 C — 6アルキル一カルボュル基および — 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 （e) カルパモイル基、 （ f ) — 6アル キル一力ルポニルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） 、 および （g) N— 6ァ ルキル一 N— (C 6アルキル一カルボニル) —ァミノ基 (例、 ァセチルェチル ァミノ） から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されていてもよい、 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5·ないし 7員の含窒素複素環 （ 例、 ピロリジン、 ピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァゼパン、 1， 2 ， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン、 ォクタヒ ドロイソキノリン） を形成し； R3が、 水素原子； R4が、 （1) (a) じ卜 6アルコキシ基、 （b) 〇卜 6アルキル基で置換さ れ.ていてもよい C3— 8シクロアルキル基 （例、 7, 7—ジメチルー 2—ォキソ一 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） 、 （c) C6— 14ァリールォキシ基 （例、 フ エノキシ） 、 （d) 5ないし 1 4員芳香族複素環 （好ましくは 5ないし 1 0員） (例、 1 H—インドール） 、 および （e) モノー又はジ一 — 6アルキル一アミ ノ基から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基
(2) 〇6ー14ァリール基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基；
(3) C 3一 8シクロアルキル基； 5
2
(4) (a) ハロゲン原子、 （b) ニトロ基、 （c) シァノ基、 (d) ハロゲン 原子で置換されていてもよい C — 6アルキル基、 （e) C2— 6アルケエル基、 （ f ) ハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 （g). C6_14 ァリールォキシ基 (例、 フエノキシ) 、 (h) モノ一又はジー Ci— 6アルキル一 スルファモイル基、 および （ i ) C 6アルキル一カルボニルァミノ基 （例、 ァ セチルァミノ） から選ばれる 1ないし 3の置換基で置換されていてもよい。
4ァリール基 (例、 フエニル、 ビフエ二リル） ；
(5) (a) ハロゲン原子、 および （b) 一 6アルコキシ基から選ばれる 1な いし 3の置換基で置換されていてもよい C 7— i 6ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチノレ、 ジフエニルメチル、 ビフエ二リルメチル） ；
(6) ハロゲン原子で置換されていてもよい 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ない し 1 0員） 芳香族複素環基 （例、 1 H—インドリル、 ピリジル、 ピラジュル、 キ ノリル） ； または
( 7) アルキル基おょぴ C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） から選ばれ る 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
環 Aが式 W
Figure imgf000055_0001
[式中、
R5が、 水素原子、 C — 6アルキル基、 またはモノ—又はジー C6— 14ァリール— カルパモイル基 （例、 フエ二ルカルバモイル基） ；
R6が、 水素原子、 または C — 6アルキル基である。 ] で表されるピラゾール環
Xが、 カルボニル基またはスルホニル基；である化合物。
上記式 （1。） および （I) で表される化合物のうち、 以下の化合物は公知で あるが、 これらの化合物が G S K— 3阻害作用を有することはこれまで知られて いなかった。
1) N—メチルー 2， 5—ジメチル一 4一 { 2 - [4— (4一二トロフエノキシ ) フエエル] ァセチルァミノ } — 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
2) N—メチノレ一 4一 { 2一 [4 - (4一クロロフエノキシ) フエ二ノレ] ァセチ ルアミノ } '― 2， 5一ジメチルー 2 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、 3) N- (9—メチ /レー 4一ォキソ一 1—フエ二ノレ一 3, 4， 6, 7—テトラヒ ドロ一 [1, 4] ジァゼピノ [6, 7， 1— h i ] インドール一 3—ィル） 一 4 ーァセチルアミノー 2， 5—ジメチル一 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド
4) N—フエニノレー 4—ベンゾィルァミノ一 2—ェチル一 5—メチル一 2 H—ピ ラゾールー 3—カルボキサミ ド、
5) N—フエ二ルー 2—ェチル一 5—メチルー 4— ( 2—ニトロベンゾィルアミ ノ） 一 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、
6) N— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 2—ェチノレ _ 5—メチノレ一 4— (4—ニ トロ ベンゾィルァミノ） 一 2 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、 7) N—フエ二ノレ一 2—ェチノレ一 5—メチノレ一 4一 （4ーメチノレべンゾィノレアミ ノ）. 一 2 H—ピラゾール一 3—力ルポキサミ ド、
8) N—メチノレ一 N— (2—フエ二ノレ一 2 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ） 一4ーァ セチルァミノー 2—ェチノレー 5—メチル一 2 H—ピラゾールー 3一力ルポキサミ ドヽ、
9) N—メチル一 N— ( 5—メチルー 2—フエニル一 2 H—ピラゾール一 3—ィ ル） —4—ァセチルアミノー 2—ェチルー 5—メチル一 2 H—ピラゾール一 3― カルボキサミ ド、
10) N—メチノレ一 N— （2—メチノレ一 2 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ） 一4ーァ セチルァミノ一 2—ェチルー 5—メチルー 2 H-ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、、
1 1) N- (2, 5—ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一N—メチルー 4ーァセチノレアミノ一 2—ェチルー 5ーメチノレー 2 H—ピラゾールー 3一カノレポ キサミ ド、
1 2) N— (4 - t e r t—プチルベンジル) 一 4ーァセチノレアミノ一 2, 5 - ジメチル一 2 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、
1 3) N— (4 - t e r t—ブチルベンジノレ） 一 4一 （ 2—クロロァセチノレアミ ノ） 一2， 5—ジメチル一 2 H—ピラゾー/レー 3—カルポキサミ ド、
14) N— (4— t e r t—ブチルベンジル） 一 4一べンゾィルァミノ一 2 , 5 ージメチル一 2 H—ピラゾールー 3一力ルポキサミ ド、
1 5) N, N—ジメチル一 4—メタンスルホニルアミノー 1ーメチルー 5— [ 1 —メチル一 2， 5—ジォキソ一4— ( 1一フエニルプロピルァミノ） 一 2， 5 - ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ] ― 1 H—ピラゾールー 3—カルボ キサミ ド、 .
1 6) N, N—ジメチル一 5— [2， 5—ジォキソ一 4一 （1—フエニルプロピ ルァミノ） 一 2， 5—ジヒ ドロ一 1H—ピロール一 3—ィルァミノ] — 4一メタ ンスルホニルァミノー 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、 1 7 ) N， N—ジメチノレ一 5— （4一クロロー 1ーメチノレー 2 , 5—ジォキソ一 2 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一/レー 3—ィルァミノ） 一4—メタンスノレホニノレ アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミド、
1 8 ) N , N—ジメチルー 5— ( 4—クロロー 1—メチルー 2， 5—ジォキソー 2 , 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ一グレー 3—ィ レアミノ） 一 4一メタンスノレホニノレ アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミド。
本発明の化合物 （1。） および化合物 （I ) (特に断りのない限り、 これらを まとめて化合物 Aとする） の塩としては、 例えば、 金属塩、 アンモユウム塩、 有 機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等 が挙げられる。
ここで、 金属塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ 金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等 が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ルチジン、 エタノールァミン、 ジェ タノーノレアミン、 トリエタノーノレアミン、 シクロへキシノレアミン、 ジシクロへキ シルァミン、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。 無 機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との 塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例.としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク 酸、 リンゴ酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トノレエンスノレホン 酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニ ン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例と しては、 ァスパラギン酸、 -グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物 Aが酸 性官能基を有する場合にはアル力リ金属塩、 アル力リ土類金属塩等の金属塩；ァ ンモニゥム塩等が、 また、 化合物 Aが塩基性官能基を有する場合には、 例えば、 無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。 化合物 Aおよびその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や 胃酸等による反応により化合物 Aに変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還 元、 加水分解等を起こして化合物 Aに変化する化合物、 胃酸等により加水分解等 を起こして化合物 Aに変化する化合物をいう。
化合物 Aのプロドラッグとしては、 化合物 Aのァミノ基がァシル化、 アルキル 化またはリン酸化された化合物 （例えば、 化合物 Aのァミノ基がエイコサノィル 化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒ ドロフラニル 化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—プチル化され た化合物等） ；化合物 Aの水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化またはホウ 酸化された化合物 （例えば、 化合物 Aの水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物等） ；化合物 Aのカルボキシ基がェ ステル化またはアミド化された化合物 (例えば、 化合物 Aのカルボキシ基が C i —6アルキルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカノレポニノレオキシェチノレエステノレ化、 フタリジノレエステル化、 （5—メチノレー 2—ォキソ一 1 ， 3 _ジォキソレン一 4—ィノレ） メチノレエステノレ化、 シクロへキ シルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物等) 等が 挙げられ、 なかでも化合物 Aのカルボキシ基がメチル、 ェチル、 t e r t—プチ ルなどの C i— 6アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。 これらの化合 物は自体公知の方法によって化合物 Aから製造することができる。
また、 化合物 Aのプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で化合物 Aに変化するものであってもよい。
化合物 Aまたはその塩は、 下記の方法等により製造することができる。
ここでは、 便宜上、 環 Aが
Figure imgf000059_0001
であるとして説明するが、 当業者であれば容易に理解できる通り、 環 Aが
Figure imgf000059_0002
であるものは、 これと同様に製造することができる。
また、 化合物 （I ) 以外の化合物 Aも、 これに準じた方法で製造することがで きる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は、 特に断りのない限り前記と同意義 を示す。 反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、 該塩としては、 例え ば、 化合物 （I ) 等と同様のものが挙げられる。 化合物 （I ) の製造法について
1¾明する。
化合物 ( I ) は、 次の反応式 1に記載の方法に従って、 化合物 ( 2 ) と化合物 ( 3 ) とを、 所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造する ことができる。
式 1
Figure imgf000059_0003
反応式 1中、 Lは脱離基であり、 他の記号は前記と同意義である。
Lで示される 「脱離基」 としては、 例えば、 ヒドロキシ、 置換されていてもよ いアルコキシ基、 置換されていてもよいァリールォキシ基 （例、 フエエルォキシ 、 ピリジルォキシ、 ピラジュルォキシ、 N—メチルピリジニゥムォキシ） 、 ハロ ゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ハロゲン化されていてもよい
C L_ 5ァノレキルスルホニノレオキシ (例、 メタンスノレホニ/レオキシ、 エタンスノレホ ニルォキシ、 トリクロロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換されていてもよい c 6—1 0ァリールスルホニルォキシ等が挙げられる。 「置換されていてもよい c 6 _ 1 0ァリールスルホニルォキシ」 としては、 例えば、 一 6アルキル (例、 メチル 、 ェチノレ、 プ口ピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 ィソブチノレ、 s e c 一プチノレ、 t e r tーブチル、 ペンチル、 へキシル等) 、 C i— 6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—プ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） およびニトロから選ばれる置換基 を 1ないし 3個有していてもよい C e— i。ァリールスルホニルォキシ (例、 フエ ュルスルホニルォキシ、 ナフチルスルホニルォキシ等) 等が挙げられ、 具体例と しては、 ベンゼンスノレホニノレォキシ、 m—ニトロベンゼンスノレホニレオキシ、 p -トルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。
化合物 （2 ) または化合物 （3 ) は、 市販品を容易に入手することができ、 ま た、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。 化合物 （3 ) の使用量は、 化合物 （2 ) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし 1 0モ ル、 好ましくは約 1 . 0ないし 2 . 0モルである。
「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリ.ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチ ルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 金属ナトリウム等の アルカリ金属類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物 類、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチル ジシラジド等の金属アミ ド類、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 力リゥム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「酸」 としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カン W
ファースルホン酸等が挙げられる。
-「塩基」 の使用量は、 化合物 （2) に対し、 約 0. 1ないし 10当量、 好まし くは 0. 8ないし 2当量である。
「酸」 の使用量は、 化合物 （2) に対し、 約 0. 1ないし 10当量、 好ましく は 0. 8ないし 3当量である。
本反応は、 無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 こ のような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタンな どのエーテノレ類、 ベンゼン、 トルエン、 シク口へキサン、 へキサンなどの炭ィ匕水 素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ドなどのァ ミ ド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン などのハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどのェトリ ル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 ピリジン、 ルチジン、 キノ リンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好 ましい。 反応温度は約一 40ないし 150°C、 好ましくは 0ないし 100°Cであ る。 反応時間は通常 5分ないし 24時間、 好ましくは 10分ないし 5時間である 以上のようにして得られた生成物 （I) .は、 反応液のままか粗製物として次の 反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき 、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製すること ができる。
前記反応に代え別法として、 化合物 （2) と化合物 （3) とを、 適当な縮合剤 の存在下で反応させても良い。
化合物 （3) の使用量は、 化合物 （2) 1モルに対し、 約 0. 8ないし約 10 . 0モル、 好ましくは、 約 0. 8ないし約 2, 0モルである。
「縮合剤」 としては、 例えば、 N, N' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （EDC) 塩 W
酸塩等の N, N， 一カルポジイミ ド類、 N， N， 一カルボ二ルイミダゾール等の ァ、 ライ ト類、 N—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン、 シァノリン酸ジェチル、 ォキシ塩化リン、 無水酢酸等の脱水剤、 2—クロ ロメチルピリジ-ゥムョージド、 2—フルオロー 1一クロロメチルピリジニゥム ョージド等の 2—ハロゲノビリジニゥム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、 化合物 （2 ) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 5 . 0モル 、 好ましくは、 約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。
また所望により、 縮合剤とともに、 塩基を共存させて反応させてもよい。 「塩 基」 としては、 例えば、 酢酸力リウム、 酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチル ァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロ リジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 1ーヒドロキシー 1 H—べ ンゾトリアゾール （H O B t ) '—水和物などが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （2 ) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 5 . 0モル、 好ましくは、 約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ト/レエン、 キシレン等の炭化水素類、 ジ ェチノレエーテノレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリックトリアミ ド等のアミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニ トリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒 またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約 1 0分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 2 4 時間である。 反応温度は通常約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし 約 10 o°cである。
^成物 常法に従って反応混合物から単離でき、 通常の分離手段 （例、 再結 晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等） により容易に精製することができる。
また、 化合物 （I) に包含される化合物 （l a) は、 以下の反応式 2に記載の 方法によっても製造することができる。
反応式 2
Figure imgf000063_0001
反応式 2中、 Lは脱離基を示し、 R7'は R4で示される置換されていてもよい ァミノ基から >NH基を除いた基 （すなわち、 R4で示される 「置換されていて もよぃァミノ基」 の置換基） を示し、 他の記号は前記と同意義である。
化合物 （I a) は、 化合物 （4) と化合物 （5 a) 、 化合物 （5 b) または化 合物 （6) とを、 所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造 することができる。
化合物 （'5 a) 、 化合物 （5 b) または化合物 （6) は、 市販品を容易に入手 することができ、 また、 自体公知の方法ま.たはこれらに準じた方法に従って製造 することもできる。
化合物 （5 a) 、 化合物 （5 b) または化合物 （6) の使用量は、 化合物 （4 ) 1モルに対し、 約 0. 8ないし 10モル、 好ましくは約 0. 8ないし 2. 0モ ル、 さらに好ましくは約 0. 9ないし 1. 2モルである。
「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチ ルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 水素化ナトリウム、 W
水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミド、 リチウムジィ ソプロピルァミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属ァミド類、 ナトリ ゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム第三ブトキシド等の金属アル コキシド類等が挙げられる。
「酸」 としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カン ファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」 の使用量は、 化合物 （4 ) に対し、 約 0 . 1ないし 1 0当量、 好まし くは 0 . 8ないし 2当量である。
「酸」 の使用量は、 化合物 （4 ) に対し、 約 0 . 1ないし 1 0当量、 好ましく は 0 . 8ないし 3当量である。
本反応は、 無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 こ のような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンな どのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 シクロへキサン、 へキサンなどの炭化水 率類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ドなどのァ ミ ド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン などのハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリ ル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 ピリジン、 ルチジン、 キノ リンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好 ましい。 反応温度は約一 4 0ないし 1 5 0 °C、 好ましくは 0ないし 1 0 0 °Cであ る。 反応時間は通常 5分ないし 2 4時間、 好ましくは 1 0分ないし 5時間である 以上のようにして得られた生成物 （I ) は、 反応液のままか粗製物として次の 反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき 、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製すること ができる。
前記反応に代え別法として、 化合物 （4 ) と化合物 （5 a ) とを、 適当な縮合 剤の存在下で反応させても良い。
化合物 （5 a) の使用量は、 化合物 （4) 1モルに対し、 約 0. 8ない lJ約 1 0. 0モル、 好ましくは、 約 0. 8ないし約 2. 0モルである。
「縮合剤」 としては、 例えば、 N, N， 一ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド （EDC) 塩 酸塩等の N， N， —カルポジイミ ド類、 N， N' —カルボ二ルイミダゾール等の ァゾライ ト類、 N—エトキシカルポニル一 2—エトキシ一 1， 2—ジヒ ドロキノ リン、 シァノリン酸ジェチル、 ォキシ塩化リン、 無水酢酸等の脱水剤、 2—クロ 口メチノレピリジェゥムョージド、 2—フノレオロー 1一クロロメチノレピリジニゥム ョージド等の 2—ハロゲノピリジユウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、 化合物 （4) 1モルに対し、 約 0 · 8ないし約 5. 0モル 、 好ましくは、 約 1. 0ないし約 3. 0モルである。
また所望により、 縮合剤とともに、 塩基を共存させて反応させてもよい。 「塩 基」 としては、 例えば、 酢酸力リウム、 酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジメチル ァミン、 4—ジメチノレアミノピリジン、 N—メチ ピぺリジン、 Ν—メチノレピロ リジン、 N'—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 1ーヒ ドロキシ一 1H—べ ンゾトリアゾール （HOB t) ·一水和物などが挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （4) 1モルに対し、 約 0. 5ないし約 5. 0モル、 好ましくは、 約 2. 0ないし約 3. 0モノレである。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類、 ジ ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリック トリアミ ド等のアミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニ a
トリル、 無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒 またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約 10分ないし約 48時間、 好ましくは約 30分ないし約 24 時間である。 反応温度は通常約一 20ないし約 150°C、 好ましくは約 0ないし 約 100°Cである。
生成物は、 常法に従って反応混合物から単離でき、 通常の分離手段 （例、 再結 晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等） により容易に精製することができる。
R 3が置換されていてもよいアルキル基の場合、 化合物 （I) は、 次の反応式 3に記載の方法によって化合物 （l a) より製 I 造することができる。
反応式 3
Figure imgf000066_0001
反応式 3中、 L' は脱離基であり、 他の記号は前記と同意義である。
L' で示される 「脱離基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素 、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化されていてもよい C i— sアルキルスル ホニルォキシ (例、 メタンスノレホニノレォキシ、 エタンスノレホニノレォキシ、 トリク ロロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換されていてもよい C6 10ァリールスル ホニルォキシ、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよい 2—チ ォベンゾチアゾール等が挙げられる。
化合物 （I) は、 化合物 （l a) と化合物 （7) とを、 所望により塩基の存在 下で反応させることにより製造することができる。.
化合物 （7) の使用量は、 化合物 （l a) 1モルに対し約 1. 0ないし約 10 . 0モル、 好ましくは約 1. 0ないし約 2. 0モルである。
「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N— メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァ ミン類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナト リウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジ ド等の金属アミ ド類、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム 第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （ I a ) 1モルに対し約 1 . 0ないし約 1 0 . 0モル 、 好ましくは約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のエーテノレ類、 ベンゼン、 トルェ ン、 シクロへキサン、 へキサン等の炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニト リル、 プロピオ-トリル等の-トリル類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシ ド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約 3 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1時間ないし約 2 4 時間である。 反応温度は通常約一 2 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 0ないし 約 1 5 0 °Cである。
' 生成物は、 常法に従って反応混合物から単離でき、 通常の分離手段 （例、 再結 晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等） により容易に精製することができる。
また化合物 ( I ) は、 化合物 ( I ) に包含される化合物 ( l b ) より、 以下の 反応式 4に記載の方法によっても製造することができる。
反応式 4 R4 R1
-X R5-L(8)、 R7-CO-L(9)あるいは R7a-NCO(10) N
^ R2
R6 N、
R5
lb I
反応式 4中、 記号は前記と同意義である。
化合物 （ I) は、 R 5が置換されていてもよいアルキル基の場合、 化合物 （ I b) と化合物 （8) とを、 所望により塩基の存在下で反応させることにより製造 することができる。
化合物 （8) の使用量は、 化合物 （l b) 1モルに対し約 1. 0ないし約 10 . 0モル、 好ましくは約 1. 0ないし約 2. 0モルである。
「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N— メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N_メチルモルホリン等の第 3級ァ ミン類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナト リウムアミ'ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジ ド等の金属アミ ド類、 ナトリゥムメ トキ ド、 ナトリゥムェトキシド、 カリウム 第三プトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （ I b) 1モルに対し約 1. 0ないし約 10. 0モル 、 好ましくは約 1. 0ないし約 2. 0モルである。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルェ ン、 シクロへキサン、 へキサン等の炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニト リ レ、 プロピオ二トリル等の二トリル類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシ ド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約 3 0分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1時間ないし約 2 4 時間である。 反応温度は通常約一 2 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 0ないし 約 1 5 0 °Cである。
生成物は、 反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできる 力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 通常の分離手段 （例、 再 結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等） により容易に精製することができる。
化合物 （ I ) は、 R 5が置換されていてもよいァシル基の場合、 化合物 （ I b ) と化合物 （9 ) ないし化合物 （1 0 ) とを、 所望により塩基または酸の存在下 で反応させることにより製造することができる。
化合物 （9 ) ないし化合物 （1 0 ) の使用量は、 化合物 （l b ) 1モルに対し 、 約 1 . 0ないし 5モル、 好ましくは約 1 . 0ないし 2 . 0モルである。
. 「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチ ルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 金属ナトリウム等の アルカリ金属類、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等のアルカリ金属水素化物 類、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチル' ジシラジド等の金属アミド類、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 力リゥム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「酸」 としては、 例えば、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 カン ファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」 の使用量は、 化合物 ( l b ) に対し、 約 0 . 1ないし 1 0当量、 好ま しくは 0 . 8ないし 2当量である。 W
「酸」 の使用量は、 化合物 （l b) に対し、 約 0. 1ないし 10当量、 好まし くは 0. 8ないし 3当量である。
本反応は、 無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 こ のような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンな どのエーテノレ類、 ベンゼン、 トノレェン、 シクロへキサン、 へキサンなどの炭化水 素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ドなどのァ ミド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン などのハ口ゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリ ル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 ピリジン、 ルチジン、 キノ リンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好 ましい。 反応温度は約一 40ないし 150° (：、 好ましくは 0ないし 100°Cであ る。 反応時間は通常 5分ないし 24時間、 好ましくは 10分ないし 5時間である .以上のようにして得られた生成物 （I) は、 反応液のままか粗製物として次の 反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき 、 再結晶、 '蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製すること ができる。 .
前記反応に代え別法として、 化合物 （I b) と化合物 （9) とを、 適当な縮合 剤の存在下で反応させても良い。
化合物 （9) の使用量は、 化合物 （l b) 1モルに対し、 約 0. 8ないし約 1 0. 0モル、 好ましくは、 約 0. 8ないし約 2. 0モルである。
「縮合剤」 としては、 例えば、 N， N' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル). カルポジイミ ド （EDC) 塩 酸塩等の N, N' ージカルボイミド類、 N, N' —カルボ二ルイミダゾール等の ァゾライ ト類、 N—エトキシカルポニル一 2 _エトキシ一 1 , 2—ジヒドロキノ リン、 シァノリン酸ジェチル、 ォキシ塩化リン、 無水酢酸等の脱水剤、 2—クロ ロメチノレピリジニゥムョ一ジド、 2—フルオロー 1—クロロメチノレピリジニゥム ョージド等の 2—ハロゲノビリジニゥム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、 化合物 （I b ) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 5 . 0モ ル、 好ましくは、 約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。
また所望により、 縮合剤とともに、 塩基を共存させて反応させてもよい。 「塩 基」 としては、 例えば、 酢酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチル ァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロ リジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 1ーヒドロキシ一 1 H—べ ンゾトリアゾール （H O B t ) ·—水和物などが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （ I b ) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 5 . 0モル 、 好ましくは、 約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 へキサン、 シク口へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類、 ジ ェチ /レエーテノレ、 ジィソプロピノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリックトリアミ ド等のアミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニ トリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒 またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約 1 0分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 2 4 時間である。 反応温度は通常約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし 約 1 0 0 °Cである。
生成物は、 反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできる 力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 通常の分離手段 （例、 再 結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等） により容易に精製することができる。
±記化合物 （4) は、 自体公知の方法、 例えば、 J. Me d. Ch em. ， 3 5， 9 1 7- 9 12 (1 992) に記載の方法または反応式 5に記載の方法によ つて製造することができる。
反応式 5
Figure imgf000072_0001
2 4
化合物 （1 1) は、 市販品を用いるか、 あるいはそれ自体公知の方法、 例えば 、 Ch em i s t r y o f He t e r o c y c l i c C omp o un d s , 19, 1 326— 1 330 (1983) や Ru s s i a n Ch em i c a l Bu l l e t i n (En g l i s h T r a n s l a t i o n) ， 42， 18 6 1— 1 864 (1 993) に記載の方法およびそれに準じた方法により製造さ れる。 化合物 （1 2) は、 反応式 1に記載の方法と同様にて化合物 （1 1) を化 合物 （3) と反応させることにより製造され、 次いで還元反応により化合物 （4 ) を製造することができる。
接触還元法では、 化合物 （12) を水素雰囲気下、 金属触媒と反応させること により化合物 （4) を製造することができる。 所望により適当な酸触媒を加えて も良い。
「金属触媒」 としては、 ラネーニッケル、 酸化白金、 金属パラジウム、 パラジ ゥム付活性炭等が用いられる。 「金属触媒」 の使用量は、 それぞれ化合物 (1 2 ) に対して、 通常約 0. 1ないし約 1000重量％、 好ましくは約 1ないし約 2 0重量％である。 .
「酸触媒」 としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 -トルエンスルホン 酸等の有機酸、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。 「酸触媒」 の使用量は、 それぞれ化合物 （12) 1モルに対し、 約 0. 0 1ないし過剰量で ある。
本反応は、 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒 としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノールなどのアルコール類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなどのエーテル類；ベンゼン、 ト ルェン、 シクロへキサン、 へキサンなどの炭化水素類； N， N—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類；酢酸等の有機酸類；水 等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。 水素圧は通常約 1ない し約 1 0 0気圧、 好ましくは約 1ないし約 5気圧である。 反応時間は通常約 3 0 分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 1ないし 2 4時間である。 反応温度は通常約 0ないし約 1 2 0 °C、 好ましくは約 2 0ないし約 8 0 °Cである。
生成物は、 触媒を除いた後、 常法に従って反応混合物から単離することもでき 、 通常の分離手段 （例、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等） により容易に精 製することができる。
.有機シリル試薬 （アルキルシラン試薬） を用いる方法では、 化合物 （4 ) は、 化合物 （1 2 ) .をアルキルシラン試薬および酸と反応させることにより製造する ことができ'る。
アルキルシラン試薬としては、 例えば、 .トリェチルシラン、 フエ二ルジメチル シラン等が用いられる。 「アルキルシラン試薬」 の使用量は、 それぞれ化合物 （ 1 2 ) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 2 0モル、 好ましくは、 約 1ないし約 5 モルである。
酸としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が用いられる。 酸の使用 量は、 それぞれ化合物 （1 2 ) 1モルに対し、 約 0 . 1ないし過剰量である。 本反応は、 無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 こ のような溶媒としては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンな どのエーテノレ類、 ベンゼン、 トルエン、 シク口へキサン、 へキサン等の炭化水素 類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタン等の ハ ΪΠゲン化炭化水素類；酢酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸類等などの溶媒もし くはそれらの混合溶媒などが好ましい。
上記化合物 （2) は、 自体公知の方法、 例えば、 I n d i a n J. C h e m . S e c t. B, 28， 782— 785 (1 989) や B u 1 1. C h em. S o c. J p n. , 52， 208- 2 1 1 ( 1 979 ) の記載に準じた方法または 反応式 6に記載の方法によつて製造することができる。
反応式 6
Figure imgf000074_0001
反応式 6中、 R1 Gは置換されていてもよいアルキル基を示し、 他の記号は前 記と同意義である。
化合物 （1 3) は、 市販品を用いるか、 あるいはそれ自体公知の方法、 例えば 、 I n d i a n J . C h e m. S e c t. B, 28, 56— 60 (1 989) や T e t r a h e d r o n, 3, 209— 224 (1 9 58) の記載に準じた方 法により製造される。
化合物 （14) は、 反応式 5に記載の方法と同様に化合物 （1 3) を還元する ことにより製造することができる。
化合物 （1 5) は、 反応式 2および 3と同様の方法にて化合物 （14) をァシ ル化することにより製造することができる。
化合物 （2) は、 塩基性ないしは酸性条件下もしくは通常用いられる方法にて 、 化合物 （1 5) のエステル基をカルボキシル基とすることにより製造すること ができる。 また必要に応じて、 例えば、 日本化学会編 新実験科学講座 14卷の 記載に準じた方法などにより、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハロゲン化物などに することにより製造することができる。 前記化合物 （I ) の原料化合物は、 塩を形成していてもよく、 反応が達成され る限り特に限定されないが、 例えば、 前記化合物 （I ) 等が形成していてもよい 塩と同様の塩等が用いられる。
化合物 （I ) の配置異性体 （E , Z体） については、 異性化が生じた時点で、 例えば、 抽出、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単 離、 精製することができ、 純粋な化合物を製造することができる。 また、 新実験 化学講座 1 4 (日本化学会編） 、 第 2 5 1ないし 2 5 3頁、 第 4版実験化学講座 1 9 (日本化学会編） 、 第 2 7 3ないし 2 7 4頁記載の方法およびそれに準じる 方法に従って、 加熱、 酸触媒、 遷移金属錯体、 金属触媒、 ラジカル種触媒、 光照 射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、 対応する純粋な異 性体を得ることもできる。
なお、 化合物 （I ) は置換基の種類如何によつては立体異性体が生ずるが、 こ の異性体が単独の場合も、 それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物 （I ) は水和物であっても非水和物であってもよい。
.いずれの場合にも、 さらに所望により、 脱保護反応、 ァシル化反応、 アルキル 化反応、 水素添加反応、 酸化反応、 還元反応、 炭素鎖延長反応、 置換基交換反応 を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 （I ) を合成することができる。 .
上記反応によって、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩 に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体または 他の塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I ) は、 公知の手段 、 例えば、 転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー 等により反応溶液から単離、 精製することができる。
なお、 化合物 （I ) 1 コンフィギユレーショナル ァイソマー （配置異性体 ) 、 ジァステレオマー、 コンフォーマー等として存在する場合には、 所望により 、 前記分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 （ I ) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により d体、 1体に分離す ることができる。
また、 前記各反応において、 アミノ基、 ヒドロキシ基、 カルボキシ基等の官能 基が存在している場合には、 ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基 を導入した後に反応に供してもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去するこ とにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、 例えば、 ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよい —6アルキル—カルボニル (例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 フエ-ルカルポ ニル、 C j— 6ァノレコキシ一力ルボニル (例、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカル ポニル等） 、 フエニルォキシカルボ二ノレ、 — 。ァラルキルォキシ一カルボ二 ル （例、 ベンジルォキシカルボニル等） 、 トリチル、 フタロイル等が用いられる
。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等
) 、 C卜6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリル等） 、 ニトロ等が用いられる。 置換基の数は、 例えば、 1ないし 3個程度である。 また、 保護基の除去方法としては、 自体公知またはそれに準じる方法が用いら れ.るが、 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メ チルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢 酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
このようにして得られる化合物 A、 その他の反応中間体およびその原料化合物 は、 反応混合物から自体公知の方法、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速液体 クロマトグラフィー （分取用 H P L C ) 、 中圧分取液体クロマトグラフィー （中 圧分取 L C ) 等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。 化合物 Aの塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば、 化合物 Aが塩基性化合 物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、 あるいは化合物 Aが 酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造す ることができる。
化合物 Aに光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体およびそれ ら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこれ ら_の異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造することも できる。
化合物 Aが、 コンフィギユレーショナル ァイソマー （配置異性体） 、 ジァス テレオマー、 コンフォーマー等として存在する場合には、 所望により、 前記の分 離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 Aがラセミ 体である場合には、 通常の光学分割手段により S体および R体に分離することが できる。
化合物 Aに立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合およびそ れらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、 化合物 Aは水和物であってもよく、 水和物およぴ非水和物のいずれも本 発明の範囲に包含されるものである。 また、 化合物 Aは同位元素 （例、 3 H， 1 C , 3 5 S , 1 2 5 Iなど） などで標識されていてもよい。
本発明の G S K— 3阻害剤は、 G S K— 3を選択的に阻害し、 また毒性が低く 、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品として有用である。 本究明の G S K 一 3阻害剤は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ 、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） に対して、 優れた G S K— 3選択的阻害 作用を示し、 （経口） 吸収性、 （代謝） 安定性等にも優れるため、 G S K— 3関 連病態または疾患、 例えば、 代謝疾患 （例えば、 糖尿病 （1型糖尿病、 2型糖尿 病、 妊娠糖尿病等） 、 耐糖能不全、 肥満、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 脂質代謝異常 （高トリグリセリ ド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等） など） 、 循環器疾患 （例えば、 高血圧症、 心肥 大、 狭心症、 動脈硬化など） 、 炎症性疾患 （例えば、 アレルギー、 喘息、 リュウ マチなど） 、 肝硬炎、 アルコール性肝炎、 骨粗しょう症の予防と治療およぴ耐糖 能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
神経疾患領域においては、 神経幹細胞分化促進作用を有する。 このことなどか ら、 アルツハイマー病、 軽度認知障害 （M C I ) 、 ハンチントン舞踏病、 パーキ ンソン病、 てんかん、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) 、 多発性硬化症、 小脳脊髄 変性症、 P i c k病、 末梢神経障害等の神経変性疾患や統合失調症、 うつ病、 不 安症、 躁うつ病、 PTSD (心的外傷後ス トレス障害；以下 PT SDと略称する ことがある） などの精神疾患の予防，治療剤として用いられる。 また細胞保護作 用 ·機能再生作用により、 脳梗塞、 心筋梗塞などの虚血性疾患の予防 ·治療剤と して用いることができる。 なかでも好ましくは、 糖尿病または神経変性疾患の予 防 -治療剤である。
糖尿病の判定基準については、 1 999年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 1 26 m gノ d 1以上、 75 g経口ブドゥ糖負荷試験 （ 75 g O G T T ) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd l以上、 随時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1以上のいずれか を示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静脈 血.漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1未満または 75 g経ロブドウ 糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ また、 糖尿病の判定基準については、 1 9 97年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1 998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 1 26mg/d 1以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能異常とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 26mg/d 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） 力 140mg/d 1以上 2 0 OmgZd 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 Omg/d 1以上 1 26mg / d 1未、満の状態を I FG ( Imp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e ) と呼ぶ。 一方、 WHOの報告によれば、 該 I FG ( I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e) のうち、 75 g経口プドウ糖負荷試験 2時間値 （ 静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg/d 1未満である状態を I FG (I mp a i r e d F a s t i n g G l y c em i a) と呼ふ。
本発明の化合物 Aは、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界 型、 耐糖能異常、 I FG ( I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e ) および I FG (I mp a i r e d F a s t i n g G l y c em i a) の予 防 -治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明の化合物は、 境界型、 耐糖能異 常、 I FG ( I mp a i r e d F a s t i n g G l u c o s e) または I F G (I m a i r e d F a s t i n g G l y c em i a) 力、ら糖尿病への進 展を防止することもできる。
本発明の化合物 Aを上記各疾患に適用する際には、 それら疾患に通常用いられ る薬剤または治療法と適宜併用するこどが可能である。 例えば、 アセチルコリン エステラーゼ阻害剤 （例、 ドネぺジル、 リバスチグミン、 ガランタミン、 ザナぺ ジル （TAK— 147) 等） 、 抗痴呆剤 （メマンチン等） 、 ]3アミロイド蛋白産 生、 分泌、 蓄積、 .凝集および/または沈着抑制剤、 セクレターゼ阻害剤 （例、 6— (4—ビフエ二リル） メ トキシ一 2— [2- (N, N—ジメチルァミノ） ェ チル] テトラリン、 6— (4—ビフエ二リル） メ トキシ一 2— (N, N—ジメチ ルァミノ） メチルテトラリン、 6— (4—ビフエ二リル） メ トキシ一 2— (N, N—ジプロピルァミノ） メチルテトラリン、 2— (N, N—ジメチルァミノ） メ チル一 6 - (4， —メ トキシビフエニル一 4—ィル） メ トキシテトラリン、 6一 (4ービフエ二リル） メ トキシ— 2— [2 - (N, N—ジェチルァミノ） ェチル ] テトラリン、 2— [2— （N， N—ジメチルァミノ） ェチル] —6— （4， 一 メチルビフエ二ルー 4一ィル） メ トキシテトラリン、 2― [2 - (N, N—ジメ チルァミノ） ェチル] —6— （4， 一メ トキシビフエ二ルー 4一ィル） メ トキシ テ.トラリン、 6— (2 ' , 4 ' —ジメ トキシビフエ-ルー 4一ィル） メ トキシー
2 - [2- (N, N—ジメチルァミノ） ェチル] テ トラリン、 6― [4— (1，
3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） フエニル] メ トキシ一 2— [2— (N, N —ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— (3 ' , 4 ' ージメ トキシビフエ 二ルー 4一^ fル） メ トキシー 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル] テ トラリン、 その光学活性体、 その塩およびその水和物、 OM9 9— 2 (WO0 1 /0066 3) ) 、 yセクレターゼ阻害作用剤、 ]3アミロイ ド蛋白凝集阻害作用 剤 （例、 PT I—00703、 AL ZHEMED (NC— 53 1) 、 P P I— 3 68 (特表平 1 1— 5 14333) 、 P P I— 558 (特表平 2001— 500 852) 、 SKF-74652 (B i o c h em. J. (19 99) ， 340 ( 1) , 283— 289) ) 、 ]3アミロイドワクチン、 ]3アミロイド分解酵素等、 脳機能賦活薬 （例、 ァニラセタム、 ニセルゴリン等） 、 他のパーキンソン病治療 薬 [ (例、 ドーパミン受容体作動薬 （L一ドーパ、 プロモクリブテン、 パーゴラ イ ド、 タリぺキソール、 ブラシぺキソール、 力べルゴリン、 ァダマンタジン等) 、 モノアミン酸化酵素 （MAO) 阻害薬 （デプレニル、 セルジリン （セレギリン ) 、 レマセ'ミド、 リルゾール等） 、 抗コリン剤 （例、 トリへキシフエ-ジル、 ビ ペリデン等） 、 COMT阻害剤 （例、 ェン.タカポン等） ] 、 筋萎縮性側索硬化症 治療薬 （例、 リルゾール等、 神経栄養因子等） 、 痴呆の進行に伴う異常行動、 徘 徊等の治療薬 （例、 鎮静剤、 抗不安剤等） 、 アポトーシス阻害薬 （例、 CP I— 1 1 89、 I DN— 6556、 CEP— 1 347等） 、 神経分化 ·再生促進剤 （ 例、 レテプリニム、 キサリプローデン （X a l i p r o d e n ; SR— 5774 6— A) 、 SB— 216763、 Y— 1 28、 VX_8 53、 p r o s a p t i d e、 5, 6—ジメ トキシー 2— [2, 2， 4, 6, 7—ペンタメチル一 3— ( 4—メチノレフェュノレ） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ] ィソ インドリン、 5, 6—ジメ トキシ一 2— [3— (4—イソプロピルフエニル） , 2 , 4, 6, 7—ペンタメチノレー 2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5 —ィル] イソインドリン、 6— [3— (4—イソプロピルフエニル） 一 2， 2, 4,. 6, 7—ペンタメチノレー 2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ] -6, 7—ジヒ ドロ一 5 H— [1， 3] ジォキソロ [4, 5— f ] イソインドー ルおよびその光学活性体、 塩、 水和物等） 、 抗うつ薬 （例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミブラミン、 トラマドル等） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモトリジ ン等） 、 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピン等） 、 非ステロイド性抗炎症薬 （例、 メロキシカム、 テオキシカム、 インドメタシン、 イブプロフェン、 セレコキシブ 、 口フエコキシブ、 アスピリン、 インドメタシン等） 、 疾患修飾性抗リウマチ薬
(DMARD s) 、 抗サイト力イン薬 （TNF阻害薬、 MAPキナーゼ阻害薬な ど） 、 ステロイ ド薬 （例、 デキサメサゾン、 へキセス トロール、 酢酸コルチゾン 等） 、 尿失禁 ·頻尿治療剤 （例、 塩酸フラボキサート、 塩酸ォキシプチニン、 塩 酸プロピベリン等） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 （クェン酸） シルデナ フィル等） 、 ドーパミン作動薬 （例、 アポモルフイン等） 、 抗不整脈薬 （例、 メ キシレチン等） 、 性ホルモンまたはその誘導体 （例、 プロゲステロン、 エス トラ ジオール、 安息香酸エストラジオール等） 、 骨粗鬆症治療剤 （例、 アルファカル シドール、 カルシトリオール、 エノレカトニン、 サケカルシトニン、 エストリオ一 ル、 ィプリフラボン、 パミ ドロン酸ニナトリウム、 アレンドロン酸ナトリウム水 和物、 インカドロン酸ニナトリウム等） 、 副甲状腺ホルモン （PTH) 、 カルシ ゥム受容体拮抗薬等が挙げられる。 とりわけ、 6— (4—ビフエ二リル） メ トキ シー 2— [2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン塩酸塩 '一水和 物等の セクレターゼ阻害作用剤などとの併用が好ましい。
また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞 ·神経前駆細胞もしく は胎児神経組織の移植法との併用、 さらにかかる移植後の免疫抑制剤等の薬剤と の併用が挙げられる。 .
糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽出され た動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トイ ンスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラ グメントまたは誘導体 （例、 I NS— 1等） など） 、 インスリン抵抗性改善剤 [ 例、 塩酸ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 口シグリタゾンまたはそのマレイン 酸塩、 G I— 262570、 J TT一 50 1、 MC C- 555、 YM— 440、 R P- 297、 CS— 01 1、 F K- 6 14、 WO 99/585 10に記載の 化合物 （例えば、 （E) — 4一 [4一 （5—メチル一2—フエュルー 4—ォキサ ゾリルメ トキシ） ベンジルォキシィミノ] —4一フエニル酪酸） 、 NN—622 、 AZ— 242、 BMS— 298585、 ONO—58 1 6、 LM- 41 56、 BM- 1 3— 1 258、 MB X- 102、 GW- 1 536等] 、 ひ一ダルコシダ ーゼ阻害剤 （例、 ポグリボース、 ァカルボース、 ミグリ トール、 エミダリテート 等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミン等） 、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 (例、 トルプタミ ド、 グリペンクラ ミ ド、 ダリクラジド、 クロノレプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 ダリ クロピラミ ド、 ダリメピリ ド、 ダリピザィ ド、 グリブゾール等） 、 レパグリニド
、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP— 1等] 、 .ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DPP_278、 PT— 100、 NVP—DP P— 728、 LAF 237等） 、 3ァゴニス ト （例、 C L一 3 1 6.243、 SR— 586 1 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 226 552、 A J— 96 77、 BMS— 1 96.085、 AZ— 40140等） 、 アミ リンァゴニスト （例、 プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害 剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害 剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGLU T (s o d i um— g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r) |¾L害剤 (例 、 T一 1095等） 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタ ッ ト、 エノくノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナノレレスタツ ト、 フィダレスタツト （SNK— 860) 、 CT— 1 1 2等） 、 神経栄養因子 （ 例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 神経栄養因子産生■分泌促進剤 [例、 W 001/14372に記載のニューロ トロフィン産生■分泌促進剤 （例えば、 4 — (4—クロ口フエ二ノレ） 一 2— （2—メチノレ一 1—イ ミダゾリノレ） 一 5— [3 ― (2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾールなど） ] 、 PKC阻害剤 （ 例、 LY— 33353 1等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド （ALT 766) 、 £ 0—226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォク ト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例 、 チアプリ ド、 メキシレチン等） が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 例えば、 HMG— C o A還元酵素阻害薬 （例、 ブラ パスタチン、 シンバスタチン、 口パスタチン、 アトノレバスタチン、 フノレバスタチ ン、 リパンチル、 セリバスタチン、 イタパスタチン、 ZD— 4522またはそれ らの塩 （例、 ナトリウム塩等） など） 、 フイブラート系化合物 （例、 ベザフイブ ラート、 ベクロブラート、 ビニフィプラート、 シプロフィプラート、 クリノフィ プラート、 クロフイブラート、 クロフィプリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフ イブラート、 ゲムフィプロジ /レ、 ニコフイブラート、 ピリフィプラート、 ロュフ イブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラートなど） 、 スクアレン合成酵素 阻害剤 （例、 W097/10224に記載の化合物、 例えば、 N— [ [ (3 R, 5 S) - 1— (3—ァセトキシ一 2， 2—ジメチノレプロピル） 一 7—クロ口一 5 — (2, 3—ジメ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1, 2， 3， 5—テトラヒ ド 口一 4， 1—ベンゾォキサゼピン一 3—ィル] ァセチル] ピぺリジン一 4—酢酸 など） 、 AC AT阻害剤 （例、 アバシマイブ、 エフルシマイブなど） 、 陰イオン 交換樹脂 （例、 コレスチラミンなど） 、 プロブコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール、 ニセリ トロールなど） 、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロール （ 例、 ソイステロール、 ガンマオリザノールなど） などが挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル等) 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、 カンデサルタン シレキセチノレ、 ロサノレタン、 ェプロサノレタン、 バノレサンタン、 テノレミサノレタン 、 ィルベサルタン、 タソサルタン等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二 フエジピン、 ユカルジピン、 アムロジピン、 エホニジピン等） 、 カリウムチャン ネノレ開口薬 （例、 レブクロマ力リム、 L一 271 52、 AL 067 1、 N I P 一 1 2 1など） 、 クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フェンフノレラミン、 フエンテノレミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジンドーノレ、 フエ二ノレプロノ ノ一ノレアミン、 クロべンゾレック ス等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 ]3 3ァゴニスト （例、 C L一 3 1 6243、 S R- 586 1 1 -As UL— TG— 307、 SB— 226 552、 A J - 9677 BMS— 1 96085、 AZ— 40 140等） 、 ぺプ チド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレ シス トキニンァゴニス ト (例、 リンチトリプト、 F P L— 1 5849等) 等が挙 げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチ ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベンチノレヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフノレチジド、 ポリ チアジド、 'メチクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラク ト ン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド等） 、 クロ ルベンゼンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパ ミ ド等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 プメタニド 、 フロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラ シルまたはその誘導体等） 、 抗癌性抗生物質 （例、.マイトマイシン、 アドリアマ イシン等） 、 植物由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等 ) 、 シスプラチン、 カルポプラチン、 ェトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルッロンなどが好 ましい。
免疫療法剤としては、 例えば、.微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シ ゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン （例、 インターフェロン、 インターロイキン （ I L) 等） 、 コロユー刺激因子 （例、 顆 粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げられ、 なかでも I L— 1、 I L— 2、 I L— 1 2などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例、 へパリンナトリゥム、 へパリンカ ルシゥム、 ダルテパリンナトリウムなど） 、 ヮルフアリン （例、 ヮルフアリン力 リウムなど） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロバンなど） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ、 チソキナーゼ、 アルテプラーゼ、 ナテプラーゼ、 モンテプラーゼ 、 パミテプラーゼなど） 、 血小板凝集抑制薬 （例、 塩酸チクロビジン、 シロスタ ゾール、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリウム、 塩酸サルポダレラー トなど） などが挙げられる。
悪液質改善薬剤としては、 例えば、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 インド メタシン等） 〔キャンサー . リサーチ （C a n c e r Re s e a r c h) 、 第 49卷、 5' 9 35〜 59 39頁、 1 989年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メ ゲステロ一ノレアセテート） 〔ジャーナノレ 'ォプ 'クリニ力ノレ'オンコロジ一 （J o u r n a l o f C l i n i c a l On c o l o g y) 、 第 1 2 、 2 1 3〜 225頁、 1 994年〕 、 糖質ステロイド （例、 デキサメサゾン等） 、 メ ト クロブラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤 （文献はいずれも上記 と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティシュ ·ジ ヤーナノレ■ォブ ·キャンサー (B r i t i s h J o u r n a l o f C a n c e r) 、 第 68巻、 3 14〜 3 1 8頁、 1 99 3年〕 、 成長ホルモン、 I GF ー 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L一 6、 ォ ンコスタチン Mに対する抗体などが挙げられる。
さらに、 本発明の化合.物 Aを上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 （例、 抗体 、 ワクチン製剤など） と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法などと 組み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体おょぴワクチン 製剤としては、 例えば、 アンジォテンシン I Iに対するワクチン製剤、 C E T P に対するワクチン製剤、 C E T P抗体、 T N F a抗体や他のサイト力インに対す る抗体、 アミロイド J3ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン （P e p t o f社の D I A P E P— 2 7 7など） 、 抗 H I V抗体や H I Vヮクチン製剤などの他、 サイ トカイン、 レニン■アンジォテンシン系酵素おょぴその産物に対する抗体あるレ、 はワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワク チン製剤、 血中の凝固■線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワク チン、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン 製剤などが挙げられる。 その他、 G Hや I G Fなどの成長因子に関わる生物製剤 との併用も可能である。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイトカイン、 レニン .アンジォテンシン系酵素およびその産物、 G蛋白、 G蛋白共役型受容体 およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、 N F κ Bデコイなど の D N Aデコイを用いる治療方法、 アンチセンスを用いる治療方法、 血中脂質代 謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子 （例えば、 コレステロールまたはトリ グリセリ ド'または H D L—コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、 排泄、 吸 収に関連する遺伝子など） を用いた治療法、 末梢血管閉塞症などを対象とした血 管新生療法に関与する酵素や蛋白 （例えば、 H G F、 V E G Fなどの増殖因子な ど） に関連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋 白に関連する遺伝子を用いた治療法、 T N Fなどのサイト力インに対するアンチ センスなどが挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 脖再生、 血管再生など各種 臓器再生法や骨髄細胞 （骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞など） を利用した細胞移植療 法、 組織工学を利用した人工臓器 （人工血管や心筋細胞シート） と併用すること も可能である。
本発明の化合物 Aまたはその塩は、 そのままあるいは薬理学的に許容し得る担 体を配合し、 経口的または非経口的に投与することができる。 薬理学的に許容し 得る担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用い られ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶 剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される 。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用 いることもできる。
化合物 Aまたはその塩を含有する本発明の医薬は、 経口投与する場合の剤形と しては、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆粒 剤、 散剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む） 、 シロ ップ剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては 、 例えば、 注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 （ 例、 酪酸の重合体、 グリコール酸の重合体、 酪酸—グリコール酸の共重合体、 酪 酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセ口ール脂肪酸エステ ル等） と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
本発明の医薬中の化合物 Aまたはその塩の含有量は、 医薬製剤の形態に応じて 相違するが、 通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量％、 好ましくは 5ないし 7 0重量％である。
化合物 Aまたはその塩を上記の剤形に製する方法としては、 当該分野で一般的 に用いられている公知の製造方法を適用す.ることができる。 また、 上記の剤形に 製する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において通常用 いられる賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤等の担体、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁 化剤、 乳化剤等の各種製剤添加物等を適宜、 適量含有させて製造することができ る。
例えば、 化合物 Aまたはその塩を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩 壌剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、.丸剤および顆粒剤に製する場 合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 また、 散剤およびカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合に は甘味剤等を、 乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化 剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 ショ糖、 微結晶セル ロース、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量0 /0デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量0 /0アラビアゴム液またはゼラチン液、 1ないし 5重量0 /0トラガント液、 カルボ キシメチルセルロース液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げられる 崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 プドウ糖、 果糖、 転化糖、 ソルビトール、 キシリ トール 、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ソ ルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシメ チノレセノレロースナトリウム、 メチノレセルロース、 ベントナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 ドラガント、 ゼラチン、 ポリソノレべート 8 0等が挙げられる。
更に、 化合物 Aまたはその塩を上記の剤形に製造する場合には、 所望により、 製剤分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘 稠剤等を適量添加することができる。
化合物 Aまたはその塩を含有する本発明の医薬は、 安定かつ低毒性で安全に使 用することができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投 与経路等によって異なるが、 例えば、 糖尿病、 神経変性疾患などの患者に経口投 与する場合には、 成人 （体重約 6 O k g ) 1日当りの投与量は有効成分 （化合物 Aまたはその塩） として約 1ないし 1 0 0 O m g、 好ましくは約 3ないし 3 0 0 m g、 さらに好ましくは約 1 0ないし 2 0 O m gであり、 これらを 1回または 2 ないし 3回に分けて投与することができる。
本努明の化合物 Aまたはその塩を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 （例 えば、 注射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投与方法などによっても異なるが、 例えば、 注射剤の形にして、 通常体重 1 k g あたり約 0 . 0 l m g〜約 1 0 O m g、 好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 0 m g、 よ り好ましくは約 0 . 0 1〜約 2 O m gを静脈注射により投与するのが好都合であ る。 注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤 、 点滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮 剤などが含まれる。 かかる注射剤は、 自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合 物 Aまたはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化するこ とによって調製される。 注射用の水性液としては、 生理食塩水、 ブドウ糖やその 他の補助薬を含む等張液 （例えば、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、 塩化 ナトリウムなど） などが挙げられ、 適当な溶解補助剤、 例えば、 アルコール （例 えば、 エタノール） 、 ポリアルコール (例えば、 プロピレングリコール、 ポリエ チレングリコール） 、 非イオン性界面活性剤 （例えば、 ポリソルベート 8 0、 H C O - 5 0 ) などと併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などが挙 げられ、 溶解捕助剤 （例えば、 安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなど） な どと併用してもよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩 衝液） 、 無痛化剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなど） 、 安 定剤 （例えば、 ヒト血清アルブミン、 ポリエチレングリコールなど） 、 保存剤 （ 例えば、 ベンジルアルコール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製さ れた注射液は、 通常、 アンプルに充填される。
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、 本発明の化合物と併用薬剤の投与 形態は特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされ ていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と 併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合 物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時 投与、 (3) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) 本発明の化合物と併用薬剤 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる 投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物→併用薬剤の順序 での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 併用薬剤の投与量は 、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本 発明の化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば、 投与対象がヒトであ る場合、 本発明の化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 01ないし 100重量 部用いればよい。
実施例
本発明は、 更に以下の参考例、 実施例、 製剤例および実験例によって詳しく説 明されるが、 これらの例は単なる実施であって、 本発明を限定するものではなく
、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は通常約 10°Cないし約 35°Cを示す。 ％ は、 収率については mo 1 /mo 1 %を、 .クロマトグラフィーで用いられる溶媒 については体積％を、 その他については重量％を示す。 プロトン NMRスぺタト ルで、 OHや NHプロトン等プロードで確認できないものについてはデータに記 載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シンク、、レッ ト ( s i n g 1 e t )
d ：ダブレツ ト （ d o u b 1 e t )
d d ：ダブレツ ト ォブ ダブレッツ （d o u b l e t o f d o u b l e t s )
d t ：ダブレット ォプ トリプレッツ （d o u b l e t o f t r i l e t s)
. t : トリプレット （t r i p l e t)
q ：力ノレテット (q u a r t e t)
s e t e t ：セプテッ卜
m：マノレチプレツト (mu l t i p l e t)
b r ：プロード (b r o a dj
J ：カップリンク定数 (c o u p l i n g c o n s t a n t)
H z ：ヘルツ (He r t z)
CD C 1 a：重クロロホルム
DMS O— d 6：重ジメチルスルホキシド
1H— NMR ：プロトン核磁気共鳴
HP L C ：高速液体ク口マトグラフィー
THF :テトラヒ ドロフラン
DMF ： ジメチルホルムアミ ド
HOB t ： 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール
WS C ： 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩 ，
L C-MS ：液体クロマトグラフィー一質量分析スぺクトル
E S I ：エレク トロスプレーイオン化法
参考例 1
4一二トロ一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル
メタノール （90mL) に塩化ァセチル （9mL) を滴下した混合物に 4一二 トロ一 1 H—ピラゾールー 3 _カルボン酸 （ 9. 00 g , 57. 3mmo l ) を 加え、 室温で 1 6時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残さにメタノールを加えて 減圧下濃縮する操作を 2度繰り返した。 残さをメタノールおよび酢酸ェチルで希 釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pHを 8〜9に調節し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物 9. 83 g (収率 100%) を得 た
一 NMR (DMS 0- d 6, 20 OMH z ) ： δ 3. 98 ( 3 Η, s ) ， 8. 28 (1 H， s) 。
参考例 2
4—了ミノー 1 H—ピラゾールー 3一力ルボン酸メチル
参考例 1で得た 4一二トロ一 1H—ビラゾールー 3—力ルポン酸メチル （ 9. 63 g , 56. 3mmo l ) 、 10 %パラジウム Z炭素 （ 1. 00 g) およびメ タノール （1 50mL) の混合物を、 水素雰囲気下室温で 16時間撹拌した。 触 媒をろ過後、 減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物 7. 87 g (収率 9 9%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 3. 9 3 (3Η, s ) , 4. 08 (2Η, b r s) , 7. 25 ( 1 H, s) 。
参考例 3
N—ィソプロピル一 4—二トロ一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド
4一二トロー 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸 （ 6 · 50 g , 41. 4 mm o 1 ) およ'び N, N—ジメチルホルムアミ ド （l O OmL) の混合物に、 イソプ 口 ピノレアミ ン （4. 7 mL, 55mmo 1.) 、 HOB t (6. 7 1 g , 5 Omm o 1) および （3—ジメチルァミノプロピル） ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 (9 . 52 g, 5 Ommo 1 ) を加えて室温で 1 6時間撹拌した。 反応液に 5%タエ ン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 5%クェン酸水溶液、 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物 5. 72 g (収率 70%) を得た XH-NMR (DMS 0- d 6, 20 OMH z ) ： δ 1. 14 (6 Η, d， J =6. 6 Η ζ ) , 3. 9 1 -4. 1 7 ( 1 Η, m) , 8. 45— 8. 6 5 ( 1 Η , b r m) , 8. 76 (1 Η, b r s；) 。 参考例 4
4 _ニトロ一 3— （ピロリジン一 1—ィルカルポニル） 一 1 H，ピラゾール 参考例 3と同様にして、 ピロリジンを用いて標題化合物を得た。 収率 74 %。 — NMR (DMS O— d 6， 2 0 OMH z ) ： δ 1. 7 9— 1. 9 1 (4 Η， m) ， 3. 1 9 ( 2 Η， t， J = 6. 3 H z ) ， 3 , 4 9 ( 2H， t , J =
6. 8 H z ) , 8. 9 0 ( 1 H, b r s) 。
参考例 5
N—シク口ペンチノレ一 4—ニトロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3一力ノレポキサミ ド 参考例 3と同様にして、 シクロペンチルァミンを用いて標題化合物を得た。 収 率 7 1 %。
^-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 4 5 - 1. 6 7 ( 6 H, m) ， 1. 8 2 - 1. 8 9 (2 H, m) , 4. 1 2— 4. 2 3 ( 1 H, m) ， 8. 5 0— 8 . 9 0 (2 H, b r m) 。
参考例 6
4一二トロー N—フエニル一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド
参考例 3と同様にして、 ァニリンを用いて標題化合物を得た。 収率 8 8 %。 XH-NMR (DMS 0- d 6, 2 0 OMH z ) ： δ 7. 1 4 ( 1 Η, t , J = 7. 3 Η ζ ) ， 7. 3 7 - 7. 4 1 (2 Η, m) ' 7. 6 9 (2 Η, d, J =
7. 2 Η ζ ) , 8. 9 0 ( 1 Η， b r s) ， 1 0. 7 0 ( 1 Η， b r s) 。
参考例 7
Ν—ペンジノレー 4一二トロー 1 Η—ピラゾール一 3一力ノレボキサミ ド
参考例 3と同様にして、 ベンジルァミンを用いて標題化合物を得た。 収率 8 2 %。
^-NMR (DMS 0- d 6) ： 5 4. 4 7 (.2 H, d , J = 6. O H z ) , 7. 2 2 - 7. 3 5 (5 H， m) , 8. 7 0 - 8. 9 0 ( 1 H, b r m) , 9 . 1 7 ( 1 H, b r s ) 。
参考例 8 4—ニトロ一 N— ( 2—フエ-ノレェチノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボキサ ミ -ド
参考例 3と同様にして、 2—フエニルェチルァミンを用いて標題化合物を得た 。 収率 8 1 %。
XH-NMR (DMSO— d 6, 20 OMH z ) δ 2. 8 3 ( 2 Η, t, J = 7. 3 Η ζ ) ， 3. 35 - 3. 5 2 ( 2 Η, m) ， 7. 18-7. 35 (5 Η , m) , 8. 6 5— 8. 90 (2 Η, b r m) 。
参考例 9
N- (2—フリルメチル） 一4一二トロー 1H—ピラゾールー 3 _カルボキサミ ド
参考例 3と同様にして、 フルフリルアミンを用いて標題化合物を得た。 収率 7 8%。
XH-NMR (DMSO_d 6， 20 OMH z ) ： δ 4. 46 ( 2 Η, d， J =6. 0Ηζ) ， 6. 32- 6. 34 ( 1 Η, m) , 6. 41— 6. 44 ( 1 Η , m) ， 7. 6 1- 7. 62 (1 Η, m) ， 8. 70-8. 90 (1 Η, b rm ) , 9. 1 5 ( 1 Η, b r s：) 。
参考例 10
4—アミノー N—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミド
参考例 2で得た 4—アミノー 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸メチル （5. 3 9 g , 38. 2 mmo 1 ) および 40%メチルァミン/メタノール溶液 （25 mL) の混合物を室温で 2日間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮後、 残さにメタノ ールを加えて減圧下濃縮する操作を 2度繰り返した後、 残さにメタノールおよび 活性炭 （4. 5 g) を加えた。 濾過後、 減圧下に溶媒を留去することにより標題 化合物 5. 3 1 g (収率 9 9 %) を得た。 .
— NMR (DMSO- d 6, 20 OMH z ) ： δ 2. 7 1 ( 3 Η, d, J
=4. 8 Η ζ ) ， 4. 58 (2Η, b r s) , 7. 09 ( 1 Η, s ) ， 7. 72
- 7. 86 ( 1 Η, b rm) 。 参考例 1 1
4一アミノ一N—^ f ソプロピル一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド 参考例 3で得た N—ィソプロピル一 4一二トロー 1 H—ビラゾール一 3—カル ボキサミド （5. 42 g, 32. 2mmo l ) 、 10 %パラジウム炭素 （ 1. 0 g) およびメタノール （200mL) の混合物を水素雰囲気下室温で 6時間撹拌 した。 触媒をろ過にて除き、 減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物 4. 48 g (収率 83%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d 6) δ 1. 13 (6 Η, d， J = 6. 6 H z ) ， 3. 96-4. 1 1 (1H， m) , 4. 56 (2H， b r s) ， 7. 08 (1 H, s) ， 7. 46 (1H， b r d, J = 8. 1Hz：) 。
参考例 12
3— （ピロリジン一 1ーィノレ力ルポニル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4ーァミン 参考例 1 1と同様にして、 参考例 4で得た 4—ニトロ一 3— （ピロリジン一 1 ーィルカルポニル） — 1 H—ピラゾールを用いて標題化合物を得た。 収率 92% 。
— NMR (DMSO— d6， 20 OMH z ) ： δ 1. 72- 7. 97 (4 H, m) , 3 · 42 (2Η, t , J = 7. 7 H z) ， 3. 86 (2H， t , J = 6. 4H z) , 4. 70 (2 H, b r s) 7. 1 1 ( 1 H, s) 。
参考例 13
4—アミノー N—シクロペンチルー 1H—ピラゾールー 3—カノレポキサミ ド 参考例 1 1と同様にして、 参考例 5で得た N—シクロペンチルー 4—ニトロ一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミドを用いて標題化合物を得た。 収率 96%
XH~NMR (DMSO— d6) ： δ 1. 40 -.1. 95 (8 H， m) ， 4. 10 - 4. 23 (1 H, m) ， 4. 57 (2H, b r s) , 7. 08 ( 1 H, s ) , 7. 55 ( 1 H, b r d, J = 7. 8Hz：) 。
参考例 14 4—アミノー N—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド
参考例 1 1と同様にして、 参考例 6で得た 4—ュトロ一N—フエュルー 1 H— ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 9 3 %。
XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 4. 7 0 ( 2 H， b r s ) , 7. 0 3 ( 1 H， t , J = 7. 4 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, s ) ， 7. 2 6— 7. 3 1 ( 2 H， m) ， 7. 7 9 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) , 9. 74 ( 1 H, b r s ) 参考例 1 5
4—ァミノ一N—ベンジノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 3一力ノレポキサミ ド
参考例 1 1と同様にして、 参考例 7で得た N—ベンジル一 4一二トロ一 1 H— ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 9 8 %。
ifi— NMR (DMS O- d 6, 2 0 OMH z ) ： δ 4. 3 8 ( 2 Η， d， J = 6. 2 Η ζ ) ， 4. 5 9 ( 2Η， b r s ) ， 7. 1 1 ( 1 H， s ) , 7. 2 0 - 7. 3 1 ( 5 H, m) , 8. 4 3 ( 1 H, b r t , J = 6. 2 H z；) 。
参考例 1 6
4—ァミノ一 N— ( 2—フエニノレエチノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボキサ ミ ド、 '
参考例 1 1と同様にして、 参考例 8で得た 4一二トロ一 N— ( 2—フエュルェ チル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収 率 9 9 %。
XH-NMR (DMS O- d 6, 3 0 OMH z ) ： 8 2. 8 0 ( 2 H， t， J = 7. 4Ή z ) , 3. 4 0 - 3. 4 7 ( 2 H, m) ， 4. 5 9 ( 2 H, b r s ) ， 7. 0 8 ( 1 H, s ) ,~ 7. 1 6 - 7. 3 2 ( 5 H， m) ， 7. 8 0— 7. 9 0 ( 1 H， b r m) 。
参考例 1 7
4一アミノー N— ( 2—フリルメチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ 参考例 1 1と同様にして、 参考例 9で得た N— ( 2 _フリルメチル) — 4一二 ト P— 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 6 8 %。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 4. 3 7 ( 2 H， d， J = 6. 2 H z ) , 4. 5 8 ( 2 H, b r s ) , 6. 1 9 ( 1 H, d, J = 3. 3 H z ) , 6. 3 6— 6. 3 7 ( 1 H， m) , 7. 1 0 ( 1 H, s ) ， 7. 5 3 ( 1 H， d， J = 0. 9 H z) ， 8. 2 2 ( 1 H, b r t， J = 6. 2 H z；) 。
参考例 1 8
4—二トロ一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル
4—ニトロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ルボン酸 （ 1 0. 0 g， 6 3. 7 mm o 1 ) のメタノール （ 1 0 OmL) 溶液に、 塩化チォュル （5. 1 m L , 7 0. 0 mm o 1 ) を 0 °Cで滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得 られた残さを酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 9. 9 g (収率 9 1 %) を得た。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 4. 0 6 ( 3 Η, s ) ， 8. 5 1 ( 1 H， s
) c '
参考例 1 9 .
1—メチノレー 4—二トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレポン酸メチゾレ
参考例 2 0
1—メチル一 4一二トロー 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル
参考例 1 8で得た 4一二トロ一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸メチル （ 2 . 0 g， 1 1. 7 mm o 1 ) 、 ョウイ匕メチノレ （ 2. 0 g , 1 4. 0 mm o 1 ) 、 炭酸カリウム （1. 6 2 g , 1 1. 7 mm o 1 ) およびアセトン （6 OmL) の 混合物を 3 0 °Cで 5時間撹拌した。 混合物を水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 4 ： 1〜 1 ： 1) により精製し、 標題化合物の 1ーメチルー 4一二トロー 1 H—ピラゾール —.3—力ルボン酸メチル （R f値 0. 4 3) 0. 9 5 g (収率 44%) と標題化 合物の 1一メチル一4ーュトロ一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メチル (R f 値 0. 7 1 ) 0. 6 1 g (収率 2 8 %) を得た。
1ーメチノレ一 4一二トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸メチノレ
H-NMR (CD C 1 3) ： δ 3. 9 9 ( 3 Η, s ) ， 4. 0 1 ( 3 H s
) , 8. 1 3 ( 1 H, s ) 。
1ーメチノレ一 4一二 トロー 1 H—ピラゾーノレ一 5一力ノレボン酸メチノレ
'H-NMR (CD C 1 3) ： δ 4. 0 2 ( 3 Η, s ) ' 4. 0 3 ( 3 H， s ) , 8. 0 1 ( 1 H， s ) 。
参考例 2 1
1—メチノレー 4一二トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸
参考例 1 9で得た 1—メチルー 4一二トロー 1 H—ピラゾール一 3—カルボン 酸メチル （0. 9 5 g， 5. l mm o 1 ) と THF (2 5 mL) 一メタノール （ 5 mL) との混合物に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （8. OmL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 混合物を塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 0. 6 9 g (収率 7 9 %) を得た。 .
— NMR (CD C 1 3) ： δ 4. 0 8 ( 3 Η, s ) , 8. 2 8 ( 1 H， s ) 。
参考例 2 2
N—シク口ペンチノレ一 1—メチノレ一 4一二 トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3一カノレポ キサミ ド
参考例 2 1で得た 1ーメチル一 4—二トロ一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン 酸 （0. 5 6 g , 3. 3 mm o 1 ) 、 シク口ペンチルァミン （0. 3 1 g， 3. 6 mm o 1 ) 、 HOB t (0. 5 3 g , 3. 9 mm o 1 ) および WS C (0. 7 5 g , 3. 9 mmo 1 ) の DMF ( 1 OmL) 溶液を室温で 4時間撹拌した。 混 合液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 ： 1) により精製し、 標題化合物 0. 7 1 g (収率 9 1%) を得た。 融点 1 76 - 177 °C (酢酸ェチルーへキサン） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 56— 1. 7 5 ( 6 Η, m) , 2. 04 -2. 08 (2H， m) , 4. 00 (3 Η, s ) , 4. 42-4. 48 (1 Η, m) ， 8. 22 (1 Η， s )·。
参考例 23
4—ァミノ一 N—シク口ペンチノレ一 1ーメチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレボ キサミ ド
参考例 22で得た N—シク口ペンチルー 1ーメチルー 4—二トロー 1 H—ビラ ゾーノレ一 3—力ノレポキサミ ド （0. 6 1 g， 2. 6 mm o 1 ) 、 ギ酸アンモニゥ ム （0. 6 5 g, 10. 2mmo 1 ) 、 10%パラジウム炭素 （20 Omg) お ょぴエタノール （20mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、 6 5°Cで 4時間撹拌 した。 触媒をろ過にて除き、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマト;、、ラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 標題化合物 0. 44 g ( 収率 7 1%) を得た。 .
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 47- 1. 75 ( 6 Η, m) , 1. 98 - 2. 09 ( 2 Η, m) ， 3. 78 (3 H, s ) ， 4. 30— 4. 3 7 ( 1 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, s ) 。
参考例 24
1—メチル一 4一二トロ 1 H—ピラゾール一 5一力ルボン酸
参考例 2 1と同様にして、 参考例 20で得た 1ーメチルー 4—ニトロ一 1 H— ピラゾールー 5—力ルボン酸メチルを用い、 標題化合物を得た。 収率 95%。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 4. 29 ( 3 Η, s ) ， 8. 2 1 ( 1 H, s
) 0 参考例 25
N—シク口ペンチノレ一 1—メチノレー 4—二トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 5—カノレポ キサミ ド
参考例 22と同様にして、 参考例 24で得た 1—メチルー 4_ニトロ一 1 H— ピラゾールー 5 _カルボン酸とシクロペンチルァミンを用い、 標題化合物を得た 。 収率 47%。 融点 1 3 7— 1 38。C (酢酸ェチルーへキサン） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 5— 1. 8 1 (6 Η, m) ， 2. 02 —2. 1 3 (2H, m) , 4. 18 (3 H, s ) , 4. 36— 4. 45 (1 Η, m) ， 8. 1 8 (1 Η, s) 。
参考例 26
4—ァミノー Ν—シク口ペンチノレ一 1—メチノレー 1 Η—ピラゾーノレ一 5—カノレポ キサミ ド
参考例 23と同様にして、 参考例 25で得た Ν—シク口ペンチルー 1一メチル — 4一エトロ一 1H—ピラゾール一 5—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得 た。 収率 82 %。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 46— 1. 75 ( 6 Η, m) ， 1. 9 8 —2. 09 · (2 H, m) ， 4. 14 (3 H, s ) , 4. 3 1 -4. 38 (1 Η, m) ， 7. 20 (1 Η， s) 。
参考例 27
4—二トロー 1—トリチル一 1 H—ピラゾール一 3一力ルボン酸メチル
参考例 18で得た 4一二トロー 1 H—ビラゾール一 3—カルボン酸メチル （ 5 . 0 g , 29. Ommo 1 ) およびトリエチルアミン （4. 5 mL, 3 2. 0 m mo 1 ) の DMF (5 OmL) 溶液に、 塩化トリチル （8. 9 g, 32. Omm o 1 ) を 0°Cで加え、 室温で 4時間撹拌した。 混合液を水で希釈し、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 9 ： 1) により精製し、 標題化合物 7 . 3 g (収率 6 1%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 3. 28 (3H， s ) ， 7. 14- 7. 1 9 (5H, m) , 7. 30- 7. 35 ( 10 Η, m) ， 8. 1 1 (1Η， s) 。 参考例 28
4—アミノー 1—トリチルー 1H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル
参考例 27で得た 4一二トロー 1一トリチルー 1 H—ピラゾール一 3—カルボ ン酸メチル （7. 3 g， 1 7. 7mmo 1 ) 、 ギ酸アンモユウム （4. 45 g, 70. 8mmo 1 ) 、 10%パラジウム炭素 （1. 8 g) およびエタノール （2 2 OmL) の混合物をアルゴン雰囲気下、 65°Cで 2時間撹拌した。 触媒をろ過 にて除き、 ろ液の溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 6. 8 g (収率 9 5%) を得 た。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 3. 84 (3Η, s ) ， 6. 82 ( 1 H， s ) , 7. 1 0- 7. 1 6 (5H, m) , 7. 24— 7. 3 1 (10H, m) 。 参考例 29
4— ( (ピラジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1一トリチル一 1 H—ビラ ゾールー 3—力/レポン酸メチル
参考例 2'8で得た 4ーァミノー 1—トリチル一 1 H—ピラゾールー 3一力ルポ ン酸メチル （6. 8 g, 1 7. 7mmo 1.) 、 ピラジンカルボン酸 （2. 4 g, 1 9. 4mmo 1 ) 、 HOB t (2. 9 g , 21. 2 mm o 1 ) および WS C ( 4. 1 g , 21. 2mmo 1 ) の DMF ( 1 1 5 m L) 溶液を室温で 2時間撹拌 した。 混合液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し 、 得られた残さをジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 7. 5 g (収率 87% ) を得た。 .
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 3. 8 9 ( 3 Η, s ) , 7. 1 0- 7. 1 3 ( 5 H, m) , 7. 4 1- 7. 46 (10Η, m) ， 8. 23 (1H， s ) ， 8 . 84 ( 1 H, m) ， 8. 96 ( 1 H， d, ] = 2. 4 H z) ， 9. 25 ( 1 H ， s) ， 1 1. 0 ( 1 H, s) 。
参考例 30
4 - (メチル （ピラジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1—トリチル一 1 H ーピラゾールー 3—カルボン酸メチノレ
参考例 29で得た 4— ( (ピラジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1ート リチルー 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸メチル （2. 0 g , 4. 1 mm o 1 ) の DMF (75mL) 溶液に水素化ナトリウム （ 60 %流動パラフィン分散物 , 0. 18 g , 4. 5mmc3 1 ) を 0。Cにて加え、 同温で 20分間、 室温で 1 5 分間撹拌した。 この溶液を 0°Cに冷却し、 ヨウ化メチル （0. 28mL， 4. 5 mmo 1 ) を加え、 60 °Cで一昼夜撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモ-ゥム水 溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 ： 1) により精製し、 標題化合物 0. 9 1 g (収率 44%) を得た。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 3. 40 ( 3 Η, s ) ， 3. 82 ( 3 H, s ) , 6. 94- 6. 97 ( 5 H, m) , 7. 23— 7. 30 ( 10 Η, m) , 8 . 30 (1Η， d d , J = 1. 5 Η ζ a n d J = 2. 4Ηζ) ， 8. 49 ( 1 Η， d， J = 2. 4 Η ζ ) ， 8. 78 (.1 Η, d, J = 1. 5 Η ζ) 。
参考例 3 1
4一 （メチル （ピラジン一 2 fルカルボニル） ァミノ） 一 1—トリチル一 1 H ーピラゾールー 3—力ルボン酸
参考例 21と同様にして、 参考例 30で得た 4一 （メチル （ピラジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 1一トリチルー 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸メ チルを用い、 標題化合物を得た。 収率 95%。 .
'H-NMR (CD C 13) ： θ 3. 42 ( 3 Η, s ) ， 6. 96— 6. 9 9 (5H, m) ， 7. 26 - 7. 34 ( 1 1 H, m) , 8. 32 ( 1 H, d, J = 1. 2 H z ) ， 8. 50 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 8. 88 ( 1 H, s ) 参考例 32
4一アミノー 1—トリチルー 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸
参考例 21と同様にして、 参考例 27で得た 4—ニトロ一 1一トリチル一 1 H ーピラゾール一 3—カルボン酸メチルを用い、 標題化合物を得た。 収率 95%。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 7. 14— 7. 1 9 ( 5 Η, m) ， 7. 30
-7. 35 (10H, m) ， 8. 09 (1 H, s ) 。
参考例 33
N—シク口ペンチノレ一 4一二トロ _ 1—トリチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレ ポキサミ ド
参考例 22と同様にして、 参考例 32で得た 4一アミノー 1—トリチル一 1 H —ピラゾールー 3—カルボン酸とシクロペンチルァミンを用い、 標題化合物を得 た。 収率 9 3 %。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 44— 1. 72 (6 Η, m) , 1. 98 - 2. 07 ( 2 H, m) , 4. 33— 4. 40 (1 H， m) ， 7. 09— 7. 1 3 (6H, m) , 7. 32- 7. 4 1 (10 H, m) , 8. 10 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z ) 。
参考例 34
N—シク口ペンチル一 N—メチル一 4一二トロー 1—トリチルー 1 H—ピラゾー ルー 3_カルボキサミ ド
参考例 30と同様にして、 参考例 33で得た N—シク口ペンチル一4—ニトロ 一 1—トリチル一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドとョゥ化メチルを用い 、 標題化合物を得た。 収率 8 5%。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 3 5— 1. .70 (8 Η, m) , 2. 96 (3Η, s ) , 3. 64- 3. 75 ( 1 H, m) , 7. 1 2— 7. 1 8 (5 H, m) ， 7. 3 1 -7. 3 9 (10 H, m) , 8. 1 7 (1H, s；) 。
参考例 3 5 4ーァミノー N—シクロペンチル一N—メチルー 1—トリチル一 1 H—ピラゾー ルー 3—カルボキサミ ド
参考例 23と同様にして、 参考例 34で得た N—シクロペンチル一N—メチル - 4 _二トロ一 1一トリチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 95 %。
ー NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 25— 1. 74 (8 Η, m) , 2. 9 2
(3H， s ) ， 3. 64- 3. 75 ( 1 H， m) , 7. 1 3— 7. 1 8 (5H, m) ， 7. 26-7. 33 ( 1 OH, m) ， 6. 86 ( 1 H， s ) 。
参考例 36
4— ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力 ルポン酸メチル
参考例 2で得た 4—ァミノ一 1 H—ビラゾールー 3—力ルポン酸メチル （ 3. 00 g， 21. 3mm o 1 ) 、 2—ピリジンカルボン酸 （2. 88 g , 23. 4 mmo 1 ) 、 HOB t (3. 46 g , 25. 6mmo 1 ) および WS C (4. 9 l g， 25. 6 mmo 1 ) の DMF (75mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。 混 合液を水で希釈し、 生じた白色沈殿をろ取した。 これを減圧乾燥し、 標題化合物 3. 03 g (収率 58%) を得た。
— NMR (DMSO— d 6) ： δ 3, 9 2 (3Η, s ) ， 7. 6 5— 7. 77 ( 1 H, m) , 8. 09 (1 H， d t， J = 1. 3 H z a n d 7. 7H z) ， 8. 1 8 (1H， d, J = 7. 7Hz) , 8. 45 (1 H， s) ， 8. 7 6 (1 H， d, J =4. 8Hz) , 1 1. 20 ( 1 H, s) ， 1 3. 60 ( 1 H
, s) 0
参考例 37 - 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルポ-ル） ァミノ）. 一 1 H—ピラゾールー 3—力 ルボン酸
参考例 36で得た 4ーァミノ一 1 H—ビラゾールー 3—力ルポン酸メチル （ 3 . 00 g , 1 2. 2 mmo 1 ) の THF ( 1 5 OmL) Zメタノール （ 30 m L ) 溶液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 8mL) を加え、 5 0°Cで終夜撹 拌レた。 反応溶液を減圧下濃縮し、 1規定塩酸水溶液を用いて、 p Hを 6— 7に 調節した。 生じた白色固体をろ取し、 これを減圧乾燥し、 標題化合物 1. 3 1 g (収率 4 6 %) を得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 7. 6 7 - 7. 7 2 ( 1 Η, m) , 8. 0 9 ( 1 H, d t， J = 1. 3 H z a n d 7. 6 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H， d , J = 7. 6 H z ) ， 8. 4 1 ( 1 H, s ) ， 8. 7 4 (1 H, d , J = 4. 3 H z ) , 1 1. 1 3 ( 1 H, s) ， 1 3. 5 2 (2 H, b r) 。
参考例 3 8
6 - ( (2—アミノエチル） ァミノ） ニコチノ二トリル
エチレンジァミン （1 8 2mL) に 6—クロロェコチノ二トリル （1 2. 5 g ， 9 0. 6 mm o 1 ) を 1 5分間かけて徐々に加えた。 室温で 2時間撹拌した後 、 炭酸カリウム （5 0. l g， 3 6 2mm o 1 ) を加え、 さらに 3 0分間撹拌し た。 不溶物をろ過にて除き、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さに DMF ( 1 0 OmL ) を加え、 さらに減圧濃縮した。 得られた白色固体を酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧乾燥し、 標題化合物 9. 5 7 g (収率 6 5 %) を得た。
一 NMR (CD C 1 3) ： δ 2. 9 7 ( 2 Η, d , J = 6. O H z ) , 3 . 4 3 (2 H, d， J = 6. O H z ) , 6, 4 1 ( l.H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H, d d, J = 2. 4 H z a n d 8. 7H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) 。
参考例 3 9
4一二トロー 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾー ルー 3—力ルポン酸メチル
参考例 1で得た 4—二トロー 1 H—ピラゾール— 3—力ルボン酸メチル （2 7 . 4 g , 1 6 Omm o 1 ) と p—トノレエンスノレホン酸 '一水和物 （ 3 , 0 4 g , 1 6mm o 1 ) とのクロ口ホルム溶液 （ 2 7 5 m L) に 2， 3—ジヒ ドロピラン ( 1 9. OmL, 3 3 Ommo 1 ) を 0°Cにて加え、 混合物を室温に昇温し、 3 時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナト リクムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン一酢酸ェチル 2 ： 1) で精製して、 標題化合物 34. 8 g (収率 85%) を淡黄色の油状物として得た。
aH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 62 - 1. 77 (3H， m) , 1. 83 一 2. 04 (2Η, m) , 2. 15-2. 27 ( 1 H, m) , 3. 68-3. 7 6 (1 H, m) ， 3. 99 (3H, s ) ， 4. 03— 4. 13 ( 1 H, m) , 5 . 43 ( 1 H, d d, J = 2. 7H z , 9. 1Hz) , 8. 38 (1 H, s) 。 参考例 40
4一アミノー 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾー ルー 3—力ルポン酸メチル
参考例 39で得た 4一エトロ一 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル
) — 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル （12. 8 g, 5 Ommo 1 ) と
10%パラジウム炭素 （50%含水， 1. 28 g) とエタノール （ 125mL) との混合液を、 水素雰囲気下室温にて 24時間撹拌した。 触媒をろ過にて除き、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物を油状物として得た。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 51 - 1. 66 ( 3 Η, m) , 1. 9 1 一 2. 01 (3H， m) ， 3. 59— 3..68 (1 H， m) ， 3. 88 (3 H, s ) , 4. 00-4. 04 ( 1 H, m) , 5. 29 ( 1 H, d, J = 5. 7 H z ) , 7. 16 ( 1 H, s ) 。
参考例 41
4- ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 1一 （テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2 fル) 一 1H—ピラゾール一3—力ルボン酸メチル
参考例 36と同様にして、 参考例 40で得た 4—アミノー 1一 （テトラヒドロ 一 2 H—ピラン一 2—ィル） _ 1 H—ピラゾ一ル _ 3—カルボン酸メチルと 3— ァセトアミ ド安息香酸とを用いて標題化合物を得た。 収率 57%。
参考例 42 4- ( (3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 1— (テトラヒドロー 2 ^[—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸
参考例 41で得た 4一 （ （3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 ― (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレポ ン酸メチル （10. 82 g， 28. Ommo 1 ) の THF (7 OmL) 溶液に 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （77mL) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応液を 6規定塩酸により中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残さをメタノール一酢 酸ェチルより結晶化し、 標題化合物 8. 07 g (収率 77%) を得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 49— 1. 79 ( 3 Η, m) ， 1. 88- 2. 1 7 (3H, m) ， 2. 08 (3 H, s ) ， 3. 5 9— 3. 75 ( 1 H， m) , 3. 87-4. 01 ( 1 Η， m) ， 5. 54 ( 1 Η, d d, J = 2. 3, 9. 6 H z) , 7. 42- 7. 56 (2 H, m) , 7. 7 5— 7. 89 ( 1 H, m) ， 8. 1 7 ( 1 H, s ) , 8. 45 (1 H， s ) ， 1 0. 00 (1 H, s) , 10. 22 (1 H， s) 。
参考例 43
4一 ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 1H—ピラゾール一 3 —カルボン酸 p—トルエンスルホン酸 .
参考例 42で得た 4一 （ （3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィノレ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カノレポ ン酸 （7. 45 g, 2 Ommo 1 ) とエタノール （5 OmL) との混合物に ρ— トルエンスルホン酸 '一水和物 （7. 6 1 g , 4 Ommo 1 ) を加え、 60でに て 3時間撹拌した。 結晶をろ取し、 エタノール、 酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合 物 8. 05 g (収率 60 %) を得た。 .
^-NMR (DMS 0- d 6) ： 6 2. 08 (3 H, s ) , 2. 29 ( 3 Η , s) ， 7. 1 2 (2Η, d， J = 8. 1 H z) , 7. 44- 7. 55 (4H, m) , 7. 75 - 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, s) , 8. 29 ( 1 H, s ) , 9. 9 2 ( 1 H, s ) , 1 0. 2 1 ( 1 H, s ) 。
参考例 44
N—シク口ペンチルー 5—メチル一 4一二トロ一 1 H—ピラジン一 3—カルボキ サミ ド
5—メチル一4一-トロー 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸 （0. 4 g, 2 . 3 4mm o 1 ) とシクロペンチルァミン （0. 3 mL， 3. 0 4mm o 1 ) と の DMF ( 1 O mL) 溶液に、 WS C (0. 6 0 g , 3. 5 1 mm o 1 ) と HO B t (0. 5 4 g, 3. 5 I mm o 1 ) とを加えて室温で 1 5時間撹拌した。 反 応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 ： 1 ) で精製して、 標題化合物 1 5 6 m g (収率 2 8 %) を結晶として得た。 融点 1 6 3— 1 6 5 °C。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 0— 1. 8 5 (6 H, m) ， 2. 2 0 - 2. 2 0 ( 2 H, m) , 2. 6 0 ( 3 H， s ) , 4. 3 5 - 4. 5 0 ( 1 Η, m) , 9. 0 8 ( 1 H， b r s ) , 1 1. 5 5 ( 1 H, b r s) 。
参考例 4 5
N—シク口ペンチノレ一 5ーェチノレー 4一二トロ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレボ キサミ ド
5—ェチル一4一エトロ一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 2 5 g , 1. 3 5 mm o 1 ) とシク口ペンチノレアミン （0. 1 7mL， 1. 7 6 mm o 1 ) との DMF ( 1 O mL) 溶液に、 WS C (0. 3 9 g， 2. 0 3 mm o 1 ) と HOB t (0. 3 1 g , 2. 0 3 mm o 1 ) とを加えて室温で 6時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン—酢酸ェチル 1 ： 1 ) で精製して、 標題化合物 9 6. 9 m g (収率 2 8 %) を結晶として得た。 融点 1 5 6— 1 5 7 °C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z ) , 1 . 50— 1. 90 (6H， m) , 2. 00- 2. 20 ( 2 H, m) ， 3. 02 ( 2-H, q, J = 7. 5 H z ) , 4. 35 -4. 50 (l H， m) ， 9. 08 ( 1 H, b r s) , 1 1. 65 (lH, b r s) 。
参考例 46
4一 ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） — 1一 (テト ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2 ル） 一 1 H—ピラゾールー 3一力ルボン酸メチ ノレ
参考例 3 9で得た 4—ニトロ一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル ) — 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸メチル （ 9. 30 g , 36. 5 mm o 1 ) とギ酸アンモユウム （10 g) とメタノール （1 5 OmL) との混合液に、 1 0%パラジウム炭素 （50%含水， 0. 8 g) を加えて 24時間撹拌した。 触媒 をろ過にて除き、 ろ液を減圧留去して、 4—アミノー 1一 （テトラヒドロ一 2H —ピラン一 2—ィル） - 1 H—ピラゾーノレ一 3—カルボン酸メチルを油状物とし て得た。 本油状物と 6—メチルピコリン酸 （5. 0 g, 36. 5mmo 1 ) との DMF (1 0 OmL) 溶液に、 WS C (6. 88 g， 4 Omm o 1 ) と HOB t (5. 41 g, 4 Ommo 1 ) とを加えて室温で 14時間撹拌した。 反応液に飽 和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 9. 02 g (収率 72%) を結晶として得 た。 融点 1 00— 1 02°C。
JH-NMR ( d 6 -DMS O) ： δ 1. 50— 1. 80 ( 3 H, m) ， 1. 95— 2. 20 (3 H, m) , 2. 62 (3H， s) ， 3. 60— 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 95 ( 3 H, s ) , 3. 90— 4. 00 ( 1 H, m) , 5. 57 (1H, d， J = 9. 6 H z ) ， 7. 55— 7. 65 ( 1 H, m) ， 7. 9 5— 8. 05 ( 2H, m) , 8. 56 (1 H, s) ， 1 1. 20 ( 1 H, s) 。
参考例 47
4- ( ( (6—メチルピリジン _ 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 参考例 46で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン— 2—ィル） カルボニル） 了 ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 fル） 一 1H—ピラゾール一 3—カルボン酸メチル （8. 8 g, 25. 6mmo 1 ) の THF—メタノール （ 80-4 OmL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （25. 6mL) を加 えて室温で 4時間撹拌した。 反応液に 6規定塩酸 （8. 53mL) を加えて中和 した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 7. 75 g (収率 92 %) を得た。 融点 305— 3 10 °C (分解） 。
^-NMR (d 6— DMSO) ： 8 1. 50— 1. 80 (3H, m) , 1. 85- 2. 1 5 (3Η, m) ， 3. 60— 3. 75 ( 1 H， m) , 3. 90— 4 . 00 (1H, m) , 5. 5 3 ( 1 H, d, J = 7. 2H z) ， 7. 5 3 ( 1 H , t , J = 4. 4H z) ， 7. 90-8. 00 (2H, m) ， 8. 5 1 (1 H， s ) , 1 1. 3 1 ( 1 H, s ) , 1 3. 47 ( 1 H, s) 。
参考例 48
4一 （ベンゾィルァミノ） 一 1— (テドラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラヅール一 3—力ノレボン酸メチル
参考例 39で得た 4一二トロー 1一 （テ.トラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル ) — 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル （ 7. 66 g , 3 Omm o 1 ) と ギ酸アンモニゥム （10 g) とメタノール （10 OmL) との混合液に、 10% パラジウム炭素 （50%含水， 0. 77 g) を加えて 14時間撹拌した。 触媒を ろ過にて除き、 ろ液を減圧留去して、 4—アミノー 1— (テトラヒ ドロ一2H— ピラン一 2—ィル） ― 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチルを油状物として 得た。 本油状物と安息香酸 （3. 66 g， 3 Ommo 1 ) との DMF (7 OmL ) 溶液に、 WSC (5. 67 g, 33 mm o 1 ) と HOB t (4. 46 g, 33 mmo 1 ) とを加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和重層水および水で洗浄し、 無水硫酸マ： 燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^" (へキサ ンー酢酸ェチル 1 : 1) で精製して、 標題化合物 6. 69 g (収率 67%) を 結晶として得た。 融点 124— 125 °C。
^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 1. 55— 1. 80 ( 3 H, m) ， 2. 00- 3. 20 (3H, m) , 3. 60- 3. 80 (1 H， m) , 4. 00 (3 H, s) , 4. 02— 4. 15 (lH， m) ， 5. 40- 5. 50 ( 1 H, m) ， 7. 45 - 7. 60 (3H, m) ， 7. 95 (2H， d, J = 8. 1 H z) ,
8. 59 (1H， s) ， 9. 95 (1H， s) 。
参考例 49
4一 （ベンゾィルァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） ― 1 H—ピラゾール一 3—力ルポン酸 '
参考例 48で得た 4一 （ベンゾィルァミノ） 一 1一 （テトラヒドロ一 2 H—ピ ラン一 2—ィル） — 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸メチノレ （6. 52 g , 1
9. 8mmo 1 ) の THF—メタノール （20— 5 OmL) 溶液に 2規定水酸化 ナトリウム水溶液 （1 9. 8 m L) を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液 に 6規定塩酸 （6. 67mL) を加えて中和した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 析 出した結晶にジェチルエーテルを加えてろ.取し、 標題化合物 4. 90 g (収率 7
8 %) を得た。 融点 291— 292 °C (分解） 。
'H-NMR (d6— DMSO) ： δ 1 , 50— 1. 80 (3Η, m) , 1.
90- 2. 00 (2Η, m) ， 2. 00— 2. 20 ( 1 H, m) ， 3. 60— 3 . 80 (lH， m) ， 3. 90-4. ひ 0 (1H, m) , 5. 54 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z) ， 7. 55- 7. 70 (3 H, m) , 7. 88 (2 H, d, J =8. 1Hz) ， 8. 45 ( 1 H, s ) , 10. 01 ( 1 H, s ) , 13. 50 ( 1 H, s ) 。
参考例 50 ,
4—ニトロ一 1一 （テトラヒ ドロー 2Η—ピラン一 2—^ fル） 一 1H—ピラゾー ル一 3—カルポン酸
参考例 3 9で得た 4—ュ トロ一 1一 (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル ) 一 1 H—ピラゾースレ一 3—力ルボン酸メチル （2 5. 5 g , 1 0 Ommo 1 ) の THF ( 2 0 OmL) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム （l O OmL) を 0°Cに て加え、 室温に昇温した。 反応液を室温にて 4時間撹拌後、 0°Cに冷却し、 2規 定塩酸にて弱酸性にした。 混合物を酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをエー テル—へキサンより結晶化し、 標題化合物 1 4. 5 g (収率 6 0%) を得た。 XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 1. 5 0— 1. 7 7 ( 3 Η, m) ， 1. 8 5— 2. 1 7 (3 H, m) ， 3. 6 2 - 3. 6 9 ( 1 H， m) ， 3. 9 1— 4 . 0 0 ( 1 H, m) ， 5. 5 3 ( 1 H, d d , J = 2. 6 H z , 9. 5 H z ) ， 9. 0 9 ( 1 H, s ) 。
参考例 5 1
N- ( 2—シァノエチル） 一 4—ニトロ一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
参考例 5 0で得た 4—ニトロ一 1— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2ーィル ) _ 1 H— 'ピラゾーノレ一 3—力ルボン酸 （ 1 4. 5 g , 6 Ommo 1 ) と 2—シ ァノエチルアミン （4. 8 7 mL, 6 6 mm o 1 ) との DMF ( 1 4 5 mL) 溶 液に、 WS C ( 1 3. 8 g , 7 2 mm o 1 ) と HOB t ( 9. 7 3 g , 7 2 mm o 1 ) とを加えて室温で 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢 酸ェチル—へキサンより結晶化し、 標題化合物 1 4. 1 g (収率 8 0 %) を得た XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 3— 1. 7 9 ( 3 Η, m) , 1. 8 2 — 2. 0 5 ( 2 H, m) ， 2. 2 0— 2. 2 9 ( 1 H, m) , 2. 7 8 (2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 3. 7 0 - 3. 7 9 ( 3 H, m) , 4. 0 7 - 4. 1 7 ( 1 H, m) , 5. 4 4 ( 1 H, d d, J = 2. 7， 9. 1 H z ) ， 8. 0 4 ( l H. b r ) , 8. 4 7 ( 1 H, s ) 。
参考例 5 2
4—ァミノ一N— （2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルポキサミ ド '
参考例 5 1で得た N— （2—シァノエチル） 一 4一二トロー 1— (テトラヒ ド 口一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド （7. 3 3 g , 2 5 mmo 1 ) と 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %含水， 0. 3 7 g) と のエタノール （8 0mL) 溶液を水素雰囲気下、 室温にて撹拌した。 反応液を 2 時間撹拌後、 触媒をろ過にて除き、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチルに 溶解し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製後、 酢酸ェチ ルーへキサンより結晶化し、 標題化合物 4. 9 8 g (収率 7 6 %) を得た。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 7— 1. 7 7 ( 3 Η, m) ， 1. 9 3 — 2. 1 6 (3 H， m) , 2. 6 9 (2 Η, t , J = 6. 6 Η ζ ) , 3. 6 1— 3. 7 2 ( 3 Η, m) , 3. 9 8— 4. 0 7 ( 1 Η, m) , 4. 1 3 (2 Η， b r ) ， 5. '2 2 ( 1 Η, d d , J = 2. 6 H z a n d 8. 9 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H， b r ) , 7. 1 4 ( 1 H, s ) 。
参考例 5 3
4一 （ （ （ピリジン一 2—^ fル） カルボニル） ァミノ） 一 1一 （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチル
参考例 3 9で得た 4—二トロ一 1— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィ ル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレポン酸メチノレ （ 1 0. 2 g , 4 0 mm o 1 ) 、 ギ酸アンモニゥム （1 0 g) およびメタノール （1 5 0m l ) の混合液に 1 0 % パラジウム炭素 （5 0 %含水， 1. 0 g) を加えて 1 9時間攪袢した。 触媒を濾 去し、 濾液を減圧留去し、 4—アミノー 1— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2 —ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルを油状物として得た。 本油 状物おょぴピリジン一 2—力ノレボン酸 （4 , 9 2 g , 4 0 mm o 1 ) の DMF ( 1 0 0m l ) 溶液に、 WS C (6. 8 8 g , 4 0 mm o 1 ) 、 HOB t ( 5. 4 1 g， 4 0 mm o 1 ) およびトリェチ,レアミン （5. 5 8 m l , 4 0 mm o 1 ) を加えて室温で 6時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 少 量のシリカゲルに通して減圧留去して、 標題化合物 9. 4 8 g (収率 7 2%) を 結晶として得た。 融点 1 3 1— 1 3 2°C。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1 . 6 0- 1. 8 0 ( 3 H, m) , 2. 0 0 - 2. 2 0 (3 H, m) , 3. 6 5- 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 4. 0 3 (3 H， s ) , 4. 0 5— 4. 2 0 ( 1 H, m) , 5. 4 6 ( 1 H， t , J = 6. 2 H z) ， 7. 2 0 - 7. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 8 5 - 7. 9 5 ( 1 H, m) ， 8. 2 4 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) ， 8. 6 3 ( 1 H, s ) ， 8. 7 0— 8. 8 0 (1 H, m) , 1 1. 3 5 ( 1 H, s ) 。
参考例 5 4
4— ( ( (ピリジン一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸
参考例 5· 3で得た 4一 ( ( (ピリジン一 2—ィル) カルボニル） ァミノ） 一 1 ― (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—^ f.ル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボ ン酸メチル （9. 0 g , 2 7. 2 mm o l ) 、 テトラヒ ドロフラン （1 0 0 m 1 ) およびメタノール （5 0m l ) の混合液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 2 7. 2m l ) を加えて室温で 8時間攪拌した。 反応液に 6規定塩酸 （9. 1 m l ) を加えて中和した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 析出した結晶を濾取して、 標題化合物 6. 5 1 g (収率 7 6 %) を得た。 融点 3 0 0— 3 0 1 °C (分解） 。 XH-NMR ( d 6— DMS O) ： δ 1. 5 0 - 1. 8 0 ( 3 H, m) , 1. 8 5 - 2. 2 0 (2 H， m) ， 3. 6 0 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 9 4 ( 1 H, d , J = 1 2. 2 H z ) ， 5. 5 5 ( 1 H, d , J = 9. 3 H z ) ， 7. 6 5— 7. 80 (1H, m) ， 8. 08 (1H, t, J = 7. 2Hz) , 8. 17 ( 1 H, d， J = 7. 2Hz) , 8. 56 ( 1 H, s) ， 8. 70- 8. 80 ( 1 H, m) , 1 1. 18 (1 H, s) , 13. 25 ( 1 H, s) 。
参考例 55
4一 （ （ （6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1一 （テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチ ル
参考例 39で得た 4一二トロ一 1一 （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィ ル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カルボン酸メチル （8. 71 g , 34. 1 mm o 1 ) 、 ギ酸アンモニゥム （9 g) およびメタノール （ 1 50m 1 ) の混合液に 1 0%パラジウム炭素 （50%含水、 0. 8 g) を加えて 29時間攪拌した。 触媒 を濾去し、 濾液を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水で洗 浄後、 減圧留去して、 4—アミノー 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィ ノレ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチルを油状物として得た。 本油状物 および 6—メチノレー 3—ピリジンカルボン酸 （4. 69 g , 34. 1 mm o 1 ) の DMF (100m l) 溶液に、 WS C (7. 04 g, 41. Ommo 1 ) と H OB t (5', 54 g, 41. Ommo 1 ) とを加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチル.で抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通し、 減圧留去した。 残留物をジ ェチルエーテルから結晶化させて、 標題化合物 7. 67 g (収率 65%) を結晶 として得た。 融点 142— 143°C0
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 50— 1. 80 ( 3 H, m) ， 2. 00 - 2. 20 (3 H, m) ， 2. 65 (3 H, s ) , 3. 65— 3. 80 ( 1 H, m) ， 4. 00 (3 H, s ) , 4. 08 ( 1 H， d, J = 10. 5 H z ) , 5. 45 ( 1 H， t , J = 6. 3Hz) , 7. 28 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 09 ( 1 H, d d, J = 8. 1, 2. 4H z) , 8. 56 (1H， s) ， 9. 08 (1H， d, J = l. 6Hz) , 9. 93 ( 1 H, s) 。 参考例 56
4- ( ( (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3一力ルボン酸 参考例 55で得た 4— ( ( (6—メチルピリジン— 3—ィル） カルボニル） ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾールー 3—力ルボン酸メチル (7. 37 g, 21. 4mmo 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン (100m l ) およびメタノール （100m l ) の混合液に、 2規定水酸化ナト リウム水溶液 （21. 4m l ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液に 6規定 塩酸 （7. 1 3m l ) を加えて中和した後、 水で希釈した。 析出した結晶を濾取 して、 標題化合物 5. 76 g (収率 8 1 %) を得た。 融点 304— 307°C (分 解） 。
XH-NMR (d 6-DMS O) ： 6 1. 50— 1. 80 ( 3 H, m ) ， 1.
90- 2 . 00 (2 H， m) ， 2. 00- 2. 20 (1 Η, m) ， 2. 56 (3
H, s) ， 3. 60- 3. 75 (1 Η, m) , 3. 90-4 . 00 (1 H， m)
5. 5 3 (1 H, d， J = 6. 9 Η ζ ) ， 7. 4 5 ( 1 Η, , d, J = 8. 4 H z) , 8 . 1 1 ( 1 H, d d , J = 8. 4 , 1. 8H z) , , 8. 42 ( 1 H, s) , 8 . '92 (1 H, d, J = 1. 8 Η ζ ) , 1 0. 01 (1H, s ) , 1 3
45 (1 H， s) 。
参考例 57
3—アミノー 2， 2—ジメチルプロパン二トリル
1) 3-ヒ ドロキシー 2， 2—ジメチルプロパン二 -トリル
2—シァノー 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 5. 0 g， 3 5. 4 mm o 1 ) テトラヒドロフラン （40m l ) および水 （100m l ) の混合液に水素化ホウ 素ナトリウム （4. 47 g， 106 mm o 1 ) を少量ずつ加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液に 6規定塩酸を加えて、 反応をクェンチした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに 通して、 減圧濃縮し、 標題化合物 3. 4 g (収率 9 7%) を油状物として得た。 1 H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 3 6 ( 6 H, s ) ， 3. 5 8 (2 H, s) 。
1 ) で得た 3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルプロパン二トリル （3. 3 g , 33. 3mmo 1 ) の酢酸ェチル （5 Om 1 ) 溶液にトリェチルァミン （5. 1
Om l , 36. 6 mm o 1 ) とメタンスノレホニノレクロリ ド （2. 71m l , 35. Ommo 1 ) とを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧濃縮し、 標題化合物 5. 1 4 g (87%) を油状物として得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 4 5 ( 6 Η, s ) , 3. 1 3 ( 3 H, s) ， 4. 1 2 (2 H, s) 。
3) 3—アジド— 2 , 2—ジメチルプロパン二 ト リノレ
2) で得た 2—シァノ一 2—メチルプロピルメタンスルホネート ( 2. 82 g , 1 5. 8mmo 1 ) の DMF (20m l ) 溶液にアジ化ナトリウム （2. 06 g , 3 1. 6 mm 0 1 ) を加えて 1 20でで 23時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去して、 標題化合物 1. 62 g (収率 8 3%) を油状物として得た。 XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 40 ( 6 H, s ) ， 3. 40 ( 2 H, s) 。
4) 3—アミノ— 2, 2—ジメチルプロパン二 ト リノレ
3) で得た 3—アジドー 2 , 2—ジメチルプロパン二トリル ( 1. 6 g， 1 2. 9 mm o 1 ) のメタノール （20m l ) 溶液に、 10 %パラジゥム炭素 （50% 含水、 0. 4 g) を加えて水素雰囲気下で 3曰間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液 を減圧留去して、 標題化合物 1. 2 g (収率 95%) を油状物として得た。
1 H-NMR (C D C 1 3) ： δ 1. 3 3 (6 Η, s ) ， 2. 7 5 ( 2 H, 参考例 58 4- ( ( (4—クロ口ピリジン一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テト ラ _ヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチ ノレ
参考例 3 9で得た 4—ュトロー 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィ ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸メチノレ （ 7. 5 g , 29. 4 mm o 1 ) 、 ギ酸アンモニゥム （8 g) およびメタノール （1 50m l ) の混合液に、 10%パラジウム炭素 （50%含水， 0. 8 g) を加えて 24時間攪拌した。 触 媒を濾去し、 濾液を減圧留去し、 4ーァミノ一1— (テトラヒ ドロー 2 H—ビラ ンー 2— ^ Tル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルを油状物として得た。 本油状物および 4一クロ口ピコリン酸 （4. 63 g , 29. 4mmo l ) の DM F (100m l ) 溶液に、 WSC (6. 06 g, 35. 3 mm o 1 ) と HOB t (4. 76 g , 35. 3mmo 1 ) とを加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液 に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧留去し、 少量のシリカゲルに通して、 減圧留去して、 標 題化合物 7. 44 g (収率 6 9 %) を結晶として得た。 融点 20 1— 203 °C。 XH-NMR (d 6-DMSO) ： δ 1. 60— 1. 80 (3H， m) , 2. 00- 2. 20 (3 H, m) ， 3. 65— 3. 80 ( 1 H, m) ， 4. 02 (3 H, s ) , 4. 05-4. 20 ( 1 H, m) , 5 · 46 ( 1 H, t， J = 6. 2 Hz) , 7. 45- 7. 5 5 ( 1 H, m) , 8. 24 ( 1 H, s) , 8. 60- 8. 6 5 ( 1 H, m) , 1 1. 29 ( 1 H， s ) 。
参考例 5 9
4- ( ( (4—クロ口ピリジン一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン二 2一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3一力ルボン酸 参考例 58で得た 4一 ( ( (4—グロ口ピリジン一 2—ィル） カルボエル) ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸メチル （ 7. 1 g , 1 9. 5 mm o l ) 、 テトラヒ ドロフラン (100m l ) およびメタノール （ 100m 1 ) の混合液に、 2規定水酸化ナト リウム水溶液 （3 8. 9m l ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液に 6規定 塩酸 （1 2. 9 m l ) を加えて中和した後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 析出した結晶 を濾取して、 標題化合物 4. 9 5 g (収率 7 2 %) を得た。 融点 3 1 0— 3 1 2°C (^解） 。
XH-NMR ( d 6-DMS O) ： δ , 1. 5 0— 1. 8 0 ( 3 Η， m) , 1. 9 0— 2. 0 0 (2 Η, m) ， 2. 0 0— 2. 2 0 ( 1 Η, m) , 3 , 6 0 - 3. 7 5 ( 1 Η, m) , 3. 9 0—4. 0 5 ( 1 Η， m) ， 5. 5 6 ( 1 Η, d, J = 1 2. O H ζ ) ， 7. 8 0 - 7. 9 0 ( 1 Η， m) ， 8. 1 6 ( 1 H, s ) ， 8. 5 5 ( 1 H， s ) , 8. 7 2 ( 1 H , · d , J = 5. 4 H z ) , 1 1. 1 5 ( 1 H, s ) ， 1 3. 2 8 ( 1 H, s ) 。
以下の実施例において、 液体クロマトグラフィ一一質量分析スぺク トル （L C -MS) 、 分取液体クロマトグラフィー及ぴ核磁気共鳴スペク トル （NMR) は 以下の条件により測定した。
.L C— MS測定機器： ウォーターズ社 L C一 MSシステム （HP L C部：ァ ジレント社 HP 1 1 0 0、 MS部：マイクロマス社 ZMD) 、 カラム： CA P C E L L P AK C 1 8 UG 1 2 0、 S - 3 μ s 1. 5 X 3 5 mm (資生 堂） 、 溶媒： A液； 0. 0 5 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 0 4 %トリ フルォロ酢酸含有ァセトュトリル、 グラジェントサイクル： 0. 0 0分 （A液 B液 =90Z10) 、 2. 0 0分 （Α液ノ Β液 = 5 9 5) 、 2. 7 5分 （Α液 /Β液 = 5 9 5) 、 2. 7 6分 （Α液 ΖΒ液 = 9 0 1 0 ) 、 3. 6 0分 （Α 液/ Β液= 9 0/ 1 0) 、 注入量： 2 /i L、 流速： 0. 5 mL/m i n、 検出法 ： UV 2 2 0 nm、 MS条件 イオン化法： E S I
分取液体クロマトグラフィー （分取 HP L C) 機器：ギルソン社ハイスループ ット精製システム、 カラム ： YMC C o m b i P r e p OD S— A S— 5 i m、 5 0 X 2 0 mm
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォロ酢 酸含有ァセトニトリル、 グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液 ZB液 = 95 /.5) 、 1. 00分 （A液 ZB液 = 95ノ5) 、 5. 20分 （A液 液 =5 95) 、 6. 40分 （A液 _ B液： = 5 95) 、 6. 50分 （A液 液 = 95 /5) 、 6. 60分 (Α液 ΖΒ液 = 95/5)
流速： 2 OmLZm i η、 検出法： UV 220 nm
NMR測定機器：バリアン社 Va r i a n g em i n i 300 (300M H z) 、 ブルカー■バイオスピン社 AVANCE 300。
実施例 1
N—イソプロピル一 4一 ( (フエノキシァセチル） ァミノ） 一 1H—ピラゾール — 3—カルボキサミ ド … 一 参考例 1 1で得た 4—ァミノー N—ィソプロピル一 1 H—ピラゾール一 3—力 ノレボキサミ ド （10. Omg， 0. 06 mm o 1 ) のジクロロメタン （0. 5m L) -DMF (0. 5 mL) 溶液に、 フエノキシ酢酸 （10. 9mg, 0. 07 2mmo 1 ) 、 ジイソプロピルカルポジイミ ド （1 1. 3 μ L， 0. 072mm ^ 1) ぉょび1"1081； (1 1. Omg, 0. 072 mm o 1 ) を室温で加えた。 12時間後溶媒を減圧下留去し、 残さをジメチルスルホキシド （ImL) に溶解 後、 分取 HPLCで精製し、 標題化合物 1 1. lmg (収率 61%) をァモルフ ァスとして得た。
LC— MS分析：純度 97% (保持時間： 1. 86分） 。 MS (E S I +) ： 3 03 (M+H) 。
実施例 2〜 162
参考例 10から参考例 1 7において合成された表 2に示す 8種類のピラゾール 骨格 （B— 1〜B— 8) を有するァミン誘導体部分に対し、 表 1に示す 23種類 の市販品のカルボン酸 （R4— CO2H) を用いて、 実施例 1と同様の方法によ り反応させ、 後処理することにより、 表 3— 1から表 3— 1 1に示す標題化合物 を得た。 6ΐΐ
εζ-ν - ν - V 02-V 6I.-V
Figure imgf000121_0001
989Z0C/900Zdf/X3d S89S80/900Z O
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
4- [(ジフエ二ルァセチル）ァミノ ]- N-メチル -1H -ビラゾール -3-カルボ
3 B1 A3 335 10.3 51.4 1.9 96% キサミド
メチル -4- [(フエノキシァセチル）ァミノ] -1H-ビラゾール -3 -カルボ
4 Bl A4 275 2.2 13.4 1.6 84% キサミド
4- [(シク口へキシルカルポニル)ァミノ メチル -1H-ビラゾール- 3-
5 B1 A5 251 1.2 8.0 1.7 84% 力ルポキサミド
4- [(ェトキシァセチル）ァミノ] -N-メチル -1H-ビラゾ一ル- 3-カルボキ
6 B1 A6 227 7.0 51.6 1.2 96% サミド
4- [(ビフエニル -4-ィルァセチル）ァミノ： メチル -1H-ビラゾール -3-
7 Bl A7 335 10.3 51.4 2.0 95% カルボキサミド
N—メチル -4- { [ (2E)，3-フエニルプロノ《-2-ェノィル]ァミノ j -1 H-ビラ
8 B1 A8 271 3.1 19.1
ゾール -3-カルボキサミド 1.8 80%
N-メチル -4-[ (3—フエニルプロパノィノレ）ァミノ] -1H-ビラゾール -3-力
9 Bl A9 273 9.5 58.2
ルポキサミド 1.7 99% fj-メチル -4- { [4- (トリフルォロメチル)ベンゾィル]アミノ } -1 H-ピラ
10 Bl A14 313 7.3 39.0
ゾール -3-カルボキサミド 1.9 99%
4-[(4-メトキシベンゾィル)ァミノ] メチル -1H-ビラゾ一ル -3-カル
11 B1 A15 275 10.0 60.8 1.6 81% ポキサミド
N-メチル -4-[(4-フェノキシベンゾィル）ァミノ ]-1H-ビラゾール -3-力
12 B1 A17 337 3.6
ルポキサミド 17.9 2.0 98%
13 B1 A18 4- ({4- [(ジプロピルァミノ）スルホニル]ベンゾィル }ァミノ） -N-メチル
408 20.1
-1 H-ピラゾール -3-力ルポキサミド 82.3 1.6 99%
4- {[3- (ァセチルァミノ）ベンゾィル]アミノ メチル -1H-ビラゾール
14 B1 A1 302
- 3 -カルボキサミド 7.2 39.9 1.5 91%
N-メチル- 4-【[4 -（トリフル才ロメトキシ）ベンゾィル]アミノ}- -ビラ
15 B1 A20 329
ゾール -3-カルボキサミド 9.2 46.7 1.9 97¾
IH3- [(メチルァミノ）カルボニル： HH -ビラゾール -4 -ィル }ピラジン -
16 B1 A23 247 7.6 51.5
2-カルボキサミド 1.4 85%
Figure imgf000124_0001
17 B2 A1 4-ァセチルァミノ ィソプロピル- 1H-ビラゾール -3 -力ルポキサミド 211 7.8 61.9 1.3 99%
4- [(シク口ペンチルァセチル）ァミノ ィソプロピル- 1H-ビラゾール
18 B2 A2 279 7.2 43.1 1.9 99%
- 3-カルボキサミド
4- [(ジフエ二ルァセチル)ァミノ] ィソプロピル- 1 H-ピラゾール -3 -
19 B2 A3 363 8.7 40.0
カルボキサミド 2.1 89%
4- [(
20 B2 A5 シクロへキシルカルボニル）ァミノ] イソプロピル- 1H-ピラゾー
279 4.1
ル 24.6 1.8 81% -3-力ルポキサミド
4 - [(ェトキシァセチル）ァミノ ィソプロピル- 1H -ビラゾール -3-力
21 B2 A6
ルポキサミド 255 8.3 54.4 1.6 99%
4 [ (ビフエニル- 4-ィルァセチル）ァミノ] ィソプロピル- 1 H-ビラ
22 B2 A7
ゾール 363 7.3 33.6 2.1 94% -3-カルボキサミド
to
CO N-ィソプロピル- 4 -
23 B2 A8 一 { [ (2E) -3—フ: ニルプロノ —2-ェノィル]ァミノ） -1 H
299 5.5
ピラゾール -3-力ルポキサミド 30.7 2.0 98%
N—ィソプロピル— 4- [ (3-フエニルプロパノィル)ァミノ] -1 H—ビラゾール
24 B2 A9 301 7.5 41.6 1.9 99¾
-3-力ルポキサミド
N- 1 H
25 A10 ィソプロピル- 4- {[ (2-メトキシフエ二ル）ァセチル]アミノ } - -ビラ
B2
ゾール キサミド 317 6.0 31.6 1.9 98% -3-カルボ
4-[(1H-ィンドール- 3-ィルァセチル）ァミノ ]-N-ィソプロピル - 1H-ビラ
26 B2 A11 326 1.8
ゾール 9.2 1.8 93% -3-カルボキサミド
4- (ベンゾィルァミノ）- N-ィソプロピル- 1H-ビラゾール -3-カルボキサ
27 B2 A12 273 7.0 42.9 1.8 99%
5 K
4- [(ビフエニル -4-ィルカルポニル）ァミノ] - N-ィソプロピル- 1 H-ピラ
28 B2 A13
ゾール 349 3.1 14.8
-3-カルボキサミド 2.2 89%
N-
29 B2 A14 イソプロピル- 4- { [4— (トリフルォロメチル)ベンゾィノレ]アミノ } -1 H-
341
ピラゾール -3-力ルポキサミド 10.7 52.4 2.1 80%
N-ィソプロピル- 4- [(4-メトキシベンゾィル)ァミノ ]-1Η-ビラゾール-
30 B2 A15 303 10.8 59.6
3-カルボキサミド 1.9 99¾
4- [(2, 4-ジフルォ口べンゾィル)ァミノ] ィソプロピル- 1 H-ピラゾー
31 B2 A16 309 10.6
ル 57.3 1.9 80% -3-カルボキサミド
Figure imgf000125_0001
4-( {4 -[(ジブ口ピルァミノ）スルホニル]ベンゾィル jアミノ） ィソプ
33 B2 A18 436 14.6 55.9 2.2 97%
口ピル- 1H-ピラゾール -3-カルボキサミド
4- 3- (ァセチルァミノ）ペンゾィル]アミノ } ィソプロピル- 1 H-ピラ
34 B2 A19 330 10.2 51.6 1.6
ゾ一ル ミド 84% -3-カルボキサ
M-ィソプロピル- 4一【 [4- (トリフルォロメトキシ）ベンゾィル]ァミノ } - 35 B2 A20 357 12.1 56.6 2.1 98¾
1Η-ピラゾール -3-カルボキサミド
Ν-{3- [(ィソプロピルァミノ）カルボニル] -1Η-ピラゾール -4-ィル }-1Η- 36 B2 A21 312 12.6 67.5 1.8 98%
インドール- 5-カルボキサミド
Ν- - [(ィソプロピルァミノ）カルボニル] -1Η-ピラゾール- 4-ィル }ビラ
37 B2 A23 275 11.3 68.7 1.6 99%
ジン- 2-力ルポキサミド
Ν-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルポニル) -1H-ピラゾール -4-ィル]ァセト
38 B3 A1 223 57.8 1.1 96%
アミド
2-シク口ペンチル -N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボ二ル)- 1H-ピラゾー
39 B3 A2 291 7.2 41.4 1.9 98%
ル -4—ィノレ]ァセトアミド
2, 2-ジフエ二ル- IH3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール
40 B3 A3 375 12.0 53.5 2.1 99%
- 4-ィル]ァセ卜アミド
2-フエノキシ -N-[3- (ピロリジン -1 -ィルカルポニル) -1 H-ピラゾール- 41 B3 A4 315 10.5 55.7 1.9 94%
4 -ィル]ァセトアミド
N- [3- (ピロリジン -1 -ィル力ルボニル) -1 H-ピラゾール -4-ィル]シクロ
42 B3 A5 291 7.2 41.4 1.9 99%
へキサンカルボキサミド
2-ェトキシ -N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール- 4- 43 B3 A6 267 7.4 46.3 1.6 99%
ィル]ァセトアミド
2_ビフエニル -4-ィル- N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルポ二ル〉- 1H-ビラ
44 B3 A7 375 10.2 45.4
ゾール 2.1 98% -4—ィル]ァセトアミド
(2E)-3-フエニル [3- (ピロリジン- 1-ィルカルボ二ル)- 1H -ビラゾー
45 B3 A8 311 8.8 47.3 1.9 93%
レ -4-ィル]ァクリルアミド
3-フエニル -N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾ一ル- 4- 46 B3 A9 313
ィル]プロパンアミド 7.4 39.5 1.8 99¾
¾3-4
Figure imgf000126_0001
2-(1H-インドール- 3-ィル) -N-[3- (ピロリジン-卜ィルカルボニル) -1H-
48 Β3 A11 338 8. 8 43.5 1.7 99%
ピラゾール -4-ィル]ァセトアミド
N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルポニル) -1H-ピラゾール- 4-ィル]ベンズ
49 Β3 Α12 285 6. 4 37.5 1.8 99%
アミド
N- [3- (ピロリジン- 1-ィルカルポニル) -1H-ピラゾール- 4-ィル] - 4-(ト
50 Β3 Α14 353 0. 6 2.8 2.1 94%
リフルォロメチル）ベンズアミド
4-メトキシ- N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボ二ル)- 1H-ビラゾ一ル -4-
51 Β3 Α15 315 8. 2 43.5 1.8 99%
ィル]ベンズアミド
2, 4-ジフルォ口- N- [3- (ピロりジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール
52 Β3 Α16 321 10. 8 56.2 1.9 99%
-4-ィル]ベンズアミド
4-フエノキシ [3- (ピロリジン -1-ィルカルポニル) -1 H-ピラゾール-
53 Β3 A17 377 1. 8 8.0 2.2 99%
4-ィル]ベンズアミド
3- (ァセチルァミノ） -N-[3- (ピロリジン- 1 -ィルカルボニル) -1H -ビラ
54 Β3 Α19 342 10. 4 50.8 1.6 97%
ゾール -4-ィル]ベンズアミド
N-[3 -（ピロリジン- 1-ィルカルポニル) -1H -ピラゾール -4-ィル] -4-(ト
55 Β3 Α20 369 7. 3 33.1 2.1 98%
リフルォロメトキシ）ベンズアミド
N-[3- (ピロりジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール- 4-ィル] -1H -ィ
56 Β3 Α21 324 9. 2 47.5 1.8 99%
ンドール- 5-カルボキサミド
N- [3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾールー 4-ィル] - 1H-ィ
57 Β3 Α22 324 1. 7 8.8 1.8 89%
ンドール- 3 -カルボキサミド
JH3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) - 1H-ピラゾール- 4-ィル]ピラジ
58 Β3 Α23 287 7. 0 40.8 1.5 99%
ン -2-カルボキサミド
4-ァセチルァミノ- N-シクロペンチル- 1H -ビラゾール -3 -カルボキサミ
59 Β4 Α1 237 8. 0 56.5 1.4 97%
4- [(シクロペンチルァセチル）ァミノ] シクロペンチル -1H-ピラゾー
60 Β4 Α2 305 3. 8 20.8 2.1 . 98%
ル -3-力ルポキサミド
N-シクロペンチル -4 - [(ジフエ二ルァセチル）ァミノ] -1H-ビラゾ一ル-
61 Β4 A3 389 9. 1 39.1 2.2 98%
3-カルボキサミド
Figure imgf000127_0001
4- [(シク口へキシルカルボニル）ァミノ シク口ペンチル- 1H -ビラ
63 Β4 A5 305 6.3 34.5
ゾール 2.1 99% -3-カルボキサミド
N -シクロペンチル- 4- [(ェトキシァセチル)ァミノ] -1H-ピラゾール -3-
64 Β4 A6 281 8.8 52.4 1.8 99%
力ルポキサミド
4 - [(ビフエニル -4-ィルァセチル）ァミノ] - N -シクロペンチル- 1H -ビラ
65 Β4 A7 389 10.0 42.9 2.2 99%
ゾール -3-カルボキサミド
N-シク口ぺンチル -4- { [ (2E) -3—フェニルプロパ— 2-ェノィル]アミノ卜
66 Β4 A8 325 10.5 54.0 2.1 94%
1H-ピラゾール- 3-カルボキサミド
N -シクロペンチル -4-[(3—フエニルプロパノィル）ァミノ] -1H-ピラゾー
67 Β4 A9 327 9.5 48.5 2.0 99%
ル -3-カルボキサミド
N-シクロペンチル- 4- {[(2 -メトキシフエニル)ァセチル]アミノ }-1H -ピ
68 Β4 A10 343 8.4 40.9 2.0 99%
ラゾール -3-カルボ サミド
4-[(1H-インドール- 3-ィルァセチル)ァミノ] シクロペンチル -1H-ピ
69 Β4 A11 352 11.6 55.1 1.9 90%
ラゾール- 3-カルボキサミド
4- (ベンゾィルァミノ）- N-シクロペンチル- 1 H-ビラゾール -3-力ルポキ
70 B4 A12 299 10.6 59.3 2.0 99%
サミド
N-シク口ぺンチル- 4-【 [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]ァミノ 1 -
71 Β4 A14 367 4.2 19.1 2.2 99%
1Η -ピラゾール- 3-力ルポキサミド
Ν-シク口ペンチル -4-[ (4ーメトキシベンゾィル）ァミノ] -1 Η-ビラゾール
72 Β4 A15 329 10.9 55.4 2.0 81%
-3-カルボキサミド
Ν-シク口ペンチル -4-[ (2, 4-ジフルォロベンゾィル)ァミノ] -1 Η -ピラ
73 Β4 A16 335 12.2 60.9
ゾール 2.0 97% -3-カルボキサミド
Ν-シク口ぺンチル -4- ( {4- [(ジブ口ピルアミノ）スルホニル]ベンゾィ
74 Β4 A18 462 14.4 52.0 2.0 83%
ル jアミノ） -1H-ピラゾール -3-力ルポキサミド
4- {[3- (ァセチルァミノ）ベンゾィル]アミノ卜 N -シク口ペンチル -1H-ピ
75 Β4 A19 356 12.5 58.7 1.8 99%
ラゾール -3-力ルポキサミド
N-シクロべンチル -4-【 [4- (トリフルォロメトキシ）ベンゾィノレ]ァミ
76 Β4 A20 383 3.6
ノ}-111 -ピラゾール -3-カルボキサミド 15.7 2.2 99%
Figure imgf000128_0001
N- - [(シク口ペンチルァミノ）力ルポニル] - 1H-ビラゾ一ル -4-ィル) -
78 B4 A22 338 3.6 17.8 1.9 99%
1H〜ィンドール- 3-カルボキサミド
N- {3- [(シクロペンチルァミノ）カルボニル] ピラゾール -4-ィル 1ピ
79 B4 A23 301 12.3 68.3 1.7 96¾ ラジン- 2-カルボキサミド
80 B5 A1 4-ァセチルァミノ -N-フエニル- 1H-ビラゾール -3-カルボキサミド 245 6.9 47.1 1.6 98%
4- [(シクロペンチルァセチル）ァミノ ]-Ν· "フエニル -1H -ビラゾール -3-
81 B5 A2 313 5.8 31.0 2.2 92% 力ルポキサミド
4- [(ジフエ二ルァセチル）ァミノ] フエニル -1H -ビラゾール -3-カル
82 B5 A3 397 4.9 20.6 2.2 99% ボキサミド
Ν-フエニル -4- [ (フ.エノキシァセチル〉ァミノ] -1 Η -ビラゾール -3-力ル
83 B5 A5 337 11.6 57.5 2.1 98¾ ポキサミド
4- [(シク口へキシルカルポニル）ァミノ]- Ν-フエニル -1H-ピラゾ一ル-
84 B5 A6 313 8.2 43.8 2.2 99%
3-力ルポキサミド
4- [(ェトキシァセチル）ァミノ フェニル -1Η-ビラゾ一ル -3-カルボ
85 B5 A7 289 1.2 6.9 1.9 95% キサミド
W_フエニル -4- { [ (2E) -3—フエニルプロノ《-2—ェノィル]アミノ } -1 H-ビラ
86 B5 A9 333 7.1 35.6 2.1 96% ゾール -3-カルボキサミド
N—フエニル -4— [ (3-フエニルプロパノィル〉ァミノ] -1 H -ビラゾール
87 B5 A10 — 3-
335 7.2 35.9 2.1 95% カルボキサミド
4- [ [ (2-メトキシフエ二ル）ァセチル]アミノ } フエニル -1H-ピラゾー
88 B5 A11 351 8.5 40.5
ル 1A 99¾ -3-カルボキサミド
4-[(1H-ィンドール- 3-ィルァセチル)ァミノ ]-N-フェニル -1H-ビラゾ
89 B5 A12 一 360 1.0 4.6 2.1 85% ル -3-カルボキサミド
90 B5 A13 4- (ベンゾィルァミノ） フェニル- 1 H-ビラゾール- 3 -力ルポキサミド 307 10.1 55.0 2.1 98%
N-フェニル -4- { [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ } H ラ
91 B5 A15 一 1 -ビ
375 9.5 42.3 2.0 83¾ ゾ一J "3-カルボキサミド
Figure imgf000129_0001
4- [ (2, 4-ジフルォ口べンゾィル）ァミノ] - N-フ工ニル- 1 H-ピラゾール-
93 B5 A17 343 11. 4 55. 5 2.1 99¾
3-力ルポキサミド
4- ( {4- [(ジプロピルァミノ）スルホニル]ベンゾィル }ァミノ） フエ二
94 B5 A19 470 14. 6 51. 9 2.3 80%
ル -1H-ピラゾール -3-カルボキサミド
4- { [3- (ァセチルァミノ）ベンゾィル]アミノ卜 N-フエ二ル- 1 H -ピラゾー
95 B5 A20 364 12. 6 57. 8 1.9 99%
ル -3-カルボキサミド
N-フエニル -4-{[4- (トリフルォロメトキシ）ベンゾィル]アミノ卜 1H-ピ
96 B5 A21 391 11. 4 48. 7 2.3 80%
ラゾール -3-力ルポキサミド
[(フエニルァミノ )カルボ二ル]" IH-ビラゾール - 4-ィル卜 1H-ィン
97 B5 A23 346 2. 1 10. 1 2.0 96%
ドール- 3-カルボキサミド
CO
" 1 N- {3- [(フエニルァミノ）カルボ二ル]- 1H -ビラゾール -4-ィル }ピラジン
98 B5 A24 309 10. 7 57. 9 1.8 98%
-2 -力ルポキサミド
N-ベンジル -4- [(シク口ペンチルァセチル）ァミノ ]-1H-ビラゾール -3-
99 B6 A2 327 11. 0 56. 2 2.1 97%
カルボキサミド
N-ベンジル -4- [(ジフエ二ルァセチル）ァミノ] - 1 H-ピラゾール- 3-力ル
100 06 A3 411 17. 0 69. 1 2.2 99%
ボキサミド
N-ベンジル -4- [(フェノキシァセチル）ァミノ ]-1H-ビラゾール- 3-カル
101 B6 A5 351 8. 4 40. 0 2.1 80%
ボキサミド
N -ベンジル- 4- [(シク口へキシルカルボニル）ァミノ ]- 1H -ビラゾ一ル-
102 B6 A6 327 7. 9 40. 4 2.1 98%
3 -力ルポキサミド
N-ベンジル- 4- [(ェトキシァセチル)ァミノ: HH-ピラゾール- 3-カルボ
103 B6 A7 303 10. 9 60. 1 1.8 99%
キサミド
N-ベンジル- 4 - [ (ビフエニル- 4-ィルァセチゾレ）ァミノ] - 1 H-ビラゾール-
104 B6 A8 411 10. 2 41. 4 2.2 97%
3-カルボキサミド
H-ベンジル- 4- { [ (2E) -3-フエニルプロ/《-2-ェノィル]アミノ卜 1 H -ビラ
105 B6 A9 347 5. 3 25. 5 2.1 83%
ゾール -3-カルボキサミド
N-ベンジル— 4-[ (3-フェニルプロパノィル）ァミノ] -1 H-ビラゾール -3—
106 B6 A10 349 9. 8 46. 9 2.1 99%
カルボキサミド
Figure imgf000130_0001
Ν-ベンジル -4— [ (1Η—ィンドール- 3—ィルァセチル）ァミノ ]-1Η-ピラゾー
108 Β6 A12 374 3. 9 17, 4 1. 9
ル- 3-カルボキサミド 87%
109 Β6 A13 4- (ベンゾィルァミノ） - Ν-ベンジル- 1 Η-ピラゾール -3-力ルポキサミド 321 9. 8 51. 0 2. 0 99%
Ν-ベンジル -4- [ (ビフエニル- 4-ィルカルボニル）ァミノ] -1Η-ビラゾー
110 Β6 A14 397 12. 9 54. 3 2. 3 96%
ル- 3 -カルボキサミド
ベンジル -4
111 Β6 A15 一 -（トリフルォロメチル）ベンゾィル]ァミノ } -1 Η-ピラ
389 10. 8 46. 4 2. 2 97% ゾール -3 -カルボキサミド
Ν-ベンジル- 4 - [ (4-メトキシベンゾィル)ァミノ] -1Η-ビラゾール -3-力
112 Β6 A16 351 9. 5 45. 2 2. 0 87%
ルポキサミド
Ν -べンジル -4- [ (2, 4-ジフルォ口べンゾィル）ァミノ] - 1 H-ピラゾール-
113 Β6 A17 357 9. 4 44. 0 2. 1 98%
3-カルボキサミド
N-ベンジル -4-[ (4-フエノキシベンゾィル)ァミノ]- 1 H -ビラゾール -3-
114 Β6 A18 413 13. 4 54. 2 2. 3 99%
カルボキサミド
N -べンジル -4- ( {4- [ (ジプロピルァミノ）スルホニル]ベンゾィル }ァミ
115 Β6 A19 484 16. 6 57. 3 2. 3 85%
ノ） -1H-ピラゾール -3-力ルポキサミド
4 - { [3- (ァセチルァミノ）ベンゾィル]ァミノ } -N-ベンジル -1 H-ピラゾー
116 Β6 A20 378 15. 8 69.
ル- 3-カルボキサミド 8 1. 8 98%
N-ベンジル -4— { [4— (トリフルォロメトキシ）ベンゾィル]ァミノ） -1 H-ピ
117 Β6 A21 405 12. 5 51. 6
ラゾール- 3-カルボキサミド 2. 2 98%
[ (ベンジルァミノ）カルボ二ル]— 1 H-ピラゾール -4-ィル 1 -1 H-ィン
118 Β6 A22 360 0. 2 0. 9 1. 9
ドール- 5-カルボキサミド 83%
N- - [(ベンジルァミノ）カルボ二ル]- 1 H -ビラゾール -4-ィル}ピラジン
119 Β6 A24 323 7. 3 37. 8 1. 8 99%
-2-カルボキサミド
120 4 -ァセチルァミノ- N- (2-フエニルェチル) -1H-ピラゾール -3-カルボキ
Β7 A1 273 6. 7 41. 0 1. 7 95%
サミド
4- [ (シクロペンチルァセチル）ァミノ]- N- (2-フエニルェチル) -1H -ビラ
121 Β7 A2
ゾール -3-力ルポキサミド 341 15. 1 74. 0 2. 1 99%
表 3— 9
Figure imgf000131_0001
123 4- [(フエノキシァセチル）ァミノ ]-N- (2-フエニルェチル) 1H ビラゾー
B7 A5 365 13.5 61.8
ル- 3-力ルポキサミド 2.1 99%
4- [(シク口へキシルカルボニル)ァミノ ]-N-(2-フエニルェチル) -ίΗ-ピ
124 B7 A6
ラゾール -3_カルボキサミド 341 8.3 40.7 2.1 97%
4- [(ェトキシァセチル）ァミノ] (2-フ: πニルェチル) -1Η-ピラゾール
125 B7 A7 317 13.3 70.1 1.9 99%
-3-カルボキサミド
4— [(ビフエニル 4-ィルァセチル）ァミノ] -Ν- (2-フエニルェチル) -1 Η-
126 B7 A8 425 13.2 51.9 2.3 83% ピラゾール- 3-カルボキサミド
Ν— (2-フェニルェチル) -4- { [ (2E) -3-フェニルプロノ -2-ェノィル]アミ
127 B7 A9 361 12.5 57.8 2.2 96% ノ） 1H-ピラゾール -3-カルボキサミド
(2-フェニルェチル )-4-[(3-フエニルプロパノィル)ァミノ： HH-ビラ
128 B7 A10 363 13.3
ゾール -3-カルボキサミド 61.2 2.1 99%
4- (2-メトキシフエ二ル)ァセチル]アミノ卜 N-(2-フエニルェチル) -
129 B7 A11 379 12.2
1H-ピラゾール -3-力ルポキサミド 53.8 2.1 99%
4-[(1H-ィンドール 3-ィルァセチル）ァミノ] -N - (2-フエニルェチル) -
130 B7 A12 388 9.5
1H-ピラゾール 3-カルボキサミド 40.9 2.0 89%
4-ベンゾィルァミノ N- (2-フエニルェチル) 1H-ビラゾール -3-力ルポ
131 B7 A13 335 6.7 33.4 2.1 99% キサミド
N- (2—フェニルェチル) -4-【 [4— (トリフルォ□メチル）ベンゾィソレ]ァミ
132 B7 A15 403 9.1 37.7 2.3 99¾ ノ】 -1 H-ビラゾール -3-力ルポキサミド
4-[(4-メトキシベンゾィル）ァミノ ] N-(2-フエ二ルェチル)— 1H-ビラ
133 B7 A16 365 5.9
ゾール -3-カルボキサミド 27.0 2.1 93%
4- [ (2, 4-ジフルォ口べンゾィル）ァミノ ]-Ν - (2-フェニルェチル) -1H-ピ
134 B7 A17 371 5.2
ラゾール -3-カルボキサミド 23.4 2.1 96%
4- [(4-フェノキシベンゾィル）ァミノ ]-N - (2-フエ二ルェチル 1H-ビラ
135 B7 A18 427 8.4
ゾール -3-カルボキサミド 32.9 2.3 84%
4-(ί4- [(ジブ口ピルァミノ）スルホニル]ベンゾィル 1ァミノ）-Ν-(2-
136 B7 A19 498 12.4 41.6 2.3 80% フエニルェチル) -1Η-ビラゾール -3-カルボキサミド
表 3— 1 O
Figure imgf000132_0001
表 3
Figure imgf000133_0001
Ν- (2-フリルメチル)
154 Β8 Α14 一 4- { [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミ
379 11.1 48.9 2.1 99% ノ } -1 Η -ビラゾ一ル- 3-力ルポキサミド
Ν- (2-フリルメチル) -4 - [ (4-メトキシベンゾィル）ァミノ] -1 Η-ピラゾー
155 Β8 Α15 341 12.2 59.8 1.9 87%
ル -3-カルボキサミド
4- [ (2, 4-ジフルォロベンゾィル）ァミノ] -Ν- (2-フリルメチル) -1 Η-ビラ
156 Βδ Α16 347 12.2 58.8 2.0 99%
ゾール -3 -カルボキサミド
Ν-(2 -フリルメチル) -4-[(4-フェノキシベンゾィル）ァミノ ]- 1Η-ビラ
157 Β8 Α17 403 12.9 53.5 2.2 80%
ゾール- 3-力ルポキサミド
CO
4- ( {4 - [(ジブ口ピルァミノ）スルホニル]ベンゾィル }ァミノ） -Ν- (2-フ
158 Β8 Α18 474 17.7 62.3 2.2 99%
リルメチル) -1Η-ビラゾール -3-カルボキサミド
4- { [3- (ァセチルァミノ）ベンゾィル]ァミノ
159 Β8 Α19 1一 Ν— (2-フリルメチル) -1 Η -
368 11.2 50.8 1.7 97% ビラゾール -3-力ルポキサミド
Ν- (2-フリルメチル) -4 リフルォロメトキシ）ベンゾィル]ァミ
160 Βδ Α20 一 { [4- (ト
395 12.3 52.0 2.1 99% ノ 1-1 Η-ピラゾール -3 -カルボキサミド
Ν- (3 [(2-フリルメチル）ァ
161 Β8 A21 -1 ミノ ]カルボ二ル}-川-ビラゾール -4 -ィ
350 8.9 42.5 1.8 80% ル) -1Η_インドール- 5 -カルボキサミド
Ν - (3- {[ (2-フリ ·ルメチル）ァミノ]力ルポ二ル} -1 Η-ビラゾール -4-ィル）
162 Β8 Α23 313 4.3 23.0 1.7 99%
ピラジン- 2-カルボキサミド
実施例 163
N- (3— ( (シクロペンチルァミノ） カルボュル） 一 1—トリチルー 1H—ピ ラゾール一4—ィル) —N—メチルビラジン一 2—カルポキサミ ド
参考例 22と同様にして、 参考例 3 1で得た 4一 (メチル (ピラジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1—トリチルー 1 H—ピラゾールー 3—力ノレポン酸と シクロペンチルァミンを用い、 標題化合物を得た。 収率 8 1%。
iH— NMR (CDC 13) ： δ 1. 26— 1. 3 9 ( 2 Η, m) ， 1. 5 7 一 1. 65 (4 H, m) , 1. 92— 2. 00 ( 2 H, m) ， 3. 43 ( 1 H, s ) , 4. 08-4. 26 (1H, m) , 6. 49 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) ， 6. 9 1 -6. 94 (5H, m) ， 7. 16 (1 H， s) ， 7. 24- 7. 37 ( 10 H, m) ， 8. 3 1 ( 1 H, d d, J = 1. 8 H z a n d J = 2 . 4H z ) ， 8. 49 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) ， 8. 80 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z：) 。
実施例 164
N— (3— ( (シクロペンチノレ (メチル) ァミノ） カルボニル） 一 1—トリチル
_ 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピラジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 22と同様にして、 参考例 35で得た 4—アミノー N—シクロペンチル
—N—メチル一 1—トリチル一 1 H—ビラ.ゾール一 3—カルボキサミ ドとピラジ ンカルボン酸を用い、 標題化合物を得た。 収率 77%。
ー NMR (CD C 13) ： δ 1. 44— 1. 7 1 (6 Η, m) ， 1. 8 9 一 1. 94 (2H, m) , 2. 96 (3 H, s) , 5. 2 1— 5. 3 1 (l H, m) , 7. 14-7. 1 9 (5H, m) ， 7. 26 - 7. 33 (10 H, m) ,
8. 40 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ) ， 8. 68— 8. 73 ( 1 H, m) , 9
, 37 (1 H， d， J = 1. 2 H z ) , 1 1. 8 ( 1 H, s ) 。
実施例 1 6 5
4— ( (ビフエ二ノレ一 4ースノレホニル） ァミノ） 一 N—メチルー 1 H—ピラゾー ル— 3—力ルポキサミ ド 参考例 1 0で得た 4一アミノー N—メチルー 1 H—ビラゾールー 3一力ルポキ サミ ド （8. 4m g， 0. 06 mm o 1 ) のジクロロメタン （0. 5m l ) —D MF (0. 5m l ) 溶液に、 トリエチルアミン （0. 0 1 25mL， 0. 09m m o 1 ) およぴビフエ二ノレ一 4—スノレホニノレクロリ ド （ 1 8. 2 m g , 0. 07 2mmo 1 ) を室温で加えた。 1 2時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2. 5mL) を加え、 ジクロロメタン （2mL) で抽出した。 抽出液を飽和食 塩水 （2. 5mL) で洗浄後、 フエ ^"ズセップチューブ （ワットマン社製） によ り分取し、 減圧下濃縮した。 残さをジメチルスルホキシド （ImL) に溶解後、 分取 HP LCにて精製し、 標題化合物 6. 4mg (収率 30 %) をアモルファス として得た。
LC— MS分析：純度 96% (保持時間： 1. 69分） 。 MS (E S I +) ： 3 57 (M+H) 。
iH— NMR (CDC 1 3) ： δ 2. 90 ( 3 Η, s ) , 6. 70 ( 1 H， b r s) , 7. 28- 7. 90 (9H, m) ， 7. 79 (1H， s) , 8. 86 ( 1 H， b r s ) 。
実施例 1 66〜 336
参考例 1' 0から参考例 1 7において合成された表 2に示す 8種類のピラゾール 骨格 （B— 1〜B— 8) を有するァミン誘導体部分に対し、 表 4に示す 23種類 の市販品のスルホニルクロリ ド （R4—S02C 1 ) を用いて、 実施例 1 6 5と 同様の方法により反応させ、 後処理する iとにより、 表 5—1から表 5— 1 2に 示す標題化合物を得た。
Figure imgf000136_0001
一
3
4
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001
4- [(ベンジルスルホニル)ァミノ] メチル- 1 H-ピラゾール -3-力ルポ
167 Β1 C4 295 2.3 13.0 1. 3 91% キサミド
N-メチル -4- [(フェニルスルホニル）ァミノ] - 1H -ビラゾール- 3-カルボ
168 Β1 C5 281 1.8 10.7 1. 2 86% キサミド
N -メチル -4- [(卜ナフチルスルホニル）ァミノ] -1H -ビラゾール- 3-カル
169 Β1 C6 331 2.3 11.6 1. 5 96% ボキサミド
N-メチル- 4 - {[(4-ビニルフエニル)スルホニル]アミノ 1-1H-ビラゾール
170 Β1 C7 307 1.6 8.7 1. 4 98%
-3 -力ルポキサミド
4-{[(4-ェチルフエニル）スルホニル]ァミノ }-N-メチル -1H-ビラゾール
171 Β1 C8 309 6.3 34.1 1. 5 99%
-3-カルボキサミド
c
αι 4-【 [ (4-メ小キシフエニル）スルホニル]ァミノ } メチル -1 H-ビラゾー
172 Β1 C9 311 2.4 12.9 1. 3 95% ル -3-カルポキサミド
4- {[(2.5-ジク口口フエニル）スルホニル]アミノ }
173 Β1 CIO 一 N—メチル -1H-ビラ
349 5.8 27.8 1. 5 93% ゾール -3-カルボキサミド
N-メチル -4- [(キノリン- 8 -ィルスルホニル）ァミノ] - 1H-ピラゾール- 3-
174 B'1 C12 332 6.3 31.7 1. 2 88% カルボキサミド
4- [(プチルスルホニル)ァミノ ]- N-メチル -1H-ビラゾール -3-カルボキ
175 Β1 C13 261 5.6 35.9 1. 2 90% サミド
N-メチル- 4- [{(1S) -2-ォキソ -ポルナン- 10 -スルホ二ル}ァミノ] -1H-ピ
176 Β1 CI 5 355 2.8 13.2 1. 4 96% ラゾール -3-力ルポキサミド
N—メチルー 4一（{[2— (1_ナフチル)ェチル]スルホ二ル}ァミノ） -1H—ビラ
177 Β1 CI 6 359 1.1 5.1 1. 7 99% ゾール -3-カルボキサミド
N-メチル -4 - {[ (4-メチルフエニル）スルホ二ル]アミノ }-1H-ビラゾール
178 Β1 C17 295 0.1 0.6 1. 4 93%
-3-カルボキサミド
N-メチル -4-[ (2-ナフチルスルホニル）ァミノ] -1H-ピラゾール -3-カル
179 Β1 C18 331 1.4 7.1 1. 5 97% ポキサミド
例番 R2 R4 化合物名 MS(M++1) 収量 (mg) 収率
4- { [ (4- メチル- 1 H-
180 フルオロフェニル）スルホニル]ァミノ } -N - ピラゾー
Β1 C19
ル- 3-力ルポキサミド 299 8.8 49.2 1. .3 80%
4- [(
181 メシチルスルホニル)ァミノ〗-N-メチル -1H-ビラゾール -3-力ルポ
Β1 C20 323 8.1 41.9
キサミド 1. .6 99%
4-{[(4-
1 メトキシ -2 -二トロフエニル)スルホニル]ァミノ卜 N- 82 Β1 メチル-
C21
1H -ピラゾール -3-カルボキサミド 356 3.5 16.4 1. .4 84%
4- { [ (4-
183 ク口口フエニル）スルホニル]アミノ } -N -メチル- 1H-ピラゾール
Β1 C22 315 1.7
-3 -力ルポキサミド 9.0 1. 4 84%
4- [(ビフエニル -4-ィルスルホニル）ァミノ] - N-ィソプロピル- 1 H-ピラ
184 Β2 C1
ゾール- 385 6.5
3-カルボキサミド 28.2 1. 8 98%
N-
185 ィソプロピル- 4- (メタンスルホニル）ァミノ -1H-ビラゾール -3-カル
Β2 C2 247 2.4 16.3 1. 6
ボキサミド 85%
4- [(ベンジルスルホニル)ァミノ ィソプロピル- 1H-ビラゾール -3-
186 Β2 C4 323 2.9
カルボキサミド 15.0 1. 6 97%
N-ィソプロピル- 4 - [ フエニルスルホニル)ァミノ ]- 1H-ビラゾール- 3-
187 Β2 C5 309
カルボキサミド 4.7 25.4 1. 5 99%
N-ィソプロピル- 4-[(1 -ナフチルスルホニル）ァミノ ]-1H-ビラゾ一ル-
188 Β2 C6 359 2.8 13.0
3 -カルボキサミド 1. 7 99%
N-ィソプロピル- 4- {[ (4-
189 Β2 ビニルフエニル)スルホニル]アミノ } -1 H-ビラ
C7
ゾール 335 1.7 8.5
-3-カルボキサミド 1. 6 97%
4 - [(4 -工チルフエニルスルホニル）ァミノ ]-tJ- 1H-
190 ィソプロピル- ピラ
Β2 C8
ゾール 337 0.7
-3-カルボキサミド 3.5 1. 7 99¾
N-ィソプロピル- 4— {[ (4ーメトキシフエニル)スルホニル]アミノ } -1 H-ピ
191 Β2 C9
ラゾール -3-力ルボキサミド 339 8.4 41.4 1. 5 96%
4- {[(2.5-ジク口口フエニル)スルホニル]ァミノ }-N-ィソプロピル一
192 Β2 C10 377 4.2
1 H -ビラゾール -3-力ルポキサミド 18.6 1. 7 98%
4- { [ (4-ァセトアミデフェニル)スルホニル]ァミノ } ィソプロピル一
193 Β2 C11 366 8.9 40.6 1.
1 H-ビラゾール -3-力ルポキサミド 3 96%
N-
194 イソプロピル - 4- [(キノリンー 8-ィルスルホニル）ァミノ] -1H-ビラ
Β2 C12 360
ゾール 3.9 18.1
-3-カルボキサミド 1. 5 99%
Figure imgf000139_0001
N-ィソプロピル- 4- [(ィソプロピルスルホニル）ァミノ] -1H -ビラゾール
196 B2 C14 275 0.7 4.3 1. 3 96¾
-3-カルボキサミド
N-ィソプロピル- 4-[{(1S)-2-ォキソ -ボルナン- 10-スルホニル }ァミ
197 B2 C15 383 1.6 7.0 1. 6 99%
ノ] -1H-ピラゾール -3-カルボキサミド
N-イソプロピル- 4- ({[2- (1 -ナフチル）ェチル]スルホニル 1ァミノ）- 1H-
198 B2 C16 387 1.3 5.6 1. 8 97%
ピラゾール -3-力ルポキサミド
N-ィソプロピル- 4- {[ (4-メチルフエニル）スルホニル]アミノ } - 1 H-ビラ
199 B2 C17 323 5.4 27.9 1. 6 98%
ゾール -3-力ルポキサミド
N-ィソプロピル- 4-[(2-ナフチルスルホニル）ァミノ ]-1H -ビラゾール-
200 B2 C18 359 2.7 12.6 1. 7 99¾
3-力ルポキサミド
4-[(4-フルォロベンゼンスルホニル）ァミノ]- N-イソプロピル- 1H-ビラ
201 B2 C19 327 8.0 40.9 1. 5 95%
ゾール -3-カルボキサミド
N-ィソプロピル- 4- [(メシチルスルホニル）ァミノ] -1H -ビラゾール -3 -
202 B2 C20 351 4.2 20.0 1. 8 97%
カルボキサミド
N - [3- (ピロリジン- 1-ィルカルポニル) -1H-ピラゾール- 4 -ィル]ビフエ
203 B3 C1 397 1.3 5.5 1. 7 93%
ニル -4-スルホンアミド
N- [3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H -ピラゾール -4-ィル]メタン
204 B3 C2 259 3.6 23.2 1. 6 89%
スルホンアミド ，
1- {(1R)-2-ォキソ-ボルナン- 10-ィル } - N- [3- (ピロリジン- 1-ィルカル
205 B3 C3 395 6.9 29.2 1. 6 98%
ボニル) -1 H-ビラゾール -4-ィル]スルホンァミド
1-フエニル- N- [3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール- 4-
206 B3 C4 335 4.0 20.0 1. 5 98%
ィル]メタンスルホンアミド
N- [3 -（ピロリジン- 1-ィルカルポニル) -1 H -ビラゾール -4-ィル]ベンゼ
207 B3 C5 321 7.8 40.6 1. 4 98%
ンスルホンアミド
N- [3 -（ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール- 5-ィル]ナフタ
208 B3 C6 371 7.3 32.9 1. 6 99%
レン- 1-スルホンアミド
N-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール -5-ィル] -4-ビニ
209 B3 C7 347 6.4 30.8 1. 6 96%
ルベンゼンスルホンアミド
表 5— 4
Figure imgf000140_0001
4-メトキシ [3 （ピロリジン 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール -4-
211 B3 C9 351 3.7 17.6 1. 4 99%
ィル]ベンゼンスルホンアミド
2, 5 ジク口口 N-[3- (ピロリジン 1-ィルカルポ二ル)- 1H-ピラゾール-
212 B3 C10 389 4.9 21.0 1. 6 96%
4 -ィル]ベンゼンスルホンアミド
4-ァセトアミド -N-[3- (ピロリジン -1-ィルカルポニル) -1 H-ビラゾール
213 B3 C11
- 4-ィル]ベンゼンスルホンアミド 37 & 4.6 20.3 1. 2 97%
IH3- (ピロリジン 1-ィルカルボ二ル 1H-ピラゾール -4-ィル]キノリ
214 B3 C12 372 4.5 20.2 1. 4 99%
ン -8-スルホンアミド
N - [3- (ピロリジン- 1 ィルカルボ二ル 1 H ビラゾール -4-ィル]ブタン-
215 B3 C13 301 7.3 40.5 1. 4 98%
1-スルホンアミド.
N- [3- (ピロリジン 1-ィルカルポニル) -1 H-ピラゾール -4-ィル]プロパ
216 B3 C14 287 6.1 35.5 1. 2 89%
ン -2-スルホンアミ'ド
1-【(1S)-2-ォキソ -ボルナン- 10-ィル }- N-[3- (ピロリジン 1-ィルカル
217 B3 C15 395 7.2 30.4 1. 6 96%
ボニル )-1H-ビラゾール -4 ィル]スルホンァミド
2- (1-ナフチル) -IH3- (ピロリジン 1-ィルカルボ二ル 1H-ピラゾール
218 B3 C16 399 4.2 17.6 1. 8 99%
-4-ィル]ェタンスルホンァミド
4-メチル [3 （ピロリジン 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール -4 ィ
219 B3 CI 7 ル]ベンゼンスルホンアミド 335 3.7 18.5 1. ,5 98%
N- [3- (ピロリジン- 1 ィルカルボニル) -1H-ピラゾール -4-ィル]ナフタ
220 B3 C18 371 3.3 14.9 1. 6 99%
レン- 2-スルホンアミド
4-フルォロ- N-[3- (ピロリジン 1-ィルカルボ二ル)- 1H-ピラゾール 4-
221 B3 C19 339 6.3 31.1 1. 5 97%
ィル]ベンゼンスルホンアミド
N- [3- (ピロリジン- 1 ィルカルボ二ル 1 H-ピラゾール -4-ィル]- 2, 4, 6-
222 B3 C20 363 1.3 6.0 1. 7 84%
トリメチル -ベンゼンスルホンアミド
4-メトキシ- 2-ニトロ N- [3- (ピロリジン-卜ィルカルポニル) -1H ビラ
223 B3 C21 396 4.2 17.7 1. 5 97%
ゾール- 4-ィル]ベンゼンスルホンアミド
4-クロ口 IJ- [3- (ピロリジン 1-ィルカルボニル) -1H-ピラゾール -4-ィ
224 B3 C22 355 2.0 9.4 1. 6 99%
ル]ベンゼンスルホンアミド
Figure imgf000141_0001
4- [(ビフエニル -4-ィルスルホニル）ァミノ] シクロペンチル -1Η-ピ
226 B4 CI 411 5.8
ラゾール 23.6 1.9 99% -3-カルボキサミド
Μ-シク口ペンチル- 4-メタンスルホニルァミノ- 1Η -ビラゾール- 3-カル
227 B4 C2 273 1.4 8.6 1.6 90%
ボキサミド
Ν-シクロペンチル -4-[K1R)-2-ォキソ -ポルナン- 10-スルホニル }ァミ
228 B4 C3 409 5.9 24.1 1.7 95%
ノ] -1 H -ビラゾール -3 -力ルポキサミド
4- [(ベンジルスルホニル）ァミノ] シクロペンチル -1H-ピラゾール-
229 B4 C4 349 6.0 28.7 1.7 99%
3-カルボキサミド
N-シク口ペンチル- 4- [(フェニルスルホニル）ァミノ ] H-ビラゾール-
230 B4 C5 335 6.8 33.9 1.6 98%
3-カルボキサミド
N-シク口ペンチル _4 - （1-ナフチル)スルホニル]ァミノ }-1H -ビラゾー
231 B4 C6 385 5.3
ル カルボキサミド 23.0 1.8 99% -3 -
N-シク口ぺンチル -4- {[ (4-ビニルフエニル)スルホニル]アミノ } -1 H-ピ
232 B4 C7 361 4.8 22.2 1.7 90%
ラゾール _3-カルボチサミド
N-シクロペンチル -4-{[(4 スルホニル]ァミノ】 -1H-ピ
233 B4 C8 一ェチルフエニル）
363 7.3 33.6 1.8 99% ラゾール- 3-カルボキサミド
N-シクロべンチル -4- { [ (4-メトキシルフェニル）スルホニル]ァミノ } -
234 B4 C9 365 0.9 4.1 1.6 99¾
1H-ビラゾール -3-力ルポキサミド
N-シク□ペンチル -4- {[(2, 5 -ジク口□フエニル）スルホニル]ァミノ }-
235 B4 C10 403 4.3 17.8 1.8 98%
1H-ピラゾール- 3-カルポキサミド
4 -
236 （{[4- (ァセチルァミノ）フエニル]スルホニル 1ァミノ） -N-シクロペン
B4 C11 392 5.9 25.1
チル- 1.4 96% 1H-ピラゾール -3-カルボキサミド
N-シクロペンチル -4- [(キノリン- 8 -ィルスルホニル）ァミノ] -1H-ピラ
237 B4 C12 386 4.4 19.0 1.6 99%
ゾール -3-カルボキサミド
4- [(ブチルスルホニル）ァミノ]- N-シクロペンチル -1 H -ピラゾール -3 -
238 B4 C13 315 5.8 30.8 1.7 99%
カルボキサミド
N-シク口ペンチル -4- [(ィソプロピルスルホニル）ァミノ ]-1Η-ピラゾー
239 B4 C14 301 4.6
ル -3-カルボキサミド 25.5 1.5 88%
表 5— 6
Figure imgf000142_0001
N-シクロペンチル -4-[{(1S)- 2-ォキソ -ボルナン- 10-スルホニル
240 Β4 G15 1アミ
409 4.5 18.4 1. 7 94% ノ] -1H-ピラゾール- 3 -力ルポキサミド
N-シク口ぺンチル- 4 - ( { [2- (1-ナフチル）ェチル]スルホ二ル}ァミノ） -
241 Β4 C16 413 1.2 4.9 1. 9 99%
1 H -ビラゾール- 3 -力ルポキサミド
N-シクロべンチル -4-【 [ (4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ } -1 H-ピ
242 Β4 C17 349 5.6 26.8 1. 7 97%
ラゾール -3-カルボキサミド
N-シク口ペンチル -4- [(2-ナフチルスルホニル）ァミノ] -1H-ビラゾール
243 Β4 C18 385 7.6 33.0 1. 8 99%
-3 -カルボキサミド
N—シク口ペンチル- 4- { [ (4—フルォ口フエニル）スルホニル]ァミノ） -1 H-
244 Β4 C19 353 5.7 27.0 1. 7 95%
ピラゾール -3-力ルポキサミド
N-シク口ペンチル- 4- {[(2, 4, 6-トリメチルフエニル）スルホニル]アミ
245 Β4 C20 377 3.1 13.7 1. 9 97%
ノ}-川-ピラゾール -3-カルボキサミド
N-シクロペンチル -4- {[(4ーメトキシ -2-ニトロフエニル）スルホニル]ァ
246 Β4 C21 410 7.0 28.5 1. 7 94%
ミノ } - 1H-ピラゾール- 3-カルボキサミド
N-シクロペンチル -4- { [ (4-クロロフエニル）スルホニル]ァミノ } -1 H-ピ
247 Β4 C22 369 5.8 26.3 1. 8 98%
ラゾール -3-カルボキサミド
N-シクロペンチル -4-{[(4-ブロモフエニル）スルホニル]ァミノ
248 Β4 G23 1-1H-ピ
413 5.8 23.5 1. 8 98% ラゾール- 3-カルボキサミド
4-[ (ビフエニル -4-ィルスルホニル）ァミノ ]-N-フェニル -1 H-ビラゾー
249 Β5 C1 419 6.1 24.3 1. 9 99%
ル -3-力ルポキサミド
4- [(メタンスルホニル）ァミノ ]-N-フエ二ル- 1H-ビラゾール -3-力ルポ
250 Β5 C2 281 2.4 14.3 1. 6 82%
キサミド
4-[{ (1R) -2-ォキソ -ボルナン- 10-スルホニル }ァミノ ]- -フェニル-川-
251 Β5 C3 417 4.9 19.6 1. .8 94%
ピラゾール -3-力ルボキサミド
4- [(ベンゼンスルホニル）ァミノ] -N-フエニル- 1H-ピラゾール -3-カル
252 Β5 C5 343 3.3 16.1 1. 7 98%
ポキサミド
4 - [(1-ナフチルスルホニル）ァミノ ]- N-フエ二ル- 1H-ビラゾール -3-力
253 Β5 C6 393 4.7 20.0 1. 9 99%
ルポキサミド
4-[(4-ビニルベンゼンスルホニル）ァミノ] フエニル -1H-ビラゾール
254 Β5 C7 369 4.0 18.1 1. 8 94%
-3-力ルポキサミド
Figure imgf000143_0001
4-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)ァミノ]- N-フエニル -1H-ピラゾー
256 B5 C9 373 4.6
ル 20.6 1. 7 99% -3-カルボキサミド
4- [(2.5-ジクロロベンゼンスルホニル）ァミノ フエニル -1H-ビラ
257 B5 C10 411 2.6 10.6 1. 9 99%
ゾール -3-カルボキサミド
4- ({ [4- (ァセチルァミノ）フエニル]スルホニル }ァミノ） フエ二ル-
258 B5 C11 400 6.9 28.8 1. ,5 96%
1 H-ピラゾール -3-力ルポキサミド
N -
259 B5 C12 フエニル -4- [(キノリン- 8-ィルスルホニル)ァミノ]一 1H-ピラゾール- 3-カルボキサミド 394 4.5 19.1 1. 7 98%
4 - [(プチルスルホニル）ァミノ] フエニル -1 H-ビラゾール -3-力ルボ
260 B5 C13 323 6.3 32.6 1. 7 99%
キサミド
^
4- [(ィソプロピルスルホニル）ァミノ ]-N-フエニル -1H-ビラゾール- 3-
261 B5 C14 309 2.8 15.1 1. 6 99%
力ルポキサミド
4- ({ [2- (1 -ナフチル）ェチル]スルホニル 1ァミノ） -N-フエニル- 1 H -ビラ
262 B5 C16 421 3.7
ゾール ド 14.7 1. 9 99% -3-カルボキサミ
4-【[(4-メチルフエニル)スルホニル]ァミノ }-N-フエニル- 1H-ビラゾー
263 B5 C17 357 3.0 14.0
ル -3-カルボキサミド 1. 8 98%
4- [ (2-ナフチルスルホニル)ァミノ]- N-フエニル -1 H-ピラゾール -3 -力
264 B5 C18 393 3.1 13.2 1. 8 99¾
ルポキサミド
4- { [ (4-フルォ口フエニル）スルホニル]ァミノ） フエニル -1 H-ピラ
265 B5 C19 361 4.8 96%
ゾール 22.2 1. 7
-3-カルボキサミド
4 - [(メシチルスルホ H-ピラゾール -3-カル
266 B5 C20 ニル）ァミノ] - N-フエ二ノレ- 1
385 1.5 6.5 1. 9 99% ボキサミド
4- [ [ (4ークロロフエニル)スルホニル]ァミノ } - N-フェ二ル- 1 H-ピラゾー
267 B5 C22 377 3.9
ル 17.3 1. 8 99¾ -3-カルボキサミド
4-【 [ (4-ブロモフエニル）スルホ二ル]アミノ卜 N-フエ二ル- 1 H-ビラゾー
268 B5 C23 421 3.9 15.5
ル 1. 8 99% -3-カルボキサミド
N-ベンジル -4- [ (ビフエニル- 4-ィルスルホニル）ァミノ]- 1 H -ビラゾー
269 B6 C1 433 4.7 18.1
ル- カルボキサミド 1. 9 99% 3-
Figure imgf000144_0001
N -べンジル- 4- [ { (1 R) -2-ォキソ-ポルナン- 10-スルホニル
271 B6 C3 1ァミノ] - 1 H -
431 5.2 20.1 1.8 99% ピラゾール -3-力ルポキサミド
N-ベンジル -4- [(ベンジルスルホニル）ァミノ] -1 H-ピラゾ一ル -3-力ル
272 B6 C4 371 5.5 24.8 1.7 85%
ボキサミド
N-ベンジル- 4 - [(フエニルスルホニル）ァミノ] -1H -ビラゾール -3 -カル
273 B6 C5 357 5.1 23.9 1.7 99%
ボキサミド
N -べンジル -4-[ (1 -ナフチルスルホニル）ァミノ]- 1 H-ビラゾール -3-力
274 B6 C6 407 4.7 19.3 1.8 99%
ルポキサミド
N-ベンジル -4-{[(4 -ビニルフエニル）スルホニル]ァミノ
275 B6 C7 1-1H-ピラゾー
ル -3-カルボキサミド 383 3.4 14.8 1.8 97%
N-ベンジル- 4- { [ (4-ェチルフエニル)スルホニル]ァミノ） -1 H-ピラゾー
276 B6 C8 385 2.7 11.7 1.8 99%
ル- 3-カルボキサミド
N-ベンジル -4- {[ (4-メトキシフエ二ル)スルホニル]アミノ } -1 H -ビラ
277 B6 C9 387 5.9 25.5 1.7 99%
ゾール -3-カルボキサミド
N-ベンジル -4-【[(2, 5-ジクロロフエニル)スルホニル]アミノ}- 1H-ビラ
278 B6 C10 425 4.0 15.7 1.9 86%
ゾール -3-カルボキサミド
4- ( { [4- (ァセチルァミノ）フエニル]スルホ二ル}ァミノ） -N-ベンジル-
279 B6 C11 414 3.8 15.3 1.5 98%
1 H-ビラゾール -3-力ルポキサミド
N-ベンジル- 4 - [(キノリン- 8 -ィルスルホニル）ァミノ] -1H-ピラゾール-
280 B6 C12 408 7.5 30.7 1.6 99%
3 -カルボキサミド
N-ベンジル -4- [(プチルスルホニル）ァミノ]- 1H-ピラゾール- 3-カルボ
281 B6 C13 337 3.9 19.3 1.7 99%
キサミド
N-ベンジル -4- [(ィソプロピルスルホニル）ァミノ] - 1H-ピラゾール -3 -
282 B6 C14 323 5.6 29.0 1.6 96%
力ルポキサミド
N-ベンジル- 4-[ { (1 S ) -2 -ォキソ-ポルナン -10-スルホニル }ァミノ]-
283 B6 C15 431 4.1 15.9 1.8 99%
1H-ピラゾール -3-力ルポキサミド
N-ベンジル- 4- {[ (2- (1 -ナフチル)ェチル)スルホニル]アミノ } -1 H-ピラ
284 B6 C16 435 5.2
ゾール -3-カルボキサミド 20.0 1.9 99%
Figure imgf000145_0001
Ν -べンジル -4- [ (2-ナフチルスルホニル）ァミノ ]- 1Η -ビラゾール -3-力
286 Β6 C18 407 3. 1 12. 7 1. 8 99%
ルポキサミド
Ν-ベンジル -4- {[ (4-フルオロフェニル)スルホ二ノレ]ァミノ j -1 Η-ビラ
287 Β6 C19 375 3. 4 15. 1 1. 7 99%
ゾール -3-力ルポキサミド
N-ベンジル -4- [(メシチルスルホニル）ァミノ ]-1H -ビラゾール -3-カル
288 Β6 C20 399 3. 8 15. 9 1. 9 99%
ボキサミド
M -べンジル -4- (4-メトキシ -2-ニトロフエニル）スルホニル]ァミノ卜
289 Β6 C21 432 4. 4 17. 0 1. 8 98%
1 H-ビラゾール- 3-力ルポキサミド
N-ベンジル -4- { [ (4-クロロフエニル)スルホニル]アミノ } -1 H-ピラゾー
290 Β6 C22 391 2. 9 12. 4 1. 8 99%
ル -3-カルボキサミド
N-ベンジル -4- { [ (4-ブロモフエニル)スルホニル]アミノ } -1 H-ピラゾー
291 Β6 C23 435 4. 1 15. 7 1. 8 99%
ル- 3-力ルポキサミド
4- [ (ビフエ二ル- 4-ィルスルホニル）ァミノ] (2-フェニルェチル) -
292 Β7 C1 447 4. 8 17. 9 1. 9 99%
1 H-ビラゾール -3-力ルポキサミド
4- [(メチルスルホニル）ァミノ (2-フエニルェチル) -1H -ビラゾ一ル
293 Β7 C2 309 3. 3 17. 9 1. 5 95%
-3-カルボキサミド
4-[ { (1 R) -2-ォキソ-ポルナン- 10-スルホニル }ァミノ (2-フエニル
294 Β7 C3 445 4. 2 15. 8 1. 8 93%
ェチル )-1H-ピラゾール -3-力ルポキサミド
4- [ (ベンジルスルホニル）ァミノ] - N— (2-フエニルェチル) - 1 H-ピラゾー
295 Β7 C4 385 1. 8 7. 8 1. 8 97%
ル -3-カルボキサミド
N- (2-フエニルェチル) -4
296 Β7 C5 一 [(フエニルスルホニル）ァミノ] -1H—ピラゾー
371 4. 5 20. 3 1. 7 99% ル -3-カルボキサミド
4-[(1 -ナフチルスルホニル）ァミノ] -N-(2-フエニルェチル) -1H-ビラ
297 Β7 C6 421 6. 0 23. 8 1. 9 98%
ゾール -3 -カルボキサミド
N- (2—フェニルェチル) -4- {[ (4-ビニルフエニル）スルホニル]ァミノ } -
298 Β7 C7 397 3. 8 16. 0 1. 8 97%
1H-ピラゾール -3-カルボキサミド
4-{[ (4—ェチルフエニル）スルホニル]アミノ卜 N - (2-フエニルェチル)―
299 Β7 C8 399 5. 6 23. 4 1. 9 99%
1H-ピラゾール- 3-カルボキサミド
表 5— 10
Figure imgf000146_0001
4-{[ (2, 5-ジクロロフエニル）スルホニル]アミノ卜 N- (2-フェ二ルェチ
301 B7 C10 439 0.9 3.4
ル) -1 H-ピラゾール -3-力ルポキサミド 1 9 86%
4 [4- (ァセチルァミノ）フエニル]スルホ二ル}ァミノ） -N- (2—フエ二
302 B7 C11 ー（ {
428 2.4 9.4
ルェチル) -1H-ビラゾール -3-カルボキサミド 1 6 99%
N— (2-フエニルェチル) -4— [(キノリン -8-ィルスルホニル）ァミノ]— 1H—
303 B7 C12 422 1.9 7.5
ピラゾール -3-力ルポキサミド 1 7 99%
4 [
304 B7 C13 - (プチルスルホニル)ァミノ: - (2-フエニルェチル) -1H-ピラゾール
351 4.1 19.5
-3 -カルボキサミド 1 8 97%
4-[ { (1 S ) -2-ォキソ-ポルナン -10
305 B7 C1S -スルホニル }ァミノ] (2-フ工ニル
445 0.8 3.0
ェチル )-1Η-ピラゾール- 3 -力ルポキサミド 1. 8 97%
N- (2-フェニルェチル) -4- { [ (2-フエニルェチル)スルホニル]アミノ } -
306 B7 C16 449 1.0 3.7 0
1Η -ピラゾール -3-カルボキサミド 99%
4- { [ (4-メチルフエニル）スルホニル]ァミノ } - Ν- (2-フェニルェチル) -
307 B7 C17 385 1.6 6.9
1 Η -ビラゾール -3-力ルポキサミド 1 8 99%
4-[(2-ナフチルスルホニル）ァミノ] (2-フエ二ルェチル 1H
308 B7 C18 )- -ビラ
421 2.7 10.7
ゾール -3-カルボキサミド 1 9 98%
4-{[(4-フルオロフェニル）スルホニル]ァミノ }- Ν— (2—フエ二ルェチ
309 B7 AC 389 4.2 18.
ル)- 0
1Η-ピラゾール- 3-カルボキサミド 1 8 96%
4- [(メシチルスルホニル）ァミノ (2-フエニルェチル) -1Η
310 B7 C20 -ビラゾー
413 0.7 2.8
ル- 3-力ルポキサミド 1 9 97%
4-{[(4-メトキシ -2-ニトロフエニル）スルホニル]ァミノ） -Ν— (2-フエ二
311 B7 C21 446 3.5 13.1
ルェチル) -1Η-ピラゾール -3-カルボキサミド 1 8 89%
4- { [ (4-クロロフエニル）スルホニル]アミノ } -Ν- (2-フェニルェチル) -
312 B7 C22 405 3.2 13.2
1 Η -ビラゾール -3-力ルポキサミド 1 8 98%
4- {[ (4-ブロモフエニル）スルホニル]アミノ卜 Ν— (2-フエニルェチル)
313 B7 C23 一 449 4.2 15.6 9 97%
1 Η-ビラゾール -3-力ルポキサミド 1
4- [(ビフエニル 4-ィルスルホニル）ァミノ ] - Ν-(2-フリルメチル) -1Η-
314 B8 C1 - 423
ピラゾール- 3-カルボキサミド 5.4 21.3 1 8 98¾
Figure imgf000147_0001
N- (2-フリルメチル) -4- [(メチルスルホニル）ァミノ] -1H-ビラゾール-
315 B8 C2 285 0.8 4.7 1. 1 95%
3-力ルポキサミド
N- (2-フリルメチル) -4 - [ ί (1 R) -2-ォキソ-ボルナン -10 -スルホニル 1ァ
316 B8 C3 421 3.3 13.1 1. 7 98%
ミノ] -1Η-ピラゾール- 3-カルボキサミド
4- [(ベンジルスルホニル）ァミノ]- Ν- (2-フリルメチル ) -1 Η-ピラゾール
317 B8 C4 361 3.9 18.1 1. 6 82%
-3 -カルボキサミド
Ν-(2-フリルメチル) -4 - [(フエニルスルホニル）ァミノ] - 1Η-ビラゾール
318 B8 C5 347 3.1 14.9 1. 6 96%
-3-カルボキサミド
Ν-(2 -フリルメチル) -4-[(1-ナフチルスルホニル） 7ミノ] -1Η -ビラゾー
319 B8 C6 397 3.8 16.0 1. 7 99%
ル -3-カルボキサミド
Ν- (2-フリルメチル) -4- { [ (4-ビニルフエニル）スルホニル]ァミノ } - 1 Η-
320 B8 G7 373 1.2 5.4 1. 7 99%
ピラゾール -3-力ルポキサミド
4- {[(4-ェチルフエニル）スルホニル]アミノ } - Ν- (2-フリルメチル) -1Η-
321 B8 C8 375 1.8 8.0 ,1. 7 98%
ピラゾール -3-力ルポキサミド
Ν- (2-フリルメチル) -4 - { [ (4—メトキシフエニル)スルホニル]ァミノ 1 -
322 B8 C9 377 4.3 19.1 1. 6 95%
1 Η-ビラゾール -3-力ルポキサミド
4- {[ (2, 5-ジクロロフエニル)スルホニル]アミノ } (2-フリルメチ
323 B8 C10 415 3.3 13.3 1. 8 95%
ル) -1Η-ピラゾール -3-力ルポキサミド
4- (【 [4- (ァセチルァミノ）フエニル]スルホニル }アミノ） -Ν- (2-フリル
324 B8 C11 404 3.0 12.4 1. 4 1%
メチル) -1 Η-ピラゾール -3-力ルポキサミド
Ν-(2-フリルメチル) -4- [(キノリン -8-ィルスルホニル）ァミノ ]-1Η-ピ
325 B8 C12 398 2.2 9.2 1. .5 97%
ラゾール -3-カルボキサミド
4- [(プチルスルホニル)ァミノ ]-Ν-(2-フリルメチル) - 1H-ビラゾールー
326 B8 C13 327 4.8 24.5 1. 6 98%
3 -カルボキサミド
N- (2-フリルメチル) -4- [(イソプロピルスルホニル）ァミノ] -1 H-ピラ
327 B8 C14 313 3.1 16.6 1. 4 95%
ゾール -3-カルボキサミド
N- (2-フリルメチル) -4- [ { (1 S ) -2-ォキソ-ポルナン -10-スルホ二ル}ァ
328 B8 C15 421 2.4 9.5 1. 7 99%
ミノ] -1H -ピラゾール -3 -カルボキサミド
N - (2-フリルメチル)—4— {[(2 -フエニルェチル）スルホニル]アミノ卜 1H-
329 B8 C16 425 1.6 6.3 1. 8 98%
ピラゾール -3-力ルポキサミド
Figure imgf000148_0001
N - (2 -フリルメチル) -4 - [(2-ナフチルスルホニル）ァミノ ]- 1H -ビラゾー
331 B8 C18 397 0.1 0.4 1.7 97%
ル -3-カルボキサミド
4- {[ (4-フルオロフェニル)スルホニル]ァミノ } -N- (2—フリルメチル)
332 B8 C19 一 365 0.1 0.5 1.6 84%
1 H-ビラゾール -3-力ルポキサミド
N- (2-フリルメチル) -4- [(メシチルスルホニル）ァミノ ]-1H -ビラゾール
333 B8 C20 389 2.5 10.7 1.8 92%
-3 -カルボキサミド
N- (2-フリルメチル )-4- (4-メトキシ- 2 -二トロフエニル)スルホニル]
334 B8 C21 422 3.9 15.4 1.7 95%
ァミノ } - 1 H-ビラゾール- 3 -力ルポキサミド
4- {[(4 -ク口口フエニル）スルホニル] 7ミノ卜 N-(2-フリルメチル) - 1H-
335 B8 C22 381 1.3 5.7 1.7 83%
ピラゾ一ル- 3-力ルポキサミド
4— { [ (4 -ブ.口モフエニル)スルホニル]アミノ卜 N - (2-フリルメチル) -1 H-
336 B8 C23 425 3.8 14.9 1.7 91%
ピラゾール- 3-力ルポキサミド
実施例 3 3 7
N- ( 3— （ (ベンジルァミノ） カルボニル) ― 1 H—ピラゾール一 4一ィル) ピリジン _ 2—カルポキサミ ド
参考例 3 7で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル) ァミノ） ― 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸 （0. 3 0 g , 1. 3 0 mm o 1 ) 、 ベンジノレ ァミン （0. 1 4 g， 1. 3 0 mm o 1 ) 、 HOB t (0. 2 1 g , 1. 6 0m m o 1 ) および WS C (0. 3 0 g， 1. 6 Omm o 1 ) の DMF ( 1 OmL) 溶液を室温で終夜撹拌した。 混合液を水で希釈し、 生じた白色沈殿をろ取した。 固体を酢酸ェチルに溶解させ、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残さを塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 標題化合物 0. 1 9 g
(収率 4 6 %) を得た。 融点 204— 2 0 5 °C (酢酸ェチル） 。
一 NMR (DMS 0- d 6) S 4. 5 0 ( 2 H, d , J = 6. 3 H z ) ， 7. 1 3 - 7. 4 3 (5 H, m) , 7. 5 9— 7. 7 4 ( 1 H, m) , 8. 0 7 ( 1 H, t， J = 8. 1 H z) , 8. 1 1 - 8. 2 2 ( 1 H， m) , 8. 4 3 ( 1 H， s ) ， 8. 7 4 ( 1 H, d， J = 5. 0 H z ) ， 9. 0 2 ( 1 H, t , J = 5. 9Ή z ) , 1 1. 6 1 ( 1 H, b r) ， 1 3. 3 7 ( 1 H, b r) 。 実施例 3 3 8
N— ( 3— ( ( (2—フエ-ルェチル） ァミノ） カルボエル） 一 1 H—ピラゾー ルー 4一ィル） ピリジン一 2 _カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 2—フエニルェ チルァミンとを用い、 標題化合物 0. 2 2 g (収率 4 9 %) を得た。 融点 2 1 4 - 2 1 5 °C (THF—酢酸ェチル） 。
H— NMR (DMS O- d 6) ： δ 2. 8 7 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 3 0— 3. 6 8 ( 2 H, m) ， 7. 0 1 - 7. 4 3 (5 H, m) , 7. 5 4 - 7. 8 0 ( 1 H, m) , 7. 9 9— 8. 1 1 ( 1 H, m) , 8. 1 2— 8. 2 2 ( 1 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H， s ) , 8. 4 6 ( 1 H， t , J = 5. 8 H z) ， 8. 7 6 ( 1 H, d , J = 4. 7 H z ) , 1 1. 6 2 ( 1 H, s ) , 1 3 . 5 4 ( 1 H, s ) 。
実施例 3 3 9
N- ( 3 - (2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—インデン一 2—^ Tルァミノ） カルボニル ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸と 2—ァミノイン ダンとを用い、 標題化合物 0. 1 6 g (収率 3 5 %) を得た。 融点 2 3 3— 2 3 4°C (THF—酢酸ェチル） 。
— NMR (DMS O— d 6) ： δ 3. 0 1— 3. 2 5 (4 Η, m) ， 4. 7 5 - 4. 8 3 ( 1 H, m) ， 7. 1 4 - 7. 2 5 (4 H， m) ， 7. 6 6 - 7 . 7 0 ( 1 H, m) ， 8. 0 8 ( 1 H， t， J = 7. 8 H z) , 8. 1 7 ( 1 H , d, - J = 7. 8 H z ) ， 8. 4 2 ( 1 H， s ) , 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 7 . 5 H z) ， 8. 7 6 ( 1 H, d, J = 4. 5 H z) ， 1 1. 6 5 ( 1 H, s ) , 1 3. 3 4 ( l H， b r) 。
実施例 3· 4 0
N- ( 3 - ( 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インデン一 1—ィルァミノ） カルボニル ) — 1 H—ピラゾール一 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 （ （ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸と 1—ァミノイン ダンとを用い、 標題化合物 0. 1 5 g (収率 3 4 %) を得た。 融点 2 3 4— 2 3 5°C (THF—酢酸ェチル） 。
X H-NMR (DMS O- d 6) ： 8 2. 0 2 - 2. 2 4 ( 1 H, m) ， 2. 3 3 - 2. 4 8 ( 1 H, m) ， 2. 7 3 - 2. 9 1 ( 1 H, m) , 2. 9 4— 3 . 1 3 ( 1 Η, m) ， 5. 6 0 ( 1 H, q, J = 8. 2 H z ) , 7. 0 8— 7. 3 5 (4 H, m) , 7. 6 0— 7. 7 6 ( 1 H, m) ， 8. 0 1— 8. 1 3 ( 1 H， m) ， 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) , 8. 4 3 ( 1 H, s ) ， 8 . 6 2 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 8. 7 6 ( 1 H， d， J = 4. 7 H z ) ， 1 1. 6 8 ( l H， s ) , 1 3. 3 5 ( l H， b r) 。
実施例 3 4 1
N- ( 3 - (ァニリノカルボニル） 一 1 H—ピラゾール一4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸とァニリンとを用 い、 標題化合物 0. 1 4 g (収率 3 5 %) を得た。 融点 2 8 1— 2 8 2°C (TH F—酢酸ェチル） 。
ー NMR (DMS O- d 6) ： δ 7. 1 2 ( 1 H， t， J = 7. 3 H z ) ， 7. 3 7 ( 2 H, t , J = 7. 8 H z ) ， 7. 6 0— 7. 7 6 ( 1 H, m) , 7. 8 6 (2 H, d， J = 7. 7 H z ) , 8. 0 1— 8. 1 3 ( 1 H， m) ， 8 . 1 8 ( 1 H, d， J = 8. O H z ) ， 8. 5 0 ( 1 H, s ) ， 8. 7 9 ( 1 H , d， J = 4. 7H z ) , 1 0. 3 0 ( 1 H, s) ， 1 1. 5 7 ( 1 H， s) ， 1 3. 5 6 ( 1 H, b r ) 。
実施例 34 2
N— （3— ( ( (3—フエニルプロピル) ァミノ） カルボニル) 一 1 H—ピラゾ ール一 4一^ fル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルボニル) ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 3—フエニルプ 口ピルァミンとを用い、 標題化合物 0. 2 1 g (収率 4 7 %) を得た。 融点 1 7 9一 1 8 0°C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 7 5— 1. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 5 6 - 2. 6 9 (2 H, m) ， 3. 2 8— 3. 3 5 ( 2 H, m) ， 7. 1 0— 7 . 3 8 ( 5 H， m) ， 7. 6 0 - 7. 7 5 ( 1 H, m) ， 8. 0 2— 8. 1 1 ( 1 H, m) ， 8. 1 3 - 8. 2 1 ( 1 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z) , 8. 50 ( 1 H, t , J = 5. 9Hz) , 8. 65 -8. 85 (1 H , m) , 1 1. 64 ( 1 H, s) ， 1 3. 32 (1 H, s) 。
実施例 343
N— (3— ( ( (3— (トリフルォロメチル） フエュル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾール一4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 37と同様にして、 参考例 37で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） _ 1 H—ピラゾール一 3 _カルボン酸と 3—トリフルォ ロメチルァ二リンとを用い、 標題化合物 0. 1 5 g (収率 3 1 %) を得た。 融点 236-237 °C (酢酸ェチル） 。
ー NMR (DMS 0 - d 6) δ 7. 47 ( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H, t， J = 7. 9H z) ， 7. 66 - 7. 75 ( 1 H， m) , 8. 02-8. 1 3 ( 1 H, m) , 8. 1 3-8. 22 (2H， m) ， 8. 34 ( 1 H, m) , 8. 53 ( 1 H, s ) , 8. 80 ( 1 H, d, J =4. 8 H z) , 10. 70 ( 1 H, b r) , 1 1. 49 (1H, s) ， 1 3. 63 (1 H， b r) 。
実施例 344
N— (3 （ （シクロペンチルァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾール一4一 ィル） ピリジン一 2—カルポキサミ ド .
実施例 3 37と同様にして、 参考例 37で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポエル） ァミノ） _ 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸とシクロペンチル ァミンとを用い、 標題化合物 0. 1 8 g (収率 45%) を得た。 融点 240— 2 4 1°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 40 - 1. 76 ( 6 H, m) ， 1. 79 - 1. 97 (2 H, m) , 4. 1 7-4. 4 1 ( 1 H, m) ， 7. 68 ( 1 H, d d, J = 5. 6 H z a n d 6. 8Hz) ， 8. 00— 8. 1 2 (1H , m) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) ， 8. 23 ( 1 H， d, J = 7 . 5 H z ) , 8. 40 ( 1 H, s ) ， 8. 75 (1H, d, J =4. 8 H z ) ， 1 1, 6 6 (1 H, s ) , 1 3. 3 1 ( 1 H, b r) 。
実施例 34 5
N- (3— ( (イソプロピルァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 4ーィ ル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 （ （ピリジン一 2—ィ ルカルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸とイソプロピルァ ミンとを用い、 標題化合物 0. 1 4 g (収率 40%) を得た。 融点 2 54— 2 5 5°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
^-NMR (DMS O— d 6) ： δ 1. 1 8 (3H， s ) ， 1. 2 0 ( 3 H , s) ， 4. 1 2— 4. 24 (1 Η, m) , 7. 6 8 ( 1 H， d d d , J = 1.
3 H z a n d 4. 9H z a n d 7. 3H z) , 8. 0 7 (1 H, d t ,
J = 1. 3 H z a n d 7. 3 H z ) , 8. 1 1 - 8. 1 7 (2H, m) ， 8
. 40 ( 1 H, s ) , 8. 7 3— 8. 7 7 ( 1 H, m) ， 1 1. 6 5 ( 1 H, s
) , 1 3. 3 2 (1 H, b r) 。
,実施例 346
N- (3— ( (メチルァミノ） カルボエル) 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピ リジン一 2 カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7.で合成した 4一 ( (ピリジン一2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸とメチルァミンと を用い、 標題化合物 0. 1 3 g (収率 4 2%) を得た。 融点 248— 249°C ( 酢酸ェチルーへキサン） 。
— NMR (Me t h a n o l — d 4) ： δ 2. 9 4 (3 H， s ) , 7. 5 2 - 7. 6 7 (1 H， m) , 7. 9 2 - 8. 06 ( 1 H, m) , 8. 1 3 - 8. 24 ( 1 H, m) ， 8. 3 9 ( 1 H, s ) ， 8. 6 2- 8. 7 8 (1 H, m) 。 実施例 34 7
N— （3— ( ( (2—フリルメチル） ァミノ） 力ルポ-ル） 一 1 H—ピラゾール ー4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド 実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ル^ルポュル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一3—カルボン酸とフルフリルアミ ンとを用い、 標題化合物 0. 2 2 g (収率 6 9 %) を得た。 融点 1 9 8— 1 9 9 °C (THF—酢酸ェチルーへキサン） 。
一 NMR (DMS O— d 6) ： δ 4. 4 7 ( 2 Η, d , J = 6. 2 H z ) , 6. 2 7 ( 1 H, d d, J = 0. 7 H z a n d 3. 3 H z ) , 6. 4 0 ( 1 H， d d , J = 1. 8 H z a n d 3. 3 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d d， J = 0. 7 H z a n d 1. 8 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d d d, J = 1. 4 H z a n d 4. 8 H z a n d 7. 5 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d t , J = 1. 4 H z a n d 7. 5 H z ) , 8. 1 2 - 8. 2 0 ( 1 H, m) , 8. 4 2 ( 1 H, s ) ， 8. 7 1 - 8. 8 0 ( 1 H， m) , 8. 8 7 ( 1 H， t， J = 5. 9 H z) ， 1 1. 5 9 ( 1 H, s ) , 1 3. 3 7 ( 1 H, b r) 。
実施例 3 4 8
N— （3— ( ( (2 - ( 1 H—インドールー 3—ィル） ェチル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1 H—ピラゾール一 4一ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポエル） ァミノ） _ 1 H—ピラゾール一 3 _カルボン酸とトリプタミンと を用い、 標題化合物 0. 3 0 g (収率 6 1. %) を得た。 融点 2 5 0— 2 5 1 °C ( THF—酢酸ェチノレ一へキサン） 。
一 NMR (DMS O— d 6) ： δ 2. 9 7 ( 2 Η, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 5 9 (2 H, q , J = 7. 4 H z ) ， 6. 9 4 - 7. 0 3 ( l H， m) ， 7. 0 4 - 7. 1 2 ( l H， m) ， 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z ) , 7 . 3 4 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d d d， J = 1. 0 H z a n d 4. 8 H z a n d 7 . 5 H z ) , 8. 0 8 ( 1 H, d t , J = l . 5 H z a n d 7. 5 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) ， 8. 4 1 ( 1 H, s ) ， 8. 5 0 ( 1 H, t , J = 6. 0 H z ) ， 8. 7 7 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) ， 1 0. 8 4 ( 1 H， b r ) , 1 1. 6 5 ( 1 H， s) ， 1 3. 3 2 ( l H, b r) 。
実施例 3 4 9
N— ( 3— ( (シク口へキシルァミノ） 力ルポニル) 一 1 H—ピラゾールー 4一 ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸とシクロへキシル ァミンとを用い、 標題化合物 0. 1 8 g (収率 4 5 %) を得た。 融点 2 6 2— 2 6 3°C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS O— d 6) ： 8 0. 9 3— 1. 8 9 ( 1 0 H, m) ， 3 . 7 0— 3. 9 4 ( 1 H, m) ， 7. 5 6— 7. 7 8 ( 1 H, m) , 7. 9 4一 8. 2 4 ( 3 H, m) , 8. 3 9 ( 1 H， s ) , 8. 7 4 ( 1 H, d , J = 4. 2 H z ) , 1 1. 6 7 ( 1 H， s ) , 1 3. 3 1 ( 1 H, s) 。
実施例 3 5 0
N- ( 3— ( ( (2 - ( ( 5—シァノピリジン一 2—ィル） アミノエチル） アミ ノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン _ 2—カノレポキサミ ド、
実施例 3 '3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾー/レー 3—力ルボン酸と参考例 3 8で合 成した 6— ( (2—アミノエチル） ァミノ） ニコチノ二トリルとを用い、 標題化 合物 0. 3 5 g (収率 7 2%) を得た。 融点 2 9 2— 2 9 3°C (THF) 。
XH-NMR (DMS O- d 6) ： δ 3. 4 9 (4 H, b r ) , 6. 5 7 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 6 5 - 7. 7 2 ( 2 H， m) , 7. 7 6 ( 1 H ' b r ) , 8. 0 4 - 8. 1 0 ( 1 H， m) ， 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) ， 8. 4 1 ( 2 H, s ) ， 8. 5 6 ( 1 H， . b r ) ， 8. 7 5 ( 1 H, d , J = 4. 0 H z) ， 1 1. 6 1 ( 1 H， s ) , 1 3. 3 3 ( 1 H, b r) 。 実施例 3 5 1
N- ( 3— ( ( (2— (4 _プロモフエ-ル） ェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾール一4 fル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
_実施例 337と同様にして、 参考例 37で合成した 4— ( (ピリジン一 2—^ f ルカルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 4—ブロモフエ エルェチルァミンとを用い、 標題化合物 0. 35 g (収率 66%) を得た。 融点 266— 270°C (THF—酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 8 5 ( 2 Η, t , J = 7. 3 H z ) ， 3. 5 1 (2 H, q, J = 7. 3 H z ) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 48 (2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 6 1— 7. 76 (lH， m ) ， 7. 99-8. 1 1 (1 H, m) ， 8. 1 2— 8. 20 ( 1 H, m) ， 8. 40 (1 H， s ) ， 8. 48 (1 H, t , J = 6. 00Hz) , 8. 67-8. 8 1 (l H， m) ， 1 1. 60 (1 H, s) , 1 3. 30 (1 H, b r) 。
実施例 3 52
N— （3— ( ( (2—ピリジン— 3—ィルェチル) ァミノ） カルボニル） 一 1 H ーピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 337と同様にして、 参考例 37で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルボュル） ァミノ） _ 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸と 3— (2—アミ ノエチル） 'ピリジンを用い、 標題化合物 0. 1 7 g (収率 50%) を得た。 融点 267- 268 °C (メタノール一 THF—酢酸ェチル） 。
^-NMR (DMSO— d 6) ： δ 2. 90 (2 Η, t , J = 7. 2 H z ) ， 3. 55 (2 H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 32 (1 H, d d, J =4. 8 Hz a n d J = 7. 8) ， 7. 6 1 - 7. 79 ( 2 H, m) ， 8. 00— 8 . 1 1 (1 H， m) ， 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 8. 3 5— 8. 44 (2H, m) ， 8. 47 (1 H, s ) ， 8. 54 ( 1 H, t , J = 5. 5 H z) , 8. 75 (1 H, d, J = 4. 4 H z ) , 1 1. 59 ( 1 H, s) ， 1 3 . 32 ( 1 H, b r ) 。
実施例 35 3
N- (3- ( ( (3—イソプロポキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H— ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2 _カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸と 3—ィソプロボ キシプロピルアミンを用い、 標題化合物 0. 2 6 g (収率 6 1 %) を得た。 融点 1 5 2 _ 1 5 3°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
aH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 0 9 ( 3 Η, s ) , 1. 1 1 ( 3 Η ， s) ， 1. 7 0 - 1. 8 0 (2 H, m) , 3. 3 1— 3. 4 0, (2 H, m) , 3. 4 3 (2 H, t , J = 6. 1 H z ) , 3. 4 8 - 3. 5 8 ( 1 H, m) ， 7 . 6 5 - 7. 7 1 ( 1 H， m) ， 8. 0 7 ( 1 H, d t , J = 1. 8 H z a n d 7. 6 H z ) , 8. 1 2— 8. 1 8 ( 1 H, m) ， 8. 3 7 - 8. 4 5 ( 2 H， m) ， 8. 7 3 - 8. 7 8 ( 1 H， m) ， 1 1. 6 4 ( 1 H, s ) ， 1 3. 3 1 ( 1 H, s ) 。
実施例 3 5 4
N— （ 3— ( ( (ビフエニル一 4一ィルメチル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H— ピラゾールー 4—ィノレ） ピリジン一 2—力ノレボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 4—フエニルべ ンジルァミンを用い、 標題化合物 0. 2 8.g (収率 5 6 %) を得た。 融点 2 2 7 - 2 2 8 °C (酢酸ェチル一へキサン） 。
一 NMR (DMS O— d 6) ： δ 4. 5 3 ( 2 Η, d， J = 6. 4 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 3 8 ( 1 H, m) , 7. 4 5 (4 H, t , J = 7. 9 H z ) ， 7. 5 6 - 7. 7 5 ( 5 H， m) ， 7. 9 9— 8. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 1 6 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) , 8. 4 3 ( 1 H, s ) ， 8. 6 5— 8. 8 0 ( 1 H, m) , 9. 0 7 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z.) , 1 1. 6 1 ( 1 H, s ) , 1 3. 3 7 ( 1 H, b r ) 。
実施例 3 5 5
N— ( 3 - ( ( ( 2—フエノキシェチル) ァミノ） カルボニル) 一 1 H—ピラゾ 一ルー 4一^ fル） ピリジン一 2—力ノレボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸と 2—フエノキシ ェチルァミンを用い、 標題化合物 0. 3 2 g (収率 7 1 %) を得た。 融点 1 8 2 一 1 8 3°C (酢酸ェチル） 。
一 NMR (DMS 0- d 6) ： δ 3. 6 8 ( 2 Η, q , J = 6. 1 H z ) ， 4. 1 3 (2 H, t， J = 6. 1 H z ) , 6. 8 2— 7. 1 1 ( 3 H， m) ， 7. 2 1 - 7. 3 8 ( 2 H， m) ， 7. 6 1— 7. 7 7 ( 1 H， m) ， 8. 0 1 — 8. 1 2 (Ϊ H, m) , 8. 1 2 - 8. 2 3 ( 1 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, s) ， 8. 5 4 ( 1 H, t， J = 6. 1 H z ) , 8. 6 9— 8. 8 3 ( 1 H, m ) ， 1 1. 6 1 ( 1 H, s) ， 1 3. 3 5 ( 1 H, b r) 。
実施例 3 5 6
N— ( 3 - ( ( (2—メ トキシェチル) ァミノ） 力ルポニル） - 1 H-ピラゾー ノレ一 4—ィノレ） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
.実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸と 2—メ トキシェ チルァミンを用い、 標題化合物 0. 1 4 g (収率 3 6 %) を得た。 融点 1 6 6— 1 6 7°C (酢酸ェチル） 。 .
XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 3. 2 7 ( 3 Η, s ) ， 3. 4 1 — 3. 5 4 ( 4 H, m) , 7. 6 0 - 7. 8 2 ( 1 H, m) , 8. 0 1— 8. 1 2 ( 1 H， m) ， 8. 1 3— 8. 2 2 ( l H， m) ， 8. 2 5— 8. 3 6 ( 1 H, m) , 8. 4 0 ( 1 H， s) ， 8. 6 7 - 8. 8 4 ( l H， m) ， 1 1. 6 0 ( 1 H ， s) ， 1 3. 3 2 ( 1 H, b r) 。
実施例 3 5 7
N- ( 3 - ( ( (2—イソプロポキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピ ラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 3 7で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 2 f ソプロボ キ、ンェチルァミンを用い、 標題化合物 0. 23 g (収率 57%) を得た。 融点 1 63 ~ 164 °C (酢酸ェチル） 。
— NMR (DMS 0- d 6) ： 5 1. 08 ( 3 H, s) ， 1. 1 0 ( 3 H ， s) ， 3. 37- 3. 46 (2H, m) ， 3. 46- 3. 53 (2 H, m) ， 3. 54- 3. 68 (1 H, m) , 7. 5 9— 7. 78 ( 1 H, m) , 8. 07 ( 1 H, d t， J = 1. 8 H z a n d J = 7. 6H z) , 8. 1 5 (1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 8. 24 ( 1 H, t , J = 5. 7Hz) 8. 40 ( H, s ) , 8. 67 -8. 82 ( 1 H, m) , 1 1. 60 (1 H s ) ， 1 3. 30 (1 Fi, b r ) 。
実施例 358
N— (3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾール
—4—ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 337と同様にして、 参考例 37で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 2—シァノエチ ルァミンを用い、 標題化合物 0. 1 8 g (収率 48%) を得た。 融点 223 -2
24°C (酢酸ェチル） 。
一 NMR (DMS 0- d 6) δ 2.. 8 1 ( 2 Η, t， J = 6. 5 H z )
, 3. 54 (2H, q, J = 6. 5Hz) ， 7. 6 1-7. 78 (1 H, m) , 8. 07 ( 1 H, d t , J = 1. 6 H z a n d 7. 7Hz) , 8. 16 (1
H， d, J = 7. 7Hz) , 8. 42 ( 1 H, s ) ， 8. 67- 8. 82 (2 H
, m) , 1 1. 57 ( 1 H, s ) ' 1 3. 39 ( 1 H, b r) 。
実施例 35 9
N— （3— ( ( (2—ォキソ一 2—フエニルェチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1 H—ピラゾール一4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 337と同様にして、 参考例 37で合成した 4— ( (ピリジン一 2—ィ ルカルボ-ル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸と 2—ォキソ一 2 一フエニルェチルァミンを用い、 標題化合物 0. 1 5 g (収率 33%) を得た。 融^ 270- 271 °C (酢酸ェチル） 。
— NMR (DMS 0- d 6) ： δ 4. 8 3 ( 2 Η, d, J = 5. 4 H z ) ， 7. 58 (2H, t , J = 7. 7 H z ) , 7. 6 3 - 7. 76 (2H, m) , 7. 99— 8. 1 1 (3 H， m) ， 8. 1 5 (1H， d, J = 7. 9 H z ) , 8 . 44 (1H， s ) ， 8. 60 (1H， t , J = 5. 8) ， 8. 69 ( 1 H, d , J = 4. 6 H z) , 1 1. 56 ( 1 H, s) , 1 3. 40 ( 1 H, b r) 。 実施例 360
N— (3— ( ( (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ァミノ） カルボ二ノレ） 一 1 H—ピラゾール一4一ィル） ピリジン— 2—カルボキサミ ド
実施例 337と同様にして、 参考例 37で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルポニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸と 2， 2, 2—ト リフルォロェチルァミンを用い、 標題化合物 0. 27 g (収率 66%) を得た。 融点 235- 236 °C (酢酸ェチル） 。
^-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 3. 8 9— 4. 2 9 ( 2 H, m) ， 7.
57- 7. 8 7 ( 1 H, m) , 8. 08 ( 1 H, d t， J = 1. 5 H z a n d 7. 6 Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z ) , 8. 45 ( 1 H, s
) , 8. 75 (1H， d， J =4. 8 H z ) ， 9. 03 ( 1 H， t， J = 6. 5
Hz) , 1 1. 50 (1H， s) , 1 3. 49 (1 H， b r) 。
実施例 36 1
N— (3 - ( ( (2 - (フエ二ルチオ) ェチル） ァミノ） カルボニル） - 1 H- ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2 _力ルポキサミ ド '
実施例 3 3 7と同様にして、 参考例 37で合成した 4一 ( (ピリジン一 2—ィ ルカルボ二ノレ) ァミノ） - 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸と 2 - (フエ二ノレ チォ） ェチルァミンを用い、 標題化合物 0. 20 g (収率 41%) を得た。 融点 1 80- 1 8 1 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS 0- d R) ： δ 3. 0 9— 3. 24 ( 2 Η, m) ， 3. 44- 3. 60 (2 H, m) , 7. 14-7. 25 ( 1 H, m) , 7. 29- 7 . 38 (2H， m) ， 7. 39- 7. 47 (2H， m) ， 7. 62- 7. 79 ( lH， m) , 8. 02-8. 1 1 (l H， m) ， 8. 1 3— 8. 22 ( 1 H, m ) , 8. 4 1 (1H, s ) ， 8. 58— 8. 69 ( 1 H, m) ， 8. 7 1-8. 82 ( 1 H, m) ， 1 1. 59 ( 1 H， s ) ， 1 3. 35 (1H， b r) 。
実施例 36 ,2
N—シクロペンチノレ _ 4— ( (2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 7—ィノレ カルボエル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4—アミノー N—シクロペンチル一 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレポキサミ ドと 2, 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン - 7一力ルボン酸を用いて標題化合物を得た。 収率 46 。
'H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 44— 1. 84 ( 6 Η, m) , 1 , 9 9 一 2. 15 (2 H, m) , 3. 29 ( 2 H, t, J = 8. 8 H z ) , 4. 38— 4. 56 (1H， m) ， 4. 89 (2H, t , J = 8. 8 H z) ， 6. 86 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 6. 97 (1 H, t , J = 7. 4 H z) , 7. 34 (1H， d , J = 7. 4H z) ， 7. 93 ( 1 H， d， J = 7. 4H z ) ， 8. 57 ( 1 H s) ， 10. 1 7 ( 1 H, s) ， 1 1. 20 ( 1 H, s) 。
実施例 363 .
N- (3— ( (シクロペンチルァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾール一4一 ィノレ） 一 2—メチノレニコチンアミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4一アミノー N—シクロペンチルー 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドと 2 _メチルニコチン酸を用いて標題化 合物を得た。 収率 48%。'
'H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 45— 1. 84 (6 Η, m) , 1. 9 8 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 80 ( 3 H, s ) ， 4. 25— 4. 44 ( 1 H, m) , 6. 86 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) ， 7. 23 ( 1 H， d d， J =4 . 9， 7. 7Hz) , 7. 90 ( 1 H, d d， J = 1. 7, 7. 7Hz) , 8. 48 ( 1 H, s ) ， 8. 61 (1 H, d d, J = 1. 7, 4. 9 H z ) , 10. 2.1 ( 1 H, s ) , 10. 53 ( 1 H, s ) 。
実施例 364
N- (3— （ (シク口ペンチルァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾール一4一 ィノレ） 一 6—メチノレニコチンアミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4—ァミノ一 N—シクロペンチル一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドと 6—メチルニコチン酸を用いて標題化 合物を得た。 収率 47%。
— NMR (CD C 13) ： δ 1. 46— 1. 6 ( 6 Η, m) ， 2. 02— 2. 20 ( 2 H, m) ， 2. 64 (3 H, s ) ， 4. 33— 4. 50 ( 1 H, m ) , 6. 8 7 (1H， d， J = 7. 5 H z ) ， 7. 26 (1H， d， J = 8. 1 Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 1 H z) ， 8. 47 ( 1 H， s ) , 9. 1 5 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 10. 3 1 (1 H， b r s) ， 10. 68 ( 1 H, s ) 。
実施例 36 5
N— （3— ( (シクロペンチルァミノ） カルボニル) — 1 H—ピラゾールー 4一 ィル） 一 2—メ トキシニコチンアミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4—ァミノ一N—シクロぺンチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドと 2—メ トキシニコチン酸を用いて標題 化合物を得た。 収率 5 1 %。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 45 - 1. 8 5 ( 6 Η, m) ， 2. 00 — 2. 1 6 (2 H, m) ， 4. 30 (3 H, s ) , 4. 35-4. 57 (1 Η, m) , 6. 84 ( 1 Η, d， J = 7. 2 Η ζ ) ， 7. 08 ( 1 Η, d d, J = 4 . 9, 7. 5 Η ζ) ， 8. 32 (1 Η, d d, J = 2. 0, 4. 9 Η ζ) ， 8. 52 ( 1 Η, s ) ， 8. 54 ( 1 Η, d d， J = 2. 0, 7. 5 Η ζ ) , 10. 04 (1 Η, b r s) , 1 1. 86 (1 Η， s) 。
実施例 366 N—シクロペンチノレー4一 （ （2， 6—ジフノレオ口べンゾィノレ） ァミノ） - 1 H 一.ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4—アミノー N—シク口ペンチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドと 2， 6—ジフルォロ安息香酸を用いて 標題化合物を得た。 収率 6 2 %。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 44— 1. 8 4 ( 6 Η, m) ， 1. 9 8 - 2. 1 2 ( 2 H, m) ， 4. 2 7— 4. 4 6 ( 1 H, m) ， 6. 8 3 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 6. 9 9 (2 H, t , J = 8. 3 H z) , 7. 3 2— 7 . 50 ( 1 H, m) ， 8. 4 9 ( 1 H, s ) , 1 0. 0 9 (l H, b r s) ， 1 0. 34 (1 H, s ) 。
実施例 3 6 7
N—シク口ペンチノレ一 4 - (シクロペンタンカノレポニノレアミノ） 一 1 H _ピラゾ 一ルー 3—カノレボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4一アミノー N—シクロペンチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドとシクロペンタンカルボン酸を用いて標 題化合物を得た。 収率 5 5 %。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 4 1 - 2. 1 6 ( 1 6 Η, m) ， 2. 7 7 ( 1 H, s e t e t , J = 8. 0 H z.) , 4. 2 9— 4. 44 ( 1 H, m) ， 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 7. OH z) ， 8. 3 3 ( 1 H， s ) , 9. 7 2 ( l H， s) ， 1 0. 0 8 (l H， b r s：) 。
実施例 3 6 8
N—シクロペンチルー 4 - ( (2—ェチルブタノィル) ァミノ） 一 1 H—ピラゾ 一ルー 3—力ルポキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 1 3で得た 4ーァミノ一 N—シクロペンチル一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ドとペンタン一 3—力ルボン酸を用いて標 題化合物を得た。 収率 3 6%。
XH-NMR (CD C 1 3) ： 6 0. 9 3 (6 Η, t , J = 7. 5 H z ) ， 1 . 47- 1. 85 ( 10 H, m) , 1. 99— 2. 24 (3H, m) , 4. 30 —4. 46 (1H， m) ， 6. 83 (1 H, d, J = 7. 7H z) , 8. 37 ( 1 H, s) , 9. 71 ( 1 H, s) , 10. 23 ( 1 H, b r s；) 。
実施例 369
4— ( (3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— (2—フエノキシ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 43で得た 4一 （ （3— （ァセチルァミノ） ベ ンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸 p—トルエンスルホ ン酸塩と 2—フエノキシエタンァミンを用いて標題化合物を得た。 収率 89%。 aH-NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 08 (3Η, s) ， 3. 67 ( 2 H ， d t , J = 5. 9, 6. 1Ηζ) ， 4. 13 (2H， t， J = 6. 1 H z) , 6. 86 - 7. 00 (3 H, m) , 7. 21-7. 34 (2H, m) ， 7. 44 - . 55 (2H， m) ， 7. 79— 7. 90 (1 H， m) ， 8. 12 (1H, s) ， 8. 33 (1 H, s ) ， 8. 63 ( 1 H, t, J = 5. 8 H z ) ， 10. 22 (1 H, s) , 10. 62 (l H, s) ， 13, 35 (1H， s) 。
実施例 370
4— ( (3- (ァセチルァミノ） ベンゾィル) ァミノ） 一 N— （2—メ トキシェ チル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルポキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 43で得た 4— ( (3— (ァセチルァミノ） ベ ンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸 p—トルエンスルポ ン酸塩と 2—メ トキシェタンアミンを用いて標題化合物を得た。 収率 49%。 XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 08 (3H， s ) ， 3. 27 (3 H , s) ， 3. 40- 3. 52 (4H, m) , 7. 50 (2 Η, d, J = 5. 1 Η ζ ) , 7. 81 -7. 90 ( 1 Η, m) ， 8. 1 1 (1 Η， s ) ， 8. 33 ( 1 Η， s) ， 8. 35 - 8. 44 (1 Η, m) , 10. 22 (1 Η, s) ， 10. 63 ( 1 Η, s) ， 1 3. 32 ( 1 Η, s) 。
実施例 371 4一 ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一N— (2 f ソプロボ キ:ンェチル) 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 4 3で得た 4一 （ （3— （ァセチルァミノ） ベ ンゾィル) ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸 p—トルエンスノレホ ン酸塩と 2—アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。 収 率 8 9 %。
一 NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 0 9 (6 Η, d , J = 6. 0 H z ) ， 2. 0 8 (3 H, s ) , 3. 3 6 - 3. 6 6 ( 5 H， m) , 7. 5 0 (2 H, d, J = 5. 1 H z) , 7. 8 2- 7. 9 0 (1 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H， s ) ， 8. 2 8 - 8. 3 9 ( 1 H, m) , 8. 3 2 (1 H, s) ， 1 0. 22 ( 1 H， s) ， 1 0. 6 2 ( 1 H, s) ， 1 3. 3 1 ( 1 H， s) 。
実施例 3 7 2
4 - ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル) ァミノ） -N- (2—シァノエチ ル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力/レポキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 4 3で得た 4一 ( (3— (ァセチルァミノ） ベ ンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸 ―トルエンスルホ ン酸塩と 3'—ァミノプロピオ二トリルを用いて標題化合物を得た。 収率 7ら。
— NMR (DMS O- d 6) ： 8 2 , 0 8 ( 3 H, s ) , 2. 8 1 ( 2 H ， t , J = 6. 5 H z) , 3. 4 7- 3. 5 9 (2H, m) , 7. 4 5 - 7. 5 4 (2H, m) ， 7. 8 1— 7. 9 0 ( 1 H, m) ， 8. 1 2 ( 1 H, s) , 8 . 34 ( 1 H， s) ， 8. 7 7- 8. 8 7 ( 1 H, m) ， 1 0. 2 2 ( 1 H, s ) ， 1 0. 5 5 (1 H， s ) , 1 3. 40 (1 H， s) 。
実施例 3 7 3
4一 ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— （2— (ジメチル ァミノ） ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 3 _カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 4 3で得た 4一 （ （3— (ァセチルァミノ) ベ ンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ビラゾールー 3—力ルボン酸 p―トルエンスルホ ン酸塩と N， N—ジメチルエチレンジァミンを用いて標題化合物を得た。 収率 3 4%。
^-NMR (DMS O— d 6) ： δ 2. 0 8 ( 3 H， s ) ， 2. 1 8 ( 6 H ， s ) ， 2. 4 1 ( 2 H， t , J = 6. 7 H z ) ， 3， 3 4— 3， 4 4 ( 2 H, m) , 7. 4 4 - 7. 5 5 (2H, m) , 7. 8 0— 7. 9 0 ( 1 H, m) , 8 • 1 1 ( 1 H, s ) ， 8. 2 5 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z) , 8. 3 2 ( 1 H ， s ) , 1 0 · 2 2 ( 1 H, s ) , 1 0. 6 3 ( 1 H, s ) ， 1 3. 3 0 ( 1 H ， s ) Q
実施例 3 7 4
4— ( ( 3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— (2—ォキソー 2 一フエニルェチノレ） _ 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 4 3で得た 4一 （ （3— (ァセチルァミノ） ベ ンゾィル） ァミノ） _ 1 H—ピラゾール _ 3 _カルボン酸 -トルエンスルホ ン酸塩と 2—アミノアセトフエノンを用いて標題化合物を得た。 収率 1 8 %。 XH-NMR (DMS O— d 6) ： δ 2. 0 6 ( 3 H, s ) ， 4. 8 3 ( 2 H ， d, J = 5. 8 H z ) , 7. 44 - 7. 5 1 ( 2 H, m) , 7. 5 3 - 7. 6 3 (2 H, m) , 7. 6 6 - 7. 7 4 ( 1 H, m) , 7. 7 9— 7. 9 0 ( 1 H ， m) ， 8. 0 2 - 8. 1 3 (3 H， m) .， 8. 3 7 ( 1 H, s ) , 8. 6 8 ( 1 H， t， J = 5. 8 H z ) ， 1 0. 2 0 ( 1 H, s ) , 1 0. 5 3 ( 1 H， s ) , 1 3. 4 1 ( 1 H， s ) 。
実施例 3 7 5
4 - ( ( 3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— ( 2 , 2 , 2—ト リフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルポキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 4 3で得た 4一 .（ （3— (ァセチルァミノ) ベ ンゾィル） ァミノ） ― 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸 p—トルエンスルホ ン酸塩と 2， 2 , 2—トリフルォロェチルァミンを用いて標題化合物を得た。 収 率 7 6 。 — NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 08 (3H， s ) , 3. 94— 4. 16 (2H, m) , 7. 44-7. 54 ( 2 H, m) , 7. 78— 7. 89 ( 1 H, m) , 8. 1 2 (1H， s) , 8. 37 ( 1 H, s) ， 9. 05— 9. 1 7 (1H， m) ， 10. 22 ( 1 H, s ) ， 10. 38 ( 1 H， s ) ， 1 3. 49 ( 1 H， s ) 。
実施例 376
4— ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— （2— (フエニル チォ） ェチル) 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 43で得た 4 _ ( (3— （ァセチルァミノ） ベ ンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3 _カルボン酸 p— トルエンスルホ ン酸塩と 2— （フエ二ルチオ） ェチルァミンを用いて標題化合物を得た。 収率 8 1%。
ー NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 08 (3H， s) ， 3. 1 3— 3. 21 ( 2 H, m) ， 3. 43— 3. 56 (2 H, m) ， 7. 1 6— 7. 23 ( 1 H， m) , 7. 30- 7. 37 (2H, m) ， 7. 38 - 7. 44 ( 2 H, m) , 7. 47- 7. 55 (2H, m) ， 7. 80— 7. 89 ( 1 H, m) ， 8. 1 3 (1H， s ) ， 8. 33 ( 1 H, s ) , 8. 67 -8. 80 ( 1 H， m) ， 1 0. 22 ( 1 H, s) , 1 0. 60 ( 1 H, s) , 1 3. 35 (1H， s) 。 実施例 377 .
N- (3- ( (シクロペンチルァミノ） カルボニル） 一 5—メチルー 1 H—ビラ ゾールー 4—ィル） ピラジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 44で得た N—シク口ペンチルー 5—メチル一 4—二トロ一 1 H—ビラ ジン一 3 _カルボキサミ ド （0. 1 54 g， 0. 6 5mmo 1 ) とギ酸アンモニ ゥム （300mg) とのエタノール （5mL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 （ 50%含水， 0. l g) を加えて 1 5時間撹拌した。 触媒を濾過して除去し、 ろ 液を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル （50mL) に溶解し、 飽和重曹水で洗 浄し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物を DM F ( 1 OmL) に溶解し、 ピラジン一 2—力ルボン酸 （96. 3mg, 0, 776 mmo l ) 、 WSC (16 7mg， 0. 9 7mmo 1 ) およぴ HOB t (149 mg， 0. 97 mmo 1 ) を加えて 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジ クロロメタン一酢酸ェチル 1 : 1) で精製し、 標題化合物 0. 1 5 g (収率 7
4 %) を結晶として得た。 融点 1 70— 1 7 1 °C。
aH-NMR ( C D C 1 a ) ： δ 1. 40— 1. 80 (6 H, m) , 2. 00 —2. 20 (2 H, m) ， 2. 57 (3H， s ) ， 4. 35-4. 50 ( 1 H, m) , 6. 84 (1H， b r s) ， 8. 60-8. 70 (lH， m) ， 8. 70 一 8. 80 (1 H， m) ， 9. 42 (1 H, d, J = 1. 2 H z ) ， 10. 03 ( 1 H, b r s) , 10. 93 (1H, b r s) 。
実施例 378
4— (ベンゾィルイルァミノ） 一 N—シクロペンチル一 5—メチルー 1 H—ビラ ール一 3—力ルポキサミ ド
参考例 44で得た N—シク口ペンチル一 5—メチルー 4—二トロー 1 H—ビラ ジン一 3— ·カルボキサミ ド （0. 1 03 g， 0. 43 mm o 1 ) とギ酸アンモニ ゥム （200mg) とのエタノール （5mL) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （
50%含水， 0. 05 g) を加えて 1 5時間撹拌した。 触媒を濾過して除去し、 ろ液を減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル （5 OmL) に溶解し、 飽和重曹水で 洗浄し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物を DM F ( 1 OmL) に溶解し、 安息香酸 （63. 4mg， 0. 52mmo l ) 、 WS C ( 1 1 1 m g , 0. 65 mm o 1 ) および HO B t (88 m g , 0. 65 mm o 1 ) を加えて 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 ： 1) で精製し、 標題化合物 70mg (収率 52%) を非結晶性粉末として 得た。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 45 - 1. 80 ( 6 H, m) , 1. 9 5 —2. 1 5 (2H, m) ， 2. 56 ( 3 H, s ) ， 4. 30— 4. 45 (1 H， m) , 6. 82 (1H, b r s ) , 7. 40— 7. 60 (3H, m) ， 7. 9 5 — 8. 05 ( 2 H， m) ， 9. 90 ( 1 H， s ) 。
実施例 3 79
N— (3 - ( (シクロペンチルァミノ） カルボニル) — 5—ェチルー 1 H—ビラ ゾール一4—ィル） ピラジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 45で得た N—シク口ペンチルー 5—ェチルー 4—二トロー 1 H—ピラ ゾーノレ一 3—力ノレボキサミ ド （85mg， 0. 34mm o 1 ) とギ酸アンモニゥ ム （1 50mg) とのエタノール （5mL) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （5 0%含水， 50mg) を加えて 8時間撹拌した。 触媒を濾過して除去し、 ろ液を 減圧留去した。 残留物を酢酸ェチル （50mL) に溶解し、 飽和重曹水で洗浄し 、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去した。 残留物を DMF (1 OmL) に溶解し、 ピラジン一 2—力ルボン酸 （5 Omg, 0. 4 Ommo 1 ) 、 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸 （8.7 mg, 0. '505 mm o 1 ) および N—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ (68 m g, 0. 505mm o 1 ) を加えて 1 5 B寺.間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ ジクロロメタン一酢酸ェチル 1 : 1) で精製し、 標題化合物 86. 7mg (収 率 78 %) を結晶として得た。 融点 1 75— 176 °C。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 29 ( 3 Η, t， J = 7. 5 Η ζ ) , 1 . 40- 1. 85 (6Η, m) , 2. 00— 2. 20 (2Η, m) , 3. 06 ( 2 Η, q, J = 7. 5H z) , 4. 3 5-4. 50 ( 1 Η, m) , 6. 84 ( 1 Η, b r s ) ， 8. 60 - 8. 70 ( 1 H, m) ， 8. 70— 8. 80 (1 H, m) , 9. 43 (1 H， d, J = 2. 1 H z ) , 9. 8 7 (1 H, b r s) ， 1 0. 96 (1 H, b r s；) 。
実施例 380
4- ( (3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— (シァノメチル） — 1 H—ピラゾール一 3—カノレポキサミ ド
参考例 43で得た 4一 （ （3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸 p—トルエンスルホン酸塩 （0. 46 g， 1 . Ommo 1 ) 、 アミノアセトニトリル （259mg, 1. 0 mm o 1 ) および トリェチルァミン （0. 21mL, 1. 2mmo 1 ) の DMF ( 1 OmL) 溶液 に、 WSC (206mg, 1. 2 mm o 1 ) と HOB t ( 16 2 m g , 1. 2m mo 1 ) とを加えて室温で 4. 5時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和重層水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製して、 標題化合物 0. 28 g (収率 86%) を結晶として得た。 融 点 255— 260 °C (分解） 。
^-NMR ( d 6 -DMS O) ： 8 2. 08 (3 H， s ) ， 4. 25— 4. 40 (2H， m) ， 7. 52 (1H， s) ， 7. 50— 7. 60 ( 1 H, m) ， 7. 80— '7. 90 ( 1 H, m) ， 8. 14 (1H, s ) , 8. 30 ( 1 H， s ) , 9. 2 1 (1H， s ) ， 10. 24 (.1 H, s ) ， 1 0. 35 ( 1 H， s ) ， 1 3. 48 ( 1 H, s ) 。
実施例 38 1
4一 ( (3— (ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一 N— (2— t e r t— ブトキシェチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド
実施例 380と同様にじて、 参考例 43で得た 4— ( ( 3— （ァセチルァミノ ) ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸 p—トルエンス ルホン酸塩と 2— t e r t—ブトキシェチルァミンを用いて、 標題化合物 0. 3 0 g (収率 77 %) を結晶として得た。 融点 1 24— 1 26 °C。
'H-NMR ( d 6 -DMS O) ： δ 1. 14 ( 9 H, s ) ， 20. 8 ( 3 H ， s ) , 3. 35- 3. 50 (4 H, m) , 7. 45 - 7. 5 5 (2H， m) ， 7·— 80- 7. 90 (1 H, m) , 8. 1 1 ( 1 H, s) , 8. 22— 8. 35 ( 1 H, m) , 8. 33 ( 1 H， s ) ， 10. 23 ( 1 H, s ) ， 10. 62 ( 1 H, s) , 1 3. 32 ( 1 H, s) 。
実施例 382
4 - ( (3 - (ァセチルァミノ) ベンゾィル) ァミノ） 一 N— (2— （メチルス ノレホニノレ） ェチノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレポキサミ ド
実施例 380と同様にして、 参考例 43で得た 4一 （ （3— （ァセチルァミノ ) ベンゾィル) ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸 一トルエンス ルホン酸塩と 2— (メチルスルホ -ル） ェチルァミンを用いて、 標題化合物 0. 25 g (収率 69 %) を結晶として得た。 融点 230— 232 °C。
1 H-NMR (d 6-DMS O) ： 5 2. 06 (3H， s ) ， 3. 02 ( 3 H , s) ， 3. 38 (2H， t, J = 6. 3Hz) , 3. 63- 3. 80 (2 H, m) ， 7. 48 (2 H, d, J = 5. 1 H z ) , 7. 80— 7. 90 ( 1 H, m ) ， 8 · 1 1 (1H， s ) , 8. 32 ( 1 H, s ) ， 10. 2 1 ( 1 H, s ) , 10. 53 (1H， s) ， 1 3. 38 (1H, s) 。
実施例 38 3
4 - ( (3— （ァセチルァミノ） ベンゾィ.ル） ァミノ） 一 N— （2— ( (4—ク ロロフエ二ノレ） スノレホニノレ） ェチノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カノレボキサミ ド 実施例 380と同様にして、 参考例 43で得た 4— ( (3— （ァセチルァミノ ) ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸 p—トルエンス ルホン酸塩と 2— ( (4—クロ口フエニル） スルホエル） ェチルァミンを用いて 、 標題化合物 0. 38 g (収率 84 %) を結晶として得た。 融点 21 9— 220 °C。 .
ΧΗ-ΝΜΚ (d g-DMS O) ： δ 2. 0 7 ( 3 H, s ) ， 3. 50— 3. 70 (4 H, m) , 7. 47 (1 H， s ) , 7. 45 - 7. 55 ( 1 H， m) ， 7. 64 (2 H, d， J = 8. 40 H z ) , 7. 80— 7. 90 ( 1 H, m) , 7. 9 1 (2H, d J = 8. 4 Η ζ ) ， 8. 1 2 (1Η， s ) ， 8. 28 ( 3 H，- s ) , 8. 40 8. 50 ( 1 Η, m) ， 10, 21 ( 1 Η, s ) , 10. 42 ( 1 H, s) ， 1 3. 30 (1 H, s) 。
実施例 384
4一 （ （3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一N— (2- (ピリジン 一 2—ィルスルホ -ル） ェチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルポキサミ ド 実施例 380と同様にして、ι 参考例 43で得た 4— ( (3— （ァセチルァミノ ) ベンゾィノレ） ァミノ） - 1 H-ピラゾールー 3—力ルボン酸 -トルエンス ルホン酸塩と 2— （ピリジン _ 2—ィルスルホニル） ェチルァミンを用いて、 標 題化合物 0. 38 g (収率 90 %) を結晶として得た。 融点 240— 241 °C。 XH-NMR (d 6-DMS O) ： δ 2. 09 (3H， s ) , 3. 3 3 ( 3 H ， s) ， 3. 60— 3. 75 (2H， m) , 3. 75 - 3. 85 (2 H, m) ， 7. 49 ( 1 H, s ) ， 7. 45- 7. 60 ( 1 H， m) ， 7. 65— 7. 75 ( 1 H, m) , 7. 80- 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 00- 8. 20 (3 H, m) ， 8. 30 (1H, s) ， 8. 50— 8. 60 (lH， m) ， 8. 75 ( 1 H， d， J =4. OH z) , 10. 23 ( 1 H, s) , 10. 45 ( 1 H, s .) ， 1 3. 3 2 ( 1 H, s ) 。
実施例 385
4一 ( (3— （ァセチルァミノ） ベンゾィル） ァミノ） 一N— (3—イソプロボ キシプロピル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド
実施例 380と同様にして、 参考例 43で得た 4一 ( (3- (ァセチルァミノ ) ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸 ―トルエンス ルホン酸塩と 3—イソプロポキシプロピルアミンを用いて、 標題化合物 0. 36 g (収率 9 3%) を結晶として得た。 融点 140— 142 °C。
aH-NMR (d 6— DMSO) ： δ 1. 0 9 (6 Η, d， J = 6. 0 Η ζ ) , 1. 70 - 1. 82 (2Η, m) , 2. 08 ( 3 Η, s ) , 3. 30 — 3. 50 (4Η， m) , 3. 50— 3. 60 (1 Η， ηι) ， 7. 45 - 7. 55 (2 H， m) ， 7. 80 - 7. 90 ( 1 H, m) , 8, 1 1 ( 1 H, s) , 8. 3 2 ( 1 H, s) ， 8. 4 5 - 8. 5 5 ( 1 H, m) , 1 0. 2 2 ( 1 H, s) ， 1 0. 6 9 (1 H, s) ， 1 3. 3 2 (l H, s) 。
実施例 3 8 6
N— (3— （ （ （2—シァノエチル） ァミノ） カルボ-ル） 一 1— (テトラヒ ド 口一 2 H—ピラン一 2—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィル） 一 6—メチノレビ リジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 4 7で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル) カルボニル) ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸 （0. 6 6 g， 2. Ommo 1 ) と 3—ァミノプロピオ二トリル (0. 1 8mL, 2. 4 mm o 1 ) との DMF ( 1 5mL) 溶液に、 WS C (0 . 4 1 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4 mm o 1 ) とを力 B えて室温で 6時間撹拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 : 1) で精製 して、 標題化合物 0. 7 5 g (収率 9 2%) を結晶として得た。 融点 1 8 6— 1 8 7°C。 ·
JH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 6.0— 1. 8 0 (3 H， m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 (2H, m) ， 2. 1 5 - 2. 3 0 ( 1 H, m) ， 2. 70 (3 H， s) , 2. 7 6 (2H, t， J = 6. 6H z) , 3. 7 5 (2H, t , J = 6. 6 H z) , 3. 6 5 - 3. 80 (1 H， m) , 4. 00— 4. 5 5 ( 1 H, m) ， 5. 3 6 ( 1 H， d, J = 7. 2H z) , 7. 2 0— 7. 3 0 ( 1 H, m) , 7. 3 2 (1 H, d， J = 7. 2 H z) , 7. 7 5 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z ) ， 8. 0 3 ( 1 H， d, J = 6. 9 H z ) ， 8.. 5 8 ( 1 H, s ) ， 1 1. 5 3 (1 H， s) 。
実施例 3 8 7
N- (3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾール —4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 386で得た N— [3— ( ( (2—シァノエチル） アミノ） カルボニル ) - 1 - (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピ ゾール一4— ィル] —6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド （0. 70 g， 1. 83 mm o 1 ) 、 p—トノレエンスノレホン酸■一水和物 （0. 77 g, 4. 03 mmo 1 ) およびエタノール （25mL) の混合物を 70°Cで 2時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出した結 晶にジェチルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 53 g (収率 97%) を 得た。 融点 225— 227 °C。
^-NMR (d6— DMSO) ： 5 2. 6 1 ( 3 H, s ) , 2. 8 1 ( 2 H ， t， J = 6. 2H z) ， 3. 55 (2H, q, J = 6. 2Hz) ， 7. 50— 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 90— 8. 00 (2H, m) ， 8. 42 (1H， s ) ， 8. 69 ( 1 H, t , J = 5. 8Hz) , 1 1. 5 2 ( 1 H, s) , 1 3. 36 ( 1 H， s ) 。
実施例 388
6—メチルー N— （1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 3— ( ( (2， 2, 2—トリフルォロェチル) ァミノ） カルボエル） 一 1H—ピラゾール —4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 47で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル） カルボニル） ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 66 g, 2. Ommo l ) と 2， 2， 2—トリフルォロェ チルアミン （0. 1 9mL, 2. 4 mmo 1 ) との DMF (10 mL) 溶液に、 WSC (0. 41 g , 2. 4 mm o 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4 mmo 1 ) とを加えて室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 : 1) で精製して、 標題化合物 0. 7 7 g (収率 94%) を結晶として得た。 融^ 1 84— 1 8 5 °C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 0 (4 H, m) ， 2. 0 7 (2H, d， J = 9. 9 H z) ， 2. 1 5— 2. 30 (2H， m) , 2. 6 9 ( 3H, s ) ， 3, 6 5 - 3. 8 0 ( 1 H， m) ， 4. 0 5 -4. 20 (3 H, m ) , 5. 3 8 ( 1 H, d d, J = 9. 6, 2. 4H z) ， 7. 1 0- 7. 20 ( 1 H， m) ， 7. 3 2 ( 1 H， d, J = 7. 2H z) ， 7. 7 5 (1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 8. 0 3 (1 H, d， J = 7. 2 H z ) , 1 1. 5 1 (1 H, s ) 。
実施例 3 8 9
6—メチルー N— (3 - ( ( (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ァミノ） カル ポ -ル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド 実施例 3 8 8で得た 6—メチル一 N_ (1— （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一
2一^ fノレ） 一 3— ( ( (2, 2， 2—トリフルォロェチル） ァミノ） 力ルポ二ノレ ) 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 7 2 g
， 1. 7 5mmo 1 ) 、 p—トノレエンスノレホン酸 · 1水和物 （0. 6 7 g， 3.
5 Ommo' 1 ) およびエタノール （1 5mL) の混合物を 60。Cで 3. 5時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 : 1) で精製.して、 標 題化合物 0. 4 5 g (収率 7 9%) を得た。 融点 2 5 7— 2 5 8 °C。
'H-NMR (d 6-DMS O) ： δ 2. 6 1 ( 3 H, s ) , 4. 0 0— 4.
20 (2 H， m) , 7. 5 0— 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 9 0 - 8. 00 (2
H， m) ， 8. 45 ( 1 H， s ) , 8. 9 0— 9.. 03 ( 1 H, m) , 1 1. 4 4 (1 H, s) , 1 3. 4 7 (l H， s) 。
実施例 3 9 0
N— （3— （ （ （3—フエノキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テト ラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） ピリジン 一 2—カルボキサミ ド
参考例 5 4で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1— ( テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—^ ル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 (0. 6 4 g , 2. Ommo 1 ) と 3—フエノキシプロピノレアミン （0. 3 6 g ， 2. 4mm o 1 ) との DMF ( 1 OmL) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g, 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4mm o 1 ) とを加えて室温で 7時 間撹拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した 。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 6 5 g (収 率 7 2 %) を結晶として得た。 融点 1 0 6— 1 0 7°C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0 -一 1. 8 0 ( 3 H, m ) ， 2. 1 5
(2Η, t , J = 6. 3 H z ) ， 2. 0 0— 2. 3 5 ( 3 H, m) j 3 . 7 1 (
2 H， q, J = 6. 3 H z ) , 3. 6 5— 3 . 8 0 ( 1 H, m) , 4 • 1 2 (2
H, t , J = 5. 7 H z ) , 4, 0 2 - 4. 2 0 ( 1 H, m) , 5 • 3 7 ( 1 H
, d, J = 9. 3 H z ) ， 6. 9 0 - 7. 0 2 ( 3 H, m) , 7. 3 1 (2 H, d , J = 7: 2 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H, d d， J = 8. 1， 4. 8 H z) ， 7
. 8 7 ( 1 H, t , J = 8. 4H z ) ， 8, 2 8 ( 1 H， d, J = 8 • 1 H z )
, 8. 5 8 ( 1 H， s ) ， 8. 7 3 ( 1 H, d, J = 4. 5 H z ) 1 1. 7 3
( 1 H, s ) 。
実施例 3 9 1
N— （3— ( ( (3—フエノキシプロピル） アミノ） 力ルポニル） ― 1 H—ビラ ゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ K
実施例 3 9 0で得た N— (3— ( ( (3—フエノキシプロピル） ァ 、ヽノ） 力ノレ ボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール 一 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 6 0 g， 1. 3 3 mmo 1 ) 、 p—トルエンスルホン酸 '一水和物 （0. 5 1 g， 2. 6 7mm o l ) および エタノール （1 5mL) の混合物を 60°Cで 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出した結晶にジ ェチルェ Jテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 44 g (収率 90%) を得た。 融点 1 82— 1 84 °C。
^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 1. 95— 2. 1 0 ( 2 H, m) ， 3. 46 (2H, q, J = 6. 8 H z ) ， 4. 04 (2H, t， J = 6. 8 H z) ， 6. 90- 7. 00 (3H, m) , 7. 28 (2 H, t， J = 7. 2 H z ) ， 7 . 65 - 7. 75 (lH， m) ， 8. 02-8. 1 5 ( 1 H, m) , 8. 1 5 ( 1H, d, J = 7. OH z) , 8. 41 ( 1 H, s ) , 8. 50— 8. 60 ( 1 H, m) , 8. 75- 8. 80 (lH， m) ， 1 1. 64 (1 H, s) ， 1 3. 33 ( 1 H, s ) 。
実施例 392
N— ( 1 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） ー 3_ ( ( (3， 3， 3 —トリフルォロプロピル) ァミノ） カルボニル） ― 1 H—ピラゾール一 4ーィル ) ピリジン _ 2—カルボキサミ ド
参考例 5' 4で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル) ァミノ） — 1— ( テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 _ィル） .一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸 (0. 50 g , 1. 57mmo 1 ) と 3， 3， 3—トリフルォロプロピルアミン 塩酸塩 （0. 235 g， 1. 57mmo 1 ) との DMF ( 1 OmL) 溶液に、 W SC (0. 32 g , 1. 89 mm o 1 ) と HOB t (0. 26 g , 1. 89 mm o 1 ) とトリエチルアミン （0. 44mL, 3. 1 5 mm o 1 ) とを加えて室温 で 8時間撹拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃 縮した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 56 g (収率 87 %) を結晶として得た。 融点 144一 145 °C。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 60— 1. 80 (3 Η, m) ， 2. 00 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 1 5— 2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 4 0— 2. 6 0. ( 2 H, m) ， 3. 7 5 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ) , 3. 6 5— 3. 8 0 ( 1 H， m) ， 4. 0 2 - 4. 1 5 ( 1 H， m) ， 5. 3 7 ( 1 H, d , J = 9 . 6 H z ) ， 7. 0 5 - 7. 2 0 ( 1 H, m) ， 7. 4 0— 7. 5 0 ( 1 H, m ) , 7. 8 8 ( 1 H, t， J = 7. 8 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z ) , 8. 5 8 ( 1 H， s) ， 1 1. 6 2 ( 1 H, s) 。
実施例 3 9 3
N— ( 3— ( ( (3， 3， 3—トリフルォロプロピル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 3 9 2で得た N— （1— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一2—ィル） 一 3— ( ( ( 3， 3， 3—トリフルォロプロピル) ァミノ） カルボニル) - 1 H- ピラゾーノレ一 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 5 1 g , 1. 2 4 mm o 1 ) 、 ρ—トノレエンスノレホン酸 ·一 τΚ和物 （0. 4 7 g , 2. 4 8 mm o 1 ) およびエタノール （ 1 5 m L ) の混合物を 6 0 °Cで 5時間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出し た結晶にジェチルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 3 2 g (収率 7 9 % ) を得た。 融点 24 1— 24 3 °C。
^-NMR ( d e-DMS O) ： δ 2. 5 0— 2. 7 0 ( 2 H, m) ， 3. 5 4 ( 2 H， q , J = 6 · 7 H z ) , 7. 6 5— 7. 7 5 ( 1 H, m) , 8. 0 0— 8. 1 5 ( 1 H, m) , 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 9. 6 H z ) , 8. 4 2 ( 1 H, s ) ， 8. 5 5— 8. 7 0 ( 1 H, m) ， 8. 7 5 - 8. 8 0 ( 1 H, m) , 1 1. 5 8 ( 1 H，' s ) ， 1 3. 3 8 ( 1 H, s ) 。
実施例 3 9 4
N— ( 3— （ （ （シァノメチル） ァミノ） カルボニル） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H-ビラン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル) ピリジン一 2—カル ポキサミ ド 参考例 54で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル) ァミノ） - 1 - ( テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 (0. 64 g , 2. Ommo 1 ) とアミノアセトニトリル （ 0. 1 1 g , 2. 4 mmo 1 ) との DMF (1 OmL) 溶液に、 WSC (0. 41 g , 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 32 g, 2. 4mmo 1 ) と トリェチルァミン （ 0. 3 3 mL, 2. 4mmo 1 ) とを加えて室温で 6時間撹拌した。 反応液に飽和重層水 を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテ ルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 54 g (収率 76%) を結晶として得た。 融 点 21 3— 2 14 °C。
^-NMR (CDC 13) ： 8 1. 60— 1. 80 (3H, m) ， 2. 00 -2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 1 5— 2. 30 ( 1 H, m) , 3. 65— 3. 8 0 ( 1 Η, m) ， 4. 07 (2Η， d， J = 1 1. 4 H z ) , 4. 42 (2 H, d, J = 6. 0Hz) ， 5. 38 ( 1 H， d d， J = 9. 0， 3. 0 H z) ， 7 . 1 7- 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 40- 7. 55 ( 1 H, m) ， 7. 80— 7. 95 (l H， m) , 8. 23 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 60 ( 1 H, s) , '8. 70- 8. 80 (1 H， m) , 1 1. 49 (1 H， s) 。
実施例 395
N- (3— ( ( (シァノメチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾール一4 —ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 94で得た N— (3— ( ( (シァノメチル) ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4 Tル ) ピリジン _ 2—カルボキサミ ド （0. 50 g， 1. 41 mmo 1 ) 、 p—トノレ エンスノレホン酸■一水和物 （0. 54 g， 2. 82 mm o 1 ) 、 エタノーノレ （2 OmL) およびクロ口ホルム （10mL) の混合物を 60 °Cで 6時間撹拌した。 反応液に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶 にジェチルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 3 5 g (収率 9 2 %) を得 た。. 融点 2 5 5°C以上 （分解） 。
^-NMR ( d 6-DMS O) δ 4. 3 1 ( 2 Η， d , J = 4. 5 H z ) ， 7. 6 5— 7. 7 5 ( 1 H, m) , 8. 0 8 ( 1 H， t， J = 7. 5 H z ) ， 8. 1 6 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z ) , 8. 4 5 ( 1 H, s ) , 8. 7 5— 9 . 0 0 ( 1 H， m) ， 9. 1 0 - 9. 2 0 ( 1 H， m) , 1 1. 4 9 ( 1 H, s ) , 1 3. 4 7 ( 1 H, s) 。
実施例 3 9 6
N- ( 3 - ( ( (2 - (ピリジン一 2—ィルァミノ） ェチル） ァミノ） カルボ二 ノレ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4 —ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 5 4で得た 4― ( (ピリジン一 2ーィルカルボエル） ァミノ） — 1— ( テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3一力ルボン酸 (0. 6 3 g， 2. Ommo 1 ) と 2—ピリジルエチレンジァミン '二塩酸塩 （ 0. 5 0 g , 2. 4mm o 1 ) との DMF ( 1 OmL) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4 mm o 1 ) とトリェチ ルァミン （0. 5 OmL, 3. 6mm o 1 ) とを加えて室温で 1 0時間撹拌した 。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出した 結晶にジェチルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 6 2 g (収率 7 1 %) を結晶として得た。 融点 1 7 8— 1 8 0°C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 5— 1. 8 0 ( 3 H, m) , 2. 0 0 — 2. 1 5 ( 2 Η, m) ,- 2. 1 5— 2. 3 0 ( 1 Η, m) ， 3. 5 5 - 3. 8 0 (6 H, m) , 4. 0 0 - 4. 1 5 ( 1 H， m).， 4. 7 5— 4. 8 5 ( 1 H , m) ， 5. 3 6 ( 1 H， d d, J = 9. 6， 1. 8 H z ) , 6. 4 4 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 6. 5 5— 6. 6 2 ( 1 H, m) , 7. 3 5— 7. 7 0 ( 1 H, m) , 7. 8 5 ( 1 H, t， J = 8. 4 H z ) ， 8. 1 0— 8. 2 0 ( 1H, m) ， 8. 23 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z ) ， 8. 70— 8. 80 ( 1 H，. m) , 1 1. 71 ( 1 H, s ) 。
実施例 397
N— (3 - ( ( (2 - (ピリジン一 2一^ fルァミノ) ェチル) ァミノ） カルボ二 ル） 一 1H—ピラゾール一 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 396で得た N— （3— ( ( (2- (ピリジン一 2—ィルァミノ） ェチ ル） ァミノ） 力ルポュル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン _ 2—カルボキサミ ド （0. 58 g， 1 . 33 mm o 1 ) 、 p— トノレエンスノレホン酸■一水和物 （0. 76 g , 4. 00 mmo 1 ) およびエタノール （1 5mL) の混合物を 60 °Cで 4時間撹拌した。 反応液に飽和重層水 （10mL) と水 （20mL) とを加え、 析出した結晶をろ 取し、 水、 アセトンおよびジェチルエーテルで洗浄して、 標題化合物 0. 3 9 g
(収率 82%) を得た。 融点 260— 262 °C。
XH-NMR (d 6— DMSO) ： δ 3. 40— 3. 60 (4 Η, m) , 6. 4.0— 6. 50 (2 Η, m) , 6. 60— 6. 70 ( 1 Η, m) ， 7. 37 ( 1 Η, t , J = 6. 8 Η ζ ) , 7. 60- 7. 75 ( 1 Η， m) ， 7. 9 5— 8· 03 ( 1 Η; m) , 8. 07 ( 1 Η, t , J = 6. 8 Η ζ ) ， 8. 1 6 (1 Η， d , J = 9. 0 Η ζ ) , 8. 40 (1 Η, .s ) ， 8. 60 -8. 70 ( 1 Η， m ) ， 8. 70— 8. 80 ( 1 Η, m) , 1 1. 64 ( 1 Η, s) ， 1 3. 32 ( 1 Η， s ) 。
実施例 398
Ν— (3— ( ( (2—ァニリノエチル） ァミノ-) 力ルポニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 Η—ピラン一 2 イル） _ 1 Η—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 2 一力ルポキサミ ド
参考例 54で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1— ( テトラヒ ドロ一 2 Η—ビラン一 2—ィル） 一 1 Η—ピラゾールー 3—カルボン酸 (0. 63 g , 2. 0mm o 1 ) と N—フエニルエチレンジアミン （0. 3 1m L， 2. 4mmo 1 ) との DMF (1 OmL) 溶液に、 WSC (0. 41 g , 2 . 4 mm o 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4 mm o 1 ) と トリエチルァミン (0. 33mL, 2. 4 mm o 1 ) とを加えて室温で 3時間撹拌した。 反応液に 飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶にジェ チルエーテルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 69 g (収率 79%) を結晶とし て得た。 融点 1 82— 183 °C。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 5 5— 1. 80 ( 3 H, m) , 1. 9 5 - 2. 1 5 (2 H, m) , 2. 1 5— 2. 30 ( 1 H, m) ， 3. 3 5-3. 5 0 (2 H, m) ， 3. 65 - 3. 80 (3 H, m) ， 4. 00— 4. 1 5 (2 H ， m) ， 5. 3 5 (1 H， d d, J = 9. 6Hz) ， 6. 66 (2H, d， J = 8. 4H z) , 6. 72 ( 1 H, t, J = 7. 2 H z ) , 7. 10— 7. 30 ( 3 H, m) ， 7. 40- 7. 50 ( 1 H, m) ， 7. 88 (1 H， t d， J = 7 . 5， 1. 5 H z) , 8. 24 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) , 8. 58 ( 1 H ， s) ， 8. 75 ( 1 H, d, J = 4. 5Hz) , 1 1. 69 (1 H， s) 。 実施例 399
N— (3— ( ( (2—ァユリノエチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1H—ピラゾー ルー 4一ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 398で得た N— （3— （ （ （2—ァニリノエチル） ァミノ） カルボ二 ル） - 1 - (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1H—ピラゾール一4 一ィル） ピリジン一 2—力ノレボキサミ ド （0. 64 g， 1. 47mm o 1 ) 、 p —トルエンスルホン酸 .一水和物 （0. 84 g， 4. 42 mm o 1 ) およびエタ ノール （1 5mL) の混合物を 70°Cで 5時間撹拌した。 反応液に飽和重層水を 加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、.無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出した結晶にジェチルエーテル を加えてろ取し、 標題化合物 0. 28 g (収率 54%) を得た。 融点 1 84— 1 86。C。 ^-NMR ( d 6-DMS O) ： δ 3. 1 5— 3. 3 0 ( 2 H， m) ， 3. 4 0 - 3. 6 0 (2 H， m) ， 5. 7 0— 5. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 5 0— 6 . 6 0 ( 1 H, m) , 6. 6 2 (2 H, d， J = 7. 2 H z) ， 7. 0 0— 7. 1 5 ( 2 H， m) ， 7. 6 3— 7. 7 5 ( 1 H, m) , 8. 0 0— 8. 1 5 ( 1 H， m) , 8. 1 6 ( 1 H， d， J = 9. 0 H z ) ， 8. 4 2 ( 1 H, s ) , 8 . 5 0— 8. 6 0 ( 1 H, m) ， 8. 7 5 - 8. 8 0 ( 1 H, m) ， 1 1. 6 3 ( 1 H, s ) ， 1 3. 3 3 ( 1 H, s ) 。
実施例 4 0 0
N- ( 3 - ( ( (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラ ヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
参考例 5 4で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1— ( テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3 _カルボン酸 (0. 6 3 g , 2. Omm o l ) と 2—アミノエタノール (0. 1 4mL, 2. 4 mm o 1 ) との DMF ( 1 OmL) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g , 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4mmo 1 ) と トリエチルアミン （0. 3 3mL, 2: 4mm o 1 ) とを加えて室温で 1 0時間撹拌した。 反応液に飽和重 層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶にジェチルェ 一テルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 5 3 g (収率 7 3 %) を結晶として得だ 。 融点 2 1 4— 2 1 5 °C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 0 ( 3 H， m) ， 2. 0 0 一 2. 1 5 ( 2 H, m) ，' 2. 1 5— 2. 3 0 ( 1 H, m) ， 3. 6 0 - 3. 8 0 (3 H, m) ， 3. 8 0 - 3. 9 0 (2 H, m). , 4. 0 0— 4. 1 5 ( 1 H , m) , 5. 3 6 ( 1 H, d , J = 6. 9 H z) , 7. 2 0— 7. 4 0 ( 1 H, m) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( l H， m) ， 7. 8 7 ( 1 H, t， J = 8. 0 H z ) , 8. 2 2 ( 1 H, d , 1 = 7. 8 H z ) , 8. 5 7 ( 1 H， s ) , 8. 7 2 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 1 1. 65 (1 H, s) 。
実施例 401
N— (3— （ （ （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボニル） _ 1H—ピラゾ —ル— 4—ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 400で得た N— (3— ( ( (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ） 力ルポ ニル） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド （0. 48 g, 1. 34mm o 1 ) p—トルエンスルホン酸 ·一水和物 (0. 5 1 g , 2. 67mm o 1 ) およびェ タノール （10mL) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液に飽和重層水 を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出した結晶にジェチルエーテ ルを加えてろ取し、 標題化合物 0. 32 g (収率 87%) を得た。 融点 1 55— 1 56。C。
ー NMR (d 6-DMS O) ： δ 3. 30— 3. 50 (3 H， m) , 3. 50— 3. 60 (2H, m) ， 4. 75 -4. 85 ( 1 H, m) ， 7. 65— 7
. 75 (1 H， m) , 8. 08 (1 H, t, J = 6. 0Hz) , 8. 1 6 ( 1 H
， d, J ='8. 1 H z) ， 8. 20-8. 30 ( 1 H, m) ， 8. 41 (1 H, s) , 8. 75 (1 H, d， J = 4. 5 Hz) , 1 1. 63 (1H， s) ， 1 3
. 32 ( 1 H, s ) 。
実施例 402
N— (2—シァノエチル） 一4一 （ （シクロペンチルカルボニル） ァミノ） 一 1
- (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボ キサミ ド - 参考例 52で得た 4一アミノー N— ( 2—シァノェチル) — 1— (テトラヒ ド 口 _ 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド （39
5mg, 1. 5 mm o 1 ) とシクロペンタン力ノレボン酸 （ 0. 1 79mL， 1.
6 5 mm o 1 ) との DMF (5mL) 溶液に、 WS C (345mg， 1. 8 mm o 1 ) と HOB t (2 4 3m g , 1. 8 mm o 1 ) とを加えて室温で 4時間撹拌 した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル ^キサン、 1 : 1 ) で精製し、 標題化合物 4 44 mg (収率 7 5 %) を油状物として得た。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 7— 2. 2 5 ( 1 4 Η, m) , 2. 6 7 - 2. 8 0 (3 H, m) ， 3. 6 3— 3. 7 5 ( 3 H, m) , 3. 9 7— 4. 0 7 ( 1 H, m) , 5. 2 7— 5. 2 3 ( 1 H, m) , 7. 2 4 ( 1 H, t , J = 6. 3 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, s ) ， 9. 3 9 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 0 3
N— ( 2—シァノエチル） 一 4 _ ( 2—フロイルァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ — 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4 _アミノー N— ( 2—シァノ ェチル） - 1 - (テトラヒ ドロ _ 2 H— 。ラン一 2 _ィル） 一 1 H—ピラゾール — 3—カルボキサミドと 2—フランカルボン酸を用いて標題化合物を得た。 収率 7 4%。 融点 1 5 7— 1 5 9 °C (酢酸ェチル—へキサン） 。
ー NM'R (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 0 ( 3 Η, m) , 2. 0 1 — 2. 1 2 ( 2 H, m) , 2. 1 3— 2. . 2 5 ( 1 Η, m) ， 2. 7 4 (2 Η, t， J = 6. 6 H z) ， 3. 6 5 - 3. 7 9 (3 H, m) , 4. 0 2 - 4. 1 3 ( l H， m) ， 5. 3 6 ( 1 H, d d , J = 2. 3 H z , 9. 5 H z ) , 6. 5 4 ( 1 H, d d, J = 1. 7 H z , 3. 6 H z) ， 7. 2 0 - 7. 2 6 (2 H, m) , 7. 5 5 - 7. 5 6 ( l H， m) ， 8. 4 5 ( 1 H， s ) , 1 0. 2 7 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 0 4 .
N- ( 2—シァノエチル) - 4 - ( 3—メチルベンゾィルアミノ） — 1— (テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド 実施例 4 0 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4—ァミノ一 N— ( 2—シァノ ェチル） ー 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ 一 3—力ルポキサミ ドと 3—メチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。 収率 6 6 %。 融点 1 1 3— 1 1 4°C (酢酸ェチル—へキサン） 。
^H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 1 ( 3 Η, m) , 2. 0 2 - 2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 1 3— 2. 4 8 ( 1 Η， m) ， 2. 44 (3 H, s ) , 2. 74 (2 H， t , J = 6. 6 H z ) , 3. 6 7 - 3. 7 9 ( 3 H, m ) , 4. 0 3 - 4. 1 1 ( 1 H, m) , 5. 3 6 ( 1 H， d d ' J = 2. 3 H z， 9. 5 H z ) , 7. 2 2 - 7. 3 0 ( 1 H, m) , 7. 3 3 - 7. 4 0 ( 2 H, m) , 7. 7 1 - 7. 7 5 ( 1 H， m) , 7. 7 7 ( 1 H , s ) , 8. 5 4 ( 1 H， s ) ， 1 0. 2 7 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 0 5
N— （2—シァノエチル） 一4— ( 3—メ トキシベンゾィルァミノ） 一 1— (テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3一力ルポキサミ K
.実施例 4 0 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4ーァミノ一N— ( 2—シァノ ェチル） ー 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ドと 3—メ トキシ安息香酸を用いて標題化合物を得た。 収率 8 2%。 融点 1 1 8— 1 2 1 (酢酸ェチルーへキサン） 。
— NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 7 8 ( 3 Η, m) , 1. 9 9 - 2. 0 9 (2 H, m) ， 2. 1 2 - 2. 4 3 ( 1 H, m) , 2. 7 4 (2 H, t , J = 6. 6 H z ) ， 3. 6 7 - 3. 7 5 (3 H， m) ， 3. 8 8 ( 3 H, s ) , 4. 0 2 - 4. 1 0 ( 1 H, m) , 5. 3 6 ( 1 H, d d， J = 2. 2 H z a n d 9. 3 H z ) 7. 0 5— 7. 1 2 ( I H, m) , 7. 2 2 - 7. 2 8 ( 1 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 4 6— 7. 5 0 ( 1 H， m) ， 7. 5 1— 7. 5 5 ( 1 H, m) ， 8. 5 3 ( 1 H， s ) 。 実施例 4 0 6
N— ( 2—シァノエチル） 一 4一 （2， 2—ジメチルプロパノィルァミノ） 一 1 一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボ キサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4—アミノー N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—^ fル） 一 1H—ピラゾール — 3—カルボキサミ ドとビバリン酸を用いて標題化合物を得た。 収率 87%。 油 状物。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 3 1 (9Η, s ) , 1. 6 1— 1. 75
(3Η, m) ， 1. 97- 2. 05 (2 H, m) ， 2. 10— 2. 1 9 (1 H, m) , 2. 72 (2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 63— 3. 75 ( 3 H, m ) , 3. 99-4. 06 (lH， m) , 5. 31 (1 H， d d , J = 2. 5 H z a n d 9. 3Hz) , 7. 20— 7. 28 (1 H， m) , 8. 40 ( 1 H， s) ， 9. 75 ( 1 H, b r s；) 。
実施例 407
N— （2—シァノエチル） 一4一 （2—チェュルカルボニルァミノ） 一 1一 （テ トラヒ ドロ _ 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ 実施例 4'02と同様にして、 参考例 52で得た 4ーァミノ一 N— (2—シァノ ェチル） ー 1一 （テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール — 3—カルボキサミドとチォフェン一 2—力ルボン酸を用いて標題化合物を得た 。 収率 88°/。。 融点 1 55— 1 58°C (酢酸ェチル—へキサン） 。
— NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 60 - 1. 78 ( 3 Η, m) ， 1. 9 9 一 2. 09 (2H, m) , 2. 1 2- 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 74 (2Η， t， J = 6. 6 H z) , 3. 68 - 3. 78 (3H， m) ， 3. 88 (3H， s ) , 4. 03— 4. 10 ( 1 H, m) , 5. 36 .(1H， d d， J = 2. 2 H z a n d 9. 3H z) , 7. 1 3 ( 1 H, d d, J = 3. 7H z a n d 5 . 1 H z) , 7. 20- 7. 28 ( 1 H, m) ， 7. 55 ( 1 H, d d, J = 1 . 2 H z a n d 5. 1 H z) , 7. 67 ( 1 H, d d, J = 1. 2Hz a n d 3. 7H z) , 8. 4 5 (l H， s) 。
実施例 40 8
4— (3—シァノベンゾィルァミノ） 一 N— （2—シァノエチル） 一 1— (テト ラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド 実施例 40 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4一アミノー N— （2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾ^"ル — 3—カルボキサミ ドと 3—シァノ安息香酸を用いて標題化合物を得た。 収率 8 4%。 融点 1 6 1— 1 6 3°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
一 NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 2 ( 3 Η, m) , 1. 9 9 ― 2. 2 6 (3 H, m) , 2. 7 5 (2Η, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 70— 3. 7 8 (3 H， m) ， 4. 04— 4. 1 2 (1 H， m) , 5. 3 6 ( 1 H, d d, J = 2. 3 H z a n d 9. 4 H z ) , 7. 20— 7. 2 8 ( 1 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H, t， J = 7. 8 H z ) , 7. 8 1 - 7. 8 6 ( 1 H， m) ， 8. 1 1— 8. 1 7 ( 1 H, m) ， 8. 2 5 - 8. 2 7 ( 1 H, m) , 8. 5 1 (1 H, s ) , 1 0. 44 ( 1 H， s) 。
実施例 40 9
N— （2—シァノエチル） 一4一 （4一メチルベンゾィルァミノ） 一 1— (テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2一ィル） 一 1.H—ピラゾールー 3一力ルポキサミ ド 実施例 40 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4一アミノー N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール — 3—力ルポキサミ ドと 4—メチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。 収率 7 4%。 融点 1 3 3— 1 3 5°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 2 ( 3 Η, m) ， 2. 0 0 — 2. 3 6 (3 H, m) ， 2. 4 3 (3 H, s ) ，. 2. 74 (2H, t , J = 6 . 6 Η ζ ) , 3. 70- 3. 7 8 ( 3 Η, m) , 4. 0 2— 4. 1 2 ( 1 Η, m ) ， 5. 3 6 ( 1 Η, d d, J = 2. 3 Η ζ a n d 9. 5 Η ζ) ， 7. 20 - 7. 2 8 (3 Η, m) ， 7. 8 5 (2Η, d， J = 8. 2 Η ζ ) ， 8. 5 3 ( 1 H, s) , 10. 28 ( 1 H, s) 。
実施例 4 1 0
N— (2—シァノエチル） 一4一 （4ーメ トキシベンゾィルァミノ） 一 1— (テ トラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ 実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4—ァミノ一 N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィノレ） 一 1H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ドと 4ーメトキシ安息香酸を用いて標題化合物を得た。 収率 82%。 融点 162— 1 64°C (酢酸ェチル—へキサン） 。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 60— 1. 80 (3H， m) ， 2. 0 1 -2. 1 3 ( 2 H, s ) ， 2. 1 5- 2. 36 ( 1 H, m) ， 2. 79 (2H， t , J = 6. 6 H z ) , 3. 68— 3. 78 (3 H, m) , 3. 87 (3H, s ) , 4. 02-4. 1 2 ( 1 H, m) , 5. 36 ( 1 H, d d, J = 2. 5 H z a n d 9. 3Hz) ， 6. 98 (2H, d， J = 8. 9H z) , 7. 23- 7. 28 (1 H, m) , 7. 92 ( 2 H, d， J = 8. 9Hz) , 8. 52 ( 1 H， s) ， 1 0. 24 (1 H， s) 。
実施例 41 1
N— （2—シァノエチル） —4一 ( (シクロペンチルカルポニル） ァミノ） - 1 H—ビラゾール一 3—力ルポキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 402で得た N— ( 2—シァノェチル） ― 4― ( (シクロペンチルカルボニル） ァミノ） - 1 - (テトラヒ ドロー 2 H—ピ ラン一 2—^ fル） 一 1 H—ピラゾールー 3 _カルポキサミ ドを用い、 標題化合物 を得た。 収率 75%。 融点 1 80— 1 8 1°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 60 - 2. .07 (9 H， m) , 2. 74 - 2. 82 ( 3 Η, m) , 3. 69 (2 Η, q, J = 6. 6 Η ζ ) , 7. 72 ( 1 Η, b r ) , 8. 25 ( 1 Η, s) ， 9. 5 1 ( 1 Η, s) , 1 2. 60 ( 1 Η, s ) 。 実施例 4 1 2
N- (2—シァノエチル） 一4— (2—フロイルァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3一カルボキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 40 3で得た N— (2—シァノエチル） 一 4一 （2—フロイルァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） — 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 7 5 %。 融点 （分解） 26 0— 26 5 °C (酢酸ェチルーへキサン） 。
^-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 8 1 (2H， t , J = 6. 5 Η ζ ) ， 3. 5 3 (2 Η, q, J = 6. 5 Η ζ) ， 6. 7 1— 6. 74 (1 Η, m) ， 7. 2 3 ( 1 Η, d, J = 3. OH ζ ) ， 7. 9 7 ( 1 Η， s ) ， 8. 2 9 ( 1 H, s ) , 8. 8 1 (1 H， t, J = 5. 8H z) ， 1 0. 4 9 ( 1 H， s ) , 1 3. 3 7 ( 1 H, m) 。
実施例 4 1 3
N- (2—シァノエチル) - 4- (3—メチルベンゾィルアミノ） 一 1 H—ビラ ゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 404で得た N— （2—シァノエチル） 一 4— (3—メチルベンゾィルァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2 一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボ.キサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 8 2%。 融点 1 4 9一 1 5 1°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
ー NMR (CD C 1 3) ： δ 2. 4 5 (3 Η, s ) ， 2. 7 7 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z) ， 3. 7 5 (2H， q， J = 6. 6 H z) ， 7. 3 5— 7. 4 3 (3 H, m) , 7. 70 - 7. 8 0 (2H， m) , 8. 5 2 ( 1 H, s ) , 1 0. 3 3 ( 1 H, s ) , 1 0. 4 5 ( 1 H, b r s) 。
実施例 4 1 4 .
N- (2—シァノエチル） 一4— (3—メ トキシベンゾィルァミノ） 一 1 H—ピ ラゾールー 3—力ルポキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 40 5で得た N— （ 2—シァノェチル） 一 4— (3—メ トキシベンゾィルァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た 。 収率 55%。 融点 1 1 8— 12 1°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
aH-NMR (CD C 1 3) ： δ 2. 76 ( 2 Η, t, J = 6. 6 H z ) ， 3 . 72 (2 H, q, J = 6. 6 H z ) ， 3. 88 ( 3 H, s ) , 7. 05— 7. 10 (lH， m) , 7. 36 -7. 53 (3H, m) , 7. 84 ( 1 H, b r t , J = 5. 8 H z) , 8. 37 ( 1 H, s ) ， 10. 44 (1 H, s ) ， 1 2. 22 ( 1 H， s ) 。
実施例 41 5
N- (2—シァノエチル） - 4 - (2, 2—ジメチルプロパノィルアミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 406で得た N— (2—シァノエチル） 一 4— (2, 2—ジメチルプロパノィルァミノ） — 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピ ラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物 ¾得た。 収率 77%。 融点 1 65— 1 66°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 33 (9 Η, s ) ， 2. 74 ( 2 H, t , J = 6. 3 Hz) ， 3. 72 (2H， q, J = 6. 3 H z) ， 7. 37 ( 1 H , b r) , 8. 35 ( 1 H, s) ， 9. 8.2 ( 1 H, s) , 1 0. 53 (1 H, b r ) 。
実施例 41 6
N— ( 2—シァノエチル) - 4 - (2—チェ二ルカルポニルァミノ） — 1 H—ピ ラゾール一 3—カルボキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 407で得た N— (2—シァノエチル） 一 4— (2—チェニルカルボ-ルァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） _ 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドを用い、 標題化合物を得た 。 収率 77%。 融点 226 - 227 °C (酢酸ェチル—へキサン） 。
XH-NMR (CDC 1 。） δ 2. 74 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 3 . 7 3 (2 H, q， J = 6. 6 H z ) ， 7. 1 3 - 7. 1 6 ( 1 H， m) ， 7. 5 4 - 7. 5 8 ( l H， m) , 7. 6 6— 7. 6 9 ( l H， m) , 7. 8 3 ( 1 H， b r ) ， 8. 2 9 ( 1 H， s ) , 1 0. 3 2 ( 1 H， s ) ， 1 2. 7 7 ( 1 H, m) 。
実施例 4 1 7
N- (2—シァノエチル） 一4一 （3—シァノベンゾィルァミノ） 一 1 H—ビラ ゾール一 3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 1と同様にして、 実施例 4 0 8で得た 4一 （ 3—シァノベンゾィル ァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 —ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 8 1 %。 融点 2 4 8— 2 4 9 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： 6 2. 8 1 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 5 3 (2 Η, q , J = 6. 6 Η ζ ) , 7. 8 0 ( 1 Η， t , J = 7. 8 Η ζ ) , 8. 0 8 - 8. 1 7 (2 Η, m) ， 8. 2 5 ( 1 Η, s ) ， 8. 3 4 ( 1 Η, s) ， 8. 84 ( 1 Η， t , J = 5. 9 Η ζ ) , 1 0. 6 3 ( 1 Η， s ) , 1 3. 4 2 ( 1 Η:, s ) 。
実施例 4' 1 8
Ν- (2—シァノエチル） 一4一 （4ーメ.チルベンゾィルァミノ） 一 1 H—ビラ ゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 1と同様にして、 実施例 4 0 9で得た Ν— ( 2—シァノエチル） 一 4一 （4—メチルベンゾィルァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 Η—ピラン一 2 一^ fル） 一 1 H—ピラゾール— 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 8 6 %。 融点 2 0 7 ^ 2 0 9°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
aH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 2. 4 0 ( 3 H, s ) , 2. 8 1 ( 2 H , t , J = 6. 6 H z) ， 3. 5 3 (2 H, q, J = 6. 6 H z) ， 7. 3 9 (
2 H, d, J = 8. 2 H z ) , 7. 7 7 ( 2 H, t , J = 8. 2 H z ) , 8. 3
3 ( 1 H， d , J = 1. 1 H z) , 8. 8 3 ( 1 H, t， J = 6. 6 H z ) ， 1 0. 59 (1 H, s) ， 13. 35 (1 H, s) 。
寒施例 419
4 - (ベンゾィルァミノ） 一N— （2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 1と同様にして、 参考例 49で得た 4一 （ベンゾィルァミノ） 一 1一 （ テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 と 3—ァミノプロピオ二トリルを用い、 標題化合物を得た。 収率 90%。 融点 1 43 - 144 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 60— 1. 72 ( 3 Η, m) ， 2. 00 -2. 23 (3H， m) ， 2. 73 (2 H, t， J = 6. 3 H z ) ， 3. 64-
3. 73 (3 H, m) ， 4. 05 ( 1 H, d， J = 1 1. 6 H z) , 5. 34 (
1 H, d d， J = 2. 1Hz a n d J = 9. 3 H z ) , 7. 48— 7. 57 ( 3 H, m) , 7. 95 (2H, t d, J = 1. 7 H z a n d J = 6, 6 H z) ， 8. 53 (1 fi'、 s ) 。
実施例 420
4 - (ベンゾィルァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） 一 1H—ピラゾールー.3
—カルボキサミ ド
実施例 387と同様にして、 実施例 41.9で得た 4一 （ベンゾィルァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） ― 1H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 97% 。 融点 186— 187°C (酢酸ェチル） 。
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 79 ( 2 Η, t， J = 6. 6 H z ) , 3. 52 (2H, q , J = 6. 6Hz) ， 7. 57- 7. 62 (3H, m) , 7. 86 (2H， d, J = 6. 3 H z) , 8. 23. (1H, s) ， 8. 83 ( 1 H， b r s ) 。
実施例 421
4一 （ベンゾィルァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 N— （2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—カルボキサ ミ.ド
実施例 3 8 6と同様にして、 参考例 4 9で得た 4一 （ベンゾィルァミノ） 一 1 ― (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルポ ン酸と 2 , 2， 2—トリフルォロェチルァミンを用いて標題化合物を得た。 収率 6 9 %。 融点 1 5 3— 1 5 4°C (酢酸ェチル） 。
一 NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 3— 1. 7 9 ( 3 Η, m) , 2. 0 4 — 2. 2 1 (3 H, m) , 4. 04— 4. 1 5 ( 3 Η， m) ， 5. 3 7 ( 1 Η, d d， J = 2. 4 H z a n d J = 9. 6 H z ) , 7. 4 6— 7. 5 5 ( 5 H , m) , 7. 9 5 ( 2 H, d d, J = l . 6 H z a n d J = 8. 0 H z ) , 8. 5 5 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 2 2
4 - (ベンゾィルァミノ） -N- ( 2, 2， 2—トリフルォロェチル) ― 1 H- ピラゾール一 3—力ルポキサミ ド
,実施例 3 8 7と同様にして、 実施例 4 2 1で得た 4一 (ベンゾィルァミノ） ― 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 N— ( 2， 2， 2 _トリフル ォロェチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用いて標題化合物を得 た。 収率 7 0。に 融点 2 0 3— 2 0 6 °C (酢酸ェチル） 。
一 NMR (DMS O— d 6) ： 6 4. 0 8 ( 2 H, q , J = 9. 3 H z ) , 7. 5 7 - 7. 6 7 ( 3 Η， m) ， 7. 8 9 (2 Η, d , J = 6. 3 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H, s) ， 9. 1 2 ( l H， b r s) 。
実施例 4 2 3
4 - (ベンゾィルァミノ）' -N- ( 2—イソプロポキシェチル） 一 1— (テトラ ヒ ドロー 2 H—ビランー 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド 実施例 3 8 6と同様にして、 参考例 4 9で得た 4 _ (ベンゾィルァミノ） 一 1 一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポ ン酸と 2—アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。 収率 91 %。 融点 85— 87 °C (酢酸ェチル） 。
ェ¾ー NMR (CDC 13) ： δ 1. 18 (6H， d, J = 7. 2H z) , 1 . 61- 1. 78 (4H, m) ， 2. 04， （2H, d, J = 9. 3 H z) , 3 . 46 ( 1 H, m) ， 3. 58— 3. 75 (5H, m) ， 4. 05 ( 1 H， d, J = 1 1. 1Hz) , 5. 37 (1H, d d, J = 2. 4Hz a n d J = 9 . 3Hz) , 7. 43- 7. 55 ( 3 H, m) ， 7. 96 (2H， d, J = 1. 6 H z a n d J = 8. 0Hz) , 8. 51 (1H, s：) 。
実施例 424
4 - (ベンゾィルァミノ） 一 N— （2—イソプロポキシェチル） 一1H—ピラゾ 一ルー 3—カノレポキサミ ド
実施例 387と同様にして、 実施例 423で得た 4― (ベンゾィルァミノ） 一
N- (2—イソプロポキシェチル） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。 収 率 81 %0 融点 121— 122 °C (酢酸ェチル） 。
XH~NMR (DMSO— d6) ： δ 1. 29 ( 6 H, d， J = 6. 0 H z)
' 3, 63 - 3. 83 (5H， m) ， 7. 47- 7. 58 (3 H, m) , 8. 0
2 (2 H, d , J = 7. 4H z) ， 8. 49 (1H, s ) ， 9. 40 ( 1 H， b r s ) 。
実施例 425
N— （3— （ （ （2—イソプロポキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テ トラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一6— メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4 _ ( ( (6—メチルピリジン 一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） ー 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン酸と 2—アミノエチノレイソプロピノレエ 一テルを用いて標題化合物を得た。 収率 88%。 融点 134— 135°C (酢酸ェ チル） 。 ^-NMR (CD C 1 3) δ 1. 1 2 ( 6 H, d , J = 6. 0 H z ) ， 1 . —6 2 ( 3 H, m) ， 2. 0 6 (2 H, d , J = 9. 6 H z) , 2. 2 0— 2. 24 ( 1 H, m) ， 2. 6 9 (3 H, s ) ， 3. 5 7 - 3. 7 6 (6 H, m) , 4. 0 6 ( 1 H， d， J = 1 1. 6 H z ) ， 5. 3 8 ( 1 H， d d, J = 2. 7 H z a n d J = 9. 6 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7 . 74 ( 1 H， t , J = 7. 7H z ) ， 8. 0 3 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) , 8. 5 8 ( 1 H, s ) 。
実施例 4 2 6
N_ ( 3— （ （ （ 2—イソプロポキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピ ラゾーノレ一 4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 8 7と同様にして、 実施例 4 2 5で得た N— ( 3— ( ( ( 2—イソプ ロポキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボ キサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 8 2%。 融点 1 5 0— 1 5 1 °C (酢酸 ェチノレ） 。
— NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 1 0 ( 6 Η, d， J = 6. 0 H z.) , 2. 6 1 ( 3 H， s) ， 3. 4 0 - 3. 6 3 ( 5 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d d, J = 3. 3 H z a n d J = 5. 5 H z ) , 7. 9 1— 7. 9 7 ( 2 H ， m) , 8. 1 8 ( 1 H， t， J = 5. 5 H z) ， 8. 4 0 ( 1 H, s ) 。 実施例 4 2 7
6—メチルー N— ( 3— ( ( (2— （4一フルオロフェニルォキシ） ェチノレ） ァ ミノ） カルボ二ルー 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピ ラゾールー 4—ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 8 6と同様にして、 参考例 4 7で得た 4一 ( ( ( 6—メチルピリジン — 2—ィル） カルボュル） ァミノ） ー 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ビラゾール一 3—力ルボン酸と 2 - (4一フルオロフェニルォキ シ） ェチルァミンを用いて標題化合物を得た。 収率 2 0 %。 融点 1 8 8— 1 9 0 °C (酢酸ェチル） 。
ー NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 64- 1. 80 (3 Η, m) , 2. 1 0
(1 1. 2Hz) ， 2. 25— 2. 28 ( 1 Η, m) , 2. 70 (3 H, s) ，
3. 74 ( 1 H, t， 9 . 6 Η ζ) , 4. 07 ( 1 Η, d， J = 1 1 . 2H z )
， 5. 00 ( 2 H, d , J = 4. 4Ηζ) , 5. 43 ( 1 H, d d, J = 2. 8
Hz a n d J = 9. 6 Η ζ ) , 7. 3 1 ( 1 Η, d , J = 7. 7 Hz) ， 7
. 53 (2H, t, J = 7. 2Η ζ) ， 7. 64 ( 1 Η ， t， J = 7 . 2 H z )
, 7. 75 ( 1 H, t , J = 7. 7 Η ζ ) , 8. 03- 8. 06 (3 H， m)
8. 60 ( 1 H， s ) 。
実施例 428
6—メチルー N— (3— ( ( (2 - (4—フゾレオ口フエニノレ才キシ） ェチル） ァ ミノ） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン— 2—力ルポキサミ
実施例 387と同様にして、 実施例 427で得た 6―メチルー N— (3— （ ： (
( 2― (4ーフノレオロフェニノレオキシ) ェチル) ァミノ） カノレポ二ノレ） - 1 - ( テ.トラヒ ドロ一 2 Η—ピラン一 2— Τル） 一 1H—ピラゾール一 4一ィル） ピリ ジン一 2—カルボキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 7 1%。 融点 20.0 -20 1。C。
ΧΗ-ΝΜΚ (DMSO— d 6) δ 2.. 5 5 ( 3 Η, s ) ， 4. 8 6 ( 2 Η , d， J = 5. 7Η ζ) ， 7. 50 ( 1 Η, d， J = 7. 2H z) ， 7. 6 1 ( 2 H, t， 7. 6 H z ) , 7. 93 - 7. 96 ( 2 H, m) ， 8. 08 (2 H, d， J = 7. 6Hz) , 8. 44 ( 1 H, s) 。
実施例 429
N- (3 - ( ( (3—イソプロポキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1一 (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—力ノレボキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4— ( ( (6—メチルピリジン 一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） _ 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2— TJP2006/302686
ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン酸と 2—ィソプロポキシプロピルアミ ンを用いて標題化合物を得た。 収率 90%。 融点 105— 106°C。
— NMR (CD C 13) ： δ 1. 20 (6 Η, d， J = 6. 1 Hz) ， 1. 58— 1. 73 (3H, m) ， 1. 80- 1. 94 (2H， m) ， 2. 01 -2. 04 (2 H, m) , 2. 68 (3 H, s ) ， 3. 52- 3. 68 (7H, m) ， 4. 04 (1 H, d, J = 1 1. 8Hz) ， 5. 33 ( 1 H, d， J = 9. 4H z ) , 7. 28 (1 H, d , J = 7. 7 Hz) , 7. 45 (1 H， b r s) , 7.
72 ( 1 H, t, J = 7. 7 H z) ， 8. 00 ( 1 H， d, J = 7. 7H z) ， 8. 55 ( 1 H, s ) 。
実施例 430
N— （3— ( ( (3—イソプロポキシプロピル） ァミノ） 力ルポニル） 一： LH— ピラゾーノレ一 4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 387と同様にして、 実施例 429で得た N— （3— ( ( (3—イソプ 口ポキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1一 （テトラヒドロ一 2H—ピラン ― 2一ィル) 一 1 H—ビラゾールー 4—ィル) 一 6—メチルピリジン一 2—カル ボキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 79 %。 融点 16 9— 1 70°C (酢 酸ェチル） 。
^-NMR (DMSO— d6) ： 5 1.. 20 (6 H, d， J = 6. 1 Hz) , 1. 9 2 (4H， m) ， 2. 6 5 ( 3 H, s ) ， 3. 58 - 3. 64 (6 H, m) , 7. 28 (1H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 6 5 (1 H， b r s) , 7.
73 ( 1 H, t , J = 7. 7Hz) , 8. 02 (1 H， d， J = 7. 7Hz) , 8. 53 (1 H， s) 。
実施例 43 1
N— （3— ( ( (2— （ェチル （3—メチルフエ.ニル） ァミノ） ェチル） アミ ノ） カルボニル） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—^ fル） 一 1H—ピ ラゾール一4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4一 ( ( (6—メチノレピリジン - 2一^ fル） カルボュル） ァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2— イ レ） 一 1 H—ピラゾールー 3〜カルボン酸と N— (2—アミノエチル） 一 N— ェチル— m—トルイジンを用いて標題化合物を得た。 収率 9 3 %。 融点 1 2 5—
1 2 6°C (酢酸ェチル） 。
一 NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 1 7 ( 3 Η, t , J = 7. O H z ) ， 1.
6 2 - 1. 7 8 (4 H， m) ， 1. 9 8— 2. 0 9 ( 2 H, m) , 2. 3 2 ( 3
H, s ) , 3. 4 2 ( 2 H, q, J = 7. O H z ) ， 3. 5 3 (2 H, t， J = 6. 5 H z ) ， 3. 6 1 - 3. 7 6 (3 H, m) , 4. 0 5 ( 1 H, d , J = 1
I . 3 H z ) ， 5. 3 7 ( 1 H, d d, J = 2. 2 H z a n d J = 1 1. 3 H z ) ， 6. 5 3 ( 1 H， d， J = 7. 1 H z) ， 6. 5 6— 6. 6 8 (2 H, m) ， 7. 0 4 - 7. 1 8 ( 2 H, m) , 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z ) ， 8. 0 4 ( l H, d , J = 7. 7 H z ) , 8. 5 7 ( 1 H, s) 。
実施例 4 3 2
N - ( 3 - ( ( ( 2 - (ェチル ( 3—メチルフエニル) ァミノ） ェチル） アミ ノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2— カルボキサミ ド
実施例 3 8 7と同様にして、 実施例 4 3.1で得た N— ( 3— ( ( (2— （ェチ ル （3—メチルフエニル） ァミノ） ェチル） ァミノ） カルボニル） ー 1一 （テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィル） 一 6—メ チルピリジン一 2—力ルポキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 8 6 %。 融 点 2 0 3 - 2 0 5 °C (酢酸ェチル）
XH -NMR (DMS O」 d e) ： δ 1. 0 8 ( 3 H, t ， J = 7 • 0 H z )
2. 2 3 ( 3 H, s ) ， 2. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 3 2 - 3. 4 1 ( 6 Η, m) ， 6 . 3 9 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) , 6. 6 0 - 6. 6 6 ( 2 Η， m) , 7 . 0 1 ( 1 H, t， J = 8. O H z ) , 7. 5 0一 7. 5 3 ( 1 Η, m) , 7 . 9 2 - 7. 9 6 ( 2 H， m) , 8. 3 9 ( 1 H, s ) ， 8 5 1 ( 1 H， b r s ) 。
実施例 433
N— ( (4— ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル） 力ルポニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィ ル） カルボニル） 一 一ァラニンェチルエステル
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4— ( ( (6—メチルピリジン 一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸と βーァラユンェチルエステル塩酸 塩を用いて標題化合物を得た。 収率 97%。 融点 1 26— 1 2 7°C (酢酸ェチ ル） 。
^-NMR (CD C 13) ： δ 1. 28 (3H， t , J = 7. 2 Η ζ ) ， 1. 6 1— 1. 74 (3 Η, m) ， 2. 03- 2. 06 (2Η， m) , 2. 18— 2. 22 (1Η， m) ， 2. 64— 2. 69 (6Η， m) , 3. 67— 3. 79 (3 Η, m) ， 4. 06 ( 1 Η, d, J = 1 1. 1 Η ζ ) ， 4, 1 8 (2Η， q, J = 7. 2Η ζ) , 5. 3 5 ( 1 Η, d d, J = 2. 1 Η ζ a n d J = 1 1. 1Hz) , 7. 26 (1H, d, J = 7. 7 Hz) , 7. 36 ( 1 H, b r s) ， 7. 73 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z) ， 8. 02 (1 H， d , J = 7. 7 H z) ， 8. 56 ( , s) 。
実施例 434
N- ( (4- ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル) カルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） カルボニル） 一 —ァラニンェチルエステル
実施例 387と同様にして、 実施例 433で得た N_ ( (4— ( ( (6—メチ ルビリジン一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピ ラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—^ fル). カルボニル） 一 β—了ラニン ェチルエステルを用いて標題化合物を得た。 収率 9 1 %。 融点 228— 229 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 1 9 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z) ， 2. 5 6 - 2. 6 9 ( 5 H, m) ， 3. 5 5 (2 H， q, J = 6. 8 H z) , 4. 0 8 ( 2 H, q , 1 = 7. 1 H z ) ， 7. 5 3 ( 1 H, d d, J = 6. 0， 2. 7 H z ) , 7. 8 8 - 8. 0 3 ( 2 H, m) , 8. 3 0 - 8. 4 8 (2 H, m) ， 1 1 , 5 6 ( 1 H, b r s ) , 1 3. 3 1 ( 1 H, b r s) 。
実施例 4 3 5
N— （ （4— ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル) カルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） カルボニル） — β—ァラニン
実施例 4 3 4で得た Ν— ( (4一 ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル） カル ポニル） ァミノ） 一 1 Η—ピラゾールー 3—ィル） 力ルポニル） — β—ァラニン ェチルエステル （2 0 7m g , 0. 6 mm o 1 ) と 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 6 m l ) の THF ( 1 m l ) -Me OH (0. 5 m l ) 溶液を室温で 4時 間攪拌した。 混合物に 6 N塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸水素ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣を再結晶 （THF ~キサン） により精製し、 標題化合物 1 4 Omg (収率 7 4 %) を得た。 融点 2 4 6 _ 24 7 °C。
'H-NMR (DMS O— d 6) ： δ 2. 4 9— 2. 5 6 ( 2 Η， m) ， 2. 6 0 ( 3 H; s ) , 3. 4 3 - 3. 5 4 ( 2 H, m) , 5. 7 0 ( 1 H, d d , J = 3. 8 H z a n d J = 5. 2 H z ) , 7. 9 2 - 7 9 3 ( 1 H, m) , 8. 3 0 ( 1 H， t , J = 5. 2 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, s) 。
実施例 436
N- ( (4 - ( ( (6—メチルピリジン一 2—ィル) カルボニル） ァミノ） 一 1 一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—^ ル） カノレポ二ノレ） グリシンメチノレエステノレ
実施例 3 8 6と同様にして、 参考例 4 7で得た 4— ( ( (6—メチルピリジン — 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1 _ (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2— ィル） _ 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸とグリシンメチルエステル塩酸塩を 用いて標題化合物を得た。 収率 7 5 %。 融点 1 1 5— 1 1 8°C (酢酸ェチル） 。 XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 60— 1. 7 5 (3H， m) ， 1. 9 9 -2. 10 ( 2 H, m) ， 2. 1 5- 2. 26 (1H, m) , 2. 6 7 (3 H, s) ， 3. 79 (3 H, s ) , 4. 05 (1 H, d， J = 1 1. 5 H z ) ， 4. 27 (2H, d， J = 5. 5 H z) , 5. 37 ( 1 H， d， J == 1 1. 5Hz) , 7. 29 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) ， 7. 36 ( 1 H, b r s) ， 7. 73 ( 1 H, t, J = 7. 7. Hz) ， 8. 01 (1 H, d， J = 7. 7Hz) ， 8. 57 ( 1 H, s) ， 1 1. 53 (l H， b r s) 。
実施例 437
N— ( (4— （ （ （6—メチルピリジン一 2—ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3一ィル） カルボニル） グリシンェチルエステル
実施例 387と同様にして、 実施例 436で得た N— （ （4— ( ( (6—メチ ルビリジン一 2—ィル） カルボュル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピ ラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） カルボニル） グリシンメチル エステルを用いて標題化合物を得た。 収率 75%。 融点 228— 229°C (酢酸 ェチノレ） 。
一 NMR (DMS 0- d 6) ： 5 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 58 (·3 Η, s ) , 4. 02 (2Η， d， J = 5. 8 Η ζ ) , 4. 12 (2 Η, q , J = 7. 2 Η ζ ) , 7. 5 1 ( 1 Η, d d , J = 3. 2 Η ζ a n d J = 5. 9 Η ζ ) , 7. 93 (2Η, m) , 8. 40 ( 1 Η, s ) , 8. 6 5 ( 1 Η， b r s ) 。
実施例 438
Ν— (3— ( (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2 Η—ピラン一 2—ィル） 一 1 Η—ピラゾールー 4—ィル） 一6—メチル ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン —2—ィル） カルボニル） ァミノ） ー 1一 （テトラヒ ドロー 2 Η—ピラン一 2— ィル） 一 1 Η—ピラゾールー 3—カルボン酸を用いて標題化合物を得た。 収率 7 6%。 融点 1 37— 1 38°C (酢酸ェチル） 。
'H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 5 9 - 1. 6 9 (3 Η， m) ， 2. 02 一 2. 06 (2H, m) ， 2. 2 1 -2. 29 ( 1 H, m) , 2. 68 (3 Η, s) ， 3. 60 (2 Η, t , J = 5. 5 H z) , 3. 66 - 3. 75 (1 Η， m) ， 3. 78 (2Η， d， J = 5. 5Ηζ) ， 4. 03 (1Η， d， j = 1 1. 2Hz) , 5. 36 (1 Η， d， J = 1 1. 2Hz) , 7. 29 ( 1 Η, d, J =7. 7Hz) ， 7. 73 ( 1 H, t, J = 7. 7H z) ， 8. 02 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 56 (1 H, s) 。
実施例 439
N- (3- ( ( (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾ 一ルー 4—ィ Λ^) — 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 387と同様にして、 実施例 438で得た Ν— （3— ( (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 Η—ピラン一 2—ィ ル） 一 1 Η—ピラゾール一4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 5 1 %。 融点 2 52 ~ 25 3 °C (酢酸ェチ ル） 。
^-NMR (DMSO— d 6) ： δ 2. 59 (3Η, s ) ， 3. 34— 3. 39 (2H， m) , 3. 5 1 (2 H, t , . J = 5. 2Hz) ， 4. 77 (1 H， b r s) ， 7. 5 1 ( 1 H, d d , J = 2. 9 H z a n d J = 5. 7H z) , 7. 85 - 7. 98 (2 H, m) ， 8. 1 7 (1 H, t， J = 5. 7H z) , 8. 38 (1H， s) , 1 1. 56 (1H， b r s) , 1 3. 27 (1H， b r s) 。 実施例 440
N— (3— ( ( (2—ヒ ドロキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ） カルボ二 ノレ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾール一4 —ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4— ( ( (6—メチルピリジン — 2 Tル） 力ルポ-ル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2— イスレ） - 1 H—ピラゾーノレ一 3一力ノレボン酸と 1—ァミノ一 3—フエニノレー 2一 プロパノールを用いて標題化合物を得た。 収率 82%。 融点 1 30 - 1 3 1 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 60— 1. 76 (3 Η, m) ， 2. 00 —2. 09 (2H, m) , 2. 14-2. 24 ( 1 H， m) ， 2. 68 (3 H, s) , 2. 85 (2 H, d， J = 6. 9 H z ) , 3. 03 (1 H， b r s) , 3.
36— 3. 49 (1 H, m) , 3. 64— 3. 77 (2H, m) ， 4. 04-4. 13 ( 2 H, m) ， 5. 35 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 24— 7. 3
4 (6 H, m) ， 7. 73 (1 H, t， J = 7. 7Hz) , 8. 02 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) , 8. 57 (1H， s) , 11. 61 (1H, b r s) 。
実施例 441
N— (3— ( ( ( 2—ヒ ドロキシ一 3—フエュルプロピル） ァミノ） カルボ二 ル） 一 1 H—ピラゾール一4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ 実施例 387と同様にして、 実施例 440で得た N— (3— ( ( (2—ヒドロ キシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 一6—メチルピリジン — 2—力ルポキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 46%。 融点 184— 1 85°C (酢酸ェチル） 。
ー NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 58 ( 3 H, s ) ， 2. 64 ( 1 H, d d, J = 7. 7H z) , 2. 76 (1Η, d d, J = 7. 7 H z a n d 1 3. 8 H z ) , 3. 1 5— 3. 27 ( 1 H, m) ， 3. 36— 3. 44 ( 1 H, m) , 3. 67 ( 1 H, b r s) ， 5. 00 (1H， d， J = 5. 2H z) ， 7. 17- 7. 26 (5 H, m) , 7. 50- 7. 52 ( 1 H, m) ， 7. 91— 7. 93 (2 H, m) ， 8. 09 ( 1 H, b r s) , 8. 39 (1 H, s) , 1 1. 53 (1H， b r s) , 13. 30 ( 1 H, b r s) 。
実施例 442 N— ( 3— ( ( (3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テト ラ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一^ ノレ） 一 6—メ チルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 3 8 6と同様にして、 参考例 4 7で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン 一 2 _ィル） カルボニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル) - 1 H—ピラゾール一 3一力ルボン酸と 1一アミノー 3—プロパノールを 用いて標題化合物を得た。 収率 8 2 %。 融点 1 4 5— 1 4 9°C (酢酸ェチル） 。 XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 7 0— 1. 8 2 ( 3 Η, m) ， 2. 0 3 一 2. 0 6 ( 2 H, m) ， 2. 1 5 - 2. 2 6 ( 1 H, m) , 2. 6 6 (3 H, s) ， 3. 4 9 - 3. 5 3 ( 1 H, m) ， 3. 6 0— 3. 7 5 (6 H, m) ， 4. 0 8 ( 1 H, d d , J = 2. 2 H z a n d J = 1 0. 0 H z ) , 5. 3 5 ( 1 H, d d , J = 2. 2 H z a n d J = 1 0. 0 H z ) ， 7. 1 5 ( 1 H， b r s ) , 7. 3 0 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z ) ， 7. 7 3 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) ， 8. 0 1 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) ， 8. 5 7 ( 1 H， s ) ， 1 1. 6 7 ( 1 H， b r s：) 。
実施例 4 4 3
N— ( 3— ( ( (3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） カルボニル) — 1 H—ビラ ゾーノレ一 4ーィノレ） 一 6—メチノレピリジン .一 2 _カノレポキサミ ド
実施例 3 8 7と同様にして、 実施例 4 4 2で得た N— （3— ( ( ( 3—ヒドロ キシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ _ 2 H—ピラン一 2 一ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 6—メチルピリジン _ 2—カルボキ サミドを用いて標題化合物を得た。 収率 4 6 %。 融点 1 9 6— 1 9 7°C (酢酸ェ チル） 。
ー NMR (DMS O- d 6) ： δ 1. 6 0— 1. 7 4 ( 2 Η, m) , 2. 5 9 ( 3 H， s ) ， 3. 3 0— 3. 9 9 (2 H, m) , 3. 4 7 ( 2 H, q , J = 6. O H z ) ， 4. 5 3 ( 1 H, b r s ) ， 7. 5 1 ( 1 H, d d , J = 2. 5 H z a n d J = 5. 8 H z ) , 7. 9 2 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z ) , 7. 93 ( 1 H, b r s) , 8. 33 ( 1 H, t , J = 5. 8Hz) ， 8. 38 (1 H, s) , 1 1. 5 7 (1H, s) 。
実施例 444
N— （3— ( ( (3—ヒ ドロキシ一 2， 2—ジメチルプロピル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン 一 2—ィル） カルボエル） ァミノ） ー 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸と 1—アミノー 2， 2—ジメチル一 3—プロパノールを用いて標題化合物を得た。 収率 8 2%。 融点 1 7 2— 1 7 3°C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ·· δ 0. 9 6 (6 H, s ) , 1. 66— 1. 75
(3 H, m) ， 2. 04-2. 10 (2H, m) ， 2. 1 6— 2. 26 ( 1 H, m) ， 2. 65 (3 H, s ) , 3. 24 (2 H, d , J = 7. 4 H z ) ， 3. 3 0. (2H， d, J = 6. 9Hz) , 3. 70-3. 76 ( 1 H, m) , 4. 07 一 4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 3 9 (1 H， t， J = 7. 4 H z ) , 5. 3 6 (1H， d'd, J = 2. 5 H z a n d J = 9. 6 H z ) ， 7. 20 ( 1 H, t, J = 6. 9 H z ) ， 7. 30 ( 1 H, . t , J = 7. 7 H z ) , 7. 73 ( 1 H， t , J = 7. 7Hz) ， 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 57 (1H, s) ， l l. 68 (lH， b r s：) 。
実施例 445
N- (3— ( ( (3—ヒ ドロキシ一 2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1 H—ピラゾール一 4 _ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサ ミ ド
実施例 38 7と同様にして、 実施例 444で得た N— (3— ( ( (3—ヒドロ キシ一 2， 2—ジメチルプロピル) ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ 一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾールー 4—ィル） 一6—メチルピリ ジン一 2—カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。 収率 6 0 %。 融点 2 1 7 一 2 1 8°C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (DMS 0- d 6) δ 0. 8 3 ( 6 Η, s ) ， 2. 5 8 ( 3 H, s) ， 3. 1 4— 3. 2 0 (4H, m) , 4. 8 1 ( 1 Η， b r s ) , 7. 5 0 - 7. 5 3 ( 1 Η, m) , 7. 9 2 - 7. 9 4 ( 2 Η, m) ， 8. 2 3 ( 1 Η， b r s ) , 8. 4 0 ( 1 Η， s) ， 1 1. 5 3 ( 1 Η, b r s ) , 1 3. 3 0 ( 1 Η, b r s：) 。
実施例 4 4 6
N— ( 3一 ( ( (2 - (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—ヒ ドロキシェ チル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 2—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド 実施例 3 8 6と同様にして、 参考例 4 7で得た 4一 ( ( ( 6—メチルピリジン
— 2—ィル） 力ルポニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸と 2—ァミノー 1一 (4一トリフル ォロメチルフエニル） エタノールを用いて標題化合物を得た。 収率 7 0 %。 融点
1 3 8 - 1 4 0 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 3— 1. 7 3 ( 3 Η, m) ， 2. 0 0 一 2. 1 0 ( 2 H, m) ， 2. 1 2 - 2. 2 3 ( 1 H, m) ， 3. 4 9— 3. 6 1 ( 1 H, m) , 3. 6 6 - 3. 7 4 ( 1 H, m) ， 3. 8 9 ( 1 H, d d d， J = 3. 0 H z a n d J = 6. 9 H z a n d J = 1 4. 3 H z ) , 4. 0 6 ( 1 H, d , J = 1 1. 5 H z) ， 4. 1 9 ( 1 H, b r s ) , 5. 0 6 ( 1 H, d, J = 5. 8 H z ) , 5. 3 4 ( 1 H, d d， J = 2. 5 H z a n d J = 1 1. 5 H z ) ， 7. 3 1 - 7. 3 7 ( 2 H, m) , 7. 5 7 (2 H, d， J = 5. 8 H z ) , 7. 6 4 (2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) , 8. 5 8 ( 1 H， S ) , 1 1. 6 0 ( 1 H, b r s；) 。
実施例 4 4 7 N— （3— ( ( (2 - (4一トリフノレオロメチノレフェニゾレ) 一 2—ヒ ドロキシェ チノレ） ァミノ） 力ルポニル） 一 1 H—ピラゾールー 2—ィル） 一 6—メチルピリ ジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 387と同様にして、 実施例 446で得た N— (3— ( ( (2— （4一 トリフルォロメチルフエニル） 一2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1一 （テトラヒドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 2—ィ ル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルポキサミドを用いて標題化合物を得た。 収 率 30 %。 融点 250— 25 1°C (酢酸ェチル） 。
'H-NMR (DMSO— d6) ： δ 2. 59 (3H， s ) ， 3. 44— 3. 56 (2H, m) , 4. 91 (1 H, b r s ) , 5. 82 (1 H， d, J = 4. 1 Hz) , 7. 51 ( 1 H, t， J = 3. 6Hz) ， 7. 60 (2H, d, J = 8. 0 H z ) ， 7. 69 (2H， d， J = 8. 0 H z ) , 7. 92- 7. 9 3 (2H， m) , 8. 1 6 ( 1 H, b r s) ， 8. 38 (1 H， s) , 1 1. 49 (1 H, b r s) , 1 3. 29 (1 H, b r s) 。
実施例 448
N- (3— ( ( ( 2—フルォロェチル) ァミノ） カルボニル） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一- fル） 一 6—メチル ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン 一 2—ィル） カルボ二ル） ァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸と 2—フルォロェチルァミン塩酸塩 を用いて標題化合物を得た。 収率 84%。 融点 1 67— 1 68°C (酢酸ェチル） 。 'H-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 56— 1. 84 ( 3 Η, m) , 1. 98 — 2. 3 1 (3H， m) ， 2, 6 9 (3 H, s ) ， 3. 6 7— 3. 80 (2 H, m) , 3. 85 ( 1 H, q, J = 5. 2Hz) , 4. 08 ( 1 H, d, J = 1 1. 5 H z) ， 4. 53 ( 1 H, t, J =4. 9 H z ) ， 4. 69 (1 H, t， J = 4. 9 H z ) ， 5. 3 7 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 2. 2 H z ) ， 7. 24 ( 1 H, b r s) , 7. 3 1 (1 H, d， J = 7. 7 H z) , 7. 75 (1H， t , J = 7. 7Hz) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 58 (1 H， s) ， 1 1. 6 1 ( 1 H, b r s) 。
実施例 449
N- (3— ( ( (2—フルォロェチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1H—ピラゾー ル一4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 38 7と同様にして、 実施例 448で得た N— （3— （ （ （2—フルォ ロェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィ ル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 50%。 融点 2 20 - 22 1 °C (酢酸ェチ ル） 。
XH-NMR (DMSO— d6) ： δ 3. 3 3 (3H， s ) ， 3. 56 ( 1 H, q, J = 5. 2 H z ) , 3. 65 (1 H， q, J = 5. 2 H z ) , 4. 48 (1 H, t， J = 5. 2H z) ， 4. 63 ( 1 H, t, J = 5. 2H z) ， 7. 53 (1 H, d d, J = 5. 5 , 3. 3 Hz) , 7. 92— 7. 97 (2 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, s ) , 8. 52 (1 H， b r s) , 1 1. 54 ( 1 H, b.r s ) , 1 3. 34 ( 1 H, b r s；) 。
実施例 450
N— （3— ( ( (2—シァノー 2—メチルプロピル） ァミノ） カルボニル） - 1 ― (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 386と同様にして、 参考例 47で得た 4一 ( ( (6—メチルピリジン
—2—ィル） 力ルポニル） ァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2— ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン酸と 3—アミノー 2—ジメチルプロノヽ。 ンニトリルを用いて標題化合物を得た。 収率 60%。 融点 1 59— 1 60°C (酢 酸ェチル） 。
'H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 44 ( 6 Η, s) ， 1. 6 1— 1. 80 ( 3 H, m) ， 2. 0 1 - 2. 3 0 ( 3 H， m) , 2. 6 9 (3 H, s ) , 3. 6 3 (2 H, d， J = 6. 9 H z ) ， 3. 6 7— 3. 7 9 ( 1 H， m) , 4. 0 4— 4. 1 4 ( 1 H, m) ， 5. 3 8 ( 1 H, d d， J = 9. 6 , 2. 2 H z ) 7. 2 2 ( 1 H， b r s ) ， 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z) , 7. 7 4
( 1 H， t， J = 7. 7 H z ) , 8. 0 2 ( 1 H, d， ] = 7. 7H z ) , 8. 5 9 ( 1 H, s) ， 1 1. 5 1 ( 1 H， b r s) 。
実施例 4 5 1
N- ( 3 - ( ( (2—シァノー 2—メチルプ口ピル) ァミノ） 力ルポニル） ー 1 H—ピラゾール一 4 fル） 一 6—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド 実施例 3 8 7と同様にして、 実施例 4 5 0で得た N— ( 3 - ( ( ( 2—シァノ — 2—メチルプロピル） ァミノ） カルボニル） - 1 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピ ラン一 2 ル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 2— カルポキサミ ドを用いて標題化合物を得た。 収率 5 0 %。 融点 2 5 0— 2 5 1 °C (酢酸ェチル） 。
^- -NMR (DMS O — d 6) ： δ 1. 5 8 - 1. 8 0 ( 3 H ， m) ， 1.
9 7一 2. 3 0 (3 H, m) , 2. 4 9 ( 2 H， q t , J = 1 0. 7， 6. 8 H z ) ， 2. '7 0 (3 H, s ) , 3. 6 5 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 74 ( 2
H， q , J = 6. 8 H z ) , 4. 0 7 ( 1 H, d d , J = 1 2. 0 , 2. 6 H z) ， 5. 3 6 ( 1 H, d d , J = 9. 5 , 2. 3 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, b r s , J = 6. 0, 6. O H z ) , 7 , 3 1 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z) , 7
7 4 ( 1 H， t， J = 7 . 7 H z ) ， 8 . 0 2 ( 1 H, d , J = 7 . 7 H z ) ，
8. 5 7 ( 1 H, s ) ， 1 1. 5 7 ( 1 H, b r s ) 。
実施例 4 5 2
N- ( 3— ( ( ( 2 - (ピリジン一 2—ィルチオ） ェチル） ァミノ） カルボ二 ル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4 —ィル） 一ピリジン _ 2—カルボキサミ ド
1 ) t e r t—ブチル ( 2 - (ピリジン一 2—ィルチオ) ェチル) カーバメ一 卜
ステアミン塩酸塩 （10 g， 88. Ommo 1 ) の 1, 4—ジォキサン （1 O Om l ) 懸濁液に水素化ナトリウム （60 %油性、 7. 04 g， 1 76 mm o
1 ) を加えて 30分間攪拌した。 次いで、 2—クロ口ピリジン （10. 5 g， 7 2. 9 mm o 1 ) を加えて 1 10でで 1 9時間加熱攪拌した。 反応液を飽和重層 水と酢酸ェチルで希釈し、 ジ— t e r t—プチルジカーボネート （23 g， 10 6mmo 1 ) を加えて 4. 5時間攪拌した。 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =5 : 1— 3 : 1) で精製して、 標題化合物 1 2. 3 g (収率 55%) を油状物として得た。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 43 (9H， s ) ， 3. 30 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z ) , 3. 40 - 3. 50 ( 2 H, m) ， 5. 34 ( 1 H， b r s) ， 6. 99 (1 H， d d， J = 8. 4， 6. OH z) , 7. 21 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 7. 45 - 7. 55 (1 H, m) ， 8. 40 ( 1 H, d, J = 4. 8 H z：) 。
2) N— （3— ( ( (2- (ピリジン一 2—ィルチオ） ェチル） ァミノ） 力ルポ ニル） 一 1'一 （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—^ fル） 一1 H—ピラゾール一 4一ィル） 一ピリジン一 2—カルボキサミ.ド
1) で得た t e r t—ブチル （2— (ピリジン一 2—ィルチオ) ェチル） 力 ーバメート （0. 6 1 g， 2. 4 mm o 1 ) を濃塩酸 （4m l ) に溶解して 30 分間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 2— (ピリジン一 2—ィルチオ） エタナミ ン ' 2塩酸塩を得た。 本化合物と参考例 54で得た 4一 ( (ピリジン— 2—ィル カルボニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1H —ピラゾーノレ一 3—力ノレボン酸 （0. 6 3 g , 2.. Ommo 1 ) と DMF (1 0 m l ) との混合液に、 WSC (0. 41 g , 2. 4mmo 1 ) 、 HOB t (0. 32 g， 2. 4mmo 1 ) およぴトリエチルアミン （0. 33m 1， 2. 4mm o 1) を加えて室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカ ゲルに通して減圧留去して、 標題化合物 0. 25 g (収率 28%) を油状物とし て得た。
XH-NMR (d 6-DMSO) ： δ 1. 60— 1. 80 (3H， m) ， 2. 00- 2. 1 5 (2H, m) , 2. 1 5-2. 30 (1 Η, m) ， 3. 45 (2 H, t , J = 6. 3Hz) , 3. 70- 3. 80 ( 1 H， m) , 3. 83 (2H, q, J = 6. ΟΗζ) 4. 05-4. 1 5 ( 1 H, m) ， 5. 36 ( 1 H, d d， J = 9. 3 , 2. 7 H z) , 6. 9 7 - 7. 0 3 ( 1 H, m) , 7. 23
( 1 Η, d , J = 8. 1 H z) , 7. 40 - 7. 5 5 ( 2 H, m) ， 7. 8 6 ( 1 Η, t， J = 7. 8 H z ) ， 8. 22 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) ， 8. 50— 8. 58 (lH， m) ， 8. 56 (1 H, s) ， 8. 70-8. 80 (1 H， m) ， 1 1. 74 ( 1 H， s ) 。
実施例 453
N- (3 - ( ( (2 - (ピリジン一 2—ィルチオ) ェチル) ァミノ） カルボ二 ノレ) 一 1 H—ピラゾール—4—ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 4 5 2で得た N— (3 - ( ( (2— (ピリジン一 2—ィルチオ) ェチ ノレ） ァミノ'） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ビラゾール— 4一ィル) ピリジン一.2—カルボキサミ ド （0. 25 g , 0. 55mmo 1 ) 、 p—トルエンスルホン酸■ 1水和物 （0. 3 2 g, 1. 66m mo 1 ) およびエタノール （10m l ) の混合物を 60 °Cで 3時間攪拌した。 反 応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶 にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 1 6 g (収率 88%) を得 た。 融点 1 6 2— 1 63 °C。 .
XH-NMR (d 6— DMSO) ： δ 3. 3 7 ( 2 Η, t , J = 7. 4 Η ζ ) , 3. 5 5— 3. 65 (2Η, m) , 7. 1 0-7. 20 (1Η, m) ， 7. 36 ( 1 Η, d， J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 6 0 - 7. 7 5 ( 2 Η, m) , 8. 0 7 ( 1 H, t， J = 7. 4 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z ) ， 8. 4 1 ( 1 H, s) ， 8. 4 2 - 8. 5 0 ( l H， m) ， 8. 6 5— 8. 8 0 ( 2 H, m) ， 1 1. 6 0 ( 1 H， s ) , 1 3. 3 3 ( 1 H, s ) 。
実施例 4 5 4
N— ( 3— ( ( (3— t e r t—ブトキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 5 4で得た 4— ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1 — (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン 酸 （0. 6 3 g， 2. Omm o 1 ) および 3— t e r t—ブトキシプロピルアミ ン塩酸塩 （0. 4 0 g， 2. 4mmo 1 ) の DMF ( 1 0 m l ) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g , 2. 4mmo l ) 、 HOB t (0. 3 2 g , 2. 4mm o l ) お ょぴトリエチルァミン （0. 3 3 m l , 2. 4mmo 1 ) を加えて室温で 3時間 攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗 レ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 7 6 g (収率 8 7 %) を結晶として得た。 融点 1 0 1 _ 1 0 3 °C。
XH-NMR (CD C 1 3) δ 1. 2 5 ( 9 H, s ) ， 1. 6 0— 1. 8 0 (3 H, m) , 1. 8 0 - 1. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 0 0— 2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 1 5 - 2. 3 0 ( l H， m) ， 3. 5 3 ( 2 H, t , J = 5. 7 H z ) ， 3. 5 9 ( 2 H, q , J = 5. 7 H z ) , 3. 6 0 - 3. 8 0 ( 1 H， m) ， 4. 0 5 ( 1 H, d， J = 1 1. 4 H z ) ， 5. 3 3 ( 1 H, d d, J = 9. 3 , 2. 4 H z ) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 1 H, m) ， 7. 5 0— 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 8 5 ( 1 H， t d , J = 7. .8 , 1. 8 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 8. 5 4 ( 1 H, s) ， 8. 7 0— 8. 8 0 ( 1 H, m) , 1 1. 7 7 ( 1 H, s ) 。
実施例 4 5 5 N— (3— ( ( (3 - t e r t一ブトキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 454で得た N— (3— （ （ （3— 6 1： 1 —ブトキシプロピル） ァミ ノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピ ラゾーノレ一4—ィノレ） ピリジン一 2—カノレポキサミ ド （0. 7 1 g， 1. 65m mo 1 ) 、 -トノレエンスノレホン酸 · 1水和物 （0. 3 1 g , 1. 6 5 mm o 1 ) およびエタノール （20m l ) の混合物を 50°Cで 8時間攪拌した。 反応液 に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1- 1 : 2) で精製し、 析出した結晶にジェチル エーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 42 g (収率 74%) を得た。 融点 1 9 3— 1 94。C。
一 NMR (d 6— DMSO) ： δ 1. 1 5 ( 9 Η, s ) ， 1. 6 5 - 1. 80 (2H, m) ， 3. 30— 3. 50 (4H, m) ， 7. 60— 7. 75 ( 1 H， m) ， 8. 06 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 30-8. 40 ( 1 H, m) , 8. 38 ( 1 H, s) , 8.. 74 (1 H'， d, J = 6. 0Hz) , 1 1. 62 (1H， s) , 1 3. 27 ( 1 H, s) 。
実施例 456
N- (3- ( ( (シァノプロピル） ァミノ） 力ルポ二ル） 一 1一 （テトラヒ ドロ 一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—力 ルポキサミ ド
参考例 54で得た 4—- ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1一 (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力ルボン 酸 （0. 64 g, 2. Ommo l ) と 4—ァミノプチロニトリル塩酸塩 （ 0. 3 47 g , 2. 88mmo 1 ) との DMF (10m l ) 溶液に、 WS C (0. 41 g, 2. 4mmo l ) 、 HOB t (0. 32 g , 2. 4mm o l ) およびトリエ チルァミン （0. 54m l， 3. 9mnio 1 ) を加えて室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。.抽出液を水洗し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 - 1 : 2) で精製し、 析出した結晶に ジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 3 1 g (収率 41%) を結晶 として得た。 融点 1 55— 1 57°C。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 60— 1. 80 (3Η, m) ， 2. 00 (2H, q ' J = 6. 9 H z ) , 2. 00— 2. 1 5 (2H， m) ， 2. 1 5— 2. 30 ( 11-1， m) , 2. 48 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) ， 3. 59 (2 H， q , J = 6. 9Hz) , 3. 6 5— 3. 80 (1 H， m) ， 4. 05— 4. 1 5 ( 1 H, m) , 5. 37 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 1. 8Hz) , 7. 0 0 - 7. 10 ( 1 H, m) ， 7. 40— 7. 50 ( 1 H, m) ， 7. 87 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 1. 8 H z) ， 8. 23 (1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 8. 58 ( 1 H, s) ， 8. 70-8. 80 ( 1 H, m) , 1 1. 6 1 ( 1 H, s) 。 実施例457
N— (3 - ( ( (シァノプロピル) ァミノ） カルボニル） ― 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 456で得た N— （3— （ （ （シァノプロピル） ァミノ） カルボュル） — 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） _ 1 H—ピラゾールー 4—ィ ノレ） ピリジン一 2—カノレポキサミ ド （0. 27 g， 0. 7 lmmo 1 ) 、 p—ト ノレエンスノレホン酸 · 1水和物 （0. 27 g， 1. 41 mm o 1 ) ぉょぴエタノー ル （1 5m l ) の混合物を 60°Cで 4時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加え て酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少 量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加え て濾取し、 標題化合物 0. 20 g (収率 95 %) を得た。 融点 23 1 _ 233 °CC ^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 1. 80— 1. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 53 ( 2 H, q , J = 7. 5 H z ) ， 3. 3 7 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ) ， 7. 6 5 - 7. 75 ( 1 H, m) ， 8. 07 ( 1 H, t， J = 7. 6 H z) ， 8. 16 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 8. 4 1 ( 1 H， s ) , 8. 5 5— 8. 7 5 (1 H, m) , 8. 76 ( 1 H, d, J =4. 5 H z) ， 1 1. 6 1 ( 1 H, s) , 1 3. 32 ( 1 H, s) 。
実施例 458
N— (3— ( ( (2—シァノー 2—メチルプロピル) ァミノ） カルボニル） ― 1 一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 一ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 54で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル) ァミノ） — 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2_ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン 酸 （0. 63 g, 2. Ommo 1 ) および参考例 57で得た 2—シァノ一2—メ チルプロピルアミン （0. 40 g, 4. Ommo 1 ) の DMF (10m l ) 溶液 に、 WSC (0. 41 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4m mo 1 ) とを加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢 酵ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量の シリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾 取し、 標題化合物 0. 63 g (収率 79%) を結晶として得た。 融点 1 38— 1 40。C。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 44 (6 H, s ) , 1. 60- 1. 80 ( 3 Η, m) ' 2. 00— 2. 1 5 ( 2 Η, m) ， 2. 1 5— 2. 30 (1 Η, m) ， 3. 6 5 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z ) ， 3. 70 - 3. 80 (1 H， m) , 4. 0 5 -4. 20 ( 1 H, m) , 5. 3 9 (1 H, d, J = 9. 3 H z) ， 7. 20 -7. 30 (1H, m) , 7. 40- 7. 50 (lH， m) ， 7. 88 (1H, t , J = 7. 8 H z ) , 8. 23 (1 H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 6 1 ( 1 H, s) ， 8. 70— 8. 80 (1 H， m) ， 1 1. 56 ( 1 H, s) 。
実施例 459 N- (3— ( ( (2—シァノ一 2—メチルプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾール一4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 458で得た N— (3— （ （ （2—シァノ一2—メチルプロピル） アミ ノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピ ラゾールー 4—ィル） 一ピリジン— 2—カルボキサミ ド （0. 59 g， 1. 49 mm o 1 ) 、 -トノレエンスノレホン酸 · 17 和物 ( 0. 57 g , 2. 98 mm o 1 ) およびエタノール （20m l ) の混合物を 60°Cで 1 2時間攪拌した。 反応 液に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧留去し、 少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。 析出 した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 29 g (収率 6 2 %) を得た。 融点 238— 240 °C。
一 NMR ( d 6 -DMS O) ： δ 1. 34 ( 6 Η, s ) ， 3. 50 ( 2 H t， J = 6. 6 H z ) , 7. 60- 7. 70 ( 1 H, m) ， 8. 07 ( 1 H, t J = 8. OH z) ， 8. 1 5 (1H， d， J = 7. 4Hz) , 8. 44 (1 H， s) ， 8. 6 5— 8. 7 5 (1 H， m) ， 8. 75 ( 1 H, d, J = 5. OH Z) ， 1 1. 5 4 ( 1 H， S ) , 1 3. 4 1 ( 1 H， S) 。
実施例 460
N- (3 - ( ( (2—シァノ一 2—メチル ._ 3—フエニルプロピル） ァミノ） 力 ルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—^ fル） 一 1H—ピラゾー ルー 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 54で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン 酸 （0. 63 g， 2. Ommo 1 ) および 3—アミノー 2—ベンジル一 2—メチ ルプロパン二トリル （0. 5 2 g， 3. Ommo 1.) の DMF ( 1 Om 1 ) 溶液 に、 WS C (0. 4 1 g , 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4 m mo 1 ) とを加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシ リカゲルに通して、 減圧濃縮した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾 取 L、 標題化合物 0. 90 g (収率 95 %) を結晶として得た。 融点 1 87— 1 90°C。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 25 ( 3 H, s ) , 1. 60— 1. 80 (3 H, m) , 2. 00-2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 1 5- 2. 30 ( 1 H, m) ， 2. 83 (1 H, d， J = 1 3. 5 H z) ， 3. 05 ( 1 H， d, J = l 3. 5 H z ) ， 3. 60- 3. 85 (3 H, m) ， 4. 05-4. 20 (1 H, m) , 5. 3 9 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z ) , 7. 25— 7. 40 ( 5 H, m) ， 7. 40 - 7. 50 ( 1 H, m) ， 7. 8 7 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) ， 8. 27 (1 H， d， J = 8. 1Hz) , 8. 59 (1 H, s) , 8. 7 2 ( 1 H, d， J = 3. 9Hz) ， 1 1. 55 ( 1 H, s) 。
実施例 46 1
N— （3— ( ( (2—シァノ一2—メチル一 3—フエエルプ口ピル） ァミノ） 力 ルボニル) - 1 H—ピラゾーノレ一 4 fル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド 実施例 460で得た N— (3— ( ( (2—シァノー 2—メチル一 3—フエニル プロピル) ァミノ） カルボニル) — 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィ ル） 一 1 H'—ピラゾールー 4—ィル) ピリジン一 2—力ルポキサミ ド (0. 86 g , 1. 82mmo 1 ) のエタノール一クロ口ホルム （1 5— 1 5m 1 ) 溶液に p— トルエンスルホン酸 . 1水和物 （0. 6 9 g , 3. 64mmo 1 ) を加えて、 60°Cで 7時間攪拌した。 反応液を飽和重層水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧濃縮した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 54 g (収率 76 %) を結晶として得た。 融点 1 96— 1 97 °C。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 1. 26 (3H， s ) , 2. 84 ( 1 Η, d， J = 1 2. 5Hz) , 3. 03 ( 1 H, d, J = 1 2. 5Hz) , 3. 50- 3. 60 ( 1 H, m) ， 3. 60- 3. 75 ( 1 H, m) , 7. 25- 7. 40 (5 H, m) , 7. 60- 7. 70 ( 1 H, m) ， 8. 05— 8. 1 5 ( 1 H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ) ， 8. 4 5 ( 1 H， s ) , 8. 7 0— 8. 8—0 ( 2 H, m) , 1 1. 5 4 ( 1 H, s ) , 1 3. 4 3 ( 1 H， s) 。
実施例 4 6 2
4— ( ( (4— ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） カルボニル） ァミノ） ブタン酸ェチル
参考例 5 4で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル) ァミノ） - 1 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボン 酸 （1. 2 7 g， 4. O mm o 1 ) および 4一アミノブタン酸ェチル '塩酸塩 (0. 7 4 g , 4. 4mm o 1 ) の DMF ( 2 0 m l ) 溶液に、 WS C (0. 8 2 5 g , 4. 8 mm o 1 ) と HOB t (0. 6 5 g , 4. 8mm o 1 ) とをカロえ て室温で 2 4時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製 して、 標題化合物 0. 8 8 g (収率 4 6 %) を結晶として得た。 融点 1 1 4一 1 1 5。C。
XH-NMR (CD C 1 3) ·· δ 1. 2 5 ( 3 Η, t， J = 7. 2 H z ) ， 1. 6 0— 1. 8 0 ( 3 H, m) , 1. 9 5 - 2. 0 5 ( 2 H, m) , 2. 0 5— 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 1 5— 2. 3 0 ( 1 H, m) ， 2. 4 2 (2 H, t， J = 7. 2 H z) ， 3. 5 2 ( 2 H， d， J = 6. 6 H z ) , 3. 6 5 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 3 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) ， 4. 0 0 - 4. 1 5 ( 1 H, m) , 5. 3 5 - 5. 4 0 ( 1 H, m) ， 6. 9 5— 7. 0 5 ( 1 H, m) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 1 H, m) ， 7. 8 6 ( 1 H, t d， J = 7. 5， 1. 8 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) ， 8. 5 6 ( 1 H, s ) ， 8. 7 1 ( 1 H, d， J = 4. O H z ) , 1 1. 6 9 ( 1 H, s) 。
実施例 4 6 3
4 _ ( ( (4— ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾー ルー 3—ィル) カルボニル） ァミノ） ブタン酸ェチル
実施例 462で得た 4一 ( ( (4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） アミ ノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾールー 3 ーィノレ） カノレポ二ノレ） ァミ ノ） ブタン酸ェチノレ （0. 84 g , 1. 9 6 mm o 1 ) 、 ·ρ—トノレエンスノレホン酸■ 1水和物 （0. 74 g， 3. 9 1 mm o 1 ) お よびエタノール （20m l ) の混合物を 60でで 4時間攪拌した。 反応液に飽和 重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 1 : 1 - 1 : 2) で精製して、 析出した結晶にジェチルエー テルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 55 g (収率 8 1%) を得た。 融点 1 79 — 180 °C。
XH-NMR (d6— DMSO) ： δ 1. 1 7 ( 3 Η, t , J = 7. 2 Η ζ ) ， 1. 75 - 1. 90 ( 2 Η, m) , 2. 34 (2 Η, t， J = 7. 2 Η ζ ) ， 3. 29 (2 Η, t , J = 6. 9 Η ζ) ， 4. 04 (2Η, q , J = 7. 2 Η ζ ) ， 7. 60- 7. 70 ( 1 Η, m) , 8. 06 ( 1 Η, t , J = 7. 7 Η ζ ) , 8. 1 5 (1 Η， d， J = 7. 2Ηζ) ， 8. 40 ( 1 Η, s) , 8. 40— 8. 5 5 (1 Ι-Ι, m) ， 8. 75 ( 1 Η, d， J = 3. 6 Η ζ ) ， 1 1. 62 ( 1 Η, s ) ， 1 3. 30 ( 1 Η， s ) 。
実施例 464
4— ( ( (4— ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1H—ピラゾー ルー 3—ィル） カルボニル） ァミノ） ブタン酸
実施例 463で得た 4一 ( ( (4- ( (ピリジン一 2—^ fルカルポニル） ァミ ノ） 一 1 H—ピラゾール 3—ィル） カルボエル） ァミノ） ブタン酸ェチル (0.
40 g , 1. 16mmo 1 ) 、 エタノール （5m 1 ) およびテトラヒ ドロフラン (3m l ) の混合液に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. 6 3m l , 4. 6
3mmo 1 ) を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 （4. 6
3m l ) を加えて中和し、 減圧濃縮した。 析出した結晶に水を加えて濾取し、 標 題化合物 0. 3 6 g (収率 9 8 %) を得た。 融点 2 2 7— 2 2 8 °C。
XH-NMR ( d 6— DMS O) ： δ 1. 7 0 - 1. 9 0 ( 2 Η, m) ， 2. 2 7 ( 2 Η, t， J = 7. 4 H z ) ， 3. 2 9 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, t， J = 6. 0 H z ) ， 8. 0 6 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) ， 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) ， 8. 3 9 (1 H, s ) ， 8. 4 0 - 8. 5 5 ( 1 H, m) , 8. 7 5 ( 1 H， d， J = 4. 5 H z) , 1 1. 6 2 ( 1 H, s ) , 1 2. 0 6 ( 1 H, s ) , 1 3. 3 0 ( 1 H, s) 。
実施例 4 6 5
N- ( 3— ( ( (2—ヒ ドロキシ一 1， 1ージメチルェチル） ァミノ） 力ルポ二 ル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4 —ィル） ピリジン一 2—力ノレボキサミ ド
参考例 5 4で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル) ァミノ） — 1 — (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—^ fル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン 酸 （0. 6 3 g， 2. Omm o 1 ) および 2—アミノー 2—メチルプロパノール (0. 2 1 g， 2. 4mm o 1 ) の DMF ( 1 0m l ) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g， 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 3 2 g， 2. 4 mm o 1 ) とを加えて 室温で 1 7'時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減 圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 5 3 g (収率 7 5 %) を結晶として得た。 融点 1 9 4一 1 9 5 °C。
ー NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 4 3 ( 6 Η, s ) ， 1. 6 0— 1. 8 0
(3 H, m) , 2. 0 0— 2. 1 5 ( 2 H， m) ， 2. 1 5 - 2. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 7 3 ( 2 H， d， J = 6. 3 H z ) , 3. 6 5 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 4. 1 0 ( 1 H, d , J = 1 0. 5 H z ) ，. 4. 9 5 ( 1 H， t , J = 6. 5 H z ) , 5. 3 5 ( 1 H， d d , J = 9. 9, 1. 6 H z ) ， 6. 9 6 ( 1 H, s ) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 1 H, m) ， 7. 8 7 ( 1 H， t d , J = 7. 8， 1. 5 H z) ， 8. 2 2 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 8. 5 9 ( 1 H, s ) , 8. 70- 8. 80 ( 1 H, m) , 1 1. 54 ( 1 H, s) 。
実施例 466
N- (3— ( ( (2—ヒ ドロキシー 1, 1ージメチルェチル） ァミノ） カルボ二 ル） _ 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 2 _カルボキサミ ド
実施例 46 5で得た N— 3— ( ( (2—ヒ ドロキシ一 1， 1—ジメチルェチ ル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） ―
1 H—ピラゾール一 4一ィル） ピリジン一 2—力ノレボキサミ ド （0. 54 g , 1.
39mmo 1 ) 、 p— トルエンスルホン酸■ 1水和物 （0. 53 g， 2. 79m mo 1 ) およびエタノール （10m l ) の混合物を 60 °Cで 5時間攪拌した。 反 応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2- 1 : 4) で精製して、 標題化合物 0.
27 g (収率 64 %) を得た。 融点 1 9 3— 1 95 °C。
'H-NMR ( d 6-DMS O) ： δ 1. 3 7 (6H, s ) , 3. 4 5 ( 2 H, d.， J = 5. 1 H z ) , 5. 1 0 - 5. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 36 ( 1 H, s ) , 7. 60 - 7. 7 5 ( 1 H, m) ， 8. 07 (1 H, t， J = 7. 8 H z) ， 8. 1 6 (1 H, d， J = 7. 8 H z) , 8. 4 1 ( 1 H, s) , 8. 7 8 (1 H, d， J = 4. 5 H z) , 1 1. .50 ( 1 H， s ) , 1 3. 27 ( 1 H, s)
実施例 467
N— （3— ( ( (3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テト ラヒドロ _ 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル） ピリジン
— 2—カルボキサミ ド '
参考例 54で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィル.カルボニル) ァミノ） — 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン 酸 （0. 63 g, 2. Ommo 1 ) および 3—ヒ ドロキシプロピルアミン （0.
1 5m l , 2. 4mm o 1 ) の DMF (10m l ) 溶液に、 WSC (0. 41 g , 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4 mm o 1 ) とを加えて室温で 2.4時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルカラムに通して 減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 74 g (収率 9 9 %) を結晶として得た。 融点 1 3 9— 1 40 °C。
一 NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 0— 1. 9 0 ( 5 Η, m) ， 2. 0 0 — 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 1 5 - 2. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 1 0— 3. 2 0 (1 H, m) ， 3. 64 (2H, q, J = 6. OH z) , 3. 6 5— 3. 8 0 (2H， m) ， 4. 00 -4. 2 0 ( 1 H, m) , 5. 3 6 ( 1 H, d， J = 9. 3Hz) , 7. 1 0 - 7. 2 5 ( l H， m) ， 7. 4 5 ( 1 H, d d, J = 1 1. 1， 6. 3H z) , 7. 8 6 (1 H, t， J = 8. 8H z) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 8. 5 8 ( 1 H, s ) , 8. 7 1 (1 H， d , J = 3. 9Hz) ， 1 1. 6 2 ( l H， s) 。
実施例 4 6 8
N— (3— ( ( (3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ビラ ゾールー 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 4'6 7で得た N— (3— ( ( (3—ヒドロキシプロピル） ァミノ） カル ボュル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール 一 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 70 g, 1. 8 7mmo l ) 、 p—トルエンスノレホン酸■ 1水和物 （0. 7 1 g， 3. 7 5mmo l ) およびェ タノール （ 1 5 m 1 ) の混合物を 6 0でで 5時間攪拌した。 反応液に飽和重層水 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。 析出した結晶を酢酸ェチル から再結晶して、 標題化合物 0. 4 2 g (収率 7 7%) を得た。 融点 20 9— 2 1 1。C。
XH-NMR (d 6— DMS O) ： δ 1. 6 0— 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 3. 3 0— 3. 40 (2 H, m) , 3. 40 - 3. 5 5 (2 H, m) ， 4, 50— 4. 6 0 ( 1 H， m) , 7. 6 0 - 7. 7 0 ( 1 H， m) ， 8. 0 6 ( 1 H， t d， J = 7. 8 , 1. 2 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z ) , 8. 3 9 ( 1 H, s ) , 8. 3 5 - 8. 5 0 ( l H, m) ， 8. 7 4 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 1 1. 6 3 ( 1 H， s) ， 1 3. 2 8 ( 1 H， s) 。
実施例 4 6 9
N- ( 3— ( ( ( 3—ヒ ドロキシー 2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 5 4で得た 4— ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 1一 (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン 酸 （0. 6 3 g， 2. Omm o 1 ) および 3—アミノー 2 , 2—ジメチルプロパ ノール （0. 2 5 g , 2. 4 mm o 1 ) の DMF ( 1 0 m l ) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g , 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4 mm o 1 ) と を加えて室温で 2 1時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲル に通して減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題 化合物 0. ' 6 9 g (収率 8 6 %) を結晶として得た。 融点 1 8 9— 1 9 0°C。 ^-NMR (CD C 1 3) ： δ 0. 9 .6 (6 H, s) ， 1. 6 0 - 1. 8 0 (3 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 1 5— 2. 3 0 ( 1 H, m) ， 3. 2 5 (2 H, d , J = 7. 2H z) , 3. 3 1 (2 H， d, J = 7. 2 H z ) , 3. 6 5 - 3. 8 0 ( 1 H， m) ， 4. 0 0— 4. 1 5 (2 H, m) ， 5. 3 7 ( 1 H， d d， J = 9. 3 , 2. 4H z ) ， 7. 20 - 7. 3 0 ( 1 H， m) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 1 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, t d， J = 7. 8， 1. 8 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 8. 5 9 ( 1 H， s ) , 8. 6 5 - 8. 7 5 ( 1 H, m) , 1 1. 5 7 ( 1 H, s) 。
実施例 4 7 0
N— （3— （ （ （3—ヒ ドロキシ一 2 , 2—ジメチルプロピル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 2—カルポキサミ ド
実施例 4 6 9で得た N— (3— （ （ （3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプロ ピル） ァミノ） カルボニル） - 1 - (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 6 4 g , 1. 5 9 mm o 1 ) 、 -トノレエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 6 1 g , 3. 1 9mm o 1 ) およびエタノール （2 0m l ) の混合物を 6 0 °Cで 5時間攪拌した, 反応液に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 - 1 : 3) で精製し、 析出した結晶にジ ェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 3 6 g (収率 7 1 %) を得た。 融点 2 1 7— 2 1 8 °C。
XH-NMR ( d 6— DMS O) ： δ 0. 8 4 ( 6 Η, s ) , 3. 1 0— 3. 3 0 (4 Η, m) , 4. 7 7 ( 1 Η, t , J = 5. 3 Η ζ ) ， 7. 6 7 ( 1 Η, t , J = 6. Ο Η ζ ) ， 8. 0 6 ( 1 Η, d , J = 7. 8 Η ζ ) , 8. 1 5 ( 1 Η, d , J = 7. 8 Η ζ ) , 8. 4 1 ( 1 Η, s ) ， 8. 7 5 ( 1 Η, d, J = 4. 2 H z ) , 1 1. 5 7 ( 1 Η， s ) , 1 3. 3 1 ( 1 Η， s) 。
実施例 4' 7 1
Ν- ( 3— ( ( ( 2—ヒ ドロキシプチル） .ァミノ） 力ルポニル） ー 1一 （テトラ ヒドロ一 2 Η—ピラン一 2—ィル） 一 1 Η—ピラゾール一4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 5 4で得た 4一 ( (ピリジン一 2—ィルカルボニル) ァミノ） - 1一 (テトラヒ ドロ一 2 Η—ピラン一 2—ィル） 一 1 Η—ピラゾール一 3—力ルボン 酸 （0. 6 3 g， 2. Omm o 1 ) および 2—ヒ ドロキシブチルァミン （0. 2 3 m l , 2. 4 mm o 1 ) の DMF ( 1 0m l ) 溶液に、 WS C (0. 4 1 g， 2. 4mm o 1 ) と HOB t (0. 3 2 g , 2. 4mm o 1 ) とを加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルカラムに通して 減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 76 g (収率 98 %) を結晶として得た。 融点 1 60— 1 6 1 °C。
'H-NMR (CD C 1 3) ： 8 1. 0 1 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z ) , 1. 50- 1. 80 (5 H, m) ， 2. 00— 2. 1 5 (2H, m) ' 2. 1 5— 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 55— 2. 6 5 ( 1 H, m) , 3 · 30— 3. 40 ( 1 H, m) , 3. 60- 3. 85 (3H, m) ， 5. 36 ( 1 H, d, J = 9. 6 Hz) ， 7. 20- 7. 35 (1H， m) , 7. 44 ( 1 H, d d, J = 7. 5 , 4. 8 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 0. 9 H z ) , 8. 2 2 (1H, d, J = 7. 8 H z ) ， 8. 57 ( 1 H, d, J =4. 8 H z ) , 1 1 65 ( 1 H， s ) 。
実施例 472
N— （3— ( ( (2 —ヒ ドロキシブチル) ァミノ） 力ルポニル) — 1 Η—ピラゾ 一ルー 4一ィル) ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 47 1で得た N— (3- ( ( (2—ヒ ドロキシプチル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4 fル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド （0. 72 g， 1. 86mmo l ) 、 p—トルエンスルホン酸. 1水和物 （0. 71 g， 3. 69mmo l ) およびェ タノール （1 5m l ) の混合物を 60 °Cで.3. 5時間攪拌した。 反応液に飽和重 層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。 析出した結晶を酢酸ェ チルから再結晶して、 標題化合物 0. 41 g (収率 73 %) を得た。 融点 202 一 203。C。
^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 0. 9 1 ( 3 H, t, J = 6. 9 H z ) ， 2. 1 5- 2. 55 (2H, m) , 3. 30- 3. 45 (2H， m) ， 3. 50 — 3. 65 ( 1 H, m) , 4. 79 ( 1 H, d， J = 4. 8H z) , 7. 60— 7. 70 ( 1 H, m) , 8. 00 - 8. 20 ( 3 H, m) , 8. 4 1 (1 H， s) ， 8. 74 (1 H, d, J = 5. 7 H z ) , 1 1. 60 ( 1 H, s) , 1 3. 31 ( 1 H, s ) 。
実施例 473
N— (3— ( ( (2—ヒ ドロキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ） カルボ二 ノレ） - 1 - (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾール一 4 —ィル） ピリジン一 2—カルポキサミ ド
参考例 54で得た 4 - ( (ピリジン一 2一^ Tルカルポニル） ァミノ） 一 1一 (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルボン 酸 （0. 63 g, 2. Omiiio 1 ) および 2—ヒ ドロキシ一 3—フエニルプロピ ルァミン （0. 36 g， 2. 4mmo 1 ) の DMF (10m l) 溶液に、 WSC (0. 41 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4mm o 1 ) と を加えて室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲル力 ラムに通して減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 88 g (収率 98 %) を結晶として得た。 融点 132— 134 °C。
XH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 60— 1. 80 ( 3 H, m) ， 2. 00 -2. 1 5 (2H， m) ， 2. 15— 2. 30 (lH， m) ， 2. 70 ( 1 H, b r s) , '2. 81 (1H, d d, J = 13. 5， 8. 1 H z ) , 2. 90 (1 H， d d, J = 13. 5， 5. 4H z) , .3. 35— 3. 50 (lH， m) ， 3. 65- 3. 85 (2H， m) , 4. 00-4. 20 (2H, m) ， 5. 35 ( 1 H, d， J = 9. 6 H z ) , 7. 20- 7. 40 (5 H, m) , 7. 40— 7. 50 ( 1 H, m) ， 7. 86 (1H, t d, J = 7. 7， 1. 8Hz) , 8. 2 2 (1H， d, J = 8. 1 H z) , 8. 57 (1H， s ) , 8. 71 ( 1 H， d, J =4. 2 H z ) , 1 1. 64 (1 H, s) 。
実施例 474
N- ( 3 - ( ( (2—ヒ ドロキシー 3—フエ-ルプロピル） ァミノ） カルボ二 ル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 473で得た N— （3— （ （ （2—ヒ ドロキシ一 3—フエュルプロピ ル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 lfi—ピラゾール一 4—ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド （0. 8 3 g， 1. 85mmo 1 ) 、 p—トノレエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 70 g， 3. 69m mo 1 ) およびエタノール （20m l ) の混合物を 60 °Cで 3時間攪拌した。 反 応液に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。 析出した 結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 55 g (収率 82%) を得た。 融点 1 80— 1 8 1 °C。
ー NMR (d 6— DMSO) ： δ 2. 60— 2. 70 ( 1 Η, m) , 2. 70- 2. 80 ( 1 Η, m) ， 3. 20— 3. 30 ( 1 Η, m) ， 3. 35— 3. 50 (1Η, m) ， 3. 80-4. 00 ( 1 Η, m) ， 4. 99 ( 1 H， d， J =4. 5 H z ) , 7. 1 5- 7. 40 ( 5 H, m) ， 7. 60— 7. 70 ( 1 H, m) , 8. 06 (1 H， t , J = 6. 3 H z ) , 8. 1 5— 8. 20 (2 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H, s ) , 8. 70 - 8. 80 (1 H, m) ， 1 1. 5 9 ( 1 H， s ) ， 1 3. 3 2 ( 1 H, s ) 。
実施例 475
N- (3 ( ( (3—ヒ ドロキシ— 3—メチルプチル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
参考例 54で得た 4— ( (ピリジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） 一 1一 (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン 酸 （0. 63 g, 2. Ommo 1 ) および 4一アミノー 2—メチルプタン一 2— オール (0. 3 1 g， 3： 0 mm o 1 ) の DMF ( 1 0m l ) 溶液に、 WS C (0. 41 g, 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0·. 32 g， 2. 4mmo 1 ) と を加えて室温で 16時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1— 1 : 5) で精製して、 標 題化合物 0. 6 5 g (収率 8 1 %) を結晶として得た。 融点 1 3 8— 1 3 9 °C。 ^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 3 1 (6 H, s) ， 1. 6 0— 1. 8 0 ( 3 H, m) ， 1. 8 2 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z) ， 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 1 H, m) ， 3. 6 4 ( 2 H, q , J = 6. 4 H z ) , 3. 7 0 - 3. 8 0 (1 H, m) ， 4. 00 -4. 1 5 (1 H, m) , 5. 3 5 ( 1 H， d, J = 7. 5H z) ， 7. 40 - 7. 5 0 (2H， m) ， 7. 8 6 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z) , 8. 2 1 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z) ， 8. 5 5 ( 1 H, s ) , 8. 7 1 ( 1 H, d， J = 3. 9 Hz) , 1 1. 7 3 ( 1 H, s) 。
実施例 4 7 6
N— (3— ( ( (3—ヒ ドロキシー 3—メチルプチル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ビラゾール一 4一ィル) ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 4 7 5で得た N— (3 - ( ( (3—ヒ ドロキシ一 3—メチルプチル） 了 ミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H— ピラゾール一 4一ィル) ピリジン _ 2—カルボキサミ ド （0. 6 0 g , 1. 4 9 mm o 1 ) 、 p—トノレエンスノレホン酸■ 1水和物 （0. 5 7 g , 2. 9 9mm o 1 ) およびエタノール （1 0m l ) の混合物を 6 0°Cで 6時間攪拌した。 反応液 に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧濃縮した。 析出した結晶を酢 酸ェチルから再結晶して、 標題化合物 0. 3 7 g (収率 8 0%) を得た。 融点 1 9 3— 1 94 °C。
^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 1. 1 5 ( 6 H, s ) ， 1. 6 5 ( 2 H, t， J = 7. 7 H z ) ， 3. 3 0 - 3. 5 0 ( 2 H, m) ， 4. 44 ( 1 H, s ) , 7. 6 5 - 7. 7 5 ( 1 H, m) , 8. 0 6 ( 1 H, t , J = 7 · 5 H z) ， 8. 1 5 (1 H， d, J = 8. 1 H z) ， 8. 3 9 (1 H, s ) , 8. 3 5— 8. 4 5 ( 1 H, m) , 8. 74 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z ) , 1 1. 6 3 ( 1 H, s ) , 1 3. 2 7 ( 1 H, s) 。
実施例 4 7 7 N— (3— ( ( (2—ィソプロボキシェチル) ァミノ） カルボニル） 一 1— (テ トラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 6— メチルニコチンアミ ド
参考例 56で得た 4— ( ( (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボュル） ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2— ル） 一 1H—ピラゾールー 3—力ルボン酸 （0. 66 g, 2. Ommo 1 ) および 2— (2—イソプロピ ル） ェチルアミン （0. 29m 1， 2, 4mmo 1 ) の DMF (10m l ) 溶液 に、 WSC (0. 41 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4m mo 1 ) とを加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量の シリカゲルに通して、 減圧留去し、 標題化合物 0. 80 g (収率 96%) を油状 物として得た。
^-NMR (CD C 13) ： δ 1. 20 (6 Η, d , J = 6. 0 H z ) ， 1.
55— 1. 80 (3 H, m) ， 2. 00— 2. 1 5 (2 H, m) ， 2. 1 5— 2. 30 (1 H, m) ， 3. 60 (3H， s ) ， 3. 65- 3. 80 (1 H, m) ，
4. 06 (1 H， d， J = 10. 5 H z ) ， 5. 37 ( 1 H, d d, J = 9. 0
Hz) , 7. 25 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 8. 08 (1H， d d， J
7. 8， 2. 4Hz) ， 8. 49 (1H, .s) ， 9. 1 1 (1 H， s) ， 10.
58 ( 1 H， s ) 。
実施例 478
N— （3— ( ( (2—イソプロポキシェチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピ ラゾーノレ一 4ーィノレ） 一 6—メチノレニコチンアミ ド
実施例 477で得た N— [3- ( ( (2—イソプロボキシェチル） ァミノ） 力 ルポニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾー ルー 4ーィノレ] — 6—メチルニコチンアミ ド （0. 80 g, 1. 93mmo l ) 、 p— トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 73 g, 3. 85mmo l ) およぴェ タノール （1 5m l ) の混合物を 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥ Λで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3—酢酸ェチル） で精製して、 標題化合物 0. 4 8 g (収率 75 %) を得た。 融点 168— 1 69 °C。
XH-NMR (d6-DMSO) ： δ 1. 08 (6 H, d , J = 7. 5 H z ) ， 2. 56 ( 3 H, s ) ， 3. 40— 3. 50 (2H, m) , 3. 50— 3. 5 5 (2H, m) ， 3. 5 5 - 3. 65 (1H， m) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 8. 05— 8. 1 5 (lH， m) , 8. 30 ( 1 H, s ) ， 8. 30 -8. 40 (1 H, m) , 8. 92 ( 1 H, s) , 10. 67 ( 1 H, s) ， 1 3. 3 1 ( 1 H, s ) 。
実施例 479
6—メチル一N— （ 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） - 3 - ( ( (2, 2 , 2—トリフルォロェチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1 H—ピラゾ ール一 4ーィノレ） ピリジン一 3 _カルボキサミ ド
参考例 56で得た 4一 ( ( (6 _メチルピリジン一 3—ィル) カルボニル） ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 （0. 66 g, 2. Ommo l) および 2, 2, 2—トリフルォ ロェチノレアミン （0. 1 9m 1， 2. 4 mm o 1 ) の DMF (10m l ) 溶液に、 WS C (0. 41 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 32 g， 2. 4 mm o 1 ) とを加えて室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシ リカゲルに通して、 減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾 取し、 標題化合物 0. 5 1 g (収率 62%) を結晶として得た。 融点 1 32— 1 33。C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 60— 1. 80 (3 H， m) ， 2. 00 - 2. 1 5 (1 H， m) ， 2. 1 5-2. 30 ( 1 H, m) ， 2. 64 (3 H, s ) , 3. 6 5 - 3. 80 ( 1 H, m) ， 4. 00-4. 20 (2H, m) ， 5. 3 7 ( 1 H, d d , J = 9. 6 , 2. 7 H z ) , 7. 1 0— 7. 2 0 ( 1 H， m)— ， 7. 2 6 ( 1 H, d , J = 6. 3 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d d， J = 8. 4, 2. 7 H z ) , 8. 5 2 (1 H， s ) , 9. 0 9 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z) ， 1 0. 2 7 ( 1 H, s) 。
実施例 4 8 0
6一メチル一N— ( 3— ( ( (2, 2 , 2—トリフルォロェチル) ァミノ） カル ボニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 3—カルボキサミ ド
実施例 4 7 9で得た 6—メチルー N— ( 1— （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一
2—ィル） 一 3 _ ( ( ( 2， 2 , 2—トリフルォロェチル） ァミノ） 力ルポ二 ル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） ピリジン一 3—力ルポキサミ ド （0. 4 8 g , 1. 1 7mm o 1 ) 、 p—トノレエンスノレホン酸 · 1フ 和物 （0. 4 4 g， 2. 3 3mm o 1 ) およびエタノール （2 0 m l ) の混合物を 6 0 °Cで 5時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 - 1 : 4) で精製して、 標題化合物 0. 3 0 g (収率 7 9 %) を得た。 融点 2 1 8— 2 1 9 °C。
^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 2. 5 7 ( 3 H， s ) ， 4. 0 0— 4. 2 0 ( 2 H, m) ， 7. 4 6 ( 1 H， d , J = 7. 8 H z ) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 8. 3 4 ( 1 H, s ) , 8. 9 2 ( 1 H， s ) , 9. 0 0— 9. 2 0 ( 1 H, m) , 1 0. 4 1 ( 1 H, s) ， 1 3. 3 4 ( 1 H, s) 。 実施例 4 8 1
6 —メチルー N— ( 1 - (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 3— ( ( ( 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ビラ ゾーノレ一 4ーィノレ） -コチンアミ ド
参考例 5 6で得た 4― ( ( ( 6—メチルピリジン— 3一^ Tル） カルボニル) 了 ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー
3—力ルボン酸 （0. 5 0 g， 1. 5 mm o 1 ) および 3， 3 , 3—トリフルォ 口プロピルアミン塩酸塩 （0. 22 g， 1. 5mm o 1 ) の DMF (10m l ) 溶液に、 WSC (0. 3 1 g , 1. 8mmo 1 ) と HOB t (0. 24 g, 1. 8 mm o 1 ) とトリェチルァミン （0. 42m l， 3. 0 mm o 1 ) とを加えて 室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧留去した。 析出した結晶にへキサンージェチルエーテルを加えて濾取し、 標 題化合物 0. 45 g (収率 71 %) を結晶として得た。 融点 147— 148 °C。 ^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 60— 1. 80 ( 3 H, m) ， 2. 00 — 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 1 5-2. 30 ( 1 H， m) ， 2. 40— 2. 6 0 (2H， m) ， 2. 64 ( 3 H, s ) ， 3. 70 ( 2 H, q , J = 6. 3 H z) ， 4. 00-4. 1 5 (1H， m) , 5. 30— 5. 40 ( 1 H, m) ， 7. 05— 7. 20 (1 H， m) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z ) ， 8. 0 7 (1 H, d d， J = 8. 1, 2. 3 H z ) , 8. 50 (1 H, s ) ， 9. 10 (1H， s) ， 10. 42 (1H, s：) 。
.実施例 482
6—メチルー N— (3 - ( ( (3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル) ァミノ） 力 ルボニル） '一 1 Η—ピラゾールー 4—ィル） ュコチンアミ ド
実施例 48 1で得た 6—メチル _Ν— ( 1 - (テトラヒドロー 2 Η—ピラン一 2一ィル) - 3 - ( ( (3， 3， 3—トリフルォロプロピル) ァミノ） カルボ二 ノレ） 一 1 Η—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） ニコチンア ミ ド （0. 41 g, 0. 96m m o 1 ) 、 - トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 3 7 g， 1. 9 3 mm o 1 ) およびエタノール （20m l ) の混合物を 60°Cで 5時間攪拌した。 反応液 に飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧濃縮した。 析出した結晶にジ ェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 30 g (収率 9 3%) を得た。 融点 1 96— 1 97 °C。
JH-NMR (d 6-DMSO) δ 2. 56 (3Η， s ) , 2. 50— 2. 70 (2H, m) , 3. 53 (2 H, q, J = 5. 4Hz) ， 7. 46 ( 1 H, d，. J = 7. 8Hz) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) , 8. 31 (1 H， s) , 8. 70- 8. 80 ( 1 H, m) , 8. 9 2 ( 1 H, s) ， 10·. 6 1 (1 H, s) ， 1 3. 37 (1 H, s) 。
実施例 48 3
N- (3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1— (テトラヒ ド 口一 2 H—ピラン一 2—ィノレ） 一 1H—ピラゾーノレ一 4一^ fノレ） 一6—メチノレビ リジン一 3—力ルポキサミ ド
参考例 56で得た 4 - ( ( (6—メチルピリジン一 3—ィル) カルボニル) ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾール一 3—カルボン酸 （0. 66 g， 2. Ommo 1 ) および 3—ァミノプロピオンニ トリノレ （0. 1 8m l , 2. 4mm o 1 ) の DMF (1 5m l ) 溶液に、 WS C (0. 41 g , 2. 4 mm o 1 ) と HOB t (0. 32 g , 2. 4 mm o 1 ) と を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで 抽.出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲル に通して、 減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標 題化合物 0.' 60 g (収率 86 %) を結晶として得た。 融点 1 1 8 _ 1 20 °C。 XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 5— 1. 80 ( 3 H, m) , 2. 00 - 2. 1 5 ( 2 Η, m) ， 2. 1 5— 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 64 (3H， s) ， 2. 74 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z) ， 3. 6 5 - 3. 80 ( 3 H, m) ， 4. 00-4. 1 5 ( 1 H, m) , 5. 36 ( 1 H， d d， J = 9. 3, 2. 1 H z ) , 7. 26 (1 H， d, J = 7. 5 H z ) ， 7. 20- 7. 3 0
( 1 H, m) , 8 07 ( 1 H, d d , J = 8. 4 , 2 7 H z ) , 8. 50 ( 1 H, s ) ， 9 09 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) 10. 34 ( 1 H, s) 0
実施例 484
N— (3 - ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル) H-ピラゾール 一 4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 3—カルボキサミ ド
実施例 48 3で得た N— (3 - ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボ二 ル） - 1 - (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾールー 4 —ィル） 一 6 _メチルピリジン一 3—力ルポキサミ ド （0. 62 g, 1. 6 2m m o 1 ) 、 ρ—トノレエンス 7レホン酸 · 1水和物 ( 0. 6 2 g， 3. 24 mm o 1 ) およびェタノール （20m l ) の混合物を 60でで 8時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5—酢酸ェチル） で精製して、 標題 化合物 0. 34 g (収率 70 %) を得た。 融点 20 1— 203 °C。
^-NMR (d 6-DMS O) ： δ 2. 56 ( 3 H, s ) , 2. 8 1 (2H, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 53 (2H, q ' J = 6. 1 H z ) ， 7. 46 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z ) ， 8. 05-8. 15 ( 1 H, m) ， 8. 32 ( 1 H, s) ， 8. 78 - 8. 90 (1 H, m) , 8. 9 2 ( 1 H, s ) , 1 0. 5 8 ( 1 H, s ) , 1 3. 37 ( 1 H, s ) 。
実施例 485
N_ (3— （ （ （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボ-ル） 一 1— (テトラ ヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル） 一6—メチ ルニコチンアミ ド
参考例 56で得た 4 - ( ( (6—メチルピリジン一 3—ィル） カルボエル） ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボン酸 （0. 6 6 g, 2. Ommo 1 ) および 2—アミノエタノール (0. 14m l , 2. 4 mm o 1 ) の DMF (10m l ) 溶液に、 WS C (0. 41 g， 2. 4 mm o 1 ) と HO B t (0. 32 g , 2. 4 mm o 1 ) とをカロえ て室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧留去した。 析出した結晶にジェチルエーテルを加えて濾取し、 標題化合物 0. 7 0 g (収率 9 4 %) を結晶として得た。 融点 1 4 0— 1 4 0 °C。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 0— 1. 8 0 ( 3 H, m) ， 2. 0 0 - 2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 1 5 - 2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 6 4 (3 H, s ) , 3. 6 2 ( 2 H, q , J = 5. 1 H z ) , 3. 6 5 - 4. 8 0 ( 1 H, m) , 3, 8 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 0 0 - 4. 1 0 ( 1 H, m) , 5. 3 5 ( 1 H, d , J = 9. 3 H z ) , 7. 2 0— 7. 4 0 ( 2 H, m) , 8. 0 0— 8. 1 0 ( 1 H, m) ， 8. 4 9 ( 1 H， s ) , 9. 0 9 ( 1 H, s ) , 1 0. 4 8 ( 1 H， s ) 。
実施例 4 8 6
N- ( 3— ( ( (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボニル) 一 1 H—ピラゾ 一ノレ一 4—ィノレ） 一 6—メチノレニコチンアミ ド
実施例 4 8 5で得た N— ( 3 - ( ( (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） カルボ ニル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィノレ） 一 6ーメチノレニコチンァミ ド （0. 6 5 g， 1. 7 4 mm o 1 ) 、 p 一.トルエンスルホン酸 · 1水和物 （0. 6 6 g , 3. 4 8 mm o 1 ) およびエタ ノール （2 0m l ) の混合物を 6 0 °Cで 6時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して、 減圧濃縮した。 析出した結晶を酢酸ェチルから再結 晶して、 標題化合物 0. 3 9 g (収率 7 7 %) を得た。 融点 2 3 3— 2 3 5 °C。 ^-NMR ( d 6-DMS O) ： δ 2. 5 6 ( 3 H， s ) ， 3. 3 6 ( 2 H， q , J = 6. 0 H z ) ， 3. 5 2 ( 2 H, q , J = 5. 4 H z ) ， 4. 7 5— 4. 8 5 ( 1 H， m) , 7. 4 6 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) ， 8 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 8. 3 0 ( 1 H, s ) ， 8. 3 0— 8. ( 1 H, m) ， 8. 9 1 ( 1 H, s ) ， 1 0. 7 1 ( 1 Hs s ) ， 1 3. ( 1 H, s ) 0
実施例 4 8 7
4—クロ口一 N— ( 3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 4—ィル) ― ピリジン一 2—力^"ボキサミ ド
参考例 5 9で得た 4一 ( ( (4一クロ口ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル） ァ ミノ） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3 _カルボン酸 （0. 70 g， 2. Ommo 1 ) および 3—ァミノプロピオンニ トリル （0. 1 8m l， 2. 4mm o 1 ) の DMF (10m l ) 溶液に、 WS C (0. 41 g , 2. 4mmo 1 ) と HOB t (0. 32 g, 2. 4mm o 1 ) と を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に飽和重層水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 減圧留去し、 少量 のシリカゲルに通して減圧留去して、 標題化合物 0. 58 g (収率 72%) を結 晶として得た。 融点 2 1 8— 21 9 °C。
^-NMR (CD C 1 3) ： δ 1, 60— 1. 9 5 ( 3 H, m) ， 2. 00 —2. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 1 5-2. 30 ( 1 H， m) ， 2. 75 (2 H, t , J = 6. 5Hz) , 3. 75 (2 H, q， J = 6. 6 H z ) , 3. 70— 3. 8.0 ( 1 H, m) , 4. 00— 4. 1 5 (1H, m) ， 5. 35— 5. 40 ( 1 H, m) , 7. 20 - 7. 35 ( 1 H, m) , 7. 40- 7. 50 ( 1 H， m) , 8. 22 (1 H, s ) , 8. 55 ( 1 H, s) , 8. 62 (1 H， d， J = 5. lHz) ， l l. 5 1 (l H， s) 。
実施例 488
4—クロ口一 N— （3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） - 1 H ーピラゾール一 4一ィル） ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 48 7で得た 4一クロロー N— （3— （ （ （2—シァノエチル） アミ ノ） カルボニル） 一 1 (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—^ fル） 一 1 H—ピ ラゾールー 4一ィル） 一ピリジン— 2—カルボキサミ ド （0. 55 g， 1. 37 mmo 1 ) s ρ—トノレエンスノレホン酸 · 1水和物 （ 0. 52 g , 2. 74mmo 1 ) およびエタノール （20m l ) の混合物を 60°Cで 8時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 少量のシリカゲルに通して減圧留去した。 析出し た結晶をエタノールから再結晶して、 標題化合物 0. 40 g (収率 9 2%) を得 た。 融点 2 6 1— 2 6 3 °C。
XH-NMR (d 6-DMS O) ： δ 2. 8 1 ( 2 H, t， J = 7. 2 H z ) , 3. 5 3 (2H， q， J = 7. 2 H z) ， 7. 8 5 ( 1 H, d , J = 5. 1 H z ) , 8. 14 (1 H, s ) , 8. 42 ( 1 H, s ) ， 8. 74 (1 H， t , J = 6. 6H z) ， 8. 7 5 - 8. 8 5 ( 1 H, m) , 1 1. 5 6 ( 1 H, s ) ， 1 3. 40 ( 1 H, s) 。
実施例 4 8 9
N- (2—シァノエチル） 一 4一 （4ーメ トキシベンゾィルァミノ） 一 1 H—ピ ラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 4 1 0で得た N— （2—シァノエチル） ―
4一 （4—メ トキシベンゾィルァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミドを用い、 標題化合物を得た。 収率 7 5%。 融点 1 9 9— 200°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
一 NMR (CD C 1 3) ： 5 2. 8 1 (2 Η, t , J = 6. 6 H z) , 3.
54 (2 H q, J = 6. 6 Hz) , 3. 8 5 (3 H， s) , 7. 1 2 (2H， d， J = 9. 1 H z) , 7. 84 (2H， .d, J = 9. l H z) ， 8. 3 1 (1 H, s ) , 8. 8 3 ( 1 H， t , J = 6. OH z) , 1 0. 54 (1 H, s ) ， 1 3. 3 6 (1 H， s ) 。
実施例 4 9 0
N- (2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 4一 ( (4— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール 一 3一カルボキサミ ド
実施例 40 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4一アミノー N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル) 一 1 H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ドと 4一トリフルォロメチル安息香酸を用いて標題化合物を 得た。 収率 8 3 %。
ΧΗ-ΝΜΚ (CD C 1 3) ： δ 1. 6 2— 1. 8 1 ( 3 Η, m) ， 2. 0 2 - 2. 1 5 ( 2 Η, m) ， 2. 1 5 - 2. 2 5 ( 1 H, m) , 2. 7 4 (2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 7 2 - 3. 8 1 (3 H, m) , 4. 0 4 - 4. 1 3 ( Ι Η, πι) , 5. 3 8 ( 1 H, d d, J = 2. 5 H z a n d 9. 3 H z ) , 7. 2 4 - 7. 3 1 ( 1 H， m) ， 7. 7 6 (2 H, d， J = 8. 1 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H, s ) ， 1 0. 4 4 ( 1 H, s ) 0
実施例 4 9 1
N- (2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一
4― ( ( 3 - (トリフルォロメチル) ベンゾィル） ァミノ） ― 1 H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 2と同様にして、 参考例 5 2で得た 4ーァミノ一 N— （2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール —.3—カルボキサミ ドと 3 _トリフルォロメチル安息香酸を用いて標題化合物を 得た。 収率 6 7 %。
'H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 2— 1. 8 1 ( 3 Η, m) , 2. 0 2 一 2. 1 5 ( 2 H， m) ， 2. 1 5— 2. 2 5 ( 1 H, m) ， 2. 7 4 (2 H， t， J = 6. 6 H z ) , 3. 7 2 - 3. 8 1 (3 H, m) , 4. 0 4 - 4. 1 3 ( 1 H, m) , 5. 3 8 ( 1 H, d d , J = 2. 5 H z a n d 9. 3 H z ) ， 7. 2 4 - 7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 7 6 (2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H， d , J = 8. 1 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H, s ) ， 1 0. 44 ( 1 H, s ) 0
実施例 4 9 2
N— (2—シァノエチル） - 4 - ( (4— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 1と同様にして、 実施例 4 9 0で得た N_ ( 2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一4— ( (4一 （トリフルォロ メチル） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 82%。 融点 245 - 246 °C (酢酸ェチル） 。
— NMR (CD C 13) ： δ 2. 8 2 ( 2 Η, t , J = 6. 6 H z ) ， 3. 54 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z ) ， 7. 98 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 8. 09 (2H, d， J = 8. 2 H z ) ， 8. 3 7 ( 1 H, s ) ， 8. 82 (1 H, t， J = 5. 9 H z) , 10. 74 ( 1 H, s) , 1 3. 45 (1H， s) 。 実施例 493
N- (2—シァノエチル） 一4一 ( (3— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） 一 1H—ピラゾール一3—カルポキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 49 1で得た N— (2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一4— ( (3— (トリフルォロ メチル） ベンゾィル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 83%。 融点 1 88— 1 90°C (酢酸ェチル） 。
VH-NMR (CD C 13) ： δ 2. 8 1 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 54 (2H, t， J = 6. 6Hz) , 7. 86 ( 1 H， t， J = 8. 0 H z ) , 8. 03 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) ， 8. 1 3— 8. 20 ( 2 H, m) ， 8. 36 ( 1 H, s) , 8. 86 ( 1 H, t , . J = 5. 9Hz) , 10. 7 1 ( 1 H, s) , 1 3. 44 (1 H, s) 。
実施例 494
4一 ( ( 5—プロモー 2—フロイル） ァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） 一 1 一 （テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） _ 1 H—ピラゾール一 3—カルボ キサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4—ァミノ一N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール —3—カルボキサミ ドと 5—プロモフラン一 2—カルボン酸を用いて標題化合物 を得た。 収率 8 7 %。 XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 6 1— 1. 76 (3 H, m) ， 1. 98 一- 2. 1 1 (2H, m) , 2. 1 1— 2. 25 ( 1 H, m) , 2. 75 (2 H, t , J = 6. 6 H z ) ， 3. 66- 3. 78 (3 H, m) ， 4. 03-4. 1 1 ( 1 H, m) ， 5. 35 ( 1 H, d d , J = 2. 5 H z , 9. 4 H z ) ， 6. 4 8 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z) , 7 , 1 9-7. 28 (1H， m) ， 8. 44 ( 1 H, s ) ， 8. 47 ( 1 H， s ) , 10. 15 ( 1 H, s；) 。
実施例 495
N- (2—シァノエチル） 一 4— ( (5—メチル一 2—フロイル） ァミノ） _ 1 - (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—^ fル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルボ キサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4—ァミノ一N— (2—シァノ ェチル） 一 1一 （テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2_ィル） 一 1 H—ピラゾール —3—カルボキサミ ドと 5—メチルフラン一 2—カルボン酸を用いて標題化合物 を得た。 収率 83%。 融点 1 95— 1 96°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
'H-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 54— 1. 82 (3 Η, m) ， 1. 9 7 —2. 10' (2H, m) , 2. 1 1— 2. 30 ( 1 Η, m) , 2. 74 (2 Η, t, J = 6. 6Hz) , 3. 64-3. 8.1 (3H， m) , 4. 02-4. 1 1 (1H， m) ， 5. 34 ( 1 H, d d, J = 2. 3 H z , 9. 5 H z ) ， 6. 1 3 ( 1 H, d， J = 3. 3 H z) , 7. 10 (1 H， d， J = 3. 3 H z) ， 7 22- 7. 32 ( 1 H, m) ， 8. 46 ( 1 H, s ) , 8. 47 ( 1 H， s ) , 10. 07 ( 1 HI, s ) 。
実施例 496
4一 ( (5—プロモ一 2—フロイル） アミノ） 一 N— （2—シァノエチル） ― 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 494で得た 4一 ( (5—プロモー 2—フ ロイル） ァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピ ラン一 2_ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物 を得た。 収率 66 %。 融点 220- 222 °C (酢酸ェチル） 。
^-NMR (CDC 13) ： δ 2. 8 1 ( 2 H， t， J = 6. 5H z). , 3. 54 (2H, q , J = 6. 5 H z) , 6. 8 7 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z ) ， 7. 27 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) ， 8. 28 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z) , 8. 83 (1 H, t， J = 5. 9 H z) ， 10. 49 ( 1 H, s ) ， 10. 43 ( 1 H, s) ， 1 3. 37 ( 1 H, s) 。
実施例 49 7
N- (2—シァノエチル） _4一 （ （5—メチル _ 2—フロイル） ァミノ） 一 1 H—ビラゾール一 3—力ルポキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 495で得た N— （2—シァノエチル） 一 4— ( (5—メチルー 2—フロイル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピ ラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物 を得た。 収率 74%。 融点 1 35— 1 37°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
^-NMR (CD C 13) δ L . 60— 1. 80 ( 3 H, m) ， 1. 9 8 一 2. 1 0 ( 2 Η, m) ， 2. ] 一 2. 25 ( 1 H, m) , 2. 73 (2 H, t , J = 6'. 6Hz) , 3. 66- 3. 77 ( 3 H, m) ， 4. 03-4.
( 1 H， m) ， 5. 35 ( 1 H, d d， J = 2. 5 I- I z， 9. 3 H z ) , 6 4 (1 H， d d， J = 1. 7 Hz, 3. 6 H z) ， 7. 21 ( 1 H, d d， 0. 8 H z , 3. 6 H z ) , 7. 24 - 7. 32 (1 H, m) , 7. 55 ( d d， J =0. 8Hz， 1. 7H z) , 8. 47 ( 1 H, s) , 10. 28 H, s ) 。
実施例 498
4一 ( (3—ァセチルベンゾィル） ァミノ） (2—シァノエチル） - 1 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル) 1 Η—ピラゾーノレ一 3一力ノレボキ サミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4一アミノー Ν— （2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—^ fル） 一 1H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ドと 3—ァセチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。 収率 82%。 融点 1 92— 1 94°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 60— 1. 80 ( 3 Η, m) ， 2. 00 —2. 30 (3H， m) ， 2. 69 (3H， s ) , 2. 75 (2 H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 67- 3. 80 (3 H, m) ， 4. 03 -4. 1 1 ( 1 H， m) ， 5. 38 ( 1 H, d d , J = 2. 3Hz， 9. 4 H z ) , 7. 22- 7. 3 0 (1 H, m) ， 7. 6 1 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 8. 07— 8. 1 8 ( 2 H, m) ， 8. 53 ( 1 H, s ) ， 8. 56 ( 1 H, t, J = 1. 7 H z ) ， 10. 45 (1 H， s ) 。
実施例 499
N- (2—シァノエチノレ） - 4 - ( (2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5 —ィルカルポニル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 2 ル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4一アミノー N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾール - 3—力ルポキサミ ドと 2， 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5'—力ルボン酸 を用いて標題化合物を得た。 収率 73%。 融点 1 76— 1 77°C (酢酸ェチルー へキサン） 。
^-NMR (CD C 1 3) δ 1. 6 1 - 1. 79 (3Η, m) , 1. 9 9 -2. 1 2 ( 2 H, m) ， 2. 1 2— 2. 30 ( 1 H， m) ， 2. 74 (2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 3, 28 (2H, t， J = 8. 8Hz) , 3. 65— 3. 80 ( 3 H, m) , 4. 02— 4. 1 1 ( 1 H, m) ， 4. 66 (2 H, t , J =8. 8 H z ) , 5. 36 ( 1 H, d d, J = 2. - 2, 9. 5 H z) ， 6. 85 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 7. 2 2— 7. 2 3 (1 H， m) ， 7. 76 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 5 H z ) , 8. 5 1 ( 1 H, s ) , 10. 1 7 ( 1 H， b r s ) 。 実施例 500
N— (2—シァノエチル） 一4一 （3—フロイルァミノ） 一 1一 （テトラヒ ドロ — 2H—ピラン一2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4ーァミノ一 N— (2—シァノ ェチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾール — 3—カルボキサミドとフラン一 3—力ルボン酸を用いて標題化合物を得た。 収 率 74 %。 融点 135— 1 37 °C (酢酸ェチル キサン） 。
'H-NMR (CD C 1 3) δ 1. 60— 1. 80 ( 3 Η, m) , 1. 98 - 2. 10 (2H m) 2. 1 1- 2. 25 ( 1 H m) 2. 73 (2 H, t , J = 6. 6 H z) , 3 · 66- 3. 77 (3 H, m) ， 4. 03— 4. 1 1 ( 1 H, m) 5. 35 ( 1 H, d d J = 2. 5Hz 9. 3 H z ) , 6. 5 4 (1H d d, J = 1. 7Hz, 3. 6 H z) 7. 21 ( 1 H, d d J (：) . 8 H z , 3. 6 H z ) , 7. 24- 7. 32 ( 1 H, m) 7. 55 ( 1 H, d d J = 0. 8 H z , 1. 7Hz) 8. 47 ( 1 H, s ) , 10. 28 (1 H, s)
実施例 501
4一 ( ( 3 ァセチルベンゾィル） ァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） - 1 H ーピラゾールー 3—カノレポキサミ ド
実施例 401と同様にして、 実施例 498で得た 4 _ ( ( 3—ァセチルベンゾ ィル） ァミノ） 一 N— （2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ドロー 2H—ビラ ン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—カルポキサミ ドを用い、 標題化合物を 得た。 収率 79 %。 融点 205— 208 °C (酢酸ェチル） 。
XH-NMR (CD C 13) ： δ 2. 6 6 (3H， s ) , 2. 8 1 ( 2 Η, t， J = 6. 5 Η ζ ) ， 3. 53 (2Η, q , J = 6.■ 5 Η ζ ) ， 6. 73 (1 Η， m) ， 7. 23 ( 1 Η, d, J = 3. 0 Η ζ ) , 7. 97 ( 1 Η, s) ， 8. 2 9 ( 1 Η, s ) , 8. 8 1 ( 1 Η, t， J = 5. 8 Η ζ ) , 10. 49 (1 Η, s) ， 1 3. 3 7 ( 1 Η, s) 。 実施例 5 0 2
N— （2—シァノエチル） 一4— ( ( 2， 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5 —ィルカルボニル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾール _ 3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 1と同様にして、 実施例 4 9 9で得た N— ( 2—シァノエチル） 一 4一 （ く 2, 3ージヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィルカルボニル) アミノ） — 1— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 3—力 ルポキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 3 2 %。 融点 2 0 6— 2 0 7 °C (酢酸ェチノレ一へキサン） 。·
2
1 H-NMR (CD C 1 3) ： δ 2. 8 4
3 ， 3 ( 2 Η, t , J = 6. 6 H z ) , 3. 2 8 ( 2 H， t， J = 8. 8 H z ) ， 3. 5 3 ( 2 H, q, J = 6. 3 H z ) ， 4. 6 4 ( 2 H, t， J = 8. 8 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, s ) , 8. 8
2 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z ) ， 1 0. 4 7 ( 1 H, s ) , 1 3. 3 4 ( 1 H， s ) 0
.実施例 5 0 3
N— ( 2—シァノエチル） 一 4 _ ( 3—フロイルァミノ） — 1 H—ピラゾール一
3—カルボキサミ ド
実施例 4 0 1と同様にして、 実施例 5 0.0で得た N— （ 2—シァノェチル） 一
4— ( 3—フロイルァミノ） _ 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） — 1 H—ピラゾール— 3—力ルポキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 8
4 %。 融点 2 5 0— 2 5 2°C (酢酸ェチル—へキサン） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 2. 8 0 ( 2 Η, t , J == 6. 6 H z ) , 3. 5 2 ( 2 H, q , J = 6. 3 H z ) , 6. 7 7— 6. 7 9 ( l H， m) ， 7. 8
3— 7. 8 5 ( 1 H, m) ， 8. 2 5 ( 1 H, s ) .， 8. 3 4 ( 1 H, s ) ， 8. 7 9 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) , 1 0. 1 0 ( 1 H， s) ， 1 3. 3 4 ( 1
H, s ) 。
実施例 5 0 4 N— (2—シァノエチル） _4一 ( (5—フエ二ルー 2—フロイル） ァミノ） 一 1— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カル ポキサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4一アミノー N— (2—シァノ ェチル） 一 1一 （テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） 一 1H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ドと 5 _フエニル一 2—フランカルボン酸を用いて標題化合 物を得た。 収率 82%。 融点 200 - 202 °C (酢酸ェチル—へキサン） 。
ー NMR (CD C 13) ： δ 1. 5 9— 1. 80 (3H， m) ， 1. 9 9 —2. 1 2 ( 2 H, m) , 2. 1 2- 2. 3 2 ( 1 H, m) , 2. 76 (2 H, t， J = 6. 6Hz) , 4. 03-4. 1 2 ( 1 H, m) , 5. 36 ( 1 H, d d, J = 2. 3 H z , 9. 5 H z) , 6. 78 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) ， 7. 1 9- 7. 25 (1H， m) , 7. 28 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z) ， 7.
32- 7. 40 ( 1 H, m) ， 7. 4 1— 7. 52 ( 2 H, m) ， 7. 77- 7. 85 (2H, m) ， 8. 48 (1H， s ) , 10. 37 (1 H, s ) 。
実施例 505
4 - ( ( 1一べンゾフラン一 2—ィルカルボニル) ァミノ） -N- (2—シァノ ェチル） 一1— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラ 一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール - 3一力ルポキサミ ド
実施例 402と同様にして、 参考例 52で得た 4ーァミノ一 N— （2—シァノ ェチル） 一 1一 （テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2 _ィル） 一 1H—ピラゾール — 3—カルボキサミ ドと 1—ベンゾフラン一 2—力ルボン酸を用いて標題化合物 を得た。 収率 8 9%。 融点 1 92— 1 94°C (酢酸ェチルーへキサン） 。
XH-NMR (CD C 1 3) ： δ 1. 5 8 - 1. 82 ( 3 Η, m) , 1. 98 一 2. 1 3 ( 2 H, m) ， 2. 1 2— 2. 3 1 ( 1 H， m) ， 2. 77 (2H， t , J = 6. 5 H z ) , 3. 66- 3. 83 (3 H, m) , 4. 02-4. 1 2 (2H， m) , 5. 3 7 ( 1 H， d d, J = 2. 3H z, 9. 5 H z ) ， 7. 2 3— 7. 35 (2H, m) ， 7. 44 (1H， d d d, J = 1. 1 H z , 7. 1 5 H z , 8. 25 H z ) ， 7. 56 ( 1 H, s) ， 7. 63 ( 1 H, d d, J 0. 8Hz， 8. 25 H z ) , 7. 66— 7. 71 ( 1 H, m) , 8. 53 (1 H, s ) ， 10. 47 ( 1 H, s；) 。
実施例 506
4— ( (1—ベンゾフラン一 2 fルカルボニル） ァミノ） 一 N— (2—シァノ ェチル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルポキサミ ド
実施例 401と同様にして、 実施例 505で得た 4一 ( ( 1—ベンゾフラン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） 一 1— (テトラヒ ド ロー 2H—ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合物を得た。 収率 8 5%。 融点 2 3 1— 23 3°C (酢酸ェチルーへキサ ン） 。
^- MR (CD C 13) ： δ 2. 8 3 ( 2 Η, t， J = 6. 5 H z ) , 3.
57 ( 2 H, q , J 6. 3 H z ) , 7. 38 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 53 ( 1 H, t J = 7. 4Hz) , 7. 70 (1H， s ) ， 7. 80 (2 H, d d， J = 1 2. 1 Hz, 8. 3 H z ) ， 8. 38 ( 1 H, s ) ' 8. 8 7 ( 1 H, t， J = 5. 8 H z ) ， 10. 74 ( 1 H, s ) ， 1 3. 47 (1 H, s) 0 '
実施例 507
N- (2—シァノエチル） -4- ( (5—フエ二ルー 2—フロイル） ァミノ） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド
実施例 40 1と同様にして、 実施例 504で得た N— （2—シァノエチル） 一 4一 ( (5—フエニル一 2—フロイル） ァミノ） 一 1— (テトラヒドロ一 2H— ピラン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ドを用い、 標題化合 物を得た。 収率 73 %。 融点 228— 230 °C (酢酸ェチル） 。
ー NMR (CD C 1 3) ： δ 2. 84 ( 2 Η, t , J = 6. 5 H z ) , 3. 58 (2H, q, J = 6. 4Hz) ， 7. 23 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ) ， 7. 35 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z) ， 7. 43 ( 1 H, t , J = 7. 4 H z ) , 7. 54 (2 H, t , J = 7. 6H z) ， 8. 32 ( 1 H， s) , 8. 8 2.( 1 H, t, J = 5. 8 H z) ， 10. 64 ( 1 H， s ) , 13. 42 (1 H, s) 0
実施例 337〜507で得られた化合物を、 以下の表 6— 1から表 6— 13に まとめる。 なお、 表中、 略号 THPはテトラヒドロビラニルを表す。
LfZ
Figure imgf000249_0001
H H 00 H H
H H 00 H H ZH。I W-Z ε
H H 00 H H
H H 00 H H Jd— !
Figure imgf000249_0002
H H 00 H H Md-8dO-8 ε ε
H H 00 H H 2H0ZH0ZH0Md
H H 00 H H Md in
H H 00 H H to
H H 00 H H -CO 6εε
Figure imgf000249_0003
H H 00 H H ZHO d 乙 εε
Figure imgf000249_0004
989Z0£/900Zdf/X3d S89S80/900Z OAV
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
実施例 R1 R2 R3 X R4 R5 R6
420 NC(CH2)2 H H CO Ph H H
421 CF3CH2 H H CO Ph THP H
422 CF3CH2 H H CO Ph H H
423 iPrO(CH2)2 H H CO Ph THP H
424 iPrO(CH2)2 H H CO Ph H H
425 iPrO(CH2)2 H H CO , 6- Me-2 - Py THP H
426 iPrO(CH2)2 H H CO 6-Me - 2-Py H H
427 4-F-PhO(CH2)2 H H CO 6 - Me- 2 - Py THP H
428 4-F-PhO(CH2)2 H H CO 6 - Me-2-Py H H
429 iPrO(CH2)3 H H CO 6 - Me-2-Py THP H
430 iPrO(CH2)3 H H CO 6-Me - 2 - Py H H
431 (3- e-Ph)EtN(CH2)2 H H GO 6-Me-2-Py THP H
432 (3- e-Ph)EtN(CH2)2 H H CO 6 - Me - 2-Py H H
433 EtOOC(CH2)2 H H CO 6-Me-2-Py THP H y()HH H 444CF3phHCC2 H7O COMep 62 H H----—
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
X()y sHH3 HH3CHOCCH2CH H C2 COp THF 2 H--
Figure imgf000258_0001
表 6— "
実施例 R1 R2 R3 X R4 R5 R6
" 476 CH3CH(OH)(CH3)CH2CH2 H H CO 2 - Py H H
477 iPrO(CH2)2 H H CO 6-Me-3-Py THP H
478 iPrO(CH2)2 H H CO 6-Me-3-Py H H
479 CF3CH2 H H CO 6-Me-3-Py THP H
480 CF3CH2 H H CO 6-Me-3-Py H H
481 CF3CH2GH2 H H CO 6-Me - 3-Py THP H
482 CF3CH2GH2 H H CO 6 - Me - 3 - Py H H
483 NCCH2CH2 H H CO 6 - Me-3-Py THP H
484 NCCH2CH2 H H CO 6-Me - 3-Py H H
485 HOCH2CH2 H H CO 6-Me-3-Py THP H
486 HOCH2CH2 H H CO 6- e-3-Py H H
487 NCCH2CH2 H H CO 4-GI-2-Py THP H
488 NCCH2CH2 . H H CO 4-Cト 2-Py H H
489 NCCH2CH2 H H CO 4-MeOPh H H 89Z
H H l ury-ε 00 H H 2H02HOON 80S
Figure imgf000260_0001
H H Hd=>V-e 00 H H ZHOZHOON 109
H dH丄 一 ε 00 H H 3H03HOON 009
H dH丄 00 H H ZH03H00N 66fr
Figure imgf000260_0002
H dH上 Mc V-ε 00 H H 3H0ZH00N 86fr
H H
Figure imgf000260_0003
00 H H 2H02HOON 乙 6fr
H H |AJry a-S 00 H H 3H02HOON 96fr
H dH丄
Figure imgf000260_0004
00 H H ZH02H00N 96fr
H dH丄 - Z_ja-g 00 H H 2H0ZH00N
H H Md8JO-C 00 H H ZHOZHOON
H H MdedO-i' 00 H H 3H0ZH00N
H dH丄 qdsdo - ε 00 H H ZHOZHOON
H dH上 00 H H 2H03HOON
9 9d X £ m
989而 900ZdfAi:)«I S89S80/900Z OAV 表 6— 1 3
実施例 R1 R2 R3 X R4 R5 R6
" 504 NCCH2CH2 H H CO 5-Ph-2-furyl THP H
Figure imgf000261_0001
507 NCCH2CH2 H H CO 5-Ph-2-fur l H H
実験例 1
a) 実験材料
ヒ ト GSK 3 )3遺伝子のクローユングと組換えパキュロウィルスの調製
ヒト GSK 3 遺伝子のクローニングは、 ヒト脳 cDNA (クロンテック ；商 品名： QU I CK—C 1 o n e c DNA) を鎵型とし、 G e n B a n kにァク セッション番号 NM— 002093で登録されている GSK3 遺伝子の塩基配 列を参考に作製したプライマーセット ：
G S Κ 3 b -U： 5 ' -AAAGAATT C AC C ATGG AC TAC AAGG CCTT— 3' (配列番号： 1 ) および G S K 3 b— L ： 5 ' — AAAAGT C 配列番号： 2) を用いた PC R法により行った。
PCRは KOD l u s DNAポリメラーゼ （東洋紡） 添付のプロトコ一 ルに従って行った。 得られた PC R産物をァガロースゲル （1%) で電気泳動し 、.GSK3 ]3遺伝子を含む 1. 2 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 制限 酵素 E c o R Iおよび S a 1 Iで消化した。 制限酵素処理した D N Aをァガ ロースゲル （1 %) で電気泳動し、 得られた DNA断片を回収し、 制限酵素 E c o R Iおよび S a l Iで消化したプラスミド p FAS TB AC 1 (インビト ロジェン） へライゲーシヨンし、 発現プラスミド p FB— GSK3 Bを作製した 。 揷入断片の塩基配列を確認したところ、 目的の配列と一致していた。 さらに、 BAC— Ο— BAG B a c u i o v i r u s e x p r e s s i o n S y s t em (インビトロジェン） を用いて、 組換えバキュロウィルスのウィルスス トツク BAC— GSK3 Bを調製した。
組換え型 GSK 3 ]3酵素の調製 '
S f - 2 1細胞 （ィンビトロジェン） を 10 %牛胎児血清を含む 1 50m l S f — 900 I I S FM培地 （インビトロジェン） に 1 X 1 06 c e l l s/m 1 となるように播種した後、 27 °Cで 24時間培養した。 得られる培養液 に、 前述で得られた組換えバキュロウィルスのウィルスストック B AC— I KK Bをそれぞれ 1 50 μ 1添加した後、 さらに 60時間培養した。 培養液を遠心分 離 （3000 r pm、 l Om i n) して細胞を分離した後、 ？83で細胞を1回 洗浄した。 細胞を 10m lの細胞溶解緩衝液 （ 25 mMH EPES (pH 7. 5) , 1% T r i t o n X, 130 mM 塩化ナトリウム， 1 mM EDTA ， 1 mM D i t h i o t h r e i t o l , 25 mM — g l y c e r o p h o s p h a t e , P r o t e a s e i n h i b i t o r C omp l e t e ( ベーリンガー） ， 1 mM S o d i um o r t h o v a n a d a t e) に懸獨 した後、 ホモジナイザー （POLYTRON) で 20000 r pm、 30秒間処 理を 4回行い、 細胞を破碎した。 細胞の破碎液を遠心分離 （40000 r pm、 45分間） し、 得られる上清から An t i—F LAG M2 A f f i n i t y
G e 1 (シグマ社） を用いて、 GSK3 ]3を精製した。
b) 実験方法
G S K 3 阻害活性の測定
，前述にて得られた組換え型 GSK 3 ]3酵素 100 n gとダリコーゲン合成酵素 由来の基質ぺプチド （YRRAAVP P S P S L SRHS S PHQp SEDEE E (配列番号： 3 ) 、 p Sはリン酸化セリンを示す） 1 00 n gを含む 37. 5 μ ΐ反応溶液 （25mM HE P E S ( .H 7. 5) 、 10 mM 酢酸マグネ シゥム、 ImM DTT、 0. 01%ゥシ血清アルブミン （和光純薬） ） に DM SOに溶解した試験化合物を 2. 5 添加した後、 室温で 5分間保温した。 得 られる混合液に AT Ρ溶液 （2. 5 Μ ATP) を 10 /z l添加し、 室温で 3 0分間反応させた後、 反応溶液に K i n a s e G l o R e a g e n t (プロ メガ） を 50 μ 1添加して反応を停止させた。 室温で 1 0分間反応させた後、 A RVO mu 1 t i 1 a b e 1 c o u n t e r (パーキンェノレマーライフサイ エンス） を用いて発光量を測定した。 発光量を 50%阻害するのに必要な試験化 合物の濃度 （ I C50値） を PR I SM3. 0 (グラフパッドソフトウェア） に て算出した結果を表 7に示す。 oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
敦 72334 00002222222233333356666666117777777777034593450440472678235675923589235689 117711
実施例 N o I C50 (nM) 実施例 N o I C50 (n ) 実施例 N o I C50 (nM) 実施例 N o I C50 (nM)
<<3くく <<2くく 2くくくくくくくくく 2くくくく 2くくくくくくく 2くく1くくく 1
000000000000035900000000400000000000 779901
oo 0000000000000000000000000000000
000000000111111111111111111111111111111111
000000 888888999222224422233333333344111111
4404735797892356923693580417-923567835 1111 くくくく3くくくく 22くくくくくくくくく 4 11くくくくくくくくくくく 1111く 11
000000000004000000000 659232800000000077551
ooo oo ooo ooo o oooooooo o o o o ooo o o 223333333333333333333333333333 111111111111
444044555555666923334444444455555555556666
02459020523404 8967777895678923568903111721
33く 2くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく 113221
§§§|^4000 8004000000000000000000000000000001
9483 o oo o 00000000000000000000000000000
4 33333333333333333333334444444444444.........
0 6666668888888899999777777772222211111111
40404445689235682359359235680--7726811111/ / . くくくくくくくくくくくくくくVくくくくくくくくくくくくくくく <<くくくくくくく 11 ^ 0000000000000000000000000000000000000000 ) 0000000000000000000000000000000000000000
実験例 2 神経細胞死抑制活性の測.定
TP— 14妊娠 SDラット （日本クレア） の胎児より大脳皮質を取り出し、 神 経細胞培養システム （住友ベークライト） を用いて神経細胞を調製した。 大脳皮 質を細胞分散液キットに含まれる酵素液 （住友ベークライト） に入れ、 37°Cで 30分間インキュベートした。 ピペッティングすることにより、 細胞を懸濁した 。 1000 r pmで 5分間遠心し、 細胞を集めた。 上清を廃棄し、 細胞分散液 （ 住友ベークライ ト） を入れ、 ピペッティングすることにより、 細胞を懸濁した。 除去液 （住友べ一クライト） の上に細胞懸濁液を乗せ、 1000 r pmで 5分間 遠心し、 細胞を集めた。 上清を廃棄し、 神経細胞培養液 (住友べ一クライト) で 細胞を懸濁し、 100 / 1をポリ Dリジン 'ラミニン 96ゥエルプレート （べク トンディッキンソン） へ l x l 05 c e l l s /w e 1 1 となるように播種した 。 その後、 該プレートを 37°Cで 4日間、 炭酸ガスインキュベータ一中で培養し た。 該 96ゥエルプレートに試験化合物を 50 μ 1添加し、 LY294002を 終濃度 50 μΜとなるように 50 μ L/w e 1 1添加した。 その後 24時間、 炭 酸ガスインキュベータ一中で培養した。 その後培地を 100 μ 1抜き取り、 C e 1 1 T i t e r G 1 。溶液 （プロメガ） を 100 /x 1添加することで、 生細 胞量を測定した。 神経細胞死を 50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度 （I C50値） を P R I SM3. 0 (グラフパッドソフトウェア） にて算出した。 結 果を表 8に示す。
[表 8 ]
実施例番号 I C 50値 (nM)
79 70
98 440
実験例 3 培養肝細胞を用いた糖放出抑制作用の測定
H4 I I E— C 3細胞 （ラット肝由来） を 24穴または 96穴コラーゲンコー トプレート （ファルコン社製） に播種し、 s u b— c o n f 1 u e n t状態まで 1 0 % F B S、 25 mM G l u c o s e含有ダルべッコゥ変法ィ一グル培地 (DMEM : G I B CO社製） 中で培養した。 その後ー晚 0%FB S、 5. 6m M G l u c o s e含有 DMEMで s t a r v a t i o n処理した後、 Ι Ο μΜ に調整した試験化合物と糖産生刺激剤 （D e x ame t h a s o n e (500 η Μ) 、 8 C P T - c AMP (0. 1 mM) ) を加えた DMEMに交換し、 5時間 前処置した。 PB Sで洗浄後、 試験化合物と糖産生刺激剤を添加した P h e n o 1 R e d— f r e e、 G l u c o s e - f r e eの DMEMにて 3時間培養し 培地中に放出された G 1 u c o s e量を測定した。 G 1 u c o s e測定には、 M o l e c u l a r P r o b e s社製のグノレコース測定キット （A— 22 1 8 9) を使用した。 得られた糖放出抑制活性の結果を以下に示す。 なお、 糖放出抑 制活性は、 G S K 3 阻害剤無添加群の放出グルコース量を 1 00 %とした時の 相対値で示した。
実施例 3 8 7 6 9%
実施例 4 1 2 7 4%
実施例 4 1 3 6 4%
実施例 4 1 6 6 2%
実施例 4 2 0 6 2%
実施例 4 2 6 5 5%
実施例 4 3 0 7 6%
実施例 4 5 5 7 9%
実施例 4 7 0 7 5%
実施例 4 8 0 6 9%
産業上の利用可能性
本発明のピラゾール化合物は、 GSK— 3 関連病態または疾患の予防 '治療 剤として有用である。
本出願は、 日本で出願された特願 2005— 03 3356およぴ特願 2005 - 37096 2を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
1, 式
Figure imgf000267_0001
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイル基を ；
Rbは、 置換されていてもよいァシルアミノ基を示す。 ]
で表される化合物またはその塩 （但し、 以下の化合物を除く。 ） ；
1) N—メチルー 2, 5—ジメチルー 4— { 2 - [4一 （4—ニトロフエノキ シ） フエエル] ァセチルァミノ } — 2 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、
2) N—メチルー 4一 { 2 - [4 - (4一クロロフエノキシ) フエニル] ァセチ ルァミノ } -2, 5—ジメチル _ 2 H—ピラゾール一 3—カルポキサミ ド、
3) N- ( 9—メチルー 4—ォキソ一 1—フエニル一 3 , 4, 6, 7—テトラヒ ドロ一 [1'， 4] ジァゼピノ [6, 7 , 1— h i ] ィ ン ドール— 3—ィル) 一 4 —ァセチルアミノー 2, 5 _ジメチルー 2.H—ピラゾール一 3—カルポキサミ ド
4) N—フエ二ノレ一 4—ベンゾィルァミノー 2—ェチノレー 5—メチノレ一 2 H—ピ ラゾールー 3—カルポキサミ ド、
5) N—フエエノレー 2ーェチノレー 5—メチノレ一 4― ( 2—二 ト 口べンゾイノレアミ ノ） 一 2 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、
6) N— （4—クロロフ土-ノレ） 一 2—ェチノレー 5—メチノレー 4 _ (4_-トロ ベンゾィルァミノ） 一 2 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、
7) N—フエ二ノレ一 2ーェチノレ一 5—メチノレー 4 - (4—メチノレべンゾイノレアミ ノ） 一 2H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、
8) N—メチル一 N— ( 2—フエ二ルー 2 H—ピラゾール一 3—ィル） 一4—ァ セチノレアミノ一 2—ェチノレー 5—メチノレー 2 H-ピラゾーレー 3—力ノレボキサミ ド、、
9) N—メチノレー N— ( 5—メチノレ一 2—フエ-ノレ一 2 H—ピラゾーノレ一 3—ィ ル） 一 4—ァセチルァミノー 2—ェチル一 5—メチルー 2 H—ピラゾールー 3 - 力ルポキサミ ド、
10) N—メチルー N— （2—メチル一 2 H—ピラゾールー 3—ィル） 一4—ァ セチルァミノ一 2ーェチルー 5—メチルー 2 H-ピラゾールー 3一カルボキサミ ド、、
1 1) N— (2, 5—ジメチル一 2H—ピラゾールー 3—ィル） 一 N—メチルー 4ーァセチルァミノー 2—ェチル一 5—メチル一 2 H—ピラゾールー 3一カルボ キサミ ド、
1 2) N- (4— t e r t—プチノレべンジノレ） 一 4—ァセチノレアミノー 2， 5— ジメチルー 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
1 3) N- (4— t e r t—ブチノレベンジル） 一4— ( 2—クロロアセチノレアミ ノ） - 2, 5—ジメチル一 2 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、
14) N— (4— t e r t—プチノレべンジノレ） 一 4—ベンゾイノレアミノー 2 , .5 —ジメチル'一 2 H—ピラゾールー 3—力ルポキサミ ド、
1 5) N, N—ジメチノレー 4一メタンスノレホニノレアミノー 1ーメチノレー 5— [ 1 ーメチルー 2， 5—ジォキソ一 4— ( 1—フエニルプロピルァミノ） 一 2， 5— ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ] 一 1 H—ピラゾールー 3—カルボ キサミ ド、
1 6) N, N—ジメチル一 5— [2， 5—ジォキソ一 4一 （1一フエニルプロピ ルァミノ） 一 2， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ] 一 4—メタ ンスルホニルァミノ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミ ド、 1 7) N, N—ジメチル一 5— (4—クロロー 1—メチノレ一 2 , 5—ジォキソ一 2， 5—ジヒ ドロ _ 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァミノ） 一4—メタンスルホニル アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド、 18) N, N—ジメチノレー 5— （4一クロ口一 1—メチノレー 2， 5—ジォキソー 2 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ノレ一 3—イノレアミノ） 一 4—メタンス /レホニノレ ァミノ一 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミ ド。
2. 式 （1。） で表される化合物が、
式
Figure imgf000269_0001
(I)
[式中、
R1は、 置換されていてもよい炭化水素基、 または置換されていてもよい複素環 基を示し、
R2は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいは R1と R2は、 隣接する窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよ い含窒素複素環を形成し；
R3は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化水素基を；
R4は、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置 換されていてもよいヒドロキシ基、 または置換されていてもよいアミノ基を； 環 Aは、
式
Figure imgf000269_0002
(式中、 R5は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 または置換され ていてもよいァシル基を； R6は、 水素原子、 または置換されていてもよい炭化 水素基を示す。 ）
で表されるピラゾール環を；および
Xは、 カルボニル基、 またはスルホ二ル基を示す。 ]
で表される化合物である請求項 1記載の化合物。
3. R 2が水素原子である請求項 2記載の化合物。
4. R1が、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 置換されて いてもよいチォ基、 置換されていてもよいスルフィエル基、 置換されていてもよ ぃスルホニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 および 置換されていてもよいカルボニル基から選択される 1〜 5個の置換基でそれぞれ 置換されていてもよい、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケュル基、 または C2_6 アルキニル基である請求項 2記載の化合物。
5. R1が、
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) アミノ基；
(4) ニトロ基；
(5) シァノ基；
(7) モノ一又はジ一 6アルキルーァミノ基；
(8) モノー又はジー。6_14ァリール一アミノ基；
(9) モノー又はジー C7— 16ァラルキルーァミノ基；
(10) N—C — 6アルキル— N— C6一 14ァリール—アミノ基；
(1 1) N— Ci— 6アルキル一 N_ (C — 6アルキル—C6— 14ァリール） —アミ ノ基； -
(12) N—〇卜 6アルキル一 N— C7_167ラルキル一アミノ基；
(14) ノヽロゲン化されていてもよい C — 6アルコキシ基；
(1 5) — 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルキルチオ基； (1 8) エステル化されていてもよいカルボキシル基； (1 9) カノレバモイノレ基；
(20) チォカルバモイル基；
(21) モノー又はジ一 — 6アルキル—力ルバモイル基；
(22) モノ一又はジ一C6— 14ァリール一力ルバモイル基；
(23) モノ一又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
(24) カルボキシル基で置換されていてもよい C卜 6アルキル—カルボニルァ ミノ基；
(25) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C卜 6アルキル基、 モノー又はジー — 6アルキル一アミ ノ基、 じ6_14ァリール基、 モノ一又はジーじ6_14ァリール一アミノ基、 C3_8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ一 Ci— 6アルコキシ 基、 C — 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 Ci— 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノー又はジ一 — 6アルキル—カルパモイル基、 モノー又 はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー Ci— 6アルキル—スルファモイル基およびモノー又はジ一 C6— 14ァリ一ルース ノレファモィ'ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 — ァリールォキシ基；
(27) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ノヽロゲ ン化されていてもよい — 6アルキル基、 モノ一又はジ一 Ci— 6アルキル一アミ ノ基、 C6一 14ァリール基、 モノー又はジー C6— 14ァリール一アミノ基、 C3— 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ アルコキシ 基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 Ci— 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジ _C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ一又 はジー c6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジ— Cj— 6アルキル—スルファモイル基およびモノー又はジ一 C6_14ァリ一ルース ノレファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素 環ォキシ基；
(31) ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい Ci— eアルキル基、 モノー又はジ一 C 6アルキルーァミ ノ基、 C6_14ァリール基、 モノー又はジ一 C6— 14ァリール一アミノ基、 C3_8 シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ— C — 6アルコキシ 基、 C卜 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジー — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジー C6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一又はジー C — 6アルキル一スルファモイル基およびモノ一又はジ一C6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7
-isァラルキルォキシ基；
(32) C アルキルスルホニルォキシ基；
(33) トリ一じ 6アルキル—シリルォキシ基；
(34) 含窒素複素環一カルボニル基；
(35) C'6— 14ァリール一カルボ-ル基；
(36) C6— 14ァリールーチォ基；
(37) ハロゲン化されていてもよい C6— 14ァリール一スルホニル基；
(38) 含窒素複素環一スルホニル基；および
(39) シァノ基で置換されていてもよい含窒素複素環一アミノ基
から選択される 1〜 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、 C — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 または C2— 6アルキエル基である請求 項 2記載の化合物。
6. R1が、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されて いてもよいチォ基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 およ ぴ置換されていてもよいカルボニル基から選択される 1〜 5個の置換基で置換さ れていてもよい C _ 6アルキル基である請求項 2記載の化合物 c
7. R1が、
1) ハロゲン原子；
2) ヒ ドロキシ基；
3) アミノ基
4) ニトロ基
5) シァノ基
7) モノー又はジ一じ アルキル一ァミノ基；
8) モノ一又はジ一 C6— 14ァリールーァミノ基；
9) モノー又はジー C7一 16ァラルキルーァミノ基；
10) N— C — 6アルキル— N_C6— 14ァリール一ァミノ基；
N—じ 6アルキル— N— (C^ 6アルキル—C6— 14ァリール） —アミ ノ基；
12 N— 6アルキル一 N_C7— 16ァラルキル一ァミノ基；
14 ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基；
15 C — 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルキルチオ基； 18 エステル化されていてもよい力ルポキシル基；
19 カノレバモイノレ基；
20 チォカルバモイノレ基；
21 モノー又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイル基；
22 モノー又はジー C 6一 14ァリール一力ルバモイル基；
23 モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
24 力ルポキシル基で置換されていてもよい C — 6ァルキル一力ルポニルァ ミノ基；
(25) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノ一又はジー — 6アルキル一アミ ノ基、 。6_14ァリール基、 モノ一又はジー C6— ァリールーァミノ基、 C3— 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一〇 — 6アルコキシ 基、 C — 6アルキルチオ基、 — 6アルキルスルフィニル基、 Ci— 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ—又はジ一 C アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ一 C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー文はジー
C 6アルキル—スルファモイル基およびモノー又はジ一 c6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6
- 14ァリールォキシ基；
(27) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノー又はジー C — 6アルキル一アミ ノ基、 C6一 14ァリール基、 モノー又はジ一 C6_14ァリールーァミノ基、 C3一 8 シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 アルコキシ一 C — 6アルコキシ 基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C卜 6アルキルスルフィエル基、 C — 6アルキルス ルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジ一C — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノー又 はジ _C6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノー又はジ一 C — 6アルキルースルファモイル基およびモノー又はジー C6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個.の置換基で置換されていてもよい複素 環ォキシ基；
(31) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基、 モノー又はジー C — 6アルキル一ァミ ノ基、 C6— 14ァリール基、 モノー又はジ一 C6_14ァリールーァミノ基、 C3— 8 シクロアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ— 6アルコキシ 基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 — 6アルキルス /レホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チ ォカルバモイル基、 モノ一又はジ— — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ—又 はジ _c6— 14ァリール—力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ—又はジー C — 6アルキル一スルファモイル基およびモノー又はジー C 6— 14ァリ一ルース ルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7
6ァラルキルォキシ基；
(32) — 6アルキルスルホニルォキシ基；
(33) トリ— 6アルキル—シリルォキシ基；
(34) 含窒素複素環—カルボュル基；
(35) C6— 14ァリール—カルボニル基；
(36) C6— 14ァリール一チォ基；
(37) ハロゲン化されていてもよい C6— 14ァリ一ルースルホニル基；
(38) 含窒素複素環一スルホニル基；および
(39) シァノ基で置換されていてもよい含窒素複素環一アミノ基
から選択される 1〜 5個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい 6ァ ルキル基である請求項 2記載の化合物。
8. R3が水素原子である請求項 2記載の化合物。
.9. R4が置換されていてもよい C6_14ァリール基または置換されていてもよ い複素環基である請求項 2記載の化合物。
10. R'5が水素原子である請求項 2記載の化合物。
1 1. R6が水素原子である請求項 2記載の化合物。
1 2. R5および R6が水素原子である請求項 2記載の化合物。
1 3. Xがカルボニル基である請求項 2記載の化合物。
14. 以下から選択される請求項 2記載の化合物：
N— (3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1 H—ピラゾー ノレ一 4—ィル） ピリジン 2—力ルポキサミ ド；
N-(3 - ( ( ( 2—シァノエチル) ァミノ） カルボニル) 一 1 H—ピラゾー ノレ一 4—ィノレ）一6—メチノレピリジン一 2—力ノレボキサミ ド；
N- (3- ( ( (3, 3， 3—トリフルォロプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピラゾール一 4一ィル） ピリジン一 2 _カルボキサミ ド； 4一 （ベンゾィルァミノ） 一 N— (2—シァノエチル） _ 1H—ピラゾールー 3一力ルポキサミ ド；
N— (3— （ （ （3—イソプロポキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H ーピラゾールー 4一ィル） 一6—メチルピリジン一 2—力ルポキサミ ド；
N— ( 2—シァノエチル) —4一 （2—フロイルァミノ） 一 1H—ピラゾール 一 3—カルボキサミ ド；
N— (3— （ （ （3—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） カルボニル） 一 1 H—ピ ラゾーノレ一 4一ィル) ピリジン一 2—力ルポキサミ ド；
N— (3— ( ( (2—イソプロポキシェチル） ァミノ） 力ルポニル） 一 1 H— ピラゾーノレ一 4ーィノレ） 一 6—メチノレニコチンァミ ド ；
6—メチル一N— （3— ( ( (2， 2， 2—トリフルォロェチル） ァミノ） 力 ルポニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） ピリジン一 3—力ルポキサミ ド；お よび
N— （3— ( ( (2—シァノエチル） ァミノ） カルボニル） 一 1H—ピラゾー ノレ一4—ィル） 一 6—メチルピリジン一 3—カルボキサミ ド。
1 5. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
16. 請求項 1記載の化合物または請求項 1 5記載のプロドラッグからなる医 薬。 .
1 . 請求項 1記載の化合物または請求項 1 5記載のプロドラッグを含有する 。31：— 3 ]3阻害剤。
1 8. 請求項 1 7記載の G S K— 3 β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。 1 9. 請求項 1記載の化合物または請求項 1 5記載のプロドラッグを含有する 神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療剤。
20. 請求項 1記載の化合物または請求項 1 5記載のプロドラッグを含有する 血糖低下剤。
21. 式
Figure imgf000277_0001
[式中、.
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を；
Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する G SK— 3 β阻害剤。
22. 請求項 21記載の G SK-3 β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。 23. 請求項 21記載の G S - 3 ^阻害剤を含有する神経変性疾患または糖 尿病の予防 ·治療剤。
24. 請求項 21記載の G SK- 3 ^阻害剤を含有する血糖低下剤。
.25. 式
Figure imgf000277_0002
do)
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む G SK- 3 i3阻害方法。
26. 式
Figure imgf000278_0001
do)
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； R aは、 置換された力ルバモイルを；
R bは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む神経幹細胞分化促進方法。
2 7 . 式
Figure imgf000278_0002
. d o)
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を；
R aは、 置換された力ルバモイルを；
R bは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療方法。
2 8 . 式
Figure imgf000278_0003
(1。)
[式中、 環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を；
Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを対象に投与すること を含む血糖低下方法。
29. GSK— 3 )3阻害剤の製造のための式
Figure imgf000279_0001
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール:
Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で.表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
30. 神経幹細胞分化促進剤の製造のための式
Figure imgf000279_0002
[式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を； Raは、 置換された力ルバモイルを；
Rbは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す ώ ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
31. 神経変性疾患または糖尿病の予防 ·治療剤の製造のための式
Figure imgf000280_0001
[式中、，
環 Α。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール: R aは、 置換された力ルバモイルを；
R bは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
3 2 . 血糖低下剤を製造するための式
Figure imgf000280_0002
[.式中、
環 A。はさらに 1または 2個の置換基を有していてもよいピラゾール
R aは、 置換されたカルパモイルを；
R bは、 置換されていてもよいァシルァミノを示す。 ]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
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