WO2006082872A1 - １－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール誘導体 - Google Patents

１－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール誘導体 Download PDF

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WO2006082872A1
WO2006082872A1 PCT/JP2006/301727 JP2006301727W WO2006082872A1 WO 2006082872 A1 WO2006082872 A1 WO 2006082872A1 JP 2006301727 W JP2006301727 W JP 2006301727W WO 2006082872 A1 WO2006082872 A1 WO 2006082872A1
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group
alkyl
reaction
compound
synthesis
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PCT/JP2006/301727
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Inventor
Yuichi Suzuki
Koichi Ito
Atsushi Sasaki
Koshi Ueno
Daisuke Shinmyo
Miyuki Sakai
Hiroki Ishihara
Atsuhiko Kubota
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention has an excellent therapeutic or preventive effect on dysuria 1 (piperidine
  • Urination is a type of mechanism (urine collection, urination) in which urine generated by filtration, reabsorption, and secretion in nephrons is excreted through the ureter, bladder, and urethra.
  • the urine storage mechanism is controlled by the smooth muscles of the bladder neck and sphincter urethra under sympathetic nerve control, while the urination mechanism is a reflex through the parasympathetic nerve (such as the pelvic nerve).
  • serotonin is a physiologically active amine known as a neurotransmitter, and from the past, this amine has a smooth muscle relaxation action, platelet aggregation action, gastrointestinal function regulation action in the periphery, body temperature regulation in the center, Appetite, sleep, pain, sexual behavior, anxiety, depression, cognition and memory, etc. It is known to be involved in various functions.
  • Patent Document 1 describes an interaction with 5-HT receptor.
  • 2 and 3 include compounds with affinity for the 5-HT receptor in the treatment of lower urinary tract symptoms.
  • R represents a hydrogen atom or the like; R represents a hydrogen atom or the like; R represents a halogen atom or the like]
  • B represents a monocyclic aryl group or the like.
  • the receptor antagonist has been reported to suppress the micturition reflex as measured by rhythmic bladder contraction cystometry.
  • 5-HT receptor partial agonists have a micturition reflex corresponding to the degree of operability they have.
  • Non-Patent Document 2 J. Pharmacol. Exp. Ther., 290: 3, 1258-69 (1999)
  • a compound having 1A synergy is expected as a new therapeutic agent for dysuria based on a novel mechanism of action (see, for example, Non-Patent Document 3: Drugs 63 (23), 2595-611 (2003)).
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-114684.
  • Ar 1 ring represents a benzene ring
  • D represents a nitrogen atom
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or the like, or represent a ring containing X together by a bond
  • m represents 0 or an integer of 1 to 6.
  • Patent Document 6 An indole derivative having a piperidine ring has been disclosed as an agent for treating or preventing lower urinary tract symptoms (see, for example, Patent Document 6: WO 2005/108389).
  • Patent Document 6 only a derivative in which the nitrogen atom of the piperidine ring has a bicyclic group is disclosed, and a derivative in which the nitrogen atom of the piperidine ring has a monocyclic group or the like is specifically disclosed. It is not disclosed.
  • the receptor antagonism and treatment of lower urinary tract symptoms particularly An object of the present invention is to provide a compound capable of exhibiting further excellent action in prevention. Means for solving the problem
  • the present inventors have investigated the synthesis of a compound having 5-HT receptor binding ability and its pharmacological activity.
  • the 1- (piperidine-4-yl) -1H-indole derivative according to the present invention showed excellent 5-HT receptor antagonism and lower urinary tract symptoms, particularly, Urine collection
  • a 1- (piperidine-4-yl) -1H-indole derivative having the following formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • R1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group or a hydroxyl group
  • R3 is the formula
  • R4a, R4b, R4c, R5b, R5c, R6a, R6c, R7a, R7b, R8c and R9a are the same or different and represent a group selected from the following group A1, R8b and R9b are C alkyl
  • a 1-6 group or the following B1 group force is also selected, which is substituted with 1 or 3 groups, and may represent a phenyl group. (However, the compounds in which R4a, R4b and R4c are all hydrogen atoms and the compounds in which R6a and R6c are all hydrogen atoms are excluded.).
  • (9) substituted with 1 or 3 groups selected from the following group B1, may be a phenyl group
  • R1 is a hydrogen atom
  • R2 is a hydrogen atom
  • R3 represents a formula
  • R3 represents a formula
  • R4a, R4b and R4c are the same or different and represent a group selected from the following group A2).
  • C alkyl group (the C alkyl group includes a hydroxyl group, a cyano group, a C alkoxy group,
  • R3 represents a formula
  • V may be 5 !, represents a 6-membered heterocyclic group or heteroaryl cyclic group, X represents a single bond, one (CH 3) one group (m represents 1 to 3), Oxygen atom, carbo group, mono (CH) C
  • R4a, R4b and R4c are the same or different and represent a group selected from the following group A4).
  • R4a, R4b and R4c are the same or different and represent a group selected from the following group A5).
  • R24 force is one group selected from the following group D1 (this group is 1 to 3 groups in which C1 group force is also selected) May be substituted.)
  • R24 force is a group selected from the following D2 group forces (the group is selected from 1 to 3 groups in which the C2 group force is also selected) It may be substituted with).
  • [12] the compound described in any one of [1] to [11] or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is effective.
  • a pharmaceutical composition containing as an ingredient.
  • the compound according to any one of [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is contained as an active ingredient.
  • An agent for treating or preventing urinary storage symptoms is provided.
  • [0033] in another embodiment of the present invention [15] the compound according to any one of [1] to [11] or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is effective. Contains as an ingredient An agent for treating or preventing frequent urination or urinary incontinence is provided.
  • the term “lower urinary tract symptom” used in the present specification is a general term for disorders related to a urinary storage mechanism and disorders related to a urine discharge mechanism.
  • the term “frequent urination” used in the present specification refers to a symptom in which the frequency of urination has increased
  • the term “urinary incontinence” used herein refers to involuntary urine. This refers to symptoms that are involuntarily discharged, including involuntary urination, ureteral urinary incontinence, tension urinary incontinence, reflex urinary incontinence, and overflowing urinary incontinence.
  • the term “urine storage symptom” used herein refers to symptoms including frequent urination, urgency, urinary incontinence, and the like.
  • halogen atom used in the present specification is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a preferred atom is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C alkyl group means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an i-pentyl group, or a neopentyl group.
  • N-hexyl group 1 methylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethyl Linear or branched, such as propyl group, 1-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2 dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,3 dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group An alkyl group and the like.
  • a preferred group is a methyl group or an ethyl group.
  • C alkoxy group means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a branched alkyl group in which a hydrogen atom is replaced by an oxygen atom such as a methoxy group, an ethoxy group, an n propoxy group, an i propoxy group, a sec propoxy group, an n butoxy group, an i-butoxy group, sec Butoxy group, tert butoxy group, n-pentyloxy group, i pentyloxy group, sec pentyloxy group, tert pentyloxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2-methylbutoxy group 1,2-dimethylbutoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,3 Dimethylbutoxy group, 2-methylpentyloxy group , 3-methylpentyloxy group, hexyloxy group and the like
  • di (C alkyl) amino group means two waters of an amino group.
  • a group in which the elementary atom is substituted with a C alkyl group for example, N, N dimethylamino group
  • N-methyl-N-methylamino group N, N-deethylamino group, N-methyl-N-propylamino group, N-ethyl-N-propylamino group, N, N dipropylamino group, N-butyl-N-methylamino group, N-butyl-N Ethylamino group, N-Butyl-N-propylamino group, N, N-Dibutylamino group, N-Methyl-N-pentylamino group, N-ethylyl-N-pentylamino group, N-pentyl-N-propylamino group, N-Butyl N-pentylamino group, N , N Dipentylamino group, N Hexyl N—Methylamino group, N Ethyl N Hexylamino group, N Hexyl N Propylamino group, N Butyl-N Hexylamino group
  • di (C alkyl) aminocarbonyl group means aminocarbonyl
  • C alkylcarbonyl group refers to the above-mentioned “C alkylalkyl group”.
  • Preferred groups are acetyl and propiol.
  • C alkylsulfol group means a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched-chain alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, S-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl , Isopentylsulfol, 2-methylbutylsulfol, neopentinolesnorefononole, 1-ethinorepropinolesnorefononole, hexinoresnorefononole, 4-methylpentylsulfo- , 3 methylpentylsulfonyl, 2-methylpentylsulfonyl, 1 methylpentylsulfonyl, 3, 3 dimethylbut
  • 6-membered heteroaryl group or heteroaryl cyclic group refers to 5 to 5 containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and nitrogen atoms.
  • 6-membered heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, oxopyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, Examples thereof include an isothiazolyl group, pyrazolonyl group, piperazinyl group, oxopiperazinyl group, piperidyl group, morpholinyl group, viral group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyridonyl group and triazolyl group.
  • Preferred cyclic groups are pyrrolidyl group, oxopyrrolidyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, piperazyl group, oxopiperazinyl group, piperidyl group, morpholinyl group, pyridyl group or pyridonyl group.
  • C alkoxy-C alkyl group means the above-mentioned definition " Any hydrogen atom in “c alkyl group” is substituted with the above-defined “c alkoxy group”.
  • the “C alkoxy C alkyl group” includes a methoxymethyl group, methoxy
  • hydrohalates eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • inorganic acids eg, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, Salt, bicarbonate, etc.
  • organic carboxylates eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, kenate, etc.
  • organic sulfonates eg methanesulfonate
  • amino acid salts for example, aspartate, glutamate, etc.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • all geometrical isomers generated in the structure of the compound are based on asymmetric carbon.
  • any isomers such as optical isomers, stereoisomers, tautomers, and isomer mixtures, which are not limited to the description of the formula for convenience, and may be mixtures. Therefore, there is no limitation in the present invention, and any of them includes an asymmetric carbon atom in the molecule and an optically active substance and a racemate may exist.
  • a crystalline polymorph may exist, but it is not limited in the same manner, and any single crystal form or a mixture thereof may be a hydrate other than an anhydride.
  • the compound having the formula (1) according to the present invention can be produced according to the method described below.
  • the compound represented by the formula (1) is synthesized, for example, according to the following production method 1 to production method 4 and the like.
  • the “room temperature” described below refers to the vicinity of 15 to 30 ° C.
  • R represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or a lower group such as a benzyl group.
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R represents a hydrolyzable group
  • a methyl group, an ethyl group, etc., and P is a deprotectable protecting group for an amino group.
  • a benzyloxycarbonyl group, a tert-butyloxycarboxyl group, and the like, and R 2 and R 3 have the same meaning as described above.
  • [Production method 1] is a compound of formula (1) according to the present invention, which is obtained by using compound (1-1) as a raw material and passing through a multi-step process of [Step 1-1] to [Step 1-6]. A method for producing a compound.
  • Compound (11) can also be produced from commercially available products according to methods known to those skilled in the art.
  • Compound (12) and compound (1-6) may be commercially available products, or can be produced from commercially available products by methods known to those skilled in the art.
  • Compound (1-9) can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art, and can also be produced using the method described in the production examples in the examples.
  • Step 11 is a step of obtaining compound (13) by reductive amination of compound (1-1) and compound (1-2).
  • the reaction in this step is a reductive amination reaction between a carbonyl compound and an amine compound, and can be performed under the same conditions as those usually used.
  • the reduction reaction in this step is not particularly limited.
  • borane, borohydride complex examples thereof include a reductive amination reaction with a reducing agent such as a compound, and a catalytic reduction reaction in a hydrogen atmosphere using a metal catalyst.
  • a reductive amination reaction using a borohydride complex compound for example, W. S. Emerson, Organic Reactions, 4, 174 (1948), Shi. F. Lane, synthesis, 135 (1975), JC Ctowell and SJ Pedegimas, Synthesis, 127 (1974), AF Abdel-Magid, KG Carson, BD Harris, CA Maryanoff and RD Shah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849 (1996).
  • the methods described can be listed.
  • the borohydride complex compound for example, sodium borohydride, cyanide sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like can be used.
  • the strong acid is not particularly limited, but preferably, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as acetic acid, zinc chloride, boron trifluoride jetyl ether complex, titanium (IV) tetraisopropoxide.
  • Lewis acids such as
  • Compound (12) is 0.8 to 2.5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (11).
  • the borohydride complex compound is used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (11).
  • the reaction time of this process is not specifically limited, Usually, it is 0.5 to 48 hours, Preferably it is 0.5 to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually from 78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from ice cooling to room temperature.
  • the solvent used in the catalytic reduction reaction under a hydrogen atmosphere is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane, etc. Is mentioned.
  • the metal catalyst used in the reaction include noradium, platinum oxide, Raney nickel and the like.
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 ⁇ 24 hours.
  • the reaction conditions of this process are not specifically limited, It can carry out at room temperature-the reflux temperature of a solvent, normal pressure-150 atmospheres, Preferably it is room temperature-60 degreeC, and normal pressure-5 atmospheres.
  • Step 1-2 is a step of cyclizing compound (1-3) with an acid to obtain compound (1-4).
  • compound (1-4) For example, Coe, JW; Vetelino, MG; Bradlee, MJ; Tetrahedron Lett., 37 (34), 6045-6048 (1996), Arai, E .; Tokuyama, H .; Linsell MS; Fukuya ma, T .; Tetrahedron Lett., 39 (1), 71—74 (1998), Tishler, AN, Lanza, T.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • water, water and methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1, 4 Examples thereof include a mixed solvent with an organic solvent such as dioxane, benzene and toluene, or an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, benzene and toluene.
  • an appropriate acid can be reacted in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • Examples of the acid to be used include acetic acid, hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, p toluenesulfonic acid, p toluenesulfonic acid, pyridinium salt, camphorsulfonic acid, and the like. It is done.
  • the reaction time of this step is not particularly limited, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • [Step 11] and [Step 12] can also be carried out in one pot without isolating compound (13).
  • Step 13 is a step of obtaining compound (15) by alkaline hydrolysis of compound (14) as fcO.
  • a base such as sodium hydroxide is added to the solution of compound (14), stirred for several hours to 1 day, and then treated with an acid such as citrate solution, for example, to give compound (15) Can be obtained.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, etc. Can be mentioned.
  • the base to be used is not particularly limited.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like are preferable.
  • the amount of the base to be used is 1 equivalent to large excess, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (14).
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 24 hours, and preferably 1 to 6 hours.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • ester is a benzyl ester or a aryl ester
  • conditions generally used for deprotection of the protecting group of the carboxylic acid compound for example, T. W. Green and P.
  • Carboxylic acid can be obtained under the same conditions as described in G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic and hemistry, second edition, John Wiley & Sons (1991), p.248-251.
  • Step 14 is a step of obtaining compound (1-7) by condensing compound (15) and compound (1-6) using a condensing agent.
  • the condensation reaction of compound (1-5) and compound (16) using a condensing agent can be carried out under the same conditions as those usually used described in the following documents.
  • Known methods include, for example, Rosowsky, A .; Forsch, RA; Moran, R, G .; Freisheim, JH; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M. Brossi, A .; Flippen- Anders on, JL; Heterocycles, 32 (10), 1969-1972 (1991), Romero, D ⁇ .; Morge, RA; Biles, C; Berrios— Pena,
  • the compound (16) may be free or a salt.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • CDI N, N'-carbodiimidazole: ⁇ (1 ⁇ -1, 2, 3 benzotriazole-1-yloxy (tri (dimethylamino)) phosphor Hexafluorophosphate), WSC (1 ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride), DCC (1,3 dicyclohexylcarbodiimide), jetyl phosphoryl cyanide and the like.
  • Compound (16) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess relative to compound (15). Further, if necessary, 1 equivalent to a large excess of an organic base such as triethylamine may be calorieated.
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, and preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw materials, the solvent and the like to be used and is not particularly limited, but is preferably from ice cooling to the solvent reflux temperature.
  • Compound (1-7) can also be produced from compound (15) and compound (16) by the method described in the following alternative method (1) or (2).
  • compound (17) can be obtained by reacting the mixed acid anhydride with compound (16).
  • Mixed acid anhydrides can be synthesized by means known to those skilled in the art. For example, in the presence of a base such as triethylamine, compound (1-5) and, for example, chloroformate such as chloroethyl formate are reacted. Done in. The chloroformate and base are used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (1-5).
  • the reaction temperature for the above reaction is not particularly limited, but is usually 30 ° C to room temperature, and preferably 20 ° C to room temperature.
  • the step of condensing the mixed acid anhydride and the compound (16) includes, for example, reacting the mixed acid anhydride and the compound (16) in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide or the like. Is done. Compound (16) is 1 against mixed acid anhydride Equivalent to large excess is used.
  • the reaction time in the condensation step is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction temperature in the condensation step is not particularly limited, but is usually 20 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to room temperature.
  • compound (1-7) can be obtained by reacting the active ester with compound (16).
  • the step of obtaining the active ester includes, for example, the compound (1-5) and the active ester synthesis reagent in a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, for example, in the presence of a condensing agent such as DCC. Reacting is done from the beginning.
  • the active ester synthesis reagent include N-hydroxysuccinimide.
  • the active ester synthesis reagent and the condensing agent are used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (1-5).
  • the reaction time for the above reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 20 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to room temperature.
  • the step of condensing the active ester with the compound (1-6) includes reacting the active ester with the compound (1-6) in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or the like. Is done. Compound (1-6) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess based on the active ester.
  • the reaction time in the condensation reaction is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, and preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature in the condensation reaction is not particularly limited, but is usually 20 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to room temperature.
  • Step 14 ′ is a step of obtaining compound (1-7) by condensing compound (14) and compound (16).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those usually used for the condensation reaction between the ester compound and the amine compound.
  • Known methods include, for example, Dodd, JH; Guan, J .; Schwender, CF; Synth. Commun., 23 (7), 1003-10 08 (1993), Sim, TB; Yoon, NM; Synlett, (10 ), 827-828 (1994).
  • the amine compound (16) to be used may be a free form or a salt.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the amine compound (1-6) can be used as a solvent. Compound (1-6) is used in an amount of 1 equivalent to a large excess relative to compound (14).
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw material, solvent, etc. used, and is not particularly limited, but is preferably room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid
  • a Lewis acid such as trimethylaluminum
  • a base such as sodium hydride
  • Good results such as reduced time and improved yield may be obtained.
  • high-temperature heating at 100 to 250 ° C due to the use of sealed pressure vessels may give good results such as shortening the reaction time.
  • Step 15 is a step of deprotecting the protecting group of the secondary amine of compound (17) to obtain compound (18).
  • Conditions generally used for deprotection of protecting groups of amino compounds such as TW Green and PGM Wuts, Protective Groups in urganic Chemistry, Second Edition ", John Wiley & Sons (1991), p.309-405
  • the amino group of the compound (17) is protected with a benzyloxycarbonyl group, for example, palladium carbon in a solvent such as alcohol is used.
  • the compound (17) can be deprotected by hydrogenating the compound as a catalyst to obtain the compound (18).
  • Step 16 is a step of obtaining a compound of formula (1) by reductive amination of compound (18) and compound (19).
  • the compound of formula (1) can be synthesized by using the compound (18) and the compound (19) as raw materials and using the method described in the above step 11.
  • Compound (1-9) may be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, manufacturing method A and manufacturing method B which will be described later Alternatively, it can be produced using the method described in the production examples in the examples.
  • the compound (18) to be used may be a free form or a salt.
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group
  • X represents a halogen atom such as a fluorine atom
  • R 3 represents the same meaning as described above, and is an element atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • Production method 2 uses the compound (18) synthesized in production method 1 as a raw material, from [Step 2-1] to [Step 2-2], and further to [Step 2-3]. It is a process for producing a compound of formula (1) according to the present invention via a process. Compounds (2-3) and (2-4) are included in the compound of formula (1) according to the present invention.
  • Step 2-1 is a step of obtaining a compound of formula (1) by nucleophilic substitution reaction between compound (1-8) and compound (2-1).
  • Conditions commonly used in the reaction of secondary amines with halogenated compounds Hiraki, Y .; Terada, T .; Okaji, Y .; Yamazaki, T .; Tetrahedron Lett., 31 (33) , 4755-4758 (1990), etc.).
  • Compound (2-1) may be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it can also be produced using the method described in the production examples in the examples.
  • the compound (1-8) to be used may be free or a salt.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene examples include xylene, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • Compound (2-1) is used in an amount of 1 to: LO equivalent, preferably 1 to 5 equivalent, relative to compound (18).
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 100 ° C.
  • a good result such as improvement in yield can be obtained by adding a base.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Step 2-2 is a step of obtaining the compound (2-3) by treating the carbocycle group of the compound (2-2) with a reducing agent.
  • the reduction reaction in this step is not particularly limited, but the conditions usually used in the reduction of carbonyl compounds to alcohols (for example, HC Brown, S. Kris hnamurthy, Tetrahedron, 35, 567 (1979), HC Brown, b.
  • the reaction can be performed under the same conditions as Knshnamurthy, Aldrichchimica Acta, 12 (1), 3 (1979)).
  • Examples of the reducing agent used in the reaction in this step include metal hydrides and the like.
  • metal hydrides and the like For example, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like can be used.
  • the solvent used in the reaction in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include dichloromethane, tetrahydrofuran, and jetyl ether.
  • the reaction temperature of this step is usually 100 ° C to room temperature, more preferably 78 ° C to room temperature.
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, and preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step 2-3 is a step of obtaining compound (2-4) which is a halogen compound by reaction of compound (2-3) with a halogenating agent. Specifically, as described in Example 36, which will be described later, this step is a force that is a step of substituting a hydroxy group with fluorine.
  • a hydroxy group such as methanesulfonate
  • the ability to react with fluoride ions after modification with a functional group or (ii) the reaction of a hydroxy group with a fluorinating agent in the reaction system as a more reactive intermediate of the elimination ability There is a way to make it.
  • fluorinated agents include hydrogen fluoride, sulfur tetrafluoride, (2 black mouth 1, 1, 2 trifluoroethyl) jetylamine, 1, 1, 2, 3, 3, 3 monohexafluoro 1- Examples thereof include jetylaminopropane, 2,2 difluoro-1,3 dimethylimidazolidine, [bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride, difluorotrifluorophosphorane, and trifluorodiphosphorane.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples thereof include methanol, 1,4 dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and black mouth form.
  • the halogenating agent is used in an amount of 1 equivalent to excess, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (2-3).
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually 100 ° C to ice-cooled temperature, and preferably 78 ° C to ice-cooled temperature.
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R is hydrolyzable, for example
  • R represents CH CH R 2 R 3 , R 2 and R 3 represent the above
  • Production method 3 is a method for producing a compound of formula (1) according to the present invention from [Step 3-1] to [Step 3-2] using compound (3-1) as a raw material.
  • Compound (3-1) can be produced from a commercially available product or a commercially available product by methods known to those skilled in the art.
  • Compound (3-2) can also be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art.
  • Step 3-1 compound (3-1) and compound (3-2) are used as raw materials, and the compound (3—) is obtained by using the method described in [Step 11] above. This is a process for producing 3).
  • Step 3-2 is a step of producing the compound of formula (1) by the method described in Step 1-2 above using compound (3-3) as a raw material.
  • R 3 represents R 2 and R 3 which are appropriately modified.
  • Production method 3 is a method for producing a compound of formula (1) 'using a compound of formula (1) as a raw material.
  • the compound of the formula (1) ′ is included in the compound of the formula (1).
  • the compound of formula (1) is synthesized by the above-mentioned production method 1.
  • Step 4-1 is a step of obtaining a compound of the formula (1) ′ by modifying R 2 and R 3 in the compound of the formula (1).
  • the modifications of R 2 and R 3 can be converted from various combinations of various reactions known to those skilled in the art. For example, conversion (reduction) of carbonyl group to alcohol in R 2 and R 3 , conversion of hydroxyl group to ether group using halogenated alkyl group, conversion of alkoxy group to hydroxy group, conversion of nitro group to amino group Conversion (reduction) of amino acids, conversion of an amino group to an amide group, and the like. Furthermore, it can also be produced using the method described in the examples.
  • This compound (1-9) which is a raw material compound, used in [Production Method 1] when synthesizing the compound of formula (1) according to the present invention will be described in detail.
  • This compound (1-9) can be produced by [Production Method A] or [Production Method B].
  • the final compound by these production methods A and B may be represented by different expressions in order to explain each step, but both correspond to the compound (19).
  • a ring represents a benzene ring
  • R 1, R 2 and R 3 are the same or different
  • a group selected from the A1 group is selected from the A1 group
  • the C alkyl group includes a hydroxyl group, a cyano group, a C alkoxy group, a di (C
  • the following B1 group forces may also be selected and substituted with 1 to 3 groups phenyl group, (10) The following B1 group forces may also be selected with 1 to 3 groups substituted Good benzyloxy group, (11) formula — NR 21 — R 22 (where R 21 is a hydrogen atom or C 3 alkyl
  • R 22 is a hydrogen atom, C alkyl group, or a C alkyl group
  • C represents an alkylsulfonyl group.
  • R 23 represents a C alkyl group or a di (C alkyl) amino group.
  • R 24 represents a 5- to 6-membered heterocyclic group or a heteroaryl cyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from C1 group power;
  • X is a single bond, — (CH 2) 1 group (m is 1 to 3), oxygen atom, carbo group, 1 (CH 2) CO 2 group (n
  • R ⁇ are R, R and R are appropriately modified groups, and L is a leaving group.
  • a halogen atom chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • a sulfo-oxy group such as methanesulfoxy group, p-toluenesulfoxy group, trifluoromethanesulfoxy group, etc.
  • Compound (a-1) may be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it can be produced using the methods described in the examples and production examples.
  • Compound (a-2) can be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Furthermore, it can manufacture using the method as described in an Example, a manufacture example, etc.
  • Step A-1 is a step for producing a compound (a-3) from arylene using compound (a-1) and compound (a-2) as raw materials.
  • Conditions commonly used for allylic reactions of aryl halides with phenol derivatives eg, Nichols D. E "; Snyder, SE ,; Oberle nder, R .; Johnson, M, P .; Huang, X .; J Med. Chem., 34 (1), 276—281 (1 991), Sato, H .: Dan, T .; Onuma, E .; Tanaka, H .; Aoki, B .; Koga, H .; Hem. Pharm. Bull, 39 (7), 1760-1772 (1991).
  • a base is allowed to act on the solution of the compound (a-1) to form a phenoxide, and then the phenoxide compound and the compound (a-2) are reacted to give a compound (a— 3) can be obtained.
  • a base for example, 1 equivalent to a large amount of an appropriate base is added in an organic solvent such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof. It can be carried out with excessive action.
  • Examples of the base to be used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, diazabicycloundecene, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, strength rime methoxide, strength rhit tert- Examples include butoxide.
  • Compound (a-2) is used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.7 equivalents, relative to compound (a-1). is there.
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • an ammonium salt such as a salt of tetra-n-butylammonium chloride, tetra-n-butylammonium bromide or tetra-n-butylammonium iodide is allowed to coexist. In some cases, favorable results such as improvement in yield and reduction in reaction time may be obtained.
  • Step A-2 is a step of obtaining compound (a-4) by subjecting compound (a-3) to a Claisen rearrangement reaction.
  • This process is performed, for example, by Nichols, DE ,; Snyder, SE, Oberle nder, R .; Johnson, M, P .; Huang, X .; J. Med. Chem., 34 (1), 276-281 ( 1 991), Sato, H .: Dan, T .; Onuma, E .; Tanaka, H .; Aoki, B .; Koga, H .; and h em. Pharm. Bull, 39 (7), 1760-1772 (Conditions as described in (1991).) And the like.
  • the compound (a-4) can be obtained by heating a solution of the compound (a-3).
  • the reaction in this step can be carried out in the absence of a solvent or in an organic solvent such as N, N-dimethylaurine, N, N-jetylaline, N-methylpyrrolidone, dichlorobenzene.
  • the reaction temperature in this step is usually 100 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 160 to 210 ° C.
  • the reaction in this step is preferably performed in a nitrogen or argon atmosphere.
  • good results may be obtained in shortening the reaction time and improving the yield.
  • a regioisomer may be synthesized from this reaction (Claisen rearrangement).
  • the aryloxy group is in the 1-position
  • a compound in which the aryl group is transferred to any of the 2-position, 4-position or 6-position is also included in the present invention.
  • Step A-3 is a step of obtaining a compound (a-5) by a methyl ⁇ reaction of the compound (a-4).
  • a compound (a-5) by a methyl ⁇ reaction of the compound (a-4).
  • conditions commonly used in alkylation (methylation) reactions of methyl iodide or dimethyl sulfate with phenol derivatives eg, Chillin, A .; Rodighiero, P .; Pastorino, G .; Guitto, A. J. Org. Chem., 56 (3), 980-983 (1991), Di ke, SY; Merchant, JR; Sapre, NY; Tetrahedron, 47 (26), 4775—478 6 (1991), etc.
  • a base is allowed to act on the solution of compound (a-4) to form a phenoxide, and then the phenoxide compound and a methylating agent are reacted to give compound (a-5).
  • the reaction in this step is performed, for example, in an organic solvent such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof. It can be done by acting.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, diazabicycloundecene, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium tert Examples include butoxide.
  • methyl ester reagent examples include methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, dimethyl sulfate and the like.
  • the methylating agent is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (a-4).
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • salt salts such as tetra- n -butylamine, tetra-n-butylamine bromide and tetra-n-butylammonium bromide are allowed to coexist.
  • favorable results such as improvement in yield and reduction in reaction time may be obtained.
  • Step A-4-1 is a step of obtaining compound (1-9) by acid-cleaving olephine at the aryl moiety of compound (a-5).
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those generally used in the acid-cleavage reaction for obtaining olefinic aldehyde.
  • the oxidative cleavage reaction used for the reaction in this step is not particularly limited. For example, ozone oxidation, osmium tetroxide (an oxidizing agent may be used in combination), K OsO (an oxidizing agent in combination), chromic acid,
  • the oxidizing agent is used in a catalytic amount (0.01 equivalent) to an excess amount relative to the compound (a-5), and the oxidizing agent used in combination is used in an amount of 1 equivalent to an excess amount relative to the oxidizing agent.
  • Examples of acid-cleavage reactions using ozone acids include, for example, Jagadeesh, SG; Krup adanam, GLD; bnmannarayana, G .; Synth. Commun., ⁇ ⁇ (10), 1547-15 57 (2001), Cannon, JG; Roufos, I .; J. Heterocycl. Chem., 27 (7), 2093-2095 (1990).
  • an oxygen stream containing several percent of ozone (prepared with an ozone generator) is passed through the solution of compound (a-5) and
  • the compound (1-9) can be obtained by treating the zodo (hydroperoxide when methanol is used as a solvent) with a reducing agent without isolation.
  • the solvent used in the reaction of this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and examples thereof include dichloromethane, ethyl acetate, methanol and the like.
  • the reaction temperature in this step is usually 100 ° C to room temperature, preferably 78 ° C to room temperature.
  • the reaction time of this process is not specifically limited, Usually, it is 0.5 to 48 hours, Preferably it is 0.5 to 24 hours.
  • osmium tetroxide may be used with an oxidizing agent
  • K OsO with an oxidizing agent
  • AD oxidizing agent
  • acid-cleavage reaction using -mix-a (j8) etc. for example, Lai, G .; Anderson, WK; Tetrahedron Lett., 34 (43), 6849-6852 (1993) etc.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as those generally used (for example, the conditions in the above-mentioned literature).
  • an oxidizing agent used together For example, sodium periodate etc. can be mentioned.
  • Examples of the solvent to be used include a mixed solvent of water and an organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and acetone.
  • the reaction temperature is usually from ice cooling to room temperature.
  • the acid-cleavage reaction using bis-osmium tetroxide is carried out by isolating olefins as 1,2-diols with osmium tetroxide (which may be used in combination with oxidants), for example, lead tetraacetate It is also possible to carry out the reaction in a two-stage reaction in which an aldehyde is obtained with an oxidizing agent such as sodium periodate.
  • reaction performed in these two steps is similar to the reaction conditions generally used (for example, Masquelin, T .; Hengartner, U .; Streith, J; Synthesis, 7 80-786 (1995), Banfield, S. C; England, DB; Kerr, MA; Org. Lett., 3 (21), 3325-3327 (2001), etc.).
  • N-methylmorpholine can be used as an oxidant to be used in combination with olefin as 1,2-diol.
  • N oxide, K Fe (CN) and the like can be mentioned.
  • a solvent to be used water and, for example,
  • reaction temperature is usually from ice cooling to room temperature.
  • reaction time is not particularly limited, but is usually 0.2 to 48 hours, preferably 0.2 to 24 hours.
  • examples of the oxidizing agent used in combination when the 1,2 diol is used as an aldehyde include lead tetraacetate and sodium periodate.
  • examples of the solvent used include organic solvents such as benzene, toluene, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and acetone, and mixed solvents of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is usually from ice cooling to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • Step A-4 2 is a step of obtaining compound (a-6) by appropriately modifying (converting) the A ring of compound (a-5).
  • Modification (conversion) of the A ring of compound (a-5) in the present invention can be carried out by combining various reactions known to those skilled in the art or by combining various reactions. Furthermore, it can also manufacture using the method of the description of the manufacture example in an Example. Further, the modification (transformation) of the A ring includes modification (transformation) of a substituent (R 1, R 2 or R 3).
  • the various reactions known to those skilled in the art include, for example, an oxidation reaction to a carbonyl compound such as an alcohol power aldehyde or ketone, an oxidative reaction from an aldehyde compound to a carboxylic acid, an ester, a carboxylic acid or -tolyl aldehyde or Reduction reaction to alcohol, aromatic ring-trolation reaction, aromatic ring halogen reaction, nitro group power reduction reaction to amino group, carbon-carbon double bond or triple bond reduction by hydrogenation under transition metal catalyst Original reaction, esterification reaction of carboxylic acid, hydrolysis of ester to carboxylic acid, synthesis of aldehyde compound by hydrolysis of enol ether compound, hydrolyzation of nitrile compound, amide compound or carboxylic acid Conversion reaction to amide compound, reduction reaction of amide compound to amino compound, hydroboration reaction, aldehyde or Oxidation reaction of carbonyl compounds of tones, N-triruyl reaction of
  • Step A-4 3 is a step of producing compound (19) by using compound (a-6) as a raw material and using the method described in the above step A-41.
  • Step A-5 is a step of producing compound (a-7) by using the compound (a-6) as a raw material and using the method described in the above-mentioned step A-41.
  • Step A-6 is a step of obtaining compound (a-8) by protecting 1,2 diol of compound (a-7).
  • Conditions commonly used for the protection of 1,2-diols for example, TW Green and PGM Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry, becon d Edition ", John Wiley & Sons (1991), pi 18-142, etc.
  • the reaction can be carried out under the same conditions as in (5).
  • a protective group (acetonide) is introduced into 1,2-diol under conditions that allow 2,2 dimethoxypropane and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid pyridinium salt to act in an acetone solvent. be able to.
  • step A-7 compound (a-8) is used as a raw material, and the ring described in step A-42 is used to appropriately modify (convert) ring A, thereby protecting 1,2-diol.
  • compound (1-9) is obtained by deprotecting and carrying out acid cleavage.
  • the 1,2-diol protecting group (ketalide protecting group such as acetonide) can be deprotected to obtain 1,2-diol depending on the conditions under which the hydrogen-ethyl acetate solution acts. Can be carried out using the method described in the above step A-4-1.
  • Step A-8 is a step of producing compound (a-9) by using compound (a-5) as a raw material and using the method described in the above step A-41.
  • Step A-9 is a step of producing compound (a-10) by using compound (a-9) as a raw material and using the method described in the above step A-6.
  • Step A-10 is a step of producing compound (a-11) by using compound (a-10) as a raw material and using the method described in Step A-4-2.
  • Step A-11 is a step of producing compound (a-12) by using compound (a-11) as a raw material and using the method described in the deprotection of step A-7.
  • Step A-12 is a step of producing compound (1-9) by using compound (a-12) as a raw material and using the method described in the above step A-4-1.
  • ring B represents a benzene ring, a pyridine ring or a pyridone ring, and R 1, R 2, R R,
  • R ′ (5) and R ′ (6) have the above-mentioned meanings. ]
  • Compound (b-1) may be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a method known to those skilled in the art. Further, it can be produced by using the method described in the production examples in the examples. [0138] [Process B— 1]
  • Step B-1 is a step for obtaining a compound (b-2) having a one-carbon increase by Wittig reaction (Wittig reaction) of compound (b-1).
  • Wittig reaction Wood reaction
  • Commonly used conditions for aldehydes and Wittig reagents! Eg Gibson, SE; Guillo, N .; Middleton, RJ; Thulliez, A .; Tozer, MJ; J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 4, 447-455 (1997) and the like).
  • a base is allowed to act on a Wittig reagent (methoxymethyltriphenylphospho-um chloride) and then reacted with compound (b-1) to obtain compound (b-2). .
  • a Wittig reagent methoxymethyltriphenylphospho-um chloride
  • Examples of the solvent used in the reaction in this step include organic solvents such as ether, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, and toluene.
  • the base can act for 0.8 to 1 equivalent on the Wittig reagent.
  • Examples of the base to be used include sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, LDA (lithium diisopropylamide) and the like.
  • the reaction time of this step is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 24 hours, and preferably 5 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually 78 ° C to room temperature, more preferably ice-cold to room temperature.
  • Step B-2 is a step of reacting compound (b 2) with an acid to obtain compound (1-9).
  • compound (b 2) for example, the conditions described in Gibson, SE; Guillo, N .; Middleton, RJ; Thulliez, A .; Tozer, MJ; J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 4, 447-455 (1997) The reaction can be carried out under the same conditions.
  • compound (1-9) can be obtained by dissolving compound (b-2) in 5N hydrochloric acid or the like and heating.
  • the reaction in this step is carried out in a mixed solvent of water and an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ethyl acetate, dichloromethane,
  • an organic solvent such as acetonitrile
  • the reaction can be carried out with 1 equivalent to a large excess of acid.
  • the acid used include hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and triflic acid. Fluoroacetic acid and formic acid are preferred. It can also be converted to an aldehyde using trimethylsilyl iodide (which may be generated in the reaction system with salt trimethylsilyl and sodium iodide).
  • the reaction time in this step is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually from ice cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • Step B-3 uses compound (b-2) as a starting material, and appropriately modifies ring A by using the method described in the above production method ([Step A-4 2]) to give compound (b-3) ).
  • Step B-4 is a step of synthesizing compound (1-9) by using compound (b-3) as a raw material and using the method described in the above production method ([Step B-2]).
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof has an excellent 5-HT receptor antagonistic activity and has a lower urinary tract.
  • Preferred dosage forms in the present invention include tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, ophthalmic ointments.
  • commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and if necessary, additives such as stabilizers and antioxidants can be used.
  • oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides
  • hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene and solid paraffin
  • otatildodecyl myristate Ester oils such as isopropyl myristate
  • higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behelyl alcohol
  • silicone oil e.g., silicone oil
  • silicone oil e.g., silicone oil
  • polyoxyethylene fatty acid esters and sorbitan fatty acid esters e.glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer
  • hydroxy shetilt cellulose, polyacrylic acid, carboxybi -Water-soluble polymers such as polyethylene polymer, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone, methylcellulose; (9) Lower alcohols such as ethanol and isopropanol; (10) G
  • excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .
  • binders include, for example, polybule Alcohol, polybutyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol 'polyoxyethylene' block copolymer, medalmin
  • disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, and carboxy.
  • Lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • Colorants that are permitted to be added to pharmaceuticals
  • As a flavoring agent for example, cocoa powder, heartbeat, aromatic, coconut oil, etc .
  • a stabilizer for example, methylparaben, Polyoxybenzoates such as propylparaben; Alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; Phenols such as phenol and talesol; Sorbinic acid, etc. 8)
  • ascorbic acid a-tocophenol, etc. Each used.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form and salt type, sensitivity difference to drugs, specific types of symptoms, etc. In general, for adults, about 1 to 1000 mg orally per day, preferably about 100 mg / zg, more preferably 100 mg / zg, more preferably 100 mg / zg, about 1 mg by injection. It is sufficient to administer 3000 gZkg, preferably 3 to 1000 gZkg, once or in several divided doses.
  • Methyl 1- (1-benzyloxycarborubiperidine-4-yl) -1H-Indolulu 6 Carboxylate 90 After dissolving Og in a mixture of 760 ml of methanol and 200 ml of tetrahydrofuran, 5N 9292 ml of an aqueous sodium solution was added, and the reaction solution was heated to 60-70 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled, salt ammonium 65. Og was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Add 5% KHSO aqueous solution to the residue and adjust to pH 5-6, then add acetic acid.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated saline solution and a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Tetrahydrofuran was added to the separated organic layer to dissolve the partially solidified title compound and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the solidified title compound was collected by filtration. The title compound collected by filtration was suspended in tetrahydrofuran and heated, and then collected by filtration. Further, the title compound was suspended in a tetrahydrofuran-methanol mixed solvent, heated, and collected by filtration. The resulting filtrate was concentrated together and the title compound was obtained in the same manner. A total of 64.8 g of the title compound was obtained.
  • Tetrahydrofuran was added to the resulting residue and stirred to solidify the title compound, and tetrahydrofuran and ether were added thereto and ice-cooled. The solidified title compound was collected by filtration. The filtrate was concentrated to give the title compound in the same way. A total of 25.2 g of the title compound was obtained.
  • the desiccant was filtered off, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) and silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate) to obtain 1.77 g of the title compound. Obtained.
  • 77 g of methanol was dissolved in 30 ml of methanol, and 200 mg of 10% nordium-carbon was added to the solution.
  • the reaction solution was replaced with hydrogen and stirred at room temperature. After completion of the reaction, 10% palladium on carbon was filtered, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate Z methanol) and further solidified from a mixture of ethyl acetate, t-butyl methyl ether and methanol to obtain 973 mg of the title compound.
  • the organic layer was separated, washed with 2N hydrochloric acid (200 ml), water (100 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and saturated brine (100 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 19.5 g of the title compound.
  • 2-aryl-3-bromophenol 12.2 g was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide, and 8 g of potassium carbonate and 7.2 ml of methyl iodide were prepared at room temperature. This reaction solution was stirred at room temperature. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution to separate the organic layer. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate) to obtain 8.4 g of the title compound.
  • N— (3-Aryloxyphenyl) acetamide (20.6 g) was dissolved in 50 ml of dimethylamine and heated to reflux for 5 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was allowed to cool, ethyl acetate was added, and the mixture was washed 3 times with 5N hydrochloric acid. Furthermore, it was washed with water three times, and the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was filtered off, the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate), and the title compound and regioisomer N — (4 aryl-3 hydroxyphenol) were purified. 12.3 g of a mixture of -l) acetamide was obtained. This was used for the next reaction without further purification.
  • 2-aryl-4-bromophenol 19.2 g was dissolved in 50 ml of N, N dimethylformamide, and 13 g of potassium carbonate and 9 ml of methyl iodide were prepared at room temperature. This reaction solution was stirred at room temperature. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution to separate the organic layer. The obtained organic layer was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate) to obtain 18.8 g of the title compound.
  • AD-mix- ⁇ 51.6 g was suspended in 160 ml of tert-butanol and 160 ml of water.
  • the organic layer is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, purified by NH silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and contains 1-benzyloxy 3-methoxy-1- (2-) containing a small amount of triphenylphosphine. —Methoxybutyl) benzene 1.75 g was obtained. This compound was used in the next reaction without further purification.
  • a saturated salt-ammonium aqueous solution was added to the reaction solution and extracted with a black mouth form.
  • the extract was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by NH silica gel column chromatography (methanol-ethyl acetate) to obtain 42 mg of the title compound.
  • Ethyl 4-methoxybenzoate 5.20 g was dissolved in 40 ml of ethanol, and 7.1 ml of 5N sodium hydroxide aqueous solution was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, 7.1 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added. After further stirring for 2 hours, 7. 1 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and then stirred overnight. Under ice cooling, 20 ml of 5N hydrochloric acid was added, followed by concentration under reduced pressure. 2N hydrochloric acid was added to the residue and extracted with methylene chloride. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 4.72 g of the title compound.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water, 2N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 984 mg of the title compound.
  • the extract is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol), and further purified by high performance liquid chromatography (ODS-AM; acetonitrile-water). 34 mg of compound was obtained.
  • Ethylca 4-hydroxybenzoate was also synthesized according to Example 30— (1), (2) and (3) to give the title compound.

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Abstract

本発明は、式（１） ［式中、 　Ｒ１は、水素原子を示し、Ｒ２は、水素原子を示し、Ｒ３は、式 （２） 等を示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基等を示す。］で表わされる化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物（但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがすべて水素原子である化合物を除く。）を提供する。

Description

明 細 書
1—(ピペリジン _4_ィル） _ 1H_インドール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、排尿障害に対する優れた治療または予防効果を有する 1 （ピペリジン
4 ィル） 1H—インドール誘導体もしくはその薬理上許容される塩またはそれら の水和物、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 社会の高齢ィ匕に伴い、排尿障害が介護や臨床医療の現場で大きな問題となって いる。排尿は、ネフロンにおける濾過、再吸収、分泌によって生成される尿が、尿管、 膀胱、尿道を通じて排出される一種の機構 (蓄尿、排尿)である。蓄尿機構は、交感 神経支配下にあっては、主に膀胱頸部と括約部尿道の平滑筋による調節を受けるの に対し、排尿機構は副交感神経 (骨盤神経等)を介する反射であることが知られて 、 る。正常な排尿は、膀胱内に一定量の尿が蓄積し、尿意が発生し、かつ、排尿を決 意したときに、反射弓である下位仙髄中枢の抑制が解除され、膀胱壁平滑筋 (排尿 筋）が収縮し、同時に外尿道括約筋の弛緩が反射で起こることにより生じる。そして、 排尿障害とは、これらの一連の排尿機構に異常を生じた状態の総称で、排尿困難、 尿失禁、尿量/排尿回数/遺尿等の排尿状態/尿線/尿意の異常を呈する重篤な尿 路疾患である。
[0003] 排尿障害により誘発される種々の自覚症状は、下部尿路症状と呼ばれ、頻尿、尿 意切迫感、尿失禁等を含む蓄尿症状と、排尿困難、尿閉等を含む排出症状とに大 別される。近年、下部尿路症状にセロトニン (5-hydroxytryptamine = 5-HT)受容体 の一つである 5- HT 受容体が関与することが報告されている（たとえば、非特許文献
1A
1 :J. Pharmacol. Exp. Ther., 262: 1, 181-189 (1992)、特許文献 1 : WO 96/05 817号、特許文献 2 :WO 97/31637号、特許文献 3 : USP 5990114号参照）。ここで、 セロトニンとは、神経伝達物質として知られる生理活性ァミンであり、従前から、このァ ミンは、末梢における平滑筋弛緩作用、血小板凝集作用、胃腸機能調整作用や、中 枢における体温調整、食欲、睡眠、痛覚、性的行動、不安、鬱病、認知や記憶等、さ まざまな機能への関与が知られている。
[0004] 前述の下部尿路症状に 5-HT 受容体が関与する報告として、非特許文献 1には、
1A
5-HT 受容体力排尿反射に関与し、また、特許文献 1には、 5-HT 受容体と相互作
1A 1A 用する化合物が尿失禁の予防に有用であることが開示されている。さらに、特許文献
2および 3には、下部尿路症状の治療における 5-HT 受容体に親和性を有する化合
1A
物の使用が開示されている。
[0005] さらにまた、下記式で表される 5-HT 受容体拮抗作用を有する化合物が、下部尿
1A
路症状治療剤として有効であることが開示されて 、る（たとえば、特許文献 4： WO 99 /06384号参照）。
[ 1]
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは水素原子等を示す; Rは水素原子等を示す; Rはハロゲン原子等を示
1 2
す; Bは単環式ァリール基等を示す。〕
[0006] ラットを用いた排尿反射の研究において、 5-HT 受容体作動薬は排尿反射を亢進
1A
し (たとえば、非特許文献 1参照)、他方、同受容体拮抗薬は、律動性膀胱収縮ゃシ ストメトグラムによって測定される排尿反射を抑制することが報告されている。また、 5- HT 受容体部分作動薬は、その薬剤が有する作動性の程度に対応して排尿反射の
1A
抑制作用が減弱したことも報告されている（たとえば、非特許文献 2 :J. Pharmacol. Exp. Ther., 290: 3, 1258-69(1999) :参照）。これらの知見から、 5-HT 受容体結
1A 合力を有する化合物が、新規な作用機序に基づく新たな排尿障害治療剤として期待 される（たとえば、非特許文献 3 : Drugs 63(23), 2595-611(2003)参照）。
[0007] かかる背景のもと、下記式で表される化合物が優れた 5-HT 受容体結合力を有し
1A
、かつ、排尿障害の治療または予防において優れた作用を発揮することが開示され て 、る（たとえば、特許文献 5：特開 2002— 114684号参照)。
Figure imgf000005_0001
[式中、 Ar1環はベンゼン環等を示し、 Dは窒素原子等を示し、 R3および R4は同一ま たは相異なって水素原子等を示し、 R5は水素原子等を示し、 R1および R2は水素原 子等を示すか、または結合により一緒になつて Xを含有してなる環を示し、 mは 0また は 1ないしは 6の整数を示す。 ]
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] し力しながら、特許文献 5に開示された上記式で表される化合物群は、当該文献に おける試験例 1 ([¾]- (±)—8—ヒドロキシ— 2— (ジプロピルアミノ)テトラリン結合 実験）、試験例 2 (5-HT 受容体拮抗試験）、試験例 3
1A (ラットにおける 5-HT 受容体
1A 作動薬誘導体温低下作用に対する拮抗作用）、試験例 4 (ラットにおける律動性膀胱 収縮の抑制作用）に関して、各試験方法は詳細に記載されているものの、被験化合 物のみならず、その具体的な試験結果 (薬理効果)等にっ 、ては何等記載されて 、 ない。そのため、特許文献 5に開示された内容力もでは、上記式で表される化合物が 、実際に優れた 5-HT
1A受容体作動作用もしくは拮抗作用を有するか否か、また、こ れらの化合物が排尿障害の治療または予防において優れた作用を発揮する化合物 であるか否か不明である。
なお、下部尿路症状の治療または予防剤として、ピぺリジン環を有するインドール 誘導体が開示されている（たとえば、特許文献 6 :WO 2005/108389号参照)。しかし 、当該特許文献 6では、ピぺリジン環の窒素原子が、二環式基を有する誘導体のみ を開示するのみで、ピぺリジン環の窒素原子が、単環式基等を有する誘導体は具体 的には開示されていない。
[0009] そこで、本発明者らは上記事情に鑑み、優れた 5-HT 受容体に親和性を有し、か
1A
つ、該受容体拮抗作用を示すとともに、下部尿路症状、特に蓄尿症状の治療または 予防において、さらに優れた作用を発揮し得る化合物を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、 5-HT 受容体結合能を有する化合物の合成とその薬理活性につ
1A
いて鋭意検討を行った結果、本発明に係る 1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インド ール誘導体が、優れた 5-HT 受容体拮抗作用を示し、下部尿路症状、特に、蓄尿
1A
症状、頻尿若しくは尿失禁の治療または予防剤に有用であることを見出し、本発明を 完成するに至った。
[0011] 本発明の第一の態様では、
[1] 下記式（1)を有する 1—(ピペリジンー4 ィル）—1H—インドール誘導体もし くはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。
[化 3]
Figure imgf000006_0001
[0012] [式中、
R1は、水素原子またはメチル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基または水酸基を示し、
1 -6
R3は、式
[化 4]
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
からなる群から選択される一の基を示し、
R4a、 R4b、 R4c、 R5b、 R5c、 R6a、 R6c、 R7a、 R7b、 R8cおよび R9aは、同一また は異なって、下記 A1群から選択される基を示し、 R8bおよび R9bは、 C アルキル
1 -6 基または下記 B1群力も選択される 1な 、し 3個の基で置換されて 、てもよ 、フ ニル 基を示す。 ] (但し、 R4a、 R4bおよび R4cがすべて水素原子である化合物ならびに R 6aおよび R6cがすべて水素原子である化合物を除く。 )。
<A1群 >
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)水酸基、
(4)ニトロ基、
(5)シァノ基、
(6) C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基、 C アルコキシ基、
1 -6 1 -6 1 -6
ジ（C アルキル）アミノ基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基からなる群か
1 -6 1 -6
ら選択される置換基で置換されてもよい。）、
(7)トリフルォロメチル基、 (8) C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ジ（C
1-6 1-6 1-6 1- アルキル)アミノ基およびピペリジル基力 なる群力 選択される置換基で置換され
6
てもよい。）、
(9)下記 B1群から選択される 1な 、し 3個の基で置換されて 、てもよ 、フエニル基、
(10)下記 B1群から選択される 1な!、し 3個の基で置換されて!、てもよ!/、ベンジルォ キシ基、
(11)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキル基を示し、 R22は
1-6
、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基または C アルキルスル
1-6 2-7 1-6 フォ-ル基を示す。 )で表わされる基、
(12)式— CO— R23 (式中、 R23は、 C アルキル基またはジ (C アルキル)アミノ基
1-6 1-6
を示す。）および
(13)式—X—R24 (式中、 R24は、 C1群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されて V、てもよ 、5な!、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結 合、一（CH ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) C
2 m 2 n
Ο—基 (nは 1ないし 3を示す)または— N(CH )—基を示す。 )
3
<B1群 >
C アルキル基、
1-6
C アルコキシ基および
1-6
ハロゲン原子。
<C1群 >
C アルキル基、
1-6
C アルコキシ基、
1- 6
C アルキルカルボ-ル基、
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N—メチルァセトアミド基。
上記化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物において、好 適な化合物を下記に挙げることができる。 [2] 前記 [1]において、 R1が、水素原子で [0015] [3] 前記 [1ほたは [2]において、 R2が、水素原子である。
[0016] 前記 [1]ないし [3]のうち何れか一において、 R3が、式
[化 4]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cは、請求項 1に記載のものと同義である）である。
[5] 前記 [1]ないし [3]のうち何れか一において、 R3が、式
[化 4]
Figure imgf000009_0002
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A2群で選択される基を 示す。）である。
[0018] <A2群 >
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)水酸基、
(4)シァノ基、
(5) C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基、 C アルコキシ基、
1 -6 1 -6 1 -6 ジ（C アルキル）アミノ基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基からなる群か
1 -6 1 -6
ら選択される置換基で置換されてもよい。）、
(6)トリフルォロメチル基、
(7) C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ジ（C
1 -6 1 -6 1 - 6 1 - アルキル)アミノ基およびピペリジル基力 なる群力 選択される置換基で置換され
6
てもよい。）、 (8)下記 Bl群から選択される 1な 、し 3個の基で置換されて 、てもよ 、フエニル基、
(9)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキル基を示し、 R22は、
1-6
水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基または C アルキルスルフ
1-6 2-7 1-6 ォニル基を示す。）で表わされる基、
(10)式— CO— R23 (式中、 R23は、 C アルキル基またはジ (C アルキル)アミノ基
1-6 1-6
を示す。）および
(11)式ー ー!^24(式中、 R24は、 C1群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されて V、てもよ 、5な!、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結 合、一（CH ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) C
2 m 2 n
Ο—基 (nは 1ないし 3を示す)または— N(CH )—基を示す。 )
3
<B1群 >
C アルキル基、
1-6
C アルコキシ基および
1-6
ハロゲン原子。
<C1群 >
C アルキル基、
1-6
C アルコキシ基、
1- 6
C アルキルカルボ-ル基、
2- 7
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N—メチルァセトアミド基。
[6] 前記 [1]ないし [3]のうち何れか一において、 R3が、式
[ 4]
Figure imgf000010_0001
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A3群で選択される基を 示す。）である。 [0020] <A3群 >
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シァノ基、
(4) C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基および C アルコキシ
1 -6 1 -6 1 -6 基力もなる群力 選択される置換基で置換されてもよい。 )、
(5)トリフルォロメチル基、
(6) C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基および C アルコキシ基から
1 -6 1 -6 1 - 6 なる群力 選択される置換基で置換されてもよい。）、
(7)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキル基を示し、 R22は、
1 -6
水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基または C アルキルスルフ
1 -6 2-7 1 -6
ォニル基を示す。）で表わされる基、
(8)式— CO— R23 (式中、 R23は、 C アルキル基を示す。）および
1 -6
(9)式—X—R24 (式中、 R24は、 C1群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されて
V、てもよ 、5な!、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結 合、一（CH ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) C
2 m 2 n
Ο—基 (nは 1ないし 3を示す)または— N (CH )—基を示す。 )
3
< C1群 >
C アルキル基、
1 -6
C アルコキシ基、
1 - 6
C アルキルカルボ-ル基、
2- 7
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N—メチルァセトアミド基。
[0021] [7] 前記 [1]ないし [3]のうち何れか一において、 R3力 式
[化 4]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A4群で選択される基を 示す。）である。
[0022] <A4群 >
(1)水素原子、
(2)無置換の C ァノレコキシ基、
1 -6
(3) C アルコキシ C アルキル基および
1 -6 1 -6
(4)モルホリノ基。
[0023] [8] 前記 [1]ないし [3]のうち何れか一において、 R3力 式
[ 4]
Figure imgf000012_0002
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A5群で選択される基を 示す。）である。
[0024] <A5群 >
(1)水素原子、
(2)メトキシ基、
(3)メトキシメチル基および
(4)モルホリノ基。
[0025] [9] 前記 [1]ないし [6]のうち何れか一において、 R24力 下記 D1群から選択される 一の基 (該基は、 C1群力も選択される 1ないし 3個の基で置換されていてもよい。）で ある。
[0026] く C1群〉
C アルキル基、 c ァノレコキシ基、
1- 6
C アルキルカルボ-ル基、
2- 7
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N—メチルァセトアミド基。
< D1群 >
ピロリジニノレ基、
ピペリジル基
ピリジル基、
ピペラジ-ル基
ォキサゾリル基、
イソォキサゾリル基、
ォキソピロリジニル基、
ォキソピペラジニル基、
ピリドニル基および
モルホリニル基。
[0027] [10] 前記 [1]ないし [6]のうち何れか一において、 R24力 下記 D2群力 選択され る一の基 (該基は、 C2群力も選択される 1ないし 3個の基で置換されていてもよい。 ) である。
[0028] く C2群〉
メチル基
ァセチル基および
N—メチルァセトアミド基。
< D2群 >
ピロリジ -ル基、
ピペリジル基
ォキソピロリジニル基および
モルホリニル基。 本発明に係る 1 （ピペリジニル)インドール誘導体の好適な化合物として、
[11] 下記化合物群力 選択される化合物もしくはその薬理上許容される塩または それらの水和物：
[2— (2—メトキシ一 4—メトキシメチルフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィ ル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
1— [1— [2— (2, 4, 6 トリメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル]—1H インドール 6—カルボキサミド、
1— [1— [2— (2, 3, 6 トリメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル]—1H インドール 6—カルボキサミド、
1— [1— [2— (4, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
1— - [1 - -[2- - (2, 5 ジメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4 —ィル ] - — 1H—ィ ン 一ル- -6- -カルボキサミド、
1— - [1 - -[2- - (2, 6 ジメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4 —ィル ] - — 1H—ィ ン 一ル- -6- -カルボキサミドおよび
1— - [1— -[2- - (2—メトキシ一 6 モルホリノフエ-ル）ェチル] ピ ジン- -4—ィル]
— 1H—インドール一 6—カルボキサミド、を挙げることができる。
[0030] 本発明の別の態様では、 [12] 前記 [1]ないし [11]のうち何れか一に記載された化 合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有 する、医薬組成物を提供する。
[0031] 本発明のさらに別の態様では、 [13] 前記 [1]ないし [11]のうち何れか一に記載さ れたィ匕合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とし て含有する、下部尿路症状の治療または予防剤を提供する。
[0032] 本発明のさらなる態様では、 [14] 前記 [1]ないし [11]のうち何れか一に記載された 化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含 有する、蓄尿症状の治療または予防剤を提供する。
[0033] 本発明の別の態様では、 [15] 前記 [1]ないし [11]のうち何れか一に記載された化 合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有 する、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供する。
[0034] なお、本明細書にて用いる用語「下部尿路症状」とは、蓄尿機構における障害およ び尿排出機構における障害に関連する疾患の総称を示す。また、本明細書にて用 いる用語「頻尿」とは、排尿回数が増カロした状態に陥っている症状をいい、本明細書 にて用いる用語「尿失禁」とは、尿が不随意、無意識に排出される状態に陥っている 症状をいい、不随意排尿、尿管性尿失禁、緊張性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性 尿失禁等を含む。さらに、本明細書にて用いる用語「蓄尿症状」とは、頻尿、尿意切 迫感、尿失禁等を含む症状をいう。
[0035] 本明細書にて用いる用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま たはヨウ素原子であり、好ましい原子としては、フッ素原子または塩素原子である。
[0036] 本明細書中にて用いる用語「C アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個の直鎖
1 -6
または分岐鎖アルキル基であり、たとえば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、卜 プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペン チル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプ 口ピル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 1ーェチルー 2—メチルプ 口ピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1—メチルブチル基、 1, 1—ジメチルブチ ル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2 ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基等が 挙げられる。好ましい基としては、メチル基またはェチル基である。
[0037] 本明細書中にて用いる用語「C アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個の直鎖
1 -6
または分岐鎖アルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基であり、たとえば、 メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 sec プロポキシ基、 n ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n—ペンチルォキ シ基、 i ペンチルォキシ基、 sec ペンチルォキシ基、 tert ペンチルォキシ基、 n 一へキシルォキシ基、 i一へキシルォキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 2—メチ ルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ 基、 2 ェチルブトキシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基 、 3—メチルペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等が挙げられる。好ましい基として は、メトキシ基またはエトキシ基である。
[0038] 本明細書中にて用いる用語「ジ (C アルキル)アミノ基」とは、ァミノ基の 2つの水
1 -6
素原子が C アルキル基で置換された基であり、たとえば、 N, N ジメチルァミノ基
1 -6
、 N ェチルー N—メチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N—メチルー N—プロ ピルアミノ基、 N ェチル—N プロピルアミノ基、 N, N ジプロピルアミノ基、 N— ブチルー N—メチルァミノ基、 N ブチルー N ェチルァミノ基、 N ブチルー N— プロピルアミノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N—メチルー N—ペンチルァミノ基、 N ーェチルー N—ペンチルァミノ基、 N—ペンチルー N—プロピルアミノ基、 N ブチ ルー N ペンチルァミノ基、 N, N ジペンチルァミノ基、 N へキシル N—メチル アミノ基、 N ェチル N へキシルァミノ基、 N へキシル N プロピルアミノ基、 N ブチルー N へキシルァミノ基、 N へキシルー N—ペンチルァミノ基、 N, N— ジへキシルァミノ基等が挙げられる。好ましい基としては、 N, N ジメチルァミノ基ま たは N, N ジェチルァミノ基である。
[0039] 本明細書中にて用いる用語「ジ (C アルキル)ァミノカルボニル基」とは、アミノカ
1 -6
ルポ-ル基の水素原子が C アルキル基で置換された基であり、たとえば、 N, N—
1 -6
ジメチルァミノカルボ-ル基、 N—ェチルー N—メチルァミノカルボ-ル基、 N, N— ジェチルァミノカルボ-ル基、 N—メチルー N—プロピルアミノカルボ-ル基、 N ェ チルー N—プロピルァミノカルボ-ル基、 N, N ジプロピルアミノカルボ-ル基、 N ブチル N メチルァミノカルボ-ル基、 N ブチル N ェチルァミノカルボ- ル基、 N ブチルー N プロピルアミノカルボ-ル基、 N, N ジブチルァミノカルボ ニル基、 N—メチルー N—ペンチルァミノカルボ-ル基、 N ェチルー N—ペンチル ァミノカルボ-ル基、 N—ペンチルー N—プロピルアミノカルボ-ル基、 N ブチルー N ペンチルァミノカルボ-ル基、 N, N ジペンチルァミノカルボ-ル基、 N へキ シル N メチルァミノカルボ-ル基、 N ェチル N へキシルァミノカルボ-ル 基、 N へキシルー N—プロピルアミノカルボ-ル基、 N ブチルー N へキシルァ ミノカルボ-ル基、 N へキシルー N—ペンチルァミノカルボ-ル基、 N, N ジへキ シルァミノカルボニル基等が挙げられる。好ましい基としては、 N, N ジメチルァミノ カルボ-ル基または N, N ジェチルァミノカルボ-ル基である。
[0040] 本明細書中にて用いる用語「C アルキルカルボニル基」とは、前記「C アルキ
2-7 1 -6 ル基」が結合したカルボ-ル基であり、たとえば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、 イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィルまたはヘプタノィル基 等である。好ましい基としては、ァセチルまたはプロピオ-ルである。
[0041] 本明細書中にて用いる用語「C アルキルスルフォ-ル基」とは、炭素数 1〜6個の
1 -6
直鎖または分枝鎖アルキルスルフォ-ル基であり、たとえば、メチルスルフォ -ル、ェ チルスルフォニル、プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ブチルスルフォ ニル、イソブチルスルフォニル、 S ブチルスルフォニル、 tーブチルスルフォニル、ぺ ンチルスルフォ -ル、イソペンチルスルフォ -ル、 2—メチルブチルスルフォ -ル、ネ ォペンチノレスノレフォニノレ、 1—ェチノレプロピノレスノレフォニノレ、へキシノレスノレフォニノレ、 4 メチルペンチルスルフォ -ル、 3 メチルペンチルスルフォ -ル、 2—メチルペン チルスルフォニル、 1 メチルペンチルスルフォニル、 3, 3 ジメチルブチルスルフォ ニル、 2, 2—ジメチルブチルスルフォニル、 1, 1 ジメチルブチルスルフォニル、 1, 2 ジメチルブチルスルフォニル、 1, 3 ジメチルブチルスルフォニル、 2, 3 ジメチ ルブチルスルフォ-ルまたは 2—ェチルブチルスルフォ -ル基等である。好まし!/、基 としては、メチルスルフォ-ルまたはェチルスルフォ-ル基である。
[0042] 本明細書中にて用いる用語「5な 、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環 式基」とは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子を 1ないし 3個含む 5ないし 6員複素 環式基であり、たとえば、ピロリジニル基、ォキソピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリ ル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキ サゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾロニル基、ピペラジニル基、ォキ ソピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ビラ-ル基、ピリジル基、ピラジュ ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリドニル基、トリァゾリル基を挙げることがで きる。好ましい環式基としては、ピロリジ -ル基、ォキソピロリジ -ル基、ォキサゾリル 基、イソォキサゾリル基、ピペラジ-ル基、ォキソピペラジニル基、ピペリジル基、モル ホリニル基、ピリジル基またはピリドニル基である。
[0043] 本明細書中にて用いる用語「C アルコキシ—C アルキル基」とは、前記定義「 c アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c アルコキシ基」で置換した
1 -6 1 -6
基を意味し、用語「c アルコキシ
1 - 6 C アルキル基」の具体例としては、前記定義
1 - 6
「c アルキル基」と前記定義「c アルコキシ基」の組み合わせを挙げることができ
1 -6 1 -6
る。好まし 、「C アルコキシ C アルキル基」としては、メトキシメチル基、メトキシ
1 -6 1 -6
ェチル基、エトキシメチル基、エトキシェチル基である。
[0044] 本明細書中にて用いる用語「薬理上許容される塩」とは、上記式 (I)の化合物と薬 理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されないが、好ましくは、ハ ロゲン化水素酸塩 (たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸 塩 (たとえば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機 カルボン酸塩（たとえば、酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩 、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩（たとえば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、 アミノ酸塩 (たとえば、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)等が挙げられる。
[0045] なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表す ことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基 づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み 、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物 でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存 在することがあり得る力 本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに 結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形または それらの混合物であってもよぐ無水物以外に水和物であってもよい。
発明の効果
[0046] 本発明による式（1)で表される 1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール誘導 体もしくはその薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、優れた 5-HT 受容
1A 体拮抗作用を有し、下部尿路症状の治療剤または予防剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0047] 以下に、本発明に係る化合物の有利な効果を示すため、実施例、試験例を示すが 、これらは例示的なものであって、本発明はいかなる場合にも、以下の具体例に制限 されるものではない。
[0048] 本発明による式（1)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。
[0049] [ 3]
Figure imgf000019_0001
[式中、 R1, R2,および R3は前記と同じ意味である。 ]
式（1)で表される化合物は、たとえば、以下の製法 1ないし製法 4等の方法に従って 合成される。なお、以下に記載する「室温」とは、 15〜30°C付近をいう。
[0050] [製法 1]
[ 8]
Figure imgf000019_0002
(1-2)
[0051] [化 9]
(1 )
Figure imgf000019_0003
R(2)— NH2
(1-6)
[0052] [化 10]
Figure imgf000020_0001
[式中、 R は、メチル基、ェチル基等の低級アルキル基またはベンジル基等の低級
(1)
ァラルキル基等を示し、 R は、水素原子またはメチル基を示し、 R は加水分解可
(2) (13)
能な、たとえば、メチル基、ェチル基等を示し、 P は脱保護可能なァミノ基の保護基
(1)
であるべンジルォキシカルボ-ル基、 tert ブチルォキシカルボ-ル基等を示し、 R2および R3は前記と同じ意味を示す。 ]
[0053] [製法 1]は、化合物（1— 1)を原料として、 [工程 1— 1]〜[工程 1— 6]の多段階の 工程を経由して、本発明による式（1)の化合物を製造する方法である。化合物（1 1)は、市販品から当業者に公知の方法に準じて製造することもできる。公知の方法と して、たとえば、 Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron L ett., 37(34), 6045-6048 (1996), Arai, E.; Tokuyama, H.; Linsell, M. S.; Fu kuyama, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71—74 (1998), Tisher, A. N., Lanza, T. J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653 (1986), Sakamoto Takao, Kondo Y oshinori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharm. Bull, Vol. 34, p. 2362 (1986)等 の方法が挙げられる。化合物（1 2)およびィ匕合物（1— 6)は、市販品をそのまま用 いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（1 - 9)は、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、さらに実施例中の 製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
[0054] [工程 1 1]
工程 1 1は、化合物（1— 1)と化合物（1— 2)の還元的ァミノ化により化合物（ 1 3)を得る工程である。本工程における反応は、カルボニル化合物とァミン化合物との 還元的ァミノ化反応であり、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる 。本工程の還元反応は、特に限定されないが、たとえば、ボラン、水素化ホウ素錯体 化合物等の還元剤による還元的ァミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での 接触還元反応等が挙げられる。
[0055] 水素化ホウ素錯体ィ匕合物を用いた還元的ァミノ化反応の例として、たとえば、 W. S . Emerson, Organic Reactions, 4, 174 (1948), し. F. Lane, synthesis, 135 (1975), J. C. Ctowell and S. J. Pedegimas, Synthesis, 127 (1974), A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff and R. D. Sh ah, Journal of Organic Chemistry, 61, 3849 (1996).等の文献記載の方法を挙 げることができる。水素化ホウ素錯体ィ匕合物として、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム 、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いるこ とができる。還元剤として水素化ホウ素錯体ィ匕合物を用いる場合、溶媒は、反応を阻 害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メ タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 、 1, 2—ジクロロエタン等を用いることができる。
[0056] 本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができ る。力かる酸としては、特に限定されないが、好適には、たとえば、塩酸等の鉱酸、酢 酸等の有機酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、チタニウム (IV) テトライソプロボキシド等のルイス酸等が挙げられる。
[0057] 化合物（1 2)は、化合物（1 1)に対して、 0. 8〜2. 5当量、好ましくは 1〜1. 5 当量である。水素化ホウ素錯体ィ匕合物は化合物（1 1)に対して、 1〜3当量、好ま しくは、 1〜1. 5当量使用する。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜 12時間である。本工程の反応温度は、特に 限定されないが、通常、 78°C〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温 である。
[0058] 水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、反応を阻害しな いものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ ラン、 1, 4 ジォキサン等が挙げられる。反応に用いる金属触媒としては、たとえば、 ノ ラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
[0059] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 1〜48時間であり、好ましくは 1 〜24時間である。本工程の反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流 温度、常圧〜 150気圧、好ましくは室温〜 60°C、常圧〜 5気圧で行うことができる。
[0060] [工程 1 2]
工程 1—2は、化合物（1— 3)を酸により閉環し、化合物（1—4)を得る工程である。 たとえば、 Coe, J. W.; Vetelino, M. G.; Bradlee, M. J.; Tetrahedron Lett., 37(34), 6045-6048 (1996), Arai, E. ； Tokuyama, H.; Linsell M. S.; Fukuya ma, T.; Tetrahedron Lett., 39(1), 71—74 (1998), Tishler, A. N., Lanza, T.
J.; Tetrahedron Lett., 27(15), 1653 (1986), Samamoto Takao, Kondo Yoshi nori, Yamanaka Hiroshi, Chem. Pharma. Bull, Vol. 34, p.2362 (1986)等に記 載の反応条件と、同様の条件で反応を行うことができる。
[0061] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、たとえば、水、水とメタノール、エタノール、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒との混合溶媒、または 、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ベンゼン、 トルエン等の有機溶媒が挙げられる。かかる溶媒中で、適当な酸を 1当量〜大過剰 作用させることができる。使用する酸としては、たとえば、酢酸、塩化水素、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸、 p トルエンスル ホン酸.ピリジ-ゥム塩、カンファースルホン酸等が挙げられる。
[0062] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 1から 24時間であり、好ましく は 1から 4時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、氷冷〜溶 媒の還流温度である。なお、 [工程 1 1]および [工程 1 2]は、化合物（1 3)を単 離することなくワンポットで行うこともできる。
[0063] [工程 1 3]
工程 1 3は、化合物（1 4)をアルカリ加水分解によりィ匕合物（1 5)を得る工程 で fcO。たと は、 Matassa, V. u.; Brown, F. J.; Bernstein, P. R.; Shapion, H.S.; Maduskuie, T. P. J.; Cronk, L. A.; Vacek, E. P.; Yee, Y. K.; Snyd er, D. W.; Krell, R. D.; Lerman, C. L; Maloney, J. J.; J. Med. Chem., 33(9), 2621-2629 (1990)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる 。具体的には、化合物（1 4)の溶液に、水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間 〜1日撹拌後、たとえば、クェン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物（1 5) を得ることができる。
[0064] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール 、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等を挙げることができる。使用する塩基として は、特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウ ム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（1 4)に対して 1当量〜大過剰であり、 好ましくは 1〜 20当量である。
[0065] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 1〜24時間であり、好ましくは 1 〜6時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の 還流温度である。
[0066] さらに、エステルがベンジルエステルゃァリールエステルの場合は、カルボン酸ィ匕 合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件 (たとえば、 T. W. Green and P.
G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic し hemistry, second Edition , John Wiley & Sons (1991), p.248-251等の文献に記載の条件）と同様の条件で カルボン酸を得ることができる。
[0067] [工程 1—4]
工程 1 4は、化合物（1 5)と化合物（1—6)とを縮合剤を用いて縮合させることに よりィ匕合物（1— 7)を得る工程である。縮合剤を用いた、化合物（1— 5)と化合物（1 6)との縮合反応は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の 条件で行うことができる。公知の方法として、たとえば、 Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R, G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34(1), 227-234 (1991 ), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen- Anders on , J. L.; Heterocycles, 32(10 ), 1969-1972 (1991), Romero, D丄.； Morge, R. A.; Biles, C; Berrios— Pena,
N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M .; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Che m" 37(7), 999-1014 (1994)等が挙げられる。なお、化合物（1 6)はフリー体であ つても塩であってもよい。
[0068] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されな いが、たとえば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチル、酢酸メチル、ジク ロロメタン、クロ口ホルム、 N, N ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等が挙げら れる。本工程に使用する縮合剤としては、 CDI (N, N'—カルボ-ルジイミダゾール） 、： Βορ (1Η— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ（トリ（ジメチルァミノ））ホ スホ-ゥム へキサフルォロホスフェート）、 WSC (1 ェチル—3— (3 ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミド ·塩酸塩）、 DCC (1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド） 、ジェチルホスホリルシア-ド等が挙げられる。化合物（1 6)は化合物（1 5)に対 して 1当量〜大過剰用いる。また、必要に応じて、 1当量〜大過剰の有機塩基、たと えば、トリェチルアミン等をカロえてもよい。
[0069] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましく は 0. 5〜24時間である。本工程の反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり 特に限定されな 、が、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
[0070] また、以下の別法（1)または（2)に記載の方法で、化合物（1 5)と化合物（1 6) から化合物（1— 7)を製造することもできる。
[0071] 別法（1)
化合物（1 5)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（1 6)とを反 応させて化合物（1 7)を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段 により合成できるが、たとえば、トリェチルァミン等の塩基存在下、化合物（1— 5)およ びたとえば、クロロギ酸ェチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる 。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（1— 5)に対して 1当量〜 2当量用いる 。上記反応の反応温度は、特に限定されないが、通常、 30°C〜室温であり、好ま しくは 20°C〜室温である。
[0072] 混合酸無水物と化合物（1 6)を縮合させる工程は、たとえば、ジクロロメタン、テト ラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（1 6)とを反応させることにより行われる。化合物（1 6)は、混合酸無水物に対して 1 当量〜大過剰を用いる。
[0073] 前記縮合工程における反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間で あり、好ましくは 0. 5〜12時間である。前記縮合工程における反応温度は、特に限 定されないが、通常、 20°C〜50°Cであり、好ましくは 20°C〜室温である。
[0074] 別法（2)
化合物（1 5)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（1 6)とを反応 させて化合物（1— 7)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、たとえば、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、たとえ ば、 DCC等の縮合剤存在下、化合物（1— 5)および活性エステル合成試薬を反応さ せること〖こより行われる。活性エステル合成試薬としては、たとえば、 N ヒドロキシス クシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は、化合物（1— 5 )に対して 1当量〜 1. 5当量用いる。上記反応の反応時間は、特に限定されないが、 通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。反応温度は、特に限 定されないが、通常、 20°C〜50°Cであり、好ましくは 20°C〜室温である。
[0075] 活性エステルと化合物（1—6)を縮合させる工程は、たとえば、ジクロロメタン、テトラ ヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（1— 6 )とを反応させることにより行われる。化合物（1— 6)は、活性エステルに対して 1当量 〜大過剰を用いる。前記縮合反応における反応時間は、特に限定されないが、通常 、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。前記縮合反応における反 応温度は、特に限定されないが、通常、 20°C〜50°Cであり、好ましくは 20°C〜 室温である。
[0076] [工程 1 4，]
工程 1 4'は、化合物（1 4)と化合物（1 6)とを縮合させることによりィ匕合物（1 - 7)を得る工程である。エステルイ匕合物とアミン化合物との縮合反応に通常用いら れている条件と同様の条件で反応を行うことができる。公知の方法として、たとえば、 Dodd, J. H.; Guan, J.; Schwender, C. F.; Synth. Commun., 23(7), 1003—10 08(1993), Sim, T. B.; Yoon, N. M.; Synlett, (10), 827-828 (1994)等が挙げ られる。なお、使用するァミン化合物（1 6)はフリー体であっても塩であってもよい。 [0077] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されな いが、たとえば、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ タノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、トルエン、キシレン、酢酸等が挙げら れる。さらに、アミンィ匕合物（1— 6)を溶媒として用いることも可能である。化合物（1— 6)は化合物（1 4)に対して 1当量〜大過剰用いる。
[0078] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 1〜48時間であり、好ましくは 1 〜24時間である。本工程の反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限 定されないが、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
[0079] また、本工程の反応では、たとえば、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸 等の酸、トリメチルアルミニウム等のルイス酸、または水素化ナトリウム等の塩基を加え 反応を行うことができ、反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を得られることがあ る。また、密閉耐圧容器の使用による 100〜250°Cの高温加熱が反応時間短縮等の 良好な結果を与えることがある。
[0080] [工程 1 5]
工程 1 5は、化合物（1 7)の 2級ァミンの保護基を脱保護し、化合物（1 8)を 得る工程である。ァミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、たとえば 、 T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in urganic Chemis try, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), p.309- 405等の文献記載の 条件と同様の条件で反応を行うことができる。たとえば、化合物（1 7)のァミノ基が ベンジルォキシカルボ-ル基で保護されている際は、たとえば、アルコール等の溶媒 中でパラジウム 炭素を触媒として化合物（1 7)を水素添加することで脱保護し、 化合物（1 8)を得ることができる。
[0081] [工程 1 6]
工程 1 6は、化合物（1 8)と化合物（1 9)の還元的ァミノ化により、式（1)の化 合物を得る工程である。本工程は、原料として化合物（1 8)およびィ匕合物（1 9) を用い、前記工程 1 1に記載の方法を用いることにより、式（1)の化合物を合成する ことができる。なお、化合物（1— 9)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から 当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、後述する製法 Aおよび製法 B や、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、使用する 化合物（1 8)はフリー体であっても塩であってもよい。
[0082] [製法 2]
[化 11]
Figure imgf000027_0001
[式中、 R は、水素原子またはメチル基を示し、 Xは、ハロゲン原子、たとえば、フッ
(2)
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、 R3は前記と同じ意味を示す。 ]
[0083] 製法 2は、製法 1にて合成される化合物（1 8)を原料として、 [工程 2— 1]から [ェ 程 2— 2]まで、さらに [工程 2— 3]の多段階の工程を経由して、本発明による式（1) の化合物を製造する方法である。なお、化合物（2— 3)および (2— 4)は本発明によ る式（ 1)の化合物に包含される。
[0084] [工程 2— 1]
工程 2— 1は、化合物（1—8)と化合物（2—1)との求核置換反応により式（1)の化 合物を得る工程である。 2級ァミンとハロゲンィ匕合物との反応で通常用いられている 条件 (たと は、 Hiraki, Y.; Terada, T.; Okaji, Y.; Yamazaki, T.; Tetrahedron Lett., 31(33), 4755-4758 (1990)等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うこと ができる。なお、化合物（2—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当 業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等の記載の 方法を用いて製造することもできる。また、使用する化合物（1— 8)はフリー体であつ ても塩であってもよい。 [0085] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テ トラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホ ルム、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
[0086] 化合物（2— 1)は化合物（1 8)に対して 1〜： LO当量用い、好ましくは 1〜5当量用 いる。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 1〜72時間であり、好まし くは 1〜48時間である。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり 、好ましくは、室温〜 100°Cである。
[0087] さらに塩基の添カ卩により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩 基は、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、たとえば、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ジァザビシクロウンデセン、水素化 ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert—ブト キシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられる。
[0088] [工程 2— 2]
工程 2— 2は、化合物（2— 2)のカルボ-ル基を還元剤にて処理して化合物（2— 3 )を得る工程である。本工程の還元反応は、特に限定されないが、カルボニル化合物 のアルコールへの還元にて通常用いられる条件（たとえば、 H. C. Brown, S. Kris hnamurthy, Tetrahedron, 35, 567 (1979), H. C. Brown, b. Knshnamurthy, Aldrichchimica Acta, 12(1), 3 (1979))等と同様の条件で反応を行うことができる。
[0089] 本工程における反応に使用される還元剤としては、金属水素化物等が挙げられ、 たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミ ユウムヒドリドなどを用いて行うことができる。本工程の反応に使用する溶媒としては、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、た とえば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等が挙げられる。
[0090] 本工程の反応温度は、通常、 100°C〜室温であり、より好ましくは 78°C〜室温 である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好 ましくは 0. 5〜24時間である。
[0091] [工程 2— 3] 工程 2— 3は、化合物（2— 3)とハロゲン化剤との反応により、ハロゲンィ匕合物である 化合物（2—4)を得る工程である。具体的には、後述する実施例 36に記載されてい るように、本工程は、ヒドロキシ基をフッ素に置換する工程である力 その方法として、 (i)メタンスルホナートのようにヒドロキシ基を 、つたん脱離能のょ 、官能基で修飾した 後、フッ化物イオンを作用させる方法や、（ii)ヒドロキシ基をフッ素化剤によって反応 系内で脱離能のより反応性中間体として、フッ素化する方法がある。特に、前記 (ii) の方法にぉ 、て、フッ素ィ匕剤としてジメチルァミノ硫黄一トリフルオライドを用いること が好ましぐ力かる方法としては、たとえば、 M. Hudliky, Org. React., 35, 513 (1 988)等に記載の方法が挙げられる。他のフッ素ィ匕剤としては、フッ化水素、四フッ化 硫黄、（2 クロ口 1, 1, 2 トリフルォロェチル）ジェチルァミン、 1, 1, 2, 3, 3, 3 一へキサフルオロー 1ージェチルァミノプロパン、 2, 2 ジフルオロー 1, 3 ジメチ ルイミダゾリジン、 [ビス（2—メトキシェチル)ァミノ]硫黄トリフルオリド、ジフルォロトリフ ェ-ルホスホランやトリフルォロジフエ-ルホスホラン等が挙げられる。
[0092] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものあれば特に限定されない 力 たとえば、メタノーノレ、 1、 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 1、 2 ージクロロェタン、クロ口ホルム等が挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（2— 3)に 対して、 1当量〜過剰量、好ましくは 1〜2当量使用する。
[0093] 本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、 1〜48時間であり、好ましくは 1 〜24時間である。本工程の反応温度は、特に限定されないが、通常、 100°C〜氷 冷の温度であり、好ましくは、 78°C〜氷冷の温度である。
[0094] [製法 3]
[化 12]
Figure imgf000030_0001
[式中、 R は、水素原子またはメチル基を示し、 R は、加水分解可能な、たとえば
(3) (31)
、メチル基、ェチル基等を示し、 R は、 CH CH R2R3を示し、 R2および R3は、前記
(32) 2 2
と同じ意味を有する。 ]
[0095] 製法 3は、化合物（3— 1)を原料として [工程 3— 1]〜[工程 3— 2]を経由して、本 発明による式（1)の化合物を製造する方法である。また、化合物（3— 1)は、市販品 または市販品から当業者に公知の方法により製造することができる。また、化合物（3 —2)も市販品から当業者に公知の方法により製造することもできる。
[0096] [工程 3— 1]
工程 3— 1は、原料として化合物（3— 1)およびィ匕合物（3— 2)を用いて、前記 [ェ 程 1 1]に記載の方法を用いることによりィ匕合物（3— 3)を製造する工程である。
[0097] [工程 3— 2]
工程 3— 2は、原料して化合物（3— 3)を用いて、前記工程 1—2に記載の方法によ り、式（1)の化合物を製造する工程である。
[0098] [製法 4]
[化 13]
Figure imgf000031_0001
[式中、 R 、 R2および R3は、前記と同じ意味を有し、 R:
(2)
R3，は、適宜修飾された、 R2および R3を示す。 ]
[0099] 製法 3は、式（1)の化合物を原料として、式（1) 'の化合物を製造する方法である。
ここで、式（1) 'の化合物は、式（1)の化合物に包含される。なお、式（1)の化合物は 、前述の製法 1により合成される。
[0100] [工程 4 1]
工程 4—1は、式（1)の化合物における R2および R3の修飾により、式（1) 'の化合物 を得る工程である。 R2および R3の修飾は、当業者には公知の種々の反応を組み合 わせること〖こより変換することができる。たとえば、 R2および R3におけるカルボニル基 のアルコールへの変換（還元）、ハロゲン化アルキル基を用いた、水酸基のエーテル 基への変換、アルコキシ基からヒドロキシ基への変換、ニトロ基のアミノ基への変換（ 還元）、ァミノ基のアミド基への変換等である。さらに、実施例中に記載の方法を用い て製造することもできる。
[0101] 次に、本発明による式（1)の化合物を合成する際、 [製法 1]で使用する、原料化合 物である化合物（ 1— 9)につ 、て詳述する。この化合物（ 1— 9)は、 [製法 A]または [ 製法 B]により製造することができる。これらの製法 Aおよび Bによる最終ィ匕合物は、各 工程を説明するため、表現上異なった式で表されることがあるが、いずれも化合物（1 9)に相当する。
[0102] [製法 A] (化合物（1 9)の合成方法）
[化 14] [工程 A- 1]
R(6)，R(5)，R(4)~f^ A
OH ァリル化
Figure imgf000032_0001
L(1)
(a-2)
[工程 A-2] [工程 A-3]
R(6)，R(5)，R(4) A R(6) ,R(5) ,R(4)- クライゼン転位 メチル化剤 OMe
Ca-4)
(a-5)
[工程 A-4-1]
1 ) ジオール化
^(6 (5 (4) R(6)，R(5)
2) 酸化開裂
(a-5)
Figure imgf000032_0002
[工程 A-4-2]
A環の修飾
[工程 A-4-3]
1 ) ジオール化 、CHO
R(6)，R(5) (4)- R(6) ,R(5) ,R(4)_
^OMe 2) 酸化開裂 、OMe
(a-e) (1-9)
[工程 A- 5]
ジオール化
、OH [工程 A-S]
R(6) ,R(5)，R(4)_ OH 6) ,R(5)
ゝ OMe シオール
(a- 7) の保護
Figure imgf000032_0003
1) A璟の修飾
[工程 A-7]
2) 脱保護
3) 酸化開裂
CHO
R (6) ,R (5) ,R (4)-
OMe
(1-9)
[化 15]
. [工程 A-8] 、OH
R ，R ， A 、 OH
OMe ジオール化 OMe
(a-5) (a-9)
、OH [工程 A- 9] OP
R D_ OH R ， A OP,
、OMe ジォ一ル "OMe
(a-9) の保護 (a- 10)
[工程 A 。 •OP(2) [工程 A-ll] 、OH ， ， 十 A OH A環の修飾 、 OP
OMe ' } 脱保護 "OMe
(a-11) (a- 12)
[工程 A- 12] , , CHO
^R(S)， ， ナ A
酸化開裂 、 OMe
(1-9) [式中、 A環は、ベンゼン環を示し、 R 、 R および R は、同一または異なって、下
(4) (5) (6)
記 A1群から選択される基を示し、
<A1群 >
(1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)ニトロ基、（5)シァノ基、 (6)C
1-6 アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基、 C アルコキシ基、ジ（C
1-6 1-6 1-6 アルキル)アミノ基およびジ (C アルキル)ァミノカルボニル基力 なる群力 選択さ
1-6
れる置換基で置換されてもよい。）、（7)トリフルォロメチル基、
(8)C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ジ（C
1-6 1-6 1-6 1- アルキル)アミノ基およびピペリジル基力 なる群力 選択される置換基で置換され
6
てもよい。）、（9)下記 B1群力も選択される 1ないし 3個の基で置換されていてもよい フエニル基、（10)下記 B1群力も選択される 1ないし 3個の基で置換されていてもよい ベンジルォキシ基、（11)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキ
1-6 ル基を示し、 R22は、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基または
1-6 2-7
C アルキルスルフォニル基を示す。）で表わされる基、（12)式 CO— R23 (式中、
1-6
R23は、 C アルキル基またはジ (C アルキル)アミノ基を示す。 )および（13)式—
1-6 1-6
X— R24 (式中、 R24は、 C1群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されていてもよい 5ないし 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結合、―（C H ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) CO 基 (n
2 m 2 n
は 1ないし 3を示す）または— N(CH )—基を示し、 R 、R 、R 、 R 、R
3 (4) (5) (6) (4) (5) および R "は、 R 、R および R が適宜修飾された基を示し、 L は、脱離基で
(6) (4) (5) (6) (1)
あり、たとえば、ハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、またはメタンスル フォ-ルォキシ基、 p—トルエンスルフォ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルフォ- ルォキシ基等のスルフォ-ルォキシ基等を示す。
<B1群 >
C アルキル基、
1-6
C アルコキシ基および
1-6
ハロゲン原子。
<C1群 > c アルキル基、
1 -6
C アルコキシ基、
1 - 6
C アルキルカルボ-ル基、
2- 7
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N—メチルァセトアミド基。 ]
[0104] 化合物 (a— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、また、市販品から当業者に 公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例や製造例等に記載の方法を用い て製造することできる。化合物 (a— 2)は、市販品をそのまま用いることもでき、また、 市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例や製造例等 に記載の方法を用いて製造することできる。
[0105] [工程 A— 1]
工程 A— 1は、原料として化合物 (a— 1)と化合物 (a— 2)を用い、ァリルイ匕によりィ匕 合物（a— 3)を製造する工程である。ァリルハライドとフエノール誘導体とのァリルイ匕反 応に通常用いられている条件（たとえば、 Nichols D. E"; Snyder, S. E.，； Oberle nder, R.; Johnson, M, P.; Huang, X.; J. Med. Chem., 34 (1), 276—281 (1 991), Sato, H.: Dan, T.; Onuma, E.; Tanaka, H.; Aoki, B.; Koga, H.; し h em. Pharm. Bull, 39 (7), 1760-1772 (1991).等に記載の条件）と同様の条件で 反応を行うことができる。
[0106] 具体的には、化合物（a— 1)の溶液に塩基を作用させ、フ ノキシドとした後、該フ エノキシドィ匕合物と化合物 (a— 2)とを反応させ、化合物 (a— 3)を得ることができる。 本反応は、たとえば、アセトン、 2—ブタノン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混合溶 媒中で、適当な塩基を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基と しては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 ジァザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、力 リゥムメトキシド、力リゥム tert -ブトキシド等が挙げられる。
[0107] 化合物（a— 2)は、化合物（a— 1)に対して、 1〜3当量、好ましくは 1〜1. 7当量で ある。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 1〜48時間であり、好まし くは 1〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である 。さらに、本反応に、たとえば、塩ィ匕テトラ n—プチルアンモ-ゥム、臭化テトラ n—ブ チルアンモ-ゥムゃヨウ化テトラ n—ブチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム塩を共存さ せると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
[0108] [工程 A— 2]
工程 A— 2は、化合物 (a— 3)をクライゼン転位反応に付すことによりィ匕合物 (a— 4) を得る工程である。本工程は、たとえば、 Nichols, D. E.,; Snyder, S. E.，； Oberle nder, R.; Johnson, M, P.; Huang, X.; J. Med. Chem., 34 (1), 276-281 (1 991), Sato, H.: Dan, T.; Onuma, E.; Tanaka, H.; Aoki, B.; Koga, H.; し h em. Pharm. Bull, 39 (7), 1760-1772 (1991).等に記載の条件）と同様の条件で 反応を行うことができる。
[0109] 具体的には、化合物（a— 3)の溶液を加熱することによりィ匕合物（a— 4)を得ること ができる。本工程における反応は、無溶媒または、たとえば、 N, N—ジメチルァユリ ン、 N, N—ジェチルァ-リン、 N—メチルピロリドン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒 中で行うことができる。本工程の反応温度は、通常、 100°C〜溶媒の還流温度であり 、好ましくは 160〜210°Cである。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で 行うことが好ましい。また、本工程の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応 時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得ることがある。
[0110] なお、原料の種類に依存するが、本反応 (クライゼン転位)から位置異性体が合成 されることがある。ァリルォキシ基を 1位とした場合、 2位、 4位または 6位のいずれか にァリル基が転移した化合物も本発明に含まれる。
[0111] [工程 A— 3]
工程 A— 3、化合物（a— 4)のメチルイ匕反応により、化合物（a— 5)を得る工程である 。たとえば、メチルノヽライドまたはジメチル硫酸とフエノール誘導体とのアルキル化 (メ チル化)反応において通常用いられている条件（たとえば、 Chillin, A.; Rodighiero, P.; Pastorino, G.; Guitto, A.; J. Org. Chem., 56 (3), 980-983 (1991), Di ke, S. Y.; Merchant, J. R.; Sapre, N. Y.; Tetrahedron, 47 (26), 4775—478 6 (1991).等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
[0112] 具体的には、化合物（a— 4)の溶液に塩基を作用させ、フ ノキシドとした後、該フ エノキシドィ匕合物とメチル化剤とを反応させて、化合物（a— 5)を得ることができる。本 工程の反応は、たとえば、アセトン、 2—ブタノン、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒またはこれらの混 合溶媒中で、適当な塩基を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩 基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム、ジァザビシクロウンデセン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド 、カリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド等が挙げられる。
[0113] メチルイ匕試薬としては、たとえば、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ジメチル 硫酸等が挙げられる。メチル化剤は、化合物（a— 4)に対して、 1〜5当量、好ましくは 1〜3当量である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時 間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶 媒の還流温度である。
[0114] 本反応に、たとえば、塩ィ匕テトラ n—プチルアンモ-ゥム、臭化テトラ n—プチルアン モ-ゥムゃヨウ化テトラ n—ブチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム塩を共存させると収 率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。
[0115] [工程 A— 4 1]
工程 A—4— 1は、化合物（a— 5)のァリル部位のォレフィンを酸ィ匕開裂することによ り、化合物（1— 9)を得る工程である。ォレフインカ アルデヒドを得る酸ィ匕開裂反応 に一般的に用いられている反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程 の反応に用いられる酸化開裂反応は、特に限定されないが、たとえば、オゾン酸化、 四酸ィ匕オスミウム (酸化剤を併用してもよい）、 K OsO (酸化剤を併用）、クロム酸、
2 4
電極酸化等を用いた酸化開裂反応が挙げられる。
[0116] 化合物（a— 5)に対して酸化剤は、触媒量 (0. 01当量)〜過剰量用いられ、併用 する酸化剤は、酸化剤に対して、 1当量〜過剰量用いられる。
[0117] オゾン酸ィ匕を用いた酸ィ匕開裂反応の例として、たとえば、 Jagadeesh, S. G.; Krup adanam, G. L. D.; bnmannarayana, G.; Synth. Commun., ό ΐ (10), 1547—15 57 (2001), Cannon, J. G.; Roufos, I.; J. Heterocycl. Chem., 27 (7), 2093— 2095 (1990)等の方法を挙げられる。ォレフィンのオゾン酸化を用いた酸化開裂反応 においては、具体的には、化合物（a— 5)の溶液に数％のオゾンを含む酸素気流（ オゾン発生器で調製する）を通じたのち、生成したォゾ-ド (メタノールを溶媒として用 いたときはヒドロペルォキシド）は単離することなぐ還元剤にて処理することで化合物 (1— 9)を得ることができる。
[0118] 本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタン、酢酸ェチル、メタノール 等が挙げられる。本工程の反応温度は、通常、 100°C〜室温であり、好ましくは 78°C〜室温である。本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48 時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。
[0119] また、四酸ィ匕オスミウム (酸化剤を併用してもよい）、 K OsO (酸化剤を併用）、 AD
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-mix- a ( j8 )等を用いた酸ィ匕開裂反応の例として、たとえば、 Lai, G.; Anderson , W. K.; Tetrahedron Lett., 34 (43), 6849-6852 (1993)等の方法を挙げること ができる。ォレフィンの四酸ィ匕オスミウム等を用いた酸ィ匕開裂反応においては、一般 的に用いられている反応条件と同様の条件 (たとえば、前記の文献の条件)で反応を 行うことができる。併用する酸化剤としては、特に限定されないが、たとえば、過ヨウ素 酸ナトリウム等を挙げることができる。
[0120] 使用する溶媒としては、水と、たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサ ン、アセトン等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室 温である。なお、四酸ィ匕オスミウムを用いる酸ィ匕開裂反応は、四酸化オスミウム (酸ィ匕 剤と併用してもよい)でォレフインを 1, 2—ジォールとして単離したのち、たとえば、四 酢酸鉛や過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤によってアルデヒドを得る 2段階の反応で 行うことも可能である。この 2段階で行う反応は、一般的に用いられている反応条件と 同様の条件（たとえば、 Masquelin, T.; Hengartner, U.; Streith, J; Synthesis, 7 80-786 (1995), Banfield, S. C; England, D. B.; Kerr, M. A.; Org. Lett., 3 (21), 3325-3327 (2001)等の記載の条件）で反応を行うことができる。ォレフィンを 1, 2—ジォールとする際に併用する酸化剤としては、たとえば、 N—メチルモルホリン N ォキシド、 K Fe (CN) 等が挙げられる。使用する溶媒としては、水と、たとえば
3 6
ァセトニトリル、アセトン、 tert ブタノール、テトラへドロフラン等の有機溶媒との混合 溶媒が挙げられる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定 されないが、通常、 0. 2〜48時間であり、好ましくは 0. 2〜24時間である。
[0121] さらに、 1, 2 ジオールをアルデヒドとする際に併用する酸化剤としては、たとえば 、四酢酸鉛、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。使用される溶媒としては、たとえば 、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン 、アセトン等の有機溶媒、またこれら有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応 温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分〜 48時間であり、好ましくは 5分〜 24時間である。
[0122] [工程 A— 4 2]
工程 A— 4 2は、化合物 (a— 5)の A環を適宜修飾 (変換)することにより、化合物（ a-6)を得る工程である。本発明における化合物（a— 5)の A環の修飾 (変換）は当 業者に公知の種々の反応または種々の反応を組み合わせることにより変換すること ができる。さらに、実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。ま た、 A環の修飾 (変換)とは置換基 (R 、R または R )の修飾 (変換)も含まれる。
(4) (5) (6)
[0123] 当業者に公知の種々の反応とは、たとえば、アルコール力 アルデヒドまたはケトン 等のカルボニル化合物への酸化反応、アルデヒド化合物からカルボン酸への酸化反 応、エステル、カルボン酸または-トリルカ アルデヒドまたはアルコールへの還元反 応、芳香環の-トロ化反応、芳香環のハロゲンィヒ反応、ニトロ基力 アミノ基への還元 反応、遷移金属触媒下の水素添加による炭素 炭素 2重結合または 3重結合の還 元反応、カルボン酸のエステル化反応、エステルからカルボン酸への加水分解、エノ ールエーテルィ匕合物の加水分解によるアルデヒドィ匕合物の合成、二トリルの加水分 解力 アミドィ匕合物またはカルボン酸への変換反応、アミド化合物のァミノ化合物へ の還元反応、ハイドロボレーシヨン反応、アルデヒドまたはケトン類のカルボ-ル化合 物のォキシム化反応、ォキシム基の二トリルイ匕反応、還元的ァミノ化反応を用いた N アルキル化反応、ァミノ基のァシルイ匕反応によるアミド類合成法、ァミノ基のスルホ ンアミドィ匕反応、カルボン酸ィ匕合物とアミノ化合物との縮合によるアミド化反応、エス テルィ匕合物とアミノ化合物との縮合によるアミドィ匕反応、酸クロライドとァミノ化合物と の縮合によるアミド化反応、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホ スゲン等を用いたァミノ基と水酸基との縮合反応、 N, N'—カルボニルジイミダゾー ル、ホスゲン或トリホスゲン等を用いたアミドと水酸基との縮合反応、ジメチルアミノ硫 黄—トリフルオリド試薬等を用いた水酸基力 フッ素への変換反応、アルコールまた はフエノール類の O—アルキル化反応、アミド基の N—アルキル化反応、ウレタンィ匕 合物の N—アルキル化反応、カルボニル化合物をリチウムジィソロピルアミド等の塩 基で処理した後のアルキルハライドとの反応によるカルボ-ル基の a位へのアルキ ル化反応、ァニソール誘導体からフエノール誘導体への脱メチル化反応、水酸基の メシル化またはブロモ化等の脱離基への変換反応、ブロモ基等の脱離基を有したィ匕 合物とアミンィ匕合物との求核置換反応、ブロモ基等の脱離基を有した化合物とシアン 化ナトリウムとによる求核置換反応、カルボニル化合物へのグリニャール試薬 (Grigna rd試薬)またはアルキル ·フエ-ルリチウムの求核反応、ゥイツティヒ反応 (Wittig反応） 、ホーナーエモンズ反応 (Horner— Emmons反応)、光延反応 (Mitsunobu反応)、べッ クマン転位反応（Beckmann転移反応）、ベックマン転位によるべンゾォキサゾール合 成、クルチウス転位反応（Curtius反応）、バイァ一一ピリガー反応（Baeyer-Villiger反 応）、ディックマン縮合反応 (Dieckmann縮合反応）、遷移金属を用いたカップリング反 応（例えば、鈴木カップリング反応、ウルマン型カップリング反応（Ulmann型カップリン グ反応）、園頭反応（Sonogashira反応）、 S.し Buchwaldらのァミノ化合物とハロゲン 化ァリールイ匕合物類とのカップリング反応、スティルカップリング反応（Stilleカップリン グ反応)等）、 1, 3—双極子付加反応によるイソォキサゾール合成反応、アルデヒド 化合物とトシルメチル イソシアニド試薬とによるォキサゾール合成反応、ハロゲン金 属交換によるメタル化、メタルイ匕（リチォ化等）された化合物（リチオイ匕など）と N, N— ジメチルホルムアミド等のホルミル化剤もしくはジメチルカルバモイルク口ライド等のァ ミド剤との反応によるホルミルィ匕反応またはアミドィ匕反応、ヨウ化メチルまたはべンジ ルブロミド等によるピリジンィ匕合物の 4級化反応、 4級化されたピリジンィ匕合物の遷移 金属触媒下での水素添加等によるピぺリジンへの還元反応、 1, 3—ケトエステルイ匕 合物の脱炭酸化によるケトン化合物の合成法ならびに T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991)の文献に記載の各種官能基の保護化反応および脱保護化 反応等が挙げられる力 これらの反応に限定されるものではない。
[0124] [工程 A— 4 3]
工程 A— 4 3は、原料として化合物（a— 6)を用いて、前記工程 A— 4 1に記載 の方法を用いることにより、化合物（1 9)を製造する工程である。
[0125] [工程 A— 5]
工程 A— 5は、原料して化合物（a— 6)を用い、前記工程 A— 4 1に記載の方法を 用いることにより、化合物 (a— 7)を製造する工程である。
[0126] [工程 A— 6]
工程 A— 6は、化合物（a— 7)の 1、 2 ジオールの保護により、化合物（a— 8)を得 る工程である。 1, 2—ジオールの保護に一般に用いられる条件 (たとえば、 T. W. G reen and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry, becon d Edition", John Wiley & Sons (1991), pi 18- 142等の文献に記載の条件）と同 様の条件で反応を行うことができる。
[0127] 具体的には、アセトン溶媒中で 2, 2 ジメトキシプロパンおよび触媒量の p—トルェ ンスルホン酸ピリジゥム塩等を作用させる条件等により 1 , 2—ジオールに保護基 (ァ セトナイド)を導入することができる。
[0128] [工程 A— 7]
工程 A— 7は、原料として化合物（a— 8)を用い、前記工程 A— 4 2に記載の方法 を用いることにより、適宜 A環を修飾 (変換)し、 1, 2—ジォールの保護基を脱保護し 、酸ィ匕的開裂を行うことにより、化合物（1— 9)を得る工程である。
[0129] 1, 2 ジォールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件 (たとえば、 T. W. Gr een and P. u. M. Wuts, Protecting uroups in Organic Chemistry, Second
Edition", John Wiley & Sons (1991), pi 18- 142等の文献に記載の条件）と同 様の条件で反応を行うことができる。具体的には、酢酸ェチル溶媒中で 4N塩ィ匕水素 -酢酸ェチル溶液を作用させる条件等により 1 , 2—ジオールの保護基 (ァセトナイド 等のケタール性保護基)を脱保護し 1, 2—ジオールを得ることができる。酸化的開裂 は前記工程 A—4—1に記載の方法を用いて行うことができる。
[0130] [工程 A— 8]
工程 A— 8は、原料として化合物（a— 5)を用い、前記工程 A— 4 1に記載の方法 を用いることにより、化合物 (a— 9)を製造する工程である。
[0131] [工程 A— 9]
工程 A— 9は、原料として化合物（a— 9)を用い、前記工程 A— 6に記載の方法を用 いることにより、化合物（a— 10)を製造する工程である。
[0132] [工程 A— 10]
工程 A— 10は、原料として化合物（a— 10)を用い、前記工程 A— 4— 2に記載の方 法を用いることにより、化合物 (a— 11)を製造する工程である。
[0133] [工程 A— 11]
工程 A— 11は、原料として化合物（a— 11)を用い、前記工程 A— 7の脱保護に記 載の方法を用いることにより、化合物 (a— 12)を製造する工程である。
[0134] [工程 A— 12]
工程 A— 12は、原料として化合物（a— 12)を用い、前記工程 A— 4—1に記載の方 法を用いることにより、化合物（1— 9)を製造する工程である。
[0135] [製法 B] (ィ匕合物（1 9)の合成方法）
[0136] [化 16]
Figure imgf000041_0001
[工程 B- 3]
A環の修飾
Figure imgf000041_0002
[式中、 B環は、ベンゼン環、ピリジン環またはピリドン環を示し、 R 、R 、R R，
(4) (5) (6)、 （4
) , R' (5)および R' (6)は前記の意味を有する。 ]
化合物 (b—1)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の 方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等の記載の方法を用いて製 造することちでさる。 [0138] [工程 B— 1]
工程 B— 1は、化合物 (b— 1)のウィティッヒ反応 (Wittig反応）により、一炭素増炭し た化合物 (b— 2)を得る工程である。アルデヒドとウィティッヒ試薬の通常用いられて!/ヽ る条件（たとえば、 Gibson, S. E.; Guillo, N.; Middleton, R. J.; Thulliez, A.; Tozer, M. J.; J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 4, 447-455 (1997)等に記載 の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
[0139] 具体的には、ウィティッヒ試薬 (メトキシメチルトリフエ-ルホスホ -ゥム クロライド）に 塩基を作用させた後、化合物 (b— 1)と反応させ化合物 (b— 2)を得ることができる。
[0140] 本工程の反応に使用する溶媒は、たとえば、エーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒が挙げられる 。かかる溶媒中で、塩基をウィティッヒ試薬に対して 0. 8〜1当量作用させることがで きる。使用する塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム メトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 LDA (リ チウムジイソプロピルアミド）等が挙げられる。
[0141] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分〜 24時間であり、好ましく は、 5分から 12時間である。本工程の反応温度は、通常、 78°C〜室温であり、より 好ましくは氷冷〜室温である。
[0142] [工程 B— 2]
工程 B—2は、化合物 (b 2)と酸とを反応させ、化合物（1— 9)を得る工程である。 たとえば、 Gibson, S. E.; Guillo, N.; Middleton, R. J.; Thulliez, A.; Tozer, M. J.; J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 4, 447-455 (1997)等に記載された条 件と同様の条件で反応を行うことができる。
[0143] 具体的には、化合物 (b— 2)を 5N塩酸等に溶解し、加熱することにより、化合物（1 —9)を得ることができる。本工程における反応は、水と、たとえばメタノール、エタノー ル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等の有機溶媒との混合溶媒中、またはメタノ ール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチル、ジクロロメタン 、ァセトニトリル等の有機溶媒中で、酸を 1当量〜大過剰作用させて行うことができる 。使用する酸としては、たとえば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフ ルォロ酢酸、ギ酸等が好ましい。また、ヨウ化トリメチルシリル (塩ィ匕トリメチルシリルとョ ゥ化ナトリウムにより反応系中で発生させてもよい）を用いてアルデヒドに変換すること も可能である。
[0144] 本工程の反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜24時間であり、好ましく は、 0. 5〜 12時間である。本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度で ある。
[0145] [工程 B— 3]
工程 B— 3は、原料として化合物 (b— 2)を用い、前記製造方法（[工程 A— 4 2]) に記載の方法を用いることにより、適宜 A環を修飾し、化合物 (b— 3)を合成する工程 である。
[0146] [工程 B—4]
工程 B— 4は、原料として化合物 (b— 3)を用い、前記製造方法（ [工程 B— 2] )に 記載の方法を用いることにより、化合物（1—9)を合成する工程である。
[0147] 本発明による式（1)で表される化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそ れらの水和物は、優れた 5-HT 受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状の治療剤ま
1A
たは予防剤として有用である。
[0148] 本発明による式（1)で表される化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれ らの水和物を、上記治療剤または予防剤として使用する場合には、それ自体または 適宜の薬理学的に許容される賦形剤あるいは希釈剤等と混合し、慣用される方法に より製剤化することが可能である。
[0149] 本発明における好ま ヽ剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、 カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点 眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常 用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安 定化剤、抗酸化剤などの添加剤を使用することができる。さらに、一般に医薬品製剤 の原料として用いられる成分を配合して、常法により製剤化することも可能である。こ れらの成分としては、例えば、（1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の油；（2)流動パ ラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；（3)ミリスチン酸オタチルドデシル 、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（4)セトステアリルアルコール、ベへ-ル アルコール等の高級アルコール；（5)シリコン榭脂；（6)シリコン油；（7)ポリオキシェ チレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレンブブロックコポリマー等の界面活'性剤； (8)ヒドロキ シェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ-ルポリマー、ポリエチレングリコ ール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（9)エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコール；（10)グリセリン、プロピレンダルコール、ジ プロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（11)グルコース、ショ糖 などの糖；（12)無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなど の無機粉体；（13)精製水などが挙げられる。
前述の添加剤のうち、 1)賦形剤としては、たとえば、乳糖、コーンスターチ、白糖、 ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等； 2)結合剤とし ては、たとえば、ポリビュルアルコール、ポリビュルエーテル、メチルセルロース、ェチ ルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコ ール 'ポリオキシエチレン 'ブロックコポリマー、メダルミン、クェン酸カルシウム、デキ ストリン、ぺクチン等； 3)崩壊剤としては、たとえば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セ ルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺ クチン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等； 4)滑沢剤としては、たとえば、ス テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等； 5) 着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるも のでもよく； 6)矯味矯臭剤としては、たとえば、ココア末、ハツ力のう、芳香剤、ノ、ッカ 油等； 7)安定化剤としては、たとえば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラ ォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルェチル アルコールのようなアルコール類；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；ソル ビン酸等、 8)抗酸化剤としては、たとえば、ァスコルビン酸、 a—トコフエノール等の 医薬品に添加することが許可されているもの力 それぞれ用いられる。 [0151] 本発明に係る医薬組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態 や塩の種類、薬剤に対する感受性差、症状の具体的な種類等に応じて異なるが、通 常、成人の場合は、 1日当たり経口投与で約 gないし 1000mg、好ましくは 100 /z gな ヽし 500mg、さら【こ好ましく ίま 100 /z gな!ヽし lOOmgを、注射投与で約 1な ヽし 3000 gZkg、好ましくは 3ないし 1000 gZkgを、それぞれ 1回又は数回に分け て投与すればよい。
実施例
[0152] 以下、製造例、実施例、試験例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明 するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな!/、。
[0153] 製造例 1
1—(ピペリジンー4 ィル）—1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
Figure imgf000045_0001
(1) メチル 1 ( 1一べンジルォキシカルボ-ルビペリジン 4 ィル） 1H—インド 一ルー 6—カルボキシレートの合成
文献（Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 34, pp. 6045- 6048)に準じて合成さ れるメチル 3 アミノー 4 （2, 2 ジメトキシェチル）ベンゾエート 44. 3g、ベンジ ル 4 ォキソ 1ーピペリジンカルボキシレート 64. 9gを酢酸 485mlに溶解し室温 にて攪拌した。約 20分後、反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 58. 9gを加え た。更に 2時間反応液を攪拌したのち、水 485mlをカ卩え、 100— 115°Cへ反応液を 加熱した。約 3時間後、反応液を冷却し、反応液を減圧下濃縮した後、水および酢酸 ェチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を更に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、得られた固体をへキサン—t ブチルメチルエーテル混合 溶媒に懸濁し、ろ取することで標記化合物 64. 6gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.80-2.05(m,2H), 2.05— 2.23(m,2H), 2.92-3.15(m,2H), 3.96(s,3H), 4.30—4.60 (m,3H), 5.18(s,2H), 6.58(dd, J=0.4, 2.8Hz,lH), 7.30- 7.45(m,6H), 7.64(dd, J= 0.4,8.4Hz,lH), 7.80(dd, J=1.6,8.4Hz, 1H), 8.14(s, 1H).
(2) 1一（1一べンジルォキシカルボ-ルビペリジンー4 ィル） 1H—インドール 6—力ルボン酸の合成
メチル 1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドー ルー 6 カルボキシレート 90. Ogをメタノール 760mlおよびテトラヒドロフラン 200ml の混液に溶解させた後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 92mlをカ卩え、反応液 を 60— 70°Cに加熱した。反応終了後、反応液を冷却し、塩ィ匕アンモ-ゥム 65. Ogを 加え、減圧下濃縮した。残渣に 5%KHSO水溶液を加え、 pH5— 6に調整後、酢酸
4
ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をへキサン t プチ ルメチルエーテル混合溶媒から固化させ、ろ取することで標記化合物 75. 6gを得た
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.80-2.04(m,2H), 2.06— 2.21(m,2H), 2.94-3.16(m,2H), 4.30— 4.58(m,3H), 5.19 (s,2H), 6.60(dd, J=0.8,3.6Hz,lH), 7.30-7.44(m,6H), 7.68(dd, J=0.8,8.4Hz,lH), 7.88(dd, J=1.6,8.4Hz,lH), 8.22(s,lH).
(3) ベンジル 4一（6 力ルバモイルー 1H—インドールー 1 ィル）ピぺリジン 1 カルボキシレートの合成 1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6 —カルボン酸 75. Ogをテトラヒドロフラン 620mlに溶解し、 1, Γ—カルボ-ルビス一 1H—イミダゾール 38. 6gを加えた。室温で反応液を 1. 5時間攪拌した後、 28%ァ ンモ -ゥム水溶液 134mlを加えた。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水および飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で 洗浄した。分離した有機層にテトラヒドロフランを加え、一部固化した標記化合物を溶 解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮 し、固化した標記化合物をろ取した。ろ取した標記化合物をテトラヒドロフランに懸濁 し加熱した後、ろ取した。更にこの標題ィ匕合物をテトラヒドロフラン一メタノール混合溶 媒に懸濁し加熱した後、ろ取した。生じたろ液をまとめて濃縮し、同様にして標記化 合物を得た。合計 64. 8gの標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.93(brs,2H), 2.04-2.18(m,2H), 3.02(brs,2H), 4.26— 4.60(m,3H), 5.18(s,2H), 6.58(dd, J=0.8,3.2Hz,lH), 7.28-7.44(m,7H), 7.65(dd, J=0.4,8.4Hz,lH), 8.10(s ,1H).
(4) 1—(ピペリジンー4 ィル）—1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成 ベンジル 4— (6—力ルバモイルー 1H—インドール— 1—ィル）ピぺリジン— 1—力 ルボキシレート 43gをメタノール 400mlおよびテトラヒドロフラン 600mlの混液に懸濁 させ、 10%パラジウム—炭素 3. 3gをカ卩えた。この懸濁液を水素で置換した後、室温 で攪拌した。反応終了後、反応液力も 10%パラジウム—炭素をろ過し、反応液を減 圧下濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加えたのち再度減圧下濃縮した。生じた残 渣にテトラヒドロフランを加え攪拌し、標記化合物を固化させ、ここにテトラヒドロフラン およびエーテルを加え氷冷した。固化した標記化合物をろ取した。ろ液を濃縮し、同 様にして標記化合物を得た。合計 25. 2gの標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.88-2.02(m,2H), 2.06-2.16(m,2H), 2.80-2.92(m,2H), 3.22-3.32(m,2H), 4.46 (tt, J=4.0,12.0Hz,lH), 6.58(dd, J=0.8,3.2Hz,lH), 7.36-7.44(m,2H), 7.65(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.11(s,lH).
製造例 2
N メチルー 1—(ピペリジンー4 ィル） 1H—インドールー 6 カルボキサミドの [化 18]
Figure imgf000048_0001
(1) N—メチルー 1一（1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 1H インドール 6—カルボキサミドの合成
1— (1—ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6 —カルボン酸 2. 00gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 1, Γ—カルボニルビス一 1 H—イミダゾール 1. 03gをカ卩えた。室温で 1. 5時間攪拌した後、 40%メチルァミン水 溶液 4. 11mlを加えた。反応終了後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗 浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減 圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)およびシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. 77gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.80-2.00(m,2H), 2.03-2.17(m,2H), 2.90-3.10(m,2H), 3.06(d, J=4.8Hz,3H), 4.30-4.58(m,3H), 5.16(s,2H), 6.21(brs,lH), 6.55(dd, J=0.8,3.2Hz,lH), 7.27(d, J=3.6Hz,lH), 7.28-7.40(m,6H), 7.61(dd, J=0.8,8.0Hz,lH), 8.03(s,lH).
(2) N—メチル 1— (ピペリジン一 4—ィル） 1H—インドール一 6 カルボキサミ ドの合成
N—メチルー 1一（1 ベンジルォキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル） 1H—ィ ンドール一 6—カルボキサミド 1. 77gをメタノール 30ml〖こ溶解し、その溶液に 10% ノ ラジウム—炭素 200mgを加えた。この反応液を水素で置換した後、室温で攪拌し た。反応終了後、反応液力も 10%パラジウム 炭素をろ過し、反応液を減圧下濃縮 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精製 し、更に酢酸ェチル、 t—ブチルメチルエーテルおよびメタノールの混液から固化さ せ、標記化合物 973mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.86-1.99(m,2H), 2.06-2.14(m,2H), 2.84(dt, J=2.4,12.4Hz,2H), 3.06(d, J=4. 8Hz,3H), 3.23-3.30(m,2H), 4.44(tt, J=4.0,12.0Hz,lH), 6.24(brs,lH), 6.54(dd, J=0.8,3.2Hz,lH), 7.32-7.36(m,2H), 7.61(dd, J=0.4,8.4Hz,lH), 8.04(s,lH).
製造例 3
3 アミノー 4 (2. 2 ジメトキシェチル）ベンズアミドの合成
[化 19]
Figure imgf000049_0001
(1) 3 二トロー 4 メチルベンズアミドの合成
3 二トロ一 4—メチル安息香酸 20. Ogをテトラヒドロフラン 400mlに溶解させた後、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール 21. 5gとジメチルホルムアミド 0. 1mlをカ卩えた。混 合物を 45分撹拌した後、混合物に 2Nアンモニア一テトラヒドロフラン溶液 20mlをカロ えて室温で 24時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェ チル 600mlと水 200mlに分配した。有機層を分離し、 2N塩酸 200ml、水 100ml、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100ml、飽和食塩水 100mlで洗浄し無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物 19. 5gを 得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.67(s,3H), 7.47(d, J=7.6Hz,lH), 7.98(dd, J=2.0Hz,lH), 8.40(d, J=2.0Hz,l H).
(2) 3 アミノー 4 (2. 2 ジメトキシェチル）ベンズアミドの合成
3 二トロー 4 メチルベンズアミド 19. 5gとジメチルホルムアミドジメチルァセター ル 30gをジメチルホルムアミド 200mlに溶解し、 140°Cで 20時間撹拌した。混合物を 減圧下濃縮した後、残渣にメタノール 360mlとクロロトリメチルシラン 25gをカ卩え、得ら れた溶液を 16時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、減圧下濃縮し、水、酢酸 ェチルを加え有機層を分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物はシリカゲル層 10 0gを通して濾過し、酢酸ェチルで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗 生成物のメタノール 150ml溶液に 10%パラジウムカーボン 0. 9gを加え、水素雰囲 気下、激しく撹拌した。反応終了後、触媒を濾去、濾液を減圧下濃縮して得られた残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製して標記 化合物 11. 5gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.90(d, J=5.2Hz,2H), 3.38(s,6H), 4.16— 4.24(br,lH), 4.99(t, J=5.2Hz,3H), 5 .52-5.67(br,lH), 5.93— 6.10(br,lH), 7.07(dd, J=1.6,7.6Hz,lH), 7.10(d, J=7.6Hz, 1H), 7.18(d, J=1.6Hz,lH).
製造例 4
4 （2 ブロモー 6 メトキシベンジル）ー 2. 2 ジメチルー「1. 3Ίジォキソランの合 成
[化 20]
Figure imgf000050_0001
(1) 1 ァリルォキシ 3 ブロモベンゼンの合成
3 ブロモフエノール 25. 2gを N, N ジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、炭酸 カリウム 20. 3gおよび臭化ァリル 19mlを室温でカ卩えた。この反応液を 5時間室温で 攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機 層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル)で精製し、標記化合物 28. 8gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm): 4.50-4.52(m,2H), 5.29(dd,lH, J=10.0Hz,1.6Hz), 5.40(dd,lH, J=17.2H z,1.6Hz), 5.95— 6.08(m,lH), 6.82— 6.85(m,lH), 7.05— 7.08(m,3H), 7.12(dd,lH, J= 8.4Hz,8.0Hz).
(2) 2 ァリル 3 ブロモフエノールの合成
1 ァリルォキシ 3 ブロモベンゼン 28. 8gをジェチルァニリン 60mlに溶解し、 窒素雰囲気下、 4時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを加え、 5N塩酸 で 3回洗浄した。さらに水で 3回洗浄し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2 0. 2gを得た。位置異性体である 2 ァリル— 5 ブロモフエノールも 10. 6g得られた
1H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):3.60-3.64(m,2H), 5.08-5.15(m,2H), 5.26(s,lH), 5.90— 6.02(m,lH), 6.75( dd'lH, J=8.4Hz,0.8Hz), 6.96(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.15(dd,lH, J=8.0Hz,0.8 Hz).
2 ァリノレ一 5 ブロモフエノーノレ
1H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):3.35(d,2H, J=6.4Hz), 5.10— 5.20(m,3H), 5.92— 6.02(m,lH), 6.93— 7.03(m, 3H). (3) 1ーァリル 4ーブロモー 2 メトキシベンゼンの合成
2 ァリル— 3 ブロモフエノール 12. 2gを N, N ジメチルホルムアミド 50mlに溶 解し、炭酸カリウム 8gおよびヨウ化メチル 7. 2mlを室温でカ卩えた。この反応液をー晚 室温で攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別 後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 8. 4gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):3.57(td,2H, J=6.0Hz,1.6Hz), 3.81(s,3H), 4.97— 5.05(m,2H), 5.85— 5.95(m ,1H), 6.79(d,lH, J=8.4Hz), 7.03(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.15(dd,lH, J=8.0Hz, 1.2Hz).
(4) 3—（2 ブロモー 6 メトキシフエニル）プロパン 1. 2 ジオールの合成
AD-mix- β 21gを tert—ブタノール 80mlと水 80mlに懸濁させ、そこに 1—ァリ ルー 4ーブロモー 2—メトキシベンゼン 4. 7gを tert—ブタノール 15mlに溶解し、室温 で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 24. 8gを 加え、 1時間室温で攪拌した。その後反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を 分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 8. 4gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):2.14-2.20(m,lH), 2.39(d,lH, J=5.6Hz), 3.03(dd,lH, J=13.6Hz,6.4Hz), 3.10(dd,lH, J=13.6Hz,7.2Hz), 3.48— 3.58(m,lH), 3.62— 3.69(m,lH), 3.85(s,3H), 3.96-4.05(m,lH), 6.83(d,lH, J=7.6Hz), 7.07(dd,lH, J=8.0Hz,7.6Hz), 7.19(d,lH , J=8.0Hz).
(5) 4— (2 ブロモ—6—メヒキシベンジル _) - 2. 2 ジメチノレー「1. 3Ίジォキソラ ンの合成 3— (2 ブロモ 6—メトキシフエ-ル）一プロパン一 1, 2 ジオール 8. 4gをァセト ン 200mlに溶解し、 2, 2 ジメトキシプロパン 7. 7mlと p トシル酸 · 1水和物 402mg を室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下 留去し、水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し 、標記化合物 6. 6gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.35(s,3H), 1.48(s,3H), 3.10(dd,lH, J=13Hz,8.4Hz), 3.21(dd,lH, J=13 Hz,5.2Hz), 3.80-3.84(m,lH), 3.82(s,3H), 3.89(dd,lH, J=8.0Hz,5.6Hz), 4.37-4. 44(m,lH), 6.79(dd,lH, J=8.0Hz,1.2Hz), 7.06(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.15(dd,l H, J=8.4Hz,1.2Hz).
製造例 5
N—（2 ァリル 3 メトキシフエ-ル）ァセトアミドの合成
[化 21]
Figure imgf000053_0001
(1) N—（3 ァリルォキシフエニル）ァセトアミドの合成
N— (3—ヒドロキシフエ-ル）ァセトアミド 14. 2gを N, N ジメチルホルムアミド 70 mlに溶解し、炭酸カリウム 13gおよび臭化ァリル 12. 2mlを室温でカ卩えた。この反応 液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤 を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 20. 6gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.16(s,3H), 4.52(td,2H, J=5.2Hz,1.6Hz), 5.27(dd,lH, J=10.4Hz,1.6Hz), 5.40(dd,lH, J=21.2Hz,1.6Hz), 6.03(ddd,lH, J=21.2Hz,10.4Hz,5.2Hz), 6.67(d,l H, J=8.0Hz), 6.95(d,lH, J=8.4Hz), 7.18(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.42(br,lH).
(2) N— (2 ァリルー3 ヒドロキシフエニル）ァセトアミドの合成
N— (3—ァリルォキシフエ-ル）ァセトアミド 20. 6gをジメチルァ-リン 50mlに溶解 し、窒素雰囲気下、 5時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを加え、 5N 塩酸で 3回洗浄した。さらに水で 3回洗浄し、得られた有機層を飽無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物と位置異性体である N — (4 ァリル— 3 ヒドロキシフエ-ル）ァセトアミドの混合物を 12. 3g得た。このもの はこれ以上の精製なしで次の反応に用 、た。
(3) N—（2 ァリル 3 メトキシフエニル）ァセトアミドの合成
N— (2 ァリル一 3 ヒドロキシフエ-ル）ァセトアミドと N— (4 ァリル一 3 ヒドロ キシフエ-ル）ァセトアミドの混合物 7. 7gを N, N ジメチルホルムアミド 50mlに溶解 し、炭酸カリウム 5. 8gおよびヨウ化メチル 5. 1mlを室温でカ卩えた。この反応液をー晚 室温で攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別 後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. 6gを得た。位置異性体である N— (4 ァリル —3—メトキシフエ-ル）ァセトアミドも 4. 2g得られた。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):2.15(s,3H), 3.45(d,2H, J=6.0Hz), 3.81(s,3H), 5.02(d,lH, J=17.2Hz), 5 .ll(d,lH, J=10.0Hz), 5.88- 6.00(m,lH), 6.71(d,lH, J=8.4Hz), 7.21(dd,lH, J=8. 4Hz,8.0Hz), 7.50(d,lH, J=8.0Hz).
<位置異性体 = N—（4ーァリル 3—メトキシフエ-ル)ァセトアミド >
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.16(s,3H), 3.32(d,2H, J=7.4Hz), 3.81(s,3H), 4.98— 5.05(m,2H), 5.89—6 .00(m,lH), 6.76(dd,lH, J=8.0Hz,2.4Hz), 7.03(d,lH, J=8.0Hz), 7.18(br,lH), 7.3 6(d,lH, J=2.4Hz).
製造例 6
4 （3 ブロモー 6 メトキシベンジル）ー 2. 2 ジメチルー「1. 3Ίジォキソランの合 成
[化 22]
Figure imgf000055_0001
(1) 1 ァリルォキシ 4 ブロモベンゼンの合成
4 ブロモフエノール 19. 9gを N, N ジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、炭酸 カリウム 19. 2gおよび臭化ァリル 15mlを室温でカ卩えた。この反応液をー晚室温で攪 拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 26. 8gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):4.48-4.54(m,2H), 5.29(d,lH, J=10.0Hz), 5.40(d,lH, J=17.2Hz), 5.96-6 .08(m,lH), 6.78(d,2H, J=8.4Hz), 7.36(d,2H, J=8.4Hz).
(2) 2 ァリル 4 ブロモフエノールの合成
1 -ァリルォキシ 4 ブロモベンゼン 26. 8gをジメチルァ-リン 60mlに溶解し、 窒素雰囲気下、 10時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを加え、 5N塩 酸で 2回洗浄した。さらに水で 2回洗浄し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 19. 2gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm):3.36(d,2H, J=6.4Hz), 5.12— 5.19(m,3H), 5.93— 6.05(m,lH), 6.69(dd,lH J=7.6Hz,1.2Hz), 7.18-7.23(m,2H).
(3) 2 ァリル 4ーブロモー 1ーメトキシベンゼンの合成
2 ァリル— 4 ブロモフエノール 19. 2gを N, N ジメチルホルムアミド 50mlに溶 解し、炭酸カリウム 13gおよびヨウ化メチル 9mlを室温でカ卩えた。この反応液をー晚室 温で攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、 有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル)で精製し、標記化合物 14. 8gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):3.33(dd,2H, J=5.2Hz,1.2Hz), 3.80(s,3H), 5.02-5.08(m,2H), 5.78— 5.98( m,lH), 6.71(d,lH, J=7.2Hz), 7.22-7.29(m,2H).
(4) 3—（3 ブロモー 6 メトキシフエ二ル）プロパン 1. 2 ジオールの合成
AD-mix- β 51. 6gを tert—ブタノール 160mlと水 160mlに懸濁させ、そこに 2
—ァリノレ一 4 ブロモ 1—メトキシベンゼン 1 lgを tert -ブタノーノレ 40mlに溶解し、 室温で加えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム 53gを 加え、 1時間室温で攪拌した。その後反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を 分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 21. 5gを得た。このもの はこれ以上の精製なしで次の反応に用 、た。
(5) 4 （3 ブロモー 6 メトキシベンジル）ー 2. 2 ジメチノレー「1. 3Ίジォキソラ ンの合成
3— (3 ブロモ 6—メトキシフエ-ル）プロパン一 1, 2 ジオール 21. 5gをァセト ン 300mlに溶解し、 2, 2 ジメトキシプロパン 30mlと p トシル酸 · 1水和物 852mg を室温で加えた。この反応液を窒素雰囲気下、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下 留去し、水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し
、標記化合物 13. 9gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.35(s,3H), 1.42(s,3H), 2.78(dd,lH, J=14.0Hz,6.8Hz), 2.91(dd,lH, J=l 4.0Hz,6.0Hz), 3.63(dd,lH, J=8.0Hz,6.8Hz), 3.79(s,3H), 3.95(dd,lH, J=8.0Hz,6. 0Hz), 4.33(tt,lH, J=6.8Hz,6.0Hz), 6.70(d,lH, J=9.2Hz), 7.27-7.31(m,2H). 製造例 7
4 ベンジルォキシカルボニルメチルアミノビペリジンの合成
[化 23]
Figure imgf000057_0001
(1) 4一べンジルメチルアミノー 1 tert ブトキシカルボ二ルビペリジンの合成
1 tert ブトキシカルボニルピペリジン 4 オン 10. lgおよびベンジルメチルァ ミン 9. 8mlをジクロロメタン 100mlに溶解し、反応液に酢酸 5. 8ml、およびトリァセト キシ水素化ほう素ナトリウム 16gを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に 水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層 を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェ チル)で精製し、標記化合物 10. 5gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.45(s,9H), 1.45— 1.60(m,2H), 1.75— 1.83(m,2H), 2.18(s,3H), 2.52— 2.62( m,lH), 2.62-2.74(m,2H), 3.56(s,2H), 4.08— 4.21(m,2H), 7.20-7.32(m,5H).
(2) 4 メチルアミノー 1 tert ブトキシカルボ二ルビペリジンの合成
4一べンジルメチルアミノー 1— tert ブトキシカルボ二ルビペリジン 10. 5gをメタノ ール 100mlに溶解し、触媒量の水酸化パラジウム炭素を加えた。室温で水素雰囲気 下、一晩攪拌した。反応系内の水素を窒素に置換し、濾紙濾過にて触媒を除去した 。溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物 6. 97gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.17-1.28(m,2H), 1.44(s,9H), 1.80— 1.88(m,2H), 2.42(s,3H), 2.45— 2.54( m,lH), 2.72-2.84(m,2H), 3.94-4.10(m,2H).
(3) 4 ベンジルォキシカルボ-ルメチルアミノー 1 tert ブトキシカルボ-ルビ ペリジンの合成
4 メチルアミノー 1—tert ブトキシカルボ二ルビペリジン 6. 97gとトリェチルアミ ン 9mlをジクロロメタン 100mlに溶解し、氷冷下べンジルクロ口ホルメート 33mlをカロえ た。氷浴をはずし、室温にてー晚攪拌した。反応液に水およびクロ口ホルムを力卩ぇ有 機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 10. 8gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.46(s,9H), 1.55— 1.67(m,4H), 2.65— 2.83(m,5H), 4.08— 4.24(m,3H), 5.10( s,2H), 7.26-7.36(m,5H).
(4) 4 ベンジルォキシカルボニルメチルアミノビペリジンの合成
4 ベンジルォキシカルボニルメチルァミノ 1 tert ブトキシカルボニルピペリ ジン 4. 43gをメタノール 30ml〖こ溶解し、 4N塩酸酢酸ェチル溶液 10mlを室温でカロ え、室温にて一晩攪拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸ェチ ルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精製し、標記化合物 2. 76 gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.60-1.70(m,4H), 2.60-2.76(m,2H), 2.82(s,3H), 3.08-3.16(m,2H), 4.03 -4.20(m,lH), 5.15(s,2H), 7.28-7.40(m,5H).
実施例 1
1—「1—「2— (5 ァセチル - 2 メトキシフエ-ル）ェチル 1ピぺリジン 4 ィル 1 - 1 H—インドール 6—カルボキサミドの合成
[化 24]
Figure imgf000059_0001
(1) 3 -ァリル 4 ヒドロキシァセトフエノンの合成
4 ヒドロキシァセトフエノン 8. 81gを N, N—ジメチルホルムアミド 90mlに溶解し、 炭酸カリウム 13. 4gおよび臭化ァリル 9. 39gを加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸 ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製して 4—ァリルォキシァセトフエノン 1 1. 3gを得た。
窒素雰囲気下、 4 ァリルォキシァセトフエノン 11. 3gを N, N—ジメチルァ-リン 2 Omlに溶解し、 12時間加熱還流した。室温に放冷後、反応液を酢酸ェチルにて希 釈し、 5N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、へキサン—ジェチルエーテ ルにより固化させて標記化合物 8. 68gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.55(s,3H), 3.44-3.48(m,2H), 5.16— 5.23(m,2H), 5.54(s,lH), 5.96— 6.07(m,lH) , 6.85(d, J=8.8Hz,lH),7.76-7.81(m,2H).
(2) 3 ァリル 4ーメトキシァセトフエノンの合成
3 ァリル一 4 ヒドロキシァセトフエノン 8. 68gを N, N ジメチルホルムアミド 150 mlに溶解し、炭酸カリウム 10. 2gおよびョードメタン 10. 5gを加えて一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナト リウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 8. 94g を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.56(s,3H), 3.41(d, J=6.8Hz,2H), 3.90(s,3H), 5.03-5.10(m,2H), 5.93— 6.04(m ,1H), 6.88(d, J=8.4Hz,lH), 7.78(d, J=2.4Hz,lH), 7.85(dd, J=2.4,8.4Hz,lH).
(3) 1ー「1ー「2—（5 ァセチルー 2 メトキシフエ-ル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
3 ァリノレ一 4—メトキシァセトフエノン 212mgを tert -ブタノーノレ一水（ 1： 1 ) 14ml に溶解し、 AD-mix- β 1. 56gをカ卩え、室温にてー晚攪拌した。氷冷下、亜硫酸 ナトリウム 1. 67gを加え、室温にて一時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し 、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮して 3—（5 ァセチルー 2—メトキシフエ-ル）プロパン 1, 2 ジオール 22 4mgを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
3— (5—ァセチルー 2—メトキシフエ-ル）プロパン— 1, 2 ジオール 224mgをテト ラヒドロフラン 3ml、メタノール 7mlに溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム 0. 43g の水 7ml溶液を加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮し（5 ァセチルー 2—メトキシフエ-ル)ァセトアルデヒド 177mgを得た 。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 190mgおよび（5 ァセチルー 2—メトキシフエ-ル）ァセトアルデヒド 177mg を塩化メチレン 10mlに溶解し、酢酸 0. 09mlをカ卩ぇ室温にて 20分間攪拌した。その 後トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 25gを加え、室温にて 3時間攪拌した。反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノ ール 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 117mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.93-2.08(m,4H), 2.23-2.32(m,2H), 2.52-2.61(m,2H), 2.53(s,3H), 2.79-2.85 (m,2H), 3.09-3.15(m,2H), 3.89(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 7.07(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.54-7.60(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7. 82(d, J=2.4Hz,lH), 7.87(dd, J=2.4,8.8Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 2
1—「1—「2— (2 メトキシ一 5 トリフルォロメチルフエ-ル）ェチル 1ピぺリジン一 4— ィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
25]
Figure imgf000061_0001
4 ヒドロキシベンゾトリフロリドから実施例 1に準じて合成し、標記化合物を得た。 - NMR(DMSO- d6)
δ : 1.93-2.07(m,4H), 2.22-2.33(m,2H), 2.52-2.61(m,2H), 2.80-2.88(m,2H), 3.07 -3.15(m,2H), 3.89(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.48— 6.52(m,lH), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 7.21(br.s,lH), 7.52-7.61(m,4H), 7.64-7.68(m,lH), 7.92(br.s,lH), 8.13(s,l [0162] 実施例 3
1-Π-Γ2- (3 ァセチルー 2. 6 ジメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
26]
Figure imgf000062_0001
2 -ヒドロキシ - 4 メトキシァセトフエノンから実施例 1に準じて合成し、標記化合物 を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.93-2.10 (m,4H), 2.25-2.34(m,2H), 2.45— 2.53(m,2H), 2.54(s,3H), 2.78-2.8 5(m,2H), 3.09-3.17(m,2H), 3.73(s,3H), 3.87(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.51(d, J =3.2Hz,lH), 6.89(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.53-7.62(m,3H), 7.68(d, J=3 .2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
[0163] 実施例 4
1ー「1ー「2—（2 ベンジルォキシ 6 メトキシフエニル）ェチル 1ピペリジン 4ーィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 27]
Figure imgf000062_0002
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロライド 4. 38gのテトラヒ ドロフラン 40ml懸濁液に、氷冷下カリウム t ブトキシド 1. 18gをカ卩え、 5分間攪拌し た。氷冷下、 2—メトキシ— 6— (フエ-ルメトキシ）ベンズアルデヒド（CAS # : 61227 - 36 - 9) 1. 50gを加えて 10分間攪拌し，さらに室温にて 30分間攪拌した。反応液 を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン—酢酸ェチル）で精製し、少量のトリフエ-ルホスフィンを含む 1—ベンジル ォキシ 3—メトキシ一 2— (2—メトキシビュル）ベンゼン 1. 75gを得た。この化合物 は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
1 -ベンジルォキシ 3 メトキシ 2— (2 メトキシビュル）ベンゼン 800mgを 2N 塩酸一テトラヒドロフラン（1 : 1) 16mlに溶解し、 70°Cにて 2時間攪拌した。室温に放 冷後、反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し (2 べンジルォキシー6 —メトキシフヱニル)ァセトアルデヒドを得た。この化合物は、さらなる精製をすることな く次の反応に用いた。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 490mgおよび（2 ベンジルォキシ— 6—メトキシフエ-ル）ァセトアルデヒド 79 Omgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、酢酸 0. 20mlおよびトリァセトキシ水素化ほ う素ナトリウム 640mgを加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、標記化 合物 861mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.87-2.07(m,4H), 2.17-2.27(m,2H), 2.42-2.49(m,2H), 2.79-2.87(m,2H), 3.03 -3.11(m,2H), 3.79(s,3H), 4.36— 4.44(m,lH), 5.12(s,2H), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6 .64(d, J=8.4Hz,lH), 6.72(d, J=8.4Hz,lH), 7.14(dd, J=8.4,8.4Hz,lH), 7.21(br.s, 1H), 7.29-7.35(m,lH), 7.40(dd, J=7.2,7.2Hz,2H), 7.48(d, J=7.2Hz,2H), 7.53-7 .61(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
実施例 5
1—「1—「2— (2. 6 ジメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH—インド ール 6—カルボキサミドの合成
Figure imgf000064_0001
Z圏第 [9910]
•(ΗΐΊ8 '(ΗΐΊΐ6·Ζ
Figure imgf000064_0002
L-Z ' L '(Ηΐ' s--iq)T2- '(Ηΐ'ΖΗ ·8=ί" 'Ρ)ΖΟ"Ζ '(Ηΐ'ΖΗ8
Figure imgf000064_0003
'P)0S"9 '(H ΐ'ζΗ ·8'8 =f 'PP)S 9 '{H\'^)LV -LZ- '(HS's)8rS '(HS's^ T HZ'^)ZVZ- 90·ε '(HS )SZ — S9'S HZ'^)Z^Z-LVZ '(HS )8S — OS'S '{HY^ Z-Z^V- 9
(9P- oswa) 顺- Ητ
Figure imgf000064_0004
[6S ]
Figure imgf000064_0005
[S9T0]
•(ΗΐΊ8 '(Ηΐ 's--iq)T6" '(HI'ZHS'S
=f 'Ρ)Ζ9· '(H2'ra)09"Z-SS"Z '(HI's'Jq) '(HI'ZH ·8 8=1" 'ΡΡ)3ΓΖ '(HS'ZH ，·8=1" 'P)S9'9
Figure imgf000064_0006
'P)0S'9 '(Ηΐ'ω) — '(Η9'δ)8Γε ' ΐ·ε- Ζ0·ε '(HS'ra)S8 — SZ'S HZ'^)WZ-LZ-Z '(HS )8S — OS'S '{HY^ Z-Z^V- 9
(9P- oswa) 顺- HT
Figure imgf000064_0007
LZLl0£/900ZdT/13d 39 30]
Figure imgf000065_0001
2 -フルォロ― 6 メトキシベンズアルデヒド（CAS # : 146137- 74-8)から実施 例 4に準じて合成し、標記化合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.07(m,4H), 2.23— 2.31(m,2H), 2.46-2.53(m,2H), 2.77-2.83(m,2H), 3.07 -3.14(m,2H), 3.83(s,3H), 4.37-4.46(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz, 1H), 6.78(dd, J=9 .6,9.6Hz,lH), 6.84(d, J=8.0Hz,lH), 7.18-7.26(m,2H), 7.54-7.61(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
[0167] 実施例 8
1—「1—「2— (2. 4. 6 トリメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH—ィ ンドール 6—カルボキサミドの合成
31]
Figure imgf000065_0002
2, 4, 6 トリメトキシベンズアルデヒドから実施例 4に準じて合成し、標記化合物を 得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.93-2.09(m,4H), 2.18-2.27(m,2H), 2.33— 2.40(m,2H), 2.66-2.72(m,2H), 3.06 -3.14(m,2H), 3.77(s,3H), 3.77(s,6H), 4.36— 4.46(m,lH), 6.22(s,2H), 6.51(d, J=3 .2Hz,lH), 7.22(br.s,lH), 7.54-7.61(m,2H), 7.68(d, J=3.2Hz,lH), 7.92(br.s,lH), 8.13(s,lH).
[0168] 実施例 9
1—「1—「2— (2. 4. 5 トリメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH—ィ ^一ル 6—カルボキサミドの合成 32]
Figure imgf000066_0001
2, 4, 5 トリメトキシベンズアルデヒドから実施例 4に準じて合成し、標記化合物を 得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.08(m,4H), 2.20— 2.30(m,2H), 2.45-2.54(m,2H), 2.65-2.72(m,2H), 3.07 -3.13(m,2H), 3.70(s,3H), 3.77(s,3H), 3.77(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=2 .8Hz,lH), 6.66(s,lH), 6.82(s,lH), 7.21(br.s,lH), 7.53-7.61(m,2H), 7.67(d, J=2 .8Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
[0169] 実施例 10
1—「1—「2— (2. 3. 6 トリメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH—ィ ンドール 6—カルボキサミドの合成
33]
Figure imgf000066_0002
2、 3, 6 トリメトキシベンズアルデヒド（CAS # : 5556— 86— 5)から実施例 4に準 じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.93-2.10(m,4H), 2.23— 2.31(m,2H), 2.42-2.48(m,2H), 2.74-2.81(m,2H), 3.08 -3.14(m,2H), 3.74(s,3H), 3.75(s,3H), 3.75(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3 .2Hz,lH), 6.66(d, J=9.2Hz,lH), 6.84(d, J=9.2Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.54-7.61 (m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
[0170] 実施例 11
1一「1一「2—（3 メトキシピリジン 2 ィル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィル 1 - 1H- インドーノレ— 6—カルボキサミドの合成 34]
Figure imgf000067_0001
3 メトキシピリジン一 2—カルバルデヒド（CAS # : 1849- 53- 2)から実施例 4に 準じて合成し、標記化合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.07(m,4H), 2.23-2.32(m,2H), 2.68-2.74(m,2H), 2.92-2.98(m,2H), 3.08 -3.14(m,2H), 3.83(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 7.17-7.24(m, 1H), 7.22(dd, J=4.4,8.0Hz,lH), 7.36(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 7.53— 7.60(m,2H), 7. 67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.06(dd, J=1.2,4.4Hz,lH), 8.13(s,lH).
実施例 12
1—「1—「2— (5—ァセチルァミノ一 4 -ヒドロキシ - 2 メトキシフエ-ル）ェチル 1ピぺ リジン 4 ィル 1 1 H インドール 6—カルボキサミドの合成
[化 35]
Figure imgf000067_0002
1 [1 [2—（6—メトキシ 2 メチルベンゾォキサゾールー 5 ィル）ェチル]ピぺ リジン— 4—ィル] 1H—インドール— 6—カルボキサミド 52mgを塩化ナトリウム（2. Og)および濃塩酸（7. Oml)を水に加え 1000mlとした溶液 50mlに溶解し、約 40°C にて 6時間振とうした。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、ク ロロホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し酢酸ェチ ルにて結晶化し、標記化合物 44mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.91-2.10(m,4H), 2.06(s,3H), 2.17-2.31(m,2H), 2.40— 2.55(m,2H), 2.59-2.70 (m,2H), 3.04-3.15(m,2H), 3.73(s,3H), 4.37-4.48(m,lH), 6.48(s,lH), 6.50(d, J= 3.2Hz,lH), 7.15-7.26(m,2H), 7.52-7.61(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s,lH), 9.40(s,lH), 9.58(s,lH).
実施例 13
1 -Π -Γ2- (5—ァセチルー 2. 4—ジメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィ /k] - lH-インドーノレ— 6—カルボキサミドの合成
36]
Figure imgf000068_0001
2 -ヒドロキシ - 4 メトキシ 5 プレニルフエ二ルメチルケトン（Synth. Commu n. , 20 (5) , 649 (1990) )から実施例 1— (2)および（3)に準じて合成し、標記化合 物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.92-2.07(m,4H), 2.20— 2.30(m,2H), 2.46-2.53(m,2H), 2.50(s,3H), 2.67-2.75 (m,2H), 3.06-3.14(m,2H), 3.92(s,3H), 3.94(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J= 3.2Hz,lH), 6.70(s,lH), 7.21(br.s,lH), 7.53(s,lH), 7.52-7.61(m,2H), 7.66(d, J= 3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 14
1 -Γ1 -Γ2-Γ5- (1ーヒドロキシェチル） 2—メトキシフエニル 1ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1 1H—インドール 6—カルボキサミドの合成
37]
Figure imgf000068_0002
[2— (5—ァセチルー 2—メトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン— 4—ィル]— 1H—インドール— 6—カルボキサミド（実施例 1にて合成） 36mgをメタノール 3mlに 溶解し，氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 7mgを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応 液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出し た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 28mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.30(d, J=6.8Hz,3H), 1.90— 2.10(m,4H), 2.21-2.32(m,2H), 2.48— 2.58(m,2H), 2.72-2.80(m,2H), 3.07-3.16(m,2H), 3.78(s,3H), 4.37-4.48(m,lH), 4.60— 4.70(m ,1H), 4.99(d, J=4.4Hz,lH), 6.51(d, J=2.8Hz,lH), 6.86— 6.92(m,lH), 7.12— 7.16( m,2H), 7.21(br.s,lH), 7.53-7.61(m,2H), 7.67(d, J=2.8Hz,lH), 7.92(br.s,lH), 8. 13(s,lH).
実施例 15
1 -Γ1 -Γ2-Γ5- (1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2—メトキシフエニル 1ェチル 1 ピぺリジンー4ーィル 1— 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
38]
Figure imgf000069_0001
窒素雰囲気下、 1 -[1 -[2- (5 ァセチルー 2—メトキシフエニル)ェチル]ピペリ ジン— 4 ィル] - 1H インドール 6 カルボキサミド（実施例 1にて合成） 62mgを テトラヒドロフラン 5ml〖こ溶解し、 78°C〖こてメチルリチウム（1. 04Mジェチルエーテ ル溶液) 0. 36mlを加え、 30分間攪拌した。 78°Cにてメチルリチウム 0. 36mlをカロ え、 15分間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液にてタエンチした後、室温まで徐 々に昇温させた。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽 出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (メタノール—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 42mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.40(s,6H), 1.92-2.00(m,4H), 2.22-2.31(m,2H), 2.50-2.57(m,2H), 2.73-2.80 (m,2H), 3.07-3.15(m,2H), 3.77(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 4.86(s,lH), 6.51(d, J= 3.2Hz,lH), 6.86(d, J=8.4Hz,lH), 7.18— 7.28(m,3H), 7.54-7.60(m,2H), 7.67(d, J =3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 16 ^^ffiw m エ ^w mM^ ^cii^ a 、Ψ /Μ
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LZLlO£/900ZdT/13d 01 実施例 21
1一「1一「2—「2 メトキシ 6—「（2 ピぺリジン 1 ィル）エトキシ 1フエニル 1ェチ ル 1ピぺリジン 4ーィル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
Figure imgf000073_0001
1— [1— [2— (2 ヒドロキシ - 6 メトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン 4ーィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド (実施例 16にて合成)から実施例 17に準じて 合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.34-1.42(m,2H), 1.46— 1.54(m,4H), 1.92-2.10(m,4H), 2.23-2.32(m,2H), 2.38 -2.55(m,6H), 2.65-2.72(m,2H), 2.75-2.83(m,2H), 3.07-3.15(m,2H), 3.77(s,3H), 4.05(t, J=5.6Hz,2H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6.61(d, J=8.4Hz ,1H), 6.62(d, J=8.4Hz,lH), 7.12(dd, J=8.4,8.4Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.54-7.6 l(m,2H), 7.68(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s, 1H), 8.13(s,lH).
実施例 22
1一「1一「2—「2—（2 ヒドロキシエトキシ）ー6 メトキシフエ二ノレ 1ェチノレ 1ピぺリジン — 4 - 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
45]
Figure imgf000073_0002
1— [1— [2— (2 ヒドロキシ - 6 メトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン 4ーィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド (実施例 16にて合成)から実施例 17に準じて 合成し、標記化合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.10(m,4H), 2.20— 2.30(m,2H), 2.40-2.48(m,2H), 2.77-2.85(m,2H), 3.08 -3.16(m,2H), 3.70-3.77(m,2H), 3.78(s,3H), 3.98(t, J=4.8Hz,2H), 4.37— 4.46(m,l H), 4.80(t, J=5.6Hz,lH), 6.50(d, J=2.8Hz,lH), 6.61(d, J=8.4Hz,lH), 6.61(d, J=8.4Hz,lH), 7.12(dd, J=8.4,8.4Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.53-7.61(m,2H), 7.67( d, J=2.8Hz,lH), 7.92(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 23
1ー「1ー「2—（5 ァセチルアミノー 2 メトキシフエ-ル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィ k]— 1H インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[化 46]
Figure imgf000074_0001
(1) 1 ァリル 2 メトキシ 5 二トロベンゼンの合成
4 -トロ 2— (2—プロべ-ル）フエノール（CAS # : 19182— 96— 8) 31. 6gを N, N ジメチルホルムアミド 200mlに溶解し、炭酸カリウム 36. 6gおよびョードメタン 30. Ogを加え 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和塩 化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 32. 7gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.42(d, J=6.8Hz,2H), 3.94(s,3H), 5.07-5.17(m,2H), 5.91— 6.03(m,lH), 6.90( d, J=9.2Hz,lH), 8.06(d, J=2.4Hz,lH), 8.15(dd, J=2.4,9.2Hz,lH).
(2) 1—「1—「2— (2 メトキシ一 5 二トロフエ-ル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
1 -ァリル 2 メトキシ 5 ニトロベンゼン力も実施例 1— (3)に準じて合成し、 標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.94-2.03(m,4H), 2.25— 2.33(m,2H), 2.57-2.63(m,2H), 2.83-2.90(m,2H), 3.08 -3.15(m,2H), 3.96(s,3H), 4.38-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 7.17-7.24(m, 2H), 7.53-7.60(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.11— 8.18(m,3H).
(3) 1—「1—「2— (5—ァミノ一 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1 1H インドール 6 カルボキサミドの合成
[2— (2—メトキシ一 5 二トロフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル]—1H インドールー 6 カルボキサミド 178mgをメタノール 5mlに溶解し， 10%パラジウム 炭素 30mgを加え、水素雰囲気下 4時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別、減圧濃縮 し、標記化合物 166mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.09(m,4H), 2.21— 2.30(m,2H), 2.47-2.56(m,2H), 2.60-2.67(m,2H), 3.06 -3.13(m,2H), 3.66(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 4.50— 4.56(m,2H), 6.39(d, J=2.8Hz, 1H), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6.66(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.53— 7.61(m,2 H), 7.68(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
(4) 1ー「1ー「2—（5—ァセチルアミノー 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン 4 ーィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
1— [1— [2— (5—ァミノ 2 メトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル] 1H インドールー 6 カルボキサミド 40mgを無水酢酸 ピリジン（1： 1) 2mlに溶解し、 室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に 1N水酸化ナトリウム水溶液を 加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、標記 化合物 40mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.09(m,4H), 2.00(s,3H), 2.22-2.31(m,2H), 2.50-2.57(m,2H), 2.69-2.76 (m,2H), 3.07-3.14(m,2H), 3.76(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH) 6 •88(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.36(d, J=2.4Hz,lH), 7.39(dd, J=2.4,8.8Hz, 1H), 7.54-7.61(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH), 9.72(s, 1H).
[0183] 実施例 24
1ー「1ー「2—（5—ジメチルアミノー 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1- 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
47]
Figure imgf000076_0001
1— [1— [2— (5—ァミノ 2 メトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン 4 ィル] 1H —インドール— 6—カルボキサミド（実施例 23— (3)にて合成） 59mgをァセトニトリル 5mlに溶解し、 37%ホルマリン lml、シァノ水素化ほう素ナトリウム 47mgおよび酢酸 lmlを加え、一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ ルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 35mgを得た。 1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.93-2.09(m,4H), 2.22-2.31(m,2H), 2.50-2.57(m,2H), 2.69-2.76(m,2H), 2.80 (s,6H), 3.08-3.15(m,2H), 3.71(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6 .57(dd, J=3.2,8.8Hz,lH), 6.67(d, J=3.2Hz,lH), 6.82(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s, 1H), 7.54-7.60(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
[0184] 実施例 25
1ー「1ー「2—「2 メトキシー5—（2—ォキソピロリジンー1ーィル）フェニル1ェチル1ピ ペリジン 4ーィル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 48]
Figure imgf000077_0001
(1) 1 ァリル 5 アミノー 2 メトキシベンゼンの合成
1—ァリル一 2—メトキシ一 5 -トロベンゼン 15. Og、塩化アンモ -ゥム 33. 4gおよ び鉄 17. 5gをエタノール 270ml、水 55mlに懸濁させ、一時間加熱還流した。室温 に放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルにて希釈し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 11. lgを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.32(d, J=6.4Hz,2H), 3.39(br.s,2H), 3.76(s,3H), 5.00-5.10(m,2H), 5.91—6.0 3(m,lH), 6.51-6.57(m,2H), 6.67— 6.73(m,lH).
(2) N- (3 ァリルー4ーメトキシフエニル）ー4 ブロモブトアミドの合成
1—ァリル一 5 ァミノ一 2—メトキシベンゼン 500mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶 解し、氷冷下トリエチルァミン 1. 06mlおよび 4 ブロモブチルクロリド 0. 41mlをカロえ 、室温にて一時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水および飽和塩化ナ トリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 924mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.27(tt, J=5.2,6.0Hz,2H), 2.53(t, J=6.0Hz,2H), 3.35(d, J=6.0Hz,2H), 3.53(t , J=5.2Hz,2H), 3.80(s,3H), 5.00— 5.09(m,2H), 5.90— 6.01(m,lH), 6.79(d, J=8.8H ζ,ΙΗ), 7.03(br.s,lH), 7.17(d, J=2.4Hz,lH), 7.38(dd, J=2.4,8.8Hz,lH). (3) 1— (3—ァリル一 4 メトキシフエ-ル）一ピロリジン一 2—オンの合成
N— (3—ァリル一 4—メトキシフエニル） 4 ブロモブトアミド 170mgを N, N—ジメ チルホルムアミド 3mlに溶解し、氷冷下 60%水素化ナトリウム 22mgをカ卩え，室温に て一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液お よび飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し 、標記化合物 55mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.14(tt, J=7.2,8.0Hz,2H), 2.58(t, J=8.0Hz,2H), 3.37(d, J=6.4Hz,2H), 3.81(t , J=7.2Hz,2H), 3.81(s,3H), 5.00— 5.08(m,2H), 5.91— 6.03(m,lH), 6.83(d, J=8.8H ζ,ΙΗ), 7.28(d, J=2.8Hz,lH), 7.40(dd, J=2.8,8.8Hz,lH).
(4) 1 1 2—「2 メトキシ 5—（2 ォキソピロリジン 1 ィル）フエニル 1ェチ ル 1ピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
1— (3—ァリル一 4—メトキシフエ-ル）一ピロリジン一 2—オンから実施例 1— (3)に 準じて合成し、標記化合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.10(m,6H), 2.22-2.31(m,2H), 2.40-2.58(m,4H), 2.72-2.80(m,2H), 3.07 -3.15(m,2H), 3.79(s,3H), 3.75— 3.82(m,2H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=2.8Hz, 1H), 6.95(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.42(dd, J=2.4,8.8Hz,lH), 7.48(d, J =2.4Hz,lH), 7.52-7.60(m,2H), 7.67(d, J=2.8Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH). 実施例 26
1一「1一「2—「5 （メチルプロピオニルァミノ） 2 メトキシフエニル 1ェチル 1ピベリジ ン— 4—ィ 1— 1H-インドー 6—カルボキサミドの合成
[化 49] (9P- oswa) 顺- Ητ
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LZLlO£/900ZdT/13d LL δ : 0.91(t, J=7.6Hz,3H), 1.91— 2.07(m,6H), 2.20-2.31(m,2H), 2.52-2.62(m,2H), 2.72-2.81(m,2H), 3.04-3.16(m,2H), 3.11(s,3H), 3.83(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6 •50(d, J=3.2Hz,lH), 7.00(d, J=8.0Hz,lH), 7.13(d, J=8.0Hz,lH), 7.14(s,lH), 7. 21(br.s,lH), 7.53-7.61(m,2H), 7.64(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
[0186] 実施例 27
1一「1一「2—「5 （ァセチルメチルァミノ） 2 メトキシフエニル 1ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1 1H—インドール 6—カルボキサミドの合成
50]
Figure imgf000080_0001
1 -ァリル 5 ァミノ― 2 メトキシベンゼンから実施例 26に準じて合成し、標記化 合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.75(s,3H), 1.92-2.07(m,4H), 2.20— 2.31(m,2H), 2.51-2.61(m,2H), 2.73-2.81 (m,2H), 3.05-3.15(m,2H), 3.11(s,3H), 3.82(s,3H), 4.35— 4.47(m,lH), 6.50(d, J= 3.2Hz,lH), 7.00(d, J=8.0Hz,lH), 7.10-7.28(m,2H), 7.21(br.s,lH), 7.52— 7.60(m, 2H), 7.64(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
[0187] 実施例 28
1—「1—「2—「5— (メタンスノレホニノレメチノレアミノ） 2 メトキシフエ-ル 1ェチル 1ピぺ リジン 4 ィル 1 1 H インドール 6 カルボキサミドの合成
51]
Figure imgf000080_0002
1 -ァリル 5 ァミノ― 2 メトキシベンゼンから実施例 26に準じて合成し、標記化 合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
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LZLl0£/900ZdT/13d 61
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(1) 3 ァリル 4ーメトキシ安息香酸ェチルの合成
4 ヒドロキシ安息香酸ェチルカも実施例 1— (1)および（2)に準じて合成し、標記 化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.38(t, J=7.2Hz,3H), 3.38(d, J=6.8Hz,2H), 3.87(s,3H), 4.34(q, J=7.2Hz,2H) , 5.01— 5.09(m,2H), 5.92— 6.04(m,lH), 6.85(d, J=8.8Hz,lH), 7.82(d, J=2.4Hz,l H), 7.91(dd, J=2.4,8.8Hz,lH).
(2) 3 ァリル 4 メトキシ安息 酴の合成
3 ァリル— 4—メトキシ安息香酸ェチル 5. 20gをエタノール 40mlに溶解し、氷冷 下 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 7. 1mlを加えた。室温にて 2時間攪拌後 5N水酸化ナ トリウム水溶液 7. 1mlを加え、さらに 2時間攪拌後 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 7. lml を加え、その後一晩攪拌した。氷冷下 5N塩酸 20mlを加えた後、減圧濃縮した。残 渣に 2N塩酸をカ卩え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮し標記化合物 4. 72gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.40(d, J=6.8Hz,2H), 3.91(s,3H), 5.04-5.12(m,2H), 5.93— 6.05(m,lH), 6.88( d, J=8.0Hz,lH), 7.88(d, J=2.0Hz,lH), 7.98(dd, J=2.0,8.0Hz,lH).
4— 3 ァ jJルー 4 メトキシベンゾィル)ピぺ ジン 1 カルボン酸べンジル の合成 窒素雰囲気下、 3 ァリル— 4—メトキシ安息香酸 500mgを塩化メチレン 10mlに溶 解し、氷冷下塩化ォキザリル 0. 34mlおよび N, N ジメチルホルムアミド 0. 05mlを 加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、その残渣をテトラヒドロ フラン 15mlに溶解し、氷冷下トリエチルァミン 2. Omlおよびべンジル 1—ピぺラジン カルボキシレート 2. 86gをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルに 希釈し、水、 2N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 984mgを 得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.38(d, J=6.8Hz,2H), 3.43-3.74(m,8H), 3.86(s,3H), 5.03— 5.09(m,2H), 5.15(s ,2H), 5.90-6.02(m,lH), 6.85(d, J=8.4Hz,lH), 7.22(d, J=1.6Hz,lH), 7.28(dd, J =1.6,8.4Hz,lH), 7.30-7.42(m,5H).
(4) 4一「3—「2—「4一（6 力ルバモイルインドールー 1一ィル）ピぺリジン一 1ーィ ル 1ェチル 1 4 メトキシベンゾィル 1ピぺラジン 1 カルボン酸ベンジルの合成
4— (3 ァリル一 4—メトキシベンゾィル）ピぺラジン一 1 カルボン酸べンジルから 実施例 1一（3)に準じて合成し、標記化合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.07(m,4H), 2.20— 2.31(m,2H), 2.52-2.60(m,2H), 2.75-2.83(m,2H), 3.07 -3.15(m,2H), 3.38— 3.60(m,8H), 3.84(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 5.10(s,2H), 6.49( d, J=3.2Hz,lH), 7.02(d, J=8.4Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.27-7.40(m,7H), 7.54-7. 60(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
(5) 1ー「1ー「2—「2 メトキシー5—（4ーメチルビペラジン 1 カルボニル）フエ二 ル]ェチル]ピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
4— [3— [2— [4— (6—力ルバモイルインドール 1 ィル）ピぺリジン 1 ィル]ェ チル]—4—メトキシベンゾィル]ピぺラジン一 1 カルボン酸べンジル 285mgをメタノ ール 8mlに溶解し， 10%パラジウム炭素 55mgを加え、水素雰囲気下 6時間攪拌し た。ノ《ラジウム炭素を濾別、減圧濃縮し 1— [1— [2— [2—メトキシ— 5— (ピペラジン - 1 カルボ-ル）フエ-ル]ェチル]ピぺリジン— 4—ィル] - 1H—インドール— 6— カルボキサミド 222mgを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に 用いた。
1— [1— [2— [2—メトキシ一 5 (ピペラジン 1 カルボ-ル）フエ-ル]ェチル]ピ ペリジン— 4—ィル] 1H—インドール— 6—カルボキサミド 138mgをァセトニトリル 5 mlに溶解し、 37%ホルマリン lml、シァノ水素化ほう素ナトリウム 89mgおよび酢酸 0 . 2mlを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、さら に高速液体クロマトグラフィー（ODS— AM ;ァセトニトリル—水）にて精製し、標記化 合物 34mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.92-2.06(m,4H), 2.18(s,3H), 2.22-2.37(m,6H), 2.52— 2.60(m,2H), 2.76-2.82 (m,2H), 3.07-3.14(m,2H), 3.40— 3.57(m,4H), 3.84(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50 (d, J=3.2Hz,lH), 6.99-7.03(m,lH), 7.18— 7.28(m,3H), 7.54-7.60(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
実施例 31
1一「1一「2—「5—（4 ァセチルビペラジン 1 カルボニル） 2 メトキシフエニル ^チル]ピぺ JJジン一 4 ィル Ί 1H-インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 54]
Figure imgf000084_0001
4— [3— [2— [4— (6—力ルバモイルインドール 1 ィル）ピぺリジン 1 ィル]ェ チル]—4—メトキシベンゾィル]ピぺラジン一 1 カルボン酸べンジル 285mgをメタノ ール 8mlに溶解し， 10%パラジウム炭素 55mgを加え、水素雰囲気下 6時間攪拌し た。ノ《ラジウム炭素を濾別、減圧濃縮し 1— [1— [2— [2—メトキシ— 5— (ピペラジン - 1 カルボ-ル）フエ-ル]ェチル]ピぺリジン— 4—ィル] - 1H—インドール— 6— カルボキサミド 222mgを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に 用いた。
1— [1— [2— [2—メトキシ一 5 (ピペラジン 1 カルボ-ル）フエ-ル]ェチル]ピ ペリジン— 4 ィル] - 1H インドール 6 カルボキサミド 84mgを無水酢酸 ピリ ジン（1 : 1) 4mlに溶解し、室温にて 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し高速液体クロマトグラフィー（ODS— AM ;ァセトニトリ ル—水）にて精製し、標記化合物 62mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.93-2.06(m,4H), 2.01(s,3H), 2.22-2.31(m,2H), 2.53— 2.61(m,2H), 2.75-2.83 (m,2H), 3.07-3.15(m,2H), 3.41— 3.58(m,8H), 3.85(s,3H), 4.37-4.48(m,lH), 6.50 (d, J=3.2Hz,lH), 7.02(d, J=8.0Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.26-7.32(m,2H), 7.53-7 .60(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
実施例 32
1ー「1ー「2—「2 メトキシー 5 （モルホリン 4 カルボニル）フエ-ル 1ェチル 1ピぺ リジン 4 ィル 1 1 H インドール 6—カルボキサミドの合成
[ 55]
Figure imgf000085_0001
(1) ( 3 ァリル 4ーメトキシフエニル）モルホリン 4 ィルメタノンの合成
4 ヒドロキシ安息香酸ェチルカも実施例 30— (1)、 (2)および（3)に準じて合成し 、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13) •(Ηΐ'ζΗ0·8' =1" 'ΡΡ) τΐ '{H\' VZ=[ 'V)LVL '(Ηΐ'ζΗ0·8=ί" 'P)28"9 '(ΗΐΚ)·9- 06'S '(H )80'S — lO'S '(HS's)^8"S '(H2'zH0"9=f 'P)8S"S '(H ω)09·ε— OS'S '(Η9'ω)ΖΖ·ΐ— SO'1 : 9
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LZLlO£/900ZdT/13d Z.8Z80/900Z OAV (2) 1一「1一「2—（5 ジェチルカルバモイル 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピペリ ジン 4 ィル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
3 ァリル一 N, N ジェチルー 4—メトキシベンズアミドから実施例 1— (3)に準じ て合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.05-1.17(m,6H), 1.92-2.07(m,4H), 2.22-2.31(m,2H), 2.51-2.60(m,2H), 2.75 -2.82(m,2H), 3.06-3.15(m,2H), 3.22— 3.40(m,8H), 3.84(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6.99(d, J=8.8Hz,lH), 7.16— 7.25(m,3H), 7.53— 7.61(m,2H ), 7.65(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
実施例 34
1—「1—「2—「2 メトキシ一 5 - (ピロリジン一 1 カルボニル）フエ-ル 1ェチル 1ピぺ リジン 4 ィル 1 1 H インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 57]
Figure imgf000087_0001
(1) (3 ァリルー4ーメトキシフエニル）ピロリジン 1ーィルメタノンの合成
4 ヒドロキシ安息香酸ェチルカも実施例 30— (1)、 (2)および（3)に準じて合成し 、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.81-2.00(m,4H), 3.38(d, J=6.0Hz,2H), 3.42— 3.52(m,2H), 3.57-3.67(m,2H), 3.85(s,3H), 5.01— 5.08(m,2H), 5.91— 6.02(m,lH), 6.83(d, J=7.2Hz,lH), 7.33-7. 37(m,lH), 7.38-7.43(m,lH).
(2) 1一「1一「2—「2 メトキシ 5 （ピロリジン 1 カルボニル）フエニル 1ェチル] ピぺリジンー4ーィル 1— 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
(3 ァリル一 4—メトキシフエ-ル)ピロリジン一 1 ィルメタノン力も実施例 1— (3) に準じて合成し、標記化合物を得た。 H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.75-1.91(m,4H), 1.92-2.07(m,4H), 2.22-2.31(m,2H), 2.52-2.60(m,2H), 2.75 -2.83(m,2H), 3.07-3.15(m,2H), 3.41— 3.49(m,4H), 3.85(s,3H), 4.37-4.47(m,lH),
6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6.99(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.38-7.44(m,2H), 7.54-7.61(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 35
1—「1—「2— (2. 5 ジメトキシフエニル） 2 ヒドロキシェチル 1ピぺリジン一 4—ィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
58]
Figure imgf000088_0001
(1) 1—「1—「2— (2. 5 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソェチル 1ピぺリジン一 4— ィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 200mgを塩化メチレン 10mlに溶解し、氷冷下トリエチルァミン 0. 19gおよび 2 —ブロモー 2，， 5，一ジメトキシァセトフエノン 0. 38gを加え、室温にて 3時間攪拌した 。反応液をクロ口ホルムに希釈し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 344mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.90-2.07(m,4H), 2.47-2.55(m,2H), 3.00-3.07(m,2H), 3.74(s,3H), 3.84(s,2H) , 3.85(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 7.09— 7.15(m,3H), 7.21(br .s,lH), 7.53-7.61(m,2H), 7.68(d, J=3.2Hz,lH), 7.92(br.s,lH), 8.12(s,lH). (2) 1 -Π -Γ2- (2. 5—ジメトキシフエニル） 2—ヒドロキシェチル 1ピぺリジンー4 ーィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
1— [1— [2— (2, 5 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソェチル]ピぺリジン一 4—ィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド 159mgをメタノール 5mlおよび塩化メチレン 2mlに溶解し，氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 23mgをカ卩え、室温にて 2時間攪拌した 。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 152mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.90— 2.1 l(m,4H), 2.32— 2.52(m,4H), 3.07-3.20(m,2H), 3.71(s,3H), 3.75(s,3H) , 4.35-4.46(m,lH), 4.93(d, J=4.4Hz,lH), 5.04-5.10(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,l H), 6.76(dd, J=3.2,8.8Hz,lH), 6.88(d, J=8.8Hz,lH), 7.03(d, J=3.2Hz,lH), 7.2 l(br.s'lH), 7.53-7.61(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH). 実施例 36
1 -Π -Γ2- (2. 5 ジメトキシフエニル） 2 フルォロェチル 1ピぺリジンー4ーィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
59]
Figure imgf000089_0001
窒素雰囲気下、ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド 38mgを塩化メチレン 3mlに溶解 し、 78°Cにて 1— [1— [2— (2, 5 ジメトキシフエ-ル）一 2 ヒドロキシェチル]ピ ペリジン— 4—ィル] 1H—インドール— 6—カルボキサミド（実施例 35にて合成） 66 mgの塩化メチレン 2ml溶液を加え、 1時間攪拌した。氷冷下 30分間攪拌した後、水 を加えた。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 16mgを得た。
- NMR(DMSO- d6) δ : 1.92-2.00(m,4H), 2.37-2.50(m,2H), 2.57-2.73(m,lH), 2.83-2.96(m,lH), 3.06 -3.21(m,2H), 3.73(s,3H), 3.78(s,3H), 4.38— 4.48(m,lH), 5.88— 6.05(m,lH), 6.51( d, J=3.2Hz,lH), 6.88-6.94(m,2H), 6.99(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.54-7. 61(m,2H), 7.69(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 37
1—「1—「2— (2. 5 ジメトキシフエニル）プロピル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH—イン ドール 6—カルボキサミドの合成
[化 60]
Figure imgf000090_0001
(1) 2- (2. 5 ジメトキシフ ニル）プロピオン酸メチルの合成
2, 5 ジメトキシフエ-ル酢酸 19. 6gをメタノール 100ml〖こ溶解し、硫酸 0. 3mlを 加え、一晩加熱還流した。室温に放冷後、減圧濃縮し残渣をジェチルエーテルに希 釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジェ チルエーテル）で精製し、 2, 5 ジメトキシフエ-ル酢酸メチル 20. 7gを得た。
2, 5 ジメトキシフエ-ル酢酸メチル 5. 00gをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、氷 冷下 60%水素化ナトリウム 1. 05gを加え、室温にて 15分間攪拌した。氷冷下、ョー ドメタン 4. 39gをカ卩え、一晩攪拌した。反応液をジェチルエーテルに希釈し、水およ び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、 標記化合物 4. 12gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.44(d, J=6.4Hz,3H), 3.66(s,3H), 3.77(s,3H), 3.78(s,3H), 4.03(q, J=6.4Hz,l H), 6.75(dd, J=3.2,8.8Hz,lH), 6.80(d, J=3.2Hz,lH), 6.81(d, J=8.8Hz,lH). (2) 2- (2. 5 ジメトキシフエニル）プロパン 1 オールの合成
2- (2, 5 ジメトキシフエ-ル）プロピオン酸メチル 2. 00gをテトラヒドロフラン 40ml に溶解し、氷冷下 80%水素化リチウムアルミニウム 0. 85gをカ卩え、室温にて 2時間攪 拌した。氷冷下、水次いで 2N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を 2N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物 1. 70gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.25(d, J=6.8Hz,3H), 3.36— 3.46(m,lH), 3.67-3.75(m,2H), 3.77(s,3H), 3.79(s ,3H), 6.72(dd, J=2.8,8.8Hz,lH), 6.79(d, J=2.8Hz,lH), 6.81(d, J=8.8Hz,lH).
(3) 1—「1—「2— (2. 5 ジメトキシフエニル）プロピル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH インドール 6—カルボキサミドの合成
窒素雰囲気下、 2- (2, 5 ジメトキシフエ-ル）プロパン 1 オール 126mgをトリ ェチルァミン 2mlおよびジメチルスルホキシド 4mlに溶解し、三酸化硫黄—ピリジン 0 . 82gを加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液をジェチルエーテルにて希釈し、 水、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩 化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、僅かに硫 黄臭のある 2— (2, 5 ジメトキシフエ-ル）プロピオンアルデヒド 8 lmgを得た。この 化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用 、た。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 70mgおよび 2— (2, 5 ジメトキシフエ-ル）プロピオンアルデヒド 80mgをテト ラヒドロフラン 3mlに溶解し、酢酸 0. 05mlおよびトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 91mgを加え、室温にて 7時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、標記化 合物 99mgを得た。 H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.18(d, J=6.8Hz,3H), 1.90— 2.03(m,4H), 2.08-2.18(m,lH), 2.20— 2.30(m,lH), 2.41-2.50(m,2H), 2.97— 3.05(m,lH), 3.08— 3.15(m,lH), 3.30— 3.40(m,lH), 3.70(s ,3H), 3.74(s,3H), 4.33— 4.43(m,lH), 6.49(d, J=3.2Hz,lH), 6.73(dd, J=2.8,9.2Hz ,1H), 6.78(d, J=2.8Hz,lH), 6.88(d, J=9.2Hz,lH), 7.20(br.s,lH), 7.53— 7.60(m,2 H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.90(br.s,lH), 8.11(s,lH).
実施例 38
1一「1一「2—（5 ジメチルカルバモイルー 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン — 4 ィル 1— 1 H イ ドール 6 カルボキサミドの合成
[ 61]
Figure imgf000092_0001
(1) 3 ァリル 4 メトキシ N. N ジメチルベンズアミドの合成
窒素雰囲気下 3 ァリル— 1—ブロモ—4—メトキシベンゼン（CAS # : 114303— 65— 0) 600mgをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し、 78°Cにて n—ブチルリチウム（ 1. 59Mへキサン溶液） 1. 83mlをカ卩え、 15分間攪拌した。 78°Cにて N, N ジメ チルホルムアミド 0. 29mlをカ卩え、 0°Cまで徐々に昇温させた。飽和塩化アンモ-ゥム 水溶液にてタエンチした後、反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチ ル)で精製し、標記化合物 370mgを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.03(br.s,6H), 3.37(d, J=6.4Hz,2H), 3.83(s,3H), 5.01— 5.08(m,2H), 5.90—6.0 2(m,lH), 6.83(d, J=8.4Hz,lH), 7.23(d, J=2.4Hz,lH), 7.29(dd, J=2.4,8.4Hz,lH)
1一「_1 Γ_2 (_5 ジメチルカルバモイル 2 メ キシフエ-ル) _ェチル 1ピぺ ジン 4 ィル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
3 ァリル一 4—メトキシ一 N, N—ジメチルベンズアミドから実施例 1— (3)に準じて 合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.92-2.06(m,4H), 2.21— 2.31(m,2H), 2.52-2.60(m,2H), 2.75-2.82(m,2H), 2.96 (s,6H), 3.06-3.14(m,2H), 3.84(s,3H), 4.36-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 7 •00(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s,lH), 7.25-7.30(m,2H), 7.53-7.61(m,2H), 7.66(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.12(s,lH).
実施例 39
1 -Π -Γ2- (5 ジメチルカルバモイルー 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン — 4 ィル 1 -N- チル 1 H インドール― 6 カルボキサミドの合成
[化 62]
Figure imgf000093_0001
3 ァリル一 4—メトキシ N, N ジメチルベンズアミド 104mgを t -ブタノール - 水（1： 1) 10mlに溶解し、 AD-mix- β 0. 66gを加え、室温にてー晚攪拌した。氷 冷下、亜硫酸ナトリウム 0. 71gを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化 ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮して 3— (2, 3—ジヒドロキシプロピル）—4—メトキシ— N, N—ジメチ ルベンズアミド 150mgを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に 用いた。
3- (2, 3 ジヒドロキシプロピル）一 4—メトキシ一 N, N—ジメチルベンズアミド 150 mgをテトラヒドロフラン 2ml、メタノール 5mlに溶解し、氷冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム 0. 20gの水 5ml溶液を加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて 希釈し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮して 4—メトキシ— N, N—ジメチル— 3— (2—ォキソェチル） ベンズアミド 95mgを得た。この化合物は、さらなる精製をすることなく次の反応に用 いた。
[1— (ピペリジン— 4—ィル）—N—メチル—1H—インドール— 6—カルボキサミド 7 Omgおよび 4—メトキシ— N, N ジメチルー 3— (2—ォキソェチル）ベンズアミド 95 mgを塩化メチレン 6mlに溶解し、酢酸 0. 03mlおよびトリァセトキシ水素化ほう素ナト リウム 86mgを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール—酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物 120mgを得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.93-2.07(m,4H), 2.22-2.31(m,2H), 2.53-2.60(m,2H), 2.76-2.83(m,2H), 2.82 (d, J=4.4Hz,3H), 2.96(s,6H), 3.07-3.15(m,2H), 3.84(s,3H), 4.36— 4.45(m,lH), 6 •50(d, J=3.2Hz,lH), 7.00(d, J=9.2Hz,lH), 7.25-7.30(m,2H), 7.51-7.58(m,2H), 7.65(d, J=3.2Hz,lH), 8.05(s,lH), 8.30— 8.37(m,lH).
実施例 40
1—「1—「2—「5— (ァセチノレメチノレアミノ） 2 メトキシフエ-ル 1ェチル 1ピぺリジン 4 ィル 1 N メチル 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
63]
Figure imgf000094_0001
1 -ァリル 5 ァミノ 2 メトキシベンゼンから実施例 1— ( 1)および実施例 39に 準じて合成し、標記化合物を得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.76(s,3H), 1.92-2.06(m,4H), 2.21— 2.31(m,2H), 2.52— 2.61(m,2H), 2.73-2.81 (m,2H), 2.82(d, J=4.4Hz,3H), 3.05-3.15(m,2H), 3.11(s,3H), 3.83(s,3H), 4.35—4 .46(m,lH), 6.50(d, J=2.8Hz,lH), 7.00(d, J=8.0Hz,lH), 7.11-7.18(m,2H), 7.50 7.59(m,2H), 7.64(d, J=2.8Hz,lH), 8.05(s,lH), 8.30— 8.37(m,lH).
実施例 41
1-Π-Γ2- (2 メトキシー 5 メトキシメチルフエニル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[ 64]
Figure imgf000095_0001
(1) ( 3 ァリル一 4 メトキシフエ-ル）メタノールの合成
3 ァリル— 4—メトキシ安息香酸ェチル 1. 95gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 氷冷下水素化アルミニウムリチウム 0. 84gをカ卩え、氷冷下 30分間さらに室温にて 30 分間攪拌した。反応液に氷冷下水 0. 84ml、 5N水酸化ナトリウム水溶液 0. 84mlお よび水 2. 52mlを加え、室温にて攪拌した。反応液をセライト濾過し濾液を減圧濃縮 後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 1. 50gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.38(d, J=6.4Hz,2H), 3.83(s,3H), 4.60(s,2H), 5.02-5.09(m,2H), 5.93— 6.05(m ,1H), 6.84(d, J=8.0Hz,lH) 7.15(d, J=2.0Hz,lH) 7.20(dd J=2.0,8.0Hz,lH).
(2) ァリルー 1ーメトキシー 4 （メトキシメチル）ベンゼンの合成
(3 ァリル一 4—メトキシフエ-ル)メタノール 0. 93gをテトラヒドロフラン 20mlに溶 解し、氷冷下 60%水素化ナトリウム 0. 30gを加え、室温にて 15分間攪拌した。氷冷 下ョードメタン 2. 22gを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希 釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 NHシリカゲルカラムクロマトグ
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(ει αつ) 顺- HT
Figure imgf000096_0008
LZLl0£/900ZdT/13d 6 ), 7.53-7.61(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 43
1—「1—「2— (2. 5 ジメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH—インド ール 6—カルボキサミドの合成
[化 66]
Figure imgf000097_0001
(1) 1 -Γ2- (2. 5 ジメトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジンー4 オンの合成
2, 5 ジメトキシフエネチノレアミン力ら J. Org. Chem. 1991, 56, 2701に準じて 合成し、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.45-2.52(m,4H), 2.66-2.73(m,2H), 2.79— 2.88(m,6H), 3.77(s,3H), 3.79(s,3H) , 6.69— 6.81(m,3H).
(2) 1—「1—「2— (2. 5 ジメトキシフエ-ル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— lH— インドール 6—カルボキサミドの合成
3 ァミノ— 4— (2, 2 ジメトキシェチル)ベンズアミド (製造例 3にて合成） 50mg および 1— [2— (2, 5 ジメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン— 4—オン 117mgを酢 酸 3mlに溶解し、硫酸ナトリウム 0. 32gを加え室温にて 30分間攪拌した。トリァセトキ シ水素化ほう素ナトリウム 0. 14gをカ卩ぇ 1時間攪拌し、水 3mlをカ卩ぇ 100°Cにて 2時 間攪拌した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、標記化合 物 90mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.93-2.08(m,4H), 2.22-2.31(m,2H), 2.51-2.57(m,2H), 2.71-2.77(m,2H), 3.07 -3.14(m,2H), 3.70(s,3H), 3.74(s,3H), 4.37-4.47(m,lH), 6.50(d, J=3.2Hz,lH), 6 .73(dd, J=3.2,8.8Hz,lH), 6.80(d, J=3.2Hz,lH), 6.87(d, J=8.8Hz,lH), 7.21(br.s, 1H), 7.54-7.60(m,2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 44
1一「1一（2—メヒキシ 6 ォキサゾール 5 ィルフエネチル）ピぺリジン 4 ィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 67]
Figure imgf000098_0001
( 1 ) 2 ァ JJルー 3 メ上キシベンズアル ヒ の合成
2 ァリル— 3 ヒドロキシベンジルアルコール（Tetrahedron 56 (2000) 13, 1 873— 1882)より、実施例 1— (2)に準じて合成される 2 ァリル一 3—メトキシベンジ ルアルコール 1. 00gをジクロロメタン 30mlに溶解し、デスマーチン試薬 3. 09gをカロ えた。反応終了後、飽和チォ硫酸ナトリウム溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル)で精製し標記化合物 920mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.82-3.86(m,2H), 3.87(s,3H), 4.88— 5.03(m,2H), 5.95— 6.06(m,lH), 7.11(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 7.34(t, J=8.0Hz,lH), 7.47(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 10.26(s,lH).
(2) 5—（2 ァリル 3 メトキシフエニル）ォキサゾールの合成
2 ァリル一 3—メトキシベンズアルデヒド 300mgをメタノール 10mlに溶解し、トシ ルメチル イソシアニド 498mg、炭酸カリウム 470mgをカ卩え、加熱還流した。反応終 了後、酢酸ェチル、飽和食塩水を加え有機層を分配した。有機層は無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精製し標記化合物 273mgを得た。
1H-NMR(CDC13) δ : 3.52-3.56(m,2H), 3.86(s,3H), 4.84— 4.92(m,lH), 4.98— 5.03(m,lH), 5.93—6.04 (m,lH), 6.92(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.20(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 7.24(s,lH), 7.2 8(t, J=8.0Hz,lH), 7.93(s,lH).
(3) 1ー「1ー（2 メトキシー6—ォキサゾール 5 ィルフエネチル）ピぺリジン 4 ーィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
実施例 1 （3)に準じて、 5—（2 ァリルー3—メトキシフエ-ル)ォキサゾールから 標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.04-2.20(m,4H), 2.22-2.36(m,2H), 2.58-2.67(m,2H), 2.98-3.06(m,2H), 3.14 -3.24(m,2H), 3.89(s,3H), 4.33— 4.44(m,lH), 6.57(dd, J=0.8,3.2Hz,lH), 6.92(dd, J=0.8,8.4Hz,lH), 7.16(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 7.20-7.32(m,2H), 7.38-7.43(m,2H ), 7.63(dd, J=0.8,8.4Hz,lH), 7.98(s,lH), 8.09(s,lH).
実施例 45
1一「1一（2 メトキシー 5—ォキサゾールー 5 ィルフエネチル）ピぺリジン 4ーィ ル 1 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 68]
Figure imgf000099_0001
(1) 3 ァリルー4ーメトキシベンズアルデヒドの合成
4 ブロモフエノールから実施例 1一（1)および（2)に準じて合成された 2 ァリル —4 ブロモア-ノールをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 70°Cに冷却し、 n—ブ チルリチウム溶液（2. 60モル /1へキサン溶液) 4. 78mlを加えた。 15分攪拌後、 N 、 N—ジメチルフオルムアミド 4. 10mlカ卩えた後、室温まで昇温した。反応終了後、飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液、酢酸ェチルを加え有機層を分配した。有機層は飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮し て、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精製し標記 化合物 1. 76gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.39-3.43(m,2H), 3.92(s,3H), 5.04-5. ll(m,2H), 5.92— 6.03(m,lH), 6.95(d, J =8.4Hz,lH), 7.68(d, J=2.4Hz,lH), 7.74(dd, J=2.4,8.4Hz,lH), 9.85(s,lH).
(2) 1ー「1ー（2 メトキシー5—ォキサゾール 5 ィルフエネチル）ピぺリジン 4 ーィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
実施例 44一（2)および (3)に準じて、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.08-2.20(m,4H), 2.26— 2.36(m,2H), 2.64-2.72(m,2H), 2.86-2.94(m,2H), 3.18 -3.26(m,2H), 3.88(s,3H), 4.34— 4.45(m,lH), 6.57(dd, J=0.8,3.2Hz,lH), 6.90(d, J=8.4Hz,lH), 7.23(s,lH), 7.37-7.42(m,2H), 7.45-7.52(m,2H), 7.63(dd, J=0.8,8. 4Hz,lH), 7.87(s,lH), 8.10(s,lH).
実施例 46
1ー「1ー「2—（3 メトキシ 6 メトキシメチルビリジン 2 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1— 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 69]
Figure imgf000100_0001
2 -ブロモ 6 ヒト:ロキシ ルビリジン 3 オールの合成
6 ァセトキシメチルー 2 ブロモピリジン— 3—ィル アセテート（Aust. J. Chem. 1983, 36, p2565) 24. 4gをメタノーノレ 150mlに溶解し、水酸ィ匕リチウム · 1水禾ロ物 7. 13gを加えた。反応終了後、 5N塩酸で pHを 5— 6に調整した後、減圧下濃縮し、 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル〜酢酸ェチル
Zメタノール)で精製し標記化合物 15. lgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ :4.40(s,2H), 5.34(brs,lH), 7.27(s,2H).
(2) 2 ブロモ 6 ヒドロキシメチル 3 メトキシピリジンの合成
2 -ブロモ 6 ヒドロキシメチルピリジン 3 オール 15gをアセトン 300mlに溶解 し、炭酸カリウム 15. 2g、ヨウ化メチル 5. 72mlを加え、加熱還流した。反応終了後、 固体をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル〜酢酸ェチル Zメタノール)で精製し標記化合物 13. 9gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.73(t, J=6.0Hz,lH), 3.92(s,3H), 4.69(d, J=6.0Hz,2H), 7.15(d, J=8.4Hz,lH) , 7.24(d, J=8.4Hz,lH).
(3) 2 ブロモー 6 （tーブチルジメチルシリルォキシメチル） 3 メトキシピリジン の合成
2 ブロモ 6 ヒドロキシメチル一 3—メトキシピリジン 3. 00gを N、 N-ジメチルホ ルムアミド 50ml〖こ溶解し、イミダゾール 2. 82g、 t—ブチルジメチルシリルクロライド 2 . 40gを順次加え、室温で攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、酢 酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精製し標記化合物 4. 26gを得た
1H-NMR(CDC13)
δ : 0.11(s,6H), 0.95(s,9H), 3.91(s,3H), 4.76(s,2H), 7.16(d, J=8.0Hz,lH), 7.40( d, J=8.0Hz,lH).
(4) 6- (i—ブチルジメチルシリノレオキシメチル）—3—メ bキシピリ _ジン— 2—力ルバ ルデヒドの合成
実施例 45— (1)に準じて、 2 ブロモー 6 （tーブチルジメチルシリルォキシメチル ) - 3—メトキシピリジン力 標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 0.12(s,6H), 0.95(s,9H), 3.96(s,3H), 4.85(s,2H), 7.44(d, J=8.8Hz,lH), 7.71( d, J=8.8Hz,lH), 10.3(s,lH).
(5) 6 （tーブチノレジメチノレシリノレオキシメチノレ） 3 メトキシー 2—（2 メトキシビ 二ノレ）ピリジンの合成
(メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥム クロライド 2. 21gをテトラヒドロフラン 25ml に懸濁し、氷冷した。ここにカリウム t—ブトキシド 652mgを加え、 10分間攪拌した 後、 6 （tーブチルジメチルシリルォキシメチル）ー3—メトキシピリジンー2—力ルバ ルデヒド 908mgをテトラヒドロフラン 5mlを用いて反応液へカ卩えた。反応終了後、飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液、酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減 圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で 精製し標記化合物 248mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 0.11(s,6H), 0.95(s,9H), 3.80(s,3H), 3.82(s,3H), 4.81(s,2H), 5.66(d, J=7.6H ζ,ΙΗ), 6.26(d, J=7.6Hz,lH), 7.11(d, J=8.8Hz,lH), 7.25(d, J=8.8Hz,lH).
(6) 「5 メトキシ 6—（2 メトキシビニル）ピリジン 2—ィル 1メタノールの合成
6 （tーブチルジメチルシリルォキシメチル）ー3—メトキシー2—（2—メトキシビ- ル）ピリジン 248mgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、テトラプチルアンモ -ゥムフル オライド（1モル Z1テトラヒドロフラン溶液) 0. 9mlを加えた。反応終了後、反応液を減 圧下濃縮して、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し 標記化合物 139mgを得た。
- NMR(CDC13) δ : 3.83(s,3H), 3.84(s,3H), 4.66(s,2H), 5.71(d, J=7.6Hz,lH), 6.33(d, J=7.6Hz,l H), 6.93(d, J=8.4Hz,lH), 7.10(d, J=8.4Hz,lH).
(7) 3 メトキシ 6 メトキシメチル - 2- (2 メトキシビュル）ピリジンの合成 室温下、 [5—メトキシ一 6— (2—メトキシビュル）ピリジン一 2—ィル]メタノール 139 mgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 60%ナトリウムヒドリド 33mg、ヨウィ匕メチル 55 1を順次加えた。反応終了後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、酢酸ェチルを加え有機 層を分配し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後 、減圧下濃縮して、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精 製し標記化合物 118mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.46(s,3H), 3.81(s,3H), 3.82(s,3H), 4.56(s,2H), 5.66(d, J=7.6Hz,lH), 6.28( d, J=7.6Hz,lH), 7.10(d, J=8.4Hz,lH), 7.17(d, J=8.4Hz,lH).
(8) 1ー「1ー「2—（3 メトキシ 6 メトキシメチルビリジン 2 ィル）ェチル 1ピぺ リジン 4 ィル 1 1 H インドール 6 カルボキサミドの合成
3—メトキシ一 6—メトキシメチル一 2— (2—メトキシビニル）ピリジン 118mgをテトラヒ ドロフラン lml、 5N塩酸 lmlに溶解し、加熱還流した。途中、 5N塩酸 0. 5mlを追カロ した。反応終了後、クロ口ホルムで希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で p H7に調整した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 後、減圧下濃縮し、残渣 106mgを得た。この残渣 106mgと [1— (ピペリジン— 4—ィ ル） 1H—インドール一 6—ィル]カルボキサミド 73mgをジクロルメタン 5mlに溶解し 、酢酸 34 1をカ卩えた。約 15分後、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 95mgを力卩ぇ室 温で攪拌した。反応終了後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、クロ口ホルムを加え有 機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去 後、減圧下濃縮して、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメ タノール)で精製し標記化合物 103mgを得た。
- NMR(CDC13)
Figure imgf000104_0001
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LZLl0£/900ZdT/13d Z.8Z80/900Z OAV , 30 (1989)、 p207— 210.に準じて合成された 2 ァセトキシメチノレ一 3 ピリジノ ール 16. 8gをジクロロメタン 300ml、テトラヒドロフラン 400mlに溶解し一 30°Cに冷 却した。—20°C以下を維持しながら約 15分かけて N—ブロモスクシンイミド 19. 8gを 加えた。途中、テトラヒドロフラン 120mlを追加した。その後、 10°Cまで徐々に昇温し 、約 3時間後に— 15°Cまで再冷却し、 1. 25gの N ブロモスクシンイミド、約 3. 5時 間後に 1. 5gの N—ブロモスクシンイミドをカ卩え、—3°Cまで昇温したのちチォ硫酸ナ トリウム水溶液を加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え有機層を 分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減 圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で 精製し標記化合物 15. 6gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.16(s,3H), 5.17(s,2H), 7.17(d, J=8.8Hz,lH), 7.37(d, J=8.8Hz,lH), 8.42(s,l H).
(3) 6 -ブロモ 2 ヒドロキシメチル 3 メトキシピリジンの合成
6 ブロモ—2 ァセトキシメチルー 3 ピリジノール 20. 7gをメタノール 66ml、テト ラヒドロフラン 132mlに溶解し、水酸化リチウム 4. 43gを加え室温で攪拌した。反応 終了後、冷却下、 5N塩酸を加え、 pH6— 7に調整し、減圧下濃縮した。得た残渣を アセトン 400mlに溶解した。ここに炭酸カリウム 34. 8g、ヨウィ匕メチル 15. 7mlを加え 、加熱還流した。約 1. 5時間後、炭酸カリウム 17. 4gを追加した。反応終了後、セラ イトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸ェチル、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。固化した残渣をメタノール— 2—プロパノー ルー酢酸ェチルに懸濁した後、ろ取し、標記化合物 15. 4gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.61(t, J=5.2Hz,lH), 3.85(s,3H), 4.71(d, J=5.2Hz,2H), 7.03(d, J=8.4Hz,lH) 7.35(d, J=8.4Hz,lH). (4) 2- (t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） 3—メトキシ一 6—トリメチルシリ ルェチュルピリジンの合成
6 ブロモ 2 ヒドロキシメチル一 3—メトキシピリジンより、実施例 46— (3)に準じ て合成された 6 ブロモー 2 （tーブチルジメチルシリルォキシメチル） 3—メトキシ ピリジン 6. OOgをトリエチルァミン 15ml、 N、 N—ジメチルフオルムアミド 10mlに溶解 し、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)クロライド 152mg、ヨウ化銅（I) 76mg、 トリメチルシリルアセチレン 6. 4mlを順次加え、 45— 55°Cに加熱した。反応終了後、 セライトろ過し、ろ液に酢酸ェチル、飽和食塩水、アンモニア水溶液を加え有機層を 分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減 圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で 精製し標記化合物 5. 86gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 0.10(s,6H), 0.25(s,9H), 0.90(s,9H), 3.84(s,3H), 4.80(s,2H), 7.06(d, J=8.4H ζ,ΙΗ), 7.37(d, J=8.4Hz,lH).
(5) 2- (tーブチルジメチルシリルォキシメチル） 6—ェチ-ルー 3—メトキシピリ ジンの合成
2- (t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）—3—メトキシ— 6—トリメチルシリルェ チュルピリジン 5. 86gをメタノール 50ml、テトラヒドロフラン 10mlに溶解し、炭酸カリ ゥム 2. 32gを加え室温で攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精製し標記 化合物 4. 7gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 0.10(s,6H), 0.90(s,9H), 3.03(s,lH), 3.86(s,3H), 4.81(s,2H), 7.08(d, J=8.4H ζ,ΙΗ), 7.40(d, J=8.4Hz,lH).
(6) 2- (tーブチノレジメチノレシリノレオキシメチノレ） 3—メトキシー 6—（3—メチルイ ソォキサゾール 5—ィル）ピリジンの合成 2- (tーブチルジメチルシリルォキシメチル）ー6 ェチ-ルー 3—メトキシピリジン 4 . 7g、ニトロェタン 1. 33ml, 1, 4 フエ-レンジイソシアナ一ト 8. 07gをトノレェン 160 mlに懸濁し 55°Cに加熱した。 5分後にトリェチルァミンを 0. 5mlカ卩え、 85°Cに昇温し た。約 15時間後、ニトロェタン 0. 2ml、トリェチルァミン 0. 1mlを追加した。その約 1. 5時間後に反応液を放冷し、水 8mlを加え 1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、 ろ液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル)で精製し標記化合物 2. 47gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 0.13(s,6H), 0.93(s,9H), 2.36(s,3H), 3.89(s,3H), 4.88(s,2H), 6.63(s,lH), 7.2 0(d, J=8.4Hz,lH), 7.77(d, J=8.4Hz,lH).
(7) 2 ヒドロキシメチル 3 メトキシ 6—（ 3 メチルイソォキサゾール 5—ィ ル)ピリジンの合成
2- (tーブチルジメチルシリルォキシメチル）ー3—メトキシー6—（3—メチルイソォ キサゾ一ルー 5—ィル）ピリジン 4. 7gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、テトラブチル アンモ-ゥムフルオライド（1モル /1テトラヒドロフラン溶液） 8mlをカロえた。反応終了 後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルム、飽和食塩水、飽和塩ィ匕アンモニゥ ム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル)で精製し標記化合物 1. 62gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.37(s,3H), 3.91(s,3H), 4.16(t, J=4.8Hz,lH), 4.77(d, J=4.8Hz,2H), 6.65(s,l H), 7.22(d, J=8.4Hz,lH), 7.80(d, J=8.4Hz,lH).
(8) 3 メトキシ 6—（3 メチルイソォキサゾール 5 ィル）ピリジン 2 カル バルデヒドの合成
2 ヒドロキシメチル一 3 メトキシ一 6 - (3—メチルイソォキサゾールー 5 ィル）ピ リジン 1. 47gをクロ口ホルム 70mlに溶解し、二酸化マンガン 7. 5gを加え、室温から 6 0°Cで攪拌した。途中で二酸ィ匕マンガンを合計 12. 5g追加した。反応終了後、ろ液 を濃縮し標記化合物 306mgを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.38(s,3H), 4.03(s,3H), 6.78(s,lH), 7.51(d, J=8.8Hz,lH), 8.05(d, J=8.8Hz,l H), 10.3(s,lH).
(9) 1— (1—「2—「3 メトキシ 6— (3 メチルイソォキサゾール 5 ィル）ピリジ ン一 2 ィル 1ェチル 1ピペリジン一 4 ィル) - 1H インドール 6 カルボキサミド の合成
実施例 46—（5)および (8)に準じて、 3—メトキシ 6—（3—メチルイソォキサゾ一 ルー 5 ィル)ピリジン 2 カルバルデヒドより標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.07-2.16(m,4H), 2.28— 2.39(m,2H), 2.36(s,3H), 2.84— 2.93(m,2H), 3.07—3.15 (m,2H), 3.19-3.28(m,2H), 3.90(s,3H), 4.34— 4.46(m,lH), 6.56(d, J=2.8Hz,lH), 6.63(s,lH), 7.17(d, J=8.4Hz,lH), 7.37-7.43(m,2H), 7.63(d, J=8.4Hz,lH), 7.71( d, J=8.8Hz,lH), 8.10(s,lH).
実施例 48
1一（1一「2—「3 メトキシ 6—（3 ピリジル）ピリジン 2—ィル 1ェチル 1ピぺリジン 4 ィル) 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 71]
Figure imgf000108_0001
(1) 2 ヒドロキシメチル 3 メトキシ 6—（3 ピリジル）ピリジンの合成
Tetrahedron Letters, 42 (2001)、 p2093— 296.に準じて、 3 ピリジンボロ ン酸と前記 6 -ブロモ 2 ヒドロキシメチル― 3 メトキシピリジン力 標記化合物を 'P)T2"Z '(Ηΐ'ζΗ9·ε'8·0=ί" 'ΡΡ) S'9 '{H\'^)W -W '(HS'S)S6'S '(HS'^TST- ζζτ '(Η2'ω)02·ε-2Γε '(Η^ω)οο·ε— '(HS )^ — os's '(H m)os — 90 ： 9
(ει αつ) 顺- HT
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
6 圏第
•(Ηΐ'ζΗ8· '9·ΐ=ί" 'ΡΡ)½·8 '(Ηΐ'ζΗ0·8'0 =1" ' Ρ)9ε·8 '(Ηΐ'δ)2ΐ·8 (H
Figure imgf000109_0003
'(Hl'^WL '(HI'zH8'S=f 'Ρ)8 ·9 '(Ηΐ'ω) - 9S '(HS'S)68'S '(Η )8ΐ·ε- π·ε '(Η^ω)8ο·ε— οο·ε '(HS )98 — '{ηζ'^)^ζ-^ζ '{ '^ z-z^v- 9
(9Ρ- oswa) 顺- ΗΤ
。： >η 呦 -Q¾^) (6)、 (8) -im
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(Z)
•(Ηΐ'ζΗ ·^8·0=ί" 'ΡΡ)3Γ6 '(Ηΐ'ζΗ8· '9·ΐ=ί" 'ΡΡ )09·8 '(Ηΐ'ω)οε·8— '(Ηΐ'ζΗ ·8=ί" 'Ρ)Ζ9"Ζ '(Ηΐ'ζΗ0·8'8· 8·0=ί" 'PPP)8S"Z ' (Ηΐ'ζΗ ·8=ί" 'WL '(HS'zH8' =f 'Ρ)08·
Figure imgf000109_0005
') 6S' '(HS'S)I6'S: 9
(ει αつ) Η顺- Ητ
LZLlO£/900ZdT/13d ιον
Figure imgf000110_0001
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露第 [0Ϊ20] •(Ηΐ' ·8 '(HI's)II'8 '(ΗΐΊ60·8 '(Ηΐ'ζΗ0·8=ί" 'P)S9"Z '(Η2
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ΐ·ε '(Η^ω)8ο·ε— οο·ε '(HS )S9 — 9s's '{nz'^wz-^z '{ '^vz-wz^ 9
(ει α )Η顺- HT
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^¾Ό)^^¾^ ^-9- — ^ -HI -[
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OS圏第 [6020] •(HS'ZH 9·ΐ=ί" 'ΡΡ)89·8 '(Hi's ΐ·8 '(HS'ZH 9·ΐ=ί" 'ΡΡ)6
"Z
Figure imgf000110_0006
LZLl0£/900ZdT/13d 801· 力も標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDC13)
δ :4.08(s,3H), 7.60(d, J=4.8Hz,lH), 8.34(dd, J=0.8,4.8Hz,lH), 10.4(d, J=0.8H
(2) 1 -Π -Γ2- (2-クロル 3 メトキシピリジン 4 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
実施例 46—（5)および（8)に準じて、 2 クロルー3—メトキシピリジンー4一力ルバ ルデヒドより標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.00-2.18(m,4H), 2.27-2.37(m,2H), 2.66-2.74(m,2H), 2.88-2.96(m,2H), 3.12 -3.22(m,2H), 3.92(s,3H), 4.34— 4.45(m,lH), 6.58(d, J=3.2Hz,lH), 7.14(d, J=4.8 Ηζ,ΙΗ), 7.36-7.44(m,2H), 7.64(d, J=7.6Hz,lH), 8.09(d, J=4.8Hz,lH), 8.11(brs ,1H).
(3) 1—「1—「2— (3 メトキシピリジン 4 ィル）ェチル 1ピペリジン一 4 ィル 1 - 1 H—インドール 6—カルボキサミドの合成
1— [1— [2— (2 クロル一 3—メトキシピリジン 4 ィル）ェチル]ピぺリジン 4— ィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド 20mgをメタノール 5ml、テトラヒドロフラ ン 3mlに溶かし 10%パラジウム—カーボン 6mgを加え、水素雰囲気下攪拌した。反 応終了後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精製し標記化合物 12mgを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.02-2.16(m,4H), 2.25— 2.35(m,2H), 2.61-2.70(m,2H), 2.82-2.90(m,2H), 3.12 -3.23(m,2H), 3.94(s,3H), 4.30— 4.46(m,lH), 6.57(d, J=2.4Hz,lH), 7.11(d, J=4.8 Ηζ,ΙΗ), 7.36-7.42(m,2H), 7.63(d, J=8.4Hz,lH), 8.10(brs,lH), 8.18(d, J=4.8Hz ,1H), 8.21(s,lH).
実施例 52 1 1 2—（5 メトキシ 2 メトキシメチルビリジン 4 ィル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 75]
Figure imgf000112_0001
(1) 2 ブロモー 6 （tーブチルジフエ-ルシリルォキシメチル）ー3 メトキシピリジ ンの合成
2 ブロモ 6 ヒドロキシメチル一 3—メトキシピリジン 4. 10gを N N-ジメチルホ ルムアミド 60ml〖こ溶解し、イミダゾール 3. 84g t—ブチルジフエニルシリルクロライド 5. 13mlを順次カ卩え、室温で攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、 t—ブチルメチル エーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル)で精製し標記化合物 7. 15gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.12(s,9H), 3.91(s,3H), 4.80(d, J=0.8Hz,2H), 7.19(d, J=8.0Hz,lH), 7.32-7. 44(m,6H), 7.56(dt, J=0.8,8.0Hz,lH), 7.63-7.67(m,4H).
(2) 2 ブロモー 6 （tーブチルジフエニルシリルォキシメチル）ー3 メトキシピリジ ンー 4 カルバルデヒドの合成
Tetrahedron 58 (2002) 309— 314に準じて、 2 ブロモ—6— (t—ブチルジ フエ-ルシリルォキシメチル）― 3—メトキシピリジンカゝら標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.13(s,9H), 4.02(s,3H), 4.81(d, J=0.8Hz,2H), 7.32-7.44(m,6H), 7.62— 7.68(m
Figure imgf000113_0001
[9 ]
Figure imgf000113_0002
圏第
Figure imgf000113_0003
•(HI's) r8 '(Ηΐ
'δ)0Γ8 '(Ηΐ'ζΗ ·8 0=1" 'PP)S9"Z HZ'^)ZV '{HV^ZZ'L '( 'WZ'VO
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(ει α )Η顺- HT
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(ει α )Η顺- HT
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(8)¾QT¾:(Z) 、（9) (9)-9Hi}¾i
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{ ^→- (ΐο^ ^^^-9-^^-£-^ /1-Ζ)-Ζ}-1}-1 (S)
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LZLlO£/900Zdr/lDd V V V Ζ.8Ζ80/900Ζ OAV
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Figure imgf000114_0002
(1) 1 ァリルォキシ 3 ブロモベンゼンの合成
3 ブロモフエノール 25. 02gを N, N—ジメチルホルムアミド 100mlに溶かし、炭 酸カリウム 19. 98g及びァリルブロミド 18. 8mlを加えた。この反応液を室温で 19. 5 時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分配した。得られた有 機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 31. 23gを得た。
- NMR(CDC13)
δ :4.50-4.52(m,2H), 5.27— 5.31(m,lH), 5.37— 5.43(m,lH), 5.97— 6.07(m,lH), 6.82 -6.85(m,lH), 7.06-7.14(m,3H).
(2) 2 -ァリル 5 ブロモフエノール及び 2 -ァリル 3 ブロモフエノール
1ーァリノレオキシ 3 ブロモベンゼンの合成
31. 23gを N, N ジェチルァ-リン 60mlに溶解し、反応液を窒素雰囲気下で一 晚加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した。反応液に酢酸ェチルを加え、得ら れた有機層を 5N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、 2 ァリル 5 ブロモフエノー ル 9. 90g及び 2 ァリル— 3 ブロモフエノール 16. 25gを得た。
2 ァリル一 5 ブロモフエノール：
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.61-3.64(m,2H), 5.08-5.14(m,3H), 5.91— 6.01(m,lH), 6.75(dd, J=0.8,8.0Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.0,8.0Hz,lH), 7.15(dd, J=0.8,8.0Hz,lH).
2 ァリル一 3 ブロモフエノール：
^-NMRCCDCl )
3
δ : 3.34-3.36(m,2H), 5.11— 5.17(m,3H), 5.92— 6.02(m,lH), 6.94— 7.02(m,3H).
(3) 1 ァリル一 4 ブロモ 2 メトキシベンゼンの合成
2 ァリル— 3 ブロモフエノール 9. 81gを N, N—ジメチルホルムアミド 30mlに溶 かし、炭酸カリウム 5. 36g及びヨウ化メチル 4. 82mlを加えた。この反応液を窒素雰 囲気下、室温で二日間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分 配した。得られた有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記 化合物 7. 35gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.31-3.32(m,2H), 3.82(s,3H), 5.01— 5.05(m,2H), 5.89— 5.99(m,lH), 6.97-7.04 (m,3H).
(4) 3- (4-ブロモ 2 メトキシフエ-ル）プロパン 1. 2 ジオールの合成
AD— mix— β 32. 39g、 tert—ブタノール 120ml、水 12mlの混合物に、 1—ァリ ルー 4 ブロモ—2—メトキシベンゼン 7. 35gに tert—ブタノール 20mlを加えて溶か した溶液を加え、反応液を室温で 2日間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に 亜硫酸ナトリウム 38. 88gを加え、反応液を 1時間攪拌した。反応液に、水および酢 酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物
8. 25gを得た c
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.04(t, J=6.2Hz,lH), 2.26(d, J=4.8Hz,lH), 2.74(dd, J=7.4,13.6Hz,lH), 2.8 l(dd, J=5.6,13.6Hz,lH), 3.44— 3.50(m,lH), 3.60— 3.65(m,lH), 3.83(s,3H), 3.88— 3.95(m,lH), 6.99(d, J=1.4Hz,lH), 7.02(d, J=8.0Hz,lH),7.05(dd, J=1.4,8.0Hz,l H).
(5) 4— (4ーブロモー 2 メトキシベンジル）一2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキソラ ンの合成
3— (4—ブロモ—2—メトキシフエ-ル）プロパン— 1, 2 ジオール 8. 25g、 2, 2— ジメトキシプロパン 11. 66ml、アセトン 200mlの溶液に p トルエンスルホン酸 1水和 物 0. 60gを加え、塩ィ匕カルシウム管を付けて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下溜 去した。残渣に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を 10 %炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 8. 88gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.34(s,3H), 1.42(s,3H), 2.77(dd, J=7.0,13.6Hz,lH), 2.91(dd, J=6.6,13.6Hz,l H), 3.62(dd, J=6.6,8.0Hz,lH), 3.80(s,3H), 3.93(dd, J=6.0,8.0Hz,lH), 4.28—4.3 5(m,lH), 6.95— 6.96(br,lH), 7.00— 7.05(m,2H).
(6) 4- Γ (2. 2 ジメチルー 1. 3 ジォキソランー4 ィル）メチル Ί— 3 メトキシ ベンズアルデヒドの合成
4— (4 ブロモ 2—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン 1. 77gを無水テトラヒドロフラン 30mlに溶かし、窒素雰囲気下、ドライアイス—アセトン浴 m^nmi^^A^i^ 、、 ¾、 ベ ^ ^¾su ·ο(%〇9)マ rw ^峯氺
Ί-Λ^≠^-Ζ 'Ζ-[_Λ^^ ^{Λ^≠^ ≠)→-^ ≠~Ζ → (8)
•(Ηΐ'ζΗ9· =f 'P)fVL '(H2'ra)88"9-S8"9 '(HZ'^Wf '(Ηΐ'ω)8ε· ^ · '(Ηΐ 'ΖΗ0·8'0·9=1" 'PP)26"S '(HS'S)S8'S '(Ηΐ'ζΗ0·8'8·9=ί" 'PP)S9"S '(ΗΙ^ΗΖτΐ'ν =ί 'ΡΡ)66
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'(HS'S)S I '(HS'S) TI : 9
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•(HT's)S6"6 '0Λ£'^)ΖΥ L-L£'L '(Η'ω)ε Vf-9Z'f '(Ηΐ'ζΗ ·8'0·9=ί" 'ΡΡ)86·ε '(HS'S)06'S ΗΙ^Ην8'¥9=ί 'ΡΡ)99·ε '(Η ΐ'ζΗ9·εΐ 9=1" 'ΡΡ)ΐΟ·ε '(Ηΐ'ζΗ9·εΐ'8·9=ί" 'PP)26"2 '(HS'S)S I '(HS'S)SS'I： 9
(ει αつ) 顺- HT ^ ^^^n^ ^^^c^c^ 、つ 鷇止 s教 »斜萆、 辛鄴
H。 ^ ¾累^ ^ 、
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LZLlO£/900ZdT/13d S 濁させ、窒素雰囲気下、氷冷して攪拌。ここに [4 [ (2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキ ソラン一 2—ィル)メチル ]—3—メトキシフエ-ル]メタノール 0. 56gを無水テトラヒドロ フラン 5mlに溶カゝした溶液をカ卩えた。室温で 40分間攪拌した。再び氷冷した。ヨウ化 メチル 414 1をカ卩え、室温で 50分間攪拌した。氷冷して飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液、酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物。. 33gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.35(s,3H), 1.43(s,3H), 2.79(dd, J=7.4,13.4Hz,lH), 3.00(dd, J=5.4,13.4Hz,l H), 3.39(s,3H), 3.65(dd, J=6.4,8.0Hz,lH), 3.82(s,3H), 3.91(dd, J=6.2,8.0Hz,l H), 4.31-4.37(m,lH), 4.42(s,2H), 6.81— 6.84(m,2H), 7.12(d, J=7.6Hz,lH).
(9) 「2 メトキシー 4 （メトキシメチル）フエニル Ίァセトアルデヒドの合成
4 [2—メトキシー4—(メトキシメチル）ベンジル ]—2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォ キソラン 145mgをメタノール lmlに溶した。ここに 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液を加 え、室温で 1時間半攪拌した。溶媒を減圧下溜去した。残渣をテトラヒドロフラン 3ml、 および水 lmlに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pHを約 8とした 。次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム 234mgを加え、激しく攪拌した。原料の消失を確認後 、反応液に、水および酢酸ェチルを加え有機層を分配し、得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を 減圧下濃縮し，粗アルデヒド体 11 lmgを得た。この粗アルデヒド体をこれ以上の精製 なしで次の反応に用いた。
(10) 1 （1ー「2—「2 メトキシー4 （メトキシメチル）フエニル Ίェチル 1ピぺリジン 4 ィル） 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 104mgにジクロルメタン 5mlに溶解させた粗 [2—メトキシ— 4— (メトキシメチル )フエ-ル]ァセトアルデヒド 11 lmgおよび酢酸 48. 9 1を順次加え、反応液を 30分 間攪拌した。反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 137mgを加え室温で反応液 を 1時間攪拌した。反応液に 10%炭酸ナトリウム水溶液、及びクロ口ホルムを加え有 機層を分配し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール)で精製し、標記化合物 80mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.09-2.15(m,4H), 2.26-2.32(m,2H), 2.62-2.66(m,2H), 2.83-2.88(m,2H), 3.19 -3.22(m,2H), 3.40(s,3H), 3.85(s,3H), 3.35— 4.43(m,lH), 4.43(s.2H), 5.57(br,lH) , 6.14(br,lH), 6.56(d, J=3.2Hz,lH), 6.83— 6.86(m,2H), 7.13(d, J=7.6Hz,lH), 7. 39-7.41(m,2H), 7.63(d, J=8.4Hz,lH), 8.09(s,lH).
実施例 54
(1—「「1— (2メトキシ一 6-フエニル）フエネチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1- (1H)—インド 一ルー 6—ィル）カルボキサミドの合成
[化 77]
Figure imgf000119_0001
(1) 3—（2—プロぺニルォキシ）ビフエニルの合成
3—ヒドロキシビフエ二ノレ（CAS No. 580- 51 -8) 1.0g、臭ィ匕ァリノレ 1.3g、炭酸カリ ゥム 2.0gを N, N—ジメチルホルムアミド 8ml中、室温で 3時間撹拌した。混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、薄茶色油状の標題化合物 1.2 lgを得た。
- NMR(CDC13) δ :4.56-4.62(m,2H), 5.27— 5.33(m,lH), 5.40— 5.47(m,lH), 6.02— 6.14(m,lH), 6.87 -7.60(m,9H).
(2) 3 ヒドロキシ一（2 プロぺニル）ビフエニルの合成
3- (2—プロべ-ルォキシ）ビフエ-ル 1.15gを N, N ジメチルァ-リン 4ml中、マ イク口波合成装置を用い、 230°Cで 40分加熱した。混合物を酢酸ェチル 150mlで希 釈し、 5N塩酸水 25ml、水 50ml x4、食塩水 50mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、得られた残渣 1.10gのうち、 200mgを HP LC分取して無色油状の標記化合物 80mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.32-3.37(m,2H), 5.06— 5.20(m,3H), 5.94— 6,08(m,lH), 6.85— 6.90(m,2H), 7.19 (t, J=7.6Hz,lH), 7.28-7.41(m,5H)
(3) 3 メトキシー（2 プロぺニル）ビフヱニルの合成
3 ヒドロキシ—（2—プロべ-ル）ビフエ-ル 78mg、ョードメタン 80mg、炭酸力リウ ム 200mgを N, N ジメチルホルムアミド 3ml中、室温で終夜撹拌した。混合物に水 50mlを加え、酢酸ェチル 100mlで抽出した。酢酸ェチル層を水 50mlx3、食塩水 5 0mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色 油状の標記化合物 82mgを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.30(dt, J=2.0,6.0Hz,2H), 3.86(s,3H), 4.79(dq, J=2.0,17.2Hz,lH), 4.92(dq, J=2.0,10.4Hz,lH), 5.87-5.98(m,lH), 6.86(dd, J=1.2,7.6Hz,lH) 6.88(dd, J=1.2,8 •ΟΗζ,ΙΗ), 7.20-7.39(m,6H).
(4) 2 メトキシ 6 フエニル一フエ-ルァセトアルデヒドの合成
3—メトキシ一（2—プロべ-ル）ビフエ-ル 80mgをテトラヒドロフラン 6ml—水 3mlに 溶解し、 3.3%四酸ィ匕オスミウム水溶液 0.1mlと過塩素酸ナトリウム 300mgをカロえ、 室温で 3時間撹拌した。混合物に 5%硫酸水素ナトリウム水 15mlをカ卩え、酢酸ェチ ル 60mlで抽出した。有機層を水 30ml、食塩水 30mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで 乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧濃縮し、茶色油状の標記化合物 70mgを得た
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.62(d, J=1.2Hz,2H), 3.86(s,3H), 6.91— 6.96(m,2H), 7.22-7.25(m,lH), 7.30— 7.43(m,5H), 9.66(t, J=1.2Hz,lH).
(5) (1—「「1— (2 メトキシ一 6-フエニル）フエネチル 1ピぺリジン一 4—ィル 1— (1H )一インドールー 6—ィル）カルボキサミドの合成
2—メトキシ一 6-フエ-ル一フエ-ルァセトアルデヒド 68mg、 [1— (ピペリジン一 4— ィル） 1H—インドール— 6—ィル]カルボキサミド 70mg、酢酸 lOOmgの混合物を 塩化メチレン 6ml中、室温で 15分撹拌した後、トリァセトキシ水素化ナトリウム 200mg を加え、 12時間撹拌した。混合物に 10%炭酸カリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。酢酸ェチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトで精製して、 10%メタノール?塩化メ チレン流出分から 59mgの標記化合物を無色固体として得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.95— 2.16(m,6H), 2.48— 2.58(m,2H), 2.78— 2.87(m,lH), 2.91— 2.30(m,lH), 3.89 (s,3H), 4.25-4.36(m,lH), 6.55(d, J=2.4Hz,lH), 6.86(d, J=7.2Hz,lH), 6.90(d, J =8.0Hz,lH), 7.21-7.46(m,10H), 7.62(d, J=8.0Hz,lH), 8.07(brs,lH).
実施例 55
(Γΐ -Π - (2- (1 -メチル 1 ヒドロキシェチル 6 メトキシ）フエネチル）ピペリ ジンー4ーィル 1 (1H) インドールー 6—ィル 1カルボキサミドの合成
[化 78]
Figure imgf000121_0001
(1) ェチル 3 メトキシー 2—（2 プロぺニル）ベンゾエートの合成
ェチル 3 ヒドロキシ— 2— (2—プロべ-ル）ベンゾエート（CAS No.53596— 59 l) 300mg、ョードメタン 150mg、炭酸カリウム 400mgを N, N—ジメチルホルムァ ミド 8ml中、室温で 4時間撹拌した。混合物を酢酸ェチルと水に分配し、酢酸ェチル 層を分離した。酢酸ェチル層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製して 、酢酸ェチル—へキサン（1 : 9)流出分力も無色油状の標記化合物 280mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.38(t, J=7.2Hz,3H), 3.71— 3.78(m,2H), 3.84(s,3H), 4.34(q, J=7.2Hz,2H), 4. 93-5.00(m,2H), 5.92— 6.04(m,lH), 7.01(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 7.23(t, J=8.0Hz,l H) 7.39(dd, J=1.2,8.0Hz,lH).
(2) (「1ー「1一（2 エトキシカルボ二ルー 6 メトキシ）フエネチル 1ピぺリジンー4 ィル 1 (1H) インドールー 6 ィル）カルボキサミドの合成
ェチル 3—メトキシ一 2— (2—プロべ-ル）ベンゾエート 270mgをテトラヒドロフラ ン 8ml—水 4mlに溶解し、 3.3%四酸化オスミウム水溶液 0.2mlを室温でカ卩え、 15分 撹拌した。そこに過塩素酸ナトリウム 600mgを加え、室温で 2時間撹拌した。混合物 を酢酸ェチルと水に分配し、酢酸ェチル層を分離した。酢酸ェチル層を 5%チォ硫 酸ナトリウム水、水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、 濾液を減圧濃縮し、シリカゲルショートカラムを通して対応するアルデヒドの粗生成物 210mgを得た。
得られたアルデヒド 210mg、 [1—(ピペリジンー4ーィルー 1H—インドールー 6—ィ ル）カルボキサミド 200mg、酢酸 200mgの混合物をテトラ塩化メチレン 12ml中、室温 で 15分撹拌した後、トリァセトキシ水素化ナトリウム 400mgを加え、 12時間撹拌した 。混合物に 10%炭酸カリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルフラッシュクロマトで精製して、 260mgの標記化合物を得た。
- NMR(CDC13) δ : 1.41(t, J=7.2Hz,3H), 2.07-2.22(m,4H), 2.30-2.44(m,2H), 2.62-2.73(m,2H), 3.15— 3.30(m,4H), 3.87(s,3H), 4.37(q, J=7.2Hz,2H), 6.57(d, J=3.2Hz,lH), 7.01( d, J=8.0Hz,lH), 7.20-7.28(m,2H), 7.38— 7.46(m,3H), 7.64(d, J=8.0Hz,lH), 8.1 l(brs'lH).
(3) (Γΐ -Π - (2- (1 -メチル 1 ヒドロキシェチル 6 メトキシ）フエネチル) ピぺリジン 4ーィル 1 (1H) インドールー 6—ィル 1カルボキサミドの合成
([1 -[1 - (2—エトキシカルボ-ルー 6—メトキシ）フエネチル]ピぺリジン一 4-ィル] - (1H)—インドール一 6—ィル）カルボキサミド 260mgをテトラヒドロフラン 8mlに溶 解し、窒素雰囲気下— 70°Cに冷却した。この溶液に 1.04Mメチルリチウム—エーテ ル溶液 1.73mlを滴下した。混合物を— 70°Cで 30分撹拌後、徐々に室温まで加温し た。混合物に塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、減圧濃縮し、残渣を シリカゲルフラッシュクロマトで精製した。 10%メタノール一塩化メチレンで溶出して、 26mgの標記化合物を無色固体として得た。
- NMR(DMSO- d6)
δ : 1.53(m,6H), 1.92-2.09(m,2H), 2.29— 2.38(m,2H), 2.54— 2.61(m,2H), 3.04—3.11 (m,2H), 3.13— 3.19(m,2H), 3.78(s,3H), 4.36— 4.46(m,lH), 6.49(d, J=3.2Hz,lH), 6.86(d, J=8.4Hz,lH), 7.00(dd, J=1.2,8.0Hz,lH), 7.09(dd, J=8.0,8.4Hz,lH), 7.2 0(brs,lH), 7.54(d, J=8.4Hz,lH), 7.56(dd, J=1.2,8.4Hz,lH) 7.65(d, J=3.2Hz,lH) 7.90(brs,lH) 8.12(s,lH).
実施例 56
1—「1—「2— (2 メトキシ一 6 モルフォリノフエニル）ェチル 1ピぺリジン一 4—ィ ル 1 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 79]
Figure imgf000124_0001
(1) 1 -メトキシ一 3 -モルフオリノベンゼンの合成
3—メトキシァ-リン 2mlをトルエン 30mlに溶解し、 N, N ジイソプロピルェチルァ ミン 7. 8ml、ビス（2 ブロモェチル）エーテル 2. 7mlを室温でカ卩えた。この反応液を 一晩加熱還流した。析出した不溶物を濾過し除去した後、反応液に水および酢酸ェ チルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 4. l lgを 得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.14-3.17(m,4H), 3.80(s,3H), 3.84— 3.87(m,4H), 6.43— 6.46(m,2H), 6.54(dd, 1H, J=1.6,7.5Hz), 7.19(dd,lH, J=7.5,8.4Hz).
(2) 2 -ホルミル 1 メトキシ 3 モルフオリノベンゼンの合成
1ーメトキシー 3 モルフォリノベンゼン 502mgを無水ジェチルエーテル 5mlに溶 解し、窒素雰囲気下、室温で nブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 1. 8mlを滴下 した。滴下後、この反応液を 6時間加熱還流した。反応液を放冷後、 N, N ジメチル ホルムアミド 438 μ 1を無水ジェチルエーテル 2mlに溶解し、室温で加えた。この反応 液をさらに室温で 2時間攪拌した。反応液に、水およびジェチルエーテルを力卩ぇ有 機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 653mg (および原料 回収 643mg)を得た。 ^ O^ ^ （ -ェ / fi^ ¾ 9 ^ ≠~Ζ) ( ）
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'(ΖΗ2·8=Γ 'Ηΐ'Ρ)99·9 '(ΖΗΓ8=Γ 'Ηΐ'Ρ) 9·9 '(zH8"9=f Ήΐ'Ρ)9Γ9 '(zH8"9=f Ή rP)0S"S '(HS's)S8"S '(ΖΗ9· =1" 'Η '柳 ·ε '(HS's)Z9"S '(ΖΗ9· =1" 'Η ' 66 : 9
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(ει αつ) Η顺- ΗΤ
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(ει αつ) Η顺- ΗΤ
LZLlO£/900ZdT/13d を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を 130mg得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.86(t,4H, J=4.6Hz), 3.71(d,2H, J=2.2Hz), 3.79(t,4H, J=4.6Hz), 3.82(s,3H) , 6.76(d,lH, J=8.2Hz), 6.84(d,lH, J=8.1Hz), 7.29(dd,lH, J=8.1,8.2Hz), 9.58(d ,1H, J=2.2Hz).
(5) 1ー「1ー「2—（2 メトキシー6 モルフォリノフエニル）ェチル 1ピぺリジンー4 ィル 1 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 134mgおよび（2—メトキシー6 モルフォリノフエ-ル）ァセトアルデヒド 130m gをジクロロメタン 5mlに溶解し、反応液に酢酸 63 1、およびトリァセトキシ水素化ほ う素ナトリウム 183mgを加え、反応液を室温にて 3時間攪拌した。反応液に水酸化ナ トリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下 濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物 108mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.11-2.18(m, 4H), 2.29— 2.36(m,2H), 2.60— 2.64(m,2H), 2.89— 2.91(m,4H), 2.9 8-3.02(m,2H), 3.26-3.29(m,2H), 3.83(s,3H), 3.85-3.87(m,4H), 4.37-4.42(m,lH) , 6.56(d,lH, J=2.8Hz), 6.70(d,lH, J=7.2Hz), 6.81(d,lH, J=7.2Hz), 7.16- 7.20( m,lH), 7.39-7.42(m,2H), 7.63(d,lH, J=8.4Hz), 8.10(s,lH).
実施例 57
1一「1一「2—「4 （ジメチルカルバモイル） 2 メトキシフエニル 1ェチル 1ピぺリジン — 4 ィル 1 - 1H-イ ドール 6 カルボキサミドの合成
[化 80]
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LZLlO£/900Zd /13d 31 Z.8Z80/900Z OAV 合物はさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
N—メチル—1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド（ 製造例 2にて合成） 80mgおよび [2—メトキシ— 5— (1—メチルビペリジン— 4—ィル )フエ-ル]ァセトアルデヒド 127mgを塩化メチレン 8mlに溶解し酢酸 0. 05mlおよび トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 10gを加え、 3時間攪拌した。反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチルーメタノ ール)次 、で高速液体クロマトグラフィー（ODS— AM；ァセトニトリル—水）にて精製 し、標記化合物 57mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.90-2.00(m,2H), 2.04— 2.44(m,8H), 2.47-2.77(m,7H), 2.85-2.94(m,2H), 3.06 (d, J=5.4Hz,3H), 3.24-3.48(m,4H), 3.82(s,3H), 4.35— 4.46(m,lH), 6.36(brs,lH), 6.52— 6.56(m,lH), 6.80(d, J=6.2Hz,lH), 7.02-7.08(m,2H), 7.34-7.41(m,2H), 7. 59-7.63(m,lH), 8.06(s,lH).
実施例 59
1—「1—「2—「4— (ァセチノレメチノレアミノ） 2 メトキシフエ-ル 1ェチル 1ピぺリジン 4ーィル 1— 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
82]
Figure imgf000128_0001
N- (4ーァリル 3—メトキシフエ-ル） N—メチルァセトアミドから実施例 1の（3) に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.79(s,3H), 1.92-2.10(m,4H), 2.22-2.32(m,2H), 2.50— 2.61(m,2H), 2.72-2.81 (m,2H), 3.06-3.20, (m,2H), 3.14(s,3H), 3.82(s,3H), 4.38— 4.48(m,lH), 6.51(d, J=3.2Hz,lH), 6.83(d, J=8.0Hz,lH), 6.95(s,lH), 7.17-7.28(m,2H), 7.51— 7.62(m, 2H), 7.67(d, J=3.2Hz,lH), 7.91(br.s,lH), 8.13(s,lH).
実施例 60
1ー「1ー「2—「2 メトキシー5—（2—ォキソー211—ピリジンー1ーィル）フェニル1ェ チル，ピペリ _ジン 4— d k] - 1H-インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 83]
Figure imgf000129_0001
(1) 1—「3—「（2. 2—ジメチル—「1. 3Ίジォキソラン— 4—ィル）メチル Ί— 4—メト キシフエニル 1 - 1H-ピリジン 2—オンの合成
4— (5 ブロモ 2—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン 1. OOgを N, N ジメチノレホノレムアミド 20ml【こ溶解し、 2 ヒドロキシピリジン 1. 58g、ョ ゥ化銅 0. 32gおよび炭酸カリウム 1. 38gをカ卩え、窒素雰囲気下 150°Cにて 6時間加 熱した。反応液を室温に放冷後、反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮し NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー へキサン）にて精製し、標記化合物 474mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.33(s,3H), 1.42(s,3H), 2.83— 2.90(m,lH), 2.94— 3.02(m,lH), 3.63— 3.69(m,lH) , 3.85(s,3H), 3.95-4.01(m,lH), 4.33— 4.41(m,lH), 6.18— 6.24(m,lH), 6.64(d, J= 8.4Hz,lH), 6.91(d, J=8.0Hz,lH), 7.16-7.25(m,2H), 7.28-7.40(m,2H).
(2) 1ー「1ー「2—「2 メトキシー5—（2—ォキソー211—ピリジンー1ーィル）フェニ ル]ェチル]ピぺリジンー4ーィル 1 1H—インドールー 6—カルボキサミドの合成
1 -[3- [ (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン一 4—ィル)メチル ]—4—メトキシ フエ二ル]— 1H ピリジン一 2—オンから実施例 53— (9)および（10)に準じて合成 し、標記化合物を得た。
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
圏第
•(HT's)or8 '(Ηΐ'ζΗ0·8=ί" 'P)S 9"Z '(HI'ZH ·8'0 =1" 'PP)SS"Z '(HI'ZHO =1" 'Ρ)9^"Ζ ' (HZ'^OV LS£' L '(HT'^H ，·8=1" 'Ρ)68·9 '(Ηΐ
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fVZ '(H2'ra)68"2-^8"2 '(HS )99 — 8S'S '(HS ) : — '(H m)s s— 90 ： 9
(ει αつ) 顺- HT ^^ ^ (ε) - 1 uw ,^ ^^^^ - ^Λ^→ - / - ε
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L-9f •Z '(Ηε'ω) 2· -9Γ '(Ηΐ'ω)0ΐ·Ζ— WTZ
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'P)0S"9 '(Ηΐ'ΖΗ8·8=ί" 'Ρ)9 V9 '(Ηΐ'ζΗ ·9 9 ΐ=ί" 'PPP)62"9 '(HV^SVf-L^f '(HS'S)98'S ΗΖ'^) ΐτ- ζο·ε HZ'^)WZ-9L-Z HZ'^)Z^Z-WZ '(Η2'ω)εε·2-ε2·ζ '(Uf'^OVZ-Wl- 9
(9P- oswa) 顺- HT
LZLl0£/900ZdT/13d 2 ァリル一 3—メトキシ一シァノベンゼン力も実施例 1— (3)に準じて合成し、標記 化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.06-2.16(m,4H), 2.32-2.41(m,2H), 2.53-2.68(m,2H), 3.06-3.13(m,2H), 3.17 -3.26(m,2H), 3.88(s,3H), 4.33— 4.42(m,lH), 6.56(d, J=3.2Hz,lH), 7.06(d, J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.21-7.29(m,2H), 7.38-7.42(m,2H), 7.63(d, J=8.0Hz,lH), 8.08(s,lH). 実施例 63
1— il—「2— (6—ヒドロキシメチル 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン 4 ィ /kl- iH-インドーノレ— 6—カルボキサミドの合成
[化 86]
Figure imgf000131_0001
(1) 2-ァリル 3-メトキシベンジルアルコールの合成
3-ヒドロキシベンジルアルコールから実施例 1— (1)、 (2)に準じて合成し、標記化 合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.49-3.51(m,2H), 3.82(s,3H), 4.67(s,2H), 4.89— 4.99(m,2H), 5.94— 6.03(m,lH) , 6.85(d, J=8.4Hz,lH), 7.01(d, J=7.6Hz,lH), 7.19— 7.23(m,lH).
(2) 2 ァリル 6 （tーブチルジメチルシリルォキシ）ァニソールの合成
2-ァリル 3-メトキシベンジルアルコール 1. 94g、 tert ブチルクロロジメチルシラン 2. 13g、 N, N ジメチルホルムアミド 10mlの溶液にイミダゾール 1. 85gを加え、一 晚攪拌した。反応液に水を加えジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃 縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、標記 化合物 3. 05gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 0.09(s,6H), 0.94(s,9H), 3.39— 3.41(m,2H), 3.81(s,3H), 4.72(s,2H), 4.86—7.96 (m,2H), 5.85— 5.94(m,lH), 6.79— 6.81(m,lH), 7.07-7.09(m,lH), 7.17-7.21(m 1H).
(3) 1 il一「2— (6- (tーブチルジメチルシリルォキシ）メチルー 2 メトキシフエ二 ル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
2 ァリル— 6— (t—ブチルジメチルシリルォキシ)ァ-ノールから実施例 1— (3)に 準じて合成し、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 0.14(s,6H), 0.94(s,9H), 2.18— 2.21(m,2H), 2.88— 3.02(m,2H), 3.15— 3.34(m,4H) , 3.43-3.56(m,2H), 3.76— 3.87(m,2H), 3.87(3H,s), 4.44-4.54(m,lH), 4.77(s,2H), 5.62(brs,lH), 6.52(d, J=2.8Hz,lH), 6.84(d, J=7.6Hz,lH), 6.98(d, J=7.2Hz,lH ), 7.22-7.29(m,2H), 7.65(d, J=8.4Hz,lH), 7.74-7.77(m,lH), 8.52(s,lH), 12.82( brs'lH).
(4) 1-Ι1-Γ2- (6 ヒドロキシメチルー 2 メトキシフエニル）ェチル 1ピぺリジン 4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合成
1 -{1 -[2- (6 （tーブチルジメチルシリルォキシ)メチルー 2—メトキシフエ-ル） ェチル]ピぺリジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミド 0. 25gをメタノ ール 5mlに溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 0. 10gを加え、室温で 30分間 攪拌した。酢酸ェチル、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離 し、飽和食塩水一水 1： 1混合溶液、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾 燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一メタノール)で精製し、標記化合物 0. 13gを得 た。
- NMR(CDC13) H9 =f 'ΡΡ)06·9 '(Ηΐ'ζΗ9·8'ζΗ9·0=ί" 'ΡΡ)Ζ8"9 '(Ηΐ'ω)3Ζ·9— '(HS'S)S6'S: 9
(ει αつ) Η顺- Ητ ¾鄴ェ" ¥Hf ェ ^ — ° つ 鷇止 S教 继鄴 辛 m^^^^^ m。 ·η¾;¾τマ ム邈^ヽ ¾コ)難 氺^ 靱、（回 ε)^»^^¾ m鑭 ¾»斜萆 ^w ^w ^
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[ 8^ ]
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•(Ηΐ' 6ΐ·8 '(H2'ra)S9" -8S- '(H2'ra)82" -8r '(Ηε'ω)0ΐ·Ζ— 8·9 '(Ηΐ'ω) SV9-LV9 '(Hi's S'S '(HZ'^L^f '{H\'^)^ -0Z^ '(HS'S)S8'S '{ΗΫ^)^Ζ- 68 '(H2'ra)69"2- 9"2 HZ'^)LVZ-LZ-Z '(HS'u^S '(H2'ra)S6"T-68"T： 9
LZLlO£/900ZdT/13d ζ,8.2Ηζ,1Η), 7.16(dd, J=0.6Hz,7.4Hz,lH), 7.50— 7.55(m,lH), 10.37(s,lH).
(2) 2 ブロモ 6—「3 メトキシ 2 （（E) 2 メトキシビニル）フエノキシ Ίピリ ジンの合成
(メトキシメチル）ホスホ-ゥムクロリド 2. 31gをテトラヒドロフラン 25mlに懸濁させ、窒 素雰囲気下、氷冷して攪拌した。ここにカリウム t—ブトキシド 0. 74gを加え、 10分 間攪拌。ここに 2—メトキシ一 6— (6 ブロモピリジン一 2—ィルォキシ）ベンズアルデ ヒド 1. Olgをテトラヒドロフラン 10mlに溶力してカ卩え、 10分間攪拌した。さらに室温で 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液、水を加え酢酸ェチルで 抽出した。飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾 去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェ チル)で精製し、標記化合物 690mg、及び二重結合の (Z)—異性体 170mgを得た
(E) 異性体
- NMR(CDC13)
δ : 3.58(s,3H), 3.89(s,3H), 5.83(d, J=12.8Hz,lH), 6.57(dd ,J=0.6Hz,8.2Hz,lH), 6.68(dd, J=1.0Hz,8.2Hz,lH), 6.76(dd, J=1.0Hz,8.2Hz,lH), 7.07-7.11(m,lH), 7.15(dd, J=0.8Hz,7.6Hz,lH), 7.41-7.45(m,2H).
(Z) 異性体
1H-NMR(CDC13)
δ : 3.45(s,3H), 3.86(s,3H), 5.12(d, J=6.8Hz,lH), 6.06(d, J=6.8Hz,lH), 6.63—6. 65(m,lH), 6.73-6.77(m,2H), 7.10-7.12(m,lH), 7.19— 7.23(m,lH), 7.40-7.44(m,l H).
(3) 2—「3 メトキシ一 2 ( (E)—2 メトキシビニル）フエノキシ Ίピリジンの合成 2 ブロモ 6— [3—メトキシ一 2— ( (E)—2—メトキシビュル）フエノキシ]ピリジン
0. 23gをテトラヒドロフラン 7mlに懸濁させ、窒素雰囲気下、ドライアイス一アセトン浴 中攪拌した。ここに n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液) 0. 64mlを滴下した。 そのまま 30分間攪拌した。次いでメタノール 0. 14mlを加え、 10分間攪拌した。さら に室温で 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水を加え酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫 酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣と、同様に 2—プロ モー 6— [3—メトキシ一 2— ( (E)—2—メトキシビュル）フエノキシ]ピリジン 0. 46g力 ら得られた残渣の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチ ル)で精製し、標記化合物 386mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 3.56(s,3H), 3.88(s,3H), 5.85(d, J=12.8Hz,lH), 6.69(dd, J=1.0Hz,8.2Hz,lH), 6.75(dd, J=0.8Hz,8.4Hz,lH), 6.79— 6.81(m,lH), 6.93— 6.96(m,lH), 7.08— 7.12(m, 1H), 7.43(d, J=12.8Hz,lH), 7.61— 7.65(m,lH), 8.17— 8.19(m,lH).
(4) 1 {1 {2—「（6—ピリジンー2—ィルォキシ） 2 メトキシフエニル Ίェチル } ピぺリジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合成
2— [3—メトキシ一 2— ( (E)—2—メトキシビュル）フエノキシ]ピリジン 0. 39gをテト ラヒドロフラン 3mlに溶解させ、 2N塩酸 2mlを加え、 70°Cで 80分間攪拌した。反応 混合物を氷冷し、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、 濾液を減圧下濃縮し、標記化合物 336mgを得た。これ以上の精製はせずに次の反 応に用いた。
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 266mgおよび [2—メトキシ— 6— (ピリジン— 2—ィルォキシ）フエ-ル]ァセト アルデヒド 336mgを塩化メチレン 15mlに溶解し、酢酸 125 1をカ卩ぇ室温にて 5分間 攪拌した。その後トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 0. 35gを加え、室温にて 7時 間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ 口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物 538mgを得た。
- NMR(CDC13)
Figure imgf000136_0001
(ζ)
•(Ηΐ'ω)2ζ· -8Γ '(Ηΐ'ω)0ΓΖ- 80 "Ζ '(Ηΐ'ω)8Ζ·9— 9Ζ·9 '(Hl'^ -f-LZ-f '(HI'zHS'8'zHS =1" 'ΡΡ) 6·ε '(HS'S) 08 •ε
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'ΡΡ)Ζ6"2 '(Ηΐ'ζΗ9·εΐ'ζΗ vz=[ 'pp z '(m'^zvi '(HS'S)IS'I '(H6's) 6'o '(HS'S)II'O '(HS'S)O O: 9
(ει αつ) Η顺- ΗΤ
→- ά ^ - LS 'ΐ」 -Λ ^^-Ζ 'Ζ) -Ζ\ -Λ^ -^ (D
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[88^ ]
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•(HI's_iq)6S'8 '(Ηΐ'ω)6ΐ·8— 8Γ8 '(HS )SZ'Z— IS'Z ' 0Λ£'^)6Ζ' L- Z'L '(H2'ra)S0"Z-Z6"9 '(Ηΐ'ω)8Ζ·9— 9Ζ·9 '(Ηΐ'ω)0Ζ·9— Ζ9·9 '(Ηΐ 'ω)¾·9— IS'9 ' (HI's)WS '{H\'^)W -^ '(HS's)06"S '(Η8'ω)0Ζ·ε— ( '{HZ'^ZVZ-L^- 9
LZLl0£/900ZdT/13d フエニル 1メタノールの合成
t-ブチルー [2- (2, 2 ジメチルー [1, 3]ージォキソランー4 ィルメチル）ー3— メトキシ一ベンジルォキシ]ジメチルシラン 2. 22gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 室温で攪拌した。ここにテトラプチルアンモ -ゥム フルオリド（l. OM THF溶液） 7 . 26mlを加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾 去し、濾液を減圧下濃縮した。 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. 50gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.30(s,3H), 1.40(s,3H), 2.81(dd, J=8.4Hz,14.0Hz,lH), 3.18(dd, J=2.6Hz,14. 2Hz,lH), 3.63(dd, J=8.2Hz,8.2Hz,lH), 3.80— 3.84(m,lH), 3.82(s,3H), 4.18(dd, J=5.8Hz,8.2Hz,lH), 4.31— 4.37(m,lH), 4.42-4.48(m,lH), 7.74-4.77(m,lH), 6.84 -6.86(m,lH), 6.98— 7.00(m,lH), 7.20-7.24(m,lH).
(3) 2- (2. 2 ジメチノレー「1. 3Ί—ジ才キソラン 4 イノレメチノレ） 3 メ卜キシ ベンジルォキシベンジル メタンスルホネートの合成
[2- (2, 2 ジメチル一 [1, 3]—ジォキソラン一 4—ィルメチル） 3—メトキシフエ -ル]メタノール 0. 30g、トリェチルァミン 826 1をテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 氷冷下攪拌した。ここにメタンスルホ-ル クロリド 92 1を加え、 20分間攪拌した。メ タンスルホ-ル クロリド 92 1を追加し、 20分間攪拌した。室温で 40分間攪拌した。 反応混合物を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧 下濃縮し、標記化合物 450mgを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.30(s,3H), 1.37(s,3H), 2.91(s,3H), 2.94(dd, J=3.4Hz,13.6Hz,lH), 3.10(dd, J=4.6Hz,13.6Hz,lH), 3.62(dd, J=7.4Hz,8.2Hz,lH), 3.83(s,3H), 4.04(dd, J=6.0 Hz,8.4Hz,lH), 4.27-4.33(m,lH), 5.35(d, J=11.6Hz,lH), 5.49(d, J=11.6Hz,lH),
Figure imgf000138_0001
•(ΗΐΊ0 ·8 '(Ηε'ω)9Ζ·Ζ—9·Ζ '(Η2'ω)0 £'L- Z'L '(Ηΐ'ΖΗ9· =f 'Ρ)86·9 '(Ηΐ'ΖΗ0·8=ί" 'Ρ)68·9 '(Ηΐ'ΖΗ8 =1" 'P)SS"9 '(Η I'sjq)I9'S '{H\'^)^ -W '(HS's)Z8"S '(ΗΖ'ω)88·ε— 08 '(HS )SS — 91 ： 9
(ει α )Η顺- HT
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•(Ηΐ'ω)32· -ΐ2· '(Ηΐ'ω)90· - '(Ηΐ 'ω)98·9- 8·9 '(Ηΐ'ω)^· SS' '(Ηΐ'ζΗ0·8'ζΗ0·9=ί" 'PP)S0' '(Ηΐ'ζΗ 8ΐ=ί" 'Ρ) Ζ6·ε
Figure imgf000138_0003
'PP)ZS"S '(HI'ZHO • ΐ'ζΗ0· =ί" 'ΡΡ)90·ε '(Ηΐ'ζΗ0· ΐ'ζΗ^ε=1" 'ΡΡ)6 ·ζ '(HS'S)SS'I '(HS's)0S'1 : 9
(ει α )Η顺- ΗΤ z ^ n、つ攝慰 ( ェ邈 4§一べ ^^)
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LZLlO£/900Zdr/lDd 981 Z.8Z80/900Z OAV 4 -イノレ}— 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[ 89]
Figure imgf000139_0001
3- (1—ヒドロキシメチル)フエノールから実施例 63に準じて合成し、標記化合物を 得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.61(d, J=6.4Hz,3H), 1.82— 1.88(m,2H), 1.98— 2.06(m,lH), 2.18— 2.25(m,3H), 2.44-2.73(m,4H), 2.83— 2.91(m,lH), 3.04— 3.09(m,lH), 3.24— 3.30(m,lH), 3.85(s ,3H), 4.20-4.28(m,lH), 5.08— 5.13(m,lH), 5.49(brs,lH), 6.48(d, J=3.2Hz,lH), 6.78(brs,lH), 6.83(d, J=8.0Hz,lH), 7.09(d, J=7.2Hz,lH), 7.22-7.29(m,2H), 7.5 7-7.63(m,2H), 8.09(s,lH).
実施例 67
—「2— (2 ァセチルー 6 メトキシフエ-ル）ェチル 1ピぺリジン— 4—ィル }—l H -インドーノレ— 6—カルボキサミドの合成
90]
Figure imgf000139_0002
1 -{1 -[2- (1—ヒドロキシェチル） 6—メトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4 —ィル }—1Η—インドール一 6—カルボキサミド 260mgを塩化メチレン 4mlに溶解し 、氷冷下攪拌した。 Dess— Martin試薬 390mgをカ卩え、 5分間攪拌した。チォ硫酸 ナトリウム水溶液、飽和重曹水溶液、クロ口ホルムを加えて攪拌した。不溶物を濾去し 、有機層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾 去し、濾液を減圧下濃縮した。クロ口ホルム 酢酸ェチルー t ブチルメチルエーテ ルカも再沈澱し、標記化合物 35mgを得た。
1H-NMR(CDC13) (HI's)SS'OI '(HI
Figure imgf000140_0001
'PP)6VL '(Ηΐ'ΖΗ0·8'ζΗ0·8=ί" 'P)SS"Z '(HI'ZHO ·8'ζΗ2·ΐ=Γ 'ΡΡ)ΟΓΖ '(Ηΐ'ω)9ε· OS'f '(Ηΐ'ζΗ ·8'ζΗ0·9=ί" 'ΡΡ)00· '(HS's)Z8"S
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'P)ZST '(HS'S)SS'I '(HS's)OS'1 : 9
(ει αつ) 顺- HT
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[ΐ6^ ]
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LZLlO£/900ZdT/13d (2) 4- Γ2- (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メト キシベンジル Ίモルホリンの合成
2- (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソラン一 4—ィルメチル） 3—メトキシベン ズアルデヒド 330mg、モルホリン 174 1を塩化メチレン 6mlに溶解した。この溶液に 酢酸 152 1をカ卩えて 10分間攪拌した。次いでトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 4 20mgをカ卩え、室温で一晩攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10%炭酸ナト リウム水溶液を加えて攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫 酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し、標記 化合物 390mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.34(s,3H), 1.44(s,3H), 2.42-2.47(m,4H), 3.04(dd, J=7.2Hz,13.2Hz,lH), 3.1 3(dd, J=5.6Hz,13.2Hz,lH), 3.47(d, J=12.8Hz,lH), 3.60(d, J=12.8Hz,lH), 3.67 -3.68(m,4H), 3.73(dd, J=7.8Hz,8.2Hz,lH), 3.91(dd, J=5.8Hz,8.2Hz,lH), 3.80(s ,3H), 3.91(dd, J=5.8Hz,8.2Hz,lH), 4.34— 4.40(m,lH), 6.77-6.79(m,lH), 6.89—6. 91(m,lH), 7.11-7.15(m,lH).
(3) 1 -ί1 - ί2- Γ2-メトキシ 6—（モルホリノメチル）フエニル Ίェチル }ピベリジ ン— 4—ィル }—1Η—インドール— 6 カルボキサミドの合成
4- [2- (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メトキシ ベンジル]モルホリンカも実施例 53— (9)〜（10)に準じて合成し、標記化合物を得 た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.11-2.68(m,10H), 2.96— 3.02(m,2H), 3.25-3.29(m,2H), 3.49(s,2H), 3.68—3.7 0(m,4H), 3.84(s,3H), 4.37-4.46(m,lH), 5.01— 6.02(brs,2H), 6.56— 6.57(m,lH), 6. 80-6.82(m,lH), 6.86— 6.88(m,lH), 7.11— 7.15(m,lH), 7.39-7.41(m,2H), 7.64(d, J =8.4Hz,lH), 8.11(s,lH).
実施例 69 1-ί1-(Γ2- (3-ヒドロキシプロパン一 1—ィル） 6 メトキシフエニル 1ェチル }ピぺ リジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[ 92]
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(1) 3-ί2-ί2-Γ4-(6-力ルバモイルインドールー 1 ィル）ピぺリジン 1ーィ ル 1ェチル } 3 メトキシフエ二ル}プロピル ベンゾエートの合成
実施例 65— (2) ([2- (2, 2 ジメチル— [1, 3]—ジォキソラン— 4—ィルメチル） 3—メトキシフエ-ル]メタノールの合成）で得られた [2— (2, 2 ジメチルー [1, 3] ージォキソラン 4 ィルメチル） 3—メトキシフエ-ル]メタノールから実施例 53— ( 9)、（10)に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ :2.01-2.14(m,6H), 2.13-2.27(m,2H), 2.52-2.56(m,2H), 2.80-2.84(m,2H), 2.90 -2.94(m,2H), 3.16- 3.19(m,2H), 3.83(s,3H), 4.31- 4.37(m,lH), 4.39(t, J=6.2Hz,2 H), 6.56(d, J=2.8Hz,lH), 6.74(d, J=8.4Hz,lH), 6.82(d, J=7.2Hz,lH), 7.12-7.1 6(m,lH), 7.40-7.45(m,4H), 7.52-7.56(m,lH), 7.64(d, J=8.4Hz,lH), 8.03— 8.08( m,3H).
(2) 1-(1-(2-Γ2-(3-ヒドロキシプロパン 1 ィル） 6ーメトキシフエニル Ί ェチル }ピペリジン 4ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
3-{2-{2-[4-(6-力ルバモイルインドール 1 ィル）ピぺリジン 1 ィル] ェチル } 3—メトキシフエ-ル}プロピル ベンゾエート 470mgをメタノール 4mlに溶 解させる。 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 347 1を加え、室温で 2時間攪拌した。水をカロ •(HI'zHS'8'zH0'I=f 'P)SrZ '(Hrra)90" -20" '(Ηΐ'ω)08·9- 8Γ9 '(Ηΐ'ω) ZVf- Z-f
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LZLl0£/900ZdT/13d (2) 2—（2 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メトキシ N. N ジメチルベンズアミドの合成
4— (2 ブロモ 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソラン 440mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解させ、窒素雰囲気下、ドライアイス一アセトン 浴中攪拌した。 n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 1. 09mlを滴下し、 10分間 攪拌した。 N, N ジメチルカルバモイル クロリド 0. 15mlを加え、 20分間攪拌した。 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下 濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン 酢酸ェチル )で精製し、標記化合物 330mgを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.39(s,3H), 1.58(s,3H), 2.76— 2.86(m,lH), 2.84(s,3H), 2.96— 3.05(m,lH), 3.1 l(s,3H), 3.68(dd, J=7.2Hz,8.4Hz,lH), 3.83(s,3H), 3.95— 4.02(m,lH), 4.32— 4.39( m,lH), 6.76-6.78(m,lH), 6.84—6.87 (m, 1H), 7.19— 7.23(m,lH).
(3) 2—（2 2 ジメチノレー「1. 3Ί—ジ才キソラン 4 イノレメチノレ） 3 メ卜キシ N. N ジメチルベンズァミドの合成
2— (2 2 ジメチル一 [1, 3]—ジォキソラン一 4—ィルメチル） 3—メトキシ一 N, N ジメチルベンズアミドから実施例 53— (9) (10)に準じて合成し、標記化合物を 得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.95-2.07(m,4H), 2.21— 2.84(m,6H), 2.76(s,3H), 3.00(s,3H), 2.97— 3.06(m,2H) , 3.82(s,3H), 4.34-4.45(m,lH), 6.49(d, J=2.8Hz,lH), 6.73(dd, J=1.2Hz,7.6Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.2Hz,8.2Hz,lH), 7.20(brs,lH), 7.24(dd, J=7.6Hz,8.2Hz,lH), 7.53-7.58(m,2H), 7.65(d, J=3.2Hz,lH), 7.89(brs,lH), 8.11(s,lH).
実施例 71
l -\l - [_2-「_2 メヒキシ 5— (2—ォキソ 2 ピベリジノエチル丄 (Ηΐ'ω)ΐ8·9-8 ·9 '(Ηΐ
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LZLlO£/900ZdT/13d , 7.02-7.06(m,2H), 7.38-7.42(m,2H), 7.63(d, J=8.0Hz,lH), 8.10(s,lH).
実施例 73
1 il ί2—「2 メトキシー 6—（2 ォキソ 2 ピベリジノエチル）
フエニル 1ェチル }ピペリジンー4ーィル } 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合 成
[ 96]
Figure imgf000146_0001
2- (3—ァリルォキシフエ二ル）一 1—ピペリジノエタノンから実施例 1に準じて合成 し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.35-1.41(m,2H), 1.48— 1.63(m,4H), 2.06-2.19(m,4H), 2.24-2.32(m,2H), 2.61 -2.65(m,2H), 2.82-2.86(m,2H), 3.17-3.22(m,2H), 3.38— 3.40(m,2H), 3.55— 3.58( m,2H), 3.65(s,2H), 3.82(s,3H), 4.34-4.42(s,lH), 5.59(brs,lH), 6.21(brs,lH), 6. 56(d, J=3.2Hz,lH), 6.79(d, J=9.2Hz,lH), 7.05-7.06(m,2H),7.39-7.43(m,2H), 7. 63(d, J=8.4Hz,lH), 8.10(s,lH).
実施例 74
1—ί1— ί2—「2 メトキシー 6— (2 ォキソー2 モルホリノエチル）
フエニル Ίェチル }ピぺリジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合 成
97]
Figure imgf000146_0002
2- (3—ァリルォキシフエ二ル）一 1—モルホリノエタノンから実施例 1に準じて合成 し、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
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LZLl0£/900ZdT/13d IP I Z.8Z80/900Z OAV ネシゥムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (n—へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. 47gを得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.31(s,3H), 1.33(t, J=7.0Hz,3H), 1.45(s,3H), 3.02-3.12(m,2H), 3.67(dd, J= 7.0Hz,8.2Hz,lH), 3.83(s,3H), 3.96(dd, J=6.2Hz,8.2Hz,lH), 4.25— 4.32(m,lH), 4 .26(q, J=7.0Hz,2H), 6.33(d, J=15.8Hz,lH), 6.88(dd, J=1.4Hz,7.8Hz,lH), 7.16— 7.23(m,2H), 8.14(d, J=15.8Hz,lH).
(2) ェチル 3—「2—（2. 2 ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソラン 4 ィルメチル) 3—メトキシフエニル Ίプロピオネートの合成
ェチル （E)— 3— [2— (2, 2 ジメチル— [1, 3]—ジォキソラン— 4—ィルメチル )—3—メトキシフエ-ル]アタリレート 0. 5 lgを酢酸ェチル 15mlに溶解した。 10%Pd -C (50%wet) 0. 03gをカ卩え、水素雰囲気下、室温でー晚攪拌した。 Pd—Cを濾 去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物 0. 48gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.25(t, J=7.2Hz,3H), 1.32(s,3H), 1.43(s,3H), 2.52-2.67(m,2H), 2.92(dd, J= 6.6Hz,13.4Hz,lH), 2.98— 3.09(m,3H), 3.67(dd, J=7.4Hz,8.2Hz,lH), 3.80(s,3H), 3.97(dd ,J=5.8Hz,8.2Hz,lH), 4.13(q, J=7.2Hz,2H), 4.27-4.34(m,lH), 6.71—6.73 (m,lH), 6.78-6.80(m,lH), 7.11— 7.15(m,lH).
(3) 3—「2— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メト キシフエニル 1プロパン 1 オールの合成
水素化リチウムアルミニウム 0. 06gをテトラヒドロフラン 0. 5mlに懸濁させ、氷冷下 攪拌した。ここに 0. 48gをテトラヒドロフラン 5mlに溶力して加えた。反応液を 15分間 攪拌した。氷冷下攪拌し、水 56 μ 1、 5Ν水酸ィ匕ナトリウム水溶液 56 1、水 168 1を 順に加え、沈澱を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物 0. 42gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.33(s,3H), 1.43(s,3H), 1.84— 1.91(m,2H), 2.78-2.82(m,2H), 2.93— 3.03(m,2H) , 3.66-3.70(m,3H), 3.80(s,3H), 3.96(dd, J=5.8Hz,8.2Hz,lH), 4.27-4.33(m,lH), 6.69-6.72(m,lH), 6.80— 6.82(m,lH), 7.11— 7.15(m,lH).
(4) 3—「2— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メト キシフエニル 1プロピル メタンスルホネートの合成
3- [2- (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メトキシ フエニル]プロパン一 1—オール 1. 18g、トリェチルァミン 2. 93mlをテトラヒドロフラン 20mlに溶かし、氷冷下攪拌した。ここにメタンスルホ-ル クロリド 489 μ 1を加えた。 氷冷下で 5分間攪拌した後、室温で 1時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを 濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物 690mgを得た。これ以上の精製はせず に次の反応に用いた。
- NMR(CDC13)
δ : 1.32(s,3H), 1.42(s,3H), 2.01— 2.08(m,2H), 2.77-2.92(m,3H), 2.96— 3.02(m,lH) , 3.02(s,3H), 3.66(dd ,J=7.0Hz,8.2Hz,lH), 3.80(s,3H), 3.96(dd, J=5.8Hz,8.2Hz ,1H), 4.25(t, J=6.4Hz,2H), 4.26— 4.32(m,lH), 6.72-6.74(m,lH), 6.77-6.79(m,lH ), 7.12-7.16(m,lH).
(5) 1 - ί3- Γ2- (2. 2 ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル） 3
3- [2- (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メトキシ フエ-ル]プロピル メタンスルホネート 0. 81g、ョウイ匕ナトリウム 0. 32g、テトラブチル アンモ-ゥム ブロミド 0. Olg、ァセトニトリル 20mlの混合物にピぺリジン 1. 04mlを 加え、 65°Cで 5時間攪拌した。酢酸ェチル、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪 拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マ グネシゥムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (n—へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 0. 69gを得た。
- NMR(CDC13)
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[ΐθΐ^]
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1H-NMR(CDC13)
δ : 1.35(s,3H), 1.43(s,3H), 2.78(dd, J=7.0Hz,13.4Hz,lH), 2.93(dd, J=6.2Hz,13. 4Hz,lH), 3.63(dd, J=6.6Hz,8.2Hz,lH), 3.79(s,3H), 3.95(dd, J=5.8Hz,8.2Hz,lH) , 4.30-4.36(m,lH), 6.69— 6.71(m,lH), 7.28-7.30(m2H).
(2) 3—「3— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー4ーメト キシフエニル 1プロピン 1 オールの合成
4— (5—ブロモ 2—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソラン 0. 74g、プロノ レギルアルコール 285 1、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム（11) 0. 09g、ヨウィ匕銅（1) 0. 04g、トリフエ-ルホスフィン 0. 32g、トリェチルアミ ン 20ml、ピリジン 10mlの混合物を窒素雰囲気下 80°Cでー晚攪拌した。酢酸ェチル 、水を加えて不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸 マグネシウム上乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン一酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物 0. 31gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.35(s,3H), 1.43(s,3H), 1.64(t, J=6.0Hz,lH), 2.77(dd, J=7.0Hz,13.4Hz,lH), 2.95(dd, J=5.8Hz,13.4Hz,lH), 3.63(dd, J=7.0Hz,8.2Hz,lH), 3.82(s,3H), 3.93( dd, J=5.8Hz,8.2Hz,lH), 4.30— 4.37(m,lH), 4.47(d, J=6.0Hz,2H), 6.77(d, J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.26(d, J=2.0Hz,lH), 7.30(dd, J=2.0Hz,8.4Hz,lH).
(3) 3—「3— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー4ーメト キシフエニル 1プロパン 1 オールの合成
3— [3— (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソラン一 4—ィルメチル） 4—メトキシ フエ-ル]プロピン一 1—オール 0. 5 lgを酢酸ェチル 20mlに溶解した。 10%Pd— C (50%wet) 0. 07gをカ卩え、水素雰囲気下、室温でー晚攪拌した。 Pd— Cを濾去し、 濾液を減圧下濃縮し、標記化合物 0. 48gを得た。
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LZLl0£/900ZdT/13d Q9V H-NMR(DMSO-d6)
δ : 1.25(s,3H), 1.34(s,3H), 2.84(dd, J=7.2Hz,13.6Hz,lH), 2.97(dd, J=6.6Hz,13. 6Hz,lH), 3.65(dd,J=6.2Hz,8.2Hz,lH), 3.89— 3.93(m,lH), 3.92(s,3H), 4.28(s,3H), 4.33-4.40(m,lH), 7.22(d, J=8.8Hz,lH), 8.00(d, J=2.8Hz,lH), 8.04(dd, J=2.8 Hz,8.8Hz,lH), 8.44(d, J=7.0Hz,2H), 8.90(d, J=7.0Hz,2H).
(2) 4—「3— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー4ーメト キシフエニル Ί 1ーメチルー 1. 2. 3. 6—テトラヒドロピリジンの合成
4— [3— (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソラン一 4—ィルメチル） 4—メトキシ フエ-ル]— 1—ピリジ-ゥム ョージド 1. 60gをメタノール 30mlに溶解し、氷冷して 攪拌した。ここに水素化ホウ素ナトリウムを、原料が消失するまで少量ずつ加えた。室 温で 15分攪拌し、再び氷冷下攪拌した。酢酸ェチル、 10%炭酸ナトリウム水溶液を 加えて有機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。硫酸マ グネシゥムを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (n—へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. 07gを得た。
- NMR(CDC13)
δ : 1.35(s,3H), 1.43(s,3H), 2.40(s,3H), 2.53-2.57(m,2H), 2.64-2.67(m,2H), 2.7 9(dd, J=7.6Hz,13.2Hz,lH), 3.02(dd, J=5.0Hz,13.2Hz,lH), 3.08— 3.11(m,2H), 3.6 6(dd, J=6.4Hz, 8.0Hz,lH), 3.81(s,3H), 3.92(dd, J=6.0Hz,8.0Hz,lH), 4.33—4.39 (m,lH), 5.94— 5.98(m,lH), 6.78— 6.80(m,lH), 7.13-7.26(m,2H).
(3) 4—「3— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ί—ジォキソランー4ーィルメチル）ー4ーメト キシフエニル Ί 1ーメチルーピペリジンの合成
4— [3— (2, 2 ジメチルー [1, 3]—ジォキソラン一 4—ィルメチル） 4—メトキシ フエ-ル]— 1—メチル—1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 1. 07gを酢酸ェチル 30ml に溶解した。 10%Pd-C (50%wet) 0. 12gをカ卩え、水素雰囲気下、室温でー晚攪 拌した。 Pd— Cを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル 30mlに溶解し た。 10%Pd—C (50%wet) 0. 12gを加え、水素雰囲気下、室温でー晚攪拌した。 P OS'S '(Hf'^VZ-OVZ '(H ω)36·ΐ— 68·ΐ '(Η^ω)^·ΐ— 69·ΐ '(Ηΐ'ω)„·ΐ— Γΐ : 9
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'(Η3ΐ'ω)εε — WI: 9
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68圏第
•(Ηΐ' ΐΐ·8 '(Ηΐ'ΖΗ0·8=ί" 'V)WL '{HZ'^)ZV L-^ L '{HZ' u)Z0"Z-S0"Z '(Ηΐ'ζΗ0·8=ί" 'Ρ)08·9 HV2HZ'£=i 'P)ZS'9 '(ΗΐΊ3ΐ·9 '(HT's-iq) 09"S '{H\'^)W -^ '(HS's)28"S '{HZ '^) Ζτ~0Ζτ '(Η8'ω)96 — S9'S '(HS'S)
LZLlO£/900ZdT/13d V9V 1H), 6.56-6.57(m,lH), 6.87— 6.90(m,2H), 7.14(d, J=7.2Hz,lH), 7.38— 7.41(m, 2 H), 7.62-7.64(m,lH), 8.09(s,lH).
[0250] 実施例 91
1 ί 1 ί 2—「 2 メトキシ 4 （ピペリジノメチル）フエニル Ίェチル }ピぺリジン 4 ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[ 114]
Figure imgf000164_0001
3—ブロモフエノールカも実施例 68に準じて合成し、標記化合物を得た。 - NMR(CDC13)
δ : 1.41— 1.60(m,6H), 2.09— 2.41(m,10H), 2.62-2.66(m,2H), 2.82-2.86(m,2H), 3.1 9-3.24(m,2H), 3.44(s,2H), 3.84(s,3H), 4.35— 4.43(m,lH), 5.62(brs,lH), 6.13(brs ,1H), 6.56 (d, J=3.2Hz,lH), 6.81— 6.85(m,2H), 7.08(d, J=7.6Hz,lH), 7.39-7.4 l(m,2H), 7.63(d, J=8.4Hz,lH), 8.09(s,lH).
[0251] 実施例 92
1 il i2—「4一（3 ジメチルァミノプロピル） 2 メトキシフエニル Ίェチル }ピぺ リジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合成
115]
Figure imgf000164_0002
3—ブロモフエノールカも実施例 68に準じて合成し、標記化合物を得た。 1H-NMR(CDC13)
δ : 1.76-1.83(m,2H), 2.09-2.18(m,4H), 2.23(s,6H), 2.23— 2.33(m,4H), 2.60—2.65 (m,4H), 2.81-2.85(m,2H), 3.19— 3.24(m,2H), 3.83(s,3H), 4.34-4.42(m,lH), 5.61 (brs'lH), 6.17(brs,lH), 6.56(d, J=7.6Hz,lH), 6.70-6.74(m,2H), 7.06(d, J=7.6H ζ,ΙΗ), 7.39-7.41(m,2H), 7.63(d, J=8.4Hz,lH), 8.09(s,lH). 実施例 93
1 -ί1 - (2- Γ4-ジメチルカルバモイルー 2. 5 ジメトキシフエ二ル Ίェチル }ピペリ ジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 116]
Figure imgf000165_0001
5 ァリルォキシ 2—メトキシ Ν, Ν ジメチルベンズアミドから実施例 1に準じて 合成し、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.11-2.90(m,10H), 2.88(s,3H), 3.12(s,3H), 3.16— 3.25(m,2H), 3.80(s,3H), 3. 80(s,3H), 4.36-4.43(m,lH), 5.58(brs,lH), 6.14(brs,lH), 6.56— 6.57(m,lH), 6.76 -6.77(m,2H), 7.38-7.41(m,2H), 7.63(d, J=8.4Hz,lH), 8.10(s,lH).
実施例 94
1 -ί1 - (2- Γ5-ジメチルカルバモイルー 2. 4 ジメトキシフエニル Ίェチル }ピペリ ジン— 4 イノレ}— 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[ 117]
Figure imgf000165_0002
4 ァリルォキシ 2—メトキシ Ν, Ν ジメチルベンズアミドから実施例 1に準じて 合成し、標記化合物を得た。
- NMR(CDC13)
δ : 2.04-2.34(m,6H), 2.58— 2.65(m,2H), 2.75-2.83(m,2H), 2.88(s,3H), 3.10(s,3H) , 3.14-3.23(m,2H), 3.84(s,3H), 3.87(s,3H), 4.34-4.42(m,lH), 5.58(brs,lH), 6.2 2(brs, 1H), 6.42(s,lH), 6.55— 6.56(m,lH), 7.05(s,lH), 7.38-7.43(m,2H), 7.62-7 .64(m,lH), 8.10(s,lH). •(HI's)OI
•8
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[8Π¾]
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S6圏第 0]
LZLlO£/900ZdT/13d 9V 実施例 97
1 -ί1 - (2- Γ4-ジメチルカルバモイルー 2. 6 ジメトキシフエ二ル Ίェチル }ピペリ ジンー4ーィル }—1Η—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 120]
Figure imgf000167_0001
3 ァリルォキシー5—メトキシー Ν, Ν ジメチルベンズアミドから実施例 1に準じて 合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 2.08-2.34(m,6H), 2.48— 2.56(m,2H), 2.88-2.96(m,2H), 3.01(brs,3H), 3.11(br s,3H), 3.20-3.27(m,2H), 3.83(s,6H), 4.34— 4.43(m,lH), 5.58(brs,lH), 6.16(brs,l H), 6.55— 6.56(m,lH), 6.57(s,2H), 7.39— 7.43(m,2H), 7.62-7.64(m,lH), 8.10(s,l H).
実施例 98
1 -Π -Ι2- (2 メトキシ一 6 ピペリジノフエニル）ェチル }ピぺリジン一 4—ィル 1— 1H-インドーノレ 6 カルボキサミドの合成
[化 121]
Figure imgf000167_0002
3—メトキシァ-リンから実施例 56に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.50-1.64(m,2H), 1.66— 1.78(m,4H), 2.06-2.22(m,4H), 2.28-2.38(m,2H), 2.60 -2.68(m,2H), 2.78-2.84(m,4H), 2.94— 3.00(m,2H), 3.25— 3.32(m,2H), 3.83(s,3H), 4.34-4.44(m,lH), 6.56(d,lH, J=3.2Hz), 6.65(dd,lH, J=8.4Hz,0.8Hz), 6.78(dd, 1H, J=8.0Hz,0.8Hz), 7.15(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.38— 7.43(m,2H), 7.63(d,lH J=8.0Hz), 8.11(s,lH).
Mass Spectrum: 461(M+1), 921(2M+1).
実施例 99
1 -Π -Ι2- (2—メトキシ一 6—ピロリジノフエニル）ェチル }ピぺリジン一 4—ィル 1— 1H インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 122]
Figure imgf000168_0001
3—メトキシァ-リンから実施例 56に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13)
δ : 1.89-1.96(m,4H), 2.08-2.22(m,4H), 2.28-2.35(m,2H), 2.64-2.70(m,2H), 2.94 -3.00(m,2H), 3.12-3.17(m,4H), 3.22— 3.30(m,2H), 3.82(s,3H), 4.32-4.42(m,lH), 6.54-6.58(m,2H), 6.70(dd,lH, J=8.4Hz), 7.11(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.39-7. 42(m,2H), 7.63(d,lH J=8.8Hz), 8.10(s,lH).
Mass Spectrum: 447(M+1).
実施例 100
1一「1一「2—（2 メトキシー 6 ピペラジニルフエニル）ェチルビペリジン 4ーィル Ί 1H インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 123]
Figure imgf000169_0001
(1) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一「2—（2. 2 ジメチルー「1. 3Ίジォキソラ ン 4 ィルメチル） 3—メトキシフエニル Ίピぺラジンの合成
4— (2 ブロモ 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン 41 8mg、 1—カルボべンズォキシピペラジン 321 1、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム 51mg、（±) 2, 2' —ビス（ヒフエ-ルホスフイノ）一 1, 1' —ビナフチル 1 Olmgをトルエン 5mlに懸濁させ、ナトリウム tert ブトキシド 204mgを室温でカロえ た。この反応液を窒素雰囲気下、 90°Cで 2. 5時間加熱攪拌した。放冷後、セライト濾 過し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 263mgを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.33(s,3H), 1.45(s,3H), 2.70-2.80(m,2H), 2.88— 3.03(m,3H), 3.14(dd,lH , J=12.4Hz,5.2Hz), 3.55-3.75(m,4H), 3.73(dd,lH, J=8.0Hz,6.8Hz), 3.80(s,3H), 3.84(dd,lH, J=8.0Hz,6.0Hz), 4.34-4.42(m,lH), 5.16(s,2H), 6.67(dd,lH, J=8.4 Hz,0.8Hz), 6.73(dd,lH, J=8.0Hz,0.8Hz), 7.16(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.30-7.4 0(m,5H).
L2—メヒキシ 6— 4 ベンジルォキシカルボ-ルビペラジン 1— ^ k)フエ ニル Ίァセトアルデドの合成
1一べンジルォキシカルボ-ルー 4 [2— (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン — 4 ィルメチル） 3 メトキシフエ-ル]ピぺラジン 263mgをメタノール 4mlに溶解 し、 4N塩酸酢酸ェチル溶液 lmlを室温で加えた。 25分間、室温で攪拌後、溶媒を 留去し、メタノールを加え、再び溶媒を留去した。残渣に水 2mlを加え、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和し、さらにテトラヒドロフラン 5ml加えた。ここへ過ヨウ素酸ナ トリウム 269mgを加え、室温で 3時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧 下濃縮し、標記化合物 206mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):2.78-2.88(m,4H), 3.50-3.70(m,4H), 3.70(d,2H, J=1.8Hz), 3.81(s,3H), 5.14(s,2H), 6.73(d,lH, J=8.4Hz), 6.77(dd,lH, J=8.0Hz,1.2Hz), 7.24-7.38(m,6H ), 9.55(t,lH, J=1.8Hz).
(3) 1 -Π - Γ2- ί2-メトキシ 6—（4 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン 1—ィル）フエ-ル }ェチル Ίピぺリジン— 4 ィル 1 - 1H インドール— 6 -カルボキ サミドの
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 140mgおよび [2—メトキシー6—（4一べンジルォキシカルボ-ルビペラジン - 1—ィル）フエ-ル]ァセトアルデド 206mgをジクロロメタン 5mlに溶解し、反応液に 酢酸 66 1、およびトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 186mgをカ卩え、反応液を室 温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層 を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 279mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.10-2.21(m,4H), 2.29-2.37(m, 2H), 2.57-2.63(m,2H), 2.78-2.90(m,4H),
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'Ηΐ'ΡΡ)Ζΐ·Ζ Ή rPP)SZ"9
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'(Ηΐ' ^)fVf-Wf '(HS's)e8"S '(H ra)s s— 09·ε '(H2'ra)0S"S-22"S '(HS'^^O'S— 96
LZLl0£/900ZdT/13d 691· カルボ-ルジイミダゾール 47mgを N, N—ジメチルホルムアミド lmlに溶解し、酢酸 17 1を室温で加えた。この反応液を 15分間室温で攪拌後、さらに 1— [1— [2— (2 —メトキシ 6 ピペラジユルフェ-ル）ェチルビペリジン 4 ィル] - 1H インドー ルー 6 カルボキサミド（実施例 100にて合成） 47mgを N, N—ジメチルホルムアミド lmlに溶解し、室温で加えた。この反応液を一晩室温にて攪拌した。反応液に水、 1 0%メタノール -クロ口ホルム混合溶媒を加え有機層を分離した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層 を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタ ノール)で精製し、標記化合物 57mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.10-2.25(m, 4H), 2.15(s,3H), 2.29— 2.39(m,2H), 2.60— 2.68(m,2H), 2.84 -2.94(m,6H), 2.96-3.06(m,2H), 3.24— 3.32(m,2H), 3.10— 3.17(m,2H), 3.84(s,3H), 4.34-4.44(m,lH), 6.57(dd,lH, J=3.2.Hz,0.8Hz), 6.71(d,lH, J=8.4Hz), 6.75(dd ,1H, J=8.0Hz,0.8Hz), 7.18(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.38-7.44(m,2H), 7.64(dd,l H, J=8.4Hz,0.8Hz), 8.11(s,lH).
mass spectrum:504 (M+l), 526 (M+23).
実施例 102
1ー「1ー「2—{2 メトキシー6—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）フエニル Iェチル Ί ピぺ JJジン 4 ィル Ί 1H-インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 125]
Figure imgf000172_0001
[2— (2—メトキシ— 6 ピペラジユルフェ-ル）ェチルビペリジン— 4—ィ ル]— 1H—インドール— 6—カルボキサミド（実施例 100にて合成） 57mg、 37%ホ ルムアルデヒド水溶液 lml、酢酸 100 μ 1をァセトニトリル 5mlに溶解し、シァノ水素化 ホウ素ナトリウム 41mgを室温で加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%メタノールークロロホルム混合溶媒を力卩ぇ有 機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物 35mgを得た。 1H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):2.09-2.23(m,4H), 2.28-2.40(m,2H), 2.37(s,3H), 2.52— 2.68(m,6H), 2.90 -3.02(m,6H), 3.24-3.32(m,2H), 3.83(s,3H), 4.35- 4.45(m,lH), 6.57(dd,lH, J=3. 2Hz,0.8Hz), 6.68 (dd,lH, J=8.4Hz,0.8Hz), 6.82(dd,lH, J=8.0Hz,0.8Hz), 7.17( dd'lH, J=8.4Hz,8.0Hz), 7.38-7.44(m,2H), 7.63(dd,lH, J=8.0Hz,0.8Hz), 8.12(s, 1H).
mass spectrum:476 (M+l).
実施例 103
1—「1—「2— ί2 メトキシ 6 (Ν ァセチル -Ν-メチルアミノ）フエ-ル }ェチル ピぺリジンー4ーィル Ί 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 126]
Figure imgf000173_0001
(1) Ν—メチルー Ν— (2 ァリルー3 メトキシフエニル）ァセトアミドの合成
Ν— (2 ァリル— 3—メトキシフエ-ル)ァセトアミド (製造例 5にて合成） 193mg、お よびヨウ化メチル 88 1を N, N ジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、水素化ナトリウ ム 60mgを室温でカ卩えた。この反応液を一晩室温で攪拌した。反応液に水および酢 酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 194 mg¾ ^守 7こ。 H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.76(s,3H), 3.16(s,3H), 3.32(td,2H, J=6.4Hz,J=1.6Hz), 3.86(s,3H), 4.9 2-5.02(m, 2H), 5.85— 5.95(m,lH), 6.74(dd,lH, J=8.0Hz,0.8Hz), 6.88(dd,lH, J= 8.0Hz,0.8Hz), 7.23(t,lH, J=8.0Hz).
(2) 「2 メトキシー6 （N—ァセチルー N—メチルァミノ）フエ-ル Ίァセトアルデド の合成
N—メチル N— (2—ァリル一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド 194mgをテトラヒド 口フラン 4mlと水 lmlの混合溶媒に溶解し、室温で 3. 3%オスミウムテトロキシド水溶 液を 330 1カ卩えた。さらに過ヨウ素酸ナトリウム 557mgを室温でカ卩え、室温でー晚攪 拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え有機層を分離した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤 を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 152mgを得た。このものはこれ以上 の精製なしで次の反応に用いた。
(3) 1—「1—「2— ί2 メトキシ一 6 (N ァセチル Ν メチルアミノ）フエニル I ェチルピペリジン 4ーィル Ί 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 156mgおよび [2—メトキシー 6—（N ァセチルー N—メチルァミノ）フエ-ル] ァセトアルデド 152mgをジクロロメタン 5mlに溶解し、反応液に酢酸 73 1、およびト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム 200mgを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した 。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られ た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾 別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール Zアンモニア水溶液)で精製し、標記化合物 200mgを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.82(s,3H), 2.06— 2.20(m,4H), 2.22-2.36(m,2H), 2.50-2.70(m,2H), 2.76 -2.82(m,2H), 3.12— 3.22(m,2H), 3.23(s,3H), 3.88(s,3H), 4.32-4.42(m,lH), 6.56(
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LZLl0£/900ZdT/13d VLY 燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 334mgを得た。この ものはこれ以上の精製なしで次の反応に用いた。
(3) 1—「2— ί2 メトキシ— 6— (2 トリル）フエ二ル}ェチルピペリジン— 4—ィル Ί 1H インドール 6 カルボキサミドの合成
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 278mgおよび [2—メトキシ— 6— (2 トリル）フエ-ル]ァセトアルデド 334mg をジクロロメタン 10mlに溶解し、反応液に酢酸 131 μ 1、およびトリァセトキシ水素化 ほう素ナトリウム 412mgを加え、反応液を室温にて 6. 5時間攪拌した。反応液に水 酸ィ匕ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を 減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキ サン)で精製し、標記化合物 182mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.94-2.18(m,6H), 2.35-2.55(m,3H), 2.78— 2.98(m,3H), 3.89(s,3H), 4.23 -4.33(m,lH), 6.54(dd,lH, J=7.2Hz,0.8Hz), 6.75(dd,lH, J=7.6Hz,0.8Hz), 6.88(d d,lH, J=8.0Hz,0.8Hz), 7.14(d,lH, J=6.8Hz), 7.20-7.28(m,4H), 7.33(d,lH, J=3. 2Hz), 7.40(d,lH, J=8.4Hz), 7.62(dd,lH, J=8.4Hz,0.8Hz), 8.07(s,lH).
mass spectrum:468 (M+l), 935 (2M+1).
実施例 106
1ー「1一「2— ί 2—メトキシー 6— (2—メトキシフエニル）フエ二ル}ェチルピペリジン 4ーィル Ί 1H インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 129]
Figure imgf000177_0001
4— (2 ブロモ 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン（製
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(1) 4 （3 ピペリジニルー 6 メトキシベンジル） 2. 2 ジメチルー「1. 3Ίジォ キソランの合成
4— (3 ブロモ 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン（製 造例 6にて合成） 611mg、ピぺリジン 302 1、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム 88mg、（±) 2, 2' —ビス（ヒフエ-ルホスフイノ）一 1, 1' —ビナフチル 140mg をトルエン 5mlに懸濁させ、ナトリウム tert ブトキシド 293mgを室温でカ卩えた。この 反応液を窒素雰囲気下、 90°Cで 5時間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸ェチ ルを加え、セライト濾過し、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 165mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.35(s,3H), 1.44(s,3H), 1.51— 1.57(m,2H), 1.66— 1.76(m,4H), 2.76(dd,lH , J=13.2Hz,8.4Hz), 2.98-3.06(m,5H), 3.67(dd,lH, J=8.0Hz,6.4Hz), 3.76(s,3H), 3.90(dd,lH, J=8.4Hz,2.0Hz), 4.32— 4.40(m,lH), 6.45— 6.84(m,3H).
(2) (2 メトキシー 5 ピペリジニルフエニル）ァセトアルデドの合成
4— (3 ピベリジ-ルー 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソ ラン 1. 358gをメタノール 10mlに溶解し、 4N塩酸酢酸ェチル溶液 6mlを室温で加え た。 5時間、室温で攪拌後、溶媒を留去し、メタノールを加え、再び溶媒を留去した。 残渣に水 3mlをカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらにテトラヒドロフラ ン 15mlカ卩えた。ここへ過ヨウ素酸ナトリウム 2. 115gを加え、室温で 50分間攪拌した 。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンをカ卩え、有機層を 分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 439mgを得た。このもの はこれ以上の精製なしで次の反応に用 、た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.51-1.60(m,2H), 1.67-1.74(m,4H), 3.00-3.06(m,4H), 3.59(s,2H), 3.77( s,3H), 6.76-6.90(m,3H), 9.65(s,lH).
(3) l - (2- (2ーメトキシ 5 ピペリジニルフエニル）ェチルビペリジン 4 ィル 1H インドール 6 カルボキサミドの合成
1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド (製造例 1にて 合成） 94mgおよび（2—メトキシー5 ピベリジ-ルフエ-ル）ァセトアルデド 439mg をジクロロメタン 10mlに溶解し、反応液に酢酸 44 1、およびトリァセトキシ水素化ほ う素ナトリウム 123mgを加え、反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液に水酸化ナト リウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃 縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン)で精 製し、標記化合物 164mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.52-1.62(m,2H), 1.68-1.78(m,4H), 2.07-2.15(m,4H), 2.25— 2.35(m,2H), 2.60-2.68(m,2H), 2.80— 2.88(m,2H), 3.01— 3.05(m,4H), 3.18— 3.24(m,2H), 3.80(s ,3H), 4.35-4.45 (m,lH), 6.57(d,lH, J=3.2Hz), 6.76— 6.80(m,2H), 6.86(s,lH), 7 .40-7.44(m,2H), 7.65(d,lH, J=8.4Hz), 8.11(s,lH).
mass spectrum:4り丄 (M+l).
実施例 109
1 1 2 ί 2 メトキシ 5—（4 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン 1ーィ ル）フエ二ル}ェチル 1ピぺリジンー4ーィル Ί 1H—インドールー 6 カルボキサミド の合成
[化 132]
Figure imgf000181_0001
実施例 100に準じて合成し、標記化合物を得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.08-2.16(m,4H), 2.25-2.35(m,2H), 2.60-2.68(m,2H), 2.80— 2.88(m,2H), 2.98-3.08 (m,4H), 3.18— 3.24(m,2H), 3.62-3.70(m,4H), 3.80(s,3H), 4.35— 4.45( m,lH), 5.17(s,2H), 6.57(d,lH,J=3.2Hz), 6.76— 6.85(m,3H), 7.28-7.43(m,7H), 7. 65(d,lH, J=8.0Hz), 8.11(s,lH).
mass spectrum:596 (M+l).
実施例 110
1ー「1一「2—（2 メトキシー 6 ピペラジニルフエニル）ェチルビペリジン 4ーィル Ί 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 133]
Figure imgf000181_0002
実施例 100に準じて合成し、標記化合物を得た。
H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):2.08-2.20(m,4H), 2.25-2.38(m,2H), 2.62-2.70(m,2H), 2.80— 2.90(m,2H), 3.00-3.16(m,8H), 3.18— 3.28(m,2H), 3.80(s,3H), 4.35— 4.45(m,lH), 6.59(d,lH, J=2.8Hz), 6.75-6.88(m,3H), 7.38— 3.46(m,2H), 7.65(d,lH, J=8.4Hz), 8.10(s,lH) 実施例 111 1一「1一「2 ί 2 メトキシー 6—（4 ァセチルビペラジン 1 ィル）フエ二ル}ェチ /kJピぺリ_ジン 4 イ^ - 1H-インドール 6 カルボキサミドの合成
[化 134]
Figure imgf000182_0001
実施例 101に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):2.09-2.15(m,4H), 2.15(s,3H), 2.26— 2.36(m,2H), 2.62— 2.68(m,2H), 2.81 -2.86(m,2H), 3.01-3.10(m,4H), 3.18— 3.25(m,2H), 3.60— 3.65(m,2H), 3.76— 3.80( m,2H), 3.81(s,3H), 4.35— 4.45(m,lH), 6.58(d,lH, J=3.2Hz), 6.78— 6.80(m,2H), 6 .85(d,lH, J=2.8Hz), 7.39— 7.43(m, 2H), 7.65(d,lH, J=8.4Hz), 8.12(s,lH).
mass spectrum:504 (M+l).
実施例 112
1ー「1ー「2—{2 メトキシー6—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）フエニル }ェチル Ί ピぺ JJジン 4 ィル Ί 1H-インドール― 6 カルボキサミドの合成
[化 135]
Figure imgf000182_0002
実施例 102に準じて合成し、標記化合物を得た。
H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):2.06-2.20(m,4H), 2.25-2.35(m,2H), 2.36(s,3H), 2.58— 2.63(m,4H), 2.63 -2.68(m,2H), 2.80-2.88(m,2H), 3.10— 3.15(m,4H), 3.21— 3.25(m,2H), 3.80(s,3H), 4.35-4.45(m,lH), 6.58 (d,lH, J=3.2Hz), 6.75— 6.86(m,3H), 7.38-7.45(m,2H), 7.65(d,lH, J=8.4Hz), 8.11(s,lH).
mass spectrum:476 (M+l).
実施例 113
1一「1一（2—「2 ί (1 ァセチルビペリジンー4 ィル）メチルアミノ} 6 メトキシ フエニル 1ェチル）ピぺリジン 4ーィル Ί 1H—インドールー 6 カルボキサミドの合 成
[化 136]
Figure imgf000183_0001
(1) ェチル 4一「2—（2. 2 ジメチルー「1. 3 1ジォキソラン 4 ィルメチル） 3 メトキシフエニルァミノ Ίピぺリジン 1 カルボキシレートの合成
4— (2 ブロモ 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン（製 造例 4にて合成） 489mg、 4-アミノー 1—カルボエトキシピペラジン 418 1、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム 87mg、（±) 2, 2' —ビス（ヒフエ-ルホスフイノ） — 1, 1' —ビナフチル 117mgをトルエン 5mlに懸濁させ、ナトリウム tert—ブトキシ ド 242mgを室温でカ卩えた。この反応液を窒素雰囲気下、 90°Cで 4時間加熱攪拌し た。放冷後、水および酢酸ェチルを加え、セライト濾過した。得られた有機層を水、飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 438mgを得た。 H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.27(t,3H, J=6.8Hz), 1.31(s,3H), 1.37(s,3H), 1.33— 1.50(m,2H), 1.98—2. 08(m,2H), 2.60-2.68(m, 1H), 3.04-3.12(m,3H), 3.42— 3.52(m,lH), 3.57— 3.62(m,l H), 3.77(s,3H), 3.96-4.18(m,5H), 4.22-4.32(m,lH), 4.70-4.76(br,lH), 6.32(d,l H, J=8.4Hz), 6.35(d,lH, J=8.0Hz), 7.09(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz).
(2) ェチル 4 ί「2—（2. 2 ジメチルー「1. 3Ίジォキソラン 4 ィルメチル） 3ーメトキシフエニル Ίメチルアミノ}ピペリジン 1 カルボキシレートの合成
ェチル 4 [2—（2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メ トキシフエ-ルァミノ]ピぺリジン一 1—カルボキシレート 438mg、ようィ匕メチル 238ul を N, N ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、 60%水素化ナトリウム 94mgを室温で 加えた。この反応液を 70度で 2日間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸ェチルを 加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 271mgを 得た。
(3) 4—ί「2—(2. 2—ジメチルー「1. 3Ίジォキソランー4ーィルメチル）ー3—メトキ シフエ二ル Ίメチルアミ ピペリジンの合成
ェチル 4 { [2—（2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4ーィルメチル）ー3— メトキシフエ-ル]メチルァミノ }ピぺリジン 1 カルボキシレート 27 lmgをメタノール 5mlに溶解し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2mlを室温でカ卩えた。この反応液を 90°C で 1日間加熱攪拌した。放冷後、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。得 られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を 濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 221mgを得た。このものはこれ以上の 精製なしで次の反応に用いた。
(4) 1 -ァセチノレ - 4—112— ί 2. _2 ジメチノレ J 1 31ジォキソラン 4 イノレメチ ル） 3—メトキシフエニル Ίメチルアミノ }ピぺリジンの合成
4- { [2- (2, 2 ジメチル一 [1, 3]ジォキソラン一 4—ィルメチル） 3—メトキシフ ェ -ル]メチルアミノ}ピペリジン 221mg、酢酸 60 1、ジイソプロピルェチルァミン 24 0 μ 1をジクロロメタン 5mlに溶解し、ベンドトリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチ ルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート 473mgを室温でカ卩えた。この反応 液を室温で 1. 5時間攪拌し、ジクロロメタンを減圧下留去した。残渣に水および酢酸 ェチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 189mgを得た。
(5) 1ー「1ー（2—「2—{ (1ーァセチルピぺリジンー4ーィル）メチルァミノ 1 6 メト キシフエニル Ίェチル）ピぺリジンー4ーィル Ί 1H—インドールー 6 カルボキサミド の合成
1ーァセチルー4 { [2—（2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 ィルメチル） —3—メトキシフエ-ル]メチルアミノ}ピペリジンから実施例 108に準じて合成し、標記 化合物を得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.42-1.55(m,2H), 1.78— 1.88(m,2H), 2.09(s,3H), 2.07-2.20(m,4H), 2.26 -2.34(m,2H), 2.54-2.64(m,2H), 2.63(s,3H), 2.82-3.08(m,4H), 3.20-3.28(m,2H), 3.72-3.84(m,2H), 3.84(s,3H), 4.33— 4.43(m,lH), 4.50— 4.58(m,lH), 6.57(d,lH, J=3.6Hz), 6.70(d,lH, J=7.6Hz), 6.83(d,lH, J=8.0Hz), 7.17(dd,lH, J=8.0Hz,7.6 Hz), 7.39-7.45(m,2H), 7.65(d,lH, J=8.4Hz), 8.11(s,lH).
mass spectrum:532 (M+l).
実施例 114
1— (1— ί 2 ί 2 メトキシ一 5— (3—ォキソピペラジン一 1—ィルメチル）一フエニル ェチル } ピぺリジン 4 ィル） 1H—インドール 6 カルボキサミドの合成 [化 137]
Figure imgf000186_0001
(1) 3- (2. 2 ジメチルー「1. 3Ίジォキソラン一 4—ィルメチル） 4—メトキシベン ズアルデヒドの合成
4— (3 ブロモ 6—メトキシベンジル） 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソラン（製 造例 6にて合成） 1. lgを無水テトラヒドロフラン 15mlに溶解し、窒素雰囲気下、 - 70
°Cで nブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 3. 3mlを滴下した。滴下後、—70°Cで
40分間攪拌し、さらに— 70°Cで N, N ジメチルホルムアミド 540 1を滴下した。滴 下終了後、ドライアイス アセトン浴をはずし、室温で 1時間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗净した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物 621mgを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.35(s,3H), 1.43(s,3H), 2.89(dd,lH, J=13.6Hz,6.8Hz), 3.01(dd,lH, J=l 3.6Hz,6.4Hz), 3.66(dd,lH, J=12.0Hz,6.4Hz), 3.92(s,3H), 3.98(dd,lH, J=12.0Hz , 6.0Hz), 4.39(dddd,lH, J=6.8Hz,6.4Hz,6.4Hz,6.0Hz), 6.97(d,lH, J=8.4Hz), 7.7 4(d,lH, J=2.4Hz), 7.77(dd,lH, J=8.4Hz,2.4Hz), 9.88(s,lH).
(2) 4—「3— (2. 2—ジメチルー「1. 3Ίジォキソランー4ーィルメチル）ー4ーメトキ シベンジル Ί ピぺラジン 2—オンの合成
3- (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4ーィルメチル）ー4ーメトキシベンズ アルデヒド 621mg、ピぺラジン一 2—オン 376mg、酢酸 284 1をジクロロメタン 10ml に溶解し、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム 794mgを加え、反応液を室温にて一 晚攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分離し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
Figure imgf000187_0001
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( ι α )Η顺- Ητ
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(¾αつ) 顺- Ητ
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( ι α )Η顺- Ητ
LZLl0£/900ZdT/13d 981· mass spectrum:532 (M+l).
実施例 117
1—il 2— (4 メトキシ 6 ォキソ 1 フエ二ノレ 1. 6 ジヒドロピリジン 3— ィル) -ェチル _] -ピぺ 2ジン 4— d V} - 1H-インドール 6 カルボキサミドの合
Figure imgf000189_0001
(1) ジェチル 1 （フエニルアミノメチリデン）アセトン 1. 3 ジカルボキシレート の合成
ジェチル 1, 3 アセトンジカルボキシレート 3. 42g、ァ-リン 1. 84g、オルトギ酸ト リエチル 4. 65g、および酢酸 4mlの混合物を 4時間加熱還流した。この反応液を減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精 製し、標記化合物 4. 09gを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の反応に用い た。
(2) ェチル 4 ヒドロキシ一 6—ォキソ 1—フエ二ルー 1 6 ジヒドロピリジン一 3 カルボキシレートの合成
ジェチル 1— (フエ-ルアミノメチリデン）アセトン一 1, 3 ジカルボキシレート 3. 4 9gにポリリン酸 20mlを加え、 6時間過熱攪拌した。反応液に氷水および酢酸ェチル を加え、さらに炭酸水素ナトリウム粉末を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 1. 74gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.36(t,3H, J=7.2Hz), 4.37(q,2H, J=7.2Hz), 6.02(s,lH), 7.34-7.37(m,2H ), 7.45-7.53(m,3H), 8.18(s,lH).
(3) ェチル 4 メトキシ一 6—ォキソ 1—フエ二ルー 1、 6 ジヒドロピリジン一 3— カルボキシレートの合成
ェチル 4 ヒドロキシ一 6—ォキソ 1—フエ二ルー 1、 6 ジヒドロピリジン一 3—力 ルボキシレート 1. 74gを N, N ジメチルホルムアミド 20mlに溶解し、炭酸カリウム 1 . 4gおよびヨウ化メチル 630 1を室温で加えた。この反応液をー晚室温で攪拌した o反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧 下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル）で 精製し、標記化合物 833mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):1.33(t,3H, J=7.2Hz), 3.91(s,3H), 4.29(q,2H, J=7.2Hz), 5.99(s,lH), 7.3 5-7.38(m,2H), 7.45— 7.51(m,3H), 8.13(s,lH).
(4) 4 -メトキシ 6 ォキソ 1 フエ二ノレ 1、 6 ジヒドロピリジン 3 力ノレボン 酸の合成
ェチル 4—メトキシ一 6—ォキソ 1—フエ二ルー 1、 6 ジヒドロピリジン一 3—カル ボキシレート 544mgをメタノール 20mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 3mlを 室温で加えた。この反応液を 80°Cで 2時間加熱攪拌した。放冷後、 5N塩酸を加え、 析出物を濾取し、標記化合物 426mgを得た。このものはこれ以上の精製なしで次の 反応に用いた。
(5) 5 ヒドロキシメチノレ 4 メ] >キシ 1 フエ-ノレ 1 H ピリ _ジン 2 オンの 4 メトキシ一 6 ォキソ 1 フエニル 1、 6 ジヒドロピリジン 3 カルボン酸 4 26mgを無水テトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷下、ジボラン（1. OMテトラヒドロフ ラン溶液） 5. 2mlを滴下した。氷浴をはずし、室温にて一晩攪拌した。この反応液に メタノールをカ卩え、減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zメタノール)で精製し、標記化合物 215mgを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):2.04(br,lH), 3.87(s,3H), 4.47(s,2H), 6.01(s,lH), 7.26(s,lH), 7.32-7.46 (m,5H).
(6) 4-メトキシ -6-ォキソ -1-フエ-ル一 1. 6 ジヒドロピリジン一 3 カルボキシァ ルデヒドの合成
5 -ヒドロキシメチル 4 メトキシ一 1—フエニル 1H ピリジン一 2—オン 215m gをジメチルスルホキシド 5mlに溶解し、トリェチルァミン 650 μ 1と三酸化硫黄'ピリジ ン複合体 776mgをカ卩えた。室温にて 2. 5時間攪拌し、水および酢酸ェチルをカロえ 有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 54mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):3.94(s,3H), 5.98(s,lH), 7.25-7.35(m,2H), 7.45-7.50(m,3H), 8.08(s,lH), 10.03(s,lH).
(7) 1—i 1一「2— (4ーメトキシ 6 ォキソ 1 フエ二ノレ 1. 6 ジヒドロピリジン 3 ィル) ェチル 1 ピぺリジン 4 ィル 1H—インドール 6 カルボキサミ ドの合成
4-メトキシ- 6-ォキソ -1-フエニル一 1, 6 ジヒドロピリジン一 3—カルボキシアルデ ヒドから実施例 56に準じて合成し、標記化合物を得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.02-2.12(m,4H), 2.23-2.30(m,2H), 2.58-2.65(m,4H), 3.11— 3.18(m,2H), 3.86(s,3H), 4.35-4.45(m,lH), 6.00(s,lH), 6.57(d, lH, J=3.2Hz), 7.13(s, lH), 7 .36-7.41(m,5H), 7.46-7.48(m,2H), 7.63(d,lH, J=7.6Hz), 8.10(s,lH).
mass spectrum:471 (M+l).
実施例 118
1 -ί1 -Γ2- (4. 6—ジメトキシピリジンー3—ィル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィル }ー1 Η—インドール 6—カルボキサミドの合成
[化 141]
Figure imgf000192_0001
(1) ェチル 4. 6 ジクロ口ピリジンー3 カルボキシレートの合成
既知文献 (J. Heterocyclic. Chem. , 20, 1363, (1983) . )に準じて合 成したェチル 4, 6—ジヒドロキシピリジンー3—カルボキシレート 3. 43gにォキシ塩 化リン 15mlを室温でカ卩え、この反応液を 3時間加熱還流した。放冷後、ォキシ塩化リ ンを減圧下留去し、その残渣を氷水に注ぎ、室温で攪拌した。反応液にジェチルェ 一テルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 3. 49g を得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
6 (ppm):1.41(t,3H, J=8.0Hz), 4.42(q,2H, J=8.0Hz), 7.44(s,lH), 8.83(s,lH). メチル 6 ジメトキシピリジン 3—カルボキシレートの合成
ェチル 4, 6 ジクロ口ピリジンー3 カルボキシレート 3. 49gをメタノール 20mlに 溶解し、室温でナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液） 15mlをカ卩え、 1. 5時間加 熱還流した。放冷後、メタノールを減圧下留去し、水および酢酸ェチルを加え有機層 を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 733mgを得た。
なお、酢酸ェチルで抽出した後の水層は、 5N塩酸をカ卩ぇ酸性とし、 10%メタノー ル クロ口ホルムの混合溶媒を加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下 濃縮し、 4, 6 ジメトキシニコチン酸 1. 85gを得た。このものを N, N ジメチルホ ルムアミド 30mlに溶解し、炭酸カリウム 1. 85gとジメチル硫酸 1. 24mlをカ卩え、室温 で 3. 5時間攪拌した。この反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルを加え有機層を分離し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 1. 96gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):3.84(s,3H), 3.88(s,3H), 3.96(s,3H), 6.21(s,lH), 8.60(s,lH).
(3) (4. 6—ジメトキシピリジンー3—ィル）メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム 865mg を無水テトラヒドロフラン 30mlに懸濁させたも のに、メチル 4, 6 ジメトキシピリジンー3 カルボキシレート 2. 69gを無水テトラヒ ドロフラン 15mlに溶解させ、氷冷下で加えた。この反応液を氷冷下 1時間攪拌した。 氷冷下、反応液に水 865 1、 5N水酸化ナトリウム水溶液 865 1、水 2. 6mlの順番 に加え攪拌した。不溶物を濾過し除去した後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物 2. 29gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):3.87(s,3H), 3.92(s,3H), 4.59(s,2H), 6.20(s,lH), 7.91(s,lH).
(4) 4. 6—ジメトキシピリジン 3—カルボキシアルデヒドの合成
(4, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル)メタノール 2. 29gをトルエン 30mlに溶解し、 二酸ィ匕マンガン 2gを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。不溶物を濾過し除 去した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン I (继缀 一, 0 /08S)、 、^ H マ (H ^3 τ ·0Ζ /(^Λ^^-9-ηη^-Ζ
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000194_0003
6IIp}¾? [8Ζ20] z ) izf '(ι+η) 6(^:umj。3ds SSBUI
•(HT's)60"8 '(Ηΐ 's)28" '(ΖΗ
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(§69 ' τ¾ί回^ ^oo ^ m ^mm^ (^^m
LZLlO£/900Zdr/lDd 361 Z.8Z80/900Z OAV 00mlを室温で加え、この反応液を 2日間加熱還流した。放冷後、水および酢酸ェチ ルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 16. 8 gを得た。
1H-NMR(CDC1 )
3
δ (ppm):2.44(s,3H), 3.90(s,3H), 6.51(d,lH, J=8.4Hz), 6.68(d,lH, J=8.0Hz), 7. 43(dd,lH, J=8.4Hz,8.0Hz).
(2) 3 ブロモ 6 メトキシ 2 メチルピリジンの合成
2—メトキシ一 6—メチルピリジン 15. 3gを臭化カリウム水溶液 (臭化カリウム 50. lg を水 200mlに溶解して調製） 100mlに溶解し、水酸ィ匕カリウム 11. 9gとテトラェチル アンモ-ゥムクロリド 40gをカ卩えた。氷冷下、反応液に臭素 7. 6mlを臭化カリウム水溶 液 100mlに溶解したものを、滴下ロートで 40分かけてカ卩えた。滴下終了後、氷浴を はずし、室温で 17時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液および酢酸ェチ ルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 19
. 6gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):2.56(s,3H), 3.89(s,3H), 6.45(d,lH, J=8.0Hz), 7.60(d,lH, J=8.0Hz).
(3) 6ーメトキシ 2 メチルピリジン 3 ボロン酸の合成
3 -ブロモ 6 メトキシ一 2 メチルピリジン 21. 2gを無水テトラヒドロフラン 100ml に溶解し、窒素雰囲気下、—70°Cで n—ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 79m 1を 30分かけて滴下した。滴下後、 70°Cで 30分間攪拌し、さらに— 70°Cでトリイソ プロピルボレート 37mlを無水テトラヒドロフラン 50mlに溶解したものを 40分かけて滴 下した。滴下終了後、ドライアイス—アセトン浴をはずし、室温で 16時間攪拌した。そ の後、酢酸 12mlを室温で加え、さらに 1時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチ ルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、ジェチルエー テル力 再結晶し、標記化合物 6. 31gを得た。
(4) 6ーメトキシ 2 メチルピリジン 3 オールの合成
6—メトキシ一 2—メチルピリジン一 3 ボロン酸 2. 33gを水 50mlに溶解し、室温で 過酸化水素（30%水溶液） 1. 6mlを加え、室温で 5時間攪拌した。反応液にメタノー ルークロロホルム混合溶媒を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下 濃縮し、標記化合物 1. 66gを得た。
(5) 3. 6 ジメトキシー 2 メチルピリジンの合成
6—メトキシ 2 メチルピリジン 3 オールを N, N ジメチルホルムアミド 30ml に溶解し、炭酸カリウム 2. 5gおよびヨウ化メチル 1. 1mlを室温でカ卩えた。この反応液 を室温で 4時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤 を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 1. 6gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):2.39(s,3H), 3.78(s,3H), 3.88(s,3H), 6.53(d,lH, J=8.8Hz), 7.13(d,lH, J =8.8Hz).
(6) 2 ブロモメチル 3. 6 ジメトキシピリジンの合成
3, 6 ジメトキシ— 2—メチルピリジン 1. 6gを四塩化炭素 30mlに溶解し、 N ブロ モスクシンイミド 2gと酢酸 1. 2mlを加えた。この反応液を 30分間赤外線ランプ照射 により加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減 圧下濃縮し、標記化合物 2. 5gを得た。このものはこれ以上精製なしに次の反応に 用いた。
(7) 3. 6 ジメトキシピリジン 2 カルボキシアルデヒドの合成
2 ブロモメチルー 3, 6 ジメトキシピリジン 52 lmgをジメチルスルホキシド 5mlに 溶解し、炭酸水素ナトリウム 252mgとようィ匕ナトリウム 511mgをカ卩え、 100°Cで 1. 5時 間過熱攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別 後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 154mgを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):3.94(s,3H), 3.98(s,3H), 6.99(d,lH, J=8.8Hz), 7.43(d,lH, J=8.8Hz), 10 .26(s,lH).
(8) 1 -ί1 -Γ2- (3. 6 ジメトキシピリジン 2 ィル）ェチル 1ピぺリジンー4ーィ ル —インドールー 6—カルボキサミドの合成
3, 6 ジメトキシピリジン 2 カルボキシアルデヒド力も実施例 56に準じて合成し、 標記化合物を得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.05-2.18(m,4H), 2.28-2.38(m,2H), 2.83-2.87(m,2H), 2.98— 3.02(m,2H), 3.20-3.28(m,2H), 3.80(s,3H), 3.89(s,3H), 4.32-4.42(m,lH), 6.55— 6.57(m,2H), 7.17(d,lH, J=8.8Hz), 7.37-7.43(m,2H), 7.64(d,lH, J=8.8Hz), 8.11(br,lH). mass spectrum:409 (M+l).
実施例 120
1 - ( 1 - Γ2- (2. 4—ジメトキシピリジン一 3—ィル）一ェチル Ί—ピペリジン一 4—ィ ル} 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
[化 143]
Figure imgf000198_0001
(1) 2 クロロー 4 メトキシピリジン 3 カルボキシアルデヒドの合成
2 クロ口一 4—メトキシピリジン 5. 6 lgを無水テトラヒドロフラン 100mlに溶解し、窒 素雰囲気下、 70°Cで n ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液） 40mlを 20分かけ て滴下した。滴下後— 70°Cで 20分攪拌し、その後、 N, N ジメチルホルムアミド 6. 2mlを無水テトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 70°Cでカ卩えた。この反応液をさらに 室温で 2時間攪拌した。反応液に、水およびジェチルエーテルを加え有機層を分離 した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 2. 69gを得た。
^-NMRCCDCl )
3
δ (ppm):4.00(s,3H), 6.91(d,lH, J=5.6Hz), 8.38(d,lH, J=5.6Hz), 10.45(s,lH).
(2) 2 クロ口一 4 メトキシ 3— (2 メトキシビニル）ピリジンの合成
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリフエ-ルホスホ -ゥムクロライド 4. 07gをテトラヒ ドロフラン 50mlに懸濁させ、氷冷下、カリウム tert ブトキシド 1. 37gを加え、 10分 間攪拌した。その後、反応液に 2 クロ口— 4—メトキシピリジン— 3—カルボキシアル デヒド 1. 02gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解して加え、さらに 40分間攪拌した。反応 液に、水およびジェチルエーテルを加え有機層を分離した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減 圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル)で精製し、標記化合物を幾何異性体の混合物として 1. 18g得た。
2. _4 ジ itキシ 3— (2—2ihキシビュル) リジンの合成
2 クロ口一 4—メトキシ一 3— (2—メトキシビュル）ピリジンの幾何異性体の混合物 1. 18gにナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液） 10mlを室温でカ卩え、この反応液 を 1日間加熱還流した。放冷後、水および酢酸ェチルを加え有機層を分離した。得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を 濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン Z酢酸ェチル)で精製し、標記化合物を幾何異性体の混合物として 1. 02g得た
(4) 1 - ( 1 - Γ2- (2. 4 ジメトキシピリジン一 3—ィル）一ェチル Ί—ピペリジン一 4 ーィル } 1H インドールー 6 カルボキサミドの合成
2, 4 ジメトキシ一 3— (2—メトキシビュル)ピリジンから実施例 56に準じて合成し、 標記化合物を得た。
^-NMRCCDCl )
3
6 (ppm):2.08-2.18(m,4H), 2.25-2.35(m,2H), 2.50-2.60(m,2H), 2.80— 2.90(m,2H), 3.18-3.28(m,2H), 3.87(s,3H), 3.95(s,3H), 4.35— 4.45(m,lH), 6.52(d,lH, J=6.0 Hz), 6.57(d,lH, J=3.6Hz), 7.40- 7.46(m,lH), 7.65(d,lH, J=8.0Hz), 7.98(d,lH, J=6.0Hz), 8.12(br,lH).
mass spectrum:409 (M+l).
実施例 121
1— i l—「2— (4—メトキシ一 1—メチル 2 ォキソ 1. 2 ジヒドロピリジン 3— ィル) -ェチル 1 -ピぺリジン— 4 ィル } - 1H インドール— 6 -カルボキサミドの合 成
[化 144]
Figure imgf000199_0001
4— itキシ— 3— (2— 2 ^キシビュル）— 1— チル— 1H—ピリジン— 2—オン
Figure imgf000200_0001
9
(os^a- P) 顺- Ητ
。 呦^ ^¾遨 α
Figure imgf000200_0002
[
Figure imgf000200_0003
•(ΐ+ ) 60 ：觀 J。3ds SSBUI
•(HT's)or8 '(zH0"8=f Ήΐ'Ρ)^9· '(ΖΗ0·8=1" 'HI
Figure imgf000200_0004
9"Z=f 'Ηΐ'Ρ)Ζ0·9 '{HV^)ZV -ZZ^ '(HS'S)S8'S '(HS'S)WS '(HS )0S'S— OS'S '(H2'ra)88"2-8 -2 '(HS'ra)S9 — SS'S '(H )8S -^ '(Η 'ω)π — SO : C^W) ρ
{¾α )Η顺- Ητ
Λ^^ ^— 9— /—、 ベ 一 m— / 一 一 fi - L ェ - - £
Figure imgf000200_0005
鷇止 s教
Figure imgf000200_0006
ι ψ ^
W^
LZLl0£/900ZdT/13d 861· Z.8Z80/900Z OAV 3.07-3.18(m,2H), 3.92(s,3H), 4.39— 4.48(m,lH), 6.50(d,lH, J=3.2Hz), 7.11(d, 1H, J=6.0Hz), 7.21(br,lH), 7.54-7.58(m,2H), 7.67(d,lH, J=3.2Hz), 7.90(br,lH ), 8.18(d,lH, J=6.0Hz).
mass spectrum:413 (M+l), 847 (2M+23).
次に、本発明による化合物の有用性を示す試験例について説明する。
試験例 1 [セロトニン 1A(5-HT )受容体に対する親和性試験]
1A
(1)被験物質の 5-HT 受容体に対する親和性は、 5-HT 受容体に選択的に結合
1A 1A
する [3H]— 4— (2，— Methoxyノ pheny卜 1— [2，— (N— 2— pyridinyl)— p— fluorobenzamidojethy卜 pi peraZine (MPPF)のブタ海馬膜画分への結合に対する被験物質の阻害実験により求 めた。 Gタンパク結合受容体である 5-HT 受容体は、 MgCl添カ卩により Gタンパク結
1A 2
合状態に、また、 guanylylimidodiphosphate (Gpp(NH)P)添加により Gタンパク非結合 状態となる。一般に、 Gタンパク受容体作動薬はその内活性の強さに応じて Gタンパ ク結合状態の受容体に対しより強 、親和性を示すことが知られて 、るので、 Gタンパ ク非結合状態の受容体に対する親和性と Gタンパク結合状態の受容体に対する親 和性をそれぞれ求め、比較することにより被験物質の内活性の強さを推定した。低親 和性状態の受容体に対する親和性 (IC50値)を高親和性状態の親和性 (IC50値） で除した値 (LZH)が 1以下であれば内活性はゼロであり、この値が大きくなるに従 い内活性が強くなる。実際には、 LZH力 ^以下の被験物質は内活性を有さず、 2以 上の被験物質は内活性を有するものと判断した。
ブタ海馬を氷冷した 50mMトリス塩酸塩緩衝液 (pH7. 4 ；以下緩衝液 Aという）中 でホモジナイズした。懸濁液を 40, 000 X gで 15分間遠心した。得られた沈渣を緩衝 液 Aに懸濁し、 40, 000 X gで 15分間遠心した。同様の操作をさらに 2— 3回繰り返 した。最終的に得られた沈渣はブタ海馬湿重量のおよそ 10倍量の緩衝液 Aで懸濁 して膜画分とし、用時まで— 80°Cで保存した。
インキュベーション用の混和物（0. 5mL)は、適当量の膜画分、所望の濃度の被験 物質、 MgCl (最終濃度： 10mM)または Gpp (NH) p (最終濃度： lmM)、 [3H]MP
2
PF (最終濃度： 0. 5nM)、ジメチルスルホキシド (最終濃度： 1 % (v/v) )および 50m M トリス塩酸塩緩衝液 (pH7. 4)を含有した。膜画分の添カ卩により反応を開始し、 3 7°Cで 30分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物は、 Cell Harveste rを用いてガラスフィルターを通して吸引濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液 Aで 洗浄したのち、液体シンチレーシヨンカウンターを用いて受容体に結合した放射活性 を測定した。非特異結合は 10 Mの WAY— 100, 635存在下で検出される結合と した。図 1は、親和性のデータは阻害曲線力も求めた IC50値を示す。
(2)図 1に示す結果から、本発明に係る化合物は、優れた受容体結合作用を示し た。
[0283] 試験例 2 [マウスにおける 5-HT 受容体作動薬誘発体温低下作用に対する拮抗作
1A
用]
(1) CD- 1 (ICR)系雄性マウス（25— 45g)の直腸にプローブを約 2cm刺入するこ とにより体温を測定した。 5-HT 受容体作動薬 （8—ヒドロキシ—ジプロピルアミノテ
1A
トラリン) 0. 5mgZkgを皮下投与することにより体温が低下する。 5-HT 拮抗薬はこ
1A
の作用を阻害することから、これを指標として被験物質の 5-HT 受容体に対する拮
1A
抗作用を評価し、試験結果を下記表 3に示す。被験物質は 5-HT 受容体作動動薬
1A
の投与 15分前に皮下投与した。なお、 5-HT 受容体部分作動薬は、その作動性の
1A
程度に応じて単独投与後に体温を低下させる。また、 8—ヒドロキシジプロピルアミノ テトラリン誘発体温低下に対する拮抗作用は弱 ヽ。
(2)結果:図 1に示す結果から、本発明に係る化合物は、優れた薬理作用を示した
[0284] 試験例 3 [ラットにおける脳上丘破壊排尿反射亢進作用に対する抑制作用]
(1)本試験には、 Sprague— Dawley系雌性ラット（200— 350g)を使用した。麻酔 下でラットの腹部を正中切開した後、膀胱頂部に小径の穴を開け、膀胱内圧測定用 のカテーテルを留置した。一側の大腿静脈に被験物質投与用のカテーテルを留置し 、膀胱のカテーテルとともに皮下を通してラットの後頭部で固定した。 1日経過後、シ ストメトグラムによりラットの排尿反射を測定した。その後、ラットを麻酔下で脳定位固 定装置に固定し、頭皮を正中切開した後、脳図譜の座標に従い、上丘上部の頭蓋 にデンタルドリルで穴を開けた。その穴を通じて legion generatorの微小電極（直 径; 0. 7mm, 長さ； 1. 5mm)を上丘部まで刺入した後、電流を通電（65°C、 4分間 )することで脳組織を損傷させた。手術終了の後、麻酔からラットが覚醒した時点で、 再度、シストメトグラムを行い排尿反射の亢進状態を確認した。被験物質を大腿静脈 のカテーテルから投与し、被験物質の排尿反射に対する作用を評価した。また、各 被験物質の効果の比較は最大反応 (Emax)を用いて行った。その結果を図 1に示 す。
(2)結果:図 1に示す結果から、本発明に係る化合物は、優れた薬理作用を示した [0285] 本発明に係る化合物は、選択的に 5-HT 受容体に親和性を有し、且つ中枢神経
1A
系における該受容体拮抗作用を有し、下部尿路症状、特に頻尿、尿意切迫感、尿失 禁等を含む蓄尿症状の治療または予防において優れた効果を発揮することができる
[0286] 次に、本発明に係る化合物を含有する製剤例について説明する。下記に示す組成 から構成される錠剤を、常法により製造する。 製剤例
錠剤
実施例 5の化合物 10 mg
乳糖 68. 5mg
結晶セルロース 20 mg
カノレボキシメチノレセノレロース 5 mg
無水ケィ酸 0. 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
105 mg
産業上の利用可能性
[0287] 本発明による式（1)で表される 1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール誘導 体もしくはその薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、優れた 5-HT
1A受容 体拮抗作用を有し、下部尿路症状の治療剤または予防剤として有用である。
図面の簡単な説明 [図 1]本発明による代表的な 1— (ピペリジン— 4—ィル）—1H—インドール誘導体を 用いた各種試験例の結果を示す図である。

Claims

請求の範囲 式 (1) [化 3] 中、 R1は、水素原子またはメチル基を示し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基または水酸基を示し、 1 -6 R3は、式 [化 5] [化 6] 7a R 八 R7b [化 7] からなる群から選択される一の基を示し、 R4a、 R4b、 R4c、 R5b、 R5c、 R6a、 R6c、 R7a、 R7b、 R8cおよび R9aは、同一また は異なって、下記 A1群から選択される基を示し、 R8bおよび R9bは、 C アルキル 1 -6 基または下記 B1群力も選択される 1な 、し 3個の基で置換されて 、てもよ 、フ ニル 基を示す。 ]で表わされる化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水 和物（但し、 R4a、 R4bおよび R4cがすべて水素原子である化合物ならびに R6aおよ び R6cがすべて水素原子である化合物を除く。 ) o <A1群 > (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)二トロ基、 (5)シァノ基、 (6) C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基、 C アルコキシ基、1 -6 1 -6 1 -6 ジ（C アルキル）アミノ基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基からなる群か1 -6 1 -6 ら選択される置換基で置換されてもよい。）、 (7)トリフルォロメチル基、 (8) C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ジ（C1 -6 1 -6 1 - 6 1 - アルキル)アミノ基およびピペリジル基力 なる群力 選択される置換基で置換され6 てもよい。）、 (9)下記 B1群から選択される 1な 、し 3個の基で置換されて 、てもよ 、フエニル基、(10)下記 B1群から選択される 1な!、し 3個の基で置換されて!、てもよ!/、ベンジルォ キシ基、 (11)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキル基を示し、 R22は 1 -6 、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基または C アルキルスル フォ-ル基を示す。）で表わされる基、 (12)式— CO— R23 (式中、 R23は、 C アルキル基またはジ (C アルキル)アミノ基 1 -6 1 - 6 を示す。）および (13)式—X—R24 (式中、 R24は、 C1群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されて V、てもよ 、5な!、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結 合、一（CH ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) C 2 m Ο—基 (nは 1ないし 3を示す)または— N (CH )—基を示す。 ) 3 < B1群 > C アルキル基、 1 -6 C アルコキシ基および 1 -6 ハロゲン原子。 < C1群 > C アルキル基、 1 -6 C アルコキシ基、 1 - 6 C アルキルカルボ-ル基、 2- 7 ハロゲン原子、 ベンジルォキシカルボ-ル基および N—メチルァセトアミド基。 [2] R1が、水素原子である、請求項 1に記載の化合物もしくはその薬理上許容される 塩またはそれらの水和物。 [3] R2が、水素原子である、請求項 1または 2のいずれか一項に記載の化合物もしくは その薬理上許容される塩またはそれらの水和物。 [4] R3が、式 [化 4] (式中、 R4a、 R4bおよび R4cは、請求項 1に記載のものと同義である）である、 項 1な 、し 3の 、ずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理上許容される塩または それらの水和物。 R3が、式 [化 4] (式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A2群で選択される基を 示す。）である、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理 上許容される塩またはそれらの水和物。 <A2群 > (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、 (4)シァノ基、 (5) C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基、 C アルコキシ基、1-6 1-6 1-6 ジ（C アルキル）アミノ基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基からなる群か1-6 1-6 ら選択される置換基で置換されてもよい。）、 (6)トリフルォロメチル基、 (7) C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ジ（C1-6 1-6 1-6 1- アルキル)アミノ基およびピペリジル基力 なる群力 選択される置換基で置換され6 てもよい。）、 (8)下記 B1群から選択される 1な 、し 3個の基で置換されて 、てもよ 、フエニル基、(9)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキル基を示し、 R22は、 1-6 水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基または C アルキルスルフ 1-6 2-7 1-6 ォニル基を示す。）で表わされる基、 (10)式— CO— R23 (式中、 R23は、 C アルキル基またはジ (C アルキル)アミノ基 1-6 1-6 を示す。）および (11)式ー ー!^24 (式中、 R24は、 CI群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されて V、てもよ 、5な!、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結 合、一（CH ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) C 2 m 2 nΟ—基 (nは 1ないし 3を示す)または— N (CH )—基を示す。 ) 3 < B1群 > C アルキル基、 1 -6 C アルコキシ基および 1 -6 ハロゲン原子。 < C1群 > C アルキル基、 1 -6 C アルコキシ基、 1 - 6 C アルキルカルボ-ル基、 2- 7 ハロゲン原子、 ベンジルォキシカルボ-ル基および N—メチルァセトアミド基。 R3が、式 [化 4] (式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A3群で選択される基を 示す。）である、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理 上許容される塩またはそれらの水和物。 <A3群 >
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シァノ基、
(4) C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、シァノ基および C アルコキシ 基力もなる群力 選択される置換基で置換されてもよい。 )、
(5)トリフルォロメチル基、
(6) C アルコキシ基 (該 C アルコキシ基は、水酸基および C アルコキシ基から
1 -6 1 -6 1 - 6
なる群力 選択される置換基で置換されてもよい。）、
(7)式— NR21— R22 (式中、 R21は、水素原子または C アルキル基を示し、 R22は、
1 -6
水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボ-ル基または C アルキルスルフ
1 -6 2-7 1 -6 ォニル基を示す。）で表わされる基、
(8)式— CO— R23 (式中、 R23は、 C アルキル基を示す。）および
1 -6
(9)式—X—R24 (式中、 R24は、 C1群力 選択される 1ないし 3個の基で置換されて
V、てもよ 、5な!、し 6員のへテロ環式基またはへテロアリール環式基を示し、 Xは単結 合、一（CH ) 一基 (mは 1ないし 3を示す）、酸素原子、カルボ-ル基、一（CH ) C
2 m 2 n
Ο—基 (nは 1ないし 3を示す)または— N (CH )—基を示す。 )
3
< C1群 >
C アルキル基、
1 -6
C アルコキシ基、
1 - 6
C アルキルカルボ-ル基、
2- 7
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N—メチルァセトアミド基。
R3が、式
[ 4]
Figure imgf000210_0001
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A4群で選択される基を 示す。）である、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理 上許容される塩またはそれらの水和物。
<A4群 > (1)水素原子、
(2)無置換の C ァノレコキシ基、
1 -6
(3) C アルコキシ C アルキル基および
1 -6 1 -6
(4)モルホリノ基。
[8] R3が、式
[化 4]
Figure imgf000211_0001
(式中、 R4a、 R4bおよび R4cが、同一または異なって、下記 A5群で選択される基を 示す。）である、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬理 上許容される塩またはそれらの水和物。
<A5群 >
(1)水素原子、
(2)メトキシ基、
(3)メトキシメチル基および
(4)モルホリノ基。
R24が、下記 D1群から選択される一の基 (該基は、 C1群力 選択される 1ないし 3 個の基で置換されていてもよい。）である、請求項 1ないし 6のいずれかの一項に記載 の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
< C1群 >
C アルキル基、
1 -6
C ァノレコキシ基、
1 - 6
C アルキルカルボ-ル基、
2- 7
ハロゲン原子、
ベンジルォキシカルボ-ル基および
N メチルァセトアミド基。
< D1群 > ピロリジ -ル基、
ピペリジル基
ピリジル基、
ピペラジ-ル基
ォキサゾリル基、
イソォキサゾリル基、
ォキソピロリジニル基、
ォキソピペラジ-ル基、
ピリドニル基および
モルホリニル基。
[10] R24が、下記 D2群から選択される一の基 (該基は、 C2群力 選択される 1ないし 3 個の基で置換されていてもよい。）である、請求項 1ないし 6のいずれかの一項に記載 の化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。
< C2群 >
メチル基
ァセチル基および
N メチルァセトアミド基。
< D2群 >
ピロリジ -ル基、
ピペリジル基
ォキソピロリジニル基および
モルホリニル基。
[11] 下記化合物群から選択される化合物もしくはその薬理上許容される塩またはそれら の水和物：
[2— (2—メトキシ一 4—メトキシメチルフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィ ル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
1— [1— [2— (2, 4, 6 トリメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル]—1H インドール 6—カルボキサミド、 1— [1— [2— (2, 3, 6 トリメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル]—1H インドール 6—カルボキサミド、
1— [1— [2— (4, 6 ジメトキシピリジン一 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド、
1— - [1 - -[2- - (2, 5 ジメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4 —ィル ] - — 1H—ィ ン 一ル- -6- -カルボキサミド、
1— - [1 - -[2- - (2, 6 ジメトキシフエ-ル）ェチル]ピぺリジン一 4 —ィル ] - — 1H—ィ ン 一ル- -6- -カルボキサミドおよび
1— - [1— -[2- - (2—メトキシ一 6 モルホリノフエ-ル）ェチル] ピ ジン- -4—ィル] 1H—インドール 6 カルボキサミド。
[12] 請求項 1ないし 11のうち何れか一項に記載されたィ匕合物もしくはその薬理上許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
[13] 請求項 1ないし 11のうち何れか一項に記載されたィ匕合物もしくはその薬理上許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、下部尿路症状の治療また は予防剤。
[14] 請求項 1ないし 11のうち何れか一項に記載されたィ匕合物もしくはその薬理上許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、蓄尿症状の治療または予 防剤。
[15] 請求項 1ないし 11のうち何れか一項に記載されたィ匕合物もしくはその薬理上許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する、頻尿もしくは尿失禁の治療 または予防剤。
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