WO2006064126A1 - Granules de principe actif hydrophile - Google Patents

Granules de principe actif hydrophile Download PDF

Info

Publication number
WO2006064126A1
WO2006064126A1 PCT/FR2005/003132 FR2005003132W WO2006064126A1 WO 2006064126 A1 WO2006064126 A1 WO 2006064126A1 FR 2005003132 W FR2005003132 W FR 2005003132W WO 2006064126 A1 WO2006064126 A1 WO 2006064126A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
granules
amino acid
granule
weight
active
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/003132
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Dollat
Véronique CHIAVAZZA
Original Assignee
Adisseo France S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adisseo France S.A.S. filed Critical Adisseo France S.A.S.
Priority to JP2007546112A priority Critical patent/JP2008524171A/ja
Priority to EP05825967A priority patent/EP1824347A1/fr
Priority to CN200580042014.9A priority patent/CN101072514B/zh
Priority to BRPI0517040-0A priority patent/BRPI0517040A/pt
Priority to US11/667,445 priority patent/US20080044516A1/en
Publication of WO2006064126A1 publication Critical patent/WO2006064126A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/10—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for ruminants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/163—Sugars; Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/10—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by agglomeration; by granulation, e.g. making powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/20—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by moulding, e.g. making cakes or briquettes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/25—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by extrusion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to hydrophilic amino acid granule cores.
  • the present invention also relates to hydrophilic amino acid granules for feeding or treating ruminants.
  • Some compounds for example vitamins, minerals and amino acids (or amino acids) are essential in the diet of ruminants because they are limiting in the daily nutritional intake. The feeding of ruminants with these compounds is therefore generally supplemented.
  • these compounds when administered orally to ruminants are destroyed in the rumen by the action of digestive enzymes. Also in order to be beneficial and assimilable by animals, these compounds are protected by a coating that allows them to cross the rumen without damage and to be disintegrated in the abomasum, so as to release the active ingredient in the intestine .
  • Extrusion devices are devices that use both heat and pressure by forcing the mixture to extrude through a die. During this step, the active ingredients undergo an irreversible degradation.
  • patent FR 2,663,818 proposes the use of a fusible binder agent.
  • a fusible binder agent As such, one generally uses a fatty substance, for example stearic acid. These have the advantage of easily mixing with the hydrophobic active ingredients.
  • hydrophilic active ingredient present in a high content in the mixture, with one of the known fusible binders, one encounters difficulties in homogenization.
  • the present invention has sought to allow the easy extrusion of hydrophilic active principles.
  • the inventors have surprisingly realized that by adding a compound selected from starches to known fuse binders, this goal was achieved.
  • the present invention therefore relates to granulated cores intended for animal feed, said granule cores comprising:
  • hydrophilic amino acid present at an active content of greater than 60% by weight of the granule core
  • At least one plasticizer characterized in that said cores further comprise a compound chosen from starches.
  • EP 1 405 570 describes a feed additive for ruminants comprising a magnesium phosphate of lysine. Nevertheless, the additive described in this document has a lysine content of not more than 43% by weight in the finished product.
  • the application WO 02/10208 relates to a process for the preparation of amino acid by fermentation.
  • the amino acid thus obtained is then shaped.
  • US Patent 5,279,832 relates to a preparation of active substance, especially amino acid, for oral administration. This document does not describe a composition allowing the easy extrusion of the hydrophilic amino acids present in a high content in the composition.
  • the inventors have furthermore advantageously realized that the active ingredient cores of the present invention, as well as the granules comprising said cores, have numerous advantages which will be set forth throughout the description which follows.
  • the hydrophilic amino acids have an established physiological activity in animals. They come in particular in the category of food supplements. Animal feed supplements are products intended to be ingested, in addition to the current diet, in order to compensate for the insufficiency of daily intake of certain compounds. It is for example generally known to supplement the feed rations of farm animals with amino acids, so as to increase the zootechnical performance of the animals raised.
  • the amino acid is selected from the group consisting of lysine, arginine, tyrosine, their salts and esters.
  • the hydrophilic amino acid is L-lysine or its commercial form: L-lysine hydrochloride. It may also be L-arginine hydrochloride or L-tyrosine hydrochloride.
  • the hydrophilic amino acid is furthermore present at an active content greater than or equal to 60% by weight of the granule core.
  • the hydrophilic amino acid is present at an active content greater than or equal to 64% by weight of the granule core.
  • active content is meant the actual content of amino acid itself, that is to say the amino acid in the basic form having the physiological activity in the animal whose effect is sought. It may be the form completely assimilated by the body of the animal. It may be that amino acids are in commercial form more interesting and easy to handle than the active form. This is particularly the case when the amino acid is in salt form or the like.
  • the actual active amino acid content may, for example, represent a certain percentage of the content of active form, belonging to the mixture of starting compounds.
  • the contents are expressed in% by weight of the granule core or, as the case may be, in% by weight of the granule itself.
  • the granule core further comprises at least one fusible binder.
  • the fusible binder is selected from the group consisting of polyethylene glycol waxes, paraffins, oils or fats, fatty acids having from 10 to 32 carbon atoms, esters and the corresponding alcohols, and di and corresponding triesters. As an indication, it may in particular be stearic acid.
  • Précirol ® and Compritol ® are examples of stearic acid.
  • the granule cores according to the present invention also comprise at least one plasticizer. This is preferably selected from cellulose or its derivatives, and especially ethylcellulose.
  • the granule cores of the present invention are characterized in that they comprise a starch.
  • starch is meant any polysaccharide formed from the combination of two polymers: amylose and amylopectin.
  • the starch can be in the form of powder or in the form of pits. As an indication, it may be native wheat starch, native corn starch, native rice starch or potato starch. It can also be the same physically treated starches, for example pregelatinized.
  • Granules cores may also be provided with a disintegrating agent which accelerates the disintegration of the tablet in the digestive tract. It may especially be talc, silica, carbonate, polyphosphate, for example Na 2 O, CaO, P 2 O 5 or AI 2 O 3 .
  • the cores may further comprise another active ingredient or several others, in addition to the hydrophilic amino acid present at an active content greater than or equal to 60% by weight.
  • active ingredient any substance having an established physiological activity in the animal.
  • active ingredient according to the invention include dietary supplements.
  • Animal feed supplements are products intended to be ingested, in addition to the current diet, in order to compensate for the insufficiency of daily intake of certain compounds. It is for example generally known to supplement the feed rations of farm animals with active ingredients, so as to increase the zootechnical performance of the animals raised. It may especially be vitamins, mineral salts, amino acids, trace elements, hormones or antibiotics.
  • said other active ingredient is an amino acid.
  • methionine, tryptophan or 2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid hydroxy-methionine analogue
  • Mention may also be made of the salts and esters of these compounds.
  • Said other active ingredient is preferably present at a very low active content, less than or equal to 1% by weight of the granule core.
  • the present invention also relates to a granule core in which the active ingredients, that is to say the hydrophilic amino acid and optionally at least one other active ingredient, are present at an active content greater than 64% by weight. granule core weight.
  • the hydrophilic amino acid is present at an active content greater than or equal to 64% by weight of the granule core.
  • Pellet cores are conventionally obtained by a melt extrusion process. This process is completely described in patent FR 2,663,818.
  • the ingredients are first mixed and then kneaded.
  • the process for preparing the cores of granules comprises a preliminary step of dry co-grinding of the ingredients before extrusion, said co-grinding being preferably carried out at a temperature at most equal to 50 ° C.
  • grinding is meant more particularly the mechanical action which consists in reducing the starting ingredients to a given size.
  • co-grinding involves the grinding of several ingredients at the same time. The co-grinding is therefore carried out “dry”, that is to say that all the ingredients are in dry form, most often in the form of powder.
  • a liquid ingredient to the mixture, or to put one or all of the ingredients in solution.
  • the co-grinding of the ingredients requires the use of a grinder, which may be chosen from among knife, rotor, bar, grids, disc or ball mills. The choice of mill is mainly a function of the particle size of the crushed product expected.
  • water to the mixture after grinding and before extrusion.
  • less than 10% by weight of the mixture is added before extruding water.
  • Preferably, between 3 and 5% by weight of the mixture is added before extruding water.
  • the mass to be extruded is then forced through an extruder, preferably single screw or twin screw, provided with one or more dies having orifices of the desired granule diameter.
  • composition of the granule cores according to the present invention allows a better extrusion rate or "extrudability” (see examples).
  • the rods undergo a step of spheronization whose object is to make the rods perfectly spherical, without irregularity or surface roughness (the smoothest possible). It is also important to specify that the quality of the subsequent coating step, and therefore the protection of the active ingredient, lies mainly in the spheronization step.
  • the spheronized granulated cores are coated to obtain protected granules.
  • the present invention also relates to a hydrophilic amino acid granule which comprises:
  • the contents are expressed in% by weight of the granule core or, as the case may be, in% by weight of the granule itself. Because of the presence of the coating, this percentage differs from the percentage by weight of the granulated core and the person skilled in the art must then calculate this new percentage.
  • hydrophilic active principle is present, from equivalent way in the granule itself, with an active content greater than or equal to 51% by weight of the granule.
  • the present invention advantageously covers an active hydrophilic amino acid content greater than or equal to 64% by weight of the granule core, or under the same hypothesis as previously (That is to say a coating representing 15% by weight of the granule), with an active content greater than 54.4% by weight of the granule.
  • said other active ingredient is preferably present at a very low active content, less than or equal to 1% by weight of the granule core.
  • said other active ingredient is present, in an equivalent manner, with an active content less than or equal to 0.85% by weight of the granule itself.
  • the coating step is carried out in accordance with the teaching described in patents EP 462 015 and EP 447 298, by a pH sensitive polymer-based composition.
  • This composition has many advantages and in particular it is not degraded in the rumen but it is releasable in the abomasum and / or intestine.
  • the coating process comprises a first aqueous emulsion monomer polymerization step, a second step of preparing the coating emulsion and a third step of depositing said aqueous emulsion on the active principle cores.
  • the pH sensitive polymers are chosen from:
  • the copolymer based on styrene and vinyl-2-pyridine is preferably used.
  • the polymer is prepared by contacting the monomer (s) in the presence of a surfactant and a polymerization initiator.
  • the surfactants are preferably chosen from alkaline salts of fatty acids, for example the sodium salt of oleic acid and the sodium salt of stearic acid.
  • the polymerization initiator is chosen from the soluble initiators conventionally used in emulsion processes, for example sodium persulfate.
  • the pH during the polymerization is preferably set between 10 and 14.
  • the coating emulsion is prepared.
  • An aqueous emulsion containing the sensitive pH polymer obtained in the preceding step and a hydrophobic substance are preferably used as coating composition.
  • the hydrophobic substance is especially chosen from fatty acids containing 12 to 22 carbon atoms, their esters (mono-, di- and triesters in particular) and their salts. It may especially be stearic acid.
  • the aqueous emulsion may also contain additives such as antistatic agents, fungicides, plasticizers, colorants, palatability agents, for example olfactory additives, and complementary emulsifying agents.
  • additives such as antistatic agents, fungicides, plasticizers, colorants, palatability agents, for example olfactory additives, and complementary emulsifying agents.
  • the emulsion is then deposited on the cores to be coated. For example, this emulsion is sprayed on the granules of active principle.
  • the quality of the extrudates is evaluated by a friability test.
  • the friability test is carried out on a Sotax Friabilitor USP F1 device with 10 g of extrudates for 5 min at 50 rpm.
  • the friability is given by the following formula: (initial weight - weight of rods recovered at the end of the test) / initial weight.
  • the granules of active ingredient of the present invention have many advantages. Among these, and as can be seen from the following examples, include protection levels and improved release rates vis-à-vis pellets not advantageously containing starch or derivatives.
  • the rate of release of granules containing methionine is measured under these conditions by iodometry, while that of lysine is measured by argentimetry.
  • HPLC or any other chromatographic method (ion exchanger in particular) is used.
  • the appearance of the pellets, especially their size and shape, is very important.
  • the spheronized granule cores should be round, spherical and smooth (as smooth as possible), so that the coating step takes place under the best conditions, and that the active ingredient is properly and uniformly protected .
  • Figures 1 to 4 are photographs of granulated cores and granules:
  • FIG. 1 shows hearts of lysine granules without starch.
  • FIG. 2 shows lysine granule cores with starch, as obtained according to the present invention.
  • Figure 3 shows granules of lysine without starch.
  • Figure 4 shows lysine granules with starch, as obtained according to the present invention.
  • the granulometry of the granules is also an important industrial characteristic.
  • the granules of the present invention have a diameter of 1 to 3 mm and a length of 1 to 5 mm.
  • Example 1 Lysine granules without starch
  • the material used to prepare the hearts of granules and granules of lysine without starch is as follows:
  • Haake Rheomex TW 100 Bivis extruder configured with two coarse-rotating screws (diameter 19.7 mm and length 331 mm) and a die with 9 holes (2 mm in diameter);
  • the friability test is carried out on a Sotax friabilator USP F1 with 10 g of extrudates for 5 min at 50 rpm.
  • the operating conditions are as follows:
  • the mixture obtained is rehomogenized with the Böhle mixer for 15 minutes still at 50 rpm.
  • This mixture is introduced via a hopper into the extruder Bivis, the temperatures of the three sections were previously set at: - 72 0 C in the food compartment;
  • the extrusion rate is about 1 kg / h.
  • the extrudates obtained are cut to a length of 2 mm. They are then characterized in terms of friability. The friability of the extrudates is measured: it is between 1, 5 and 2%.
  • the extrudates are then spheronized at 500 rpm, for 8 min and at 90 0 C and sieved between 1, 4 and 2.5 mm. The yield of this operation is 87%.
  • the sieved extrudates are then coated with the emulsion prepared by polytron stirring at a temperature between 75 and 90 ° C.
  • the 25% dry extract emulsion has the following composition:
  • the spraying rate is 10 g / min and the efficiency is 98%.
  • the extrudates are characterized in terms of protection rate and lysine release rate.
  • protection rate for a coating rate of 14.6%, the content of lysine base is 54.2%, the degree of protection measured in vitro varies between 61 and 89%, and the release rate is 95%.
  • Example 2 Lysine granules with corn starch
  • Example 1 is repeated with the same apparatus but substituting a portion of the stearic acid with standard native corn starch.
  • the mixture is cobbled identically to Example 1.
  • the granulometry of the laboratory mill output mixture is such that one has a powder with 50% of particles ⁇ 50 ⁇ m and less than 10% of particles> 200 ⁇ m.
  • the extrusion rate is about 2 kg / h.
  • the extrusion rate is therefore much higher than that of Example 1, in which the starch is not used.
  • the extrusion rate is doubled. We can therefore consider doubling productivity by using starch. This is an advantage of the present invention.
  • the extrudates obtained are cut to a length of 2 mm and then characterized in terms of friability.
  • the friability of the extrudates is measured: it is between 0.5 and 0.8%.
  • the friability of the extrudates comprising lysine and starch is better than that of the extrudates comprising only lysine (Example 1), which is a guarantee of quality of the extrudates obtained.
  • the extrudates are then spheronized at 500 rpm, for 6 min and at 90 ° C. and sieved between 1, 4 and 2.5 mm. The yield of this operation is 88%.
  • Example 1 Compared with Example 1, for an equivalent coating rate (14.6% of the weight of the granule), the granules of lysine with corn starch had a degree of protection of 96%, much higher than that of the granules without starch (61 to 89%). With a higher coating rate (16.4% of the weight of the granule), the protection level of lysine granules with starch increases to 99%.
  • Starch granules also have a release rate of 100%, compared with 95% for lysine cores without starch.
  • Example 3 granules of lysine with wheat starch
  • Example 2 is repeated with the same apparatus but replacing the cornstarch with wheat starch.
  • the extrusion rate is about 1.4 kg / h.
  • the extrusion rate is therefore greater than that of Example 1, in which the starch is not used.
  • the extrudates obtained are cut to a length of 2 mm and then characterized in terms of friability.
  • the friability of the extrudates is between 0.6 and 1%.
  • the extrudates are then spheronized at 500 rpm, for 7 min and at 90 0 C and sieved between 1, 4 and 2.5 mm.
  • the yield of this operation is 85%.
  • the spraying rate is 10 g / min and the yield is 98%.
  • the lysine base content is 56.2%
  • the degree of protection measured in vitro is 88%
  • the release rate is 100%.
  • Example 4 Granules of lysine with potato starch
  • Example 2 is repeated with the same apparatus but replacing the cornstarch with potato starch.
  • the extrusion rate is about 1.5 kg / h.
  • the extrusion rate is also higher than that of Example 1, in which the starch is not used.
  • the extrudates obtained are cut to a length of 2 mm and then characterized in terms of friability.
  • the friability of the extrudates is between 0.5 and 0.7%.
  • the extrudates are then spheronized at 500 rpm, for 6 min and at 90 0 C and sieved between 1, 4 and 2.5 mm. The yield of this operation is 89%.
  • the spraying rate is 10 g / min and the yield is 99%.
  • the lysine base content is 56.2%
  • the degree of protection measured in vitro is 96%
  • the release rate is 100%.
  • Example 5 lysine granules with Arbocel cellulose
  • Example 2 is repeated with the same apparatus but replacing the cornstarch with Arbocel cellulose.
  • the extrusion rate is about 0.5 kg / h.
  • the extrusion rate is lower than that of Example 1, using no starch either.
  • the advantageous property of the starch or its derivatives on the extrusion rate is not reproduced here.
  • the extrudates obtained are cut to a length of 2 mm and then characterized in terms of friability.
  • the friability of the extrudates is between 1, 5 and 2%. It is therefore higher than that of the extrudates which comprise starch (Examples 2,3 and 4).
  • extrudates are then spheronized at 500 rpm, for 6 minutes and at
  • the spraying rate is 10 g / min and the yield is 98%.
  • Example 2 is reproduced with the same apparatus but incorporating 0.35% of methionine to the detriment of stearic acid.
  • the extrusion rate is about 1.6 kg / h.
  • the extrudates obtained are cut to a length of 2 mm and then characterized in terms of friability.
  • the friability of the extrudates is between 0.4 and 0.6%. Their apparent density is between 0.62 and 0.64 g / cm 3 . The calculated true density of the granules of 1.24 g / cm3.
  • the extrudates are then spheronized at 500 rpm, for 8 min and at 90 0 C and sieved between 1, 4 and 2.5 mm. The yield of this operation is 92%.
  • the spraying rate is 11 g / min and the yield is 96%.
  • the lysine base content is 55%
  • the degree of protection measured in vitro is 96%
  • the release rate is 100%.
  • the equipment used is as follows: - an industrial 3000 liter ribbon mixer;
  • the extrudates are therefore prepared, spheronized and coated using industrial equipment.
  • the friability test is carried out on a Sotax friabilator USP F1 carried out with 10 g of extrudates for 5 min at 50 rpm.
  • the operating conditions are as follows:
  • the stearic acid assayed in the mixture is 12.07% (for 1 1, 65% theoretical).
  • This mixture is used to feed an industrial extruder operating at
  • this flow rate can be between 5 and 10% of the mixture (ie 3 to 6 kg / h for an extrusion rate of 60 kg / h).
  • the extrusion yield defined as the% of extrudates longer than 1.4 mm, is 99%.
  • the measured friability of these extrudates is between 0.5 and 0.7%.
  • the extrudates are spheronized in a batch of 25 kg.
  • the industrial apparatus with a diameter of 700 mm is set at 350 rpm for an extrudate temperature of 90 ° C.
  • the spheronization time is 12 min.
  • the extrusion yield, defined as the% of granules between 1.4 and 2.5 mm, is 83%.
  • the spheronized granules are then coated under the following conditions:
  • the content of lysine base is 51.2%
  • the degree of protection measured in vitro is 94%
  • the release rate is 98%.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des coers de granulés de principe actif hydrophile, caractérisé en ce qu'ils comprennent en outre l'amidon ou un de ses dérivés. La présente invention concerne également des granulés de principe actif hydrophile destinés à l'alimentation ou au traitement des ruminants.

Description

Granulés de principe actif hydrophile
La présente invention concerne des cœurs de granulés d'aminoacide hydrophile. La présente invention concerne également des granulés d'aminoacide hydrophile destinés à l'alimentation ou au traitement des ruminants.
Certains composés, par exemple les vitamines, les sels minéraux et les aminoacides (ou acides aminés) sont essentiels dans l'alimentation des ruminants car ils sont limitants dans l'apport nutritionnel journalier. On complémente donc généralement l'alimentation des ruminants avec ces composés.
Ces composés lorsqu'ils sont administrés aux ruminants par voie orale sont détruits dans le rumen par l'action des enzymes digestives. Aussi afin d'être bénéfiques et assimilables par les animaux, ces composés sont protégés par un enrobage qui leur permet de traverser le rumen sans dommage et d'être délités au niveau de la caillette, de façon à libérer le principe actif dans l'intestin.
Il est connu de préparer des granulés adaptés à l'administration chez les ruminants et ces granulés sont généralement composés d'un cœur de principe actif et d'un enrobage résistant au pH neutre du rumen et dégradable au pH plus acide de la caillette.
Une des possibilités de préparation de cœurs de principes actifs consiste à procéder à une extrusion par voie fondue. Les appareils d'extrusion sont des appareils qui utilisent à la fois la chaleur et la pression en réalisant le forçage du mélange à extruder à travers une filière. Lors de cette étape, les principes actifs subissent une dégradation irréversible.
Pour résoudre ce problème, le brevet FR 2 663 818 propose l'utilisation d'un agent liant fusible. A ce titre, on a généralement recours à un corps gras, par exemple l'acide stéarique. Ces derniers présentent l'avantage de se mélanger facilement aux principes actifs hydrophobes.
Néanmoins, dès qu'il s'agit de procéder au mélange d'un principe actif hydrophile, présent en une forte teneur dans le mélange, avec l'un des agents liants fusibles connus, on se heurte à des difficultés d'homogénéisation. La présente invention a cherché à permettre l'extrusion aisée des principes actifs hydrophiles. Les inventeurs se sont rendus compte de manière surprenante qu'en ajoutant un composé choisi parmi les amidons aux agents liants fusibles connus, cet objectif était atteint.
La présente invention concerne donc des cœurs de granulé, destinés à l'alimentation animale, lesdits coeurs de granulés comprenant :
- un aminoacide hydrophile présent à une teneur active supérieure à 60% en poids du cœur de granulé,
- au moins un agent liant fusible,
- au moins un agent plastifiant, caractérisé en ce que lesdits coeurs comprennent, en outre, un composé choisi parmi les amidons.
Le document EP 1 405 570 décrit un additif alimentaire pour ruminants comprenant un phosphate de magnésium de lysine. Néanmoins, l'additif décrit dans ce document présente une teneur en lysine ne dépassant pas 43% en poids dans le produit fini.
La demande WO 02/10208 concerne un procédé de préparation d'acide aminé par fermentation. L'acide aminé ainsi obtenu est ensuite mis en forme.
Le brevet US 5 279 832 concerne une préparation de substance active, notamment acide aminé, pour administration orale. Ce document ne décrit pas de composition permettant l'extrusion aisée des aminoacides hydrophiles présents en une forte teneur dans la composition. Les inventeurs se sont en outre rendus compte de manière avantageuse que les cœurs de principe actif de la présente invention, ainsi que les granulés comprenant ces dits cœurs, présentent de nombreux avantages qui seront exposés tout au long de la description qui suit.
Les aminoacides hydrophiles possèdent une activité physiologique établie chez l'animal. Ils entrent notamment dans la catégorie des compléments alimentaires. Les compléments alimentaires pour animaux sont des produits destinés à être ingérés, en complément de l'alimentation courante, afin de pallier l'insuffisance des apports journaliers en certains composés. Il est par exemple connu, de manière générale, de complémenter les rations alimentaires des animaux d'élevage avec des aminoacides, de manière à augmenter la performance zootechnique des animaux élevés. De manière avantageuse, l'aminoacide est choisi dans le groupe consistant en la lysine, l'arginine, la tyrosine, leurs sels et esters. A titre indicatif, l'aminoacide hydrophile est la L-lysine ou sa forme commerciale : le chlorhydrate de L-lysine. Il peut également s'agir du chlorhydrate de L- arginine ou du chlorhydrate de L-tyrosine.
L'aminoacide hydrophile est en outre présent à une teneur active supérieure ou égale à 60% en poids du cœur de granulé. De manière avantageuse, l'aminoacide hydrophile est présent à une teneur active supérieure ou égale à 64% en poids du cœur de granulé. Par "teneur active", on entend la teneur réelle en aminoacide lui-même, c'est-à-dire l'aminoacide sous la forme de base présentant l'activité physiologique chez l'animal dont on recherche l'effet. Il peut s'agir de la forme complètement assimilée par l'organisme de l'animal. Il se peut, en effet, que les aminoacides se trouvent sous forme commerciale plus intéressante et facile à manipuler que la forme active. C'est notamment le cas quand l'aminoacide se trouve sous forme de sel ou analogue. Il résulte de cela que, si on décide d'utiliser une forme commerciale de l'aminoacide qui est différente de l'aminoacide lui-même, l'homme du métier doit calculer l'équivalence en poids, la teneur active réelle en aminoacide. Cette teneur active peut, par exemple, représenter un certain pourcentage de la teneur en forme active, appartenant au mélange de composés de départ.
Il est en outre important de préciser que, dans le cadre de la présente invention, les teneurs s'expriment en % en poids du cœur de granulé ou, selon les cas, en % en poids du granulé lui-même.
Le cœur de granulé comprend en outre au moins un agent liant fusible. L'agent liant fusible est sélectionné dans le groupe consistant en les cires de polyéthylène glycol, les paraffines, les huiles ou les graisses, les acides gras ayant de 10 à 32 atomes de carbone, les esters et les alcools correspondants, et les di et triesters correspondants. A titre indicatif, il peut notamment s'agir de l'acide stéarique. On peut également citer le Précirol® et le Compritol®.
Les cœurs de granulés selon la présente invention comprennent également au moins un agent plastifiant. Celui-ci est préférentiellement choisi parmi la cellulose ou ses dérivés, et notamment l'éthylcellulose. Les cœurs de granulés de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils comprennent un amidon. Par "amidon", on entend tout polysaccharide formé de l'association de deux polymères : l'amylose et l'amylopectine. Selon la présente invention, l'amidon peut se trouver sous forme de poudre ou sous forme d'empois. A titre indicatif, il peut s'agir d'amidon natif de blé, d'amidon natif de maïs, d'amidon natif de riz ou de fécule de pomme de terre. Il peut également s'agir des mêmes amidons traités physiquement, par exemple prégélatinisés.
On peut également ajouter aux cœurs de granulés un agent délitant qui accélère Ia désintégration du comprimé dans le tractus digestif. Il peut notamment s'agir de talc, de silice, de carbonate, de polyphosphate, par exemple de Na2O, CaO, P2O5 ou de AI2O3.
Les cœurs peuvent en outre comprendre un autre principe actif ou plusieurs autres, cela en sus de l'aminoacide hydrophile présent à une teneur active supérieure ou égale à 60% en poids.
Par "autre principe actif", on entend toutes substances possédant une activité physiologique établie chez l'animal. Entrent notamment dans la catégorie de principe actif selon l'invention les compléments alimentaires. Les compléments alimentaires pour animaux sont des produits destinés à être ingérés, en complément de l'alimentation courante, afin de pallier l'insuffisance des apports journaliers en certains composés. Il est par exemple connu, de manière générale, de complémenter les rations alimentaires des animaux d'élevage avec des principes actifs, de manière à augmenter la performance zootechnique des animaux élevés. Il peut notamment s'agir de vitamines, de sels minéraux, d'acides aminés, d'oligo-éléments, d'hormones ou d'antibiotiques.
De manière avantageuse, ledit autre principe actif est un aminoacide. A titre indicatif, on peut citer la méthionine, le tryptophane ou l'acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutanoïque (hydroxy-analogue de méthionine) qui a l'avantage de se présenter sous forme liquide, ce qui facilite son utilisation par les sociétés productrices d'aliments. On peut également citer les sels et esters de ces composés.
Ledit autre principe actif est préférentiellement présent à une teneur active très faible, inférieure ou égale à 1 % en poids du cœur de granulé. De manière avantageuse, la présente invention concerne également un cœur de granulé dans lequel les principes actifs, c'est-à-dire l'aminoacide hydrophile et éventuellement au moins un autre principe actif, sont présent à une teneur active supérieure à 64% en poids du cœur de granulé.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, l'aminoacide hydrophile est présent à une teneur active supérieure ou égale à 64% en poids du cœur de granulé.
Les cœurs de granulés sont classiquement obtenus par un procédé d'extrusion par voie fondue. Ce procédé est complètement décrit dans le brevet FR 2 663 818.
Les ingrédients sont d'abord mélangés puis malaxés.
Il est possible, selon la présente invention, que le procédé de préparation des cœurs de granulés comporte une étape préalable de cobroyage à sec des ingrédients avant extrusion, ledit cobroyage étant préférentiellement réalisé à une température au plus égale à 50°C.
Par "broyage", on entend plus particulièrement l'action mécanique qui consiste à réduire les ingrédients de départ à une dimension déterminée. Le terme "cobroyage" implique le broyage de plusieurs ingrédients en même temps. Le cobroyage est donc réalisé "à sec", c'est- à-dire que tous les ingrédients se trouvent sous forme sèche, le plus souvent sous forme de poudre. Pour réaliser le cobroyage selon la présente invention, il n'est pas nécessaire d'ajouter un ingrédient liquide au mélange, ou de mettre l'un des ingrédients, ou leur totalité, en solution. Le cobroyage des ingrédients nécessite l'emploi d'un broyeur, qui peut notamment être choisi parmi les broyeurs à couteaux, à rotor, à barres, à grilles, à disques ou à billes. Le choix du broyeur est principalement fonction de la granulométrie du produit broyé attendue.
Il est également possible, selon la présente invention, d'ajouter de l'eau au mélange après broyage et avant extrusion. A titre indicatif, on ajoute moins de 10% en poids du mélange avant extrusion d'eau. De manière préférée, on ajoute entre 3 et 5% en poids du mélange avant extrusion d'eau. Ainsi, les cœurs de granulés obtenus à l'issue du procédé sont en outre susceptibles de contenir une certaine quantité d'eau. La masse à extruder est ensuite forcée à travers une extrudeuse, de préférence monovis ou bivis, munie d'une ou plusieurs filières présentant des orifices du diamètre du granulé désiré.
La composition avantageuse des coeurs de granulé selon la présente invention permet un meilleur débit d'extrusion ou "extrudabilité" (voir exemples).
Après extrusion, les joncs subissent une étape de sphéronisation dont l'objet est de rendre les joncs parfaitement sphériques, sans irrégularité ou aspérité de surface (le plus lisse possible). II est en outre important de préciser que la qualité de l'étape d'enrobage qui suit, et donc de la protection du principe actif, réside principalement dans l'étape de sphéronisation.
Dans une étape subséquente, les cœurs de granulé sphéronisés sont enrobés de manière à obtenir des granulés protégés.
La présente invention concerne également un granulé d'aminoacide hydrophile qui comprend :
- un cœur tel que ci-dessus défini, et
- un enrobage protégeant le ou les principes actifs contre la dégradation dans le rumen des ruminants.
Il est en outre important de préciser que, dans le cadre de la présente invention, les teneurs s'expriment en % en poids du cœur de granulé ou, selon les cas, en % en poids du granulé lui-même. De par la présence de l'enrobage, ce pourcentage diffère du pourcentage en poids du cœur de granulé et l'homme du métier doit alors calculer ce nouveau pourcentage.
Dans le cas d'un aminoacide hydrophile présent à une teneur active supérieure ou égale à 60% en poids du cœur de granulé et dans l'hypothèse d'un enrobage représentant 15% en poids du granulé, le principe actif hydrophile est présent, de manière équivalente dans le granulé lui-même, à une teneur active supérieure ou égale à 51 % en poids du granulé.
La présente invention couvre, de manière avantageuse, une teneur active en aminoacide hydrophile supérieure ou égale à 64% en poids du cœur de granulé, ou sous le même hypothèse que précédemment (c'est-à-dire un enrobage représentant 15% en poids du granulé), à une teneur active supérieure à 54,4% en poids du granulé.
Egalement, ledit autre principe actif est préférentiellement présent à une teneur active très faible, inférieure ou égale à 1 % en poids du cœur de granulé.
Dans l'hypothèse d'un enrobage représentant 15% en poids du granulé, ledit autre principe actif est présent, de manière équivalente, à une teneur active inférieure ou égale à 0,85% en poids du granulé lui-même.
L'étape d'enrobage se déroule conformément à l'enseignement décrit dans les brevets EP 462 015 et EP 447 298, par une composition à base de polymère pH sensible. Cette composition présente de nombreux avantages et notamment elle n'est pas être dégradée dans le rumen mais elle est libérable dans la caillette et/ou l'intestin. Le procédé d'enrobage comprend une première étape de polymérisation de monomères en émulsion aqueuse, une seconde étape de préparation de l'émulsion d'enrobage et une troisième étape de dépôt de ladite émulsion aqueuse sur les cœurs de principe actif.
A titre indicatif, les polymères pH sensibles, dont la préparation est réalisée par polymérisation en émulsion aqueuse, sont choisis parmi :
- les polyvinyl acétals d'esters acétylacétiques substitués par des groupes azotés dialkylés tels que le groupe diéthylamino,
- les copolymères du styrène ou de l'acétonitrile avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine, et - les sels de chitosane.
On utilise de préférence le copolymère à base de styrène et de vinyl-2-pyridine.
Le polymère est préparé par mise en contact du ou des monomères en présence d'un agent surfactant et d'un initiateur de polymérisation.
Les agents surfactants sont de préférence choisis parmi les sels alcalins d'acides gras, par exemple le sel de sodium de l'acide oléique et le sel de sodium de l'acide stéarique.
L'initiateur de polymérisation est choisi parmi les initiateurs solubles utilisés classiquement dans les procédés en émulsion, par exemple le persulfate de sodium. Le pH au cours de la polymérisation est de préférence fixé entre 10 et 14.
Une fois l'émulsion aqueuse réalisée, on prépare l'émulsion d'enrobage. On utilise alors, de préférence, comme composition d'enrobage une émulsion aqueuse contenant le polymère pH sensible obtenu à l'étape précédente, et une substance hydrophobe.
La substance hydrophobe est notamment choisie parmi les acides gras contenant 12 à 22 atomes de carbone, leurs esters (mono, di et triesters notamment) et leurs sels. Il peut notamment s'agir de l'acide stéarique.
L'émulsion aqueuse peut également contenir des additifs tels que des agents antistatiques, des fongicides, des agents plastifiants, des colorants, des agents d'appétence, par exemple des additifs olfactifs, et des agents émulsifiants complémentaires. L'émulsion est ensuite déposée sur les cœurs à enrober. Par exemple, cette émulsion est pulvérisée sur les granulés de principe actif.
La qualité des extrudats est évaluée par un test de friabilité. Le test de friabilité est effectué sur un appareil Sotax Friabilitor USP F1 avec 10 g d'extrudats pendant 5 min à 50 rpm. La friabilité est donnée par la formule suivante : (poids initial - poids de joncs récupérés à l'issue du test) / poids initial.
Les granulés de principe actif de la présente invention présentent de nombreux avantages. Parmi ceux-ci, et comme cela figure à la lecture des exemples qui suivent, figurent notamment des taux de protection et des taux de libération améliorés vis-à-vis des granulés ne contenant pas avantageusement d'amidon ou dérivés.
Les conditions des tests pratiqués pour déterminer les taux de protection et de libération des principes actifs dans les granulés de la présente invention sont les suivantes :
- Taux de libération (test in vitro)
II est représenté par la fraction centésimale du principe actif dissous à partir de la forme protégée, après un séjour de 2 heures sous agitation dans un milieu aqueux maintenu à pH 2 (sulfate de potassium et acide sulfurique 2N pour ajuster en permanence le pH à 2) et 400C, dans des conditions standardisées.
A titre indicatif, le taux de libération de granulés contenant de la méthionine est mesuré dans ces conditions par iodométrie, tandis que celui de la lysine est mesuré par argentimétrie. De manière générale, on utilise l'HPLC ou toutes autres méthodes chromatographiques (échangeur d'ions notamment).
- Taux de protection (test in vitro)
II représente la fraction centésimale de l'acide aminé non libéré à partir de la forme protégée, après un séjour de 24 heures sous agitation dans une solution tampon à pH 6,0 (acide phosphorique/phosphate dipotassique) et 400C, dans des conditions standardisées. A titre indicatif, le taux de protection de granulés contenant de la méthionine est mesuré dans ces conditions par iodométrie, tandis que celui la lysine est mesuré par argentimétrie. De manière générale, on utilise l'HPLC ou toutes autres méthodes chromatographiques (échangeur d'ions notamment). On en déduit le taux de protection par différence (différence entre quantité de principe actif introduit et quantité de principe actif libéré).
L'apparence des granulés, plus particulièrement leur taille et leur forme, est très importante.
Le choix de la taille des granulés dépend directement de l'application zootechnique. Elle est généralement imposée par des raisons physiologiques, par exemple pour éviter le processus de remastication chez les ruminants.
Les coeurs de granulés sphéronisés doivent être ronds, sphériques et sans aspérités (le plus lisse possible), de manière à ce que l'étape d'enrobage se déroule dans les meilleurs conditions, et à ce que le principe actif soit correctement et uniformément protégé.
Les figures 1 à 4 sont des photographies de cœurs de granulé et granulés :
- La figure 1 représente des cœurs de granulés de lysine sans amidon.
- Comparativement à la figure 1 , la figure 2 représente des cœurs de granulés de lysine avec amidon, tels qu'obtenus selon la présente invention.
- La figure 3 représente des granulés de lysine sans amidon. - Comparativement, la figure 4 représente des granulés de lysine avec amidon, tels qu'obtenus selon la présente invention.
La granulométrie des granulés est également une caractéristique industrielle importante. Avantageusement, les granulés de la présente invention présentent un diamètre de 1 à 3 mm et une longueur de 1 à 5 mm.
Les exemples ci-dessous et tableaux permettront de mettre en évidence certains avantages et caractéristiques de la présente invention.
Exemple 1 : Granulés de lysine sans amidon
Le matériel utilisé pour préparer les coeurs de granulés et granulés de lysine sans amidon est le suivant :
- un mélangeur Bόhle à cuve cylindro-conique tournante modèle LM 40 ;
- un broyeur de laboratoire Retsch à grille ;
- une extrudeuse Bivis Haake Rheomex TW 100 configurée avec 2 vis cόntrarotatives (diamètre 19,7 mm et longueur 331 mm) et une filière à 9 trous (2 mm de diamètre) ;
- un sphéroniseur "Wyss-Probst engineering" (cuve de 300 x 100 mm) avec circulation d'huile thermostatée dans la double enveloppe ; et
- un mini lit fluide UniGlatt (cuve de 2 L équipée d'une buse "Wϋrster").
Le test de friabilité est effectué sur un Sotax friabilator USP F1 avec 10 g d'extrudats pendant 5 min à 50 rpm.
Les conditions opératoires sont les suivantes :
800 g de chlorhydrate de lysine, 180 g d'acide stéarique et 20 g d'éthylcellulose sont introduits dans la cuve du mélangeur Bôhle, et mélangés pendant 15 min à 50 rpm. Ce mélange est ensuite broyé sur grille 1 mm à vitesse 1 . La granulométrie du mélange sortie broyeur laboratoire est telle que l'on a une poudre avec 50% de particules < 50 μm et moins de 10% de particules > 200 μm.
En sortie de broyeur, le mélange obtenu est réhomogénéisé au mélangeur Bôhle pendant 15 min toujours à 50 rpm.
Ce mélange est introduit via une trémie dans l'extrudeuse Bivis dont les températures des 3 tronçons ont été préalablement réglées à : - 720C dans le compartiment alimentation ;
- 780C dans le compartiment intermédiaire ; et
- 800C dans le compartiment avant filière. Le débit d'extrusion est d'environ 1 kg/h.
Les extrudats obtenus sont coupés à une longueur de 2 mm. Ils sont ensuite caractérisés en terme de friabilité. La friabilité des extrudats est mesurée : elle est comprise entre 1 ,5 et 2%.
Les extrudats sont ensuite sphéronisés à 500 rpm, pendant 8 min et à 900C puis tamisés entre 1 ,4 et 2,5 mm. Le rendement de cette opération est de 87%.
Les extrudats tamisés sont ensuite enrobés au moyen de l'émulsion préparée par agitation au polytron à une température comprise entre 75 et 90°C.
L'émulsion d'extrait sec 25% a la composition suivante :
- Acide stéarique : 20%
- Copolymère de vinyl-2-pyridine et de styrène à 20% d'ES : 24,96% - Eau : 55%
- Soude solide : 0,04%
Le débit de pulvérisation est de 10 g/min et le rendement de 98%.
Après dépôt de l'enrobant, les extrudats sont caractérisés en terme de taux de protection et de taux de libération de la lysine. Pour un taux d'enrobage de 14,6%, la teneur en lysine base est de 54,2%, le taux de protection mesuré in vitro varie entre 61 et 89%, et le taux de libération est de 95%.
Figure imgf000013_0001
Exemple 2 : granulés de lysine avec amidon de maïs
On reproduit l'exemple 1 avec le même appareillage mais en substituant une partie de l'acide stéarique par de l'amidon de maïs natif standard.
On mélange ainsi 800 g de chlorhydrate de lysine, 120 g d'acide stéarique, 60 g d'amidon de maïs standard et 20 g d'éthylcellulose.
Le mélange est cobroyé de façon identique à l'exemple 1 .
La granulométrie du mélange sortie broyeur laboratoire est telle que l'on a une poudre avec 50% de particules < 50 μm et moins de 10% de particules > 200 //m.
Le dosage en acide stéarique (moyenne de 13 mesures) donne 1 1 ,8% pour
12% théorique.
Le mélange est ensuite extrudé dans les conditions suivantes :
- 720C dans le compartiment alimentation ;
- 750C dans le compartiment intermédiaire ; et
- 780C dans le compartiment avant filière.
Le débit d'extrusion est d'environ 2 kg/h. Le débit d'extrusion est donc largement supérieur à celui de l'exemple 1 , dans lequel l'amidon n'est pas utilisé. En développant un couple identique, de part l'utilisation avantageuse de l'amidon de maïs, le débit d'extrusion est doublé. On peut donc envisager de doubler la productivité en utilisant de l'amidon. Ceci est un avantage de la présente invention. Les extrudats obtenus sont coupés à une longueur de 2 mm puis caractérisés en terme de friabilité.
La friabilité des extrudats est mesurée : elle est comprise entre 0,5 et 0,8%. La friabilité des extrudats comprenant de la lysine et de l'amidon est meilleure que celle des extrudats comprenant uniquement de la lysine (exemple 1 ), ce qui est un gage de qualité des extrudats obtenus.
Les extrudats sont ensuite sphéronisés à 500 rpm, pendant 6 min et à 9O°C puis tamisés entre 1 ,4 et 2,5 mm. Le rendement de cette opération est de 88%.
Deux taux d'enrobage respectivement de 15 et 16% ont été effectués sur ce lot d'extrudats. Le débit de pulvérisation est de 10 g/min et les rendements de 98 et 97%.
Les résultats de qualité produit sont reportés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000014_0001
Par comparaison avec l'exemple 1 , pour un taux d'enrobage équivalent (14,6% du poids du granulé), les granulés de lysine avec amidon de maïs présentent un taux de protection de 96%, largement supérieur à celui des granulés sans amidon (61 à 89%). Avec un taux d'enrobage supérieur (16,4% du poids du granulé), le taux de protection des granulés de lysine avec amidon passe à 99%.
Egalement, les granulés avec amidon présentent un taux de libération de 100%, contre 95% pour les coeurs de lysine sans amidon.
Exemple 3 : granulés de lysine avec amidon de blé On reproduit l'exemple 2 avec le même appareillage mais en remplaçant l'amidon de maïs par de l'amidon de blé.
On mélange ainsi 800 g de chlorhydrate de lysine, 120 g d'acide stéarique, 60 g d'amidon de blé et 20 g d'éthylcellulose. Le mélange est cobroyé dans les mêmes conditions que l'exemple 2 et extrudé dans les conditions suivantes
- 720C dans le compartiment alimentation ; - 750C dans le compartiment intermédiaire ; et
- 780C dans le compartiment avant filière.
Le débit d'extrusion est d'environ 1 ,4 kg/h. Le débit d'extrusion est donc supérieur à celui de l'exemple 1 , dans lequel l'amidon n'est pas utilisé.
Les extrudats obtenus sont coupés à une longueur de 2 mm puis caractérisés en terme de friabilité. La friabilité des extrudats est comprise entre 0,6 et 1 %.
Les extrudats sont ensuite sphéronisés à 500 rpm, pendant 7 min et à 900C puis tamisés entre 1 ,4 et 2,5 mm. Le rendement de cette opération sst de 85%.
Concernant l'enrobage, le débit de pulvérisation est de 10 g/min et le rendement est de 98 %.
Pour un taux d'enrobage de 14,6%, la teneur en lysine base est de 56,2%, le taux de protection mesuré in vitro est de 88%, et le taux de libération est de 100%.
Figure imgf000015_0001
Exemple 4 : granulés de lysine avec fécule de pomme de terre
On reproduit l'exemple 2 avec le même appareillage mais remplaçant l'amidon de maïs par de la fécule de pomme de terre.
On mélange ainsi 800 g de chlorhydrate de lysine, 120 g d'acide stéarique, 60 g de fécule de pomme de terre et 20 g d'éthylcellulose. Le mélange est cobroyé dans les mêmes conditions que l'exemple 2 et extrudé dans les conditions suivantes
- 730C dans le compartiment alimentation ;
- 750C dans le compartiment intermédiaire ; et
- 790C dans le compartiment avant filière.
Le débit d'extrusion est d'environ 1 ,5 kg/h. Le débit d'extrusion est donc lui aussi supérieur à celui de l'exemple 1 , dans lequel l'amidon n'est pas utilisé.
Les extrudats obtenus sont coupés à une longueur de 2 mm puis caractérisés en terme de friabilité.
La friabilité des extrudats est comprise entre 0,5 et 0,7%.
Les extrudats sont ensuite sphéronisés à 500 rpm, pendant 6 min et à 900C puis tamisés entre 1 ,4 et 2,5 mm. Le rendement de cette opération est de 89%.
Concernant l'enrobage, le débit de pulvérisation est de 10 g/min et le rendement est de 99 %.
Pour un taux d'enrobage de 14,6%, la teneur en lysine base est de 56,2%, le taux de protection mesuré in vitro est de 96%, et le taux de libération est de 100%.
Figure imgf000016_0001
Exemple 5 : granulés de lysine avec cellulose Arbocel
On reproduit l'exemple 2 avec le même appareillage mais en remplaçant l'amidon de maïs par de la cellulose Arbocel.
On mélange ainsi 800 g de chlorhydrate de lysine, 120 g d'acide stéarique, 60g de cellulose Arbocel et 20 g d'éthylcellulose. Le mélange est cobroyé dans les mêmes conditions que l'exemple 2 et extrudé dans les conditions suivantes :
- 73°C dans le compartiment alimentation ;
- 750C dans le compartiment intermédiaire ; et
- 750C dans le compartiment avant filière. Le débit d'extrusion est d'environ 0,5 kg/h. Le débit d'extrusion est inférieur à celui de l'exemple 1 , n'employant pas non plus d'amidon. La propriété avantageuse de l'amidon ou de ses dérivés sur le débit d'extrusion n'est pas reproduit ici.
Les extrudats obtenus sont coupés à une longueur de 2 mm puis caractérisés en terme de friabilité.
La friabilité des extrudats est comprise entre 1 ,5 et 2%. Elle est donc plus élevée que celle des extrudats qui comprennent de l'amidon (exemples 2,3 et 4).
Les extrudats sont ensuite sphéronisés à 500 rpm, pendant 6 min et à
900C puis tamisés entre 1 ,4 et 2,5 mm. Le rendement de cette opération est de 88%.
Concernant l'enrobage, le débit de pulvérisation est de 10 g/min et le rendement est de 98 %.
Pour un taux d'enrobage de 16,4 %, la teneur en lysine base est de
53,4%, le taux de protection mesuré in vitro est de 89%, et le taux de libération est de 100%.
Figure imgf000018_0001
Exemple 6 : granulés de lysine et de méthionine avec amidon de maïs
On reproduit l'exemple 2 avec le même appareillage mais en incorporant 0,35% de méthionine au détriment de l'acide stéarique.
On mélange ainsi 800 g de chlorhydrate de lysine, 3,5 g de méthionine, 1 16,5 g d'acide stéarique, 60 g d'amidon de maïs et 20 g d'éthylcellulose. Le mélange est cobroyé dans les mêmes conditions que l'exemple 2 et extrudé dans les conditions suivantes :
- 720C dans le compartiment alimentation ;
- 750C dans le compartiment intermédiaire ; et
- 780C dans le compartiment avant filière. Le débit d'extrusion est d'environ 1 ,6 kg/h.
Les extrudats obtenus sont coupés à une longueur de 2 mm puis caractérisés en terme de friabilité.
La friabilité des extrudats est comprise entre 0,4 et 0,6%. Leur densité apparente est comprise entre 0,62 et 0,64 g/cm3. La densité vraie calculée des granulés de 1 ,24 g/cm3.
Les extrudats sont ensuite sphéronisés à 500 rpm, pendant 8 min et à 900C puis tamisés entre 1 ,4 et 2,5 mm. Le rendement de cette opération est de 92%.
Concernant l'enrobage, le débit de pulvérisation est de 1 1 g/min et le rendement est de 96 %. Pour un taux d'enrobage de 15%, la teneur en lysine base est de 55%, le taux de protection mesuré in vitro est de 96%, et le taux de libération est de 100%.
Figure imgf000019_0001
Exemple 7 : granulés de lysine et de méthionine avec amidon de maïs
Le matériel utilisé est le suivant : - un mélangeur industriel à ruban de 3000 litres ;
- un broyeur à disques industriel Contraplex ;
- une extrudeuse bivis industrielle Clextral modèle Evolum 53 avec 2 vis corotatives (L/D = 24), 6 fourreaux régulés à 60, 80, 80, 80, 70, 700C de l'alimentation vers la filière, une filière droite deux fois 6 trous (longueur 12 mm, diamètre 2 mm, L/D = 6) et un couteau 4 lames ;
- un sphéroniseur Caleva 700 ; et
- un lit fluidisé cuve de 300 litres équipé au moyen de 5 buses en configuration top-spray.
Les extrudats sont donc préparés, sphéronisés et enrobés en utilisant du matériel industriel.
Le test de friabilité est effectué sur un Sotax friabilator USP F1 effectué avec 10 g d'extrudats pendant 5 min à 50 rpm.
Les conditions opératoires sont les suivantes :
1025 kg de mélange à 80% de chlorhydrate de lysine, 0,35% de méthionine, 1 1 ,65 % d'acide stéarique, 6% d'amidon de maïs et 2% d'éthylcellulose sont cobroyés. La granulométrie du mélange sortie broyeur est telle que l'on obtient une poudre avec 60% de particules ayant un diamètre inférieur à 50 μm et 5% de particules ayant un diamètre supérieur à 200 μm.
L'acide stéarique dosé dans le mélange est de 12,07% (pour 1 1 ,65% théorique).
Ce mélange sert à alimenter une extrudeuse industrielle fonctionnant à
60 kg/heure (vitesse de vis 200 rpm) et à une vitesse de coupe de 1800 rpm. Dans le même temps, on peut avantageusement ajouter un débit d'eau au compartiment amont de l'extrudeuse. Par exemple, ce débit peut être compris entre 5 et 10% du mélange (soit 3 à 6 kg/h pour un débit d'extrusion de 60 kg/h).
Le rendement d'extrusion, défini comme le % d'extrudats de longueur supérieure à 1 ,4 mm, est de 99%. La friabilité mesurée de ces extrudats est comprise entre 0,5 et 0,7%.
Leur densité apparente est de 0,62 g/cm3 et leur densité vraie calculée est de 1 ,24 g/cm3.
A la sortie de l'extrusion, les extrudats sont sphéronisés par batch de 25 kg. L'appareil industriel de diamètre 700 mm est réglé à 350 rpm pour une température d'extrudats de 900C. La durée de sphéronisation est de 12 min. Le rendement d'extrusion, défini comme le % de granulés compris entre 1 ,4 et 2,5 mm, est de 83%.
Les granulés sphéronisés sont ensuite enrobés dans les conditions suivantes :
Quantité de granulés sphéronisés chargés : 150 kg
Quantité d'enrobant pulvérisé 1 16,4 kg d'extrait sec à 25% soit 29,1 kg d'extrait sec
Débit réel de pulvérisation : 45 kg/h Quantité de granulés obtenus 178,8 kg Quantité théorique attendue : 179,1 kg Taux d'enrobage réel : 16,2% soit 3,2% de copo V2P/Styrène Bilan matière : 99,8%
Pour un taux d'enrobage de 16 %, la teneur en lysine base est de 51 ,2%, le taux de protection mesuré in vitro est de 94%, et le taux de libération est de 98%.
Figure imgf000021_0001
^
Figure imgf000022_0001
Abs. = Absent
Tableau 1 - Tableau récapitulatif des compositions des cœurs de granulés
Figure imgf000023_0001
Abs. = Absent
Tableau 2 - Tableau récapitulatif des caractéristiques des cœurs de granulés et granulés

Claims

REVENDICATIONS
1. Cœur de granulé destiné à l'alimentation animale comprenant :
- un aminoacide hydrophile présent à une teneur active supérieure ou égale à 60% en poids du cœur de granulé,
- au moins un agent liant fusible,
- au moins un agent plastifiant, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un amidon.
2. Cœur selon la revendication 1 , dans lequel l'aminoacide hydrophile est sélectionné dans le groupe consistant en la lysine, l'arginine, la tyrosine, leurs sels et esters.
3. Cœur selon la revendication 1 ou 2, comprenant un autre principe actif.
4. Cœur selon la revendication 4, dans lequel ledit autre principe actif est sélectionné dans le groupe consistant en la méthionine et l'acide 2-hydroxy-4-methylthiobutyrique.
5. Cœur selon la revendication 3 ou 4, dans lequel ledit autre principe actif est présent à une teneur active inférieure ou égale à 1 % en poids du cœur de granulé.
6. Cœur selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les principes actifs sont présents à une teneur active supérieure à 64% en poids du cœur de granulé.
7. Cœur selon la revendication 6, dans lequel l'aminoacide hydrophile est présent à une teneur active supérieure ou égale à 64% en poids du cœur de granulé.
8. Cœur selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'agent liant fusible est sélectionné dans le groupe consistant en les cires de polyéthylène glycol, les paraffines, les huiles ou les graisses, les acides gras saturés ou insaturés ayant de 10 à 32 atomes de carbone, les esters et les alcools correspondants et les di et tri esters correspondants.
9. Cœur selon la revendication précédente, dans lequel l'agent liant fusible est l'acide stéarique.
10. Cœur selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'agent plastifiant est sélectionné dans le groupe consistant en la cellulose et ses dérivés.
1 1 . Granulé d'aminoacide hydrophile destiné à l'alimentation animale comprenant :
- un cœur selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et
- un enrobage protégeant l'aminoacide hydrophile contre la dégradation dans le rumen des ruminants.
12. Procédé de préparation de cœurs de granulés ou granulés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou 1 1 , par extrusion, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : on mélange les ingrédients, on force la masse à extruder à travers une extrudeuse, de préférence monovis ou bivis, munie d'une ou plusieurs filières, de manière à obtenir des joncs, on sphéronise les joncs ainsi obtenus, et éventuellement, . on enrobe les cœurs de granulés ainsi obtenus, de manière à obtenir les granulés.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on effectue un cobroyage préalable des ingrédients avant de les mélanger.
14. Utilisation des granulés selon la revendication 1 1 pour nourrir les animaux d'élevage.
PCT/FR2005/003132 2004-12-15 2005-12-14 Granules de principe actif hydrophile WO2006064126A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007546112A JP2008524171A (ja) 2004-12-15 2005-12-14 親水性の有効成分の顆粒
EP05825967A EP1824347A1 (fr) 2004-12-15 2005-12-14 Granules de principe actif hydrophile
CN200580042014.9A CN101072514B (zh) 2004-12-15 2005-12-14 亲水活性成分的颗粒
BRPI0517040-0A BRPI0517040A (pt) 2004-12-15 2005-12-14 núcleo de gránulo e gránulo de aminoácido hidrofìlico destinados à alimentação de animais, processo para preparar núcleos de gránulo ou gránulos, uso do gránulo
US11/667,445 US20080044516A1 (en) 2004-12-15 2005-12-14 Granules of Hydrophilic Active Principle

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0413346A FR2879074B1 (fr) 2004-12-15 2004-12-15 Granules de principe actif hydrophile
FR0413346 2004-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006064126A1 true WO2006064126A1 (fr) 2006-06-22

Family

ID=34952599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/003132 WO2006064126A1 (fr) 2004-12-15 2005-12-14 Granules de principe actif hydrophile

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080044516A1 (fr)
EP (1) EP1824347A1 (fr)
JP (1) JP2008524171A (fr)
KR (1) KR20070094763A (fr)
CN (1) CN101072514B (fr)
AR (1) AR051715A1 (fr)
BR (1) BRPI0517040A (fr)
FR (1) FR2879074B1 (fr)
RU (1) RU2007121696A (fr)
TW (1) TW200631506A (fr)
WO (1) WO2006064126A1 (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10645945B2 (en) 2010-07-16 2020-05-12 Intercontinental Great Brands Llc Methods and devices for forming beverages from powders with enhanced dispersibility
IT201700021852A1 (it) * 2017-02-27 2018-08-27 Bioscreen Tech S R L Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione
IT201700021879A1 (it) 2017-02-27 2018-08-27 Bioscreen Tech S R L Composizione a rilascio controllato di sostanze fisiologicamente attive e processo per la sua preparazione
CN108836948B (zh) * 2018-06-11 2024-04-12 宁波西敦医药包衣科技有限公司 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5599164A (en) * 1979-01-24 1980-07-28 Jitsuken Doubutsu Chuo Kenkyusho Feed for germfree animal, and its preparation
US4696914A (en) * 1985-07-31 1987-09-29 Degussa Aktiengesellschaft Material for improving the fertility of mammals and process for its production
EP0351760A2 (fr) * 1988-07-19 1990-01-24 Mitsubishi Kasei Corporation Additif alimentaire destiné aus ruminants
EP0437388A1 (fr) * 1989-12-28 1991-07-17 Rhone-Poulenc Nutrition Animale Procédé d'incorporation dans des pellets de principes actifs protégés contre la dégradation dans la panse des ruminants
US5279832A (en) * 1991-01-15 1994-01-18 Degussa Ag Active-substance preparation for oral administration, especially to ruminants
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1177726A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Animal Nutrition S.A. Procédé de production de granules de méthionine
WO2002010208A1 (fr) * 2000-08-02 2002-02-07 Degussa Ag Sequences nucleotidiques codant pour le gene mete
US6500426B1 (en) * 1997-06-04 2002-12-31 Rudolf Carolus Maria Barendse Carbohydrate-based enzyme-containing granules for use in animal feed
EP1356811A1 (fr) * 2001-01-05 2003-10-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agents prophylactiques ou remedes contre l'arthrite
US20040115304A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-17 Frank Dubner Feesdstuffs additives containing L-lysine with improved abrasion resistance, and process for their production

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012535A (en) * 1974-09-03 1977-03-15 A. E. Staley Manufacturing Company Molasses impregnated bagasse pith animal feed
US4196187A (en) * 1977-09-02 1980-04-01 Eastman Kodak Company Rumen-stable pellets
US4416898A (en) * 1982-03-01 1983-11-22 Pharmuka Laboratoires Therapeutic uses of methionine
US4780315A (en) * 1985-11-25 1988-10-25 Eastman Kodak Company Rumen-stable pellets
JP2547995B2 (ja) * 1987-01-26 1996-10-30 昭和電工株式会社 反すう動物用粒剤及びその製造法
US6306427B1 (en) * 1989-12-28 2001-10-23 Rhone-Poulenc Nutrition Animale Pellets containing active ingredients protected against degradation in the rumen of ruminants
FR2659230A1 (fr) * 1990-03-08 1991-09-13 Rhone Poulenc Sante Procede d'enrobage par un polymere ph sensible de principes actifs.
FR2663207B1 (fr) * 1990-06-15 1993-04-30 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procede d'enrobage par un polymere ph sensible de principes actifs.
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
JPH0479844A (ja) * 1990-07-20 1992-03-13 Ajinomoto Co Inc 反芻動物用飼料添加剤
RU2096955C1 (ru) * 1991-03-01 1997-11-27 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Вододиспергируемая гранулированная пестицидная композиция, получаемая методом экструзии, и способ ее получения
US5190775A (en) * 1991-05-29 1993-03-02 Balchem Corporation Encapsulated bioactive substances
WO1993018667A1 (fr) * 1992-03-20 1993-09-30 Church & Dwight Company, Inc. Produits d'alimentation enrobes a base de sel d'un acide gras
NO177731C (no) * 1992-07-15 1999-03-22 Norsk Hydro As F¶rprodukt og fremgangsmÕte for fremstilling av samme
GB9306700D0 (en) * 1993-03-31 1993-05-26 British Textile Tech Method for encapsulating substances
US5540932A (en) * 1995-04-13 1996-07-30 Purina Mills, Inc. Extruded animal feed nuggets for ruminants
WO1998006385A1 (fr) * 1996-08-15 1998-02-19 Losan Pharma Gmbh Medicament a administration orale facile a avaler
US6238727B1 (en) * 1998-03-04 2001-05-29 Ajinomoto, Co., Inc. Ruminant feed additive composition and process for producing the same
US6337084B1 (en) * 1998-04-24 2002-01-08 Archer Daniels Midland Company Extrusion of amino acid animal feed supplements
US6942996B2 (en) * 2000-08-02 2005-09-13 Degussa Ag Isolated polynucleotide from Corynebacterium encoding a homocysteine methyltransferase
PL364054A1 (en) * 2001-05-23 2004-12-13 Hexal Ag Homogenised product for implants and microparticles
US6797291B2 (en) * 2002-01-09 2004-09-28 Balchem Corporation Stable hygroscopic compositions and methods for stabilizing hygroscopic ingredients
US6592908B1 (en) * 2002-09-23 2003-07-15 Albert Crum Nutritional or therapeutic compositions

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5599164A (en) * 1979-01-24 1980-07-28 Jitsuken Doubutsu Chuo Kenkyusho Feed for germfree animal, and its preparation
US4696914A (en) * 1985-07-31 1987-09-29 Degussa Aktiengesellschaft Material for improving the fertility of mammals and process for its production
EP0351760A2 (fr) * 1988-07-19 1990-01-24 Mitsubishi Kasei Corporation Additif alimentaire destiné aus ruminants
EP0437388A1 (fr) * 1989-12-28 1991-07-17 Rhone-Poulenc Nutrition Animale Procédé d'incorporation dans des pellets de principes actifs protégés contre la dégradation dans la panse des ruminants
US5279832A (en) * 1991-01-15 1994-01-18 Degussa Ag Active-substance preparation for oral administration, especially to ruminants
US6500426B1 (en) * 1997-06-04 2002-12-31 Rudolf Carolus Maria Barendse Carbohydrate-based enzyme-containing granules for use in animal feed
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2002010208A1 (fr) * 2000-08-02 2002-02-07 Degussa Ag Sequences nucleotidiques codant pour le gene mete
EP1177726A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Animal Nutrition S.A. Procédé de production de granules de méthionine
EP1356811A1 (fr) * 2001-01-05 2003-10-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agents prophylactiques ou remedes contre l'arthrite
US20040115304A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-17 Frank Dubner Feesdstuffs additives containing L-lysine with improved abrasion resistance, and process for their production

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 004, no. 151 (C - 028) 23 October 1980 (1980-10-23) *
See also references of EP1824347A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008524171A (ja) 2008-07-10
CN101072514A (zh) 2007-11-14
FR2879074A1 (fr) 2006-06-16
US20080044516A1 (en) 2008-02-21
BRPI0517040A (pt) 2008-09-30
TW200631506A (en) 2006-09-16
RU2007121696A (ru) 2009-01-27
KR20070094763A (ko) 2007-09-21
CN101072514B (zh) 2014-11-19
EP1824347A1 (fr) 2007-08-29
AR051715A1 (es) 2007-01-31
FR2879074B1 (fr) 2007-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1253075A (fr) Compositions pour l&#39;enrobage des additifs alimentaires destines aux ruminants et additifs alimentaires ainsi enrobes
JP2650498B2 (ja) 飼料用ビタミンｃ被覆製剤、その製造方法および用途
EP0077264B1 (fr) Nouvelle composition pour l&#39;enrobage des aliments et des médicaments et granulés ainsi enrobés
EP2988608A1 (fr) Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire
EP3206508A1 (fr) Compositions pour la libération multiphasée, échelonnée ou prolongée d&#39;une substance active
WO2006064126A1 (fr) Granules de principe actif hydrophile
EP0437388B1 (fr) Procédé d&#39;incorporation dans des pellets de principes actifs protégés contre la dégradation dans la panse des ruminants
EP1833307B1 (fr) Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion
EP0206890B1 (fr) Produit pour l&#39;alimentation des ruminants et sa préparation
EP0447297A1 (fr) Procédé d&#39;enrobage par de la zeine de principes actifs
CN104394706A (zh) 含有生物学活性物质的组合物
JPS59198946A (ja) 飼料添加剤
US20220211076A1 (en) Additive composition for ruminant feeds
JP2013184888A (ja) 被覆粒子
KR101812520B1 (ko) 개선된 약제학적 스타터 펠렛
EP3233060B1 (fr) Libération maîtrisée de substances actives
FR3002735A1 (fr) Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire
CN111148435A (zh) 改善反刍动物中氮利用的组合物和方法
JPH01296953A (ja) ビタミンｃ組成物、それを添加した飼料およびその製造方法
FR2575040A1 (fr) Nouvelles compositions pour l&#39;enrobage des additifs alimentaires destines aux ruminants et additifs alimentaires ainsi enrobes
FR3054776A1 (fr) Produit multicouches destine a l’administration orale et a la liberation controlee de plusieurs substances actives differentes dans le systeme digestif d’un animal de rente
JPH0223835A (ja) 反すう動物飼育用生理活性物質の被覆剤および反すう動物飼料の添加物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005825967

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580042014.9

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2563/CHENP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007546112

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11667445

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077015485

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007121696

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005825967

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11667445

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0517040

Country of ref document: BR