Überwachungssystem zur Überwachung von biotechnischen Produktionsanlagen
Die Erfindung betrifft ein Überwachungssystem und ein
Verfahren zur Überwachung von biotechnischen Produktions- anlagen sowie eine Verwendung des Überwachungssystems .
Damit sichergestellt werden kann, dass alle Chargen einer biotechnischen Produktionsanläge die gleichen Qualitäts- merkmale aufweisen muss eine möglichst genaue Überwachung der gesamten Produktionsanlagen gewährleistet werden. Dies gilt im besonderen Maße auch für Fermentationsanla¬ gen.
Fermentationsanlagen sind in der Regel sterilisierbare Rührkessel zur Gewinnung von Mikroorganismen und Human¬ zellen mit einem Arbeitsvolumen von im Normalfall 30 L bis 100 m3. Sie weisen üblicherweise einen komplexen un- übersichtlichen Aufbau, mit aufwendigen Installationen,
Rohren, Verschraubungen, Ventilen, Wärmeaustauschern etc. auf. Fermentationsanlagen dienen zur Herstellung von bio¬ technischen oder biologischen Produkten, wie zum Beispiel pharmazeutischen Proteinen, Aminosäuren, Enzymen.
Eine Anlage besteht beispielsweise aus zwei Startfermen- tern von je 10 L Arbeitsvolumen, zwei Impffermentern von 200 L und einem Produktionsfermenter vom 8000 L. Im Falle einer Störung oder Kontamination ist die gesamte Kaskade betroffen. Dies hat seinen Grund darin, dass zum Beimpfen eines Kessels stets ein gewisses minimales Animpfvolumen von ca. 5% bis 15% des Gesamtvolumens erforderlich ist.
Die Validierung einer solchen Kaskade oder eines einzel- _nen Fermentexs geschieht .durch Testläuf-e -in -mona-fcüchen oder halbjährlichen Abständen indem nachgewiesen wird,
dass zuvor bewusst eingebrachte Fremdkeime sicher abgetö¬ tet werden.
Weiterhin ist eine Temperaturüberwachung an bestimmten Punkten der Anlage mit einem Soll/Ist Vergleich sowie ei¬ ne Funktionsüberwachung wichtiger Komponenten (Aus/Ein) üblich. Allerdings ist es bisher nicht möglich eine schleichende Veränderung einer bestimmten Anlagenkompo¬ nente, zum Beispiel das Poröswerden von Dichtungen sofort und zweifelsfrei zu detektieren. In der Regel werden Mes¬ sungen nur vereinzelt und häufig nur im Bereich des Kes¬ sels aufgezeichnet, um dort die Betriebsparameter nachzu¬ weisen.
Als nachteilig und als häufige Ursache von Störungen hat sich die Belastung von Dichtungsteilen durch rasche Tem¬ peraturänderungen mit den Betriebszyklen, die Belastung von Wellendurchführungen (Gleitringdichtungen) durch Ste¬ rilisation mit Dampf und damit fehlender Schmierung, Al- terungsprozesse an Dichtungselementen und Membranen der Ventile erwiesen. Weiterhin ist es schwierig, den Nach¬ weis eines kontaminierenden Organismus unter 109 Organis¬ men zu erbringen.
Die Überwachung und Dokumentation des störungsfreien und zuverlässigen Betriebs der Fermenteranlage (Monito¬ ring) erweist sich in der Praxis als schwierig, obwohl diese in der bisherigen Bau- und Betriebsweise seit Jahr¬ zehnten gebaut und betrieben werden. Beispielsweise ist der Nachweis von Leckagen durch Alterung von Ventilmemb¬ ranen schwierig. Verlustwasser tritt über Kondensatablei- ter als Kondensat aus und verschwindet im Leitungssystem ohne dass es bemerkt werden kann. Der Nachweis durch Bi¬ lanzierung Input-Output etc., ist durch die wechselnden Betriebszustände praktisch nicht durchführbar.
Ein Defekt wird erst erkannt, wenn größere Volumina aus¬ getreten sind bzw. fehlen, Betriebstemperaturen nicht er¬ reicht werden und damit langandauernde zeitlich Verzöge¬ rungen auftreten, Kontaminationen durch Fremdorganismen oder Verunreinigungen im Produkt auftreten. In der Konse¬ quenz treten häufig Fehlchargen auf, betroffen sind dabei immer mehrere Anlagen, die hintereinander geschaltet sind. Fehlchargen treten zum Teil in jedem 10. bis 20. Ansatz auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Störungen in biotechnischen Produktionsanlagen frühzeitig zu detektie- ren.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch ein
ÜberwachungsSystem aus Sensoren, die im und/oder am Reak¬ tionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage angebracht sind, mindestens einem Mess- umformer und einem Rechner gelöst. Ein solches Überwa- chungssystem ermöglicht es, Messdaten an verschiedenen Stellen der Produktionsanlage durch Sensoren zu messen. Die gemessenen Daten werden dann an Messumformer und von dort an einen Rechner geleitet, der die Auswertung vor¬ nimmt.
In der Biotechnologie werden häufig Fermenter eingesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Reaktionsbehälter ein Fermenter. Fermenteranlagen be¬ dürfen einer erhöhten Sorgfalt in der Reinigung und Ste- rilisation. Dies betrifft nicht nur den Fermenter selbst, sondern das gesamte System der Fermenteranlage. Die Lei¬ tungen einer Fermenteranlage werden sterilisiert, indem während der Betriebsphase („Sterilisation") Dampf von 150 0C aufgegeben wird, der die Leitungen und das Zuluft- filter durchströmt und über einen Kondensatabscheider austritt. Undichte Ventile oder Dichtungen an Verbindun-
gen führen zum Austritt von Dampf oder Flüssigkeit und damit zu einer Temperaturveränderung am Ort der defekten Installation. Dieses Geschehen wird von den Sensoren ge¬ messen und die Messdaten von Messumwandlern an einen Rechner weitergeleitet, der eine Auswertung der Messdaten vornimmt.
Leckagen an der Produktionsanläge können unterschiedliche Effekte auslösen, welche durch die verschiedensten Arten von Sensoren festgestellt werden. Bevorzugt sind die Sen¬ soren Temperatur-, Druck-, Geräusch- und/oder Vibrations- sensoren. Es sind aber auch andere Arten von Sensoren vorstellbar, die in der Lage sind Unregelmäßigkeiten der Produktionsanlage aufzuspüren.
Undichtigkeiten können an den unterschiedlichsten Stellen in den Rohrleitungen oder dem Reaktionsbehälter selbst auftreten. Vorzugsweise sind daher die Sensoren vor und/oder hinter Ventilen, Gleitringdichtungen von Wellen- durchführungen (von Rührwerken, Schaumzerstörern und Pum¬ pen) und/oder Verbindungen zwischen zwei Produktionsanla¬ geteilen angebracht. Besondere Schwachstellen in einer Produktionsanlage sind Gleitdichtungen, die sehr stark mechanisch beansprucht werden. Hier kann es leicht zum Austritt von Substanzen aus der Anlage kommen. Ein sol¬ cher Austritt könnte von einem Sensor frühzeitig aufge¬ spürt werden, so dass geeignete Gegenmaßnahmen vor¬ genommen werden können.
Bevorzugt sind die Sensoren an mindestens 10 Stellen und besonders bevorzugt an mindestens 30 Stellen der Produk¬ tionsanlage angebracht. Je mehr Sensoren an der Produkti¬ onsanlage angebracht sind, um so mehr Messdaten können aufgenommen und vom Rechner verarbeitet werden. Je mehr Messdaten dem Rechner,vorliegen, desto genauer ist Über¬ wachung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfin¬ dung ist das Oberwachungssystem in einer Produktionsanla¬ ge integriert oder an einer Produktionsanlage fixierbar. Für größere Anlagen bietet es sich an, das Überwachungs- system gleich beim Aufbau der Produktionsanlage fest zu installieren. Kleinere Fermentationsanlagen, wie sie zum Beispiel in Laboren verwendet werden, sind aus kleinen Laborgeräten zusammengebaut und werden häufig verändert. Für solche Anlagen empfiehlt es sich, das Überwachungs- system auf der Fermentationsanlage zu fixieren. Die Sen¬ soren können durch klammern, kleben oder verschrauben mit der Fermentationsanlage verbunden werden.
Des Weiteren wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren gelöst, bei dem im und/oder am Reak¬ tionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage angebrachte Sensoren physikalische Da¬ ten über die Betriebszustände der Produktionsanlage auf- zeichnen und Veränderungen der gemessenen Werte in Abhän¬ gigkeit von der Zeit und dem Betriebsstatus auswerten. Durch die Sensoren werden Messungen vorgenommen, die an einen Messumformer weitergeleitet werden.
Bevorzugt wertet ein Rechner die Messdaten aus. Durch den Rechner werden die Veränderungen der Messwerte in Abhän¬ gigkeit von der Zeit und vom Betriebsstatus (Sterilisati¬ on, Fermentation, Reinigung etc.) gespeichert und fort¬ laufend mit früher aufgezeichneten Messdaten verglichen. Dieser Vergleich, speziell der Funktionen mit früheren
Messdaten, ermöglicht eine Aussage zum Status der Anlage. Keine Abweichung bedeutet, dass die Produktionsanlage bzw. die Fermentationsanlage normal funktioniert. Starke Abweichungen bedeuten dagegen eine Störung, eine geringe- re Abweichung weist auf Veränderungen und Trends, zum
Beispiel durch beginnenden Verschleiß, Verschmutzung oder Belagbildung hin.
Die Sensoren messen vorzugsweise die Temperatur, den Druck und/oder die Vibration in und/oder an der Produkti¬ onsanlage. Je nach Anwendung, können jedoch auch andere Parameter gemessen werden.
Bevorzugt wandeln Messumformer laufend die Messwertsigna- Ie der Sensoren um und geben sie an einen Rechner weiter.
Der Rechner nimmt vorzugsweise eine Datenaufzeichnung vor, errechnet die Veränderung in Abhängigkeit von der Zeit und vom Betriebszustand, vergleicht diese Messdaten mit Messdaten früherer Messungen und zeigt Abweichungen auf. Da im Rechner die Position eines jeden Sensors be¬ kannt ist, ist es ihm auch möglich festzustellen, von welchem Sensor abweichende Messwerte geliefert werden. Somit ist es dem Rechner möglich, die Position der Stö- rung oder beginnenden Verschmutzung zu lokalisieren und anzuzeigen.
Weiterhin wird die Aufgabe der Erfindung durch eine Ver¬ wendung des ÜberwachungsSystems zur gleichzeitigen Über- wachung einer oder mehrerer Produktionsanlagen gelöst.
Durch die Rechnersteuerung ist es möglich, mehrere Pro¬ duktionsanlagen bzw. Fermentationsanlagen durch ein Über¬ wachungssystem zu überwachen. Dies ermöglicht eine Steue¬ rung, bei der eine Störung einer Produktionsanlage eine weitere Produktionsanlage, die zum Beispiel Folgeprodukte herstellt, stoppt.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine Verwendung des ÜberwachungsSystems zur gleichzeiti- gen Überwachung von mehreren Reaktionsbehältern in einer
Produktionsanlage gelöst. Dies ermöglicht es mehrere Re-
aktionsbehälter, zum Beispiel Fermenterkessel, nicht al¬ lein, sondern als Teil einer Kaskade aus mehreren Kessel zu betreiben und gleichzeitig zu überwachen.
Die Informationen, die durch das Überwachungssystem ge¬ liefert werden ermöglichen eine laufende Überwachung und ein spezifisches Auffinden eventueller Störungen sowie den Nachweis, dass die Anlage im Rahmen des Produktions¬ prozesses funktioniert.
Weiterhin wird die Erfindung durch eine Verwendung des Überwachungssystems zur Überprüfung der Porosität von Rohrsystemen, Reaktionskesseln, Dichtungen und Ventilen gelöst. Das Überwachungssystem der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil, dass Leckagen oder Alterungsprozesse während des Betriebs der Produktionsanläge bzw. Fermenta¬ tionsanlage überprüft werden können. So ist es möglich durch Sensoren den Austritt von Substanzen aus der Pro¬ duktionsanlage zu detektieren, indem die mit dem Austritt an dieser Stelle verbunden Änderung der Umgebungsbedin¬ gungen gemessen werden. Eine Leckage, zum Beispiel von Dampf, führt zu einer Veränderung der Temperatur und der Feuchtigkeit der Umgebung. Diese Zustände lassen sich mit Sensoren messen und durch einen Messumformer in für einen Rechner auswertbare Messdaten umwandeln. Dieser kann dann die mögliche Leckage orten und Gegenmaßnahmen treffen. Gegenmaßnahmen könnten das Herunterfahren der Produkti¬ onsanlage, die Veränderung der Produktionsbedingungen o- der eine einfache Informationsausgabe sein.
Mit heutigen Sensoren können bereits sehr geringe Mengen an zu detektierenden Stoffen aufgespürt werden. Dies er¬ möglicht es, sehr kleine Unregelmäßigkeiten, die durch beginnende Verschmutzung oder Haarrisse verursacht wer- den, frühzeitig zu erkennen.
Somit stellt das ÜberwachungsSystem der vorliegenden Er¬ findung ein flexibles und effektives System zu Überwa¬ chung von Produktionsanlagen dar, das als Indikator für Störungen oder Alterungserscheinungen genutzt werden kann.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand einer Figur näher erklärt. Im einzelnen zeigt
Figur 1 ein Schema einer Produktionsanlage mit einem erfindungsgemäßen ÜberwachungsSystem.
Die Figur 1 zeigt das Schema einer sterilisierbaren Zu- luftleitung für einen Bioreaktor. Die schwarzen Pfeile markieren die Positionen für mögliche Sensoren, in diesem Fall Thermosensoren. Neben den durch schwarze Pfeile ge¬ kennzeichneten Positionen ist es jedoch auch möglich, weitere Sensoren an oder in der Zuluftleitung und/oder an oder in dem Fermenter 1 anzubringen.
Bei der hier exemplarisch dargestellten Produktionsanlage 2_ wird an der Position A Dampf, in der Position B Stick¬ stoff (N2) und in der Position C Luft beziehungsweise Sauerstoff (Luft / O2) in das System geleitet. Der in die Produktionsanlage 2 eingeleitete Dampf wird, in der Posi- tion A, über einen Zuluftfilter 3 in das System einge¬ bracht. Der Durchfluss an Stickstoff und Luft / Sauer¬ stoff in der Zuluftleitung kann dabei durch einen FIC 4 geregelte werden.
In den mit dem Bezugszeichen D gekennzeichneten Positio¬ nen der Figur 1 wird Kondensat aus der Produktionsanlage 2 abgeführt.