DE102004055647A1

DE102004055647A1 - Überwachungssystem zur Überwachung von biotechnischen Produktionsanlagen

Info

Publication number: DE102004055647A1
Application number: DE200410055647
Authority: DE
Inventors: Franz Wildenauer
Original assignee: TECHNISCHE FACHHOCHSCHULE WILDAU
Current assignee: TECHNISCHE FACHHOCHSCHULE WILDAU
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2006-05-24
Also published as: WO2006050721A1

Abstract

Überwachungssystem zur Überwachung von biotechnischen Produktionsanlagen, bestehend aus Sensoren, die im und/oder am Reaktionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage angebracht sind, und einem Rechner. DOLLAR A Das Überwachungssystem kann gleichzeitig eine oder mehrere Produktionsanlagen sowie mehrere Reaktionsbehälter in einer Produktionsanlage überwachen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Überwachungssystem und ein Verfahren zur Überwachung von biotechnischen Produktionsanlagen sowie eine Verwendung des Überwachungssystems.
Damit sichergestellt werden kann, dass alle Chargen einer biotechnischen Produktionsanlage die gleichen Qualitätsmerkmale aufweisen muss eine möglichst genaue Überwachung der gesamten Produktionsanlagen gewährleistet werden. Dies gilt im besonderen Maße auch für Fermentationsanlagen.
Fermentationsanlagen sind in der Regel sterilisierbare Rührkessel zur Gewinnung von Mikroorganismen und Humanzellen mit einem Arbeitsvolumen von im Normalfall 30 L bis 100 m³. Sie weisen üblicherweise einen komplexen unübersichtlichen Aufbau, mit aufwendigen Installationen, Rohren, Verschraubungen, Ventilen, Wärmeaustauschern etc. auf. Fermentationsanlagen dienen zur Herstellung von biotechnischen oder biologischen Produkten, wie zum Beispiel pharmazeutischen Proteinen, Aminosäuren, Enzymen.
Eine Anlage besteht beispielsweise aus zwei Startfermentern von je 10 L Arbeitsvolumen, zwei Impffermentern von 200 L und einem Produktionsfermenter vom 8000 L. Im Falle einer Störung oder Kontamination ist die gesamte Kaskade betroffen. Dies hat seinen Grund darin, dass zum Beimpfen eines Kessels stets ein gewisses minimales Animpfvolumen von ca. 5% bis 15% des Gesamtvolumens erforderlich ist.
Die Validierung einer solchen Kaskade oder eines einzelnen Fermenters geschieht durch Testläufe in monatlichen oder halbjährlichen Abständen indem nachgewiesen wird, dass zuvor bewusst eingebrachte Fremdkeime sicher abgetötet werden.
Weiterhin ist eine Temperaturüberwachung an bestimmten Punkten der Anlage mit einem Soll/Ist Vergleich sowie eine Funktionsüberwachung wichtiger Komponenten (Aus/Ein) üblich. Allerdings ist es bisher nicht möglich eine schleichende Veränderung einer bestimmten Anlagenkomponente, zum Beispiel das Poröswerden von Dichtungen sofort und zweifelsfrei zu detektieren. In der Regel werden Messungen nur vereinzelt und häufig nur im Bereich des Kessels aufgezeichnet, um dort die Betriebsparameter nachzuweisen.
Als nachteilig und als häufige Ursache von Störungen hat sich die Belastung von Dichtungsteilen durch rasche Temperaturänderungen mit den Betriebszyklen, die Belastung von Wellendurchführungen (Gleitringdichtungen) durch Sterilisation mit Dampf und damit fehlender Schmierung, Alterungsprozesse an Dichtungselementen und Membranen der Ventile erwiesen. Weiterhin ist es schwierig, den Nachweis eines kontaminierenden Organismus unter 10⁹ Organismen zu erbringen.
Die Überwachung und Dokumentation des störungsfreien und zuverlässigen Betriebs der Fermenteranlage (Monitoring)erweist sich in der Praxis als schwierig, obwohl diese in der bisherigen Bau- und Betriebsweise seit Jahrzehnten gebaut und betrieben werden. Beispielsweise ist der Nachweis von Leckagen durch Alterung von Ventilmembranen schwierig. Verlustwasser tritt über Kondensatableiter als Kondensat aus und verschwindet im Leitungssystem ohne dass es bemerkt werden kann. Der Nachweis durch Bilanzierung Input-Output etc., ist durch die wechselnden Betriebszustände praktisch nicht durchführbar.
Ein Defekt wird erst erkannt, wenn größere Volumina ausgetreten sind bzw. fehlen, Betriebstemperaturen nicht erreicht werden und damit langandauernde zeitlich Verzögerungen auftreten, Kontaminationen durch Fremdorganismen oder Verunreinigungen im Produkt auftreten. In der Konsequenz treten häufig Fehlchargen auf, betroffen sind dabei immer mehrere Anlagen, die hintereinander geschaltet sind. Fehlchargen treten zum Teil in jedem 10. bis 20. Ansatz auf.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Störungen in biotechnischen Produktionsanlagen frühzeitig zu detektieren.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch ein Überwachungssystem aus Sensoren, die im und/oder am Reaktionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage angebracht sind, mindestens einem Messumformer und einem Rechner gelöst. Ein solches Überwachungssystem ermöglicht es, Messdaten an verschiedenen Stellen der Produktionsanlage durch Sensoren zu messen. Die gemessenen Daten werden dann an Messumformer und von dort an einen Rechner geleitet, der die Auswertung vornimmt.

In der Biotechnologie werden häufig Fermenter eingesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Reaktionsbehälter ein Fermenter. Fermenteranlagen bedürfen einer erhöhten Sorgfalt in der Reinigung und Sterilisation. Dies betrifft nicht nur den Fermenter selbst, sondern das gesamte System der Fermenteranlage. Die Leitungen einer Fermenteranlage werden sterilisiert, indem während der Betriebsphase („Sterilisation") Dampf von 150 °C aufgegeben wird, der die Leitungen und das Zuluftfilter durchströmt und über einen Kondensatabscheider austritt. Undichte Ventile oder Dichtungen an Verbindun gen führen zum Austritt von Dampf oder Flüssigkeit und damit zu einer Temperaturveränderung am Ort der defekten Installation. Dieses Geschehen wird von den Sensoren gemessen und die Messdaten von Messumwandlern an einen Rechner weitergeleitet, der eine Auswertung der Messdaten vornimmt.

Leckagen an der Produktionsanlage können unterschiedliche Effekte auslösen, welche durch die verschiedensten Arten von Sensoren festgestellt werden. Bevorzugt sind die Sensoren Temperatur-, Druck-, Geräusch- und/oder Vibrationssensoren. Es sind aber auch andere Arten von Sensoren vorstellbar, die in der Lage sind Unregelmäßigkeiten der Produktionsanlage aufzuspüren.

Undichtigkeiten können an den unterschiedlichsten Stellen in den Rohrleitungen oder dem Reaktionsbehälter selbst auftreten. Vorzugsweise sind daher die Sensoren vor und/oder hinter Ventilen, Gleitringdichtungen von Wellendurchführungen (von Rührwerken, Schaumzerstörern und Pumpen) und/oder Verbindungen zwischen zwei Produktionsanlageteilen angebracht. Besondere Schwachstellen in einer Produktionsanlage sind Gleitdichtungen, die sehr stark mechanisch beansprucht werden. Hier kann es leicht zum Austritt von Substanzen aus der Anlage kommen. Ein solcher Austritt könnte von einem Sensor frühzeitig aufgespürt werden, so dass geeignete Gegenmaßnahmen vorgenommen werden können.

Bevorzugt sind die Sensoren an mindestens 10 Stellen und besonders bevorzugt an mindestens 30 Stellen der Produktionsanlage angebracht. Je mehr Sensoren an der Produktionsanlage angebracht sind, um so mehr Messdaten können aufgenommen und vom Rechner verarbeitet werden. Je mehr Messdaten dem Rechner vorliegen, desto genauer ist Überwachung.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Überwachungssystem in einer Produktionsanlage integriert oder an einer Produktionsanlage fixierbar. Für größere Anlagen bietet es sich an, das Überwachungssystem gleich beim Aufbau der Produktionsanlage fest zu installieren. Kleinere Fermentationsanlagen, wie sie zum Beispiel in Laboren verwendet werden, sind aus kleinen Laborgeräten zusammengebaut und werden häufig verändert. Für solche Anlagen empfiehlt es sich, das Überwachungssystem auf der Fermentationsanlage zu fixieren. Die Sensoren können durch klammern, kleben oder verschrauben mit der Fermentationsanlage verbunden werden.

Des Weiteren wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren gelöst, bei dem im und/oder am Reaktionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage angebrachte Sensoren physikalische Daten über die Betriebszustände der Produktionsanlage aufzeichnen und Veränderungen der gemessenen Werte in Abhängigkeit von der Zeit und dem Betriebsstatus auswerten. Durch die Sensoren werden Messungen vorgenommen, die an einen Messumformer weitergeleitet werden.

Bevorzugt wertet ein Rechner die Messdaten aus. Durch den Rechner werden die Veränderungen der Messwerte in Abhängigkeit von der Zeit und vom Betriebsstatus (Sterilisation, Fermentation, Reinigung etc.) gespeichert und fortlaufend mit früher aufgezeichneten Messdaten verglichen. Dieser Vergleich, speziell der Funktionen mit früheren Messdaten, ermöglicht eine Aussage zum Status der Anlage. Keine Abweichung bedeutet, dass die Produktionsanlage bzw. die Fermentationsanlage normal funktioniert. Starke Abweichungen bedeuten dagegen eine Störung, eine geringere Abweichung weist auf Veränderungen und Trends, zum Beispiel durch beginnenden Verschleiß, Verschmutzung oder Belagbildung hin.

Die Sensoren messen vorzugsweise die Temperatur, den Druck und/oder die Vibration in und/oder an der Produktionsanlage. Je nach Anwendung, können jedoch auch andere Parameter gemessen werden.

Bevorzugt wandeln Messumformer laufend die Messwertsignale der Sensoren um und geben sie an einen Rechner weiter.

Der Rechner nimmt vorzugsweise eine Datenaufzeichnung vor, errechnet die Veränderung in Abhängigkeit von der Zeit und vom Betriebszustand, vergleicht diese Messdaten mit Messdaten früherer Messungen und zeigt Abweichungen auf. Da im Rechner die Position eines jeden Sensors bekannt ist, ist es ihm auch möglich festzustellen, von welchem Sensor abweichende Messwerte geliefert werden. Somit ist es dem Rechner möglich, die Position der Störung oder beginnenden Verschmutzung zu lokalisieren und anzuzeigen.

Weiterhin wird die Aufgabe der Erfindung durch eine Verwendung des Überwachungssystems zur gleichzeitigen Überwachung einer oder mehrerer Produktionsanlagen gelöst. Durch die Rechnersteuerung ist es möglich, mehrere Produktionsanlagen bzw. Fermentationsanlagen durch ein Überwachungssystem zu überwachen. Dies ermöglicht eine Steuerung, bei der eine Störung einer Produktionsanlage eine weitere Produktionsanlage, die zum Beispiel Folgeprodukte herstellt, stoppt.

Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine Verwendung des Überwachungssystems zur gleichzeitigen Überwachung von mehreren Reaktionsbehältern in einer Produktionsanlage gelöst. Dies ermöglicht es mehrere Re aktionsbehälter, zum Beispiel Fermenterkessel, nicht allein, sondern als Teil einer Kaskade aus mehreren Kessel zu betreiben und gleichzeitig zu überwachen.

Die Informationen, die durch das Überwachungssystem geliefert werden ermöglichen eine laufende Überwachung und ein spezifisches Auffinden eventueller Störungen sowie den Nachweis, dass die Anlage im Rahmen des Produktionsprozesses funktioniert.

Weiterhin wird die Erfindung durch eine Verwendung des Überwachungssystems zur Überprüfung der Porosität von Rohrsystemen, Reaktionskesseln, Dichtungen und Ventilen gelöst. Das Überwachungssystem der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil, dass Leckagen oder Alterungsprozesse während des Betriebs der Produktionsanlage bzw. Fermentationsanlage überprüft werden können. So ist es möglich durch Sensoren den Austritt von Substanzen aus der Produktionsanlage zu detektieren, indem die mit dem Austritt an dieser Stelle verbunden Änderung der Umgebungsbedingungen gemessen werden. Eine Leckage, zum Beispiel von Dampf, führt zu einer Veränderung der Temperatur und der Feuchtigkeit der Umgebung. Diese Zustände lassen sich mit Sensoren messen und durch einen Messumformer in für einen Rechner auswertbare Messdaten umwandeln. Dieser kann dann die mögliche Leckage orten und Gegenmaßnahmen treffen. Gegenmaßnahmen könnten das Herunterfahren der Produktionsanlage, die Veränderung der Produktionsbedingungen oder eine einfache Informationsausgabe sein.

Mit heutigen Sensoren können bereits sehr geringe Mengen an zu detektierenden Stoffen aufgespürt werden. Dies ermöglicht es, sehr kleine Unregelmäßigkeiten, die durch beginnende Verschmutzung oder Haarrisse verursacht werden, frühzeitig zu erkennen.

Somit stellt das Überwachungssystem der vorliegenden Erfindung ein flexibles und effektives System zu Überwachung von Produktionsanlagen dar, das als Indikator für Störungen oder Alterungserscheinungen genutzt werden kann.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand einer Figur näher erklärt. Im einzelnen zeigt
1 ein Schema einer Produktionsanlage mit einem erfindungsgemäßen Überwachungssystem.
Die 1 zeigt das Schema einer sterilisierbaren Zuluftleitung für einen Bioreaktor. Die schwarzen Pfeile markieren die Positionen für mögliche Sensoren, in diesem Fall Thermosensoren. Neben den durch schwarze Pfeile gekennzeichneten Positionen ist es jedoch auch möglich, weitere Sensoren an oder in der Zuluftleitung und/oder an oder in dem Fermenter 1 anzubringen.
Bei der hier exemplarisch dargestellten Produktionsanlage 2 wird an der Position A Dampf, in der Position B Stickstoff (N₂) und in der Position C Luft beziehungsweise Sauerstoff (Luft/O₂) in das System geleitet. Der in die Produktionsanlage 2 eingeleitete Dampf wird, in der Position A, über einen Zuluftfilter 3 in das System eingebracht. Der Durchfluss an Stickstoff und Luft/Sauerstoff in der Zuluftleitung kann dabei durch einen FIC 4 geregelte werden.
In den mit dem Bezugszeichen D gekennzeichneten Positionen der 1 wird Kondensat aus der Produktionsanlage 2 abgeführt.

Claims

Überwachungssystem zur Überwachung von biotechnischen Produktionsanlagen (2) bestehend aus Sensoren, die im und/oder am Reaktionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage angebracht sind, mindestens einem Messumformer und einem Rechner.
Überwachungssystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsbehälter ein Fermenter (1) ist.
Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoren Temperatur-, Druck-, Geräusch- und/oder Vibrationssensoren sind.
Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoren vor und/oder hinter Ventilen, Gleitringdichtungen von Wellenanlagen und/oder Verbindungen zwischen zwei Produktionsanlageteilen angebracht sind.
Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Sensoren an mindestens 10 Stellen der Produktionsanlage (2) angebracht sind.
Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Sensoren an mindestens 30 Stellen der Produktionsanlage (2) angebracht sind.
Überwachungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Produktionsanlage (2) integriert ist oder dass sie an einer Produktionsanlage (2) fixierbar ist.
Verfahren zur Überwachung von biotechnischen Produktionsanlagen (2), dadurch gekennzeichnet, dass im und/oder am Reaktionsbehälter sowie anderen Installationselementen der Produktionsanlage (2) angebrachte Sensoren physikalische Daten über die Betriebszustände die Produktionsanlage (2) aufzeichnen und Veränderungen der gemessenen Werte in Abhängigkeit von der Zeit und dem Betriebsstatus auswerten.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rechner die Messdaten auswertet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoren die Temperatur, den Druck und/oder die Vibration in und/oder an der Produktionsanlage (2) messen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Messumformer laufend die Messwertsignale der Sensoren umwandeln und an einen Rechner weitergeben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Rechner eine Datenaufzeichnung vornimmt und die Veränderung in Abhängigkeit von der Zeit und vom Betriebszustand errechnet sowie diese Messdaten mit Messdaten früherer Messungen vergleicht und Abweichungen aufzeigt.
Verwendung des Überwachungssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur gleichzeitigen Überwachung von einer oder mehrerer Produktionsanlagen (2).
Verwendung des Überwachungssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur gleichzeitigen Überwachung von mehreren Reaktionsbehältern in einer Produktionsanlage (2).
Verwendung des Überwachungssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Überprüfung der Porosität von Rohrsystemen, Reaktionskesseln, Dichtungen und Ventilen.