WO2006011531A1 - 被検試料の自動判別方法 - Google Patents

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WO2006011531A1
WO2006011531A1 PCT/JP2005/013767 JP2005013767W WO2006011531A1 WO 2006011531 A1 WO2006011531 A1 WO 2006011531A1 JP 2005013767 W JP2005013767 W JP 2005013767W WO 2006011531 A1 WO2006011531 A1 WO 2006011531A1
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test sample
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light
sample
plasma
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PCT/JP2005/013767
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Atsushi Koyata
Hiroyuki Yokoi
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Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc.
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    • G01N2035/1062—General features of the devices using the transfer device for another function for testing the liquid while it is in the transfer device

Definitions

  • the present invention provides a method for analyzing a test sample, that is, a method for analyzing a specific component contained in a test sample (for example, a biological fluid, particularly blood). On how to do.
  • a test sample for example, a biological fluid, particularly blood.
  • Patent Document 1 discloses a method in which whole blood is sonicated or mixed with a hypotonic solution to force hemolysis.
  • Patent Document 2 discriminates whether or not a specimen contains blood cells, and contains blood cells in response to a discrimination result indicating that the specimen contains blood cells.
  • the determination result indicating that only the measurement items that can be analyzed by the sample are selected, whether or not the force is determined, and only the measurement items that can be analyzed by the sample including blood cells are selected.
  • An analytical method is disclosed.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-48214
  • Patent Document 2 JP-A-6-265554
  • An object of the present invention is to provide a general-purpose automatic analyzer capable of analyzing not only plasma or serum but also whole blood as a test sample.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of omitting the setting operation and automatically discriminating the type of the test sample.
  • Another object of the present invention is to provide a method capable of detecting forgetting to put a test sample at the same time as determining the type of the test sample.
  • Another object of the present invention is to provide a method capable of simultaneously detecting leakage of a dispensing tip in an automatic analyzer that is equipped with a dispensing tip.
  • a test sample that may contain an analysis target substance is supplied to a reaction system by a supply means including a light transmission region made of a light transmitting material.
  • the reagent for detecting the substance to be analyzed is reacted with the test sample, and a signal derived from the reaction product is analyzed.
  • the light transmitting region in the supplying means is irradiated with light and the optical intensity thereof is analyzed, preferably the type of the test sample (preferably the test sample in the supplying means
  • the supply means can mount a chip.
  • a test sample that may contain an analyte is supplied to a reaction system by a dispensing means that is equipped with a chip and can suck and discharge a liquid through the chip (preferably a dispensing system).
  • a dispensing means that is equipped with a chip and can suck and discharge a liquid through the chip (preferably a dispensing system).
  • the reagent for detecting the substance to be analyzed is reacted with the test sample, and a signal derived from the reaction product is analyzed.
  • the sample holding portion of the chip is irradiated with light and the optical intensity is analyzed, preferably the type of the test sample (preferably in the chip)
  • the optical intensity is analyzed, preferably the type of the test sample (preferably in the chip)
  • the type of Z or test sample more preferably, whether or not the chip is mounted, the presence or absence of the test sample in the chip, and the type of Z or test sample
  • the supply means is a tube or a transfer channel. That is, according to the present invention, a test sample that may contain an analyte can be supplied to a reaction system by a tube or a transfer channel including a light transmission region made of a light transmissive material, and the analyte can be detected.
  • the supply step that is, the test sample is placed in a tube or a transfer channel. In the state of passing through the light transmitting region, and irradiating the light transmitting region with light, and analyzing the optical intensity thereof (preferably the presence or absence of the test sample in the supply means) , And Z or the type of test sample).
  • the test sample is whole blood, serum, or plasma.
  • the present invention provides a test sample that may contain a substance to be analyzed by a supply means. Analyzing the substance to be analyzed, supplying the reaction system, reacting the reagent for detection of the substance to be analyzed with the sample to be analyzed, and analyzing the signal derived from the reaction product In the device
  • a light irradiating means capable of irradiating light to the light transmitting region of the supplying means
  • the discrimination means is, for example,
  • Boundary value storage means derived from previously measured values
  • an instruction means for instructing the subsequent reaction route or warning
  • an output means for the comparison result warning means
  • the supply means can mount a chip.
  • a test sample that may contain an analyte is supplied to a reaction system by a dispensing means that is equipped with a chip and can suck and discharge a liquid through the chip (preferably a dispensing system).
  • a dispensing means that is equipped with a chip and can suck and discharge a liquid through the chip (preferably a dispensing system).
  • the analyzer for analysis target substance the reagent for detection of the analysis target substance is reacted with the test sample, and the signal derived from the reaction product is analyzed.
  • Dispensing means that can be attached with a tip and can suck and discharge liquid via the tip
  • a light irradiating means capable of irradiating light to a sample holding portion of the chip in the supplying step (that is, a state in which the test sample is sucked into the chip);
  • test sample preferably the presence or absence of the test sample in the chip, and the type of Z or test sample, more preferably whether or not the chip is mounted
  • Discriminating means for discriminating the presence or absence of the test sample and the type of Z or test sample
  • the supply means is a tube or a transfer channel. That is, according to the present invention, a test sample that may contain a substance to be analyzed is supplied to a reaction system by a tube or a transfer channel including a light transmission region made of a light transmissive material.
  • the analyzer for analyzing an analyte the reagent for detecting the analyte is reacted with the sample to be analyzed, and a signal derived from the reaction product is analyzed.
  • a light irradiating means capable of irradiating light to the light transmitting region of the tube or the transfer channel
  • a discriminating means for discriminating the type of the test sample preferably the presence or absence of the test sample in the tube or the transfer channel, and the type of Z or the test sample) by the optical intensity.
  • the test sample is whole blood, serum, or plasma.
  • the operator can omit the operation of inputting or setting the type of the test sample in the analyzer in advance. For example, it is particularly useful for a practitioner who does not have a dedicated device such as a centrifuge, or for an emergency examination that does not have time. In addition, for example, it is possible to detect forgetting to put a test sample only by judging the type of the test sample. In addition, in the type of automatic analyzer equipped with dispensing tips, it is possible to simultaneously detect omission of dispensing tips. it can.
  • FIG. 1 is a front view (A) and a side view (B) schematically showing an embodiment of an automatic analyzer to which the discrimination method of the present invention can be applied.
  • FIG. 2 is an explanatory view schematically showing an execution procedure of one embodiment of an automatic analysis method to which the discrimination method of the present invention can be applied.
  • FIG. 3 is an explanatory view schematically showing one embodiment of an optical analysis system that can be used in the present invention.
  • FIG. 4 is an enlarged partial front view (A) and an enlarged partial side view (B) schematically showing a state in which an aspect of an optical analysis system that can be used in the present invention is incorporated in an automatic analyzer. .
  • the discriminating method of the present invention can be arbitrarily applied as long as it is a method including a step of supplying a test sample to a reaction system among automatic analysis methods of a test sample (for example, biological fluid, particularly blood). can do.
  • an automatic analysis method including a step of supplying a test sample to a reaction system (for example, dispensing) by a dispensing means that can be mounted with a chip and can suck and discharge a liquid through the chip, or Automatic including a step of supplying the test sample to the reaction system by a transfer means (for example, a tube or a transfer channel) capable of inhaling the test sample from one end and discharging the test sample from the other end. It can be applied to analysis methods.
  • the analysis apparatus of the present invention can be arbitrarily applied as long as it is an apparatus provided with supply means for supplying a test sample to a reaction system among automatic analysis apparatuses.
  • a device that can be equipped with a tip and has dispensing means capable of sucking and discharging liquid through the tip, or a test sample is sucked from one end and the test sample is sucked from the other end
  • the present invention can be applied to an apparatus provided with a transfer means (for example, a tube or a transfer channel) that can discharge the gas.
  • a transfer means for example, a tube or a transfer channel
  • the automatic analyzer 1 shown in FIG. 1 includes a measurement table 2 on which a cartridge 3 having a plurality of wells capable of dispensing a test sample and Z or detection reagents can be arranged.
  • a plurality of nozzles 5 on which a chip 4 can be mounted and capable of sucking and discharging a liquid through the chip are arranged in a row.
  • the nozzle 5 can move up and down in the vertical direction.
  • a predetermined well can be arranged directly under the nozzle.
  • a magnet capable of contacting the outer side wall of the chip 4 can be arranged, and in this case, magnetic particles (for example, specific to the analyte compound to be analyzed) can be arranged. BZF separation can be performed in the chip by using in combination with magnetic particles coated with the antibody on the surface.
  • the tip portion and the nozzle portion are integrated.
  • a suction Z discharge means or a transfer means capable of sucking a test sample on one end and discharging the test sample from the other end can be used.
  • the transfer means include a tube (for example, a flexible tube or a capillary tube), a transfer channel, and the like.
  • FIG. 2 An example of an automatic analysis method using the automatic analyzer shown in FIG. 1 is shown in FIG.
  • the automatic analysis method shown in Fig. 2 uses magnetic particles coated with the first antibody, enzyme-labeled second antibody, and luminescent substrate as detection reagents, and a magnet that can contact the outer wall of the chip. In other words, BZF separation is performed in the chip.
  • a predetermined amount of test sample is added to the first well in which a predetermined amount of antibody-coated magnetic particles has been dispensed in advance via a tip, and suction and discharge are performed. repeat As a result, the test sample and the antibody-coated magnetic particles are sufficiently mixed and then incubated.
  • the reaction solution is sucked into the chip, and the reaction solution is discharged with the magnetic particles captured on the inner wall of the chip by a magnet.
  • the magnetic particles captured by the magnet are cleaned by inserting the tip into the second well where a predetermined amount of cleaning liquid has been dispensed in advance and repeating the suction and discharge of the cleaning liquid. To do.
  • the tip is inserted into the third well in which a predetermined amount of enzyme-labeled antibody solution has been dispensed in advance, and the suction and discharge of the labeled antibody solution are repeated sufficiently. Incubate after mixing. When the antigen-antibody reaction has sufficiently progressed, the reaction solution is sucked into the chip, and the reaction solution is discharged while the magnetic particles are captured on the inner wall of the chip by a magnet.
  • the magnetic particles captured by the magnet are cleaned by inserting the tip into the fourth well where a predetermined amount of cleaning liquid has been dispensed in advance and repeating the suction and discharge of the cleaning liquid. To do.
  • the luminescence reaction is carried out by inserting the tip into the fifth wall where a predetermined amount of the luminescence substrate solution has been dispensed in advance and repeating the suction and discharge of the substrate solution. To do. After reacting for a predetermined time, the amount or concentration of the analyte can be determined by measuring the amount of luminescence.
  • test sample used in the present invention examples include a biological fluid, and in particular, blood such as whole blood, serum, or plasma.
  • the substance to be analyzed contained in the test sample is not particularly limited as long as a substance that specifically binds to the analyte and forms a reaction product is present.
  • the combination of a substance to be analyzed and a substance that specifically binds thereto includes, for example, an antigen and an antibody, an antibody and an antigen, a protein and a ligand, a sugar chain and a lectin, and particularly preferably an antigen and an antibody. Or an antibody and an antigen.
  • “specifically binds” means to bind specifically biochemically to form a reaction product.
  • analytes include hepatitis B virus surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antibody and antigen, human immunodeficiency virus (HIV) antibody, human T cell leukemia Examples include IL-1 (HTLV-1) antibody and syphilis treponema (TP) antibody.
  • HBV hepatitis B virus surface antigen
  • HCV hepatitis C virus
  • HSV human immunodeficiency virus
  • HTLV-1 human T cell leukemia
  • TP syphilis treponema
  • myocardial markers creatine kinase MB (CKMB), myoglobin, troponin
  • various hormones, serum proteins and the like can be mentioned.
  • the reaction system for measuring the test substance is not particularly limited.
  • an immunological measurement method using an antigen-antibody reaction is preferably applied.
  • an optical technique is used as a determination means.
  • the sample holding part of the chip is irradiated with light, and the optical intensity is analyzed to determine whether the chip is mounted and whether there is a test sample in the chip. , And Z or the type of test sample can be discriminated.
  • a tip for sucking a sample to be examined is preferably irradiated with light before and after the suction to a portion where the sample is held, and optically (for example, transmission, reflection, scattering).
  • optically for example, transmission, reflection, scattering
  • the light transmission region is irradiated with light and transferred through the tube or the transfer channel.
  • the presence or absence of the test sample and the type of Z or test sample can be determined by analyzing the optical intensity that varies depending on the presence or absence of the test sample and Z or test sample type. .
  • a state in which no chip is mounted hereinafter referred to as a chip not mounted state
  • a state in which a chip is mounted however, in the chip In the state where the test sample is not inhaled (hereinafter referred to as the chip mounted state)
  • the presence or absence of the chip is determined based on the amount of transmitted light in the non-chip mounted state compared to the chip mounted state. Can do.
  • the amount of transmitted light is further reduced as compared with the state where the chip is mounted.
  • plasma or serum aspirated state when plasma or serum is aspirated into the chip (hereinafter referred to as plasma or serum aspirated state), the amount of transmitted light is larger than that of the chip mounted state due to the lens effect of the chip. None exceed.
  • Chip non-attachment state Plasma or serum aspiration state> Chip attachment state> Whole blood aspiration state, with the amount of transmitted light as an indicator, whether or not the chip is attached, the presence or absence of the test sample in the chip, and the type of Z or test sample Can be determined.
  • the chip is not attached, for example, it is possible to detect an abnormality such as forgetting to install the chip or a mistake in attaching the chip.
  • the chip is attached, for example, it is possible to detect forgetting to install the sample to be tested or an abnormality in installation leakage.
  • the threshold value for each state varies depending on various conditions, for example, the type of optical analysis system to be used, chip characteristics (for example, material, material, chip shape, chip size, etc.), and so on. Although it cannot be defined, a person skilled in the art can easily determine the threshold value by measuring the amount of transmitted light in each state in advance according to a preliminary experiment, for example, the procedure of Examples 1-2 described later. .
  • Plasma or serum suction state > Chip wearing state> Whole blood suction state
  • threshold a the threshold between the plasma or serum aspiration state and the chip attachment state
  • threshold value b the threshold between the tip attachment state and the whole blood aspiration state
  • the chip is irradiated with light, and the transmitted light amount (hereinafter referred to as transmitted light amount T) is measured. If the transmitted light amount T of the unknown sample is larger than the threshold value a, it can be determined that the plasma or serum is aspirated, that is, the unknown sample is plasma or serum. If the transmitted light amount T of the unknown sample is smaller than the threshold value b, it can be determined that the plasma or serum is aspirated, that is, the unknown sample is plasma or serum. Transmission of unknown sample When the light amount T is a value between the threshold value a and the threshold value b, it can be determined that there is an abnormality.
  • the determination logic used in the present invention (hereinafter sometimes referred to as a one-step method) is, for example,
  • the optical intensity (for example, transmitted light amount) measured in the supplying step [for example, a state in which the sample to be discriminated is sucked into the supplying means (for example, a chip)] is determined using a predetermined threshold a (that is, the supplying means).
  • a that is, the supplying means.
  • the threshold b i.e., sucking the sample into the supply means I
  • test sample is a hemolyzed sample or a normal chyle sample (that is, a cloudy sample having a high lipid content)
  • a hemolyzed sample or a normal chyle sample that is, a cloudy sample having a high lipid content
  • the amount of lipid contained is extremely high.
  • the amount of transmitted light is a value between the threshold value a and the threshold value b (that is, there is an abnormality) in the discrimination logic, or the threshold value b.
  • the test sample is diluted (for example, 1.2 times to 10 times, preferably 1.5 to 5 times, especially 2 times), and then measuring the amount of transmitted light again, it is possible to discriminate between chyle plasma or serum and whole blood . That is, there is almost no change between diluted blood before and after dilution, whereas the amount of transmitted light increases in chyle plasma or serum, so it is possible to distinguish between chyle plasma or serum and whole blood. Is possible. [0031] For example, if the discrimination logic described above is!
  • transmitted light amount T ′ the transmitted light amount
  • threshold value c in advance for the difference ( ⁇ '- ⁇ ) between the amount of transmitted light after dilution ( ⁇ ') and the amount of transmitted light ( ⁇ ) before dilution (stock solution)
  • the transmitted light quantity ⁇ of the unknown sample is between the threshold value a and the threshold value b in the discrimination logic described above (in the normal sample, the sample is loaded on the chip). After the sample is diluted, the unknown sample is diluted, and after that, the amount of transmitted light T ′ is measured again under the same conditions.
  • the unknown sample is chyle plasma or serum, the amount of transmitted light after dilution increases, whereas when the unknown sample is not sucked into the chip, the amount of transmitted light after dilution is almost unchanged. There is no.
  • the threshold value d in advance for the difference ( ⁇ '- ⁇ ) between the transmitted light amount after dilution ( ⁇ ') and the transmitted light amount (T) before dilution (stock solution), " ⁇ '- ⁇ '' Is greater than the threshold d, the unknown sample can be determined to be chyle plasma or serum, and when ⁇ ′ ⁇ is less than or equal to the threshold d, the sample is not sucked into the chip. Can be judged.
  • the discrimination logic used in the present invention (hereinafter sometimes referred to as a two-stage method) is, for example,
  • the optical intensity (for example, transmitted light amount) T measured in the state in which the sample to be discriminated is sucked into the supplying means is set to a predetermined threshold a (that is, The threshold between the optical intensity when the plasma or serum is sucked into the supply means and the optical intensity when the sample is not sucked into the supply means) and the threshold b (i.e., the sample in the supply means)
  • a that is, The threshold between the optical intensity when the plasma or serum is sucked into the supply means and the optical intensity when the sample is not sucked into the supply means
  • the threshold b i.e., the sample in the supply means
  • step (C) When the optical intensity of the discrimination target sample is larger than the threshold value a, Is smaller than the threshold value b, the implementation of the following step (C) is selected. If the value is between the threshold value a and the threshold value b, the following steps are performed. A step of selecting execution of (D),
  • the difference between the optical intensity T ′ measured under the same conditions and the optical intensity T ( ⁇ ′— ⁇ ) is determined by a predetermined threshold c (that is, the sample is milky)
  • a predetermined threshold c that is, the sample is milky
  • the threshold between “ ⁇ , — ⁇ ” for plasma or serum and “ ⁇ , — ⁇ ” when the sample is whole blood is compared, and “ ⁇ '— ⁇ ” is the threshold c.
  • the sample is chyle plasma or serum, and when “ ⁇ ′ ⁇ ” is less than or equal to the threshold c, the sample is judged to be whole blood; and
  • the difference between the optical intensity T ′ measured under the same conditions and the optical intensity ⁇ ( ⁇ ′ ⁇ ) is determined by a predetermined threshold d (that is, the sample is milky) Compare the threshold between “ ⁇ ' ⁇ ” for plasma or serum and “ ⁇ ' ⁇ ” when the sample is not aspirated to the supply means. Is greater than the threshold value d, the sample is aspirated into the supply means and the sample is aspirated (eg, abnormal). Step to determine
  • Table 1 shows the discrimination logic of the two-step method.
  • the one-step method or the two-step method can be appropriately selected and carried out according to the state of the test sample group (sample set) to be discriminated. For example, if the test sample group does not contain chyle specimens with significantly higher lipid content, it is preferable to use the one-step method. The presence or absence of a chyle sample can be judged visually, for example. With the one-step method, the determination process is a single step, so simple and quick analysis is possible. Noh. On the other hand, if the test sample group contains, or may contain, a chyle sample with a significantly high lipid content, it is preferable to use the two-step method. The two-stage method allows more accurate analysis and does not require visual judgment.
  • FIGS. 1-10 One embodiment of an optical analysis system (transmitted light system) that can be used in the present invention is shown in FIGS.
  • a light emitting diode (LED) 11 and a photodiode (PD) 12 are arranged to face each other with the chip 4 interposed therebetween.
  • the chip for example, a material that transmits light can be selected, and a light-transmitting plastic such as polyethylene, polystyrene, polycarbonate, polyacryl, or polypropylene can be used.
  • the optical system may be optimized according to the emission intensity of the light source, the optical path diameter, etc., depending on the inner diameter, wall thickness, material, etc. of the chip.
  • the irradiation site is preferably 2 to 10 mm in outer diameter, more preferably 3 to 6 mm, preferably 1 to 8 mm in inner diameter, more preferably 2 to 4 mm, preferably wall thickness 0. 2 to 2 mm, more preferably 0.5 to Lmm.
  • the present invention is not limited to this value.
  • the wavelength of the light-emitting diode may be any wavelength as long as it can optically distinguish at least the chip non-wearing state, the plasma or serum sucking state, the chip wearing state, and the whole blood sucking state.
  • the wavelength of the emitted light currently varies from the ultraviolet part, the visible part, and the infrared part, and the medium power can be selected as appropriate.
  • a visible part of 380 to 780 nm can be preferably used. More specifically, 400 to 700 nm is preferable, and 470 to 635 nm is preferably used.
  • the present invention is not limited to this wavelength region.
  • the means for detecting transmitted light can be changed as appropriate by using a known technique.
  • the light output from the light source (light emitting diode) 11 passes through the chip, the light amount (current value) detected by the light receiver (photodiode) 12 is converted into current-voltage by the operational amplifier 13, and AD conversion 14 is used.
  • the analog quantity is digitalized and processed by software.
  • the digital numerical level of the specimen type and the presence / absence of the chip may be set in advance as a threshold value.
  • an image processing method using a CCD camera can be used as the optical analysis system.
  • an image processing method using a CCD camera when the received light is passed through an RGB primary color filter, it can be captured as color information, and the specimen can be identified and processed by color. Whether or not the RGB primary color filter is! / Can be judged by the density of black and white.
  • light-emitting diodes for light sources: light-emitting diodes with a peak wavelength of 635 nm (GL3HD44; Stanley), light-emitting diodes with a peak wavelength of 573 nm (NSPY800AS; NICHIA), and light-emitting diodes with a peak wavelength of 470 nm (NSPB500S; NIC HIA) was used.
  • PD photodiode
  • S6775 Hamamatsu Photonicus
  • the chip was made of polypropylene with an outer diameter of 3.6 mm, an inner diameter of 2.2 mm, and a thickness of 0.7 mm where the light was irradiated.
  • Example 2 the same procedure as in Example 1 was performed, except that a light-emitting diode having a peak wavelength of 590 nm (EFY3863; Stanley) was used as the light-emitting diode for the light source.
  • a light-emitting diode having a peak wavelength of 590 nm (EFY3863; Stanley) was used as the light-emitting diode for the light source.
  • Bilirubin added 2 5 mg Z d 1.9 2
  • Bilirubin added 7 5 mg Z d 1.9 3
  • the samples used were Intra-Fat (20%, Takeda Pharmaceutical) and the concentrations shown in Table 4 Each sample and whole blood prepared in (Material) was used.
  • the present invention can be applied to an application of automatic analysis of a test sample, for example, a biological fluid.
  • a test sample for example, a biological fluid.

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Abstract

　分析対象物質を含む可能性のある被検試料を、光透過性材料からなる光透過領域を含む供給手段により反応系に供給し、前記反応系において前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象物質の分析方法において、前記供給工程において、前記供給手段における前記光透過領域に光を照射し、その光学的強度を分析することを特徴とする、被検試料の種類を判別する方法を開示する。

Description

明 細 書
被検試料の自動判別方法
技術分野
[0001] 本発明は、被検試料の分析方法、すなわち、被検試料 (例えば、生体液、特には 血液）に含まれる特定成分を分析するための方法において、前記被検試料を自動判 別する方法に関する。
背景技術
[0002] 血液中の特定成分、例えば、抗原、抗体、タンパク質、又は内分泌物質等を測定 することは臨床上きわめて重要である。一般的に血液試料としては、血漿又は血清を 用いることが多いが、このとき溶血を避けるため、極力速やかに全血を血清'血漿分 離するのが通常である。これは、試料中に血球成分が存在したり、溶血を生じると、 例えば、免疫検査領域の場合、溶血における光学系への影響や、血球内部成分に よる免疫反応の阻害、血球細胞膜成分による固相として用いた不溶性担体の凝集、 吸着等の妨害が生ずるからである。従って、通常の臨床検査では、採取した全血を まず遠心分離して血球を除去し、得られる血漿又は血清を分析試料とするのが通例 であった。
[0003] しかし、血球を除去するためには遠心分離機等の専用の装置が必要であり、また手 間がかかるので、そのような設備を持たない開業医や、時間的余裕のない緊急検査 では、全血もそのまま測定試料として用いることが望ましぐ従前より種々の方法が提 案されてきた。
例えば、特開平 10— 48214号公報 (特許文献 1)では、全血を超音波処理したり、 あるいは、低張液と混合することで、強制的に溶血させてしまう方法が開示されてい る。また、特開平 6— 265554号公報 (特許文献 2)では、検体が血球を含んでいるか 否かを判別し、検体が血球を含んでいることを示す判別結果に応答して、血球を含 む検体により分析可能な測定項目のみが選択されて!、る力否かを判別し、血球を含 む検体により分析可能な測定項目のみが選択されて 、ることを示す判別結果に応答 して、検体を撹拌し、撹拌された検体に基づく測定処理を行なう血液生化学成分の 分析方法が開示されている。
[0004] しかし、前記特許文献 1に開示の強制的に溶血させる方法では、その溶血の程度 にバラツキが生じるだけでなぐ血球内部から反応系へ流出するヘモグロビンや細胞 核由来物質等の阻害物質によって非特異的反応が起こったり、アツセィ系が免疫学 的方法の際には、所望の免疫反応の低下を引き起こして測定に大きな影響を及ぼ すことがあるため、充分な方法とは言えない。
また、前記特許文献 2に開示の血液生化学成分の分析方法では、被検試料の種 別、すなわち、被検試料が血球を含んでいるカゝ否かを判別する方法について、ほと んど説明がない。わずかに、試薬、検体、希釈液等が予め封入されたキュベットの上 方に、透過型光学センサなど力 なる検体種別判別部を配置することが開示されて いるにすぎず、また、血球を含む検体の場合には、検体を撹拌しへマトクリット補正を 行うことの記載以外、具体的な判別手順及び判別基準にっ 、ては全く記載がな 、。
[0005] 特許文献 1 :特開平 10— 48214号公報
特許文献 2：特開平 6 - 265554号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、被検試料として、血漿又は血清だけでなぐ全血も分析可能な汎 用型の自動分析装置において、測定者が予め被検試料の種類を分析装置に入力 又は設定する操作を省略することができ、被検試料の種類を自動的に判別すること の可能な方法を提供することにある。また、被検試料の種類を判別するだけでなぐ 同時に、被検試料の入れ忘れを検出することのできる方法を提供することにある。更 に、分注用チップを装着するタイプの自動分析装置においては、分注用チップの装 着もれを同時に検出することができる方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 前記課題は、本発明による、分析対象物質を含む可能性のある被検試料を、光透 過性材料からなる光透過領域を含む供給手段により反応系に供給し、前記反応系 において前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ、その反応 生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象物質の分析方法において、 前記供給工程において、前記供給手段における前記光透過領域に光を照射し、そ の光学的強度を分析することを特徴とする、被検試料の種類 (好ましくは、供給手段 内の被検試料の有無、及び Z又は被検試料の種類)を判別する方法により解決する ことができる。
[0008] 本発明の判別方法の好ま 、態様によれば、前記供給手段が、チップを装着可能
(好ましくは着脱自在に装着可能)であって、前記チップを介して液体を吸引及び吐 出可能な分注手段である。すなわち、本発明は、チップが装着され、前記チップを介 して液体を吸引及び吐出可能な分注手段により、分析対象物質を含む可能性のある 被検試料を反応系に供給 (好ましくは分取)し、前記分析対象物質の検出用試薬と 前記被検試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記 分析対象物質の分析方法において、前記供給工程 (すなわち、前記被検試料を前 記チップに吸引した状態）において、前記チップの試料保持部位に光を照射し、その 光学的強度を分析することを特徴とする、被検試料の種類 (好ましくは、チップ内の 被検試料の有無、及び Z又は被検試料の種類、更に好ましくは、チップの装着の有 無、チップ内の被検試料の有無、及び Z又は被検試料の種類)を判別する方法に関 する。
[0009] 本発明の判別方法の別の好ましい態様によれば、前記供給手段が、チューブ又は 移送流路である。すなわち、本発明は、光透過性材料からなる光透過領域を含むチ ユーブ又は移送流路により、分析対象物質を含む可能性のある被検試料を反応系 に供給し、前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ、その反応 生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象物質の分析方法において、 前記供給工程 (すなわち、前記被検試料がチューブ又は移送流路内を通過する状 態）において、前記光透過領域に光を照射し、その光学的強度を分析することを特 徴とする、被検試料の種類 (好ましくは、供給手段内の被検試料の有無、及び Z又 は被検試料の種類)を判別する方法に関する。
本発明の判別方法の更に別の好ましい態様によれば、被検試料が全血、血清、又 は血漿である。
[0010] また、本発明は、分析対象物質を含む可能性のある被検試料を、供給手段により 反応系に供給し、前記反応系にお!ヽて前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検 試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象 物質の分析装置において、
(a)光透過性材料からなる光透過領域を含む供給手段；
(b)前記供給工程にお!、て、前記供給手段の前記光透過領域に光を照射すること のできる光照射手段；
(c)前記光透過領域に照射された光の光学的な変化を分析することのできる光学的 分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置に関する。
[0011] 前記判別手段は、例えば、
予め測定した値から導き出す境界値記憶手段、
測定値と記憶境界値との比較手段、
比較結果に基づ!、てその後の反応経路 (あるいは警告)を指示する指示手段、及び 比較結果の出力手段 (警告手段）
を含むことができる。
[0012] 本発明の分析装置の好ましい態様によれば、前記供給手段が、チップを装着可能
(好ましくは着脱自在に装着可能)であって、前記チップを介して液体を吸引及び吐 出可能な分注手段である。すなわち、本発明は、チップが装着され、前記チップを介 して液体を吸引及び吐出可能な分注手段により、分析対象物質を含む可能性のある 被検試料を反応系に供給 (好ましくは分取)し、前記分析対象物質の検出用試薬と 前記被検試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記 分析対象物質の分析装置において、
(a)チップを装着可能で、前記チップを介して液体を吸引及び吐出可能な分注手段
(b)前記供給工程 (すなわち、前記被検試料を前記チップに吸引した状態）において 、前記チップの試料保持部位に光を照射することのできる光照射手段；
(c)チップの試料保持部位に照射された光の光学的な変化を分析することのできる 光学的分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類 (好ましくは、チップ内の被検試料の有 無、及び Z又は被検試料の種類、更に好ましくは、チップの装着の有無、チップ内の 被検試料の有無、及び Z又は被検試料の種類)を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置に関する。
[0013] 本発明の分析装置の別の好ましい態様によれば、前記供給手段が、チューブ又は 移送流路である。すなわち、本発明は、光透過性材料からなる光透過領域を含むチ ユーブ又は移送流路により、分析対象物質を含む可能性のある被検試料を反応系 に供給し、前記反応系にお ヽて前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料と を反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象物質の 分析装置において、
(a)光透過性材料からなる光透過領域を含むチューブ又は移送流路；
(b)前記供給工程にお!、て、前記チューブ又は移送流路の前記光透過領域に光を 照射することのできる光照射手段；
(c)前記光透過領域に照射された光の光学的な変化を分析することのできる光学的 分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類 (好ましくは、チューブ又は移送流路内 の被検試料の有無、及び Z又は被検試料の種類)を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置に関する。
本発明の分析装置の更に好ましい態様によれば、被検試料が全血、血清、又は血 漿である。
発明の効果
[0014] 本発明によれば、被検試料の種類を自動的に判別することができるため、測定者 が予め被検試料の種類を分析装置に入力又は設定する操作を省略することができ、 例えば、遠心分離機等の専用の装置を持たない開業医、あるいは、時間的余裕のな い緊急検査において、特に有用である。また、被検試料の種別判断だけでなぐ例え ば、被検試料の入れ忘れを検出することもできる。更に、分注用チップを装着するタ イブの自動分析装置においては、分注用チップの装着漏れを同時に検出することも できる。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]本発明の判別方法を適用することのできる自動分析装置の一態様を模式的に 示す正面図 (A)及び側面図（B)である。
[図 2]本発明の判別方法を適用することのできる自動分析方法の一態様の実施手順 を模式的に示す説明図である。
[図 3]本発明で用いることのできる光学的分析系の一態様を模式的に示す説明図で ある。
[図 4]本発明で用いることのできる光学的分析系の一態様を自動分析装置に組み込 んだ状態を模式的に示す拡大部分正面図 (A)及び拡大部分側面図 (B)である。 符号の説明
[0016] 1 · · ·自動分析装置； 2· · '測定テーブル； 3 · · 'カートリッジ；
4· · ·チップ； 5 · "ノズル；
11 · · ·発光ダイオード；12· · ·フォトダイオード；
13 · · '電流 電圧変換用オペアンプ； 14· · 'AD変換器。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の判別方法は、被検試料 (例えば、生体液、特には血液)の自動分析方法 の内、被検試料を反応系に供給する工程を含む方法であれば、任意に適用すること ができる。例えば、チップを装着可能で、前記チップを介して液体を吸引及び吐出可 能な分注手段により、被検試料を反応系に供給 (例えば、分取)する工程を含む自動 分析方法、あるいは、一方の端部から被検試料を吸入し、他方の端部から被検試料 を排出可能な移送手段 (例えば、チューブ又は移送流路）により、被検試料を反応系 に供給する工程を含む自動分析方法に適用することができる。また、本発明の分析 装置は、自動分析装置の内、被検試料を反応系に供給する供給手段を備えた装置 であれば、任意に適用することができる。例えば、チップを装着可能で、前記チップ を介して液体を吸引及び吐出可能な分注手段を備えた装置、あるいは、一方の端部 から被検試料を吸入し、他方の端部から被検試料を排出可能な移送手段 (例えば、 チューブ又は移送流路)を備えた装置に適用することができる。 [0018] 本発明の判別方法を適用することのできる自動分析方法及び装置の一例について 、図 1及び図 2に沿って説明する。
図 1に示す自動分析装置 1は、被検試料及び Z又は検出用試薬類を分注可能な 複数のゥエルを有するカートリッジ 3を配置することのできる測定テーブル 2を備えて おり、その測定テーブル上には、チップ 4を装着可能で、且つ前記チップを介して液 体を吸引及び吐出可能な複数のノズル 5がー列に配置されている。ノズル 5は、垂直 方向に上下に移動することができ、チップ 4の下端が最も下方に下がったところで、力 ートリッジ 3のゥ ル内の溶液の吸引、ゥエルへの溶液の吐出、吸引及び吐出の連続 的実施による溶液の撹拌などを行うことができる。また、測定テーブル 2が水平方向 に移動することにより、所定のゥエルをノズル直下に配置させることができる。図 1には 図示されていないが、所望により、チップ 4の外側側壁に接触可能な磁石を配置する ことができ、この場合、検出用試薬である磁性粒子 (例えば、分析対象化合物に特異 的な抗体を表面にコートした磁性粒子）と併用することにより、チップ内で BZF分離 を実施することができる。
[0019] 本発明においては、図 1に示すようなチップを装着可能なノズル以外にも、被検試 料を反応系に供給する供給手段として、例えば、チップ部分とノズル部分が一体ィ匕し た吸引 Z吐出手段、あるいは、一方の端部力 被検試料を吸入し、他方の端部から 被検試料を排出可能な移送手段などを用いることができる。前記移送手段としては、 例えば、チューブ (例えば、フレキシブルチューブ、キヤビラリ一チューブ）、移送流路 などを挙げることができる。以下、供給手段として、チップを装着可能であって、前記 チップを介して液体を吸引及び吐出可能な分注手段を用いる態様を例にとって本発 明を説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
[0020] 図 1に示す自動分析装置を用いた自動分析方法の一例を図 2に示す。図 2に示す 自動分析方法は、検出用試薬として、第 1抗体をコートした磁性粒子、酵素標識した 第 2抗体、及び発光基質を使用し、チップの外壁に接触可能な磁石を用いることによ り、チップ内で BZF分離を実施する態様である。
第 1工程 [ (a)第 1反応]では、予め所定量の抗体コート磁性粒子が分注された第 1 ゥエル内に、チップを介して、所定量の被検試料を添加し、吸引及び吐出を繰り返す ことにより、被検試料及び抗体コート磁性粒子とを充分に混合した後、インキュベート する。抗原抗体反応が充分に進行したところで、反応液をチップ内に吸引し、磁性粒 子を磁石によりチップ内壁に捕獲した状態で、反応液を吐出する。
第 2工程 [ (b)洗浄]では、予め所定量の洗浄液が分注された第 2ゥエルに、チップ を挿入し、洗浄液の吸引及び吐出を繰り返すことにより、磁石により捕獲された磁性 粒子を洗浄する。
第 3工程 [ (c)第 2反応]では、予め所定量の酵素標識抗体溶液が分注された第 3ゥ エルに、チップを挿入し、標識抗体溶液の吸引及び吐出を繰り返すことにより充分に 混合した後、インキュベートする。抗原抗体反応が充分に進行したところで、反応液 をチップ内に吸引し、磁性粒子を磁石によりチップ内壁に捕獲した状態で、反応液を 吐出する。
第 4工程 [ (d)洗浄]では、予め所定量の洗浄液が分注された第 4ゥエルに、チップ を挿入し、洗浄液の吸引及び吐出を繰り返すことにより、磁石により捕獲された磁性 粒子を洗浄する。
第 5工程 [ (e)発光反応]では、予め所定量の発光基質溶液が分注された第 5ゥ ルに、チップを挿入し、基質溶液の吸引及び吐出を繰り返すことにより、発光反応を 実施する。所定時間反応させた後、発光量を測定することにより、分析対象物質の量 又は濃度を決定することができる。
本発明で用いる被検試料としては、例えば、生体由来液を挙げることができ、特に は血液、例えば、全血、血清、又は血漿である。
前記被検試料に含まれる分析対象物質としては、それと特異的に結合して反応生 成物を形成する物質が存在するものであれば特に制限されない。例えば、分析対象 物質とこれに特異的に結合する物質の組み合わせとしては、例えば、抗原と抗体、 抗体と抗原、タンパク質とリガンド、糖鎖とレクチン等が挙げられ、特に好ましくは、抗 原と抗体、あるいは、抗体と抗原である。このように、本明細書において「特異的に結 合する」とは、生化学的に特異的に結合して反応生成物を形成することを意味する。 分析対象物質の具体例としては、 B型肝炎ウィルス表面抗原 (HBsAg)、 C型肝炎ゥ ィルス (HCV)抗体及び抗原、ヒト免疫不全ウィルス (HIV)抗体、ヒト T細胞白血病ゥ ィルス— 1 (HTLV- 1)抗体、並びに梅毒トレポネーマ（TP)抗体等が挙げられる。ま た、各種心筋マーカー [クレアチンキナーゼ MB (CKMB)、ミオグロビン、トロポニン] 、各種ホルモン類、又は血清タンパク質等が挙げられる。
被検物質を測定するための反応系は特には限定されない。例えば、抗原抗体反応 を用いる免疫学的測定方法が好適に適用される。
[0022] 本発明においては、判別の手段として、光学的な手法を利用する。すなわち、被検 試料をチップに吸引した状態で、前記チップの試料保持部位に光を照射し、その光 学的強度を分析することにより、チップの装着の有無、チップ内の被検試料の有無、 及び Z又は被検試料の種類を判別することができる。
より詳細には、被検試料を吸引するためのチップに対して、好ましくはその吸引前と 吸引後、前記試料が保持される部位に光照射し、その光学的 (例えば、透過、反射、 散乱等)変化を、受光器等の周知の機構により検出することで、チップの装着の有無 、チップ内の被検試料の有無、及び Z又は被検試料の種類を判別することができる
[0023] なお、供給手段として、光透過性材料からなる光透過領域を含むチューブ又は移 送流路を用いる場合には、前記光透過領域に光を照射し、チューブ又は移送流路 内を移送される被検試料の有無及び Z又は被検試料の種類に応じて変動する光学 的強度を分析することにより、被検試料の有無及び Z又は被検試料の種類を判別す ることがでさる。
[0024] 例えば、後述の実施例 1〜2に具体的データを示すように、チップが装着されてい ない状態 (以下、チップ非装着状態)と、チップが装着された状態 (但し、チップ内に 被検試料を吸入していない状態;以下、チップ装着状態)とでは、チップ非装着状態 の方がチップ装着状態に比べて透過光量が多ぐ透過光量により、チップの装着の 有無を判別することができる。
[0025] また、チップに全血を吸引した状態 (以下、全血吸引状態)では、殆ど光が透過しな いため、チップ装着状態よりも更に透過光量が少なくなる。一方、チップに血漿又は 血清を吸引した状態 (以下、血漿又は血清吸引状態)では、チップのレンズ効果によ り、チップ装着状態に比べて透過光量が多くなるが、チップ非装着状態の透過光量 を超えることはない。
[0026] これらの各状態を、透過光量の多 、方から少な!/、方に並べると、
チップ非装着状態 >血漿又は血清吸引状態 >チップ装着状態 >全血吸引状態 となり、透過光量を指標として、チップの装着の有無、チップ内の被検試料の有無、 及び Z又は被検試料の種類を判別することができる。チップ非装着状態の場合、例 えば、チップの設置忘れ、チップの装着ミス等の異常を検知することができる。チップ 装着状態の場合、例えば、被検試料の設置忘れ又は設置もれの異常を検知すること ができる。なお、各状態の閾値は、各種条件、例えば、使用する光学的分析系の種 類、チップの特性 (例えば、材料、材質、チップ形状、チップサイズ等)等に応じて異 なるため、一概に規定することはできないが、当業者であれば、予備実験、例えば、 後述の実施例 1〜2の手順に従って、各状態における透過光量を予め測定すること により、閾値を容易に決定することができる。
[0027] 被検試料が（1)全血、 (2)血漿又は血清、 (3)異常 (例えば、被検試料の設置もれ )である場合の 3段階について、具体的な判別ロジックの一例を以下に示す。まず、 予備実験において、複数の全血及び血漿及び Z又は血清を用いて、チップに吸引 した状態の透過光量 (すなわち、全血吸引状態の透過光量、血漿又は血清吸引状 態の透過光量)をそれぞれ測定する。また、チップ装着状態 (すなわち、チップ内に 試料を吸入していない状態）の透過光量 (以下、透過光量 Toと称する)も測定する。 透過光量は、先述したとおり、
血漿又は血清吸引状態 >チップ装着状態 >全血吸引状態
の順となるので、これらの測定値に基づいて、血漿又は血清吸引状態とチップ装着 状態との間の閾値 [以下、閾値 aと称する]、及びチップ装着状態と全血吸引状態との 閾値 [以下、閾値 bと称する]を予め決定する。
[0028] 続 、て、未知試料を判別するために、チップに光を照射し、透過光量 (以下、透過 光量 Tと称する)を測定する。未知試料の透過光量 Tが閾値 aよりも大きければ、血漿 又は血清吸引状態、すなわち、未知試料が血漿又は血清であると判定することがで きる。未知試料の透過光量 Tが閾値 bよりも小さければ、血漿又は血清吸引状態、す なわち、未知試料が血漿又は血清であると判定することができる。未知試料の透過 光量 Tが、閾値 aと閾値 bとの間の値である場合には、異常があるものと判定すること ができる。
[0029] すなわち、本発明で用いることの判別ロジック (以下、一段階法と称することがある） は、例えば、
(A)供給工程 [例えば、判別対象試料を供給手段 (例えば、チップ）に吸引した状態 ]において測定した光学的強度 (例えば、透過光量)を、予め決定した閾値 a (すなわ ち、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の光学的強度と、供給手段内に試料 を吸引していない状態の光学的強度との間の閾値)及び閾値 b (すなわち、供給手段 内に試料を吸弓 Iして!、な!、状態の光学的強度と、供給手段に全血を吸弓 Iした状態 の光学的強度との間の閾値）と比較する工程、並びに
(B)前記判別対象試料の光学的強度が、前記閾値 aよりも大きい場合は、前記試料 が血漿又は血清であると判定し、前記閾値 bよりも小さい場合は、前記試料が全血で あると判定し、閾値 aと閾値 bとの間の値である場合には、供給手段に試料が吸引さ れていない (例えば、異常あり）と判定する工程
を含む。
[0030] 本発明によれば、後述の実施例 2に具体的データを示すとおり、被検試料が溶血 検体や通常の乳び検体 (すなわち、脂質含量の高い白濁した検体)であっても、血漿 又は血清と全血とを明確に判別することが可能である。なお、被検試料として乳び血 漿又は血清を用いる場合、含有される脂質量が著しく高くなると、全血と区別すること が困難になることがある。例えば、脂質含量が著しく高い乳び検体を用いた場合、そ の透過光量は、前記判別ロジックにおいて、閾値 aと閾値 bとの間の値 (すなわち、異 常がある）、あるいは、閾値 bよりも小さい値 (すなわち、全血と判定)をとることがある。 本発明にお ヽては、脂質含量が著しく高 ヽ乳び検体が混在して ヽる場合 (あるいは、 混在しているおそれがある場合）、被検試料を希釈 (例えば、 1. 2倍〜 10倍、好まし くは 1. 5倍〜 5倍、特には 2倍)した後、再度、透過光量を測定することにより、乳び 血漿又は血清と全血とを判別することが可能である。すなわち、全血では希釈前と希 釈後とでほとんど変化がないのに対して、乳び血漿又は血清では透過光量が増加す るため、乳び血漿又は血清と全血とを判別することが可能である。 [0031] 例えば、先述の判別ロジックにお!/、て、未知試料 (原液)の透過光量 T力 閾値 bよ りも小さい場合 (通常試料では、全血と判定される）、未知試料を希釈した後、再度、 同じ条件で透過光量 (以下、透過光量 T'と称する)を測定する。未知試料が乳び血 漿又は血清である場合、希釈後の透過光量が増加するのに対して、未知試料が全 血である場合、希釈後の透過光量にほとんど変化がない。従って、希釈後の透過光 量 (Τ' )と希釈前 (原液)の透過光量 (Τ)との差 (Τ' -Τ)につ 、て、予め閾値 cを決 定しておくことにより、「Τ'—Τ」が閾値 cよりも大きい場合、未知試料は乳び血漿又は 血清であると判定することができ、「Τ'—Τ」が閾値 c以下である場合、未知試料は全 血であると判定することができる。
[0032] 同様に、先述の判別ロジックにお!/、て、未知試料 (原液)の透過光量 Τが、閾値 aと 閾値 bとの間の値である場合 (通常試料では、試料がチップに吸引されて ヽな 、状態 と判定される）、未知試料を希釈した後、再度、同じ条件で透過光量 T'を測定する。 未知試料が乳び血漿又は血清である場合、希釈後の透過光量が増加するのに対し て、未知試料がチップに吸引されていない状態である場合、希釈後の透過光量にほ とんど変化がない。従って、希釈後の透過光量 (Τ' )と希釈前 (原液)の透過光量 (T) との差 (Τ'— Τ)について、予め閾値 dを決定しておくことにより、「Τ'— Τ」が閾値 dよ りも大きい場合、未知試料は乳び血漿又は血清であると判定することができ、「Τ' Τ」が閾値 d以下である場合、試料がチップに吸引されていない状態と判定することが できる。
[0033] すなわち、本発明で用いることの判別ロジック (以下、二段階法と称することがある） は、例えば、
(A)供給工程 [例えば、判別対象試料を供給手段 (例えば、チップ）に吸引した状態 ]において測定した光学的強度 (例えば、透過光量) Tを、予め決定した閾値 a (すな わち、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の光学的強度と、供給手段内に試 料を吸引していない状態の光学的強度との間の閾値)及び閾値 b (すなわち、供給手 段内に試料を吸引していない状態の光学的強度と、供給手段に全血を吸引した状 態の光学的強度との間の閾値)と比較する工程、
(Β' )前記判別対象試料の光学的強度が、前記閾値 aよりも大きい場合は、前記試料 が血漿又は血清であると判定し、前記閾値 bよりも小さい場合は、以下の工程 (C)の 実施を選択し、閾値 aと閾値 bとの間の値である場合には、以下の工程 (D)の実施を 選択する工程、
(C)判別対象試料を希釈した後、同じ条件で測定した光学的強度 T'と前記光学的 強度 Tとの差 (Τ'—Τ)を、予め決定した閾値 c (すなわち、試料が乳び血漿又は血清 である場合の「Τ，— Τ」と、試料が全血である場合の「Τ，— Τ」との間の閾値）とを比 較し、「Τ'—Τ」が閾値 cよりも大きい場合は、前記試料が乳び血漿又は血清であると 判定し、「Τ' Τ」が閾値 c以下である場合は、前記試料が全血であると判定するェ 程、並びに
(D)判別対象試料を希釈した後、同じ条件で測定した光学的強度 T'と前記光学的 強度 Τとの差 (Τ'—Τ)を、予め決定した閾値 d (すなわち、試料が乳び血漿又は血清 である場合の「Τ' Τ」と、供給手段に試料が吸引されていない場合の「Τ' Τ」との 間の閾値)とを比較し、「Τ'—Τ」が閾値 dよりも大きい場合は、前記試料が乳び血漿 又は血清であると判定し、「Τ'—Τ」が閾値 d以下である場合は、供給手段に試料が 吸引されて ヽな ヽ（例えば、異常あり）と判定する工程
を含む。二段階法の判別ロジックを表 1に示す。
[0034] [表 1] 工程巳， T < b b≤T≤a a < T
工程 Cへ 工程りへ 血漿又は血清 工程。 A T≤ c c < Δ Τ
全血 血漿又は血清
工程。 A T≤d d < Δ T
異常 血漿又は血淆
[0035] 本発明にお ヽては、判別対象である被検試料グループ (サンプル集合)の状態によ つて、前記一段階法又は二段階法を適宜選択して実施することができる。例えば、被 検試料グループに、脂質含量が著しく高い乳び検体が含まれていない場合には、一 段階法を使用することが好ましい。乳び検体の有無は、例えば、目視によって判断が 可能である。一段階法では、判定工程が一段階であるので、簡易で迅速な分析が可 能である。一方、被検試料グループに、脂質含量が著しく高い乳び検体が含まれて いる場合、あるいは、含まれている可能性がある場合には、二段階法を使用すること が好ましい。二段階法では、より正確な分析が可能であり、目視判断も不要である。 乳び (検体中に含まれる脂質量)の影響をイントラフアット (20%、武田薬品工業)を 用いて検討した結果、 300mgZdLまでは、本発明の一段階法で検体の種別が充分 可能であった。 300mgZdLを超える濃度の検体は、二段階法（2倍希釈)で 1500m gZdLまで検体の種別、特に全血との判別が可能であることを確認することができた
[0036] 本発明で用いることのできる光学的分析系（透過光方式)の一態様を図 3及び図 4 に示す。
図 3に示すように、チップ 4を挟んで、発光ダイオード（LED) 11とフォトダイオード（P D) 12とを対向して配置する。前記チップとしては、例えば、材料は光を透過するもの を選択すればよぐガラスあるいは、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポ リアクリル、ポリプロピレンといった光透過性プラスチックを用いることができる。チップ の内径、壁厚、材質等により光源の発光強度、光路径等により光学系を最適化すれ ばよい。例えば、材料としてポリプロピレン製のチップの場合、照射する部位は好まし くは外径 2〜10mm、より好ましくは 3〜6mm、好ましくは内径 l〜8mm、より好ましく 2〜4mm、好ましくは肉厚 0. 2〜2mm、より好ましく 0. 5〜： Lmmである。但し、本発 明はこの数値に限定されるものではない。
[0037] また、発光ダイオードの波長は、少なくともチップ非装着状態、血漿又は血清吸引 状態、チップ装着状態、全血吸引状態を光学的に分別できる波長であればよい。発 光ダイオードの場合は、その放出される光の波長は現在では紫外部、可視部、赤外 部までさまざまであり、その中力も適宜選択することができる。例えば、 380〜780nm の可視部を好適に使用することができる。より具体例としては、 400〜700nmが好ま しぐ更には 470〜635nmが好適に用いられる。し力し、本発明は、この波長領域に 限定されるものではない。
光の照射角度は、チップに対して直角に照射することが好ましい。但し、照射角度 が直角でなくても、チップや検体を光が通過する際に生じる屈折率を補正する機構 を設ければ適用可能である。
[0038] 透過光の検出手段としては、既に周知の技術を用いればよぐ適宜変更が可能で ある。例えば、光源 (発光ダイオード） 11から出力された光がチップを透過し、受光器 (フォトダイオード） 12で検出した光量 (電流値)をオペアンプ 13により電流—電圧変 換を行い、 AD変 14によりアナログ量をデジタルィ匕し、ソフトで処理する。
この時、検体種別、チップ有無のデジタル数値レベルは予め閾値として設定してお けばよい。
[0039] 本発明においては、光学的分析系として、図 3及び図 4に示すような透過光方式以 外にも、例えば、 CCDカメラを使用する画像処理方式などを用いることができる。 例えば、 CCDカメラを使用する画像処理方式では、受光した光を RGB原色フィル タにて通した場合、カラー情報として取り込むことが可能であり、検体を色により識別 処理することができる。 RGB原色フィルタがな!/、場合にぉ 、ては光が透過して!/、るか 否かを白黒の濃淡により判断することができる。
実施例
[0040] 以下、実施例によって本発明を具体的に説明する力 これらは本発明の範囲を限 定するものではない。
[0041] 《実施例 1：波長別による全血及び血漿の判別》
本実施例では、図 3及び図 4に示す透過光分析系を用いて、全血及び血漿の判別 を行った。
光源用発光ダイオードとして、 3種類の発光ダイオード、すなわち、ピーク波長 635 nmの発光ダイオード（GL3HD44;スタンレー）、ピーク波長 573nmの発光ダイオード (NSPY800AS ;NICHIA)、及びピーク波長 470nmの発光ダイオード（NSPB500S ;NIC HIA)を使用した。また、フォトダイオード (PD)として、感度波長範囲が 320〜： L lOOn mであるフォトダイオード (S6775 ;浜松ホトニタス）を使用した。
また、チップとして、外径 3. 6mm、内径 2. 2mm、肉厚 0. 7mm部が光を照射する 部分としたポリプロピレン製を用いた。
[0042] チップに吸引する試料としては水 (精製水）、血漿、全血を用いた。チップを保持し ないもの、チップのみ、チップ中に試料を吸引したもの、それぞれ対して上記システ ムにより透過光量を測定した。結果を表 2に示す。なお、表 2の単位は出力電圧 (V) である。
[0043] 表 2に示すように、チップを装着しない状態 (対照）が最も光検出量が多ぐチップを 装着することにより光検出量が減少した。チップに全血を吸引した状態では、更に、 光検出量が減少したのに対して、チップに水又は血漿を吸引した状態では、チップ のレンズ効果により、チップのみの場合と比較して光検出量が増加した。
これらの結果から、光検出量を測定することによって全血と血漿とを判別することが 可能であることが判明した。また、チップのみとチップ +血漿との値にも十分判別でき る差があり、チップなし、チップのみ、血漿、全血を自動的に識別することが可能であ る。なお、血清についても同様の結果が得られた。
[0044] [表 2]
4 7 0 n m 5 7 o n m 6 3 5 n m
対照 3 . 5 2 3 . 4 9 3 . 2 9
チップのみ 0 . 9 4 1 . 1 7 1 . 2 6
チップ +水 1 . 7 3 2 . 1 3 2 . 1 2
チップ +血漿 1 . 3 9 1 . 9 9 2 . 0 4
チップ +全血 0 . 1 7 0 . 1 2 0 . 6 9
[0045] 《実施例 2 :各種試料の判別》
本実施例では、光源用発光ダイオードとしてピーク波長 590nmの発光ダイオード（ EFY3863；スタンレー）を使用したこと以外は、実施例 1と同様に実施した。
試料としては、血漿、血漿に市販の干渉物質 (干渉チェック Aプラス;シスメッタス社 )を添加したもの、全血、及び水を使用した。なお、各干渉物質の種類と最終濃度 (あ るいは濁度）は以下の通りである。なお、単位「度」は、ホルマジン濁度を表す。
'ビリルビン（濃度 = 25mgZdLゝ 50mgZdLゝ 75mg/dL)
•ヘモグロビン（濃度 = 500mgZdL、 750mgZdL、 lOOOmg/dL,
Figure imgf000017_0001
•乳び (ホルマジン濁度）（濃度 = 1500度、 3000度、 4500度）
[0046] チップを保持しないもの、チップのみ、チップ中に上記各試料を吸引したもの、それ ぞれ対して実施例 1と同様の操作により透過光量を測定した。各試料につき 18回の 測定を実施した結果の平均値を表 3に示す。なお、表 3の単位は出力電圧 (V)であ る。
[0047] 表 3に示すように、チップを装着しない状態が最も光検出量が多ぐチップに全血を 吸引した状態で最も光検出量が少な力つた。チップに液体 (血漿、ピリルビン添加血 漿、ヘモグロビン添加血漿、乳び血漿、又は水）を吸引した状態では、光検出量は、 対照及び全血の間の値を示した。これらの結果から、光検出量を測定することによつ て全血と血漿とを判別することが可能であるとともに、血漿が溶血等で着色していたり 、高脂血漿で濁っていた場合でも、全血とは明確に判別することが可能であることが 判明した。
[0048] [表 3] 測定対象 出力電圧
対照 （チップなし) 2. 9 9
チップのみ 0. 8 8
水 2. 1 0
血漿 1. 8 8
ビリルビン添加 2 5 m g Z dし 1. 9 2
ビリルビン添加 5 Om gZd L 1. 9 4
ビリルビン添加 7 5 m gZ dし 1. 9 3
ヘモグロビン添加 500 m g/d L 1. 8 9
ヘモグロビン添加 75 Omg/d L 1. 9 2
へモグロビン添加 100 Omg/d L 1. 8 3
ヘモグロビン添加 1 50 OmgZd L 1. 8 2
乳び 1 500度 1. 8 4
乳び 3000度 1. 8 7
乳び 4500度 1. 7 4
全血 0. 6 6
[0049] 《実施例 3:乳び検体と全血の判別》
実施例 2と同様に以下の操作を行った。
試料としては、イントラフアット（20%、武田薬品工業)を用いて、表 4に示す濃度 (脂 質)に調製した各試料及び全血を使用した。
[0050] チップ中に上記各試料を吸引したものと 2倍に希釈したもの、それぞれ対して実施 例 1と同様の操作により透過光量を測定した。各試料につき 18回の測定を実施した 結果の平均値を表 4に示す。なお、表 4の単位は出力電圧 (V)である。
[0051] 表 4に示すように、乳びの影響が大きく（300mgZdL以上）、全血と誤認する可能 性のある試料も、二段階法により全血とは明確に判別することが可能であることが判 明した。
[0052] [表 4] 一段階法 二段階法
出力電圧 出力電圧
20 Om g/d L 1. 64 1. 92
30 Om g/d L 1. 23 1. 89
35 Om g/d L 1. 01 1. 88
50 Om gZd L 0. 79 1. 80
1 00 Omg/d L 0. 73 1. 74
1 50 OmgZd L 0. 70 1. 71 全血 0. 67 0. 65 産業上の利用可能性
本発明は、被検試料、例えば、生体液の自動分析の用途に適用することができる。 以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は 本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲
[1] 分析対象物質を含む可能性のある被検試料を、光透過性材料からなる光透過領 域を含む供給手段により反応系に供給し、前記反応系にお!/、て前記分析対象物質 の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを 分析する、前記分析対象物質の分析方法において、
前記供給工程において、前記供給手段における前記光透過領域に光を照射し、そ の光学的強度を分析することを特徴とする、
被検試料の種類を判別する方法。
[2] 前記供給手段が、チップを装着可能であって、前記チップを介して液体を吸引及 び吐出可能な分注手段である、請求項 1に記載の方法。
[3] 前記供給手段が、チューブ又は移送流路である、請求項 1に記載の方法。
[4] 被検試料が、全血、血清、又は血漿である、請求項 1〜3の!、ずれか一項に記載の 判別方法。
[5] 分析対象物質を含む可能性のある被検試料を、供給手段により反応系に供給し、 前記反応系にお ヽて前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ 、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象物質の分析装置 において、
(a)光透過性材料からなる光透過領域を含む供給手段；
(b)前記供給工程にお!、て、前記供給手段の前記光透過領域に光を照射すること のできる光照射手段；
(c)前記光透過領域に照射された光の光学的な変化を分析することのできる光学的 分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置。
[6] 前記供給手段が、チップを装着可能であって、前記チップを介して液体を吸引及 び吐出可能な分注手段である、請求項 5に記載の装置。
[7] 前記供給手段が、チューブ又は移送流路である、請求項 5に記載の装置。
[8] 被検試料が、全血、血清、又は血漿である、請求項 5〜7の ヽずれか一項に記載の 分析装置。
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