WO2006003229A1 - Composición farmacéutica para uso ototópico - Google Patents
Composición farmacéutica para uso ototópico Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006003229A1 WO2006003229A1 PCT/ES2005/070097 ES2005070097W WO2006003229A1 WO 2006003229 A1 WO2006003229 A1 WO 2006003229A1 ES 2005070097 W ES2005070097 W ES 2005070097W WO 2006003229 A1 WO2006003229 A1 WO 2006003229A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- percentage
- water
- ciprofloxacin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940060384 isostearyl isostearate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 15
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 15
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003030 auditory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002059 quaternary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0046—Ear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Definitions
- the invention relates to the field of formulations for the treatment of otalgic processes and, in particular, of otic infectious processes that occur with inflammation.
- the otalgia or pain in the ear can be caused by a condition in the outer ear or middle ear, but also by surrounding conditions such as lesions originating in the teeth, pharynx or tongue.
- a typical cause of otalgia is otitis externa, which is an inflammation of the external auditory canal, which usually manifests as dermoepidermitis.
- Otitis externa can be of bacterial, viral or mycological origin. This condition is favored by humidity and local trauma.
- the germs normally responsible for otitis externa are of the genus Pseudomonas. as Pseudomonas aeruqinosa. but it can also be due to other germs such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pyoqenes.
- Aminoglycosides have been the usual antibiotics for a long time for the treatment of ear infections (eg neomycin, gentamicin and tobramycin). However, its use over the years has caused the development of resistance by the bacteria responsible for otitis externa and, therefore, have become ineffective antibiotics. In addition, the use of aminoglycosides is associated with ototoxicity phenomena (cf. H. Stupp et al., "Inner ear concentrations and ototoxicity of different antibiotics in local and systemic application" Audioloqy 1973, vol. 12 (5), pp. 350 -63; DE Bates "Aminoglycoside ototoxicity" Druqs Today 2003, vol. 39 (4), pp. 277-85).
- topical antibiotics for otic use are quinolones, because they have a broad spectrum of activity against the relevant pathogens in otitis externa and absence of ototoxicity.
- the most commonly used among them is ciprofloxacin (formula I, cf. ES 2,088,742, patent for the otic formulation of Laboratorios Salvat), belonging to the group of fluoroquinolones and normally marketed as a drop solution.
- an anti-inflammatory can be included that allows improving the clinical picture by reducing painful symptoms.
- associations of ciprofloxacin with a corticosteroid are commercialized, such as, for example, fluocinolone, dexamethasone and hydrocortisone.
- corticosteroids have systemic side effects at cardiovascular, endocrinometabolic, immunological, musculoskeletal, neuropsychiatric, ophthalmological and skin levels.
- patent EP 994.693 B1 proposes, for use in ophthalmology, the association of ofloxacin with a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), diclofenac.
- NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
- diclofenac diclofenac
- compositions sufficiently active to combat otitis externa and with sufficient safety to minimize the risk of ototoxicity is not satisfactorily resolved. It is also desirable to provide an effective way for administration.
- the invention provides a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a percentage of 0.8-2.0% (w / v) of diclofenac (cf. formula II) or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a percentage of 0.1-0.5% (w / v) of ciprofloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the percentage of diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.9-1, 1% (w / v) and the percentage of ciprofloxacin of a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.25- 0.35% (w / v).
- diclofenac is in the form of sodium salt and ciprofloxacin is in the form of hydrochloride.
- salts the amounts to be added to the composition will be adequate so that the above indicated percentages of free active ingredient are met.
- the active components be released from the pharmaceutical composition with the greatest possible speed to quickly reach the place of action. This is an essential aspect in the treatment of a painful process. In this sense, it is preferable to use the drugs in solution. Normally these medications are sold as drops.
- the characteristics of the components chosen condition the appropriate pharmaceutical form to obtain a stable, well tolerated and therapeutically effective preparation.
- an alkaline pH is preferable, while ciprofloxacin requires a pH. slightly acidic This makes it impossible to obtain an aqueous solution of both drugs at the required concentrations and is a problem for the formulation of the composition.
- another aspect of the present invention relates to the pharmaceutical composition of diclofenac and ciprofloxacin indicated above that is in the form of a microemulsion, in addition to the two active ingredients, an oil phase, a water-soluble phase, one or more surfactants, a co-surfactant
- microemulsions are a quaternary system formed by an oily component and a water-soluble component separated by a combination of surfactant and co-surfactant at the interface. They are thermodynamically stable, transparent and isotropic liquid dispersions. Their transparency is due to the small droplet size they present. Its droplet size is 20 to 200 nm, slightly larger than that of the so-called “micellar solutions” (5-10 nm), and smaller than that of classical emulsions (1000 nm). They have excellent topical tolerability.
- the oil phase is an ester of fatty acid or a modified vegetable oil and, in particular, is isostearyl isostearate.
- the percentage of oil phase is 9.0-13.0% (w / v) and more particularly 10.9% (w / v).
- the water-soluble phase of the microemulsion is water, a buffered solution, ethanol, low molecular weight polyethylene glycol or glycerin and mixtures of water with ethanol, water with low molecular weight polyethylene glycol and water with glycerin. Water is preferred as the water-soluble phase.
- the percentage of water-soluble phase is 22-40% (w / v) and in particular, 30% (w / v).
- the surfactants are nonionic and more particularly, diethylene glycol monoethyl ether and / or C 8 -Ci 0 glycerides of polyethylene glycol.
- a Preferred microemulsion is two surfactants, one is diethylene glycol monoethyl ether in a percentage of 17-21% (w / v), preferably 19% and the other are C 8 -Ci 0 glycerides of polyethylene glycol in a percentage of 17-21% (w / v), preferably 19%.
- the co-surfactants help to cause the mutual solubilization of the water-soluble and oily phases in the microemulsion.
- the co-surfactant is a long chain aliphatic alcohol of at least twelve carbon atoms or a derivative of polyglycerol, in particular, polyglycerol oleate.
- the percentage of co-surfactant is 17.5-21.5% (w / v) and particularly 19.5% (w / v).
- a preferred microemulsion is that which comprises the following components in the approximate p / v percentages indicated: 0.3% of ciprofloxacin hydrochloride; 1.0% diclofenac sodium; 19.0% diethylene glycol monoethyl ether; 19.0% of C 8 -Ci 0 glycerides of polyethylene glycol; 19.5% polyglycerol oleate; 10.9% isostearyl isostearate, and the necessary amount of purified water to complete 100%.
- various otic pathological processes can be treated, especially those that present with bacterial infection and inflammation, such as, for example, otitis externa.
- the invention relates to the use of the pharmaceutical compositions defined above, for the preparation of a medicament for the topical treatment of otitis externa in a mammal, including a human.
- the amount of preparation that can be administered to the recipient animal depends on its nature (species, age, size) as well as the general state of health, the severity, and the type of the disease suffered. Although the dosage schedule Ia has to establish the doctor or the veterinarian, it is recommended that the application of the formulations included in the present invention be carried out 2 to 3 times a day, depending on the characteristics of the formulation, instilling each time Four or six drops.
- formulations of the present invention can be packaged in the containers normally used for this type of preparations, for multiple use or in single doses. In cases where its use so requires, the formulations can be made under sterile conditions.
- the microemulsion has the following composition:
- Ciprofloxacin HCI dissolves in water.
- Sodium diclofenac is dissolved in the mixture of diethylene glycol monoethyl ether, C 8 -Ci 0 glycerides of polyethylene glycol (Labrasol ® , Gattefosse SA), polyglycerol oleate and isostearyl isostearate.
- the solution is adjusted to a pH of 4.2 with hydrochloric acid and the ciprofloxacin HCI dissolved in water is incorporated into the mixture, stirring until a clear yellowish solution is obtained. It is verified that the pH value of the final solution is between 4.0 and 4.5.
- P2 0.3% ciprofloxacin MDC microemulsion and 1% diclofenac sodium.
- G3 diclofenac 1.0% MDC microemulsion + 0.3% ciprofloxacin
- G4 1.0% hydrocortisone microemulsion + 0.2% ciprofloxacin
- Croton oil G4 9.3 ⁇ 21, 2 ⁇ 20.7 ⁇ 21.0 ⁇ 17.2 ⁇ 15.9 ⁇ 10.5 ⁇ 6.9 3.9 5.3 11.8 10.1 6.5 7 9
- Number of treatment groups 4 Number of animals per group: 6 (3 males + 3 females)
- G1 physiological serum
- G2 suspension of ciprofloxacin 0.3%
- G3 microemulsion ciprofloxacin 0.3% + meclofenamic acid 0.1%
- the cytocochlograms (microscopic examination and enumeration of the cochlear hair cells) did not reveal losses of major hair cells with respect to the control group.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La composición comprende un porcentaje de 0,8-2,0% (p/v) de diclofenaco y un porcentaje de 0,1-0,5% (p/v) de ciprofloxacino o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La composición preferida está en forma de microemulsión y comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/v aproximados indicados: 0,3% de hidrocloruro de ciprofloxacino; 1,0% de diclofenaco sódico; 19,0% de dietilenglicol monoetil éter; 19,0% de glicéridos C8-C10 de polietilenglicol; 19,5% de oleato de poliglicerol; 10,9% de isoestearato de isoestearilo, y la cantidad necesaria de agua purificada hasta completar el 100%. La composición es útil para la preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de la otitis externa en un mamífero, incluido un humano.
Description
Composición farmacéutica para uso ototópico
La invención se relaciona con el campo de las formulaciones destinadas al tratamiento de procesos otálgicos y en particular, de procesos infecciosos óticos que cursan con inflamación.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La otalgia o dolor en el oído puede producirse por una afección en el oído externo o en el oído medio, pero también por afecciones circundantes como lesiones originadas en los dientes, faringe o lengua. Una causa típica de otalgia es Ia otitis externa, que es una inflamación del conducto auditivo externo, que generalmente se manifiesta como dermoepidermitis. La otitis externa puede ser de origen bacteriano, viral o micológico. Esta afección se ve favorecida por Ia humedad y los traumatismos locales. Los gérmenes normalmente responsables de Ia otitis externa son del género Pseudomonas. como Pseudomonas aeruqinosa. pero también se puede deber a otros gérmenes como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyoqenes.
El tratamiento terapéutico de Ia otitis externa es un problema que no está bien resuelto. Los aminoglucósidos han sido los antibióticos habituales durante mucho tiempo para el tratamiento de las infecciones óticas (p.ej. neomicina, gentamicina y tobramicina). Sin embargo, su uso a Io largo de los años ha provocado el desarrollo de resistencia por parte de las bacterias responsables de Ia otitis externa y, por Io tanto, se han convertido en antibióticos poco eficaces. Además, el uso de aminoglucósidos se asocia con fenómenos de ototoxicidad (cfr. H. Stupp et al., "Inner ear concentrations and ototoxicity of different antibiotics in local and systemic application" Audioloqy 1973, vol. 12(5), pp. 350-63; D.E. Bates "Aminoglycoside ototoxicity" Druqs Today 2003, vol. 39(4), pp. 277-85).
Actualmente, los antibióticos tópicos para uso ótico (también conocidos con el término "ototópicos") de elección son las quinolonas, porque tienen un amplio espectro de actividad frente a los patógenos relevantes en otitis externa y ausencia de ototoxicidad. El más utilizado entre ellos es el ciprofloxacino (fórmula I, cfr. ES 2.088.742, patente de formulación ótica de Laboratorios Salvat), perteneciente al grupo de las fluoroquinolonas y
normalmente comercializado en forma de solución para gotas.
En el tratamiento de las infecciones, además de utilizar un antibiótico para Ia curación de Ia infección bacteriana, se puede incluir un antiinflamatorio que permite mejorar el cuadro clínico al reducir los síntomas dolorosos. En este sentido, se comercializan asociaciones de ciprofloxacino con un corticosteroide, como p.ej. Ia fluocinolona, Ia dexametasona y Ia hidrocortisona. Sin embargo, los corticosteroides presentan efectos secundarios sistémicos a nivel cardiovascular, endocrinometabólico, inmunológico, musculoesquelético, neuropsiquiátrico, oftalmológico y cutáneo. Estos efectos sistémicos, aunque poco frecuentes tras Ia aplicación local de corticosteroides por su reducida dosificación, no pueden descartarse debido a Ia importante absorción sistémica que presentan por vía ótica (aproximadamente un 30% de Ia absorción oral para dexametasona). La afectación del sistema inmunológico es especialmente importante pues afecta Ia capacidad del propio organismo para combatir Ia infección. Los principales efectos secundarios observados tras Ia aplicación local de corticosteroides son Ia atrofia cutánea y el incremento de Ia incidencia de infecciones habituales y oportunistas.
En esta misma línea y para superar los posibles efectos adversos de los corticosteroides, Ia patente EP 994.693 B1 propone, para su uso en oftalmología, Ia asociación de ofloxacino con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), el diclofenaco. Sin embargo, en el caso de los tratamientos óticos, Ia utilización de un AINE podría no ser adecuada dado que tiene riesgo de ototoxicidad. Se han descrito casos de ototoxicidad asociados a Ia familia de los salicilatos (cfr. J.A. Brien "Ototoxicity associated with salicylates: a brief review" Druq Saf. 1993, vol. 9(2), pp. 143-8; JJ. Miller "Handbook of Ototoxicity" CRC Press, Inc, Boca Ratón, Florida, 1985). Se
trata de un cuadro dosis y concentración dependiente, es decir, que Ia gravedad e intensidad de los síntomas es proporcional a las dosis y/o a las concentraciones sistémicas. Sin embargo, para otras familias de AINEs no es tan evidente esta relación. Se han citado episodios de ototoxicidad con el uso sistémico de AINEs arilpropiónicos (p.ej. naproxeno, cfr. P. Chapman J1 Larvnqol. Otol. 1982, vol. 96, pp. 163-6; ibuprofeno, cfr. G. L. Royer et al., Curr. Ther. Res. Clin. Exp. 1975, vol. 17, pp. 234-48; fenoprofeno, cfr. J.W. Sigler et al., J. Rheumatol. 1976, vol. 2, pp. 49-60) y de pirazolonas (p.ej. indometacina, cfr. W. D. O'Brien Clin. Pharmacol. Ther. 1968, vol. 9, pp. 94). Los episodios de ototoxicidad se caracterizan por un cuadro clínico con aparición de tinitus (pitidos o ruido en el oído) y pérdida de audición, que en Ia mayoría de los casos es reversible a los 1-3 días después de retirar el tratamiento.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
No está resuelto satisfactoriamente el problema de Ia administración ototópica de composiciones suficientemente activas para combatir Ia otitis externa y con Ia seguridad suficiente para minimizar el riesgo de ototoxicidad. Además es deseable proporcionar una forma eficaz para su administración.
Resultaría una ventaja terapéutica respecto a los tratamientos actuales disponibles, el uso de un antiinflamatorio que no presente los riesgos potenciales que caracterizan a los corticosteroides y Ia potencial inmunosupresión característica de estos fármacos. Resultaría especialmente interesante el uso de antiinflamatorios no esteroideos con una marcada acción analgésica. Sin embargo, éstos podrían no ser adecuados por su riesgo de ototoxicidad.
Se han estudiado diferentes formulaciones farmacéuticas, aptas para Ia administración ótica, donde se han combinado quinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino) con AINEs derivados del ácido arilacético, como por ejemplo el diclofenaco o el aceclofenaco, o bien con AINEs derivados del fenamato, como el ácido meclofenámico, el ácido niflúmico o el ácido mefenámico. Estos AINEs se caracterizan por su marcado poder analgésico además de su acción antiinflamatoria.
Entre estos compuestos, los inventores han encontrado sorprendentemente que Ia asociación de ciprofloxacino y diclofenaco formulada para su administración ototópica no presenta ototoxicidad contrariamente a Io que el estado de Ia técnica hacía suponer a priori.
Así, en un primer aspecto, Ia invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un porcentaje de 0,8-2,0% (p/v) de diclofenaco (cfr. fórmula II) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un porcentaje de 0,1-0,5% (p/v) de ciprofloxacino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el porcentaje de diclofenaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,9-1 ,1% (p/v) y el porcentaje de ciprofloxacino de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,25-0,35% (p/v). En otra realización particular, el diclofenaco está en forma de sal sódica y el ciprofloxacino está en forma de hidrocloruro. En el caso de las sales, las cantidades a añadir a Ia composición serán las adecuadas para que se cumplan los porcentajes antes indicados de principio activo libre.
(H)
Es deseable que los componentes activos sean liberados de Ia composición farmacéutica con Ia mayor velocidad posible para llegar rápidamente al lugar de acción. Éste es un aspecto imprescindible en el tratamiento de un proceso doloroso. En este sentido, es preferible utilizar los fármacos en solución. Normalmente estos medicamentos se comercializan en forma de gotas.
Sin embargo, las características de los componentes elegidos condicionan Ia forma farmacéutica adecuada para obtener un preparado estable, bien tolerado y terapéuticamente eficaz. Para Ia preparación de una solución combinada de diclofenaco y ciprofloxacino existe una dificultad en cuanto al pH idóneo de solubilización. Así, para disolver diclofenaco en medio acuoso es preferible un pH alcalino, mientras que el ciprofloxacino requiere un pH
ligeramente ácido. Esto imposibilita obtener una solución acuosa de ambos fármacos a las concentraciones requeridas y supone un problema para Ia formulación de Ia composición.
Por Io tanto, otro aspecto de Ia presente invención se refiere a Ia composición farmacéutica de diclofenaco y ciprofloxacino antes indicada que está en forma de microemulsión, comprendiendo además de los dos principios activos, una fase oleosa, una fase hidrosoluble, uno o más tensioactivos, un cotensioactivo.
Las microemulsiones son un sistema cuaternario formado por un componente oleoso y un componente hidrosoluble separados por una combinación de tensioactivo y cotensioactivo en Ia interfase. Son dispersiones líquidas termodinámicamente estables, transparentes e isótropas. Su transparencia se debe al reducido tamaño de gotícula que presentan. Su tamaño de gotícula es de 20 a 200 nm, ligeramente mayor que el de las denominadas "soluciones micelares" (5-10 nm), y menor que el de las emulsiones clásicas (1000 nm). Poseen una excelente tolerabilidad por vía tópica.
Se ha comprobado que este sistema permite vehiculizar ambos fármacos en solución en el seno de una misma formulación. Adicionalmente, Ia formulación resultante posee unas propiedades físicas más favorables para Ia aplicación del producto que las que presenta una solución. Esto se traduce en una mayor comodidad de uso, a Ia vez que en una mayor permanencia en el lugar de aplicación.
En una realización particular de Ia invención, Ia fase oleosa es un éster de ácido graso o un aceite vegetal modificado y, particularmente, es isoestearato de isoestearilo. El porcentaje de fase oleosa es de 9,0-13,0% (p/v) y más particularmente 10,9% (p/v). En otra realización particular, Ia fase hidrosoluble de Ia microemulsión es agua, una solución tamponada, etanol, polietilenglicol de bajo peso molecular o glicerina y mezclas de agua con etanol, agua con polietilenglicol de bajo peso molecular y agua con glicerina. Como fase hidrosoluble se prefiere el agua. El porcentaje de fase hidrosoluble es de 22-40% (p/v) y en particular, 30% (p/v). En otra realización particular, los tensioactivos son no iónicos y más particularmente, dietilenglicol monoetil éter y/o glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol. En una
microemulsión preferida hay dos tensioactivos, uno es el dietilenglicol monoetil éter en un porcentaje de 17-21% (p/v), preferiblemente de 19% y el otro son glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol en un porcentaje de 17-21% (p/v), preferiblemente de 19%.
Los cotensioactivos ayudan a provocar Ia solubilización mutua de las fases hidrosoluble y oleosa en Ia microemulsión. En una realización de Ia invención el cotensioactivo es un alcohol alifático de cadena larga de al menos doce átomos de carbono o un derivado del poliglicerol, en particular, el oleato de poliglicerol. El porcentaje de cotensioactivo es de 17,5-21 ,5% (p/v) y particularmente del 19,5% (p/v).
Una microemulsión preferida es Ia que comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/v aproximados indicados: 0,3% de hidrocloruro de ciprofloxacino; 1 ,0% de diclofenaco sódico; 19,0% de dietilenglicol monoetil éter; 19,0% de glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol; 19,5% de oleato de poliglicerol; 10,9% de isoestearato de isoestearilo, y Ia cantidad necesaria de agua purificada hasta completar el 100%.
Con las formulaciones de Ia invención pueden tratarse diversos procesos patológicos óticos, en especial aquéllos que cursan con infección bacteriana e inflamación, como por ejemplo Ia otitis externa.
Así, en un último aspecto, Ia invención se refiere al uso de las composiciones farmacéuticas definidas anteriormente, para Ia preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de Ia otitis externa en un mamífero, incluido un humano.
La cantidad de preparado que se puede administrar al animal receptor depende de su naturaleza (especie, edad, tamaño) así como del estado general de salud, de Ia severidad, y del tipo de Ia enfermedad que padezca. Aunque Ia pauta de Ia dosificación Ia tiene que establecer el médico o el veterinario, es recomendable que Ia aplicación de las formulaciones incluidas en Ia presente invención se realice de 2 a 3 veces al día, dependiendo de las características de Ia formulación, instilando cada vez cuatro o seis gotas.
Las formulaciones de Ia presente invención pueden envasarse en los
recipientes utilizados normalmente para este tipo de preparados, de múltiple uso o bien en monodosis. En los casos en que su utilización así Io requiera, las formulaciones pueden elaborarse en condiciones estériles.
A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones* Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
EXPOSICIÓN DETALLADA DE MODOS DE REALIZACIÓN
Microemulsión de diclofenaco sódico y ciprofloxacino HCI (MDC)
La microemulsión tiene Ia siguiente composición:
Se disuelve el ciprofloxacino HCI en el agua. Se disuelve el diclofenaco sódico en Ia mezcla de dietilenglicol monoetil éter, glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol (Labrasol®, Gattefosse S.A.), oleato de poliglicerol e isoestearato de isoestearilo. Se ajusta Ia solución a un pH de 4,2 con ácido clorhídrico y se incorpora el ciprofloxacino HCI disuelto en agua a Ia mezcla, agitando hasta obtener una solución amarillenta transparente. Se comprueba que el valor de pH de Ia solución final se encuentra entre 4,0 y 4,5.
Estudio in vitro de actividad antimicrobiana
Se realizó un estudio comparativo de Ia actividad antimicrobiana de Ia combinación de ciprofloxacino y diclofenaco descrita en el apartado anterior (MDC) frente a ciprofloxacino solamente, ya sea formulado con los mismos excipientes o bien en solución acuosa.
Las formulaciones sometidas a estudio fueron las siguientes: Estándar (STD): solución acuosa de ciprofloxacino al 0.3%. Problema 1 (P1 ): microemulsión de ciprofloxacino al 0.3%.
Problema 2 (P2): microemulsión MDC de ciprofloxacino al 0.3% y diclofenaco sódico al 1%.
El estudio de actividad antimicrobiana se llevó a cabo con Pseudomonas aeruqinosa mediante el método de los halos de inhibición según Io descrito en Ia Farmacopea europea para el ensayo microbiológico de antibióticos (cfr. Eur. Ph. 4.8, Microbiological assay of antibiotics 2.7.2). De acuerdo con los resultados obtenidos tras Ia realización del estudio puede afirmarse que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las formulaciones ensayadas. Como consecuencia, el hecho de formular ciprofloxacino al 0,3% asociado a diclofenaco sódico al 1% en una microemulsión no afecta a Ia actividad antimicrobiana de Ia fluoroquinolona.
Estudio in vivo de actividad antiinflamatoria
Se realizó un estudio comparativo de Ia actividad antiinflamatoria de Ia combinación de ciprofloxacino y diclofenaco (MDC) frente a formulaciones comerciales de ciprofloxacino sólo o en combinación con hidrocortisona, en un modelo de inflamación auricular inducida por aceite de crotón.
Animales:
Especie: ratas Spraque Dawlev Número de grupos de tratamiento: 6 Número de animales por grupo: 6 (machos)
Tratamientos:
G1 : no tratado
G2: microemulsión diclofenaco 0,1% + ciprofloxacino 0,3%
G3: microemulsión MDC de diclofenaco 1 ,0% + ciprofloxacino 0,3% G4: microemulsión hidrocortisona 1 ,0% + ciprofloxacino 0,2%
G5: formulación comercial hidrocortisona 1 ,0% + ciprofloxacino 0,2%
G6: vehículo microemulsión
Medidas: Inhibición del incremento inducido del espesor auricular. El efecto se expresó en forma de porcentaje de incremento respecto al valor basal (0 h).
Resultados:
Todas las formulaciones produjeron una inhibición del edema auricular superior al 75% durante las 6 horas siguientes a su aplicación tópica, excepto Ia formulación utilizada en el grupo G2. En este grupo, Ia concentración de diclofenaco 0,1% parece ser insuficiente para mostrar efecto antiinflamatorio comparable. Una hora después de su aplicación, las microemulsiones presentaron una actividad antiinflamatoria superior a Ia de Ia especialidad comercial de ciprofloxacino combinado con hidrocortisona. A las dos horas de su aplicación, Ia microemulsión MDC de ciprofloxacino combinado con diclofenaco 1 ,0% (G3), mostró mayor actividad antiinflamatoria que Ia formulada con hidrocortisona (G4). Para confirmar Ia recuperación de los valores básales se efectuó una medida adicional a las 24 horas. Los resultados se presentan en Ia tabla siguiente como medias ± desviaciones estándares (TABLA 1 ):
TABLA 1 : Evolución del espesor auricular para cada formulación
inductor de tiempo (h) inflamación 1 2 3 4 5 6 24
105,8 ± 98,4 ± aceite crotón G1 85,9 ± 85,6 ± 73,5 ± 64,4 ± 13,7 ± 3.8 18,4 14,1 24,5 26,3 26,0 11,6
aceite crotón G2 58,2 ± 46,7 ± 45,1 ± 38,1 ± 33,9 ± 32,7 ± 10,5 ± 9,8 11,2 13,8 8,3 16,1 14,3 13,7
7,2 ± 12,1 ± aceite crotón G3 15,1 ± 13,8 ± 13,7 ± 12,4 ± 15,1 ± 6,1 9,9 6,5 7,7 9,5 11,6 10,3
aceite crotón G4 9,3 ± 21 ,2 ± 20,7 ± 21,0 ± 17,2 ± 15,9 ± 10,5 ± 6,9 3,9 5,3 11,8 10,1 6,5 7,9
24,8 ± 20,4 ± aceite crotón G5 17,5 ± 15,9 ± 18,9 ± 12,4 ± , 1 + o fi 12,0 3,9 6,0 11,5 9,9 7,3 2l 1 ± 3'6
— G6 2,8 ± 14,9 ± 13,8 ± 17,0 ± 11,5 ± 13,8 ± 3,6 ± 7,4 9,1 7,8 10,4 8,5 7,5 10,6
Estudio preclínico de ototoxicidad en cobayo
Se realizó un estudio preclínico de toxicidad local ótica, utilizando un modelo de aplicación de las formulaciones en Ia ventana redonda del oído medio a través de una cánula. Las características del ensayo y los resultados obtenidos, se resumen a continuación:
Animales: Especie: cobayo
Número de grupos de tratamiento: 4 Número de animales por grupo: 6 (3 machos + 3 hembras)
Tratamientos: G1 : suero fisiológico G2: suspensión de ciprofloxacino 0.3% G3: microemulsión ciprofloxacino 0.3% + ácido meclofenámico 0.1%
G4: microemulsión MDC de ciprofloxacino 0.3% + diclofenaco sódico 1%
Medidas:
Potenciales auditivos evocados de tronco cerebral (PEATC o Auditory Brainstem Response, ABR) a frecuencias de 2, 8 y 16 KHz previo a Ia primera implantación de Ia cánula de administración, y a 30 días (cfr. D. L. Jewett et al., "Auditory-evoked far fields averaged from the scalp of humans" Brain 1971 , vol. 94 (4), pp. 681-96; V.L. Schwent et al., "The effects of ototoxicity on the auditory brain stem response and the scalp-recorded cochlear microphonic in guinea pigs" Larynqoscope 1980, vol. 90 (8 Pt 1 ), pp. 1350-9). El intervalo de variación respecto al basal aceptado como normal fue de ± 12 dB. Los resultados se muestran en Ia TABLA 2.
TABLA 2: Disminución auditiva observada para cada formulación
Los citococleogramas (examen microscópico y enumeración de las células pilosas cocleares) no revelaron pérdidas de células pilosas mayores respecto al grupo control.
Claims
1. Composición farmacéutica que comprende un porcentaje de 0,8-2,0% (p/v) de diclofenaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un porcentaje de 0,1-0,5% (p/v) de ciprofloxacino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 1 , donde el porcentaje de diclofenaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,9-1 ,1% (p/v) y el porcentaje de ciprofloxacino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 0,25-0,35% (p/v).
3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el diclofenaco está en forma de sal sódica y el ciprofloxacino está en forma de hidrocloruro.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una microemulsión que además comprende una fase oleosa, una fase hidrosoluble, un cotensioactivo y uno o más tensioactivos.
5. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 4, donde Ia fase oleosa es un éster de ácido graso o un aceite vegetal modificado.
6. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 5, donde Ia fase oleosa es el isoestearato de isoestearilo.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde el porcentaje de fase oleosa es de 9,0-13,0% (p/v).
8. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 7, donde el porcentaje de fase oleosa es del 10,9% (p/v).
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-8, donde Ia fase hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en agua, una solución tamponada, etanol, polietilenglicol de bajo peso molecular, glicerina y mezclas de agua con etanol, agua con polietilenglicol de bajo peso molecular y agua con glicerina.
10. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 9, donde Ia fase hidrosoluble es agua.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, donde el porcentaje de fase hidrosoluble es de 22-40% (p/v).
12. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 11 , donde el porcentaje de fase hidrosoluble es del 30% (p/v).
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-12, donde los tensioactivos son no iónicos.
14. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 13, donde los tensioactivos son el dietilenglicol monoetil éter y/o glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol.
15. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 14, donde hay dos tensioactivos, uno es el dietilenglicol monoetil éter en un porcentaje de 17-21% (p/v), y el otro son glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol en un porcentaje de 17-21% (p/v).
16. Composición farmacéutica según al reivindicación 15, donde el porcentaje de dietilenglicol monoetil éter es de 19% (p/v) y el porcentaje de glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol es de 19% (p/v).
17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-16, donde el cotensioactivo es un alcohol alifático de cadena larga de al menos doce átomos de carbono o un derivado del poliglicerol.
18. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 17, donde el cotensioactivo es el oleato de poliglicerol.
19. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-18, donde el porcentaje de cotensioactivo es de 17,5-21 ,5% (p/v).
20. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 19, donde el porcentaje de cotensioactivo es del 19,5% (p/v).
21. Composición farmacéutica en forma de microemulsión que comprende los siguientes componentes en los porcentajes p/v aproximados indicados: 0,3% de hidrocloruro de ciprofloxacino; 1 ,0% de diclofenaco sódico; 19,0% de dietilenglicol monoetil éter; 19,0% de glicéridos C8-Ci0 de polietilenglicol; 19,5% de oleato de poliglicerol; 10,9% de isoestearato de isoestearilo, y Ia cantidad necesaria de agua purificada hasta completar el 100%.
22. Uso de Ia composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para Ia preparación de un medicamento para el tratamiento tópico de Ia otitis externa en un mamífero, incluido un humano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401940A ES2245611B1 (es) | 2004-06-29 | 2004-06-29 | Composicion farmaceutica para uso ototopico. |
| ESP200401940 | 2004-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2006003229A1 true WO2006003229A1 (es) | 2006-01-12 |
| WO2006003229A8 WO2006003229A8 (es) | 2006-03-23 |
Family
ID=35614436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2005/070097 WO2006003229A1 (es) | 2004-06-29 | 2005-06-23 | Composición farmacéutica para uso ototópico |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2245611B1 (es) |
| WO (1) | WO2006003229A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11793783B2 (en) | 2015-08-05 | 2023-10-24 | Cmpd Licensing, Llc | Compositions and methods for treating an infection |
| US11446236B2 (en) | 2015-08-05 | 2022-09-20 | Cmpd Licensing, Llc | Topical antimicrobial compositions and methods of formulating the same |
| US11684567B2 (en) | 2015-08-05 | 2023-06-27 | Cmpd Licensing, Llc | Compositions and methods for treating an infection |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0390071A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| EP0592348A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-13 | Laboratorios Cusi, S.A. | Pharmaceutical formulation comprised of polymyxin-trimethoprim and an anti-inflammatory drug for ophthalmic and optic topical use |
| ES2105971A1 (es) * | 1995-08-02 | 1997-10-16 | S A L V A T Lab Sa | Composicion antibiotica/antiinflamatoria de aplicacion otica. |
| WO2001022936A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-05 | Alcon Universal Ltd. | Topical suspension formulations containing ciprofloxacin and dexamethasone |
| US6605295B1 (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-12 | Bausch & Lomb Incorporated | Storage-stable ophthalmic compositions comprising diclofenac and ofloxacin |
-
2004
- 2004-06-29 ES ES200401940A patent/ES2245611B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-23 WO PCT/ES2005/070097 patent/WO2006003229A1/es active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0390071A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| EP0592348A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-13 | Laboratorios Cusi, S.A. | Pharmaceutical formulation comprised of polymyxin-trimethoprim and an anti-inflammatory drug for ophthalmic and optic topical use |
| ES2105971A1 (es) * | 1995-08-02 | 1997-10-16 | S A L V A T Lab Sa | Composicion antibiotica/antiinflamatoria de aplicacion otica. |
| US6605295B1 (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-12 | Bausch & Lomb Incorporated | Storage-stable ophthalmic compositions comprising diclofenac and ofloxacin |
| WO2001022936A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-05 | Alcon Universal Ltd. | Topical suspension formulations containing ciprofloxacin and dexamethasone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2245611A1 (es) | 2006-01-01 |
| WO2006003229A8 (es) | 2006-03-23 |
| ES2245611B1 (es) | 2007-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| AU2005267395B2 (en) | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same | |
| ES2845948T3 (es) | Formulaciones óticas | |
| US5965549A (en) | Ciprofloxacin-hydrocortisone suspension | |
| JP5726774B2 (ja) | ロテプレドノールエタボネートおよびトブラマイシンの局所眼科用懸濁液 | |
| ES2834985T3 (es) | Composición que contiene cineol para administración nasal | |
| ES2253423T3 (es) | Formulacion de un ester de testosterona para uso humano. | |
| ES2843723T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas inyectables de lefamulina | |
| ES2928399T3 (es) | Composición farmacéutica bactericida que comprende ibuprofeno | |
| ES2307754T3 (es) | Composicion farmaceutica a base de azalidos para aplicacion local en oftalmologia. | |
| WO2006003229A1 (es) | Composición farmacéutica para uso ototópico | |
| ES2738652T3 (es) | Composiciones de midazolam para administración bucal en el tratamiento de convulsiones para obtener comienzo de acción rápido | |
| KR20080053319A (ko) | 브리부딘을 함유하는 헤르페스 각막염 치료용 광안정 약학조성물 | |
| US20050197303A1 (en) | Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use | |
| RU2580292C2 (ru) | Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность | |
| EP1251874B1 (en) | Stabilised pharmaceutical compositions and process for their preparation comprising an antibiotic and an expectorant | |
| JP2009196934A (ja) | ニューキノロン系抗菌薬及び乳剤性基剤を含む医薬組成物 | |
| US6777448B2 (en) | Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases | |
| TW202227104A (zh) | 預防感染之組合物 | |
| JP7065895B2 (ja) | クロベタゾールの水中油型ナノエマルジョン組成物 | |
| ES2774484T3 (es) | Lipogel tópico rectal que comprende un agente anestésico y un agente antiinflamatorio no esteroideo para el alivio del dolor | |
| BRPI0608375A2 (pt) | utilizacão de azitromicina, medicamento para o tratamento das conjuntivites bacterianas, processo de fabricacão de um medicamento de tratamento das infeccões oculares e acondicionamento para um medicamento para o tratamento das conjuntivites bacterianas | |
| AU2013384129B2 (en) | Oral suspension for treating eosinophilic esophagitis | |
| BR112015010927B1 (pt) | Composições de suspensão tópica compreendendo finafloxacina | |
| ES2387440B2 (es) | Formulaciones topicas de anfotericina b y metodo de obtencion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| WR | Later publication of a revised version of an international search report | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |