WO2005116044A1 - インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法 - Google Patents

インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法 Download PDF

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WO2005116044A1
WO2005116044A1 PCT/JP2005/009674 JP2005009674W WO2005116044A1 WO 2005116044 A1 WO2005116044 A1 WO 2005116044A1 JP 2005009674 W JP2005009674 W JP 2005009674W WO 2005116044 A1 WO2005116044 A1 WO 2005116044A1
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general formula
salt
same
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PCT/JP2005/009674
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Takehiko Iida
Shouichi Hiraga
Akihiro Takezawa
Toshiaki Mase
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Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the present invention relates to an industrially suitable production method of an indolopyrrolocarbazole derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the field of medicine and a novel method required for the production. It relates to production intermediates and their production methods.
  • Non-Patent Document 1 discloses that the indolopyrrolocarbazole derivative represented by the formula (1) has an anticancer effect and is a compound currently undergoing clinical trials.
  • Patent Document 1 discloses a method for producing the indolopyrrolocarbazole derivative (I).
  • a production method represented by the following reaction formula is disclosed.
  • the compounds (b) and the conjugated compound (C) have an undesirable effect on contact with the human body (for example, redness of the skin).
  • the manufacturing equipment for the process must be housed in a room equipped with air conditioning equipment for containing the highly bioactive compound.
  • Patent Document 2 discloses a production method represented by the following reaction formula for the glycosylation process in the production method of the indolopyrrolocarbazole derivative (I).
  • Bn represents a benzyl group.
  • Patent Document 3 discloses a method for producing an indolopyrrolocarbazole derivative represented by the following reaction formula.
  • X a represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group
  • x b , x e , x d , x e , X f and X s may be the same or different, represents a protective group of a hydroxyl group
  • X h and X 1 are the same or different Yogu hydrogen atom even though or a hydroxyl protecting group
  • X j is an acid molecules .
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3038921
  • Patent Document 2 PCT International Publication WO02Z36601 pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 3388489
  • Non-Patent Document 1 Mitsuru Ohkubo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 9, pp. 3307—3312 (1999)
  • An object of the present invention is to provide an indolopyro-oral car disclosed in Patent Documents 2 and 3.
  • the production method of the azole derivative (I) is to be improved to a more excellent production method as an industrial production method.
  • the objects of the present invention are the following (a) and (mouth).
  • the inventors of the present invention have repeatedly studied methods for producing the indolopyrrolocarbazole derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and have found the following points (1) to (4).
  • the present invention has been completed which relates to a method for producing an indolopyrrolocarbazole derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is excellent as an industrial production method.
  • Compound (V ') or a salt thereof can be improved in yield of compound (IV') or a salt thereof by improving the process for producing compound (IV ') or a salt thereof.
  • the compound (V ') or a salt thereof is capable of reducing impurities contained in the compound (IV') or a salt thereof by improving a process for producing the compound (IV ') or a salt thereof.
  • the impurities are not removed in the subsequent steps and are mixed with the final product, the indopyrrolocarbazole derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so that the high-quality final product is not used. Removal of such impurities is very important for industrial production of.
  • compound (V') is solvated (generally, it is considered that a solvate has better crystallinity than a free compound). That the compound (V ') or a salt thereof can be improved in yield and purity by being isolated as crystals.
  • the present invention relates to the following (1) to (14).
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group]
  • a solvate or a salt thereof is treated with a base in an inert solvent, Treating with an acid;
  • the reaction solution obtained in the preceding step is further treated with a base in an inert solvent and then treated with an acid to obtain a compound represented by the general formula (IV):
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group] or a salt thereof;
  • R 7 and R 8 may be the same or different, represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group] hydrazine diol or with an acid represented by
  • R 5 and R 6 represent the same or different hydroxyl-protecting groups, and R 7 and R 8 represent the same or different hydrogen atoms or hydroxyl-protecting groups.
  • the manufacturing method comprising:
  • Y 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxy group.
  • X B represents a halogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent the same or different hydroxyl-protecting groups which may be the same or different, and a base and Reacting in the presence of a phase transfer catalyst
  • X S represents a solvent molecule
  • Y ⁇ R ⁇ R 2, R 3, R 4, R 5 and R Is a compound represented by the above-mentioned meaning, or a salt thereof, or the salt thereof.
  • X S represents a solvent molecule
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group].
  • (6) is the methyl group, the production method according to any one of (1) to (5),
  • X S represents a solvent molecule
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent the same or different hydroxyl-protecting groups.
  • ⁇ 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is the same or Or a salt thereof, which represents a protecting group for a hydroxyl group which may be different.
  • (9) is a methyl group
  • RR 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is a benzyl group, (7) or a salt thereof or (8) above, wherein.
  • X s represents a solvent molecule
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a protecting group for a hydroxyl group] or a salt thereof
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and R 1 and R 2 are the same or different, and may be a hydroxyl group.
  • a salt thereof represented by the general formula (VII):
  • Y 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 Represents a protecting group for a hydroxyl group which may be the same or different].
  • R 2 R 3, R 4 , R 5 and R. Represents a hydroxyl-protecting group which may be the same or different], or a salt thereof,
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group] or a salt thereof with a base in an inert solvent.
  • the manufacturing method characterized by including.
  • the production method of the present invention can improve the yield and purity of compound (V), a salt thereof, or a solvate thereof, and the yield and purity of compound (IV) or a salt thereof.
  • the indolopyrrolocarbazole derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a cancer therapeutic agent in the field of medicine can be industrially produced more efficiently.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • Examples thereof include a linear or branched alkyl group such as an isobutyl group or a t-butyl group, and among them, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, etc. are more preferable, and a methyl group, An ethyl group, a propyl group or a butyl group.
  • the “aralkyl group” means the above “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” substituted with an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group, for example, a benzyl group, a 1-naphthylmethyl group Or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms such as a naphthylmethyl group or the like, and preferably a benzyl group.
  • the term "acid molecule” means a protic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, citric acid or propionic acid, preferably 1Z2 oxalic acid. It is.
  • the term "acid” refers to a protic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, citric acid or propionic acid, and preferably citric acid.
  • the “hydroxyl protecting group” includes, for example, a hydroxyl protecting group such as a benzyl group, a trityl group, a p-methoxybenzyl group or a benzyloxymethyl group, and preferably a benzyl group.
  • Examples of the "base” include sodium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide, potassium hydroxide, potassium methoxide, sodium methoxide, and the like.
  • Bases such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide are exemplified, and among them, sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium methoxide are preferred.
  • solvent refers to a solvent molecule (particularly, an inert organic solvent molecule) used in the production process when the target substance is crystallized in the production process. , Which is taken into the crystal lattice to form a crystal.
  • solvent molecules include, for example, hydrocarbons such as toluene, xylenes, heptane or hexane; ethers such as t-butyl methyl ether or tetrahydrofuran; for example, methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, or dichlorobenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as methyl isobutyl ketone or acetone, or nonionic solvents such as N, N dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone. Preferred is t-butyl methyl ether. No.
  • the "salt” is specifically a salt with an acid, and may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid,
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • salts with organic acids such as acetic acid, methylsulfonic acid and p-toluenesulfonic acid can be mentioned.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts include salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, acetic acid and the like.
  • Y 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenol group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and R 1 and R 2 are water, which may be the same or different.
  • X B represents a halogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent the same or different hydroxyl-protecting groups which may be the same or different, or a salt thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base, a phase transfer catalyst and a compound represented by the general formula (V):
  • Y 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are Represents a hydroxyl-protecting group which may be the same or different), or a salt thereof, as disclosed in Patent Document 2,
  • R 2 , R, R 4 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group
  • an inert solvent in the presence of an acid, a ride or a sulfonyl chloride.
  • a halogenating agent such as iodine triphenylphosphine or iodine-triphenylphosphine at about 50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 10 ° C. to 30 ° C.
  • R ⁇ R 2 and Y 1 have the above-mentioned meanings] or a salt thereof, and a base and a phase transfer catalyst, preferably in a base in an aqueous solvent and in a phase in an inert organic solvent. It can be carried out by coupling at about 50 ° C. to 200 ° C., preferably at about 0 ° C. to 40 ° C., using a two-phase system having transfer catalytic power.
  • Examples of the acid halide used in the step of producing the activated glucose derivative include SOC1, POC1, SOBr, POBr, PBr, and oxalic acid chloride.
  • Examples of the inert solvent used in the step of producing the activated glucose derivative include hydrocarbons such as toluene, xylenes, heptane and hexane; -trinoles such as acetonitrile; Ethers such as butyl methyl ether or tetrahydrofuran, for example, methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, dichlorobenzene, etc. And hydrogenated hydrocarbons, or ketones such as, for example, methyl isobutyl ketone or acetone, preferably t-butyl methyl ether.
  • hydrocarbons such as toluene, xylenes, heptane and hexane
  • -trinoles such as acetonitrile
  • Ethers such as butyl methyl ether or tetrahydrofuran, for example, methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, dichlor
  • glucose derivative represented by the general formula (Vila) a commercially available product can be used.
  • the aqueous solvent used in the step of coupling the activated glucose derivative and the compound represented by the general formula (VIII) is, for example, water.
  • Examples of the base used in the step of coupling the activated glucose derivative and the compound represented by the general formula (VIII) include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and water. Examples thereof include hydroxide and sodium hydroxide such as cesium cesium, and preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the concentration of the base in the aqueous solvent is from about 5 weight percent to about 95 weight percent, preferably from 45 weight percent to about 50 weight percent.
  • Examples of the inert organic solvent used in the step of coupling the activated glucose derivative and the compound represented by the general formula (VIII) include carbonization such as toluene, xylenes, heptane or hexane.
  • Hydrogen for example -tolyls such as acetonitrile, for example ethers such as t-butyl methyl ether or tetrahydrofuran, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride, carbonaceous form or dichlorobenzene, for example methyl isobutyl ketone And ketones such as acetone, or nonionic solvents such as N, N dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone, and preferred is t-methyl methyl ether.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon tetrachloride, carbonaceous form or dichlorobenzene
  • ketones such as acetone
  • nonionic solvents such as N, N dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone, and preferred is t-methyl methyl ether.
  • phase transfer catalyst used in the step of coupling the activated glucose derivative and the compound represented by the general formula (VIII) includes, for example, the general formula (IX):
  • Y ⁇ Y b, Y e and Upsilon alpha are the same or different and are Yogu hydrogen atom, a benzyl group Or a hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms; M represents a nitrogen atom or a phosphorus atom; A represents a hydroxyl group, a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a iodine atom, a cyano group, HSO, CH S
  • Xyethoxy) ethyl) amine preferably tricaprylmethylammonium-dimethyl chloride, tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine, benzyltriethylammonium chloride or tributylammonium-dimethyl chloride.
  • Hydrogen sulfate more preferably tricaprylmethylammonium-dum chloride.
  • reaction product (V) or a salt thereof obtained in the step of introducing the activated dalcose derivative (VII) is crystallized as a solvate to obtain a compound of the general formula (VI):
  • solvent molecules are represented by YRR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R.
  • the step of producing the compound represented by the general formula (VIII) or a salt thereof is obtained by the step of coupling the compound represented by the general formula (VIII) with a compound represented by the general formula (VIII).
  • the organic layer is separated from the reaction solution, and the organic layer is washed with water two to three times, and then the liquid volume is reduced under reduced pressure at 0 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • Y 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are Are the same or different A salt or a salt thereof, in an inert solvent, followed by treatment with an acid, and
  • reaction solution is further treated with a base in an inert solvent, followed by treatment with an acid to obtain a compound represented by the general formula (IV):
  • the step of producing a compound represented by general formula (V) or (VI) After treating with a base in an inert solvent that does not adversely affect the reaction using 50 to 100 mol, preferably 50 to 70 mol of a base per 1 mol of the compound represented by the formula or a salt thereof, It can be carried out by repeating the treatment step twice under the same reaction conditions.
  • the respective reaction conditions of the two base treatments or acid treatments may be the same or different, but are preferably the same. Further, a series of steps of the base treatment and the subsequent acid treatment in the inert solvent may be repeated three or more times.
  • the present inventors unexpectedly reduced the generation of by-products by performing a series of steps of a base treatment in an inert solvent and a subsequent acid treatment twice as described above. As a result, they have found that the target compound (IV) having high purity can be produced in high yield.
  • Examples of the inert solvent which does not adversely affect the reaction and is used in the step of producing the compound (IV) from the compound (V) or the compound (VI) include, for example, methanol, ethanol, isopropanol and t-butanol. Alcohols, dimethyl sulfoxide, tol And methanol, ethanol, toluene, a mixed solvent thereof and the like are particularly preferable.
  • Examples of the base used in the step of producing compound (IV) from compound (V) or compound (VI) include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium methoxide, sodium methoxide, and the like. Bases such as sodium t-butoxide and potassium t-butoxide are mentioned, and sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium methoxide are particularly preferable.
  • the acid used in the step of producing the compound (IV) from the compound (V) or the compound (VI) includes, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, It means a protic acid such as oxalic acid, citric acid or propionic acid, preferably citric acid.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to 40 ° C., preferably about 20 ° C. ° C to 30 ° C, and the reaction time is usually 1 hour to 1 day, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about -10 ° C to 70 ° C, preferably The temperature is about 20 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 hour to 1 day, preferably 1 hour to 10 hours.
  • RRRR ⁇ R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group] or a salt thereof, and a compound represented by the general formula ( ⁇ ):
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above-mentioned meanings] or a step of producing a salt thereof, It can be implemented as follows. That is, the compound represented by the general formula (IV) is usually used in an amount of 1 to 1.5 mol, preferably 1.2 to 1.3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
  • the reaction can be carried out in the presence of an acid scavenger in an inert solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reaction used in the production of compound (II) from compound (IV) may have an adverse effect on the reaction.
  • the inert solvent examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and a mixed solvent thereof.
  • N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone is preferred.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 60 ° C, preferably from about 30 ° C to 50 ° C, and the reaction time is as follows: Usually, it is 1 hour to 1 day, preferably 1 hour to 3 hours.
  • Acid scavengers used in the step of producing compound (II) from compound (IV) include
  • triethylamine or 4-dimethylaminopyridine is preferable, and triethylenamine is preferable.
  • the step of producing an indolopyrrolocarbazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following formula can be carried out by, for example, a catalytic reduction reaction, and is used, for example, in a hydrogen gas atmosphere, for example, for a catalytic reduction reaction of palladium carbon or the like. It can be carried out in the presence of a catalyst to be used.
  • the hydrogen gas pressure in the catalytic reduction reaction used in the step of producing the compound (I) from the compound (II) is usually preferably from normal pressure to 2 atm.
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 100 times, preferably iZioo to iZio times the weight of the raw material compound ( ⁇ ).
  • reaction solvent used in the step of producing compound (I) from compound (II) examples include a mixed solvent of an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or butanol and tetrahydrofuran, A mixed solvent of isopropanol Z tetrahydrofuran (60Z40) is preferred.
  • the reaction temperature in the step of producing the compound (I) from the compound ( ⁇ ) is usually about 30 ° C. to 60 ° C., preferably about 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is Usually, 10 minutes to 7 days.
  • the target compound obtained in each of the above production steps can be obtained by a method known per se, for example, a conventional separation and purification method such as solvent extraction or recrystallization and reprecipitation, alone or in combination, if necessary. Can be used for purification and isolation.
  • a conventional separation and purification method such as solvent extraction or recrystallization and reprecipitation, alone or in combination, if necessary.
  • the indolopyrrolocarbazole derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof obtained in the above steps contains almost no by-products.
  • Bn is a benzyl group.
  • Heating rate Raise to 500 ° C in 10 ° CZ minutes.
  • Measuring device Powder X-ray diffractometer X'PertPro (X-Part Pro)
  • Step size 0.0 1 70 20]
  • step 1
  • Seed crystals (5 g) of the desired product were added, and the mixture was stirred at 22 ° C for 2 hours. Crystal growth was confirmed, and a suspension was obtained. Subsequently, methanol (80 L) was slowly added over 1 hour. After stirring overnight at room temperature, the crystals are collected by filtration, washed with t-butyl methyl ether-methanol (1: 4, v / v) (3 X 50 L), and dried at 25 ° C under reduced pressure for 21 hours.
  • ethanol (13.5 L) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • a 10% by weight aqueous solution of citric acid 29 L was added dropwise over 30 minutes to adjust the pH to 6.3, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • t-butyl methyl ether (12 L) was stirred for 10 minutes.
  • the aqueous layer (lower layer) was separated, and the organic layer was washed successively with 3% by weight saline (3 L ⁇ 2 times) and purified water (3 L).
  • the aqueous layer (lower layer) was separated, and the organic layer was sequentially washed with purified water (10 mL ⁇ 2) and saturated saline (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate (5 g), and filtered. After distilling off the solvent under reduced pressure, 12,13 dihydro-2,10 dibenzyloxy 13- (j8-D-2,3,4,6-tetra-O-benzyldarcoviranosyl) -5H-indolo, which is the target compound as a yellow oily residue [2 [3-a] carbazole-5,6-dicarboxylic anhydride (0.63 g; 85% yield) was obtained.
  • Impurity content in target substance obtained in Comparative Example 2 0.7—2.0 area%
  • Triethylamine (0.17 mL, 1.20 mmol) was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at this temperature for 3 hours, cooled to room temperature, and cooled with t-butyl methyl ether (20 mL). L) and water (4.7 mL) were added. The aqueous layer was adjusted to pH 4 using an IN-hydrochloric acid aqueous solution, and then stirred for 20 minutes. The organic layer was separated, washed five times with water (6 mL), dried over sodium sulfate, and filtered. Finally, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude target compound (1.29 g).
  • the contents were hydrogenated with rapid stirring at 40 ° C. and 40 psi for 4 to 14 hours, during which time 110% by weight of theoretical hydrogen was absorbed.
  • the contents were cooled to 25 ° C and the reaction mixture was filtered through a bed of Solka floc and washed with 3Z2 of IPAZTHF (1X3L).
  • the filtrate was adjusted to a pH of 2.5 using 1M triethylamine in IPA (about 600 mL), and then water (4. OL) was added.
  • the batch was concentrated at atmospheric pressure to a 7.5 L level. Distillation was continued at constant batch volume while feeding 4Z1IPAZ water (6.5 L).
  • the water content was reduced to 20% (w / v) by supplying IPA (about 9 L) to the container while maintaining the notch capacity at 7.5 L.
  • the contents were cooled to 70 ° C. and seeds (5. Og) were added as an IP rally (50 mL).
  • the notch was kept at 70 ° C. for 1 hour, and then IPA (5.0 L) was added over 90 minutes.
  • the notch was aged at 70 ° C. for 9 to 24 hours, during which time the product balta crystallized.
  • a constant volume distillation feeding IPA (17 L) was performed to reduce the water content to 3% (w / v).
  • the slurry was aged at 70 ° C for 3-6 hours, then cooled to 22 ° C and aged for 1 hour.
  • Impurity content in the target substance obtained in Comparative Example 3 0.5 to 1.0 area%
  • a compound useful as a cancer therapeutic agent in the field of medicine and a production intermediate thereof can be produced with high quality and high efficiency.

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Description

インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
技術分野
[0001] 本発明は医薬の分野で有用な発明である。更に詳しくは、本発明は、医薬の分野 で有用なインドロピロロカルバゾール誘導体 (I)又はその薬学的に許容される塩の、 工業的に好適な製造方法並びにその製造に必要とされる新規な製造中間体及びそ の製造法に関するものである。
背景技術
[0002] 本発明の製造法により製造される式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000003_0001
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体は、抗ガン作用を有し、現在臨床試験 中の化合物であることが、非特許文献 1に開示されている。
また、インドロピロロカルバゾール誘導体 (I)の製造方法に関しては、特許文献 1に
、以下の反応式で示される製造方法が開示されている。
Figure imgf000004_0001
し力しながら、化合物 (b)及びィ匕合物 (C)はその量が微量であっても、人体に接触 すると好ましくな 、影響を及ぼす (例えば、皮膚の発赤など)。
当該製造方法には、このような人体に好ましくない高生理活性ィ匕合物を取り扱うェ 程 (各化合物 (b)及び (c)の製造工程）が介在している。そのため、以下の (A)〜（C )の点から、工業的に化合物 (I)を製造するには好ましくないため、そのような工程を 削減することが望まれた。
(A)特別に、当該高生理活性化合物を封じ込めるための空調設備を備えた部屋に、 当該工程の製造設備を収納しなければならな 、こと。
(B)当該の部屋の建設費及び稼働コストは、高ぐさらに当該製造工程から発生する 廃棄物の処理に力かるコストも、当該高生理活性ィ匕合物を含むがゆえに高いものと なること。
(C)当該工程に携わる作業者は、全身を覆う保護服を着用し、呼気を供給されなが ら作業をしなければならないことから派生する、肉体的な負担が大きいため、その作 業効率は、通常の 2分の 1に低下すること。
[0004] また、インドロピロロカルバゾール誘導体 (I)の製造方法におけるグリコシルイ匕工程 については、特許文献 2に、以下の反応式で示される製造方法が開示されている。
[化 3]
Figure imgf000005_0001
t 一プチルメチルェ なお、上記反応式における、 Bnは、ベンジル基を示す。
[0005] 特許文献 1に開示された製造方法に関わる、当該工業的化合物 (I)の製造にかか わる好ましくな ヽ点を解消した製造方法 (高生理活性ィ匕合物を扱う 2工程を削減)とし て、以下の反応式で示されるインドロピロロカルバゾール誘導体の製造方法が、特許 文献 3に開示されている。
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xaは水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシメ チル基又はァラルキル基を示し、 xb、 xe、 xd、 xe、 Xf及び Xsは、同一又は異なってい てもよく、水酸基の保護基を示し、 Xh及び X1は同一又は異なっていてもよぐ水素原 子又は水酸基の保護基を示し、 Xjは酸分子を示す。 ]
特許文献 1 :日本特許第 3038921号
特許文献 2： PCT国際公開 WO02Z36601パンフレット
特許文献 3 :日本特許第 3388489号
非特許文献 1：ミツル オークボ（Mitsuru Ohkubo)ら、バイオオーガニック ·アンド · メデイシナノレ'ケミストリー 'レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Let ters)、第 9卷 3307— 3312頁（1999年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の目的は、特許文献 2及び特許文献 3に開示されているインドロピロ口カル バゾール誘導体 (I)の製造法を、工業的製造法としてさらに優れた製造法に改善す ることにめる。
すなわち、本発明の目的は、以下の (ィ)及び (口）である。
(ィ） 化合物 (IV' )及び化合物 (V' )の収率を向上させること。
(口） 化合物 (ν' )力も化合物 (IV' )を製造する工程において、副生し、最終目的物 であるインドロピロロカルバゾール誘導体 (I)にまで含まれてしまう不純物の含量を下 げること。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、インドロピロロカルバゾール誘導体 (I)又はその薬学的に許容できる 塩の製造方法について検討を重ねた結果、以下の（1)〜(4)の点を見出して、工業 的な製造方法として優れたインドロピロロカルバゾール誘導体 (I)又はその薬学的に 許容できる塩の製造方法にカゝかわる本発明を完成した。
(1) 最終目的物である化合物 (I)又はその塩中の不純物を削減できること。
(2) 化合物 (V' )又はその塩力も化合物 (IV' )又はその塩を製造する工程の改良 により、化合物 (IV' )又はその塩の収率を向上できること。
(3) 化合物 (V' )又はその塩力も化合物 (IV' )又はその塩を製造する工程の改良 により、化合物 (IV' )又はその塩に含まれる不純物を削減できること。
なお、当該不純物は、それ以後の工程においても除かれず、最終目的物であるイン ドロピロロカルバゾール誘導体 (I)又はその薬学的に許容される塩に混入するため、 高品質な当該最終目的物を工業的に製造する上で、当該不純物の除去は非常に 重要である。
(4) 化合物 (V' )又はその塩の製造法において、化合物 (V' )を溶媒和物（一般に 、遊離型化合物に比べて、溶媒和物は結晶性がよいと考えられている。）の結晶とし て単離することにより、化合物 (V' )又はその塩の収率及び純度を向上できること。
[0008] すなわち、本発明は、以下の（1)〜（ 14)に関するものである。
(1)式 (I) :
[化 5]
Figure imgf000008_0001
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体 (I)又はその薬学的に許容される塩の 製造方法であって、
(i)一般式 (V) :
[化 6]
Figure imgf000008_0002
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエニル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、
Figure imgf000008_0003
R5及び R6は、同一又は異なって いてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物、その溶媒和物又はそれらの 塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程； (ii)前工程得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処 理して、一般式 (IV) :
[化 7]
Figure imgf000009_0001
[式中、
Figure imgf000009_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を 示す]で表される化合物又はその塩を得る工程；
(iii)前工程で得られた一般式 (IV)で表される化合物と、一般式 (ΠΙ)：
[化 8]
Figure imgf000009_0003
[式中、 ΧΑは、存在しないか又は酸分子を、 R7及び R8は同一又は異なっていてもよく 、水素原子又は水酸基の保護基を示す]で表されるヒドラジンジオール又はその酸付 加塩とを、酸捕捉剤の存在下で反応させることにより、一般式 (Π)：
Figure imgf000010_0001
[式中、
Figure imgf000010_0002
R5及び R6は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護 基を表し、 R7及び R8は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子又は水酸基の保護 基を表す。 ]で表される化合物又はその塩を得る工程;及び
(iv)得られた一般式 (II)で表される化合物の保護基を除去する工程、
を含むことを特徴とする前記製造方法。
(2)—般式 (V)で表される化合物の溶媒和物又はその塩が、
(i)一般式 (VIII) :
[化 10]
Figure imgf000010_0003
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、 R及び Rは、同一又は異なっていてもよぐ水酸 基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、一般式 (VII)：
[化 11]
Figure imgf000011_0001
[式中、 XBは、ハロゲン原子を示し、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていても よぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物と、塩基及び相間移動触媒の存在 下で反応させる工程;及び
(ii)前工程で得られた化合物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程、 により得られる、一般式 (VI) :
[化 12]
Figure imgf000011_0002
[式中、 XSは、溶媒分子を示し、 Y\ R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R。は、前記の意味を示 す]で表される化合物又はその塩である、ことをさらに特徴とする（1)項記載の製造方 法。
(3)—般式 (V)で表される化合物の溶媒和物が、一般式 (VI)： [化 13]
Figure imgf000012_0001
[式中、 XSは、溶媒分子を示し、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ -ル基、ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示し、
Figure imgf000012_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物である、 ( 1)項記載の製造方法。
(4) R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び R8が、ベンジル基である、（1)項ないし（3)項の Vヽずれか 1項記載の製造方法。
(5) XAが、 1Z2シユウ酸である、（1)項ないし (4)項のいずれか 1項記載の製造方法
(6) が、メチル基である、（1)項ないし（5)項のいずれか 1項記載の製造方法,
(7)溶媒和物である一般式 (VI)：
[化 14]
Figure imgf000013_0001
[式中、 XSは、溶媒分子を示し、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ
-ル基、ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示し、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物、又はそ の塩。
(8)溶媒和物である一般式 (VI)で表される化合物が、一般式 (Via)：
[化 15]
Figure imgf000013_0002
[式中、 Υ1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、そして、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は 異なっていてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物である、（7)項記載 の化合物又はその塩。
(9) が、メチル基であり、 R R2、 R3、 R4、 R5及び R6が、ベンジル基である、（7)項 又は（8)項記載の化合物又はその塩。
(10)溶媒和物である一般式 (VI)：
[化 16]
Figure imgf000014_0001
[式中、 Xsは、溶媒分子を示し、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ -ル基、ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示し、
Figure imgf000014_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又は その塩の製造方法であって、
(i)一般式 (VIII) :
[化 17]
Figure imgf000014_0003
[式中、 Y1は水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシメ チル基又はァラルキル基を示し、 R1及び R2は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基 の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、一般式 (VII)：
[化 18]
Figure imgf000015_0001
[式中、 XBは、ハロゲン原子を示し、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていても よぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物と、相間移動触媒の存在下で反応さ せる工程;及び
(ii)前工程で得られた反応性生物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程 を含むことを特徴とする前記製造方法。
(11)溶媒和物である一般式 (VI)で表される化合物が、一般式 (Via)：
[化 19]
Figure imgf000015_0002
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていて もよい水酸基の保護基を示す]で表される化合物である、（10)項記載の製造方法。
(12) Y1力 メチル基であり、かつ、 R1 R2、 R3、 R4、 R5及び R6力 ベンジル基である 、（10)項又は（11)項記載の製造方法。
(13)—般式 (IV) :
[化 20]
Figure imgf000016_0001
[式中、
Figure imgf000016_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R。は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護 基を示す]で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)一般式 (V) :
[化 21]
Figure imgf000017_0001
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、
Figure imgf000017_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なって いてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中 、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程;及び
(ii)前工程で得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理して、続いて酸で 処理する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
(14)R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6が、ベンジル基である、（13)項記載の製造方法。 発明の効果
[0009] 本発明の製造方法により、化合物 (V)、その塩、又はその溶媒和物の収率及び純 度の向上、並びに化合物 (IV)又はその塩の収率及び純度の向上を実現でき、その 結果、医薬の分野でがん治療剤として有用なインドロピロロカルバゾール誘導体 (I) 又はその薬学的に許容される塩を、より効率よく工業的に製造できる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明について、具体的且つ詳細に説明する。
本明細書で使用する用語について説明する。
「炭素数 1〜4個のアルキル基」とは、炭素数 1〜4個の直鎖状又は分岐状のアルキ ル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基又は t ブチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、中 でもメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が好ましぐより好 ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基又はブチル基である。
[0011] 「ァラルキル基」とは、フエ-ル基、ナフチル基などのァリール基で置換された上記 の「炭素数 1〜4個低級アルキル基」を意味し、例えばべンジル基、 1 ナフチルメチ ル基又は 2 ナフチルメチル基等の炭素数 7〜 12個のァラルキル基等が挙げられ、 好ましくはべンジル基である。
[0012] 「酸分子」とは、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メチルスルホン酸、 p トルエンス ルホン酸、シユウ酸、クェン酸又はプロピオン酸等のプロトン酸を意味し、好ましくは 1 Z2シユウ酸である。
[0013] 「酸」とは、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メチルスルホン酸、 p トルエンスルホン 酸、シユウ酸、クェン酸又はプロピオン酸等のプロトン酸を意味し、好ましくはクェン酸 である。
[0014] 「水酸基の保護基」としては、例えばべンジル基、トリチル基、 p—メトキシベンジル 基又はベンジルォキシメチル基等の水酸基の保護基が挙げられ、好ましくはべンジ ル基である。
[0015] 「塩基」としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕セシウム、水酸 ィ匕バリウム、水酸化マグネシウム、水酸ィ匕カリウム、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキ シド、ナトリウム t—ブトキシド又はカリウム t—ブトキシド等の塩基が挙げられ、中で も水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はナトリウムメトキシド等が好適である。
[0016] 「溶媒和物」とは、製造工程にお!/、て目的物質が結晶化する場合にぉ 、て、その製 造工程で使用される溶媒分子 (特に不活性有機溶媒分子)が、その結晶格子中に取 り込まれて結晶となったものを意味する。「溶媒分子」としては、例えばトルエン、キシ レン類、ヘプタン又はへキサン等の炭化水素、例えば t ブチルメチルエーテル又は テトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば、塩化メチレン、四塩化炭素、クロ口ホルム 又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、例えばメチルイソブチルケトン又は アセトン等のケトン類、又は例えば N, N ジメチルホルムアミド又は 1—メチル—2— ピロリジノン等の非イオン性溶媒が挙げられ、好ましくは t ブチルメチルエーテルが 挙げられる。
[0017] 「塩」とは、具体的には酸との塩であって、薬学的に許容される塩であればどのよう なものでもよく、例えば塩酸、硫酸等の無機酸との塩、例えば酢酸、メチルスルホン酸 、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。薬学的に許容される塩とし て好ましくは、塩酸、硫酸、クェン酸又は酢酸等との塩が挙げられる。
[0018] 次に、本発明の製造方法について、具体的に説明する。
最初に、一般式 (VIII) :
[化 22]
Figure imgf000019_0001
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、 R1及び R2は、同一又は異なっていてもよい水酸 基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、一般式 (VII)：
[化 23]
Figure imgf000019_0002
[式中、 XBは、ハロゲン原子を示し、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていても よぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩と、塩基及び相間移動 触媒の存在下で反応させて、一般式 (V)：
[化 24]
Figure imgf000020_0001
[式中、 Y1は水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシメ チル基又はァラルキル基を、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていて もよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を製造する工程は、特 許文献 2に開示されているように、
一般式 (Vila) :
[化 25]
Figure imgf000020_0002
[式中、 R2、 R、 R4、 及び R6は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示す]で表 されるグルコース誘導体を、不活性溶媒中で、酸ノ、ライド、スルホニルクロリド、ヨウ素 トリフエ-ルホスフィン又はヨウ素一トリフエ-ルホスフィンなどのハロゲン化剤と、約 50°C〜約 200°C、好ましくは約 10°C〜30°Cで反応させることにより、一般式 (V II) :
[化 26]
Figure imgf000021_0001
[式中、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を示し、 XB は、例えば塩素、臭素などのハロゲン原子を示す]で表される活性ィヒグルコース誘導 体を製造し、ついで、得られた一般式 (VII)で表される活性ィ匕グルコース誘導体を、 一般式 (VIII) :
[化 27]
Figure imgf000021_0002
[式中、 R\ R2及び Y1は前記の意味を示す]で表される化合物又はその塩と、塩基 及び相間移動触媒を用いて、好ましくは水性溶媒中塩基及び不活性有機溶媒中相 間移動触媒力 なる 2相系を用いて、約 50°C〜200°C、好ましくは約 0°C〜40°C でカップリングさせることにより、実施することができる。
[0019] 活性ィ匕グルコース誘導体を製造する工程で使用される酸ハライドとしては、例えば SOC1、 POC1、 SOBr、 POBr、 PBr又はシユウ酸クロリド等が挙げられ、好ましく
2 3 3 3 3
は SOC1又はシユウ酸クロリドであり、最も好ましくは SOC1である。
2 2
[0020] 活性ィ匕グルコース誘導体を製造する工程で使用される、不活性溶媒としては、例え ばトルエン、キシレン類、ヘプタン又はへキサン等の炭化水素、例えばァセトニトリル 等の-トリノレ類、例えば t—ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテ ル類、例えば、塩化メチレン、四塩化炭素、クロ口ホルム又はジクロロベンゼン等のハ ロゲン化炭化水素、又は例えばメチルイソプチルケトン又はアセトン等のケトン類が挙 げられ、好ましくは t ブチルメチルエーテルである。
[0021] なお、一般式 (Vila)で表されるグルコース誘導体は、市販品を利用することもでき る。
[0022] 活性ィ匕グルコース誘導体と一般式 (VIII)で表される化合物とをカップリングさせる 工程で使用される水性溶媒は、例えば水である。
[0023] 活性ィ匕グルコース誘導体と一般式 (VIII)で表される化合物とをカップリングさせる 工程で使用される、塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム又は水酸ィ匕セシウム等の水酸ィ匕アルカリが挙げられ、好ましくは水酸ィ匕ナトリ ゥム又は水酸ィ匕カリウムである。水性溶媒中の塩基の濃度は、約 5重量パーセント〜 約 95重量パーセント、好ましくは 45重量パーセント〜約 50重量パーセントである。
[0024] 活性ィ匕グルコース誘導体と一般式 (VIII)で表される化合物とをカップリングさせる 工程で使用される、不活性有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン類、ヘプタン 又はへキサン等の炭化水素、例えばァセトニトリル等の-トリル類、例えば t—ブチル メチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば、塩化メチレン、四塩 化炭素、クロ口ホルム又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、例えばメチル イソブチルケトン又はアセトン等のケトン類、又は例えば N, N ジメチルホルムアミド 又は 1ーメチルー 2—ピロリジノン等の非イオン性溶媒が挙げられ、好ましくは t プチ ルメチルエーテルである。
[0025] 活性ィ匕グルコース誘導体と一般式 (VIII)で表される化合物とをカップリングさせる 工程で使用される相間移動触媒としては、たとえば、一般式 (IX)：
[化 28]
Figure imgf000022_0001
[式中、 Y\ Yb、 Ye及び Υαは、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ベンジル基 又は炭素数 1〜18個の炭化水素基を示し、 Mは窒素原子又はリン原子を示し、 Aは 、水酸基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、シァノ基、 HSO、 CH S
4 3
O、ァセチル基又は PhCH COOを示す]で表される化合物又はトリス（2— (2—メト
3 2
キシエトキシ)ェチル)ァミンが挙げられ、好ましくはトリカプリルメチルアンモ -ゥム ク 口リド、トリス（2— (2—メトキシエトキシ）ェチル）ァミン、ベンジルトリェチルアンモ-ゥ ム クロリド又はトリブチルアンモ -ゥム水素スルフアート、さらに好ましくは、トリカプリ ルメチルアンモ -ゥム クロリドである。
ついで、前記の活性化ダルコース誘導体 (VII)を導入する工程で得られた反応生 成物 (V)又はその塩を、溶媒和物として結晶化させて、一般式 (VI)：
[化 29]
Figure imgf000023_0001
[式中、 ΧΊま、溶媒分子を示し、 Y R R2、 R3、 R4、 R5及び R。は、前記の意味を示 す]で表される化合物又はその塩を製造する工程は、活性ィ匕グルコース誘導体と一 般式 (VIII)で表される化合物とをカップリングさせる工程で得られた反応液から、有 機層を分液し、当該有機層を水で 2〜3回洗浄後、 0°C〜50°C、好ましくは 20°C〜3 0°Cで、減圧下で液量が半量となるまで濃縮し、ついで、得られた濃縮液に、室温下 で、たとえば 6N塩酸 Zメタノール等を滴下して、 2時間〜 5時間、好ましくは 3時間〜 4時間力けて、 pH2. 0〜pH4. 0、好ましくは pH2. 5〜pH3. 5とする。その後、室 温下で 10時間〜 30時間、好ましくは 15時間〜 25時間エージングする。ついで、得 られた懸濁液をろ過し、得られた結晶を 0°C〜30°C、好ましくは 10°C〜25°Cで、減 圧下で乾燥することにより、実施することができる。
次に、前工程で得られた一般式 (VI)：
[化 30]
Figure imgf000024_0001
[式中、 xs、
Figure imgf000024_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を示す]で表される化合 物又はその塩、或いは一般式 (V)：
[化 31]
Figure imgf000024_0003
[式中、 Y1は水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシメ チル基又はァラルキル基を、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていて もよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩 基で処理し、続いて酸で処理する工程、及び
得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処理して、一 般式 (IV) :
[化 32]
Figure imgf000025_0001
[式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は前記の意味を示す]で表される化合物を製造す る工程は、通常、一般式 (V)又は (VI)で表される化合物又はその塩 1モルに対して 、塩基 50〜100モル、好ましくは 50〜70モルを用いて、反応に悪影響を及ぼさない 不活性溶媒中で、塩基で処理した後、酸で処理する工程を 2回にわたり同一反応条 件で繰り返すことにより実施することができる。
この 2回にわたる塩基処理又は酸処理のそれぞれの反応条件は、同一であっても よいし、異なってもよいが、同一であるのが好ましい。さらに、この不活性溶媒中にお ける塩基処理、それに続く酸処理の一連の工程を 3回以上繰り返してもよ 、。
[0028] 本発明者らは、上記のようにして不活性溶媒中における塩基処理、それに続く酸処 理の一連の工程を 2回行うことにより、予想外にも副生成物の生成が減少し、その結 果として、高純度の目的とする化合物 (IV)を高収率で製造できることを見出した。
[0029] 当該化合物 (V)又は化合物 (VI)から化合物 (IV)を製造する工程で使用される、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソ プロパノール若しくは tーブタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキサイド、トル ェン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノール、トルエン又は それらの混合溶媒等が好ま 、。
[0030] 当該化合物 (V)又は化合物 (VI)から化合物 (IV)を製造する工程で使用される、 塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、カリウム メトキサイド、ナトリ ゥムメトキサイド、ナトリウム t—ブトキサイド又はカリウム t—ブトキサイド等の塩基が 挙げられ、中でも水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又はナトリウムメトキサイド等が好 適である。
[0031] 当該化合物 (V)又は化合物 (VI)から化合物 (IV)を製造する工程で使用される、 酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メチルスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸、シユウ酸、クェン酸又はプロピオン酸等のプロトン酸を意味し、好ましくはクェン酸 である。
[0032] 当該化合物 (V)又は化合物 (VI)から化合物 (IV)を製造する工程における、塩基 処理の工程の場合、反応温度は、通常、約 0°C〜40°C、好ましくは約 20°C〜30°C であり、反応時間は、通常、 1時間〜 1日間、好ましくは 1時間〜 10時間である。
[0033] 当該化合物 (V)又は化合物 (VI)から化合物 (IV)を製造する工程における、酸処 理の工程の場合、反応温度は、通常、約— 10°C〜70°C、好ましくは約 20°C〜50°C であり、反応時間は、通常、 1時間〜 1日間、好ましくは 1時間〜 10時間である。
[0034] ついで、前工程で得られた一般式 (IV)：
[化 33]
Figure imgf000026_0001
[式中、 R R R R\ R5及び R6は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護 基を示す]で表される化合物又はその塩と、一般式 (ΠΙ)：
[化 34]
Figure imgf000027_0001
[式中、 XAは、存在しないか又は酸分子を示し、 R7及び R8は、同一又は異なってよく 、水素原子又は水酸基の保護基を示す]で表されるヒドラジンジオール又はその酸付 加塩と、酸捕捉剤の存在下で反応させることにより、一般式 (Π)：
[化 35]
Figure imgf000027_0002
[式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び R8は、前記の意味を示す]で表される化合 物又はその塩を製造する工程は、次のように実施することができる。即ち、通常、一 般式 (IV)で表される化合物 1モルに対して、一般式 (ΠΙ)で表される化合物等モル〜 1. 5モル、好ましくは 1. 2〜1. 3モルを用いて、酸捕捉剤の存在下、反応に悪影響 を及ぼさない不活性溶媒中で実施することができる。
当該化合物 (IV)から化合物 (II)を製造する工程で使用される、反応に悪影響を及 ぼさない不活性溶媒としては、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチル ァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、 N—メチルピロリドン又はそ れらの混合溶媒等が挙げられ、特に N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチル ァセトアミド又は N—メチルピロリドン等が好ましい。
[0036] 当該化合物 (IV)から化合物 (Π)を製造する工程における、反応温度は、通常、室 温〜約 60°C、好ましくは約 30°C〜50°Cであり、反応時間は、通常、 1時間〜 1日間、 好ましくは 1時間〜 3時間である。
[0037] 当該化合物 (IV)から化合物 (II)を製造する工程で使用される、酸捕捉剤としては
、例えばトリェチルァミン又は 4—ジメチルァミノピリジンが挙げられ、好ましくはトリエ チノレアミンである。
[0038] 前工程で得られた一般式 (II)：
[化 36]
Figure imgf000028_0001
[式中、
Figure imgf000028_0002
R°、 R7及び R8は、前記の意味を示す]で表される化合 物の保護基を除去することにより、式 (I)：
[化 37]
Figure imgf000029_0001
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を製造 する工程は、例えば接触還元反応により実施でき、例えば水素ガス雰囲気下に、例 えばパラジウム 炭素等の接触還元反応に使用される触媒の存在下で実施すること ができる。
[0039] 当該化合物 (II)から化合物 (I)を製造する工程で使用される、接触還元反応にお ける水素ガス圧は、通常、常圧〜 2気圧が好ましぐまた当該接触還元反応に使用さ れる触媒の使用量は、原料の化合物 (Π)の重量に対して、通常、 1Z100〜1倍、好 ましくは iZioo〜iZio倍の量である。
[0040] 当該化合物 (II)から化合物 (I)を製造する工程で使用される、反応溶媒としては、 たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール等のアルコール系 溶媒とテトラヒドロフランとの混合溶媒が挙げられ、イソプロパノール Zテトラヒドロフラ ン（60Z40)の混合溶媒が好ま 、。
[0041] 当該化合物 (Π)から化合物 (I)を製造する工程における、反応温度は、通常、約 30°C〜60°C、好ましくは約 0°C〜50°Cであり、反応時間は、通常、 10分〜 7日間で ある。
[0042] 以上の各製造工程で得られる目的化合物は、それ自体既知の方法、例えば溶媒 抽出又は再結晶'再沈澱等の常用の分離精製法を、必要に応じて、単独で又は組 み合わせて用いることにより精製 ·単離することができる。 [0043] 以上の工程で得られたインドロピロロカルバゾール誘導体 (I)又はその薬学的に許 容される塩は、副生成物が殆ど含まれていない。
実施例
[0044] 以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は これらによって何ら限定されるものではない。
[0045] 実施例 1
12. 13—ジヒドロ一 2. 10—ジベンジルォキシ一 13— ( fi—D— 2. 3. 4. 6—テトラ —Ο—ベンジルグルコビラノシル）一5Η—インドロ「2. 3— alピロ口「3. 4— cl力ルバ ゾールー 6—メチルー 5. 7 (6H)—ジオン 0. 4t—ブチルメチルエーテル和物の製 造
[化 38]
Figure imgf000031_0001
上記反応式において、 Bnはべンジル基である。
メカ-カルスターラー、温度計、 N導入管をつけた 1Lの三口フラスコに、 t—ブチル
2
メチルエーテル（6 lmL)と上記化合物（1) (10. 2g, 18. 5mmol, 1当量）とを入れ た。 t—ブチルメチルエーテル（31mL)を用いて内壁を洗いこんだ。この懸濁液を 20 — 25°Cで 10分撹拌した後、 1—クロ口 2, 3, 4, 6— O—テトラベンジル— D—グル コピラノースの t ブチルメチルエーテル溶液 [特許文献 2の開示に従 、調製] (70m L)を加えた。移液時洗!、込みのために、 t—ブチルメチルエーテル（14mL)を使用 した。この混合物（黄色懸濁液)を室温で 30分撹拌した後、 48重量％KOH水溶液（ 75g (水酸化カリウムとして 36g含有）， 640mmol, 35当量）を室温下 5分かけて加え 、二層系混合物を得る。これを室温で 30分撹拌した後、 Aliquat 336 [トリカプリルメ チルアンモ -ゥム クロライドの商標名（Aldrich Chemical Co. , Inc. )](10.5 g, 25.9mmol, 1.4当量）の t—ブチルメチルエーテル（51mL)溶液を 15秒かけて 加えた。得られた濃赤色の二層系混合物を室温下（20— 25°C)で 4時間撹拌した。
[0047] 撹拌を止め、水層を除去し、有機層（濃赤色溶液)を、水（2 X 50mL)で洗浄した。
得られた有機層の水分を測定した。（t—ブチルメチルエーテル層： 253mL, KF 1 .78%)
この濃赤色溶液を室温で一夜（12時間）放置した後、減圧下、 30°C (浴温)で 132 .5mLまで濃縮した。この濃縮液に 6N—塩酸（1.23mL, 7.38mmol)Zメタノー ル（10.2mL)混液を室温下 3分かけて滴下し、混合物を 5分撹拌した後、 目的とす る生成物の種晶（lOOmg)を t ブチルメチルエーテル（1. OmL)の懸濁液として加 え、室温で 1時間撹拌した。結晶成長が確認され、懸濁液を得た。続いて、この混合 物の pHが 2.5-3.5になるまで、 6N—塩酸（2.17mL, 13. Ommol)Zメタノール (140mL)混液を 2.5時間かけてカ卩えた。通常、 120mL前後の混液を要する。添カロ 後、混合物を室温下 21時間エージングした後、結晶をろ取し、 t ブチルメチルエー テル—メタノール（1:4, v/v) (2X20mL)で洗浄後、 25。C、約 2.5mmHgで 11. 5時間乾燥することにより、 12, 13 ジヒドロ一 2, 10 ジベンジルォキシ一 13— (j8 -D-2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジルダルコビラノシル）一5H—インドロ [2, 3— a]ピロ口 [3, 4— c]力ルバゾール—6—メチル—5, 7(6H)—ジオン ·0.4t—ブチル メチルエーテル和物（12.704g,収率： 93%)を黄色結晶として得た。
[0048] — NMR(500.13MHz, CDC1 ) δ (ppm) :10.64 (1Η, s), 9.22— 9.24(1
3
H、 m), 9.11-9.13(1H, m), 7.47— 7.48 (2H, m), 7.42— 7.44 (2H, m ), 7.38-7.41 (2H, m), 7.32— 7.37 (6H, m), 7.24— 7.30 (8H, m), 7. 18-7.21 (5H, m), 7.14— 7.16 (2H, m), 7.09— 7. 11 (2H, m), 6.99— 7.02(1H, m), 6.87— 6.88 (2H, m), 6.20 (2H, dd, J=l.1, 8.2), 5.83( 1H, d, J = 9.0), 5.17(1H, d, J=ll.4Hz), 5.16, 5.19(1H each, ABd, J=ll.4Hz), 5.08 (1H, d, J=ll.7Hz), 4.97(1H, d, J=10.6Hz), 4.85 , 4.88 (1H each, ABd, J=10.9Hz), 4.56 (1H, d, J=13. 1Hz), 4.32(1 H, t, J = 9.5Hz), 4.02(1H, t, J = 9.1Hz), 4.00(1H, d, J = 3.0Hz), 3.9 1(2H, m), 3.86(1H, d、J = 5.4Hz), 3.79(1H, dd, J = 2.5, 10.2Hz), 3. 31 (3H, s), 3.21(3HxO.4, s), 3.01 (IH, d, J = 9.8Hz), 1.19(9HxO.4, s).
[0049] 13C-NMR(125.77MHz, CDCl ) δ (ppm) :23.74, 26.99, 49.45, 66.76
3
, 70.40, 70.67, 72.79, 73.96, 74.88, 75.42, 75.88, 75.99, 77.36 , 80.37, 84.77, 85.71, 96.35, 96.68, 116.72, 116.87, 118.27, 118 .95, 119.32, 120.12, 126.48, 126.74, 127.34, 127.60, 127.70, 12 7.76, 127.84, 127.93, 127.97, 128.03, 128.09, 128.13, 128.19, 1 28.26, 128.35, 128.48, 128.56, 128.62, 128.73, 130.50, 136. 11, 136.70, 136.88, 136.95, 137.66, 137.97, 142.93, 143.18, 159.36 , 170.25.
[0050] 熱質量分析法 (TG法）
測定条件：
窒素ガス流速： lOOmLZ分
昇温速度： 10°CZ分にて、 500°Cまで上げる。
減量0 /0:3.003% (22.93。C— 105. 18°C)
粉末 X線回折データ：
[表 1]
2 θ (。 ) 相対強度 [%]
4. 5 2 9. 8
5. 1 1 0 0. 0
5. 8 84. 7
5. 9 5 9. 9
6. 9 68. 3
7. 0 58. 2
7. 7 3 0. 5
8. 3 2 4. 1
1 0. 2 9. 9
1 0. 7 7. 2
1 1 . 4 9. 4
1 2. 0 7. 1
1 2. 5 6. 7
1 3. 3 8. 9
1 5. 2 1 3. 4
1 5. 9 3 1 . 3
1 6. 9 4 6. 7
1 7. 2 5 7. 3
1 8. 1 4 1 . 3
1 8. 8 5 6. 2
1 9. 9 4 1 . 3
2 0. 5 4 2. 2
2 1 . 0 34. 2
2 1 . 9 2 8. 9
2 2. 8 3 2. 6
2 5. 2 1 7. 4
2 6. 6 1 5. 2
2 7. 9 8. 4
2 9. 3 4. 7 粉末 X線回折データの測定条件: [表 2]
測定装置：粉末 X線回折装置 X' P e r t P r o (エックス パ一卜 プロ）
(パナリティカル ( P A N a n a 1 y t i c a 1 ) 製） スキャン軸： ゴニ才
スター卜位置： 4. 0 1 70 Γ 20]
終了位置： 39. 9550 [。 20]
ステップサイズ： 0. 0 1 70 20]
スキャンステップ時間： 20. 9550 [秒]
スキャンの種類： 連続測定
P S Dモ一ド ： スキャニング (S c &门 n i 门
P S D距離： 2. 1 3 [° 2 Θ1
才フセッ卜 ： 0. 00 [° 2 Θ1
発散スリッ卜 （DS) タイプ： 固定
発散スリッ卜 （DS) サイズ： 0. 2500 [° ]
照射幅： 1 0. 00 [mm j
試料幅： 1 0. 00 [mm]
測定温度： 25. 00 [°C]
ターゲッ卜 ： C u
X線出力設定： 45 k V, 40mA
ゴニ才メータ半径： 240. 00 [mm]
フォーカス一 D S間の距離： 1 00. 00 [mm]
入射側モノクロメータ ： なし
スピナ一： はい 比較例 1
ステップ 1:
2, 3, 4, 6— O—テ卜ラベンジル— D—グルコビラノース（17.41kg, 27. 2モル）を 20°Cでジメチルホルムアミド（DMF、 58.8L)と混合した後、—0. 5°Cに冷却した。 塩ィ匕チォニル（3. 71kg, 31. 2モル）を 15分間かけてゆっくり添カ卩した。溶液を約 25 °Cに加温し、 2時間熟成した。次いで、溶液に t—ブチルメチルエーテル（66L)を加 えた。溶液を 0°Cに冷却し、 0. 5N NaOH(210L)を添カ卩した。この間温度は 5°Cを 超えなかった。溶液を 22°Cに加温した後、 30分間攪拌した。水層を分離し、次いで 、有機層を水（2 X 38L)及び 25重量％食塩水（38L)で洗浄した。溶液を未精製の まま次ステップで使用した。
[0053] ステップ 2 :
上記化合物（1) (10. Okg, 18. 13モル）を t ブチルメチルエーテル（100L)に懸 濁し、 23°Cで 15分間撹拌した。次いで、上記ステップ 1で製造した化合物の溶液を 添加し、 30分後 48% (wZw) KOH水溶液（50L)を添カ卩した。更に 10分後、 26% (wZw)Aliquat (登録商標） 336 (MTBE 129. 6kg中 10. 26kg)を 6分間力けて 添加した。 Aliquat (登録商標） 336はウィスコンシン州ミルウォーキーに所在の Aldri ch Chemical Co. , Inc.力 販売されているトリカプリルメチルアンモ -ゥムクロリ ドの商品名である。溶液を 23°Cで 3時間熟成した後、水層を分離した。有機層を水（ 50L)で洗浄した。溶液を 5°Cに冷却し、 1N 塩酸水（20kg)を添加した。溶液を 22 °Cに加温した後、さらに 1N 塩酸水（2. 5kg)を添加した。溶液を 30分間攪拌した後 、水層を分離した。次いで、有機層を 5重量％食塩水（50L)及び 25重量％食塩水（ 50L)で洗浄した。溶液を減圧下 140Lまで濃縮した。溶液を 23°Cに調整し、メタノー ル（20L)をゆっくり添加した。 目的とする生成物の種晶（5g)を加え、 22°Cで 2時間 撹拌した。結晶成長が確認され、懸濁液を得た。続いてメタノール (80L)を 1時間か けてゆっくり添加した。室温下一夜攪拌した後、結晶をろ取し、 t—ブチルメチルエー テル—メタノール（1 :4, v/v) (3 X 50L)で洗浄後、 25°C、減圧下 21時間乾燥する ことにより、 12, 13 ジヒドロ一 2, 10 ジベンジルォキシ一 13— ( j8—D— 2, 3, 4 , 6—テトラ一 O ベンジルダルコビラノシル）一5H—インドロ [2, 3— a]ピロ口 [3, 4 c]カルバゾールー 6—メチルー 5, 7 (6H)—ジオン（16. 19kg,収率： 83%)を黄 色結晶として得た。
[0054] 目的物質の収率：
実施例 1の場合： 93%
比較例 1の場合: 83%
[0055] 実施例 2
12. 13 ジヒドロ一 2. 10 ジベンジルォキシ一 13— ( —D— 2. 3. 4. 6—テトラ -0-ベンジルダルコピ 7ノシル) _— 5Η—インドロ Γ2._ 3 - al力ルバゾール 5」 6 - ジカルボン酸無水物の製造
[化 39]
Figure imgf000037_0001
50L容フラスコに攪拌機、温度計をセットし、 48重量％水酸ィ匕カリウム水溶液（2. 7 L)を入れた。攪拌しながら、実施例 1で得られた 12, 13 ジヒドロ一 2, 10 ジベン ジルォキシ一 13— ( j8— D— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジルダルコビラノシル）一 5H—インドロ [2, 3— a]ピロ口 [3, 4— c]力ルバゾール 6—メチル 5, 7 (6H)— ジオン ·0. 4t—ブチルメチルエーテル和物（1. 5kg、 1. 35mol)を入れ、続けてトル ェン（5. 4L)を入れ、室温で 30分間攪拌した。同温度でエタノール（13. 5L)を 30 分かけて滴下し、室温で一夜攪拌した。得られた赤褐色溶液を 5°C以下に冷却し た後、 10重量％クェン酸水溶液（29L)を 30分かけて滴下し、 pH6. 3とし、室温で 2 時間攪拌した。この黄色溶液に t ブチルメチルエーテル（12L)をカ卩ぇ 10分間攪拌 した。水層（下層）を分離し、有機層を 3重量％食塩水 (3L X 2回)、精製水 (3L)で順 次洗浄した。減圧で溶媒を留去した後、トルエン (5. 4L X 2回)を加え、減圧で溶媒 を留去しトルエンへ溶媒置換した。黄色油状残查の目的化合物である 12, 13 ジヒ ドロー 2, 10 ジベンジルォキシ 13— ( ;8—D— 2, 3, 4, 6—テトラー O べンジ ルダルコピラノシル）—5H—インドロ [2, 3— a]力ルバゾール—5, 6 ジカルボン酸 無水物の粗製トルエン溶液を得た。粗生成物トルエン溶液に 48重量％水酸ィ匕力リウ ム水溶液（2.7L)を入れた。攪拌しながら室温でエタノール（13.5L)を 30分かけて 滴下し、室温で 2時間攪拌した。得られた赤褐色溶液を 5°C以下に冷却した後、 1 0重量％クェン酸水溶液（28.5L)を 30分かけて滴下し、 pH6.3とした。この黄色溶 液を 60°Cに加温し同温度で 2時間攪拌した後、室温まで冷却し t プチルメチルェ 一テル（12L)を加え 10分間攪拌した。水層（下層）を分離し、有機層を 3重量％食塩 水（3LX 2回)で順次洗浄した。減圧で溶媒を留去した後、ァセトニトリル（15LX2回 )を加え、減圧で溶媒を留去しァセトニトリルへ溶媒置換した後、さらにァセトニトリル（ 22.5L)を加えた。この黄色溶液を室温に調整しメタノール（7L)をゆっくり加えた。 つづいて種晶を加え同温度で 1時間攪拌した。さらに精製水（7.5L)を 2時間かけて 滴下した。 4時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、結晶をァセトニトリル'メタノール混合 液で洗浄し減圧で乾燥し、 目的化合物である 12, 13 ジヒドロー 2, 10 ジベンジ ルォキシ一 13— (j8— D— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジルダルコビラノシル）一5 H インドロ [2, 3— a]カルバゾールー 5, 6 ジカルボン酸無水物の黄色結晶物質 (1.3kg;収率 92%)を得た。
[0057] 'H-NMR (270MHz, CDCl), δ (ppm)： 10.79(1H, br. s), 9.04 (IH, d, J
3
=9.2Hz), 8.95(1H, d, J = 9.6Hz), 7.26(32H, m), 6.17(2H, d, J = 7. 3Hz), 5.85(1H, d, J = 8.2Hz), 4.89(10H, m), 4.32(1H, t, J = 8.9Hz) , 3.96 (6H, m), 3.13 (IH, d, J=10.2Hz)
[0058] 比較例 2
12.13 ジヒドロ一 2. 10 ジベンジルォキシ一 13— ( —D— 2.3.4.6—テトラ —O ベンジルダルコピラノシル） 5H—インドロ「2.3 力ルバゾール 5.6- ジカルボン酸無水物の製造
[化 40]
Figure imgf000039_0001
300mL容 4径フラスコに攪拌機、温度計をセットし、エタノール 36mLを入れた。攪 拌しながら 12, 13—ジヒドロ一 2, 10—ジベンジルォキシ一 13— ( j8—D— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ベンジルダルコビラノシル）一5H—インドロ [2, 3— a]ピロ口 [3, 4— c]力ルバゾール—6—メチル—5, 7 (6H)—ジオン（670mg, 0. 62mmol)を入れ 室温で 1時間攪拌した。同温度で 5N—水酸ィ匕カリウム水溶液 (8mL)を 20分かけて 滴下した。内温を 60°Cにし 4時間攪拌した後室温で一夜攪拌した。得られた褐色溶 液にトルエン（20mL)をカ卩え、同温度で 1. ON—塩酸（62mL)を 30分かけて滴下し 、 pH2. 6とした。この黄色溶液にテトラハイド口フラン（10mL)をカ卩ぇ 6時間攪拌した 。水層（下層）を分離し、有機層を精製水（10mL X 2回)、飽和食塩水（lOmL)で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウム (5g)で乾燥し、濾過した。減圧で溶媒を留去した後、 黄色油状残查の目的化合物である 12, 13 ジヒドロー 2, 10 ジベンジルォキシー 13-(j8 -D-2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジルダルコビラノシル）一5H—インドロ [2, 3— a]カルバゾールー 5, 6 ジカルボン酸無水物（0.63g;収率 85%)を得た。
[0060] 目的物質の収率：
実施例 2で得られた目的物質の収率： 93%
比較例 2で得られた目的物質の収率: 85%
[0061] 不純物含量：
[表 3]
実施例 2で得られた目的物質中の不純物含 S： 0. 07面積％
比較例 2で得られた目的物質中の不純物含量： 0. 7— 2. 0面積％
高速液体クロマトグラフィー （H P LC) 測定条件：
カラム： YMC ODS AQ (250 X 4. 6mm)
流速： 1 . 0 m L /分
検出： 2 1 0 n m
移動相： 0. 1 %H3 P04水溶液：ァセトニトリル （ 1 ： 99)
注入量： 〗 0 μ L
温度： 40 °C
[0062] 実施例 3
12.13 ジヒドロ一 2. 10 ジベンジルォキシ一 6— N—(l ベンジルォキシメチル —2 ベンジルォキシェチルァミノ）一 13— (fi—D— 2.3.4.6—テトラ一 Ο ベン ジルグルコビラノシル）一5Η—インドロ「2.3 ピロ口「3.4— d力ルバゾール 5 .7 (6H)—ジオンの製诰
[化 41]
Figure imgf000041_0001
N I H2 · 1/2(COOH)2
Figure imgf000041_0002
実施例 2で得られた 12, 13 ジヒドロー 2, 10 ジベンジルォキシ 13— ( j8—D - 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ベンジルダルコビラノシル）一5H—インドロ [2, 3 a]力 ルバゾールー 5, 6 ジカルボン酸無水物（1. 00g, 0. 94mmol)、 N—(l—べンジ ルォキシメチルー 2—ベンジルォキシェチル）ヒドラジン 1Z2シユウ酸塩（398mg, 1. 20mmol)及び N, N—ジメチルァセトアミド（9. 2mL)の混合物を脱気し、窒素置 換後に 62°Cまで加熱した。この溶液にトリェチルァミン（0. 17mL, 1. 20mmol)を 滴下後、この温度で 3時間攪拌し、室温に冷却して t ブチルメチルエーテル（20m L)と水（4.7mL)をカ卩えた。 IN—塩酸水溶液を用いて、水層を pH4とした後、 20分 攪拌した。有機層を分液して水 (6mL)で 5回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 した。最後に濾液を減圧濃縮して粗製の目的化合物（1.29g)を得た。
[0064] 'H-NMR (270MHz, CDCl , δ ppm) :10.63 (IH, br. s), 9.24 (IH, br. d
3
, J = 9.6Hz), 9.16(1H, br. d, J = 9.6Hz), 7.50— 6.84(42H, m), 6.20 ( 2H, br. d, J = 7.6Hz), 5.84(1H, d, J = 8.6Hz), 5.33(1H, br. d, J = 3.0 Hz), 5.21 (IH, d, J=12.2Hz), 5.19(1H, d, J=ll.9Hz), 5.16(1H, d, J = 12.2Hz), 5.08 (IH, d, J=ll.9Hz), 5.08 (IH, d, J=10.9Hz), 4.96 ( IH, d, J= 10.9Hz) , 4.89 (IH, d, J= 10.9Hz) , 4.85 (IH, d, J= 10.9Hz) , 4.72(1H, d, J=12.9Hz), 4.68(1H, d, J=12.9Hz), 4.62—4.48 (4H , m), 4.33(1H, dd, J = 9.6, 9.6Hz), 4.06— 3.77 (7H, m), 3.72 (4H, d , J = 5.6Hz), 3.04 (IH, d, J = 9.9Hz)
[0065] 13C-NMR(68MHz, CDCl , δ ppm) :168.8, 168.7, 159.4, 159.3, 143
3
.2, 142.9, 138.0, 137.9, 137.6, 136.9, 136.8, 136.6, 136.0, 130 .2, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.2, 128. 1, 128 .0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 126.9, 126 .6, 119.4, 119.1, 118.0, 116.9, 116.7, 116.1, 110.4, 96.7, 96.3 , 85.8, 84.7, 80.9, 77.4, 77.2, 76.0, 75.9, 75.4, 74.9, 73.9, 73. 3, 73.2, 70.7, 70.4, 69.9, 69.8, 66.7, 58.7, 49, 4, 30.9, 27.0
[0066] 実施例 4
12.13 ジヒドロ一 2. 10 ジヒドロォキシ 6— N—(l ヒドロキシメチル一 2 ヒド 口キシェチルァミノ）一 13— ( β—D—ダルコピラノシル） 5Η—インドロ「2.3— alピ ロロ「3, 4—。Ίカルバゾールー 5.7(6Η) ジ才ンの製造
BnO OBn
OBn Bn:ベンジル基
Figure imgf000043_0001
10重量％炭素上 Pd(50%含水、 112g)を 5ガロンのオートクレーブに充填し、次い で 12, 13—ジヒドロ一 2, 10—ジベンジルォキシ一 6— N—(l—ベンジルォキシメチ ル— 2—ベンジルォキシェチルァミノ）— 13— ( j8—D— 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ベ ンジルダルコビラノシル）一5H—インドロ [2, 3— a]ピロ口 [3, 4— c]カルバゾール一 5, 7 (6H)—ジオンのテトラヒドロフラン（THF)溶液（175gZL溶液、 6. 4L、 1. 12 アツセィ kg)、イソプロピルアルコール（IPA、 7.9L)及び 3N HCl(224mL)をカロえ た。内容物を急速攪拌しながら 40°CZ40psiで 4時間から 14時間水素化し、その期 間中に理論量の 110重量％の水素が吸収された。内容物を 25°Cに冷却し、ソルカフ ロック床を通して反応混合物をろ過し、 3Z2の IPAZTHF(1X3L)で洗浄した。 IP A中 1Mトリェチルァミン（約 600mL)を用いて、ろ液を 2.5の pHに調整し、次いで水 (4. OL)を加えた。バッチを大気圧で 7.5Lレベルに濃縮した。 4Z1IPAZ水（6.5 L)を供給しながら一定バッチ容量で蒸留を続けた。ノツチ容量を 7.5Lに維持しな 力 Sら容器に IPA (約 9L)を供給して水分含量を 20% (w/v)に低下させた。内容物を 70°Cに冷却し、結晶種（5. Og)を IP ラリー（50mL)として加えた。ノ ツチを 70°C に 1時間保持したあと、 90分間にわたって IPA (5.0L)を加えた。ノツチを 70°Cで 9 時間から 24時間エージングさせ、その間に生成物のバルタが結晶化した。 IPA(17 L)を供給する一定容蒸留を実施し、水分含量を 3% (w/v)に低下させた。スラリー を 70°Cで 3時間から 6時間エージングさせ、次いで 22°Cに冷却し、 1時間エージング させた。スラリーをろ過し、ケークを IPA(2.5L)、次いでメタノール（1.5L)で洗って 、その後真空中 38°Cで 6時間乾燥し、化合物 (I)を 99面積％以上の純度と 80%以 上の収率で橙色固体として得た。
[0068] NMRデータ (結合定数 (J)をへルツで記載する）：
主要回転異性体 δに関する1 H NMR(400.13MHz, DMSO— d ) データ δ
6
11.23 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.90(d, J = 8.4, 1H), 8.82( d, J = 8.4, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.84(m (ォーノーラッ プ）， 2H), 6.00 (d, J 8.0, 1H), 5.88(t, J = 3.6, 1H), 5.57(d, J = 2.4, 1 H), 5.34(d, J=4.4, 1H), 5.13(d, J=4.4, 1H), 4.94(d, J=4.4, 1H), 4.56(t, J = 5.6, 2H), 4.04(dd, J=ll.2, 3.2, 1H), 3.95(m (ォーノーラ ップ）， 2H), 3.81(dd, J=10.4, 4.0, 1H), 3.53 (m (ォーノ ーラップ）， 6H)； [0069] 主要回転異性体 δに関する13 C NMR(100.64 MHz, DMSO— d )—データ δ
6
169.03, 168.94, 157.79, 157.63, 144.38, 143.12, 129.46, 127.92 , 125.19 (2C), 118.91, 117.57, 115.94, 114.32, 114.23, 113.92, 1 10.30, 110.24, 97.54, 97.49, 84.49, 78.39, 76.77, 72.88, 67.53, 62.59, 60.47 (2C), 58.33.21
[0070] 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)の測定条件：
[表 4]
カラム： YMC ODS-AQ ( 2 50 X 4. 6 mm)
流速： 1. 5 m L /分
検出： 228 n m
移動相： A = 0. 1 %H3 P04水溶液
B =ァセ卜二卜リル 分 A {%) Β (%)
0 85 1 5
40 74 2 6
60 30 7 0
6 1 85 1 5
65 85 1 5
： 1 0 μ L
温度： 25 °C [0071] 比較例 3
比較例 2で得られた目的物質を使用して、実施例 3及び実施例 4と同様に処理して
、実施例 4の目的物質を得た。
[0072] 不純物含量：
実施例 4で得られた目的物質中の不純物含量: 0.2面積％
比較例 3で得られた目的物質中の不純物含量: 0.5〜1.0面積％
[0073] 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)の測定条件：
[表 5] カラム ： YMC O D S - A Q (250 X 4. 6 mm)
流速： 1 . 5 m L /分
検出： 228 n m
移動相： A = 0. 1 %H3 P04水溶液
B=ァセトニ卜リル
勾配：
分 A (½) B (%)
0 82 1 S
1 0 78 2 2
1 5 78 2 2
28 30 70
29 82 1 8
35 82 1 8
注入量： 1 0 μ L
温度： 50 °C
産業上の利用可能性
本発明の製造方法により、医薬の分野でガン治療剤として有用な化合物及びその 製造中間体を、高品質かつ効率よく製造することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000047_0001
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造 方法であって、
(i)一般式 (V) :
[化 2]
Figure imgf000047_0002
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、
Figure imgf000048_0001
R5及び R6は、同一又は異なって いてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物、その溶媒和物又はそれらの 塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程；
(ii)得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処理して、 一般式 (IV) :
Figure imgf000048_0002
[式中、
Figure imgf000048_0003
R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を 示す]で表される化合物又はその塩を得る工程；
(iii)得られた一般式 (IV)で表される化合物と、一般式 (III)：
[化 4]
Figure imgf000048_0004
[式中、 ΧΑは、存在しないか又は酸分子を、 R7及び R8は同一又は異なっていてもよく 、水素原子又は水酸基の保護基を示す]で表されるヒドラジンジオール又はその酸付 加塩とを、酸捕捉剤の存在下で反応させることにより、一般式 (Π)： [化 5]
Figure imgf000049_0001
[式中、
Figure imgf000049_0002
R5及び R6は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護 基を表し、 R7及び R8は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子又は水酸基の保護 基を表す。 ]で表される化合物又はその塩を得る工程;及び
(iv)得られた一般式 (II)で表される化合物の保護基を除去する工程、
を含むことを特徴とする前記製造方法。
一般式 (V)で表される化合物の溶媒和物又はその塩が、
(i)一般式 (VIII) :
[化 6]
Figure imgf000049_0003
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、 R1及び R2は、同一又は異なっていてもよぐ水酸 基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、一般式 (VII)：
[化 7]
Figure imgf000050_0001
[式中、 ΧΒは、ハロゲン原子を示し、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていても よぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物と、塩基及び相間移動触媒の存在 下で反応させる工程;及び
(ii)前工程で得られた反応生成物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程 により得られる、一般式 (VI) :
[化 8]
Figure imgf000050_0002
[式中、 XSは、溶媒分子を示し、 R2、 R3、 R4、 R5及び R。は、前記の意味を示 す]で表される化合物又はその塩である、ことをさらに特徴とする請求の範囲第 1項記 載の製造方法。
一般式 (V)で表される化合物の溶媒和物が、一般式 (VI)：
[化 9]
Figure imgf000051_0001
[式中、 Xsは、溶媒分子を示し、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ -ル基、ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示し、
Figure imgf000051_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物である、 請求の範囲第 1項記載の製造方法。
[4]
Figure imgf000051_0003
R6、 R7及び R8力 ベンジル基である、請求の範囲第 1項な!/ヽ し第 3項の 、ずれか 1項記載の製造方法。
[5] XAが、 1Z2シユウ酸である、請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項記載の 製造方法。
[6] Υ1が、メチル基である、請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかの 1項記載の製 造方法。
[7] 溶媒和物である一般式 (VI)：
[化 10]
Figure imgf000052_0001
[式中、 XSは、溶媒分子を示し、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ -ル基、ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示し、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なってもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物、又はそ の塩。
[8] 溶媒和物である一般式 (VI)で表される化合物が、一般式 (Via)：
[化 11]
(Via)
Figure imgf000052_0002
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、そして、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は 異なっていてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物である、請求の範囲 第 7項記載の化合物又はその塩。 [9] Y1が、メチル基であり、
Figure imgf000053_0001
R5及び R6が、ベンジル基である、請求の範 囲第 7項又は第 8項記載の化合物又はその塩。
[10] 溶媒和物である一般式 (VI)：
[化 12]
Figure imgf000053_0002
[式中、 Xsは、溶媒分子を示し、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ -ル基、ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示し、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又は その塩の製造方法であって、
(i)一般式 (VIII) :
[化 13]
Figure imgf000053_0003
[式中、 Yは水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシメ チル基又はァラルキル基を示し、 R1及び R2は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基 の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、一般式 (VII)：
[化 14]
Figure imgf000054_0001
[式中、 XBは、ハロゲン原子を示し、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていても よぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物と、塩基及び相間移動触媒の存在 下で反応させる工程;及び
(ii)前工程得られた反応生成物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程、 を含むことを特徴とする前記製造方法。
溶媒和物である一般式 (VI)で表される化合物が、一般式 (Via)：
[化 15]
Figure imgf000054_0002
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なっていて もよい水酸基の保護基を示す]で表される化合物である、請求の範囲第 10項記載の 製造方法。 Yが、メチル基であり、かつ、 R、 R、 R、 R、 R5及び R6力 ベンジル基である、 求の範囲第 10項又は第 11項記載の製造方法。
一般式 (IV) :
[化 16]
Figure imgf000055_0001
[式中、
Figure imgf000055_0002
R2、 R3、 R4、 R5及び R。は、同一又は異なっていてもよぐ水酸基の保護 基を示す]で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)一般式 (V) :
[化 17]
Figure imgf000055_0003
[式中、 Y1は、水素原子、炭素数 1〜4個のアルキル基、フエ-ル基、ベンジルォキシ メチル基又はァラルキル基を示し、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、同一又は異なって いてもよぐ水酸基の保護基を示す]で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中 、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程;及び
(ii)前工程で得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理して、続いて酸で 処理する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
R2、 R3、 R4、 R5及び R6が、ベンジル基である、請求の範囲第 13項記載の製造 方法。
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