WO2005115421A1 - Utilisation d’une composition comprenant du d-mannoheptulose et/ou du perseitol dans le traitement et la prevention des maladies liees a une modification de l’immunite innee - Google Patents

Utilisation d’une composition comprenant du d-mannoheptulose et/ou du perseitol dans le traitement et la prevention des maladies liees a une modification de l’immunite innee Download PDF

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Nathalie Piccardi
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François Paul
Stéphanie BREDIF
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Definitions

  • compositions comprising D-mannoheptulose and / or perseitol in the treatment and prevention of diseases linked to a modification of innate immunity.
  • the present invention relates to the use of a composition comprising D-mannoheptulose and / or perseitol for the manufacture of a medicament intended for the treatment and / or prevention of diseases linked to a modification of innate immunity. All animal species are confronted daily with a large number of microorganisms, such as bacteria, fungi, parasites or viruses, which can affect their health or even their survival.
  • innate immunity which is common to all animals, including humans
  • adaptive or specific immune system which is acquired thanks to cells and mediators of l immunity after contact with the potential aggressor.
  • a difference between innate or adaptive immune responses lies in the recognition mechanisms of the microorganisms involved.
  • innate immunity the specificity of receptors is genetically determined from birth and is not variable. These receptors are expressed on cells such as certain epithelial and endothelial cells, dendritic cells, monocytes and macrophages. All the structures recognized by the receptors of innate immunity are common to very numerous microorganisms.
  • Antimicrobial peptides have been found in both the plant and animal kingdoms, and more than 500 different antimicrobial peptides have been discovered from insects to humans. Antimicrobial peptides are small molecules (10 to 50 amino acids) capable of destroying a wide variety of microorganisms (Gram + and / or Gram- bacteria, fungi, viruses, transformed cells), permeabilizing their cell membrane.
  • antimicrobial peptides via chemo-attractive properties are capable of recruiting cells participating in adaptive immunity such as dendritic cells or even T lymphocytes.
  • Many anti-microbial peptides have been demonstrated in vernix caseosa and in amniotic fluid, as well as in the skin of newborns, suggesting their key role in antimicrobial defense during childbirth, but also from the beginning of life while acquired immunity is still immature.
  • Most organisms synthesize several types of antimicrobial peptides at the level of their different epithelia, so as to define a broad spectrum of activity.
  • LL-37 Human cathelicidin (LL-37) was first isolated from cells in the bone marrow. LL-37 is expressed in particular in human skin, at the level of the nails, as well as at the level of the healthy and inflammatory synovial membrane, especially in patients suffering from osteoarthritis. LL-37 has a broad spectrum of activity, and appears to act in synergy with other antimicrobial peptides, in particular defensins. LL-37 also has chemo-attractive properties, which gives it the ability to recruit cells of adaptive immunity.
  • Defensins are themselves divided into two families, ⁇ and ⁇ , based on their secondary structure.
  • the ⁇ -defensins (6 known to date) are mainly located in the storage granules of specialized cells such as neutrophils, or intestinal Paneth cells, while ⁇ -defensins are characteristic of epithelial tissues.
  • defensins In addition to their role in innate immunity, defensins are also known for their mitogenic properties, which suggests their potential involvement in the healing process.
  • 4 ⁇ -defensins have been identified to date (there are more than 20 genes coding for anti-microbial peptides in our genome).
  • hBD-1 Human ⁇ -defensin 1
  • hBD-1 is generally produced in a constitutive manner and is expressed in large quantities in the kidneys and to a lesser extent in the pancreas, salivary glands, epithelia of the respiratory tract, in the uro system -general of women, in the healthy synovial membrane, as well as in the placenta.
  • hBD-1 is also expressed in the skin.
  • the other forms of ⁇ -defensins, hBD-2, 3 and 4 are inducible.
  • hBD-3 is induced in the inflammatory synovial membranes, for example in arthritis pathologies. Expression of hBD-2 has been reported to date in the skin, urogenital tract, sweat glands, and in the pilosebaceous unit.
  • adrenomedullin In the skin, other peptides or proteins, such as adrenomedullin, cystatin, the specific elastase inhibitor / SKALP / elafin, have anti-microbial activities. More recently, dermicidin (broad spectrum of activity) has been characterized as an anti-microbial peptide specific for the skin which is produced in the eccrine sweat glands, and whose simultaneous secretion with sweat would constitute an important part of the system of innate defense against local and systemic infections. hBD-2 was first characterized in psoriasis scales.
  • hBD-2 and -3 are increased in the lesions of psoriasis, which would explain the greater resistance to infections of patients suffering from this pathology.
  • LL-37 and hBD-2 are reduced under the influence of interleukin-4 (IL-4) and l 'interleukin-l 3 (IL-13), mediators of atopy.
  • IL-4 interleukin-4
  • IL-13 l 'interleukin-l 3
  • stimulation of the production of antimicrobial peptides in particular of the defensin family, and more particularly of hBD-2, would make it possible to promote and / or restore innate immunity, in particular in the eyes and in the epithelia ( epidermis, vaginal, intestinal, nasal and auricular mucous membranes, respiratory tract).
  • the oral cavity is constantly exposed to a wide variety of microbes (bacteria, viruses, fungi).
  • bacteria such as actinobacillus actinomycetemcomitans, porphyromonas gingivalis are key factors participating in the development of periodontal diseases (gingivitis and periodontitis).
  • the gingival epithelium constitutes the first bulwark against the various pathogens present in the oral sphere.
  • the gingival keratinocytes produce a large panel of anti-microbial peptides, hBD-1, -2, -3, LL37. These peptides are also produced in the oral mucosa, as well as by the salivary glands. More particularly, stimulation of anti-microbial peptides would promote and / or restore innate immunity in healthy or pathological skin of infants and children, whose immunity is generally deficient, and in the skin healthy or sick adults or the elderly (immunosuppressed).
  • This stimulation would thus advantageously complement the passive defense system of the skin which constitutes the stratum corneum (corneocytes + intercellular cement), and prepare the adaptive immune response in infants, children, adults and the elderly, in good condition. health or sick. At the same time, this stimulation would promote healing.
  • D-mannoheptulose has already been used in therapeutic applications.
  • patent application WO95 / 03809 describes the use of D-mannoheptulose, as a glucokinase inhibitor, to inhibit the development of tumor cells
  • application US2003 / 0092669 describes an oral food supplement comprising D-mannoheptulose , which reduces the insulin level and thus allows weight loss.
  • composition comprising D-mannoheptulose and / or perseitol allows the increase in the production of antimicrobial peptides, advantageously hBD-2, without inducing inflammatory reactions, irritations or intolerances in particular without significantly stimulating the secretion of molecules usually expressed in the case of inflammatory reactions.
  • the subject of the present invention is the use of a composition comprising D-mannoheptulose and / or perseitol and a suitable pharmaceutically acceptable excipient, for the manufacture of a medicament or a veterinary composition intended for the treatment and / or prevention of diseases related to a modification of innate and / or acquired immunity by increasing the production of antimicrobial peptides, of the family of cathelicidines and / or beta-defensins, advantageously hBD-2.
  • the term “modification” can mean increase or decrease.
  • the present invention also relates to the use of a composition comprising D-mannoheptulose and / or perseitol and a suitable pharmaceutically acceptable excipient, for the manufacture of a medicament or a veterinary composition intended for the treatment and / or the prevention of diseases linked to a modification of innate and / or acquired immunity by stimulation of antimicrobial like peptides, such as a specific elastase inhibitor, particularly elfin (SKALP).
  • SKALP elfin
  • the medicament or the veterinary composition according to the invention advantageously makes it possible to stimulate and / or supplement innate immunity and / or acquired immunity.
  • said diseases can be linked to the presence of microorganisms, in particular Gram + and / or Gram- bacteria, fungi, yeasts or viruses. More particularly, said diseases can be infections of the ocular and auditory systems, non-keratinized epithelia (vaginal, intestinal, gingival, nasal, pulmonary mucosa, respiratory, anal and urethral, pulmonary) and keratinized epithelia such as the skin. Said diseases can also be infections of the appendages or cutaneous appendages (hair, nails, sweat glands, sebaceous glands). Thus said diseases can be pathologies such as folliculitis, boils, abscesses, impetigo or parsnip.
  • Said diseases can be pathologies of the scalp such as dandruff, and more generally conditions linked to hyper-seborrhea. Said diseases can be pathologies linked to a modification of the Thl / Th2 balance such as atopic dermatitis. Said diseases can be pathologies associated with a modification of the synthesis of cytokines, such as IL-4 and / or PIL-13, in particular in the context of atopic dermatitis. Said diseases can also be inflammatory dermatoses, such as atopic dermatitis, atopic and / or contact eczema, psoriasis, acne, and irritant dermatitis. Said diseases can also be burns, in particular first or second degree burns.
  • Said diseases can also be pathologies linked to a deficit in the skin barrier.
  • the medicament according to the invention can be used for the treatment of hyper-reactive (sensitive, irritated, allergic), atopic, dry or aged skin.
  • Said diseases can also be pathologies linked to skin weakened by environmental aggression, in particular due to cold, pollution, stress, tobacco, sun exposure.
  • the medicament is also suitable for the protection of immature, healthy or pathological skin, infants and children. Indeed, it strengthens the natural defenses of the epidermis of children whose immunity is generally deficient.
  • the medicament is also suitable for the protection of healthy or pathological skin of adults or of the elderly, in particular of immuno-depressed individuals.
  • the medicament according to the invention is also suitable for promoting healing, in normal or pathological healing processes, such as ulcers and bedsores.
  • the medicament is also intended to treat and / or prevent periodontal diseases, inflammatory joint pathologies such as osteoarthritis, infections of the mucous membranes, in particular of the vaginal, intestinal, respiratory, nasal or atrial mucous membranes , or infections of the eye system.
  • the composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by dry weight of D-mannoheptulose, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01-20% by dry weight, even more advantageously 0.1-10 % by dry weight, even more advantageously 0.5-5% by dry weight of D-mannoheptulose.
  • the composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by dry weight of perseitol, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01-20% by dry weight, even more advantageously 0.1-10% by weight. dry weight, even more advantageously 0.5-5% by dry weight of perseitol.
  • the terms “D-mannoheptulose” and “perseitol” also cover their chemical derivatives.
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol can be a water-soluble extract of avocado or other plant sugars. Otherwise, D-mannoheptulose and perseitol are commercially available (synthetic origin).
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol is a water-soluble extract of avocado sugars.
  • the water-soluble extract of avocado sugars can be directly obtained from any part of the avocado or avocado tree, such as the fruit, the skin, the stone, the leaf or the roots of the avocado.
  • an avocado peptide extract from the by-products of the avocado processing industry, among which the following may be mentioned in a non-exhaustive manner: fresh avocado pulp, frozen pulp , dehydrated, avocado cake from the oil extraction process (mechanical and / or solvent extraction of the previously dehydrated fruit), deoiled solid matter from the wet oil extraction process (so-called centrifugation), deoiled solid materials from the processes of extracting avocado oil by enzymatic route, raw avocado purees (guacamole), solid waste from the production units of these purees.
  • the extract is advantageously obtained from fresh avocado fruit.
  • the fruits can be chosen from the Hass, Fuerte, Ettinger, Bacon, Nabal, Anaheim, Lula, Reed varieties,
  • the avocado fruit consists mainly of water, pulp, oil and stone. The proportions of these constituents are, like all natural and vegetable materials, extremely variable. However, the following average composition data are generally accepted, expressed as a percentage of fresh fruit, given in table 1 below: Table 1 In fact, avocado is not particularly rich in polysaccharides. However, the nature of the soluble monosaccharides is quite particular, such as perseitol or D-mannoheptulose consisting of 7 carbon atoms.
  • the water-soluble extract of avocado sugars can be obtained by a process comprising the following successive stages: - obtaining an avocado cake, advantageously from the avocado fruit, by drying the avocado and then extracting lipids (oil); then - cryogenic grinding and complete delipidation of said cake, then decantation and centrifugation in order to recover a soluble fraction rich in C7 sugars (elimination of the cake); - demineralization on ionic resin of said soluble fraction, obtained in the previous step; then - ultrafiltration at 10,000 daltons; and - where appropriate, vacuum concentration and packaging.
  • the first step in the process is to dry the fruit and then to oil it.
  • the fruit after slicing the fruit into thin strips, it can be dried using all of the techniques known to those skilled in the art, among which mention may be made of drying with hot air, lyophilization or even osmotic drying.
  • the temperature during this drying step will advantageously be maintained, whatever the technique used, less than or equal to 80 ° C.
  • drying in ventilated dryers in a thin layer and under a stream of hot air, at a temperature of between 70 and 75 ° C. is preferred.
  • the duration of the operation can vary from 5 to 72 hours.
  • the lipids of the dried fruit are subsequently extracted either mechanically in a continuous screw press, or alternatively chemically, using a solvent such as hexane, in a soxhlet type extractor or in a continuous belt extractor, of the De Smet® type, in particular according to the method described in application FR 2 843 027, or by a process using supercritical CO 2 .
  • a solvent such as hexane
  • soxhlet type extractor in a soxhlet type extractor or in a continuous belt extractor
  • the co-produced oil constitutes a product which is obviously directly recoverable. This is why, the extraction of lipids by mechanical means is preferred.
  • the dry and de-oiled fruit can then undergo the following stages: complete cryogenic grinding, especially with acetone and / or ethanol, - decantation then washing of the oil cake with water, centrifugation, recovery of the soluble fraction (elimination of the cake), demineralization by ion exchange ultrafiltration with a cutoff threshold of 10 kD concentration in vacuum, addition of preservative and packaging.
  • the final aqueous extract may contain by weight 0.1 to 10% of dry matter, advantageously 1 to 7% of dry matter, even more advantageously 3 to 5% of dry matter.
  • the content of sugars in C7, that is to say in D-mannoheptulose and in perseitol, in the dry matter is advantageously comprised in 65 to 90% by weight, relative to the total weight of the dry matter.
  • the average analytical data of a 5% aqueous solution of dry extract, obtained by the process described above, are given in Table 2 below:
  • the water-soluble extract of avocado sugar advantageously comprises, relative to the total weight of the dry matter, 10 to 80% by weight of D-mannoheptulose more advantageously 15 to 70% by weight of D-mannoheptulose.
  • the water-soluble extract of avocado sugar advantageously comprises, relative to the total weight of the dry matter, 20 to 80% by weight of perseitol, more advantageously 25 to 70% by weight of perseitol.
  • the relative sugar composition of the water-soluble extract by weight relative to the total weight of the dry matter of the extract, meets the following criteria (relative composition determined by HPLC): - D-mannoheptulose 25 at 60% > - Perseitol 25 to 60% - Sucrose less than 10%> - Glucose less than 10% - Fructose less than 10%
  • the inventors have found a synergistic effect between D-mannoheptulose and / or perseitol and minority sugars (fructose, glucose, sucrose) present in the extract of avocado sugars.
  • the composition also comprises an avocado peptide extract, advantageously in a proportion of 0.001 to 30%> by dry weight, even more advantageously 0.01 to 20% by dry weight, even more advantageously 0.1 to 15% by dry weight, even more advantageously 0.5 to 10% by dry weight, even more advantageously 0.7 to 8%> by dry weight, and even more advantageously 1 to 5% by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • an avocado peptide extract advantageously in a proportion of 0.001 to 30%> by dry weight, even more advantageously 0.01 to 20% by dry weight, even more advantageously 0.1 to 15% by dry weight, even more advantageously 0.5 to 10% by dry weight, even more advantageously 0.7 to 8%> by dry weight, and even more advantageously 1 to 5% by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • a synergistic effect is then advantageously observed.
  • the avocado peptide extract added to the composition according to the invention, advantageously comprises 2 to 10%> by weight of alpha-amino nitrogen, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract.
  • alpha-amino nitrogen means the nitrogen content of the peptides under the form of free alpha-amino groups. The measurement of the alpha-amino nitrogen content of the peptides makes it possible to evaluate the degree of hydrolysis of the proteins as well as the average molar mass of the peptides.
  • the avocado peptide extract can be obtained by a process comprising the following steps: - obtaining an avocado cake, advantageously from the avocado fruit, by drying the avocado and then extracting lipids; then - cryogenic grinding and complete delipidation of said cake then decantation, centrifugation and recovery of the cake; then - first hydrolysis in the presence of glucanases, followed by centrifugation and elimination of the soluble fraction; - second hydrolysis in the presence of one or more proteases, followed by centrifugation and elimination of the pellet; then - concentration of the peptide phase by nanofiltration; - discoloration, in the presence of activated carbon for example, followed by simple filtration (10 ⁇ m) then by ultrafiltration (cutoff threshold of 10 kD); finally - if necessary, final sterilizing microfiltration (0.2 ⁇ m), addition of preservative and packaging.
  • the obtaining of the avocado cake and the extraction of the lipids are advantageously carried out in an identical manner for the peptide extract of avocado and the avocado sugars.
  • the dry and de-oiled fruit, or also called oil cake can then undergo the following stages: complete cryopreservation delipidation, in particular with ethanol and / or acetone, - decantation, then washing of the oil cake with water, centrifugation, recovery of the cake, - first hydrolysis in the presence of one or more glucanases, centrifugation, elimination of the soluble fraction, second hydrolysis in the presence of one or more proteases, - centrifugation, elimination of the pellet, concentration by nanofiltration - discoloration, in particular in the presence of charcoal, - simple filtration (10 ⁇ m) then ultrafiltration (cutoff threshold of 10 kD), packaging and addition of preservative, - final sterilizing microfiltration (0.2 ⁇ m) addition of preservative and packaging.
  • the final aqueous extract may contain by weight 1 to 60% of dry matter, or even 3 to 20% of dry matter, preferably 5 to 6% of dry matter.
  • the extract obtained may optionally be lyophilized in order to obtain a solid powder (dry extract), but completely water-soluble compared to the original proteins of avocado.
  • the content of alpha amino nitrogen may be between 2 and 10%> by weight, preferably between 5 and 7% by weight.
  • the pH of an aqueous solution at 1.2%> by weight of dry extract, relative to the weight of the dry matter will generally be between 3 and 6, more advantageously between 4 and 5.
  • the composition also comprises a lupine peptide extract, advantageously in a mass amount, relative to the total weight of the composition, from 0.001 to 30%> by dry weight, even more advantageously from 0.01 to 10% dry weight.
  • the lupine peptide extract, added to the composition according to the invention comprises at least 70%>, advantageously at least 80% o, by weight of peptides, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract. A synergistic effect is then advantageously observed.
  • the lupine peptide extract can be obtained by a process comprising the following steps: - preparation of a ground lupine cake or a micronized lupine flour; - then delipidation by extraction with a solvent - extraction of soluble protein and sugar fractions, or precipitation of proteins at the isoelectric point; - optionally separation of the protein fraction; - enzymatic hydrolysis of the protein fraction, and recovery, possibly after filtration, of the peptide extract.
  • the process for preparing a peptide extract is described in patent application FR 2 792 202, filed by the Expanscience laboratories.
  • the composition may also comprise at least one compound chosen from the group consisting of emollients, moisturizing active agents, activators of synthesis keratin, keratoregulators, keratolytics, skin barrier restructuring agents (activators of skin lipid synthesis, PPARs or Peroxysome Proliferator Activated Receptor agonists), activators of keratinocyte differentiation (retinoids, calcidone®, calcium) , antibiotics, anti-bacterial agents, antifungal compounds, anti-viral agents, sebo-regulators, such as 5-alpha reductase inhibitors, in particular the 5-alpha Avocuta® active agent sold by Laboratoires Expanscience, immunomodulators, such as tacrolimus, pimecrolimus, oxazolines, preservatives, anti-irritant agents, soothing agents, filters and sunscreens, anti-oxidant agents, growth factors, healing agents or molecules eutrophics, anti-inflammatory drugs and agents, and compounds containing unsaponifiable
  • Activators of the synthesis of keratin which can be used within the framework of the present invention in association with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously retinoids, lupine peptides (marketed by the company Silab), key proteins of the stratum corneum or granulosum (keratins).
  • the antibiotics which can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously fucidic acid, penicillin, tetracyclines, pristinamycin, erythromycin, clindamycin, mupirocin, minocycline, doxycycline.
  • the anti-viral agents which can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously acyclovir and valacyclovir.
  • the anti-irritant agents which can be used within the framework of the present invention in association with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously glycine, sugars and / or peptides of lupine, Cyclocéramide® (derivative of oxazoline).
  • the soothing agents which can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously alpha bisabolol, the liquorice derivatives.
  • the keratorregulators which can be used within the framework of the present invention in association with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously alpha hydroxy acids and their derivatives.
  • a keratolytic which can be used within the framework of the present invention in association with D-mannoheptulose and / or perseitol is in particular salicylic acid and its derivatives.
  • the antioxidants that can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously vitamins (C, E), trace elements (copper, zinc, selenium).
  • the growth factors which can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously becaplermine and TGF-beta (Transforming Growth Factor beta).
  • the healing agents which can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously vitamin A, panthenol, avocadoturane®, zinc oxide, magnesium, silicon, l madecassic or asian acid.
  • the drugs which can be used within the framework of the present invention, in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol, are advantageously the drugs, suitable for administration for topical or oral route, for prevention and / or treatment of atopy (corticosteroids, emollients), acne (antibiotics, benzoyl peroxide, retinoids, azelaic acid, vitamin PP, zinc, cyclins), eczema (immunomodulators, emollients, salmon oil, borage, pre -biotics) or psoriasis (corticosteroids, calcipotriol, calcitriol, tazarotene, cade oil, acitretin, PUVA therapy).
  • atopy corticosteroids, emollients
  • acne antibiotics, benzoyl peroxide, retinoids, azelaic acid, vitamin PP, zinc, cyclins
  • anti-inflammatory agents which can be used in the context of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously steroidal anti-inflammatory agents (AIS), such as corticoids, or non-steroidal (NSAIDs) .
  • AIS steroidal anti-inflammatory agents
  • NSAIDs non-steroidal agents
  • Agents which restructure the skin barrier, making it possible to stimulate the synthesis of key lipids of the epidermis and which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously sunflower concentrates, even more advantageously linoleic sunflower concentrates, such as the active agent sold by Laboratoires Expanscience, Soline® (cf.
  • the restructuring agents are advantageously present in a proportion ranging from 0.001 to 30% by weight, relative to the total weight of the composition or of the medicament.
  • Antifungal compounds that can be used in the scope of the present invention in combination with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously econazole and ketoconazole.
  • the antiseptic preservatives which can be used within the framework of the present invention in association with D-mannoheptulose and / or perseitol are for example triclosan, chlorhexidine, quaternary ammoniums.
  • the immunododulators which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously tacrolimus, pimecrolimus and oxazolines.
  • oxazolines which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously oxazolines chosen from the group consisting of 2-undecyl-4-hydroxymethyl- 4-methyl-1,3-oxazoline, 2-undecyl-4,4-dimethyl-1,3-oxazoline, (E) -4,4-dimethyl-2-heptadec-8-enyl-1,3, oxazoline, 4-hydroxymethyl-4-methyl-2-heptadecyl-1, 3-oxazoline, (E) -4-hydroxymethyl-4-methyl-2-heptadec-8-enyl-1,3-oxazoline, 2 -undecyl-4-ethyl-4-hydroxymethyl-1,3-oxazoline.
  • said oxazoline is 2-undecyl-4,4-dimethyl-1,3-oxazoline, called OX-100 or Cycloceramide®.
  • the compounds containing unsaponifiables of vegetable oils which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously chosen from the group consisting of furan lipids d avocado, avocado and soy unsaponifiables, lupine oil concentrates, sunflower oil concentrates and mixtures thereof.
  • avocado furan lipids which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously natural 2-alkyl furans, in particular the active ingredient avocadofurane® marketed by Laboratoires Expanscience, which can be obtained by the process described in international application WO 01/21605.
  • the unsaponifiables of avocado and soya which can be used within the framework of the present invention in association, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously a mixture of unsaponifiables of furan avocado and soy unsaponifiables, in a respective ratio of approximately 1 / 3- 2/3.
  • the unsaponifiables of avocado and soy are even more advantageously the product Piasclédine®, marketed by Laboratoires Expanscience.
  • lupine oil concentrates which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and or perseitol are advantageously concentrates obtained by molecular distillation of lupine oil, advantageously sweet white lupine oil, such as those described in international application WO 98/47479. They advantageously contain approximately 60%> by weight of unsaponifiables.
  • the sunflower oil concentrates which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with D-mannoheptulose and / or perseitol are advantageously linoleic sunflower concentrates, such as the active ingredient marketed by Laboratoires Expanscience, Soline® (cf. international application WO 01/21150).
  • the composition according to the invention can be formulated in the form of various preparations suitable for topical administration, for oral, rectal, vaginal, nasal, auricular or bronchial administration, for parenteral administration.
  • the different preparations are suitable for topical administration and include creams, ointments, lotions, oils, patches, sprays or any other product for external application.
  • compositions and or the active compounds according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment, in particular dermatological, or veterinary adapted to a patient or an animal such as for example the age or body weight of the patient or the animal, the seriousness of his general condition, the tolerance to the treatment, the side effects observed, the type of skin.
  • a pharmaceutical treatment in particular dermatological, or veterinary adapted to a patient or an animal such as for example the age or body weight of the patient or the animal, the seriousness of his general condition, the tolerance to the treatment, the side effects observed, the type of skin.
  • the composition and or the active compounds according to the invention may also comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient, in particular dermatologically acceptable.
  • an excipient suitable for administration by external topical route is used.
  • composition according to the present invention can also comprise at least one adjuvant pharmaceutically known to those skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, moisturizers, thermal waters, etc.
  • the present invention also relates to a medicament or a veterinary composition comprising 0.001 to 30%> by weight of D-mannoheptulose and 0.001 to 30% by weight of perseitol, relative to the total weight of said medicament, even more advantageously 0.0 to 10% > by weight of D-mannoheptulose and 0.01 to 10%> by weight of perseitol, and a suitable pharmaceutically acceptable excipient.
  • the medicament or the veterinary composition according to the invention can be formulated under the form of different preparations suitable for topical administration, for oral or rectal, vaginal, urethral, auricular, bronchial, nasal administration, for parenteral administration.
  • the optimal modes of administration, the dosages and the galenical forms of the drug or of the veterinary composition according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment, in particular dermatological, adapted to a patient, or veterinarian.
  • the present invention also relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising 0.001 to 30% by weight of perseitol and 0.001 to 30%> by weight of D-mannoheptulose, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01 to 10%> weight of perseitol and 0.01 to 10% o by weight of D-mannoheptulose.
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol is a water-soluble extract of avocado sugars, which can be obtained by a process as described above. There is indeed a synergy between D-manoheptulose, perseitol and the minority sugars of avocado
  • the composition also comprises an avocado peptide extract, advantageously in a synergistic amount.
  • the avocado peptide extract is advantageously present in an amount of 0.001 to 30
  • the composition also comprises a lupine peptide extract, advantageously in a synergistic amount.
  • the lupine peptide extract is advantageously present in an amount of 0.001 to 30%>, more advantageously 0.1 to 10%, by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the lupine peptide extract added to the composition according to the invention, comprises at least 70%, advantageously at least 80%>, by weight of peptides, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract. It can be obtained according to a process as described above.
  • the composition may also comprise at least one compound chosen from the group consisting of restructuring agents of the skin barrier and the compounds containing unsaponifiables from vegetable oils, as defined above advantageously in a synergistic amount.
  • the cosmetic composition may comprise an active agent chosen from the group consisting of Soline®, Avocadofurane® and piasclédine®, marketed by Laboratoires Expanscience.
  • the cosmetic composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30%> by weight, relative to the total weight of the composition, of at least one agent which restructures the skin barrier.
  • the cosmetic composition according to the invention can be formulated in the form of various preparations suitable for topical administration, for oral or rectal, vaginal, urethral, auricular, nasal, bronchial administration.
  • the various preparations are suitable for topical administration and include creams, ointments, lotions, oils, patches, sprays or any other product for external application.
  • the composition and / or the active compounds according to the invention may also comprise at least one cosmetically acceptable excipient.
  • the cosmetic composition according to the present invention can also comprise at least one adjuvant cosmetically known to those skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, hydrating agents, waters spas, etc.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method for sensitive, irritated, allergic, dry, aged, intolerant skin and / or mucous membranes, having a cutaneous barrier disorder, weakened by aggression. environmental showing redness of the skin or having a non-pathological immunological imbalance, characterized in that it consists in applying to the skin and / or the mucous membranes a cosmetic composition according to the invention.
  • the present invention finally relates to a nutraceutical composition
  • a nutraceutical composition comprising D-mannoheptulose and / or perseitol and a suitable acceptable food excipient.
  • the nutraceutical composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by weight of D-mannoheptulose, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01 to 10% by weight of D-mannoheptulose.
  • the nutraceutical composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by weight of perseitol, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01 to 10%> by weight of perseitol.
  • the nutraceutical composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30%> by weight of perseitol and 0.001 to 30% o by weight of D-mannoheptulose, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01 to 10% in weight of perseitol and 0.01 to 10%> by weight of D-mannoheptulose.
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol is a water-soluble extract of avocado sugars, which can be obtained according to a process as described above.
  • the composition also comprises an avocado peptide extract, advantageously in a synergistic amount, advantageously in an amount of 0.001 to 30%> by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the avocado peptide extract, added to the composition according to the invention advantageously comprises 2 to 10%> by weight of alpha-amino nitrogen, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract. It can be obtained according to a process as described above.
  • the composition further comprises a lupine peptide extract, advantageously in a synergistic amount, advantageously in an amount of 0.001 to 30%> by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the lupine peptide extract added to the composition according to the invention, comprises at least 70%>, advantageously at least 80%, by weight of peptides, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract. It can be obtained according to a process as described above.
  • the following examples illustrate the present invention, they are not limiting.
  • Example 1 preparation of a water-soluble extract of avocado sugars 50 kg of fresh avocados, of the Hass variety, are cut into thin strips 2 to 5 mm thick, including the core, using a disc slicer.
  • the drying tool is a thermo-regulated oven with a current of hot air.
  • the sliced avocados are spread over a thickness of 4 to 5 cm on stepped shelves.
  • the drying temperature is set at 80 ° C, its duration is 48 hours.
  • the fruits are subjected to cold pressing. This operation is carried out on a small Komet® laboratory press.
  • the 4 kg of delipidated fruit (oil cake) are then cold ground and then extracted under reflux, in the presence of 25 liters of ethanol.
  • the powder exhausted in lipids is then recovered by filtration on B ⁇ chner and dried in an oven at 50 ° C for 5 hours.
  • the cake is then washed with demineralized water (10 liters) and then separated by centrifugation.
  • the soluble (liquid) fraction is taken up to be purified and concentrated according to the following procedure:
  • Example 2 preparation of an avocado peptide extract 50 kg of fresh avocados, of the Hass variety, are cut into thin strips 2 to 5 mm thick, including the nucleus, using a disc slicer.
  • the drying tool is a thermo-regulated oven with a current of hot air.
  • the sliced avocados are spread over a thickness of 4 to 5 cm on stepped shelves.
  • the drying temperature is set at 80 ° C, its duration is 48 hours.
  • the fruits are subjected to cold pressing. This operation is carried out on a small Komet® press laboratory.
  • the 4 kg of delipidated fruit (oil cake) are then cold ground and then extracted under reflux, in the presence of 25 liters of ethanol.
  • the powder exhausted in lipids is then recovered by filtration on Buchner and dried in an oven at 50 ° C for 5 hours.
  • the cake is then washed with demineralized water (10 liters) and then separated by centrifugation.
  • the solid fraction is taken up in an aqueous solution, acidified with HCl (pH fixed at 5), then placed in the presence of 2% of cellulases relative to the dry matter.
  • the hydrolysis time is fixed at 6 hours.
  • the mixture is then centrifuged at 2000 g in the presence of adjuvant (2.5% w / v).
  • the recovered pellet then undergoes a second hydrolysis at pH 8.0, in the presence of 0.5% of Alcalase® (commercial enzyme of the protease class), at a temperature of 55 ° C, for 2 hours.
  • the hydrolysis is regulated at constant pH by continuous addition of 2M sodium hydroxide.
  • the protease is finally denatured by heating for 10 minutes, at 85 ° C.
  • the mixture obtained is centrifuged and the supernatant filtered by passage through a 7.5 ⁇ m membrane. It is then ultrafiltered on membranes having a cutoff threshold of 10 kD.
  • the crude peptide extract obtained at 20% dry matter is discolored in the presence of 1% Norit® activated carbon, then filtered again through a 7.5 ⁇ m membrane.
  • the discolored extract is then micro filtered (0.2 ⁇ m), adjusted in title to the level of 5%> of dry matter, then supplemented with a preservative (0.4% w / v of Phenonip®) and finally conditioned.
  • a preservative (0.4% w / v of Phenonip®)
  • N x 6.25 corresponds to the determination of total nitrogen (N) of a sample multiplied by a specific coefficient for the protein assayed. When the coefficient of the proteins measured is not precisely known, the coefficient 6.25 is used by convention. In the aminogram given in Table 7 below, the values are expressed as a percentage by weight relative to the total weight of the amino acids dosed. The values for aspartic acid and glutamic acid also include the contents of asparagine and glutamine, respectively.
  • Example 3 Induction of Beta Defensin-2 by avocado sugars
  • D0 Cell seeding: Normal human keratinocytes are seeded in a 96-well plate (approximately 20,000 cells / well), in the presence of a medium specific enriched in calcium (final concentration 1.3 mM), as previously described in the publication "Human-Defensin-2 production in Keratinocytes is regulated by Interleukin-1, Bacteria, and the State of Differentiation", Alice Y. Liu and al., The Society for Investigative Dermatology, vol. 118, No. 2, Feb.
  • Example 4 Effect of avocado sugars on the expression of hBD-2 in epithelial cells.
  • Cells KB cells ATCC CCL-17
  • TM I> SVF fetal calf serum
  • Control cells medium alone -> TNF ⁇ (marketed by Sigma) at 100 ng / ml - ⁇ water-soluble extract of avocado sugars (40% mannoheptulose / 40% perseitol) at 0.005-0.05 and 0.5% w / w (dry matter) (lot A) 3.
  • End of treatment ⁇ Determination of anti-microbial peptides by ELISA on cells After 48 hours of incubation under the different treatment conditions, the ⁇ -defensins 2 and 3 as well as LL-37 present in the KB cells were assayed by an ELISA technique on cells. To determine the number of total cells in each well, a
  • Table 10 Induction of HBD-3 The TNF- ⁇ used here as a positive control of the induction of PAMs causes a significant increase in the production of hBD-3 by KB cells by 30% at 48 h. This test validates the model. The water-soluble extract of avocado sugars also induces a statistically significant increase in the production of hBD-3 in KB cells (see results in Table 11). Table 11 Induction of LL-37 The TNF- ⁇ used here as a positive control of the induction of PAMs causes a significant increase in the production of LL-37 by KB cells by 88%> at 48 h. This test validates the model. The water-soluble extract of avocado sugars also induces a statistically significant increase in the production of LL-37 in KB cells. (see results in table 12)
  • avocado sugars water-soluble extract of avocado sugars
  • Example 5 Effect of avocado sugars on pro-inflammatory molecules Procedure: Normal human keratinocytes are seeded in a 24-well plate (approximately 50,000 cells / well), in the presence of a specific medium enriched in calcium (final concentration 1.3 M), as previously described in the publication "Human /? - Defensin-2 production in Kératinocytes is regulated by Interleukin-1, Bacteria, and the State of Differentiation", Alice Y.
  • avocado sugars water-soluble extract of avocado sugars
  • beta-defensins IL-1, IL-8, TNF- ⁇
  • avocado sugars are inducers of PAMs without being pro-inflammatory.
  • Example 6 Modulation of the synthesis of HBD-2 by the various sugars present in the extract of avocado sugars
  • the same test as in Example 3 was carried out using: a mixture of fructose (5%> ), glucose (5%) and sucrose (3%); D-mannoheptulose (40%); - perseitol (40%); - a mixture of fructose (5%>), glucose (5%), sucrose (3%) and D-mannoheptulose (40%>); a mixture of fructose (5%>), glucose (5%), sucrose (3%>) and perseitol (40%>); - a mixture of fructose (5%), glucose (5%>), sucrose (3%), D-mannoheptulose (40%>) and perseitol (40%>); and - an extract of avocado sugars (lot A).
  • the extract of avocado sugars comprises 40%> by weight of D-mannoheptulose and 40% by weight of perseitol, relative to the total weight of the dry matter.
  • Example 7 Activity of D-mannoheptulose and perseitol of commercial origin. The same test as in Example 3 was carried out using commercially available D-mannoheptulose and perseitol. The results are given in the following table 17: Table 17 D-mannoheptulose and perseitol, tested separately, are capable of inducing the production of hBD-2.
  • Control cells medium alone - Il-l ⁇ at 100 ng / ml (positive control of hBD-2 induction) - 11-4 at 50 ng / ml - Water-soluble extract of avocado sugars (batch A) at 0.05% w / w of dry matter - Il- 1 ⁇ at 100 ng / ml and 11-4 at 50 ng / ml - 11-4 at 50 ng / ml and water-soluble extract of avocado sugars (lot A) at 0.05%> w / w dry matter Il-l ⁇ at 100 ng / ml and 11-4 at 50 ng / ml and water-soluble extract of sugar avocado (lot A) at 0.05% op / w
  • the positive control II-1 ⁇ induces a significant increase in the synthesis of hBD-2 compared to the control cells (+ 80%>).
  • the water-soluble extract of avocado sugars, batch A causes an increase in the synthesis of bJBD2 (+ 48%>).
  • Il-4 alone has no influence on the amount of hBD-2 expressed by keratinocytes.
  • the synthesis of hBD-2 induced by Il-l ⁇ is significantly inhibited by 32%. Under these conditions, the addition of lot A to Il-l ⁇ + 11-4 makes it possible to re-increase the synthesis of hBD-2: significant increase of 152%) compared to Il-l ⁇ + 11-4.
  • Atopic dermatitis is characterized by a deficiency in antimicrobial peptides (hBD-2, hBD-3, LL-37). This deficiency is explained in particular by a deregulation of the TH1 / TH2 balance and an overproduction of the TH2 cytokines (11-4 and II- 13). In this model, we have shown that the water-soluble extract of avocado sugars is capable of countering the inhibition of hBD2 induced by H-4. avocado sugars therefore have an interest in the management of atopic dermatitis.
  • Zinc PCA 0,20000 ⁇ product marketed by the company Quimasso Foaming washing emulsion for acneic skin n ° 2
  • Zinc PCA 0,20000 ⁇ product sold by the company Quimasso Toothpaste Water QSP 100 Soluble extract of avocado sugars 2.00 Sodium monofuorophosphate 0.75 Sodium fluoride 0, 10 Sorbitol at 70% 35 Synthetic silica with high abrasive power 13 Synthetic silica with low abrasive power 5

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'une composition comprenant du D­mannoheptulose et/ou du perséitol pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise, via l'augmentation de la production de peptides antimicrobiens, avantageusement de la hBD-2, sans induire de réactions inflammatoires, d'irritations ou d'intolérances. La composition peut en outre comprendre un extrait peptidique d'avocat et/ou un extrait peptidique de lupin.

Description

Utilisation d'une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol dans le traitement et la prévention des maladies liées à une modification de l'immunité innée. La présente invention concerne l'utilisation d'une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée. Toutes les espèces animales sont confrontées de façon quotidienne à un grand nombre de microorganismes, tels que des bactéries, des champignons, des parasites ou des virus, qui peuvent affecter leur santé voire leur survie. Deux systèmes de défense s'opposent à ces microorganismes : un système appelé immunité innée, qui est commun à tous les animaux, y compris l'homme, et un système immunitaire dit adaptatif ou spécifique qui est acquis grâce aux cellules et aux médiateurs de l'immunité après contact avec l'agresseur potentiel. Une différence entre les réponses immunitaires innées ou adaptatives se situe au niveau des mécanismes de reconnaissance des microorganismes impliqués. Dans l'immunité innée, la spécificité des récepteurs est génétiquement déterminée dès la naissance et elle n'est pas variable. Ces récepteurs sont exprimés sur des cellules telles que certaines cellules épithéliales et endothéliales, les cellules dendritiques, les monocytes et les macrophages. Toutes les structures reconnues par les récepteurs de l'immunité innée sont communes à de très nombreux microorganismes. Contrairement à la réponse immunitaire adaptative, les mécanismes de la réponse immunitaire innée (phagocytose, peptides antimicrobiens, ...) sont activés dès le début de l'infection et contrôlent de façon quasi-immédiate la prolifération des pathogènes qui envahissent l'hôte. Ensuite, la réponse immunitaire adaptative prend le relais. Les peptides anti-microbiens ont été retrouvés à la fois dans le règne végétal et animal, et plus de 500 peptides anti-microbiens différents ont été découverts des insectes à l'homme. Les peptides anti-microbiens sont des molécules de petite taille (10 à 50 acides aminés) capables de détruire une grande variété de micro-organismes (bactéries Gram+ et/ou Gram-, champignons, virus, cellules transformées), en perméabilisant leur membrane cellulaire. En outre, certains de ces peptides antimicrobiens via des propriétés chemo-attractives sont capables de recruter des cellules participant à l'immunité adaptative telles que les cellules dendritiques ou bien encore les lymphocytes T. De nombreux peptides anti-microbiens ont été mis en évidence dans le vernix caseosa et dans le fluide amniotique, ainsi que dans la peau des nouveaux nés, suggérant leur rôle clé dans la défense anti-microbienne lors de l'accouchement, mais également dès les début de la vie alors que l'immunité acquise est encore immature. La plupart des organismes synthétisent plusieurs types de peptides antimicrobiens au niveau de leurs différents épithélia, de manière à définir un large spectre d'activité. Chez les mammifères, deux grandes classes de peptides anti-microbiens, dont la production est induite lors d'un contact avec un micro-organisme, ont été décrites : les cathélicidines et les défensines. La cathélicidine humaine (LL-37) a été isolée pour la première fois à partir de cellules de la moelle osseuse. LL-37 est exprimée notamment dans la peau humaine, au niveau des ongles, ainsi qu'au niveau de la membrane synoviale saine et inflammatoire, notamment chez des patients atteints d'arthrose. LL-37 possède un large spectre d'activité, et semble agir en synergie avec d'autres peptides antimicrobiens notamment les défensines. LL-37 possède également des propriétés chémo-attractantes, ce qui lui confère la capacité de pouvoir recruter des cellules de l'immunité adaptative. Les défensines sont elles-mêmes divisées en deux familles, α et β, sur la base de leur structure secondaire. Les α-défensines (6 connues à ce jour) sont principalement localisées dans les granules de stockage des cellules spécialisées telles que les neutrophiles, ou les cellules de Paneth intestinales, alors que les β-défensines sont caractéristiques des tissus épithéliaux. Outre leur rôle dans l'immunité innée, les défensines sont également connues pour leurs propriétés mitogéniques, ce qui suggère leur implication potentielle dans les processus de cicatrisation. Chez l'homme, 4 β-défensines ont été identifiées à ce jour (il existerait plus de 20 gènes codant pour des peptides anti-microbiens dans notre génome). La β-défensine 1 (hBD-1) humaine est généralement produite de manière constitutive et est exprimée en quantité importante dans les reins et dans une moindre proportion au niveau du pancréas, des glandes salivaires, des épithélia des voies respiratoires, dans le système uro-génital de la femme, dans la membrane synoviale saine, ainsi que dans le placenta. hBD-1 est également exprimée dans la peau. Les autres formes de β-défensines, hBD-2, 3 et 4, sont inductibles. hBD-3 est induite au niveau des membranes synoviales inflammatoires comme par exemple dans les pathologies arthrosiques. L'expression de hBD-2 a été rapportée, à ce jour, dans la peau, le tractus uro-génital, les glandes sudorales, et au niveau de l'unité pilo-sébacée. Au niveau de la peau, d'autres peptides ou protéines, tels que l'adrénomedulline, la cystatine, l'inhibiteur spécifique de l'élastase/SKALP/elafin, posséderaient des activités anti-microbiennes. Plus récemment, la dermicidine (large spectre d'activité) a été caractérisée comme un peptide anti-microbien spécifique de la peau qui serait produit au niveau des glandes sudorales eccrines, et dont la sécrétion simultanée avec la sueur constituerait une part importante du système de défense inné contre les infections locales et systémiques. hBD-2 a été caractérisée pour la première fois dans les squames de psoriasis. L'expression de hBD-2 et -3, ainsi que de LL-37, est augmentée au niveau des lésions de psoriasis, ce qui expliquerait la plus grande résistance aux infections des patients atteints de cette pathologie. A l'inverse, dans la dermatite atopique (lésions chroniques et lésions en poussée), l'expression de LL-37 et de hBD-2 est diminuée sous l'influence de l'interleukine-4 (IL-4) et de l'interleukine-l 3 (IL-13), médiateurs de l'atopie. Cette déficience pourrait expliquer la susceptibilité accrue aux infections des patients atteints de dermatite atopique. Dans l'acné, l'expression des β-défensines (hBD-1 et -2) est augmentée en réaction à la prolifération de P acnés. En outre, il est supposé que les acnéiques souffriraient d'un déséquilibre initial en peptides antimicrobiens, responsable de la prolifération bactérienne, bactéries qui en retour stimuleraient les défenses immunitaires innées. L'inflammation semble donc être un facteur prépondérant dans l'induction des peptides anti-microbiens. Ainsi, il a été également monté que l'interleukine-l, le TNF-α (Tumor Necrosis alpha), et l'irradiation ultra-violette stimulaient la production de hBD- 2. L'expression de hBD-2 est également liée à l'état de différenciation des kératinocytes. Ainsi, la stimulation de la production des peptides anti-microbiens, notamment de la famille des défensines, et plus particulièrement de hBD-2, permettrait de promouvoir et/ou de rétablir l'immunité innée, notamment au niveau des yeux et des épithélia (épiderme, muqueuses vaginale, intestinale, nasale et auriculaires, voies respiratoires). La cavité buccale est constamment exposée à une grande variété de microbes (bactéries, virus, champignons). Entre autre, il est bien établi que des bactéries telles que actinobacillus actinomycetemcomitans, porphyromonas gingivalis sont des facteurs clé participant au développement des maladies parodontales (gingivite et parodontite). L'épithélium gingival constitue le premier rempart contre les différents pathogènes présents dans la sphère buccale. A ce titre, les kératinocytes gingivaux produisent un large panel de peptides anti-microbiens, hBD-1, -2, -3, LL37. Ces peptides sont également produits au niveau de la muqueuse buccale, ainsi que par les glandes salivaires. Plus particulièrement, la stimulation des peptides anti-microbiens permettrait de promouvoir et/ou de rétablir l'immunité innée au niveau de la peau saine ou pathologique des nourrissons et des enfants, dont l'immunité est généralement déficiente, et au niveau de la peau des adultes ou des personnes âgées en bonne santé ou malades (immuno-déprimés). Cette stimulation permettrait ainsi de compléter avantageusement le système de défense passif de la peau que constitue le stratum corneum (cornéocytes + ciment intercellulaire), et de préparer la réponse immunitaire adaptative chez les nourrissons, les enfants, les adultes et les personnes âgées, en bonne santé ou malades. Parallèlement, cette stimulation permettrait de promouvoir la cicatrisation. Le D-mannoheptulose, premier cétohéptose identifié en 1916 par La Forge, de formule générale (I)
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se retrouve dans certaines plantes, en particulier dans la luzerne (Medicago sativa L.), dans l'avocat, dans la figue (Ficus officinalis L.) et dans la primevère (Primula officinalis Jacq.). Toutefois, c'est dans l'avocat, que l'on retrouve les teneurs les plus importantes en D-mannoheptulose. Le D-mannoheptulose a déjà été utilisé dans des applications thérapeutiques. Par exemples, la demande de brevet WO95/03809 décrit l'utilisation du D-mannoheptulose, en tant qu'inhibiteur de glucokinase, pour inhiber le développement des cellules tumorales et la demande US2003/0092669 décrit un complément alimentaire oral comprenant du D-mannoheptulose, qui permet de diminuer le taux d'insuline et qui permet ainsi une perte de poids. Le perseitol, forme polyol du D-mannoheptulose, de formule générale (II)
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se retrouve également dans l'avocat, en particulier dans le fruit ou dans le noyau de l'avocat. D'après la publication « Search for pharmacochemical leads from tropical rainforest plants », Hitotaka Shibuya et al. Pure Appl. Chem., vol. 71, n°6, pp 1 109- 1 1 13, 1999, le perseitol, associé à un ion potassium, permet d'inhiber l'incorporation de leucine-3H dans des cellules tumorales d'ascite sarcomateuse d'Ehrlich.
D'une manière surprenante, les inventeurs ont découvert qu'une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol permet l'augmentation de la production de peptides antimicrobiens, avantageusement de la hBD-2, sans induire de réactions inflammatoires, d'irritations ou d'intolérances notamment sans stimuler de manière significative la sécrétion de molécules habituellement exprimées dans le cas de réactions inflammatoires. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol et un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition vétérinaire destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise par augmentation de la production de peptides antimicrobiens, de la famille des cathélicidines et/ou des bétâ-défensines, avantageusement de la hBD-2. Au sens de la présente invention, le terme « modification » peut signifier augmentation ou diminution. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol et un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition vétérinaire destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise par stimulation des peptides anti- microbiens like, tels qu'un inhibiteur spécifique de l'élastase, particulièrement l'elafin (SKALP). Le médicament ou la composition vétérinaire selon l'invention permet avantageusement de stimuler et/ou de compléter l'immunité innée et/ou l'immunité acquise. D'une manière générale, dans le cadre de la présente invention, lesdites maladies peuvent être liées à la présence de micro-organismes, notamment de bactéries Gram+ et/ou Gram-, de champignons, de levures ou de virus. Plus particulièrement, lesdites maladies peuvent être des infections des systèmes oculaire et auditif, des épithélia non kératinisés (muqueuse vaginale, intestinale, gingivale, nasale, pulmonaire, tractus respiratoire, anale et uréthrale, pulmonaire) et kératinisés tels que la peau. Les dites maladies peuvent également être des infections des phanères ou annexes cutanées (cheveux, ongles, glandes sudorales, glandes sébacées). Ainsi lesdites maladies peuvent être des pathologies telles que la folliculite, le furoncle, l'abcès, l'impétigo ou le panaris. Lesdites maladies peuvent être des pathologies du cuir chevelu telles que les pellicules, et plus largement des affections liées à une hyper-séborrhée. Lesdites maladies peuvent être des pathologies liées à une modification de la balance Thl/Th2 telles que la dermatite atopique. Lesdites maladies peuvent être des pathologies associées à une modification de la synthèse de cytokines, telles que l'IL-4 et/ou PIL-13, notamment dans le cadre de la dermatite atopique. Lesdites maladies peuvent également être des dermatoses inflammatoires, telles que la dermatite atopique, l'eczéma atopique et/ou de contact, le psoriasis, l'acné, et des dermatites irritatives. Lesdites maladies peuvent aussi être des brûlures, en particulier des brûlures du premier ou second degré. Lesdites maladies peuvent également être des pathologies liées à un déficit de la barrière cutanée. Ainsi, le médicament selon l'invention peut être utilisé pour le traitement des peaux hyper-réactives (sensibles, irritées, allergiques), atopiques, sèches ou âgées. Lesdites maladies peuvent aussi être des pathologies liées à des peaux fragilisées par une agression environnementale, notamment due au froid, à la pollution, au stress, au tabac, à des expositions solaires. Dans le cadre de la présente invention, le médicament est également approprié pour la protection des peaux immatures, saines ou pathologiques, des nourrissons et des enfants. En effet, il permet de renforcer les défenses naturelles de l'épiderme de l'enfant dont l'immunité est généralement déficiente. Dans le cadre de la présente invention, le médicament est également approprié pour la protection des peaux saines ou pathologiques des adultes ou des personnes âgées, notamment des individus immuno-déprimés. Le médicament selon l'invention est également approprié pour favoriser la cicatrisation, dans les processus de cicatrisation normaux ou pathologiques, tels que les ulcères et les escarres. Dans le cadre de la présente invention, le médicament est aussi destiné à traiter et/ou prévenir les maladies parodontales, les pathologies articulaires inflammatoires telle que l'arthrose, les infections des muqueuses, notamment des muqueuses vaginale, intestinale, respiratoire, nasale ou auriculaire, ou les infections du système oculaire. La composition selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30 % en poids sec de D-mannoheptulose, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01-20% en poids sec, encore plus avantageusement 0,1-10% en poids sec, encore plus avantageusement 0,5-5% en poids sec de D-mannoheptulose. La composition selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30 % en poids sec de perseitol, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01-20% en poids sec, encore plus avantageusement 0,1-10% en poids sec, encore plus avantageusement 0,5-5% en poids sec de perseitol. Dans le cadre de la présente invention, les termes « D-mannoheptulose » et « perseitol » couvrent également leurs dérivés chimiques. La source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol peut être un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat ou d'une autre plante. Autrement, le D-mannoheptulose et le perseitol sont disponibles commercialement (origine synthétique). Selon une variante avantageuse de l'invention, la source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat. L'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat peut directement être obtenu à partir de n'importe quelle partie de l'avocat ou de l'avocatier, telle que le fruit, la peau, le noyau, la feuille ou les racines de l'avocatier. Il est aussi possible d'obtenir un extrait peptidique d'avocat à partir des co-produits de l'industrie de transformation de l'avocat, parmi lesquels on peut citer de façon non exhaustive : la pulpe fraîche d'avocat, la pulpe congelée, déshydratée, les tourteaux d'avocat issus des procédés d'extraction d'huile (extraction mécanique et/ou par solvant du fruit préalablement déshydraté), les matières solides déshuilées issues des procédés d'extraction d'huile par voie humide (procédé dit de centrifugation), les matières solides déshuilées issues des procédés d'extraction d'huile d'avocat par voie enzymatique, les purées d'avocat brutes (guacamole), les déchets solides issus des unités de production de ces purées. L'extrait est avantageusement obtenu à partir du fruit frais de l'avocatier. Les fruits pourront être choisis parmi les variétés Hass, Fuerte, Ettinger, Bacon, Nabal, Anaheim, Lula, Reed,
Zutano, Queen, Criola Selva, Mexicana Canta, Région Dschang, Hall, Booth, Peterson,
Collinson Redn, plus avantageusement panni les variétés Hass, Fuerte et Reed. De préférence, on retiendra les variétés Hass, Fuerte, Ettinger et Bacon, et plus avantageusement les variétés Hass et Fuerte. Le fruit de l'avocatier est principalement constitué d'eau, de pulpe, d'huile et de noyau. Les proportions de ces constituants sont, à l'instar de toutes matières naturelles et végétales, extrêmement variables. Toutefois, on admet généralement les données de composition moyennes suivantes, exprimées en pourcentage de fruit frais, données dans le tableau 1 suivant :
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Tableau 1 De fait, l'avocat n'est pas particulièrement riche en polysaccharides. Cependant, la nature des monosaccharides solubles est tout à fait particulière, tels que le perseitol ou le D-mannoheptulose constitués de 7 atomes de carbone. L'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes successives suivantes : - obtention d'un tourteau d'avocat, avantageusement du fruit de l'avocat, par séchage de l'avocat puis extraction des lipides (huile) ; ensuite - cryobroyage et délipidation complète dudit tourteau, puis décantation et centrifugation afin de récupérer une fraction soluble riche en sucres en C7 (élimination du gâteau) ; - déminéralisation sur résine ionique de ladite fraction soluble, obtenue à l'étape précédente ; puis - ultrafiltration à 10 000 daltons ; et - le cas échéant, concentration sous vide et conditionnement. La première étape du procédé consiste à sécher le fruit puis à le déshuiler. Ainsi, après tranchage du fruit en fines lamelles, son séchage peut être réalisé par l'ensemble des techniques connues de l'homme de métier, parmi lesquelles on peut citer le séchage à l'air chaud, la lyophilisation ou encore le séchage osmotique. D'une façon générale, la température lors de cette étape de séchage sera avantageusement maintenue, quelle que soit la technique employée, inférieure ou égale à 80°C. Dans le cadre du présent procédé, pour des raisons de facilité de mise en œuvre et pour des raisons de coût, le séchage en séchoirs ventilés, en couche mince et sous courant d'air chaud, à une température comprise entre 70 et 75°C est préféré. La durée de l'opération peut varier de 5 à 72 heures. Les lipides du fruit séché sont par la suite extraits soit par voie mécanique dans une presse à vis continue, ou encore par voie chimique, à l'aide d'un solvant tel que l'hexane, dans un extracteur de type soxhlet ou dans un extracteur continu à bande, de type De Smet®, notamment selon le procédé décrit dans la demande FR 2 843 027, ou par un procédé utilisant le CO2 supercritique. Parmi les intérêts majeurs du procédé, l'huile co-produite constitue un produit bien évidemment directement valorisable. C'est pourquoi, on préfère l'extraction des lipides par voie mécanique. Le fruit sec et déshuilé, ou encore appelé tourteau peut subir ensuite les étapes suivantes : cryobroyage délipidation complète, notamment à l'acétone et/ou à l'éthanol, - décantation puis lavage du tourteau à l'eau, centrifugation, récupération de la fraction soluble (élimination du gâteau), déminéralisation par échange d'ions ultrafiltration avec un seuil de coupure de 10 kD concentration sous vide, ajout de conservateur et conditionnement. De façon générale, l'extrait aqueux final peut contenir en poids 0,1 à 10 % de matière sèche, avantageusement 1 à 7 % de matière sèche, encore plus avantageusement 3 à 5 % de matière sèche. La teneur en sucres en C7, c'est-à-dire en D-mannoheptulose et en perseitol, dans la matière sèche est avantageusement comprise en 65 à 90% en poids, par rapport au poids total de la matière sèche. Les données analytiques moyennes d'une solution aqueuse à 5 % d'extrait sec, obtenue par le procédé décrit précédemment, sont données dans le tableau 2 suivant :
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La composition relative en sucres de l'extrait hydrosoluble, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l'extrait, répond avantageusement aux critères suivants (composition relative déterminée par HPLC ; high performance liquid chromatography = chromatographie liquide haute performance): - D-mannoheptulose 5 à 80 % - Perseitol 5 à 80 % - Saccharose inférieur à 10% - Glucose inférieur à 10% - Fructose inférieur à 10% L'extrait hydrosoluble de sucre d'avocat comprend avantageusement, par rapport au poids total de la matière sèche, 10 à 80% en poids de D-mannoheptulose plus avantageusement 15 à 70 % en poids de D-mannoheptulose. L'extrait hydrosoluble de sucre d'avocat comprend avantageusement, par rapport au poids total de la matière sèche, 20 à 80% en poids de perseitol, plus avantageusement 25 à 70% en poids de perseitol. De préférence, la composition relative en sucres de l'extrait hydrosoluble, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l'extrait, répond aux critères suivants (composition relative déterminée par HPLC) : - D-mannoheptulose 25 à 60 %> - Perseitol 25 à 60 % - Saccharose inférieur à 10 %> - Glucose inférieur à 10 % - Fructose inférieur à 10 % D'une manière surprenante les inventeurs ont constaté un effet de synergie entre le D-mannoheptulose et/ou le perseitol et les sucres minoritaires (fructose, glucose, saccharose) présents dans l'extrait de sucres d'avocat. L'extrait obtenu pourra éventuellement être lyophilisé dans le but d'obtenir une poudre solide (extrait sec), totalement hydrosoluble. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique d'avocat, avantageusement en une proportion de 0,001 à 30%> en poids sec, encore plus avantageusement 0,01 à 20% en poids sec, encore plus avantageusement 0,1 à 15% en poids sec, encore plus avantageusement 0,5 à 10% en poids sec, encore plus avantageusement 0,7 à 8%> en poids sec, et encore plus avantageusement 1 à 5% en poids sec, par rapport au poids total de la composition. On observe alors avantageusement un effet de synergie. L'extrait peptidique d'avocat, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend avantageusement 2 à 10%> en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. Dans le cadre de la présente invention, on entend par les termes « azote alpha-aminé », la teneur en azote des peptides sous la forme de groupes alpha-aminés libres. La mesure de la teneur en azote alpha-aminé des peptides permet d'évaluer le degré d'hydrolyse des protéines ainsi que la masse molaire moyenne des peptides. Plus particulièrement, l'extrait peptidique d'avocat est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - obtention d'un tourteau d'avocat, avantageusement du fruit de l'avocat, par séchage de l'avocat puis extraction des lipides ; ensuite - cryobroyage et délipidation complète dudit tourteau puis décantation, centrifugation et récupération du gâteau ; puis - première hydrolyse en présence de glucanases, suivie d'une centrifugation et de l'élimination de la fraction soluble ; - seconde hydrolyse en présence d'une ou plusieurs protéases, suivie d'une centrifugation et de l'élimination du culot ; ensuite - concentration de la phase peptidique par nanofiltration ; - décoloration, en présence de charbon actif par exemple, suivie d'une filtration simple (10 μm) puis d'une ultrafiltration (seuil de coupure de 10 kD) ; enfin - le cas échéant, microfiltration stérilisante finale (0,2 μm), ajout de conservateur et conditionnement. L'obtention du tourteau d'avocat et l'extraction des lipides sont avantageusement effectuées d'une manière identique pour l'extrait peptidique d'avocat et les sucres d'avocat. Le fruit sec et déshuile, ou encore appelé tourteau peut subir ensuite les étapes suivantes : cryobroyage délipidation complète, notamment à l'éthanol et/ou à l'acétone, - décantation, puis lavage du tourteau à l'eau, centrifugation, récupération du gâteau, - première hydrolyse en présence d'une ou plusieurs glucanases, centrifugation, élimination de la fraction soluble, seconde hydrolyse en présence d'une ou plusieurs protéases, - centrifugation, élimination du culot, concentration par nanofiltration - décoloration, notamment en présence de charbon actif, - filtration simple (10 μm) puis ultrafiltration (seuil de coupure de 10 kD), conditionnement et ajout de conservateur, - microfiltration stérilisante finale (0,2 μm) ajout de conservateur et conditionnement. L'extrait aqueux final peut contenir en poids 1 à 60 % de matière sèche, ou encore 3 à 20 % de matière sèche, de préférence 5 à 6 % de matière sèche. L'extrait obtenu pourra éventuellement être lyophilisé dans le but d'obtenir une poudre solide (extrait sec), mais totalement hydrosoluble par rapport aux protéines originelles de l'avocat. Par rapport au poids de la matière sèche, la teneur en azote alpha aminé pourra être comprise entre 2 et 10 %> en poids, de préférence entre 5 et 7 % en poids. Le pH d'une solution aqueuse à 1,2 %> en poids d'extrait sec, par rapport au poids de la matière sèche, sera généralement compris entre 3 et 6, plus avantageusement entre 4 et 5. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique de lupin, avantageusement en une quantité massique, par rapport au poids total de la composition, de 0,001 à 30%> en poids sec, encore plus avantageusement de 0,01 à 10 % en poids sec. L'extrait peptidique de lupin, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend au moins 70%>, avantageusement au moins 80%o, en poids de peptides, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. On observe alors avantageusement un effet de synergie. En particulier, l'extrait peptidique de lupin est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - préparation d'un tourteau de lupin broyé ou d'une farine de lupin micronisée ; - puis, délipidation par extraction avec un solvant - extraction des fractions protéiques et osidiques solubles, ou précipitation des protéines au point isoélectrique ; - éventuellement séparation de la fraction protéique ; - hydrolyse enzymatique de la fraction protéique, et récupération, éventuellement après filtration, de l'extrait peptidique. Le procédé de préparation d'un extrait peptidique est décrit dans la demande de brevet FR 2 792 202, déposée par les laboratoires Expanscience. La composition peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les émollients, les actifs hydratants, les activateurs de la synthèse de kératine, les kératorégulateurs, les kératolytiques, les agents restructurant de la barrière cutanée (activateurs de la synthèse des lipides cutanés, agonistes PPARs ou Peroxysome Proliferator Activated Receptor), les activateurs de la différenciation des kératinocytes (rétinoïdes, calcidone®, le calcium), les antibiotiques, les agents anti- bactériens, les composés antifongiques, les agents anti-viraux, les sébo-régulateurs, tels que les inhibiteurs de 5-alpha réductase, notamment l'actif 5-alpha Avocuta® commercialisé par les Laboratoires Expanscience, les immunomodulateurs, tels que le tacrolimus, le pimécrolimus, les oxazolines, les conservateurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, des filtres et écrans solaires, les agents anti-oxydants, les facteurs de croissance, les agents cicatrisants ou les molécules eutrophiques, les médicaments et les agents anti-inflammatoires, et les composés contenant des insaponifiables d'huiles végétales. Les activateurs de la synthèse de kératine pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement les rétinoïdes, les peptides de lupin (commercialisés par la société Silab), des protéines clés du stratum corneum ou granulosum (kératines). Les antibiotiques pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement l'acide fucidique, la pénicilline, les tétracyclines, la pristinamycine, l'érythromycine, la clindamycine, la mupirocine, la minocycline, la doxycycline. Les agents anti-viraux pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D- mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement l'acyclovir et le valacyclovir. Les agents anti-irritants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement la glycine, les sucres et/ou peptides de lupin, le Cyclocéramide® (dérivé d'oxazoline). Les agents apaisants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement l'alpha bisabolol, les dérivés de réglisse. Les kératorégulateurs pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement les alpha hydroxy acides et leurs dérivés. Un kératolytique pouvant être utilisé dans le cadre de la présente invention en association avec le D- mannoheptulose et/ou perseitol est notamment l'acide salicylique et ses dérivés. Les agents anti-oxydants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement les vitamines (C, E), les oligo-éléments (cuivre, zinc, sélénium). Les facteurs de croissance pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D- mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement la becaplermine et le TGF-beta (Transforming Growth Factor beta). Les agents cicatrisants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement la vitamine A, le panthénol, l'Avocadoturane®, l'oxyde zinc, le magnésium, le silicium, l'acide madécassique ou asiatique. Les médicaments pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention, en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol, sont avantageusement les médicaments, appropriés pour une administration pour voie topique ou orale, pour la prévention et/ou le traitement de l'atopie (corticoïdes, émollients), de l'acné (antibiotiques, peroxyde de benzoyle, rétinoïdes, acide azélaïque, vitamine PP, zinc, cyclines), de l'eczéma (immunomodulateurs, émollients, huile de saumon, de bourrache, les pré-biotiques) ou du psoriasis (corticoïdes, calcipotriol, calcitriol, tazarotène, huile de cade, acitrétine, PUVA thérapie). Les agents anti-inflammatoires pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement des agents anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS), tels que les corticoïdes, ou non-stéroïdiens (AINS). Les agents restructurant de la barrière cutanée, permettant de stimuler la synthèse des lipides clés de l'épiderme, et pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement des concentrats de tournesol, encore plus avantageusement des concentrats de tournesol linoléiques, tels que l'actif commercialisé par les Laboratoires Expanscience, Soline® (cf. la demande internationale WO 01/21150), des insaponifiables d'huile végétale, tel que l'Avocadoturane® (cf. la demande internationale WO 01/21 150), des agonistes PPARs (rosiglitazone, pioglitazone). Les agents restructurant sont avantageusement présent en une proportion allant de 0,001 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition ou du médicament. Les composés antifongiques pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement l'econazole et le ketoconazole. Les conservateurs antiseptiques pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont par exemple le triclosan, la chlorhéxidine, les ammoniums quaternaires. Les immnumodulateurs pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement le tacrolimus, le pimécrolimus et les oxazolines. Les oxazolines pouvant être utilisées dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement des oxazolines choisies dans le groupe constitué par la 2-undécyl-4-hydroxyméthyl-4-méthyl-l,3-oxazoline, la 2-undécyl-4,4-diméthyl- 1,3-oxazoline, la (E)-4,4-diméthyl-2-heptadéc-8-ényl-l,3-oxazoline, la 4- hydroxyméthyl-4-méthyl-2-heptadécyl- 1 ,3-oxazoline, la (E)-4-hydroxyméthyl-4- méthyl-2-heptadéc-8-ényl-l,3-oxazoline, la 2-undécyl-4-éthyl-4-hydroxyméthyl-l,3- oxazoline. De manière encore plus avantageuse, ladite oxazoline est la 2-undécyl-4,4- diméthyl-l,3-oxazoline, appelée OX-100 ou Cyclocéramide®. Les composés contenant des insaponifiables d'huiles végétales pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement choisis dans le groupe constitué par les lipides furaniques d'avocat, les insaponifiables d'avocat et de soja, les concentrats d'huile de lupin, les concentrats d'huile de tournesol et leurs mélanges. Les lipides furaniques d'avocat pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D- mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement des 2-alkyl furanes naturels, notamment l'actif Avocadofurane® commercialisé par les Laboratoires Expanscience, pouvant être obtenus par le procédé décrit dans la demande internationale WO 01/21605. Les insaponifiables d'avocat et de soja pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement un mélange d' insaponifiables d'avocat furanique et d'insaponifiables de soja, dans un rapport respectif d'environ 1/3- 2/3. Les insaponifiables d'avocat et de soja sont encore plus avantageusement le produit Piasclédine®, commercialisé par les Laboratoires Expanscience. Les concentrats d'huile de lupin pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D- mannoheptulose et ou perseitol sont avantageusement des concentrats obtenus par distillation moléculaire d'huile de lupin, avantageusement d'huile de lupin blanc doux, tels que ceux décrits dans la demande internationale WO 98/47479. Ils contiennent avantageusement environ 60%> en poids d'insaponifiables. Les concentrats d'huile de tournesol pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec le D-mannoheptulose et/ou perseitol sont avantageusement des concentrats de tournesol linoléiques, tels que l'actif commercialisé par les Laboratoires Expanscience, Soline® (cf. la demande internationale WO 01/21150). La composition selon l'invention peut être formulée sous la forme de différentes préparations adaptées à une administration topique, à une administration orale, rectale, vaginale, nasale, auriculaire ou bronchique, à une administration parentérale. De préférence les différentes préparations sont adaptées à l'administration topique et incluent les crèmes, les pommades, les lotions, les huiles, les patchs, les sprays ou tout autres produits pour application externe. Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales des composés et compositions selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique, en particulier dermatologique, ou vétérinaire adapté à un patient ou à un animal comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient ou de l'animal, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés, le type de peau. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition et ou les composés actifs selon l'invention peuvent en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, notamment dermatologiquement acceptable. De préférence, on utilise un excipient adapté pour une administration par voie topique externe. La composition selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc. La présente invention concerne aussi un médicament ou une composition vétérinaire comprenant 0,001 à 30%> en poids de D-mannoheptulose et 0,001 à 30% en poids de perseitol, par rapport au poids total dudit médicament, encore plus avantageusement 0,0 là 10%> en poids de D-mannoheptulose et 0,01 àl0%> en poids de perseitol, et un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable. Le médicament ou la composition vétérinaire selon l'invention peut être formulé sous la foπne de différentes préparations adaptées à une administration topique, à une administration orale ou rectale, vaginale, urétrale, auriculaire, bronchique, nasale, à une administration parentérale. Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales du médicament ou de la composition vétérinaire selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique, en particulier dermatologique, adapté à un patient, ou vétérinaire. La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant 0,001 à 30 % en poids de perseitol et 0,001 à 30%> en poids de D- mannoheptulose, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01 à 10 %> en poids de perseitol et 0,01 à 10%o en poids de D- mannoheptulose. Selon une variante avantageuse de l'invention, la source de D- mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, qui peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Il existe en effet une synergie entre le D-manoheptulose, le perseitol et les sucres minoritaires de l'avocat
(fructose, glucose, saccharose). Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique d'avocat, avantageusement en une quantité synergétique.
L'extrait peptidique d'avocat est avantageusement présent en une quantité de 0,001 à 30
%>, plus avantageusement de 0,1 à 10 %>, en poids sec, par rapport au poids total de la composition. L'extrait peptidique d'avocat, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend avantageusement 2 à 10% en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. Il peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique de lupin, avantageusement en une quantité synergétique. L'extrait peptidique de lupin est avantageusement présent en une quantité de 0,001 à 30 %>, plus avantageusement de 0,1 à 10 %, en poids sec, par rapport au poids total de la composition. L'extrait peptidique de lupin, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend au moins 70%, avantageusement au moins 80%>, en poids de peptides, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. Il peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. La composition peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les agents restructurants de la barrière cutanée et les composés contenant des insaponifiables d'huiles végétales, tels que définis précédemment avantageusement en une quantité synergétique. En particulier, la composition cosmétique peut comprendre un actif choisi dans le groupe constitué par Soline®, Avocadofurane® et piasclédine®, commercialisés par les Laboratoires Expanscience. La composition cosmétique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30 %> en poids, par rapport au poids total de la composition, d'au moins un agent restructurant de la barrière cutanée. La composition cosmétique selon l'invention peut être formulée sous la forme de différentes préparations adaptées à une administration topique, à une administration orale ou rectale, vaginale, urétrale, auriculaire, nasale, bronchique. De préférence les différentes préparations sont adaptées à l'administration topique et incluent les crèmes, les pommades, les lotions, les huiles, les patches, les sprays ou tout autres produits pour application externe. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition et/ou les composés actifs selon l'invention peuvent en outre comprendre au moins un excipient cosmetiquement acceptable. La composition cosmétique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant cosmetiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc. La présente invention concerne aussi une méthode de traitement cosmétique des peaux et/ou des muqueuses sensibles, irritées, allergiques, sèches, âgées, intolérantes, présentant un trouble de la barrière cutanée, fragilisées par une agression environnementale présentant des rougeurs cutanées ou présentant un déséquilibre immunologique non pathologique, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer sur la peau et/ou les muqueuses une composition cosmétique selon l'invention. La présente invention concerne enfin une composition nutraceutique comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol et un excipient approprié alimentaire acceptable. La composition nutraceutique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30% en poids de D-mannoheptulose, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01 à 10%o en poids de D-mannoheptulose. La composition nutraceutique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30% en poids de perseitol, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01 à 10%> en poids de perseitol. La composition nutraceutique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30%> en poids de perseitol et 0,001 à 30%o en poids de D-mannoheptulose, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01 à 10% en poids de perseitol et 0,01 à 10%> en poids de D-mannoheptulose.Selon une variante avantageuse de l'invention, la source de D- mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, qui peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique d'avocat, avantageusement en une quantité synergétique, avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 %> en poids sec, par rapport au poids total de la composition. L'extrait peptidique d'avocat, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend avantageusement 2 à 10%> en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. Il peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique de lupin, avantageusement en une quantité synergétique, avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 %> en poids sec, par rapport au poids total de la composition. L'extrait peptidique de lupin, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend au moins 70%>, avantageusement au moins 80%, en poids de peptides, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. Il peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Les exemples suivants permettent d'illustrer la présente invention, ils ne sont pas limitatifs.
Exemple 1 : préparation d'un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat 50 kg d'avocats frais, de la variété Hass, sont coupés en fines lamelles de 2 à 5 mm d'épaisseur, noyau compris, à l'aide d'un trancheur à disque. L'outil de séchage est une étuve thermo-régulée à courant d'air chaud. Les avocats tranchés sont répartis sur une épaisseur de 4 à 5 cm sur des clayettes étagées. La température de séchage est fixée à 80°C, sa durée est quant à elle de 48 heures. Une fois séchés, les fruits sont soumis à une pression à froid. Cette opération est réalisée sur une petite presse Komet® de laboratoire. Les 4 kg de fruits délipidés (tourteau) sont alors broyés à froid puis extraits à reflux, en présence de 25 litres d'éthanol. La poudre épuisée en lipides est alors récupérée par filtration sur Bϋchner et séchée à l' étuve à 50°C, pendant 5 heures. Le tourteau est alors lavé à l'eau déminéralisée (10 litres) puis séparé par centrifugation. La fraction soluble (liquide) est reprise pour être purifiée et concentrée selon le mode opératoire suivant :
• Déminéralisation à l 'aide de résines échangeuses d 'ions : déminéralisation des heptuloses par passage sur résines OH", puis sur résine H+. • Ultrafiltration sur 10 000 Da : l 'ultrafiltration est réalisée avec un système équipé de 4 membranes de seuil de coupure 10 kDa.
• Concentration sous vide : la concentration de l'extrait purifié est réalisée à l'aide d'un évaporateur sous vide jusqu'à l'obtention d'une matière sèche voisine de 4 %.
• Conditionnement : la concentration de l'extrait est ajustée à 5 % de matière sèche et on ajoute du conservateur, puis on filtre stérilement avec une membrane de 0,2 μm de seuil de coupure et on conditionne. Le tableau 3 suivant donne la composition de l'extrait de sucres d'avocat en C7, à 5 % de matière sèche, préparé suivant le procédé décrit ci-dessus :
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Tableau 3 Suivant ce même procédé, on a préparé deux autres extraits, dont la valeur du pH, l'absorbance et la teneur en sucres en C7 sont données dans le tableau 4 suivant. La teneur en sucres en C7 correspond à la somme du perseitol et du D-mannoheptulose analysée par HPLC.
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Tableau 4 Exemple 2 : préparation d'un extrait peptidique d'avocat 50 kg d'avocats frais, de la variété Hass, sont coupés en fines lamelles de 2 à 5 mm d'épaisseur, noyau compris, à l'aide d'un trancheur à disque. L'outil de séchage est une étuve thermo-régulée à courant d'air chaud. Les avocats tranchés sont répartis sur une épaisseur de 4 à 5 cm sur des clayettes étagées. La température de séchage est fixée à 80°C, sa durée est quant à elle de 48 heures. Une fois séchés, les fruits sont soumis à une pression à froid. Cette opération est réalisée sur une petite presse Komet® de laboratoire. Les 4 kg de fruits délipidés (tourteau) sont alors broyés à froid puis extraits à reflux, en présence de 25 litres d'éthanol. La poudre épuisée en lipides est alors récupérée par filtration sur Buchner et séchée à l'étuve à 50°C, pendant 5 heures. Le tourteau est alors lavé à l'eau déminéralisée (10 litres) puis séparé par centrifugation. La fraction solide est reprise dans une solution aqueuse, acidifiée par HCl (pH fixé à 5), puis mise en présence de 2 % de cellulases par rapport à la matière sèche. La durée d'hydrolyse est fixée à 6 heures. Le mélange est ensuite centrifugé à 2000 g en présence d'adjuvant (2,5% p/v). Le culot récupéré subit alors une seconde hydrolyse à pH 8,0, en présence de 0,5 % d'Alcalase® (enzyme commercial de la classe des protéases), à une température de 55°C, pendant 2 heures. L'hydrolyse est régulée à pH constant par ajout continu de soude 2M. La protéase est enfin dénaturée par chauffage pendant 10 minutes, à 85°C. Le mélange obtenu est centrifugé et le surnageant filtré par passage à travers une membrane de 7,5 μm. Il est ensuite ultrafiltré sur des membranes présentant un seuil de coupure de 10 kD. L'extrait peptidique brut obtenu à 20 % de matière sèche, est décoloré en présence de 1% de charbon actif Norit®, puis filtré à nouveau à travers une membrane de 7,5 μm. L'extrait décoloré est alors micro filtré (0,2 μm), ajusté en titre à hauteur de 5 %> de matière sèche, puis complémenté en conservateur (0,4 % p/v de Phenonip®) et enfin conditionné. Les caractéristiques de l'extrait peptidique d'avocat hydrosoluble à 5 % de matière sèche, obtenu par ce procédé sont données dans le tableau 5 suivant :
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Tableau 5 Suivant ce même procédé, on a préparé d'autres extraits, dont les données analytiques sont données dans le tableau 6 suivant.
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Tableau 6 1 N x 6,25 correspond au dosage de l'azote total (N) d'un échantillon multiplié par un coefficient spécifique pour la protéine dosée. Quand on ne connaît pas précisément le coefficient des protéines dosées, on utilise par convention le coefficient 6,25. Dans l'aminogramme donné dans le tableau 7 suivant, les valeurs sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total des acides aminés dosés. Les valeurs pour l'acide aspartique et l'acide glutamique incluent également les teneurs en asparagine et glutamine, respectivement.
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Tryptophane non dosé Tableau 7 Dans les exemples 3 à 7, sauf indication contraire, les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la matière sèche. Exemple 3 : Induction de la Bêta Défensine-2 par les sucres d'avocat I. Ensemencement des cellules (J0) : Des kératinocytes humains normaux sont ensemencés en plaque 96 puits (environ 20 000 cellules/puits), en présence d'un milieu spécifique enrichi en calcium (concentration finale 1,3 mM), tel que précédemment décrit dans la publication « Human -Defensin-2 production in Kératinocytes is regulated by Interleukin-1, Bacteria, and the State of Differentiation », Alice Y. Liu et al., The Society for Investigative Dermatology, vol. 118, No. 2, Feb. 2002, pages 275 à 281. II. Traitement des cellules (Jl) : Après une incubation de 24h à 37°C, 5%. CO2 : •=> 2 rinçages avec 200 μl / puits de PBS (tampon phosphate en solution saline) "=> stimulation des cellules par 200 μl / puits (dans milieu supplémenté en Ca"""): * par l'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat à des concentrations de 0,5, 0,05 et 0,005 % p/p de matière sèche " par Il-lβ à une concentration 100 ng/ml (contrôle positif d'induction de hBD-2) III. Fin du traitement (32) : ELISA Après 24h d'incubation, l'induction de l'hBD-2 est évaluée par une technique
ELISA avec un anticorps spécifique (goat polyclonal to human BD2 ; Abcam ; ab9871). Les résultats obtenus avec l'extrait hydrosoluble de sucre d'avocat, lot A, contenant 40%« de D-mannoheptulose et 40%> de perseitol, par rapport à la matière sèche, sont résumés dans le tableau 8 suivant :
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Tableau 8 * Statistiquement significatif par rapport aux cellules contrôles (p<0,05 Test de Student) MTT : Methyl Thiazolyl Tetrazolium On observe que, l'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, lot A, selon l'invention permet d'augmenter la quantité de hBD-2 produite. Les résultats obtenus avec le lot B, contenant 10%> de D-mannoheptulose et 70% de perseitol, par rapport à la matière sèche, sont résumés dans le tableau 9 suivant : DO= densité optique
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Tableau 9
* Statistiquement significatif par rapport aux cellules contrôles (p<0,05 Test de Student) On observe que, d'une manière dose dépendante, l'extrait soluble de sucres d'avocat, lot B, permet d'augmenter la production d'hBD-2.
Exemple 4 : effet des sucres d'avocat sur l'expression de hBD-2 dans des cellules épithéliales. 1. Cellules Les cellules KB (ATCC CCL-17), lignée de cellules épithéliales issues d'un carcinome oral humain, utilisées couramment dans les études sur la cavité buccale, ont été ensemencées en plaques 96 puits et cultivées dans du RPMI 1640 (Roswell Park Mémorial Institute Médium) avec Glutamax™ I à 10%> SVF (sérum de veau foetal) + antibiotiques. 2. Traitement Après 24 heures d'incubation, le milieu de culture a été éliminé et le tapis cellulaire a été rincé deux fois par du PBS. Les cellules ont alors été traitées dans les conditions définies ci-dessous pendant 24 et 48 heures : • Cellules contrôles : milieu seul -> TNFα (commercialisé par Sigma) à 100 ng/ml -^ extrait hydrosoluble de sucres d'avocat (40% mannoheptulose/40% perseitol) à 0,005-0,05 et 0,5% p/p (de matière sèche) (lot A) 3. Fin du traitement ^ Dosage des peptides anti-microbiens par ELISA sur cellules Après 48 heures d'incubation dans les différentes conditions de traitement, les β- défensines 2 et 3 ainsi que LL-37 présentes dans les cellules KB ont été dosées par une technique d'ELISA sur cellules. Afin de déterminer le nombre de cellules totales dans chaque puits, un test au
MTT a été réalisé en parallèle sur des cellules traitées dans les mêmes conditions. ^ Exploitation des résultats Pour chaque condition de traitement, la DO45o PAMs (Peptides anti-microbiens) a été divisée par la DO5-70 MTT pour obtenir la quantité de PAMs produite par cellule vivante. Les moyennes et écart-types ont été calculés pour chaque condition et l'induction des différents PAMs a été calculée comme le pourcentage d'augmentation par rapport aux cellules contrôles. 4. Résultats Induction de HBD-2 Le TNF-α utilisé ici comme contrôle positif de l'induction des PAMs entraîne une augmentation significative de la production de hBD-2 par les cellules KB de 239%» à 48h. Ce test valide le modèle. L'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat induit également une augmentation statistiquement significative de la production de hBD-2 dans les cellules KB (cf résultats tableau 10).
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Tableau 10 Induction de HBD-3 Le TNF-α utilisé ici comme contrôle positif de l'induction des PAMs entraîne une augmentation significative de la production de hBD-3 par les cellules KB de 30% à 48h. Ce test valide le modèle. L'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat induit également une augmentation statistiquement significative de la production de hBD-3 dans les cellules KB (cf résultats tableau 11).
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Tableau 11 Induction de LL-37 Le TNF-α utilisé ici comme contrôle positif de l'induction des PAMs entraîne une augmentation significative de la production de LL-37 par les cellules KB de 88%> à 48h. Ce test valide le modèle. L'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat induit également une augmentation statistiquement significative de la production de LL-37 dans les cellules KB. (cf résultats tableau 12)
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Tableau 12 En conclusion, il a été mis en évidence que les sucres d'avocat (extrait hydrosoluble de sucres d'avocat) sont capables d'induire la synthèse des peptides antimicrobiens, et notamment de l'hBD-2, -3 et de LL-37 dans des cellules épithéliales de type KB. Exemple 5 : Effet des sucres d'avocat sur les molécules pro-inflammatoires Mode opératoire : Des kératinocytes humains normaux sont ensemencés en plaque 24 puits (environ 50 000 cellules/puits), en présence d'un milieu spécifique enrichi en calcium (concentration finale 1,3 M), tel que précédemment décrit dans la publication « Human /?-Defensin-2 production in Kératinocytes is regulated by Interleukin-1, Bacteria, and the State of Differentiation », Alice Y. Liu et al., The Society for Investigative Dermatology, vol. 118, No. 2, Feb. 2002, pages 275 à 281. Les cellules ont été traitées pendant 24h en présence de 0,05%> p/p de sucres d'avocat (lot A, 40%> mannoheptulose/40%> perseitol). Les cytokines pro-inflammatoires IL-lβ, IL-8 et TNF-α ont été dosées par une technique ELISA (kits R&D System) dans les surnageants de culture. La viabilité cellulaire est mesurée par un test au rouge neutre. Les résultats sont exprimés en fonction de la DO rouge neutre afin de ramener la quantité de cytokines produites à la quantité de cellules vivantes (tableaux 13, 14, 15). Résultats :
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Tableau 13
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Tableau 14
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Tableau 15
Conclusion : Les sucres d'avocat (extrait hydrosoluble de sucres d'avocat) n'induisent pas la production des molécules pro-inflammatoires habituellement co-exprimées avec les béta-défensines (IL- 1 , IL-8, TNF-α). Ainsi, les sucres d'avocat sont des inducteurs des PAMs sans être pour autant pro-inflammatoires. Exemple 6 : Modulation de la synthèse de HBD-2 par les différents sucres présents dans l'extrait de sucres d'avocat Le même test qu'à l'exemple 3 a été réalisé à partir de : un mélange de fructose (5%>), glucose (5%) et saccharose (3%) ; D-mannoheptulose (40%) ; - perseitol (40%) ; - un mélange de fructose (5%>), glucose (5%), saccharose (3%) et D- mannoheptulose (40%>) ; un mélange de fructose (5%>), glucose (5%), saccharose (3%>) et perseitol (40%>) ; - un mélange de fructose (5%), glucose (5%>), saccharose (3%), D- mannoheptulose (40%>) et perseitol (40%>) ; et - un extrait de sucres d'avocat (lot A). L'extrait des sucres d'avocat comprend 40 %> en poids de D-mannoheptulose et 40 % en poids de perseitol, par rapport au poids total de la matière sèche. Les résultas sont donnés dans le tableau 16 suivant :
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Tableau 16 Les sucres minoritaires de l'avocat (fructose, glucose et saccharose) n'ont pas d'activité sur la synthèse de HBD-2. A quantité égale (40% en poids, par rapport au poids de la matière sèche), le D-mannoheptulose est plus actif que le perseitol. Lorsque le D-mannoheptulose et ou le perseitol est mélangé avec les sucres minoritaires de l'avocat (fructose, glucose et saccharose), on observe un effet de synergie. Le mélange fructose, glucose, saccharose, perseitol et D-mannoheptulose (dit mélange reconstitué) et l'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat obtenu à l'exemple 1 ont une activité équivalente.
Exemple 7: Activité du D-mannoheptulose et du perseitol d'origine commerciale. Le même test qu'à l'exemple 3 a été réalisé à partir de D-mannoheptulose et de perseitol disponibles dans le commerce. Les résultats sont donnés dans le tableau 17 suivant :
Figure imgf000033_0001
Tableau 17 Le D-mannoheptulose et le perseitol, testés séparément, sont capables d'induire la production d'hBD-2.
Exemple 8: Effet des sucres d'avocat sur l'expression d'hBD-2 modulée par I'IL-4, dans le cadre de modélisation in vitro de la dermatite atopique
Des kératinocytes humains normaux sont ensemencés comme décrit dans l'exemple 3. Après une incubation de 24h à 37°C, 5% de C02, le milieu de culture est éliminé et le tapis cellulaire rincé deux fois au PBS. Les cellules sont alors traitées pendant 24 heures dans les conditions définies ci-dessous : Cellules contrôles : milieu seul - Il-lβ à 100 ng/ml (contrôle positif d'induction d'hBD-2) - 11-4 à 50 ng/ml - Extrait hydrosoluble de sucres d'avocat (lot A) à 0,05% p/p de matière sèche - Il- 1 β à 100 ng/ml et 11-4 à 50 ng/ml - 11-4 à 50 ng/ml et extrait hydrosoluble de sucres d'avocat (lot A) à 0,05%> p/p de matière sèche Il-lβ à 100 ng/ml et 11-4 à 50 ng/ml et extrait hydrosoluble de sucres d'avocat (lot A) à 0,05%o p/p de matière sèche A la fin du traitement, l'induction d'hBD-2 est évaluée par une technique d'ELISA sur cellules, parallèlement, le nombre de cellules totales présentes dans chaque puits est déterminé par un test au MTT réalisé en parallèle sur des cellules traitées dans les mêmes conditions. Ainsi pour chaque condition, la DO 5o hBD-2 est divisée par la DO57o MTT pour obtenir la quantité d'hBD-2 produite par cellule vivante. Les résultats sont présentés dans le tableau 18 ci-dessous :
Figure imgf000034_0001
Tableau 18 * p<0,01 ; ** p<0,05 par rapport aux cellules contrôles (test T de Student) *** ρ<0,05 par rapport au contrôle positif (test T de Student) ****p<0,01 par rapport à Il-lβ + 11-4 (test T de Student)
Le contrôle positif II- 1 β induit une augmentation significative de la synthèse d'hBD-2 par rapport aux cellules contrôles (+80%>). De la même manière, l'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, lot A, provoque une augmentation de la synthèse d'bJBD2 (+48%>). L'Il-4 seule n'a pas d'influence sur la quantité d'hBD-2 exprimée par les kératinocytes. En présence d'Il-4, la synthèse d'hBD-2 induite par l'Il-lβ est significativement inhibée de 32%. Dans ces conditions, l'addition du lot A à Il-lβ + 11-4 permet de ré-augmenter la synthèse d'hBD-2 : augmentation significative de 152%) par rapport à Il-l β + 11-4. Conclusion : La dermatite atopique est caractérisée par une déficience en peptides antimicrobiens (hBD-2, hBD-3, LL-37). Cette carence s'explique notamment par une dérégulation de la balance TH1/TH2 et une surproduction des cytokines TH2 (11-4 et II- 13). Dans ce modèle, nous avons montré que l'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat est capable de contrer l'inhibition d'hBD2 induite par l'H-4. Les sucres d'avocat ont donc un intérêt dans la prise en charge de la dermatite atopique.
Exemple 9 : formulations cosmétiques selon l'invention Crème anti acné n°l Isononyl Isononanoate 7,000 Di-C12-i3 Alkyl Malate 7,000 Stéarate isocétyle 5,000 Butylène glycol 3,000 Oriza Sativa 2,500 Extrait hydrosoluble de sucres d'avocat 3,000 Dicaprylyle Ether 2,000 Salicylate de Silanediol 2,000
Alcool arachique 1,650
Trométhamine 1,180
Alcool cétylique 1,000
Acide salicylique 1,000
Glucoside ascorbyle 1,000
Glycine 1,000
Acétate de tocophéryle 1,000
Alcool béhénylique 0,900
Squalane 0,790
Citrate de Sodium 0,660
Copolymère PPG-12/SMDI 0,500
Glucoside Arachidyle 0,450
Parfum 0,400
Gomme sclerotium 0,160
Alcool cétéarylique 0,130
Acide citrique 0,110
Sepigel 305* 0,100
Système conservateur QS
Eau QSP 100
^produit commercialisé par la société Seppic Emulsion moussante lavante pour peaux acneiques n°l Eau QSP 100 Arlatone duo* 20,00000 Glucoside de Coco- 12,00000 Guar hydroxypropyle 2,00000 Extrait soluble de sucres d'avocat 1,00000 Palmate de PEG-200 Glyceryl hydrogéné 1 , 10000 Cocoate de PEG-7 Glyceryl 1 , 10000 Salicylate de Silanediol 1 ,00000 Cocamide DEA 1,00000 Caprylyol Glycine 0,50000 Sorbate de Potassium 0,50000
Polyquaternium 10 0,40000
Parfum 0,40000 Acide Citrique 0,30000
Zinc PCA 0,20000 ^produit commercialisé par la société Quimasso Emulsion moussante lavante pour peaux acneiques n°2
Eau QSP 100 Arlatone duo* 20,00000
Coco-Glucoside 12,00000
Guar Hydroxypropyl 2,00000
Extrait soluble de sucres d'avocat 2,00000
Palmitate de PEG-200 Glyceryl hydrogéné 1 , 10000 Cocoate de PEG-7 Glyceryl 1 , 10000
Salicylate de Silanediol 1,00000
Cocamide DEA 1,00000
Glycine de Caprylyol 0,50000
Sorbate de Potassium 0,50000 Polyquaternium 10 0,40000
Parfum 0,40000
Acide Citrique 0,30000
Zinc PCA 0,20000 ^produit commercialisé par la société Quimasso Pâte dentifrice Eau QSP 100 Extrait soluble de sucres d'avocat 2,00 Monofuorophosphate de sodium 0,75 Fluorure de sodium 0, 10 Sorbitol à 70% 35 Silice synthétique à fort pouvoir abrasif 13 Silice synthétique à faible pouvoir abrasif 5
Carboxymethylcellulose sodique 1 ,6 Lauryl sulfate de sodium 1
Arôme mentholé 0,85
Oxyde de titane 0,5
Lessive de soude 0,5
Cyclamate de sodium 0,3 Menthol 0,15
Saccharine sodique 0,07 Bain de bouche
ACTMP 193 ® (peptides de lupin) 2,00
Cremophor RH40 ® 0,30 Glycérine 15
Saccharine sodique 0,03
Extrait soluble de sucres d'avocat 1,00
Arôme EUCA MLNT 0,08
POBM 0,20 Sorbate de potassium 0,50
Eau QSP 100

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une composition comprenant du D-mannoheptulose et ou du perseitol et un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition vétérinaire destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise par augmentation de la production de peptides antimicrobiens, de la famille des cathélicidines et/ou des bétâ-défensine, avantageusement de la hBD-2.
2. Utilisation d'une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perseitol et un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament ou d'une composition vétérinaire destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et ou acquise par stimulation des peptides anti-microbiens like, tels qu'un inhibiteur spécifique de l'élastase, particulièrement l'elafin (SKALP).
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que lesdites maladies sont liées à la présence de micro-organismes tels que les bactéries Gram+ et ou Gram-, les champignons, les levures ou les virus.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdites maladies sont choisies dans le groupe constitué par : - des infections de la peau et des phanères, notamment choisies dans le groupe constitué par la folliculite, les pellicules, l'hyper-séborrhée, le furoncle, l'abcès, l'impétigo ou le panaris ; - des dermatoses inflammatoires, telles que la dermatite atopique, l'eczéma de contact et/ou atopique, le psoriasis, l'acné, les dermites irritatives ; - les maladies associées avec une modification de la balance Thl/Th2 ; - les maladies associées avec une modification de la synthèse des cytokines, telles que l'IL-4 et/ou 1TL-13 ; ou - les brûlures.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que lesdites maladies sont des pathologies liées à un déficit de la barrière cutanée, telles que les peaux hyper-réactives, atopiques, sèches ou âgées, ou des pathologies liées à des peaux fragilisées par une agression environnementale.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le médicament est approprié pour la protection des peaux : - saines immatures des nourrissons ou des enfants ; - pathologiques immatures des nourrissons ou des enfants ; ou - saines ou pathologiques des individus adultes ou âgés.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament est destiné à favoriser la cicatrisation, dans les processus de cicatrisation normaux ou pathologiques, tels que les ulcères et les escarres.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter et/ou prévenir les maladies parodontales.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter et/ou prévenir les pathologies articulaires inflammatoires telle que l'arthrose.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter et/ou prévenir les infections des muqueuses, notamment des muqueuses vaginale, intestinale, respiratoire, nasale ou auriculaire.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter et/ou prévenir les infections du système oculaire.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend 0,001 à 30 %> en poids de D-mannoheptulose, par rapport au poids total de ladite composition, et/ ou 0,001 à 30 % en poids de perseitol, par rapport au poids total de ladite composition.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, avantageusement susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes successives suivantes : - obtention d'un tourteau d'avocat, avantageusement du fruit de l'avocat, par séchage de l'avocat puis extraction des lipides ; ensuite - cryobroyage et délipidation complète dudit tourteau, puis décantation et centrifugation afin de récupérer une fraction soluble riche en sucres en C7 (élimination du gâteau) ; - déminéralisation sur résine ionique de ladite fraction soluble, obtenue à l'étape précédente ; puis - ultrafiltration à 10 000 daltons ; et - concentration sous vide et conditionnement.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat comprend en poids, par rapport au poids total de la matière sèche de l'extrait (composition relative déterminée par HPLC): - D-mannoheptulose 5 à 80 %> - Perseitol 5 à 80 % - Saccharose inférieur à 10%> - Glucose inférieur à 10%> - Fructose inférieur à 10%.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend en outre un extrait peptidique d'avocat, notamment un extrait peptidique d'avocat qui comprend 2 à 10%> en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique.
16. Médicament comprenant 0,001 à 30 % en poids, par rapport au poids total du médicament de D-mannoheptulose, 0,001 à 30 %> en poids, par rapport au poids total du médicament de perseitol et un excipient approprié pharmaceutiquement acceptable.
17. Composition cosmétique ou nutraceutique comprenant 0,001 à 30%> en poids de D-mannoheptulose, par rapport au poids total de ladite composition, et 0,001 à 30%> en poids de perseitol, par rapport au poids total de ladite composition et réciproquement un excipient approprié cosmetiquement acceptable ou alimentaire.
18. Composition cosmétique ou nutraceutique selon la revendication 17, comprenant en outre un extrait peptidique d'avocat.
19. Méthode de traitement cosmétique des peaux et ou des muqueuses sensibles, irritées, allergiques, sèches, âgées, intolérantes, présentant un trouble de la barrière cutanée, fragilisées par une agression environnementale présentant des rougeurs cutanées ou présentant un déséquilibre immunologique non pathologique, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer sur la peau et/ou les muqueuses une composition cosmétique selon la revendication 17 ou 18.
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