WO2005102365A1

WO2005102365A1 - 神経伝達スイッチング材

Info

Publication number: WO2005102365A1
Application number: PCT/JP2005/007829
Authority: WO
Inventors: Yasuhide Nakayama; Tohru Kawada; Nagisa Kamata; Atsushi Ohtaka; Masaru Sugimachi; Yasushi Nemoto
Original assignee: Bridgestone Corporation; Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center
Priority date: 2004-04-26
Filing date: 2005-04-25
Publication date: 2005-11-03
Also published as: JP4962850B2; JPWO2005102365A1

Abstract

　本発明により、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法が提供された。更に本発明により、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動のon-off制御を行なう方法が提供された。本発明の神経伝達スイッチング材は、神経と接触している間のみに神経の活動電位の発生を抑制するという特徴を有する。そのために本発明の神経伝達スイッチング材は、外科手術や歯科の治療における麻酔剤として、更に心臓の拍動に関与している神経の伝達を瞬間的に制御することにより作動する心臓ペースメーカーとして、幅広く応用されることが期待される。

Description

明細書

神経伝達スイッチング材

技術分野

[0001] 本発明は、エステル結合を有する高分子化合物カゝらなる神経伝達スイッチング材と、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動の on-o蹄 lj御を行なう方法に関する。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイツチング材と、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動の on-o蹄 lj御を行なう方法に関する。

背景技術

[0002] 神経の細胞単位であるニューロンは、信号を細胞内で伝達する軸索と細胞間の接合部であるシナプス力も構成されている。軸索内での信号伝達は、ナトリウムイオンの神経細胞内への流入を一過程として起こる。この流入は、ナトリウムイオンチャンネルを介していることが知られている力現在市販されている局所麻酔薬は、ナトリウム透過性を低下させることにより活動電位の発生を抑制することにより神経伝達を遮断するものである。そして現在知られて!/ヽる局所麻酔剤にはエステル結合を有するエステル型化合物に分類されるコカイン、プロ力イン、テトラカインゃ、アミド結合を有するァミドィ匕合物に分類されるリドカイン、メピバ力イン、ジブ力イン、プリロカインやブピバ力インなどがある。力かる局所麻酔剤は多くの薬理学の教科書や文献において述べられており、例えば「NEW薬理学」（田中千賀子、加藤隆ー編、 1989年南江堂発行）にお!、て詳しく記載されて、る。

[0003] これらの化合物は優れた局所麻酔作用を有するために、小規模な外科手術や歯科における治療において汎用されている。しかしこれらの局所麻酔薬の作用は数 10 分から数時間持続するために、例えば歯科用に使用した場合には、局所麻酔剤を使用した治療の後、しばらくは飲食などをすることはできな力つた。

[0004] また、これら麻酔剤は低分子量の化合物であり、局所投与しても全身を循環するものと考える必要があり、患者へ投与されている他の薬剤への拮抗作用や相乗作用を管理する必要があった。発明の開示

[0005] そこで、薬剤と接触している間は麻酔作用を有するが、薬剤との接触が解かれたら即時に神経の伝達が回復するような薬剤に対する需要がある。よって、神経の活動電位の on-off^即時に変えることが可能であり、 V、わば神経のスイッチング材として作用する化合物を提供することが本発明の課題である。

[0006] 上記課題を解決するために本発明は、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。更に本発明は、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動の οη-ο蹄 lj御を行なう方法を提供するものである。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動の on-o蹄 U御を行なう方法を提供するものである。なお本発明にお、てエステル結合とアミド結合を共に有してヽても良ヽ。本発明の神経伝達スイッチング材は神経活動の on-o蹄 IJ御を行うので、麻酔剤として使用することが可能である。

[0007] 本発明により、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経活動の on-o蹄 lj御を行なう方法が提供された。本発明により更に、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材と、アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経活動の on-o蹄 IJ御を行なう方法が提供された。本発明の神経伝達スイッチング材は、神経と接触している間のみに神経の活動電位の発生を抑制するという特徴を有する。そのために外科手術や歯科の治療においてすみや力に神経伝達を抑制し、更にその抑制を解除して神経伝達を回復することができるという利点を有するために、医療分野において種々の応用をすることを期待することができる。より具体的には神経伝達スイッチング材は、接触により素早く麻酔作用を発揮し、接触している間のみ作用するヽぅ特殊な麻酔剤として使用できる可能性がある。また本発明の神経伝達スィッチング材を用いて心臓の拍動に関与している神経の活動を制御することにより、神経伝達スイッチング材を新たな心臓ペースメーカーとして使用できる可能性がある。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]図 1は、本発明において効果の確認を行った具体的な化合物のリストである。 [図 2]図 2は、 PGL-cin38の 30秒間の接触が神経伝達電位に与える影響を示す図である (第 1回のトライアル)。

[図 3]図 3は、 PGL-cin38の 30秒間の接触が神経伝達電位に与える影響を示す図である (第 2回のトライアル)。

[図 4]図 4は、 PGL-cin38の 1分間の接触が神経伝達電位に与える影響を示す図である。

[図 5]図 5は、比較のために局所麻酔剤であるリドカインを作用させることが神経伝達電位に与える影響を示す図である。

[図 6]図 6は、神経伝達スイッチング材カ迷走神経の電気刺激に対する心拍数と血圧に与える影響を示した図である。

[図 7]図 7は、 PGL-cin38に UV照射した際の、照射時間と圧縮強度の関係を示すダラフである。

[図 8]図 8は、 PGL-cin38に UV照射した際の、照射時間と神経伝達スイッチング作用の関係を示す図である。

[図 9]図 9は、エステル型の神経伝達スイッチング材とアミド型の神経伝達スイッチング材が、迷走神経の電気刺激に対する心拍数と血圧に与える影響を示した図である。発明を実施するための最良の形態

上記において述べたように本発明は、エステル結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。更に本発明は、アミド結合を有する高分子化合物からなる神経伝達スイッチング材を提供するものである。本願明細書において「神経伝達スイッチング材」とは、神経活動電位の伝達を可逆的に、スィッチを切り換えるように on-o蹄 U御することができる薬剤を意味するものである。かかる可逆的な on-o蹄 U御が可能であるために本発明の神経伝達スイッチング材は、神経と接触して！/ヽる間は神経の活動電位を抑制するが、神経との接触を解除するとすみやかに活動電位が回復するという特徴を有する。そしてその点において本発明の神経伝達スイッチング材の作用は、既存の局所麻酔剤とは全く異なった新規なものである。またこれまでに報告されている局所麻酔剤は全て低分子量の物質であり、高分子量のポリマーが神経の伝達電位を抑制すると、う報告はな、。 [0010] 本発明の神経伝達スイッチング材の分子構造に関しては、神経伝達スイッチング材の分子内にエステル結合を含む必要がある。そのエステル結合はポリマーを構成する主鎖に存在することも可能であるがそれに限定されるものではなぐポリマーを構成する繰り返し単位の側鎖に存在しても高分子鎖の末端に存在しても良い。エステル結合がポリマー構造の主鎖に存在する化合物の例として、ポリエステル力なる単独重合体や、ポリエステルとポリエーテル力もなる共重合体を挙げることができる。一方エステル結合が側鎖に存在する例としては、側鎖に水酸基を有するポリオールの側鎖の水酸基にエステル結合が導入されたィ匕合物を挙げることができる。また、 HEM A (ヒドロキシェチルアタリレート）、 PVA (ポリビュルアルコール）など側鎖に水酸基を有するビニル系ポリマーなども本発明の目的に使用することができる。これらは両者とも本発明にお、て好適な態様である力これらに限定されるものではな!/、。

[0011] 下記の実施例において、ポリエーテルの主鎖を合成する原料のエポキシ誘導体としてグリシドール（2,3-エポキシ- 1-プロパノール）を使用し、本発明の神経伝達スイツチング材を合成してヽる。グリシドールを原料として使用することは本発明におヽて好ま、態様である力本発明にお、て使用する原料エポキシ誘導体はグリシドールに限定されるものではなぐグリシドール以外のエポキシ誘導体も本発明の目的に使用することができる。

[0012] 具体的には、グリシドールを原料として、 NaOHなどを開始剤として開環重合体であるポリグリシドールを合成し、得られたポリグリシドールの側鎖の水酸基部分をエステルイ匕することにより、本発明の神経伝達スイッチング材を合成することができる。水酸基のエステル化は、酸クロライドなどのハロゲン化カルボ-ル化合物との反応やカルボン酸との縮合反応など当業者に公知な方法で行うことができる。このようにして合成されたポリマーである神経伝達スイッチング材は、ポリエーテルの構造と、その側鎖の水酸基にエステル基が導入されたポリエーテルの構造を有する共重合体である。

[0013] 前記ハロゲン化カルボ-ル化合物の例としては、塩化シンナモイル、塩化ァセチル、塩化ァクロィル、塩化 4-ビュルベンゾィルなどが挙げられる。前記カルボン酸の例としては、酢酸、酪酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸などが挙げられる。しかし側鎖の水酸基をエステルイ匕するために使用できる化合物はこれらに限定されるものではなく適宜他の化合物も使用することができる。エステル結合により置換される比率は使用する化合物や反応条件によって異なるが、下記の実施例においては水酸基が桂皮酸によって 38%置換されたィ匕合物（PGL-dn38)を得るのに成功し、神経の活動電位の測定などの検討に使用した。

[0014] ポリエーテルの側鎖の水酸基に導入されるエステルの誘導体、すなわち本発明の神経伝達スイッチング材の一つの実施形態には種々のものがあり、それらの例としては、ポリエーテルの側鎖水酸基の一部又は全部がカルボン酸及び Z又はその誘導体で置換されることによりエステルイ匕されたもの、ポリエーテルの側鎖水酸基がビニル基を有するカルボン酸及び Z又はその誘導体で置換されることによりエステルイ匕したもの、ポリエーテルの側鎖水酸基を有する重合体の水酸基がビニル基を有するカルボン酸及び Z又はその誘導体で置換されることによりエステルイ匕して更に光照射したものなどを挙げることができる。また、主鎖であるポリエーテル重合体の代表的な例としては、ポリグリシドール、ポリビュルアルコールゃァ（メタ）クリル酸のヒドロキシアルキルエステルの重合体などを挙げることができる力それらに限定されるものではな、。

[0015] また、無水ジカルボン酸又はジカルボン酸を単独重合することにより、ポリエステルを主鎖に含む重合体である本発明の神経伝達スイッチング材を合成することもできる。このような目的に使用できる無水ジカルボン酸の例として、無水コハク酸、無水ダルタル酸、無水アジピン酸、無水ピメリン酸、無水スべリン酸、無水ァゼライン酸や無水セバシン酸など種々の炭素数のアルキル基を含む無水ジカルボン酸を挙げることができる。更にこのような目的に使用できるジカルボン酸の例として、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、ァゼライン酸ゃセバシン酸など種々の炭素数のアルキル基を含むジカルボン酸を挙げることができる。し力しそれらの化合物に限定されるものではなぐポリエステル主鎖を合成する目的で種々の無水ジカルボン酸又はジカルボン酸を適宜使用することができる。特に無水コハク酸を開環重合して主鎖を合成することは本発明にお、て好ま、態様である。

[0016] また、無水ジカルボン酸（例えば無水コハク酸）又はジカルボン酸（例えばコハク酸）と、グルシドール等のエポキシ誘導体との開環重合反応を行なうことにより、ポリエステルとポリエーテル力もなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成することができる。ポリエステルとポリエーテルカゝらなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成した後に、塩化シンナモイル、塩化ァセチル、塩化ァクロィル、塩化 4-ビニルベンゾィルなどと反応させることにより、ポリエーテルの側鎖の水酸基にエステル基を更に導入することちでさる。

[0017] また、炭素数 2から 14の環状エステルイ匕合物を開環重合することによって、エステル結合が主鎖に導入された本発明の神経伝達スイッチング材を合成することができる。力かる環状エステルイ匕合物として好適であるのは種々の j8 -ラタトン、 α -ラタトン、ラクチド又はその類似物質である。本発明者らは実際に、 DLラクチド、 β -メチル- δ - バレロラタトンや _ε -カプロラタトンを開環重合することにより、エステル結合を主鎖に導入することを試みた。

[0018] 使用することができる環状エステルイ匕合物の例として、プチ口ラタトン、ノレ口ラタトン、力プロラタトン、カプリ口ラタトン、ラウ口ラタトン、バルミトラクトン、ステアロラタトン、グリコシド、ラクチド、クマリン、クロトラクトン、 α -アンゲリカラクトンや j8 -アンゲリカラクトン、 1,4-ジォキサン- 2-オン、 1,5-ジォキセパン- 2-オンおよびトリメチレンカーボネートなどを挙げることができる。しかしそれらに限定されるものではなぐ種々の環状エステルィ匕合物を単独重合させて、エステル結合を主鎖に有する発明の神経伝達スイツチング材を合成することが可能である。また本発明の環状エステルイ匕合物はエステルを一つ含むもののみならず、環状ジエステル，環状トリエステル，環状オリゴエステルなどをすベて包含するものである。

[0019] そして力かる環状エステルを重合ィ匕して生成する生成物の例としては、ポリグリコール酸，ポリ乳酸，ポリリンゴ酸，ポリ- j8 -ヒドロキシカルボン酸，ポリジォキサノン，ポリ -1,4-ジォキサン- 7-オン，グリコリド-トリメチレンカーボネート共重合体，ポリセバシン酸無水物，ポリ- ω - (カルボキシフエノキシ)アルキルカルボン酸無水物，ポリ- 1,3-ジォキサン- 2-オン及びポリデプシペプチド並びにこれらの共重合体を挙げることができる。

[0020] それのみならず、上記の環状エステルイ匕合物とグルシドール等のエポキシ誘導体との開環重合反応を行なうことにより、ポリエステルとポリエーテル力もなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成することができる。ポリエステルとポリエーテル力もなる共重合体を主骨格としたポリマーを合成した後に、塩ィ匕シンナモイル、塩ィ匕ァセチル、塩化ァクロィル、塩化 4-ビュルベンゾィルなどと反応させることにより、ポリエーテルの側鎖の水酸基にエステル基を更に導入することもできる。

[0021] またポリエーテルの骨格部分をォキシラン（エチレンォキシド）、ォキセタン又は THF の開環重合によって合成することも可能である。力かる化合物力も得たポリエーテルの側鎖に適切な官能基を導入し、その官能基をエステルで置換することにより、本発明の神経伝達スイッチング材を合成することも可能である。

[0022] そして上記のようにして得られたポリマーのうち、側鎖へ導入された分子団がビニル基を有するものへの紫外線照射により、あるいはカンフアキノン添カ卩下における可視光照射により該ポリマーを 3次元架橋させ、適切な硬さのゲルとすることができる。紫外線を照射して架橋反応を行なうことにより、本発明の神経伝達スイッチング材であるゲルに圧縮強度が付与される。

[0023] この場合における側鎖へ導入された分子団がビ二ル基を有するものは、導入したエステル自体がビュル基を有して、るものであっても良!、し、エステル化とは別途に架橋のためにビニル基を導入しても良ヽ。導入したエステル自体がビニル基を有するものを合成するためには、例えば、側鎖の水酸基をエステル化するために、前記の塩化シンナモイル、塩化ァクロィル、塩化 4-ビュルベンゾィルなどを用いれば良い。また、エステルイ匕とは別途に架橋のためにビニル基を導入する場合には、トリメチルビュルシランなどと反応させれば良、。

[0024] このように、ビュル基を有する分子団をエステル結合で導入しても良、が、他の態様としてエーテル結合で導入することも可能である。具体的には、側鎖の水酸基以外の場所、例えば、主鎖にアミノ基などを入れておいて、そこへビニル基を有する分子団を導入すると、う態様も本発明にお、て可能である。本発明にお、てビニル基は光架橋のために導入されて、るために、ビニル基を導入する方法は特に限定されるものではなぐ種々の態様でビニル基を導入することができる。

[0025] また本発明の神経伝達スイッチング材は、エステル結合を有するビュル系モノマーの重合体とすることも、あるいはエポキシ誘導体とエステル結合を有するビニル系モノマーの共重合体とすることも可能である。ここで使用することができるエステル結合を有するビュル系モノマーとしては、ェチルアタリレート，ヒドロキシメチルメタタリレート，グリシジルメタタリレートやメチルメタタリレートなどを挙げることができる。かかる共重合体は、上記のエステル結合を有するエポキシ誘導体をアルカリ触媒などで開環重合し、精製及び乾燥を行った後に、溶液中で例えば AIBNを重合開始剤として用いて、上記のエステル結合を有するビュル系モノマーをラジカル重合することにより共重合して得ることがでさる。

[0026] なお下記の実施例において具体的なデータを示すように紫外線の照射時間が長くなると架橋密度が高くなり、得られたゲルが硬くなる。そして、グリシドールの重合体に桂皮酸を 38%導入した PGL-cin38を用いて、照射時間の長さと神経伝達スイッチング材としての活性を検討したところ、 10mWの紫外線のランプを使用した際の紫外線の照射時間は、 5-15秒間であることが好ましぐ照射時間が 30秒以上になると神経伝達スイッチング材としての効果が低下すると、う結果が得られた。なお 50mg以上のゲルを使用して高さ 2mm以上のゲルの圧縮強度を測定したところ、紫外線を 5秒間照射した際にゲルを lmm圧縮するための荷重はおよそ 70gfCあり、紫外線を 15秒間照射した際にゲルを lmm圧縮するための荷重はおよそ 187gfCあった。一方、紫外線を 30秒間照射した際にゲルを lmm圧縮するための荷重はおよそ 551gfであった。その結果から、高さ 2mm以上のゲルを lmm圧縮するための荷重は Ogl¾ら 300gfの範囲内、好ましくは 30g 300gfの範囲内であり、より好ましくは 50g も 200gfの範囲内であり、更に好ましくは 100g も 150gfの範囲内である。なお本願明細書において圧縮強度とは、高さ 2mm以上のゲルを直径 5mmの円柱で圧縮し圧縮時の荷重をレオメーターで測定した際に、そのゲルを lmm圧縮するために必要な荷重を表した値を意味するものとする。

[0027] 更に本発明の神経伝達スイッチング材は、上記において述べたエステル結合を有する高分子化合物の代わりに、その分子内にアミド結合を有する高分子物質であつてもよい。本発明の目的において、本技術分野において一般的に知られている方法を用いて合成した種々のアミド結合を有する高分子物質を使用することができる。

[0028] 本発明の神経伝達スイッチング材におヽてアミド結合はポリマーを構成する主鎖に存在しても良い。アミド結合がポリマー構造の主鎖に存在する化合物の例として、種々のラタタム化合物またはその誘導体の開環重合体を挙げることができる。ここで用いることができるラタタムの具体例としては、それらに限定されるものではないが、ペンタンラタタム、ピロリドンおよび力プロラタタムなどを挙げることができる。

[0029] また、環状アミドとエポキシ誘導体の共重合体を合成することにより、あるいは環状アミドと環状エステルの共重合体を合成することにより、アミド結合がポリマー構造の主鎖に存在する化合物を得ることができる。ここで用いることができる環状アミドの例としては、それらに限定されるものではないが、ァゼチノジン、ピロリドン、ピぺリジン、 ε -力プロラタタムなどを挙げることができる。またエポキシ誘導体の例としては、それに限定されるものではないが、グリシドールを挙げることができる。更に環状エステルとして例えば種々のラタトンを使用できる力使用できる環状エステルの具体例としてブチロラタトン、バレロラタトン、力プロラタトン、カプリ口ラタトン、ラウ口ラタトン、ノレミトラタトン、ステアロラタトン、グリコシド、ラクチド、クマリン、クロトラクトン、 α -アンゲリカラタトンや -アンゲリカラクトン、 1,4-ジォキサン- 2-オン、 1,5-ジォキセパン- 2-オンおよびトリメチレンカーボネートなどを挙げることができる力それらに限定されるものではない。また ε -力プロラタタムとグリシドールの共重合体や ε -力プロラタタムと δ - ノル口ラタトンの共重合体を使用することは、本発明における好適な態様である。

[0030] また種々のジカルボン酸と種々のジァミンの共重合体を合成することにより、ポリマ一構造の主鎖にアミド結合を有するポリマーを得ることができる。そのようなポリマーの具体例として、それらに限定されるものではないが、セバシン酸とへキサメチレンジァミンの共重合体およびアジピン酸とへキサメチレンジァミンの共重合体などが挙げられる。

[0031] また本発明の神経伝達スイッチング材においてアミド結合は、ポリマーを構成する繰り返し単位の側鎖に存在してもよぐ高分子鎖の末端に存在してもよい。側鎖にァミド結合を有するポリマーは、例えば側鎖にアミノ基を有するポリマーとハロゲンィ匕カルポ二ルイ匕合物を反応させることにより得ることができる。そのような手法の具体例の一つとして、末端アミノ化ポリエチレングリコールと安息香酸塩ィ匕物を反応させることを挙げることができる。また下記の実施例において、末端がァミノ化されたポリエチレングリコールと塩ィ匕ベンゾィルを反応させることによってアミド結合を有する高分子化合物を得ている。力かる反応により得られたアミド結合を有する高分子化合物を使用することは、本発明において好適な態様である。

[0032] 側鎖にアミノ基を有するポリマーの他の例としては、ポリアリルァミン、ポリリジン、ポリアミノスチレンやゼラチンなどが挙げられる。前記ハロゲンィ匕カルボ-ルイ匕合物の例としては、塩化シンナモイル、塩化ァセチル、塩化ァクロィル、塩化 4-ビニルベンゾィルなどが挙げられる。しかしそれらの例に限定されるものではない。また側鎖にァミノ基を有するポリマーとして 4-アミノスチレンと Ν,Ν-ジメチルアクリルアミドの共重合体を用い、ハロゲンィ匕カルボ-ルイ匕合物として酢酸塩ィ匕物を用いて反応させることにより、側鎖にアミド結合を有するポリマーを得ることもできる。

[0033] また側鎖にアミド結合を有するポリマーは、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとアミノ基を有する化合物を、カルポジイミド誘導体を用いて縮合することにより得ることができる。そのような一態様として、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーであるポリメタクリル酸メチルとァニリンを、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と反応させて、本発明の側鎖にアミノ基を有するポリマーを得ることができる。

[0034] また側鎖にアミド結合を有するポリマーは、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーの該カルボキシル基とハロゲン化剤を反応させてハロゲン化したカルボ-ル基を有するポリマーとなし、次ヽで該ポリマーの該ハロゲン化したカルボニル基とアミノ基を有する化合物を作用させることにより得ることができる。ここでハロゲン化剤の例としては塩ィ匕チォ -ル、アミノ基を有する化合物としてはァ-リンが挙げられる力その例に限定されるものではない。

[0035] なお本発明の神経伝達スイッチング材の分子量は必要に応じて変えることが可能である。具体的には、本発明の神経伝達スイッチング材の分子量は 300〜300.000と V、う広、範囲をとることができる。下記の実施例 1で作製して、る 38%導入率のポリダリシドールの桂皮酸エステルにお!/、ては、分子量は 3000から 5000程度の範囲となる。なおここで合成されるポリマーの分子量は反応温度、反応時間および触媒の量などで制御することができる。また下記の実施例 5と実施例 6ではポリエチレングリコール #1000を使用しているために、合成される神経伝達スイッチング材は 1000程度の比較的低、分子量を有することになる。

[0036] また本発明の神経伝達スイッチング材の中に含まれるエステル結合またはアミド結合の量 (エステルイ匕度またはアミドの導入率)も必要に応じて変えることが可能である

。具体的には本発明の神経伝達スイッチング材において、エステルイ匕度やアミドの導入率は 1%から 50%の広い範囲のものとすることができる。例えば下記の実施例 1にお!ヽてはポリグリシドールの 1.5倍モル数の塩化桂皮酸を配合して、るが、得られたポリマーのエステルイ匕度を NMRのデータ力も計算すると 38%となる。なお同じ反応系において塩化桂皮酸の配合量が 0.5倍モル数である場合にはエステルイ匕度は 8%となり、塩化桂皮酸の配合量が 0.25倍モル数である場合にはエステルイ匕度は 5%となる

[0037] なお下記の実施例 6にお、て得られたエステル結合を有するポリマーは水溶性が非常に高ぐ 300%以上の水に溶解することが可能である。そのような水溶性のポリマ一を本発明の目的で使用した場合においては、皮膚へ塗布するような、所謂、表面麻酔においては、麻酔剤として使用した後の洗浄が容易であるという利点を有するであろう。一方実施例 1において合成されたエステルは水に対する溶解性が低い。そのように水に対する溶解性が低、場合には、歯科や口腔外科での麻酔にお!、て唾液などへ溶出しな、と、う利点を有するであろう。

[0038] 本発明の神経伝達スイッチング材は、種々の目的に応用することが可能であると考えられる。例えば歯髄抜髄術における麻酔剤は神経へ穿刺するので一瞬の激痛がある。し力も術後に長時間麻酔が効いているために、しばらくは飲食を行なうことができず、特に熱い飲料は禁忌となる。またしばらくは会話にも支障をきたす。また市販の鎮痛剤は露髄したようなレベルの虫歯には効果がないが、医家向けの鎮痛剤は危険で患者が自分で入手して使用することは不可能である。そこで本発明の神経伝達スイツチング材を塗布することにより虫歯に対する鎮痛 ·麻酔効果を期待することができる。

[0039] また患者の体内に刺入する管や骨髄穿刺用の針などを本発明の神経伝達スィッチング材で被覆することにより、無痛刺入管や骨髄穿刺用の無痛針を作ることができる可能性がある。骨髄穿刺は骨膜に穿刺するので通常の麻酔があまり効かない。よつて本発明の神経伝達スイッチング材で体内に刺入する管や骨髄穿刺用の針を被覆し、力かる処置を行なう際に患者を麻酔して苦痛を軽減することには意義があると考えられる。

[0040] また肺疾患を処置する際に筋弛緩剤を使用して自発呼吸停止術 (完全人工呼吸）を行なうが、筋弛緩剤ではなく本発明の神経伝達スイッチング材で呼吸を停止することが可能であると考えられる。それによつて筋弛緩剤が全身へ影響を及ぼすことによる弊害を除くことが可能である。また薬剤への感受性が高いために、あるいは体重が少な、ために投与量の管理が困難な小児にぉ、て安全に自発呼吸停止術を行なえるという利点がある。

[0041] 更に本発明の神経伝達スイッチング材は、心臓の拍動を制御している神経の伝達の οη-οί¾行なうためのスィッチとしても使用することができる。よって心筋に電気刺激を印加することによるのではなぐ心臓の拍動を制御する神経に作動するタイプの心臓ペースメーカーとして、本発明の神経伝達スイッチング材を利用できる可能性がある。即ち神経伝達スイッチング材と接触して、る間は心臓の拍動を制御して、る神経の伝達が阻害されるが、接触を解除したらその神経の伝達はすぐに回復するので、本発明の神経伝達スイッチング材は、カゝかるメカニズムを基にした新たなタイプの心臓ペースメーカーを開発するための途を開くものであると考えられる。

[0042] 下記の実施例に基づいて本発明を更に詳しく説明するが、その記載は何らの意味におヽても本発明の範囲を限定するものではな!/、。

実施例

[0043] 実窗列 1 :ポリグリシドールの側鎖に皮酸某を導人した化合物の合成

(ポリグリシドールの合成）

20mL二口フラスコに冷却管、三方コックを付け、もう一方をセプタムラバーで蓋をし、窒素（N )下でフレームドライを行った。ここにグリシドールを 7.4g(0.1mol)、 NaOHを

2

0.02g(lmol%)を入れ、 35°Cで 4時間攪拌し、粘性のある無色透明溶液を得た。この溶液を 40°Cにして 2時間攪拌した後、 50°Cにしてさらに 2時間攪拌し、更に 60°Cにして反応開始力も合計 24時間攪拌した。得られた無色透明粘性液体を 10mL程度のメタノールに溶解し、エーテル 500mLで 3回沈殿させて精製した。最終生成物は無色透明の粘性の液体であった。 NMRを測定して得られた値を以下に示す。

1H NMR (300MHz, CD OD, TMS) d 3.29- 3.32 (m, 1H) , 3.41— 4.05 (m,5H)

3

[0044] (ポリグリシドールへの桂皮酸基の導入）

50mLの 2口フラスコに滴下漏斗、三方コックを付け、もう一方をセプタムラバーで蓋をし、窒素（N )下でフレームドライを行った。これにポリグリシドール 4.0g (51mmolュ-

2

ット）、ピリジン 10mLを入れ溶解した。溶解後、氷浴で冷却し、ここに塩化桂皮酸 12.4g (75mmol)を滴下して加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液をエバポレーターで濃縮し、少量のクロロフオルムを加えてエーテル 1Lで 3回再沈殿させて精製し、薄黄色の粘性液体を得た。さらに lOOmLのクロロフオルムを加えて分液漏斗に入れ、 50mLの水、飽和食塩水でそれぞれ 3回ずつ有機層を抽出し、有機層を MgSOで乾燥させた。

4

濾過して MgSOを除いた後、櫓液をエバポレーターで濃縮して生成物を得た。 NMR

4

を測定して得られた値を以下に示す。

^JH NMR (300MHz, CD OD, TMS) d 3.29-4.23 (m, 9H) , 4.23-4.48 (m, 2H) ,

3

5.11— 5.23(m, 1H), 6.31— 6.46(m, 2H), 7.27-7.39(m, 2H), 7.57-7.80(m, 1H)

[0045] (架橋反応）

上記のようにして得た 38%導入率のポリグリシドールの桂皮酸エステル (PGL-cin38) に紫外線を照射し、架橋することで水不溶性のゲルを得た。このゲルを用いて実施例 4の神経伝達電位と心拍数の測定と、実施例 5の架橋による圧縮強度の測定を行つた。なお PGL-cin38の構造を下記の化学式 1に示す。

[0046] [化 1]

[0047] 実施例 2：グリシドール無水コハク酸の共重合体の合成

lOOmLのナス型フラスコに冷却管、三方コックを付け、窒素（N )ガス雰囲気下でフ

2

レームドライした。冷却管に水を流し、窒素 (N )ガス雰囲気下でフラスコにグリシドー

2

ルを 7.4g (O.lmmol)を入れて攪拌した。砕いてある程度さらさらの固体にした無水コハク酸 10.0g (O.lmmol)を少しずつ加え、溶けるまで攪拌した。 1時間攪拌した後 60°C に加熱し、更に 1時間攪拌した。 NaOHを 0.02g (0.5mol%)添カ卩し、粘性が出るまで 60 °Cで 48-60時間加熱した。生成した無色透明の粘性液体を 20mL程度のメタノールに溶解し、エーテル 2Lに 3回再沈殿させて精製し、 TLC (展開溶媒 MeOH:CHCl =2:8)

3 により純度の確認を行った。最終生成物として無色透明な粘性液体を得、 NMRと IR により生成物の確認を行った。なお本反応による合成スキームを下記の化学式 2に示す。

[0048] [化 2]

zOH

[0049] ¾ 列 3 :グリシ一ル力プロラクトンの #¾ ：の^^

2

ルを 7.4g (O.lmmol)を入れて攪拌した。 ε -力プロラタトン 11.4g (O.lmmol)をカ卩ぇ攪拌した。 NaOHを 0.02g(lmol%)を入れ、 60°Cで粘性がでるまで 60- 72時間攪拌した。生成物として薄い黄色の粘性液体を得、これを 20mL程度のメタノールに溶解し、エーテル 2Lに 3回再沈殿させて精製し、 TLC (展開溶媒 MeOH:CHCl =2:8)により純度の確

3

認を行った。最終生成物として薄い黄色の粘性液体を得、 NMRと IRにより生成物の確認を行った。なお本反応による合成スキームを下記の化学式 3に示す。

[0050] [化 3]

[0051] なお、本発明においては他にも種々のエステル結合を有するポリマーを合成し、その神経スィッチ効果を検討した。検討したィ匕合物のリストを図 1に示す。下記の神経電位測定および神経電気刺激の実験と同様のプロトコールで神経スィッチ効果を確認したところ、エステル結合を有しな、ポリグリシドール (右欄一番上）以外の化合物は神経スィッチ効果を有することが見出された。 [0052] 実施例 4 :神云達スィッチ効の動物実験による確認

ペントバルビタール (30mg/kg)静脈注射による麻酔下、人工呼吸下の日本白ゥサギ（体重 2.8 kgから 3.2kg)に本発明の神経伝達スィッチ材 (PGL-cin38)を塗布した際の神経伝達電位の測定を行った。さらに迷走神経に本発明の神経伝達スィッチ材を接触させて電気刺激を抑制した際の心拍数と血圧に与える影響を検討した。

[0053] (神経伝達電位の測定）

神経伝達電位の測定を行なうために、側複部切開により腎動脈を剖出し、腎動脈表面を走行する腎臓交換神経を約 1.5cm剥離した。神経伝達電位を記録するために周囲が絶縁されたステンレスワイア一の先端約 3mmの絶縁被膜を取り除き、この部分を腎臓交換神経に巻き付けて電極とした。この電極力ゝら約 2mm離してもう 1つの電極を装着し、 2つの電極間の電位を差動増幅することにより交感神経の自発活動を記録した。第 1回のトライアルの結果を図 2に、再度塗布を行った第 2回のトライアルの結果を図 3に示す。

[0054] その結果、記録電極力ゝら約 lcm中枢側の位置に神経スィッチ材を一時的に接着させたところ、接着力も約 30秒後に交感神経の活動電位は記録できなくなった。しかし接着解除力約 1分後に交感神経の活動電位はもとの状態に回復した。以上のことから神経スィッチ材の接着によって、交感神経伝達を一時的に遮断できることが確認された（図 2、図 3)。またこの遮断は組織に障害を与えることなぐ繰り返し行うことができた。なお図 2、図 3において、 raw RSNAは腎交感神経伝達電位を、 RNSAはその積分値を示す。

[0055] また 1分間神経伝達を停止させる実験も行ったところ、神経伝達を 1分間停止しても神経スィッチ材との接触を解除すると神経伝達は復活した（図 4)。更に比較データとして、既存の局所麻酔剤であるリドカインを塗布した際の神経伝達電位の測定を行つた（図 5)。図 5に示されるように 1%リドカインを塗布すると活動電位は消滅し 4分以内に復活することはなぐ本発明の神経スィッチ材の効果が局所麻酔剤と異なって、ることが確認された。

[0056] (神経電気刺激）

神経伝達スイッチング材の神経電気刺激に対する影響にっ、て検討を行った。具体的には、神経刺激の生理的効果が分力りやすいように、副交感神経である右頸部迷走神経の電気刺激に対する心拍数の応答を測定することにより、神経伝達スイツチング材の影響を検討した。まず、右大腿動脈より動脈圧測定用のカテーテルを挿入して動脈圧を記録し、心拍数計測器を用いて心拍数を測定した。心拍数と血圧を測定した結果を図 6に示す。図 6において HRは心拍数を、 APは血圧を示す。

[0057] 頸部正中切開によって右迷走神経を約 3cm剖出し、電気刺激用の双極電極を装着した。ラットの脈拍は通常 300回 Z分である（図 6a)が、双極電極から頸部迷走神経を電気刺激することにより心拍数力 ¾00回/分まで低下することが確認された（図 6b)。その後、刺激電極力ゝら約 lcm末梢側の位置に神経伝達スィッチ材を 1分間接着させた（図 6c)。

[0058] その結果、接着してから約 30秒後に迷走神経刺激の効果が遮断されて心拍数が 300回 Z分まで上昇した（図 6d)。その後神経伝達スィッチ材の接着を解除すると電気刺激が回復し、心拍数が再び低下した（図 6e)。以上のことから神経スィッチ材を接着することによって、迷走神経の電気刺激が心拍数に及ぼす影響を一時的に遮断できることが確認された。なお血圧につ、ては脈拍と相関して、ることが認められた。蛍光標識法を用いた検討により、これらの現象は神経伝達スィッチ材（

PGL-cin38)が神経束の内部へ侵入することによって起こることが判った。

[0059] ¾施{列 5 : Βきネ申 ί云律スィッチカのネ目 M係、

ポリグリシドールへ桂皮酸基を導入した神経伝達スィッチ材（PGL-cin38)を 50mg採取し、 10mWの紫外線のランプを使用して紫外線を所定時間（5秒間、 15秒間、 30秒間、 60秒間）照射して架橋反応を行った。その後ゲルの圧縮強度を測定するために、直径 5mmの円柱でゲルを 0.5mm/秒の速度で圧縮し、ゲルが lmm圧縮された時の荷重をレオメーターで測定した。測定結果を図 7に示す。

[0060] 図 7より、架橋反応の時間が長いと架橋密度が高くなり、ゲルが硬化するという結果が得られた。なお紫外線照射前のサンプルではゲル力 Slmm圧縮された時の荷重は 5gfCあった。一方紫外線を 5秒間、 15秒間、 30秒間照射したサンプルでは、ゲルが lmm圧縮された時の荷重はそれぞれ 70gf, 187gf, 551gfCあった。また紫外線を 60秒間照射したサンプルでは、ゲルが 0.9mm圧縮された時の荷重は 862gfCあった。 [0061] そして本発明の神経伝達スィッチ材に紫外線を照射した時間が神経活動電位に及ぼす影響を実施例 4と同様にして検討した (図 8)。図 8において上力もそれぞれ、紫外線を 60秒、 30秒、 15秒、 5秒、 2秒照射した際の神経活動電位を示す。図 7より紫外線照射時間が 15秒以内である場合には、神経伝達スィッチ材は有効に神経伝達を停止させたが、紫外線照射時間が 30秒以上となると神経伝達スィッチ材の効果は明らかに低下した。神経伝達スィッチ材 (PGL-dn38)に適当な粘度を与えることにより接触による神経束の内部への取り込みと、脱着による排除がいずれも数十秒程度で起こり、神経活動電位の on-o蹄 U御を比較的応答性が良ぐ可逆的に行うことが可能となったと考えられる。

[0062] me：水溶件エステルの合成

ポリエチレングリコール #1000 (分子量約 1000) l.Ogを脱水ピリジン 5mLへ溶解し、 10mLのジメチルホルムアミドを混合した。ここへ氷冷却下で塩化ベンゾィル 0.8gを滴下し、 1時間攪拌した後に室温に戻し、さらに 4時間攪拌した。 60°Cまで温度を上げてさらに 15時間攪拌した。不溶分を遠心分離で沈殿させ、上清を 500mLのジェチルェ一テル中へ滴下して再沈殿させた。デカンテーシヨンして沈殿物を回収し、少量のメタノールへ溶解してジェチルエーテルで再沈殿した。この再沈殿をさらに 2回繰り返した。イオン交換クロマトグラフカラム（室町ィ匕学、 DOWEX 50-W)で未反応のポリエチレングリコールを除去した後に透析を行なって精製し、凍結乾燥することで生成物を得た (収量 920mg)。生成物は白色のグリース状であり、水に容易に溶解した。

[0063] 実施例 7 :水溶件アミドの合成

原料のポリエチレングリコール #1000をポリエチレングリコール（#1000)末端ビス（3- ァミノプロピル)エーテルとした以外は、実施例 6と同様の手法で水溶性アミドを合成した。生成物は淡赤色のグリース状で、水に容易に溶解した。

[0064] 実施例 8 :麻酔作用、神経断作用、神経スイッチング作用の確認

実施例 7と 8で合成した水溶性エステル及び水溶性アミドを生理食塩水へ溶解し、終濃度 10%又は終濃度 50%の溶液を調製した。その水溶性エステル及び水溶性ァミドが神経電気刺激に対して及ぼす影響について、実施例 4と同様の動物実験により検討を行った。両者の神経伝達スイッチング材カ迷走神経の電気刺激に対する心拍数と血圧に与える影響を図 9に示す。電気刺激により心拍数を減少させたゥサギの頸動脈の迷走神経へ溶液を塗布すると、約 5分で神経伝達の遮断が起こり、生理食塩水で洗浄除去すると約 10分で神経伝達が回復した。

産業上の利用可能性

本発明により提供された神経伝達スイッチング材は、神経と接触して!/ヽる間のみに神経の活動電位の発生を抑制するとヽぅ特徴を有する。そのために外科手術や歯科の治療における麻酔剤として使用することが可能であると考えられる。また本発明の神経伝達スイッチング材を用いて心臓の拍動に関与して、る神経の伝達を瞬間的に制御することにより、本発明はこれまでにない心臓ペースメーカーを開発するための途を開くものである。このように神経伝達スイッチング材は、医療において幅広い応用が期待される。

Claims

請求の範囲

[I] エステル結合を有する高分子化合物またはその架橋体からなる神経伝達スィッチング材。

[2] 前記エステル結合を主鎖、側鎖または末端に有する、請求項 1記載の神経伝達スイツチング材。

[3] 室温において液状である、請求項 1又は請求項 2記載の神経伝達スイッチング材。

[4] 圧縮強度が 0g も 300gfの範囲内にある、請求項 1ないし請求項 3のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[5] 圧縮強度が 30g も 300gfの範囲内にある、請求項 4記載の神経伝達スイッチング材。

[6] 前記高分子化合物の分子量が 300〜300,000の範囲内にある、請求項 1ないし請求項 3のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[7] 前記高分子化合物のエステルイ匕度力 Sl%から 50%の範囲内にある、請求項 1ないし請求項 3のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[8] 前記エステル結合を有する高分子化合物力エポキシ誘導体と、その側鎖にエステル基が導入された該エポキシ誘導体の誘導体の共重合体である、請求項 1なヽし請求項 7のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[9] 前記エポキシ誘導体がグリシドールである、請求項 8記載の神経伝達スイッチング材

[10] 前記エステル結合を有する高分子化合物力エステル結合を有するビニル系モノマ一の重合体である、

、し請求項 9の、ずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[II] 前記エステル結合を有する高分子化合物が、エポキシ誘導体とエステル結合を有するビュル系モノマーの共重合体である、請求項 1ないし請求項 10のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[12] 前記エステル結合を有する高分子化合物力炭素数 2から 14の環状エステルの単独重合体、あるいは炭素数 2から 14の環状エステルとエポキシ誘導体との共重合体である、請求項 1記載の神経伝達スイッチング材。

[13] 前記エポキシ誘導体がグリシドールであり、前記環状エステルがラタトンである、請求項 12記載の神経伝達スイッチング材。

[14] 前記エステル結合を有する高分子化合物力無水ジカルボン酸又はジカルボン酸の単独重合体、若しくは無水ジカルボン酸又はジカルボン酸とエポキシ誘導体との共重合体である、請求項 1記載の神経伝達スイッチング材。

[15] 前記エポキシ誘導体がグリシドールであり、前記無水ジカルボン酸が無水コハク酸である、請求項 14記載の神経伝達スイッチング材。

[16] エステル結合を有する高分子化合物を用いて神経伝達の on-o蹄 lj御を行なう方法。

[17] 前記エステル結合を有する高分子化合物が、前記エステル結合を主鎖、側鎖または末端に有する、請求項 16記載の方法。

[18] 前記エステル結合を有する高分子化合物力室温にお!、て液状である、請求項 16 又は請求項 17記載の方法。

[19] 前記エステル結合を有する高分子化合物力その圧縮強度が Ogl ^ら 300gfの範囲内にある、請求項 16ないし請求項 18のいずれか一つの請求項記載の方法。

[20] 前記エステル結合を有する高分子化合物が、その圧縮強度が 30gl ^ら 300gfの範囲内にある、請求項 19記載の方法。

[21] 前記エステル結合を有する高分子化合物の分子量が 300〜300,000の範囲内にある

、請求項 16ないし請求項 18のいずれか一つの請求項記載の方法。

[22] 前記エステル結合を有する高分子化合物のエステルイ匕度力 l%から 50%の範囲内にある、請求項 16ないし請求項 18のいずれか一つの請求項記載の方法。

[23] 前記エステル結合を有する高分子化合物力エポキシ誘導体と、その側鎖にエステル基が導入された該エポキシ誘導体の誘導体の共重合体である、請求項 16なヽし請求項 22の、ずれか一つの請求項記載の方法。

[24] 前記エポキシ誘導体がグリシドールである、請求項 20記載の方法。

[25] 前記エステル結合を有する高分子化合物力エステル結合を有するビニル系モノマ一の重合体である、請求項 16な、し請求項 24の、ずれか一つの請求項記載の方法。

[26] 前記エステル結合を有する高分子化合物力エポキシ誘導体とエステル結合を有するビュル系モノマーの共重合体である、請求項 16ないし請求項 25のいずれか一つの請求項記載の方法。

[27] 前記エステル結合を有する高分子化合物が、炭素数 2から 14の環状エステルの単独重合体、あるいは炭素数 2から 14の環状エステルとエポキシ誘導体との共重合体である、請求項 16記載の方法。

[28] 前記エポキシ誘導体がグリシドールであり、前記環状エステルがラタトンである、請求項 27記載の方法。

[29] 前記エステル結合を有する高分子化合物力無水ジカルボン酸又はジカルボン酸の単独重合体、若しくは無水ジカルボン酸又はジカルボン酸とエポキシ誘導体との共重合体である、請求項 16記載の方法。

[30] 前記エポキシ誘導体がグリシドールであり、前記無水ジカルボン酸が無水コハク酸である、請求項 29記載の方法。

[31] アミド結合を有する高分子化合物またはその架橋体からなる神経伝達スイッチング材

[32] 前記アミド結合を主鎖、側鎖または末端に有する、請求項 31記載の神経伝達スイツチング材。

[33] 室温において液状である、請求項 31又は請求項 32記載の神経伝達スイッチング材

[34] 圧縮強度が 0g も 300gfの範囲内にある、請求項 31ないし請求項 33のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[35] 圧縮強度が 30g も 300gfの範囲内にある、請求項 34記載の神経伝達スイッチング材。

[36] 前記高分子化合物の分子量が 300〜300,000の範囲内にある、請求項 31ないし請求項 33のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[37] 前記高分子化合物のアミド導入率力 l%から 50%の範囲内にある、請求項 31ないし請求項 33のいずれか一つの請求項記載の神経伝達スイッチング材。

[38] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、ラタタム化合物またはその誘導体の開環重合により得られる化合物である、請求項 31記載の神経伝達スイッチング材。

[39] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、環状アミドとエポキシ誘導体の共重合体、または環状アミドと環状エステルの共重合体である、請求項 31記載の神経伝達スィツチング材。

[40] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、ジカルボン酸とジァミンの共重合体である

、請求項 31記載の神経伝達スイッチング材。

[41] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、側鎖にアミノ基を有するポリマーとハロゲン化カルボ二ルイ匕合物との反応により得られる化合物である、請求項 31記載の神経伝達スイッチング材。

[42] 前記側鎖にアミノ基を有するポリマーがァミノ化されたポリエチレングリコールであり、前記ハロゲンィ匕カルボ-ルイ匕合物が塩ィ匕ベンゾィルである、請求項 41記載の神経伝達スイッチング材。

[43] 前記側鎖にアミノ基を有するポリマーが 4-アミノスチレンと Ν,Ν-ジメチルアクリルアミドの共重合体であり、前記ハロゲンィ匕カルボ二ルイ匕合物が酢酸塩ィ匕物である、請求項

41記載の神経伝達スイッチング材。

[44] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとアミノ基を有する化合物をカルポジイミド誘導体を用いて縮合する反応により得られる化合物である、請求項 31記載の神経伝達スイッチング材。

[45] アミド結合を有する高分子化合物を用いて神経伝達の οη-ο蹄 lj御を行なう方法。

[46] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、前記アミド結合を主鎖、側鎖または末端に有する、請求項 45記載の方法。

[47] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、室温にお!、て液状である、請求項 45又は請求項 46記載の方法。

[48] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、その圧縮強度が 0g ら 300gfの範囲内にある、請求項 45な、し請求項 47の、ずれか一つの請求項記載の方法。

[49] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、その圧縮強度が 30g ら 300gfの範囲内にある、請求項 48記載の方法。

[50] 前記アミド結合を有する高分子化合物の分子量が 300〜300,000の範囲内にある、請求項 45な、し請求項 47の、ずれか一つの請求項記載の方法。

[51] 前記アミド結合を有する高分子化合物のアミド導入率力 l%から 50%の範囲内にある

、請求項 45な、し請求項 47の、ずれか一つの請求項記載の方法。

[52] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、ラタタム化合物またはその誘導体の開環重合により得られる化合物である、請求項 45記載の方法。

[53] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、環状アミドとエポキシ誘導体の共重合体、または環状アミドと環状エステルの共重合体である、請求項 45記載の方法。

[54] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、ジカルボン酸とジァミンの共重合体である

、請求項 45記載の方法。

[55] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、側鎖にアミノ基を有するポリマーとハロゲン化カルボ二ルイ匕合物との反応により得られる化合物である、請求項 45記載の方法

[56] 前記側鎖にアミノ基を有するポリマーがァミノ化されたポリエチレングリコールであり、前記ハロゲンィ匕カルボ-ルイ匕合物が塩ィ匕ベンゾィルである、請求項 55記載の方法。

[57] 前記側鎖にアミノ基を有するポリマーが 4-アミノスチレンと Ν,Ν-ジメチルアクリルアミドの共重合体であり、前記ハロゲンィ匕カルボ二ルイ匕合物が酢酸塩ィ匕物である、請求項 55記載の方法。

[58] 前記アミド結合を有する高分子化合物が、側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとアミノ基を有する化合物をカルポジイミド誘導体を用いて縮合する反応により得られる化合物である、請求項 45記載の方法。

[59] エステル結合およびアミド結合を有する高分子化合物またはその架橋体力なる神経伝達スイッチング材。

[60] 前記エステル結合を主鎖、側鎖または末端に有し、且つ前記アミド結合を主鎖、側鎖または末端に有する、請求項 59記載の神経伝達スイッチング材。