明 細 書
チェノビリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は骨形成を促進する化合物に関する。
背景技術
[0002] チェノビリジン誘導体力 κ B kinase complex阻害作用を有することは知られて!/、る 。 (特許文献 1参照) また、 3—アミノー 4— (ジメチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン - 2 -カルボキサミドおよび 3—アミノー 4—ァニリノチェノ [ 2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミドが公知化合物として知られている。(非特許文献 1参照) しかし、それら の化合物が骨に及ぼす影響は報告されて 、な 、。
特許文献 1:国際公開第 03Z103661号明細書
非特許文献 1: Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.),26,870-874,(1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明者らは、骨形成を促進する化合物について鋭意研究を行った結果、チエノ ピリジン誘導体が優れた薬理効果を有することを見出して本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、
( 1) 下記一般式 (I)
中、
R1は、水素原子、シクロプロピル基又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R2は、 RaS -、 RaO -、 RaNH -、 Ra (Rb) N—又は
[0007] [化 2]
R3
I
I
[0008] を有する基を示し、
Ra及び Rbは、同一若しくは異なって、それぞれ、置換基群ひ及び置換基群 γから 選択される基で置換されていてもよい C Cアルキル基;置換基群 α、置換基群 j8
1 6
及び置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C - Cシクロアルキル基
3 8
;置換基群 、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ い、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロ シクリル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換され ていてもよい C — C ァリール基;又は、置換基群ひ、
6 10 置換基群 |8及び置換基群 γ 力 選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素 原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を示し、
R3及び R4は、同一若しくは異なって、それぞれ、水素原子;置換基群 α、置換基群 β及び置換基群 yから選択される 1個の基;置換基群 yから選択される基で置換さ れた C - Cアルキル基;又は、置換基群 γから選択される基で置換された C - C
1 6 1 6 アルコキシ基を示し、
更に、 R3及び R4は、 R3及び R4がとなりあった炭素原子に結合している場合、それら が結合して ヽる炭素原子を含めて、置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから 選択される基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基;置換基群 α、置換
3 8
基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!ゝてもよ!ゝ、硫黄原子、酸素 原子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基;置換基 群 α、置換基群 |8及び置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C — C
6 ァリール基;又は、置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 γから選択される基で
10
置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含 む 5乃至 7員へテロァリール基を形成していてもよぐ
Ζは、単結合;二重結合;酸素原子;硫黄原子;スルフィニル;スルホ-ル;又は式 R5
N<を有する基を示し、
R5は、水素原子;置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽて もよい C -Cアルキル基;置換基群ひ及び置換基群 γから選択される基で置換され
1 6
て!、てもよ 、C — Cァルケ-ル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 γから
2 6
選択される基で置換されていてもよい C Cシクロアルキル基;置換基群 α、置換
3 8
基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!ゝてもよ!ゝ、硫黄原子、酸素 原子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基;置換基 群 α、置換基群 |8及び置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C — C
6 ァリール基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 γから選択される基で置換さ
10
れていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃 至 7員へテロアリール基;ホルミル基;置換基群 a及び置換基群 yから選択される基 で置換されて 、てもよ 、C Cアルキルカルボ-ル基;置換基群 a、置換基群 j8及
2 7
び置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び /若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリルカルボ-ル基;置換基 群 α、置換基群 |8及び置換基群 γカゝら選択される基で置換されていてもよい C — C ァリールカルボニル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される
11
基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員へテロァリールカルボ-ル基;置換基群 a及び置換基群 γ力 選 択される基で置換されていてもよい C Cアルキルスルホ-ル基;置換基群 α、置
1 6
換基群 ι8及び置換基群 Τ力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリー
6 10 ルスルホニル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 γから選択される基で置換 されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5 乃至 7員へテロァリールスルホ-ル基;置換基群 a及び置換基群 γから選択される 基で置換されていてもよい C Cアルコキシカルボ-ル基;置換基群 α、置換基群
2 7
β及び置換基群 yから選択される基で置換されて 、てもよ 、C —C ァリールォキ
7 11
シカルボニル基;又は式 Re (Rd) N CO— (式中、 Re及び Rdは、同一若しくは異なつ て、それぞれ、水素原子、又は、置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置 換されていてもよい C Cアルキル基を示す)を有する基を示し、
nは、 1乃至 4の整数を示し、
置換基群 αは、ハロゲン原子;ニトロ基;シァノ基;ヒドロキシ基;式 R6— CO—、式 Re (Rf) N—、式 Re (Rf) N— CO 若しくは式 Re (Rf) N— SO—を有する基 (式中、 R6は
2
、水素原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、 C Cシクロアル
1 6 1 6 3 8 キル基、ヒドロキシ基、 c ァ
1 -cアルコキシ基、
6 c 6 -c ァリール基又は
10 c 6 -c リー
10 ルォキシ基を示し、 Re及び Rfは、同一若しくは異なって、それぞれ、水素原子; C Cアルキル基; C Cアルコキシ基; C C ァリール基;硫黄原子、酸素原子及び
6 1 6 6 10
/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基;ホルミル基; C
2 cアルキルカルボニル基; c -cアルコキシカルボニル基; c -c ァリールカルボ
7 2 7 7 11
-ル基;硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へ テロアリールカルボ-ル基; C — Cアルキルスルホ-ル基; C — C ァリールスルホ
1 6 6 10
-ル基;又は、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールスルホ-ル基を示す力、或いは、 Re及び Rfは、それらが結合して いる窒素原子を含めて、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個 含む 4乃至 7員へテロシクリル基(当該へテロシクリル基は、ヒドロキシ基及びメチル基 力も選択される 1又は 2個の基を有していてもよい)を形成する。 );ヒドロキシィミノ基; C —Cアルコキシィミノ基; C —Cアルコキシ基; C —Cシクロアルキルォキシ基; C
1 6 1 6 3 8
—Cハロゲン化アルコキシ基; C —Cアルキルチオ基; C —Cアルキルスルフィ-
1 6 1 6 1 6
ル基;及び C Cアルキルスルホ-ル基からなる群を示し、
1 6
置換基群 j8は、置換基群 α力 選択される基で置換されていてもよい C — Cアル
1 6 キル基;並びに、置換基群 α及び C Cアルキル基から選択される基で置換されて
1 6
いてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7 員へテロシクリル基で置換された C —Cアルキル基力 なる群を示し、
1 6
置換基群 0 は、置換基群 αから選択される基で置換された C Cアルコキシ基;
1 6
置換基群 aから選択される基で置換された C Cアルキルチオ基;置換基群 a及
1 6
び置換基群 j8カゝら選択される基で置換されていてもよい C — Cシクロアルキル基;
3 8
置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて!ゝてもよ!ゝ、硫黄原子、 酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基;置
換基群 α及び置換基群 |8力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリー
6 10 ル基;置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて!、てもよい、硫黄 原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール 基;置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて!、てもよい C Cシ
3 8 クロアルキルォキシ基;置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換されて いてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7 員へテロシクリルォキシ基;置換基群 α及び置換基群 β力 選択される基で置換さ れていてもよい C C ァリールォキシ基;置換基群 α及び置換基群 j8から選択さ
6 10
れる基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃 至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールォキシ基;及び、ァリール部分が置換基群 α及 び置換基群 j8力 選択される基で置換されていてもよい、 C — C ァリール— C — C
6 10 1 アルコキシ基カゝらなる群を示す。 ]
6
を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
上記のうち、好適な化合物は、
(2) R1が、水素原子、シクロプロピル基又は C Cアルキル基である化合物、
1 4
(3) R1が、水素原子、メチル、ェチル、プロピル又はシクロプロピルである化合物、
(4) R1が、水素原子又はメチルである化合物、
(5) R2が、 Ra (Rb) N を有する基であり、 及び Rbが、同一若しくは異なって、そ れぞれ、置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ ゝ C Cアルキル基である化合物、
6
(6) Raが、置換基群 α及び置換基群 γカゝら選択される 1個の基で置換されていても よい C — Cアルキル基であり、 Rb力 C — Cアルキル基であり、置換基群 αは C -
1 6 1 6 1
Cアルコキシ基カゝらなる群であり、置換基群 γが、置換基群 αから選択される基で置
6
換された C Cアルコキシ基;置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置
1 6
換されていてもよい C — C ァリールォキシ基;及び、置換基群ひ及び置換基群 j8か
6 10
ら選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原 子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールォキシ基力 なる群である化合物、
(7) R2が、
[0009] [化 3]
R3
I
I
[0010] を有する基であり、 R4が、水素原子であるか、 R3と一緒に、置換基群 a、置換基群 β 及び置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキル基
3 8
;置換基群 a、置換基群 及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ い、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロ シクリル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換され ていてもよい C — C ァリール基;又は、置換基群ひ、置換基群 |8及び置換基群 γ
6 10
力 選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素 原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基を形成している化合物、
(8) R2が、
[0012] を有する基であり、 Ζが、単結合、酸素原子、硫黄原子又は式 R5N<を有する基であ り、 R5が、置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて いてもよい C C ァリール基;置換基群ひ、置換基群 |8及び置換基群 γから選択
6 10
される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1 乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基;ホルミル基;置換基群 a及び置換基群 γ 力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルキルカルボニル基;置換基群
2 7
ひ及び置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C Cアルキルスルホ
1 6
-ル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽ てもよい C -C ァリールスルホニル基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 γ
6 10
力 選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素 原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールスルホ-ル基;置換基群 α及び置換 基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい C -Cアルコキシカルボ-ル基;
又は式 Re (Rd) N—CO—を有する基であり、 n力 1乃至 3の整数である化合物、
(9) R3が、 C —Cアルコキシ基;置換基群 α力 選択される基で置換されていても
1 6
よい C - Cアルキル基;置換基群 α力 選択される基で置換された C - Cアルコキ
1 6 1 6 シ基;置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽて もよい C — C ァリールォキシ基;置換基群 γ力 選択される基で置換された C — C
6 10 1 6 アルキル基;又は、置換基群 γから選択される基で置換された C - Cアルコキシ基
1 6
であり: Ζが、単結合であり: ηが、 2である化合物、
( 10) R3が、水素原子であり、 Ζが、硫黄原子であり、 ηが、 1である化合物、及び
( 11) R3が、水素原子であり: Ζが、式 R5N<を有する基であり: R5力 置換基群 a;、 置換基群 ι8及び置換基群 0力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリ
6 10 ール基;又は、置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yカゝら選択される基で置換さ れていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃 至 7員へテロァリール基であり: nが、 2である化合物、
並びに、その薬理上許容される塩であり、
特に好適な化合物は、
( 12) 下記力 選択される 1つの化合物又はその薬理上許容される塩である:
• 3 -アミノー 4— [ (3S)— 3 (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b ]ピリジン 2—カルボキサミド、
• 3 -ァミノ— 4— [ (3S)—3 - (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル] - 6 メチルチ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、
• 3 ァミノ 4一 [3—(2 ヒドロキシエトキシ)プロピノレ]ピぺリジン 1 イノレ}チェ ノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4— { (3S)— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }チェ ノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
• 3 アミノー 4— { (3S)— 3— [ (3 メトキシプロボキシ)メチル]ピぺリジン一 1 ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
• 3 -ァミノ 4— (3— { [2 (ジメチルァミノ) - 2 -ォキソエトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4— (3-{3-[2- (ジメチルァミノ) 2—ォキソエトキシ]プロピル }ピペリ ジン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、
• 4 [4一(4 ァセチルフエ-ル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル] 3 アミノチエノ [ 2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
• 3 ァミノ— 4— [4— (4 プロピオ-ルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン— 1 ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキシアミド、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (ジメチルァミノ)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 アミノー 4一(4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼ パン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド、
• 4— [4— (5—ァセチルビリジン— 2—ィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—3— アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4— (4— {4 [(ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}—1, 4 ジァゼパ ン— 1—ィル)—6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 ァミノ 4 {4 [4一(2—メトキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1ーィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4一(4— {4 [2 (ジメチルァミノ) 2—ォキソェチル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 •3 アミノー 4一(4 {4 [3 (ジメチルァミノ) 3 ォキソプロピル]フエ-ル} 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (ァゼチジン― 1—ィルカルボ-ル)フエ-ル] 1 , 4 ジ ァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (モルホリン一 4 ィルカルボ-ル)フエ-ル] 1 , 4 ジ ァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 ァミノー4ー(4 {4 [2 (ジメチルァミノ)ェチル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼ パン一 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミド、
•3 アミノー 4— {4— [4— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4— {4— [3— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4— {4— [4— (3 ヒドロキシプロピル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1 ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4— (1—ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン一 1 ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド、
• 3 ァミノ 4 {4 [4一(2 ォキソプロピノレ)フエ-ノレ 1, 4 ジァゼパン 1ーィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (N ヒドロキシェタンイミドイル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼ パン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 ァミノ一 4— (4— {4— [(2 メチル 1, 3 ジォキソラン一 2 -ィル)メチル]フエ- ル}— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 -ァミノ 4— [4— (2—メチル 1 ォキソ 2, 3 ジヒドロ 1H イソインドール 5—ィル )ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力ノレボキ サミド、
•3 ァミノ一 4— [4— (1, 3 ベンゾキサゾール 6—ィル) 1, 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド、
•3 アミノー 4— [4— (4 ヒドロキシィミノ一 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン一 7—ィル )— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、 ァセチルー丄, 3 チアゾールー 2ーィル) 1, 4 ジァゼパンー1 ィル]—3 アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミド、
• 4— [4— (5 ァセチノレチォフェン一 2—ィノレ) 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル] - 3 —アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、及び
•3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル] 1, 3 チアゾール 2— ィル }— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド。 本発明は、更に、
(13) 上記(1)乃至(12)力 選択されるいずれか 1に記載されたィ匕合物又はその薬 理上許容される塩を有効成分として含有する医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症
(例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用に よる続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト 病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不全]又は変形性関節症の予防若しくは治 療のための医薬 }、
(14) 医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨 粗鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに 伴う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形 成不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }を製造するための、 有効成分としての上記( 1)乃至( 12)力 選択される 、ずれか 1に記載された化合物 又はその薬理上許容される塩の使用、及び、
(15) 上記(1)乃至(12)力 選択されるいずれか 1項に記載されたィ匕合物又はその 薬理上許容される塩を有効量哺乳動物(例えば、ヒト、ゥマ、ゥシ又はブタ、好適には 、ヒト)若しくは鳥類 (好適には、 -ヮトリ、更に好適には雌性-ヮトリ)に投与することか らなる、骨形成を促進する、骨吸収を抑制する、及び Z又は骨密度を改善する方法 { 好適には、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症 又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに伴う骨 減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成不 全]又は変形性関節症の予防若しくは治療方法 }
に関する。
上記一般式 (I)において、
R R6、 Re及び Rfの定義における「C — Cアルキル基」; Ra、 Rb、 R5、 Rc及び Rdの
1 6
定義における「置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ いじ —Cアルキル基」の C —Cアルキル基; R3及び R4の定義における「置換基群
1 6 1 6
γから選択される基で置換された C —Cアルキル基」の C —Cアルキル基; R5の定
1 6 1 6
義における「置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽてもよ ヽ C Cアルキルカルボニル基」及び「置換基群 a及び置換基群 γから選択される基
2 7
で置換されていてもよい C —Cアルキルスルホニル基」のアルキル部分; Re及び Rf
1 6
の定義における「c —Cアルキルカルボニル基」及び「C —Cアルキルスルホニル
基」のアルキル部分;置換基群 aの定義における「C— Cアルキルチオ基」、「C -
1 6 1 cアルキルスルフィニル基」及び「c - cアルキルスルホニル基」のアルキル部分;
6 1 6
置換基群 βの定義における「置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽてもよ!/ヽ C Cアルキル基」の C Cアルキル基;置換基群 j8の定義における「置換基群
1 6 1 6
a及び C Cアルキル基から選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸
1 6
素原子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基で置換 された C -Cアルキル基」の C -Cアルキル部分;並びに、置換基群 γの定義に
1 6 1 6
おける「置換基群 aカゝら選択される基で置換された C— Cアルキルチオ基」のアル
1 6
キル部分は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 S ブチ ル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1ーェ チルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2 ーメチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジメチルブ チル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル又は 2—ェチルブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基 であり得、好適には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、
1 4
c - c直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、より更に好適には、メチル、ェチル、
1 3
プロピル又はイソプロピル基である。
R6の定義における「C -Cシクロアルキル基」; Ra、 Rb及び R5の定義における「置
3 8
換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ ヽ C
3
— Cシクロアルキル基」の C— Cシクロアルキル基; R3及び R4がそれらが結合して
8 3 8
Vヽる炭素原子を含めて形成する「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選 択される基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキル基」の C -Cシクロアルキ
3 8 3 8
ル基;置換基群 Ύの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で 置換されていてもよい C Cシクロアルキル基」の C Cシクロアルキル基;置換基
3 8 3 8
群 αの定義における「C— Cシクロアルキルォキシ基」の C— Cシクロアルキル部
3 8 3 8
分;並びに、置換基群 yの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択され る基で置換されていてもよい C -Cシクロアルキルォキシ基」の C -Cシクロアルキ
3 8 3 8
ル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへ
プチル又はシクロォクチル基であり得、好適には、 C Cシクロアルキル基であり、
3 7
更に好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は シクロへプチル基である。
[0014] Re及び Rfがそれらが結合して ヽる窒素原子を含めて形成する「硫黄原子、酸素原 子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 4乃至 7員へテロシクリル基」は、例えば 、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリニル、ビラゾリジ ニル、ビラゾリニル、ォキサゾリジニル、チアゾリジニル、ォキサジァゾリジニル、ピペリ ジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、チオモルホ リニル又はホモピペリジルであり得、好適には、硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒 素原子を 1又は 2個含む 4乃至 6員へテロシクリル基であり、特に好適には、ァゼチジ ニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルである。
[0015] 尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び Z又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へ テロシクリル基」は、他の環式基 (例えば、フ -ル基)と縮環していてもよぐそのよう な基は、例えば、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リニル、インドリ-ル又はイソインドリ-ルであり得る。
[0016] Ra、 Rb及び R5の定義における「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 y力ゝら選 択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子 を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基」の 5乃至 7員へテロシクリル基; R3及び R4がそれらが結合して!/ヽる炭素原子を含めて形成する「置換基群 a、置換基群 β及 び置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基」の 5乃至 7員へテ ロシクリル基; R5の定義における「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選 択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子 を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリルカルボ-ル基」の 5乃至 7員へテロシクリル 部分;置換基群 ι8の定義における「置換基群 α及び C — Cアルキル基カゝら選択さ
1 6
れる基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃 至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基で置換された C Cアルキル基」の 5乃至 7
1 6
員へテロシクリル部分;置換基群 yの定義における「置換基群 a及び置換基群 βか
ら選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原 子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリル基」の 5乃至 7員へテロシクリル基;並び に、置換基群 yの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置 換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロシクリルォキシ基」の 5乃至 7員へテロシクリル部分は、例えば、ピロリ ジニル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリニル、ビラゾリジ-ル、ビラゾリ-ル、ォ キサゾリジニル、ジォキソラニル、チアゾリジニル、ォキサジァゾリジニル、ピペリジル、 テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、 2Η—ビラニル、 2—ォキソ 2Η—ビラニル、テ トラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジォキサニル、 チオモルホリニル又はホモピペリジルであり得、好適には、硫黄原子、酸素原子及び /又は窒素原子を 1又は 2個含む 5又は 6員へテロシクリル基であり、特に好適には、 ジォキソラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルである。 尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へ テロシクリル基」は、他の環式基 (例えば、フ -ル基)と縮環していてもよぐそのよう な基は、例えば、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リニル、クロマ-ル、インドリ-ル又はイソインドリ-ルであり得る。
R6の定義における「C — C ァリール基」; Ra、Rb及び R5の定義における「置換基群
6 10
a、置換基群 β及び置換基群 γから選択される基で置換されて 、てもよ 、C — C
6 10 ァリール基」の C —C ァリール基; R3及び R4がそれらが結合している炭素原子を含
6 10
めて形成する「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換さ れていてもよい C — C ァリール基」の C — C ァリール基; R5の定義における「置換
6 10 6 10
基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて 、てもよ 、C - C ァリールカルボニル基」、「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択さ
11
れる基で置換されていてもよい C C ァリールスルホニル基」及び「置換基群ひ、
6 10
置換基群 ι8及び置換基群 0力 選択される基で置換されていてもよい C — C ァリ
7 11 ールォキシカルボニル基」のァリール部分; R6の定義における「C -C ァリールォキ
6 10
シ基」のァリール部分; Re及び Rfの定義における「C — C ァリール基」; Re及び の
6 10
定義における「c -c ァリールカルボニル基」及び「c -c ァリールスルホニル基
」のァリール部分;置換基群 γの定義における「置換基群 a及び置換基群 β力 選 択される基で置換されていてもよい C C ァリール基」の C C ァリール基;置換
6 10 6 10
基群 Ύの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて いてもよい C — C ァリールォキシ基」のァリール部分;並びに、置換基群 γの定義
6 10
における「ァリール部分が置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換され ていてもよい、 C — C ァリール— C — Cアルコキシ基」のァリール部分は、例えば、
6 10 1 6
フエ-ル又はナフチルであり得、好適には、フエ-ルである。
[0018] 尚、上記「C —C ァリール基」は、 C —C シクロアルキル基(好適には、 C —C
6 10 3 10 5 6 シクロアルキル基)、上記「ヘテロシクリル」又は下記「ヘテロァリール」と縮環して 、て もよぐそのような基としては、例えば、 5 インダニル、 5 イソインドリ-ル、 1ーォキ ソー2—メチルー 5 イソインドリニル、 1 , 3 ベンゾォキサゾールー 5 ィル、 1, 3— ベンゾォキサゾールー 6—ィル、クロマン一 7—ィノレ、 1, 2 ベンゾイソキサゾ一ルー 6 ィル、 1, 3 ベンゾジォキソール一 5—ィル、 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル、キノリン一 6—ィル、イソキノリン一 6—ィル、 1, 3 ベンゾチアゾール 6— ィル及びインドールー 5—ィルなどを挙げることができる。
[0019] R Rb及び R5の定義における「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 y力ゝら選 択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子 を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」の 5乃至 7員へテロァリール基; R3及び R4がそれらが結合して!/ヽる炭素原子を含めて形成する「置換基群 a、置換基群 β及 び置換基群 γ力 選択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び /若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」の 5乃至 7員へテ ロアリール基; R5の定義における「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 y力ゝら選 択される基で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子 を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールカルボニル基」及び「置換基群 a、置換基 群 β及び置換基群 γから選択される基で置換されて!ゝてもよ!ゝ、硫黄原子、酸素原 子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールスルホニル基 」の 5乃至 7員へテロァリール部分; Re及び Rfの定義における「硫黄原子、酸素原子 及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール基」; Re及び Rfの
定義における「硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールカルボニル基」及び「硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原 子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリールスルホ-ル基」の 5乃至 7員へテロァリー ル部分;置換基群 Ύの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基 で置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個 含む 5乃至 7員へテロァリール基」の 5乃至 7員へテロァリール基;並びに、置換基群 yの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて ヽて もよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へ テロアリールォキシ基」の 5乃至 7員へテロァリール部分は、例えば、フリル、チェ-ル 、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチ ァゾリル、トリァゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュ ル又はァゼピ-ルであり得、好適には、フリル、チェ-ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ ゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル又はビラジニルのような、硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原 子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基である。
[0020] 尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へ テロアリール基」は、他の環式基 [例えば、 C—C ァリール基又は C—Cシクロアル
6 10 3 8 キル基 (好適には、 C—Cシクロアルキル基) ]と縮環していてもよぐそのような基は
5 6
、例えば、インドリル、ベンゾフラ -ル、ベンゾチェ-ル、キノリル、イソキノリル、キナゾ リニノレ、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリノレ、又 ίま 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイソキノリノレで あり得る。
[0021] R3及び R4の定義における「置換基群 yから選択される基で置換された C Cアル
1 6 コキシ基」の C— Cアルコキシ基; R5の定義における「置換基群ひ及び置換基群 γ
1 6
力 選択される基で置換されていてもよい C—Cアルコキシカルボニル基」のアルコ
2 7
キシ部分; R6及び置換基群 αの定義における「C— Cアルコキシ基」; Re及び の
1 6
定義における「c—Cアルコキシ基」;置換基群ひの定義における「C—Cアルコキ
1 6 1 6 シィミノ基」の C—Cアルコキシ部分;並びに、置換基群 γの定義における「置換基
1 6
群ひから選択される基で置換された C—Cアルコキシ基」の C—Cアルコキシ基は
、上記「c アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適に
1 -c は、 C —C直 6 1 4 鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ又は tert-ブトキシであり、より更に好適には、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシであり、特に好適には、メ トキシ又はエトキシである。
[0022] R5の定義における「置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽ てもよい C — Cァルケ-ル基」の C — Cァルケ-ル基は、ビュル、 2—プロべ-ル、
2 6 2 6
1—メチノレ一 2—プロべ-ノレ、 2—メチノレ一 2—プロべ-ノレ、 2—ェチノレ一 2—プロぺ ニル、 2—ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1ーェチ ルー 2 ブテニル、 3 ブテニル、 1ーメチルー 3 ブテニル、 2—メチルー 3 ブテニ ル、 1ーェチルー 3 ブテュル、 2 ペンテ-ル、 1ーメチルー 2 ペンテ-ル、 2—メ チルー 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 1ーメチルー 3 ペンテ-ル、 2—メチルー 3 ペンテニル、 4 ペンテニル、 1ーメチルー 4 ペンテニル、 2—メチルー 4 ペン テュル、 2 へキセ -ル、 3 へキセ -ル、 4一へキセ -ル又は 5 へキセ -ル基のよ うな直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基であり得、好適には、 C C直鎖若しくは分枝
2 4
鎖アルキル基であり、更に好適には、ビュル又は 2—プロべ-ルであり、特に好適に は、ビニルである。
[0023] Re及び Rfの定義における「C —Cアルキルカルボ-ル基」;並びに、 R5の定義に
2 7
おける「置換基群 a及び置換基群 γから選択される基で置換されて 、てもよ 、C -
2
Cアルキルカルボニル基」の C Cアルキルカルボニル基は、上記「C Cアルキ
7 2 7 1 6 ル基」にカルボニルが結合した基であり、好適には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アル
2 5
キルカルボ-ル基であり、更に好適には、ァセチル、プロピオニル、プロピルカルボ- ル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル又は tert-ブ チルカルボ-ルであり、より更に好適には、ァセチル、プロピオニル、プロピルカルボ ニル、イソプロピルカルボニル又はブチルカルボニルであり、特に好適には、ァセチ ル又はプロピオニルである。
[0024] R5の定義における「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で 置換されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3個含
む 5乃至 7員へテロシクリルカルボ-ル基」の 5乃至 7員へテロシクリルカルボ-ル基 は、上記「5乃至 7員へテロシクリル基」にカルボ-ルが結合した基であり、好適には、 硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を 1又は 2個含む 5又は 6員へテロシクリル カルボ-ル基であり、特に好適には、ピペリジルカルボ-ル、ピペラジ-ルカルボ- ル又はモルホリニルカルボニルである。
[0025] Re及び Rfの定義における「C — C ァリールカルボ-ル基」;並びに、 R5の定義に
7 11
おける「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽ てもよい C C ァリールカルボ-ル基」の C C ァリールカルボ-ル基は、上記「
7 11 7 11
C C ァリール基」にカルボニルが結合した基であり、好適には、ベンゾィルである
6 10
[0026] Re及び Rfの定義における「硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員へテロァリールカルボ-ル基」;並びに、 R5の定義における「置換基 群 ex、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ!、、硫黄 原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール カルボ-ル基」の 5乃至 7員へテロァリールカルボ-ル基は、上記「5乃至 7員へテロ ァリール基」にカルボニルが結合した基であり、好適には、硫黄原子、酸素原子及び /又は窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリールカルボニルである。
[0027] 置換基群 a、 Re及び Rfの定義における「C —Cアルキルスルホ-ル基」;並びに、
1 6
R5の定義における「置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて ヽて もよい C —Cアルキルスルホ-ル基」の C —Cアルキルスルホ -ル基は、上記「C
1 6 1 6 1
—Cアルキル基」にスルホ -ルが結合した基であり、好適には、 C —C直鎖若しくは
6 1 4 分枝鎖アルキルスルホ-ル基であり、更に好適には、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチ ルスルホ -ル又は tert-ブチルスルホ -ルであり、より更に好適には、メチルスルホ- ノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ又はブチノレスノレ ホニルであり、特に好適には、メチルスルホ -ル又はェチルスルホ -ルである。
[0028] Re及び Rfの定義における「C — C ァリールスルホ-ル基」;並びに、 R5の定義に
6 10
おける「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 γから選択される基で置換されて ヽ
てもよい C —C ァリールスルホ-ル基」の C C ァリールスルホ -ル基は、上記「
6 10 6 10
c -c ァリール基」にスルホ -ルが結合した基であり、好適には、フエ-ルスルホ-
6 10
ルである。
[0029] Re及び Rfの定義における「硫黄原子、酸素原子及び Z若しくは窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員へテロァリールスルホ-ル基」;並びに、 R5の定義における「置換基 群 ex、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で置換されて!、てもよ!、、硫黄 原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリール スルホ-ル基」の 5乃至 7員へテロァリールスルホ -ル基は、上記「5乃至 7員へテロァ リール基」〖こスルホニルが結合した基であり、好適には、硫黄原子、酸素原子及び Ζ 又は窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリールスルホニルである。
[0030] Re及び Rfの定義における「C —Cアルコキシカルボ-ル基」;並びに、 R5の定義に
2 7
おける「置換基群 a及び置換基群 yから選択される基で置換されて 、てもよ 、C -
2 cアルコキシカルボニル基」の c -cアルコキシカルボニル基は、上記「
2 7 c -cァ
7 1 6 ルコキシ基」にカルボ-ルが結合した基であり、好適には、 C —C直鎖若しくは分枝
2 5
鎖アルコキシカルボ-ル基であり、更に好適には、メトキシカルボ-ル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカルボ-ル又は tert-ブトキシカルボ-ルであり、より更に好適には、メトキシ カノレボニノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ 又は tert-ブトキシカルボニルであり、特に好適には、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル又は tert-ブトキシカルボニルである。
[0031] R6の定義における「C — C ァリールォキシ基」;並びに、置換基群 γの定義にお
6 10
ける「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて 、てもよ 、C — C
6 1 ァリールォキシ基」の C C ァリールォキシ基は、上記「C —C ァリール基」に酸
0 6 10 6 10
素原子が結合した基であり、好適には、フエノキシである。
[0032] R5の定義における「置換基群 a、置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で 置換されていてもよい C —C ァリールォキシカルボ-ル基」の C —C ァリールォキ
7 11 7 11
シカルボ-ル基は、上記「C —C ァリールォキシ基」にカルボ-ルが結合した基で
6 10
あり、好適には、フエノキシカルボニルである。
[0033] 置換基群 aの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
[0034] R6の定義における「C -Cハロゲン化アルキル基」は、前記「C -Cアルキル基」
1 6 1 6
の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好 適には、 C Cハロゲン化アルキル基であり、更に好適にはトリフルォロメチル、トリ
1 4
クロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ、 2, 2, 2—トリフノレオロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロ口 ェチル、 2—フルォロェチル又は 2, 2—ジブロモェチルであり、より更に好適には、ト リフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル又はフルォロメチルであり、最も 好適には、トリフルォロメチルである。
[0035] 置換基群 aの定義における「C Cハロゲン化アルコキシ基」は、前記「C Cァ
1 6 1 6 ルコキシ基」の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記「ハロゲン原子」で置換された 基であり、好適には、 C -Cハロゲン化アルコキシ基であり、更に好適にはトリフルォ
1 4
ロメチルォキシ、トリクロロメチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ、ジクロロメチルォキ シ、ジブロモメチルォキシ、フルォロメチルォキシ、 2, 2, 2—トリクロロェチルォキシ、 2, 2, 2—トリフルォロェチルォキシ、 2—ブロモェチルォキシ、 2—クロロェチルォキ シ、 2—フルォロェチルォキシ又は 2, 2—ジブロモェチルォキシであり、より更に好適 には、トリフルォロメチルォキシ、トリクロロメチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ又は フルォロメチルォキシである。
置換基群 aの定義における「C Cアルキルチオ基」;及び、置換基群 yの定義
1 6
における「置換基群 αから選択される基で置換された C -Cアルキルチオ基」の C
1 6 1
— Cアルキルチオ基は、上記「C — Cアルキル基」に硫黄原子が結合した基であり
6 1 6
、好適には、 C C直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ基であり、更に好適には、メチ
1 4
ルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ 又は tert-ブチルチオであり、より更に好適には、メチルチオ、ェチルチオ、プロピル チォ、イソプロピノレチォ又はブチノレチォであり、特に好適には、メチノレチォ又はェチ ノレチォである。
[0036] 置換基群 aの定義における「C — Cアルキルスルフィエル基」は、上記「C — Cァ
ルキル基」にスルフィニルが結合した基であり、好適には、 C C直鎖若しくは分枝
1 4
鎖アルキルスルフィエル基であり、更に好適には、メチルスルフィエル、ェチルスルフ ィニノレ、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、イソブ チルスルフィ-ル又は tert-ブチルスルフィエルであり、より更に好適には、メチルスル フィニノレ、ェチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル又は ブチルスルフィニルであり、特に好適には、メチルスルフィニル又はェチルスルフィ二 ルである。
[0037] 置換基群 aの定義における「C — Cシクロアルキルォキシ基」;及び、置換基群 y
3 8
の定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換されて!ヽても よい C -Cシクロアルキルォキシ基」の C -Cシクロアルキルォキシ基は、上記「C
3 8 3 8 3
-cシクロアルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には c -cシクロア
8 3 7 ルキルォキシ基であり、更に好適には、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ又はシクロへプチルォキシである。
[0038] 置換基群 yの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換 されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5 乃至 7員へテロシクリルォキシ基」の 5乃至 7員へテロシクリルォキシ基は、上記「5乃 至 7員へテロシクリル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、硫黄原子、酸 素原子及び/又は窒素原子を 1又は 2個含む 5又は 6員へテロシクリルォキシ基であ り、特に好適には、ピペリジルォキシである。
[0039] 置換基群 yの定義における「置換基群 a及び置換基群 βから選択される基で置換 されていてもよい、硫黄原子、酸素原子及び Ζ若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5 乃至 7員へテロァリールォキシ基」の 5乃至 7員へテロァリールォキシ基は、上記「硫 黄原子、酸素原子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員へテロァリー ル」に酸素原子が結合した基であり、好適には、硫黄原子、酸素原子及び Ζ又は窒 素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリールォキシ基であり、更に好適には 、フリルォキシ、チェニルォキシ、ピロリルォキシ、ビラゾリルォキシ、イミダゾリルォキ シ、ォキサゾリルォキシ、イソキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリルォキ シ、ピリジルォキシ、ピリダジニルォキシ、ピリミジニルォキシ又はビラジニルォキシで
ある。
[0040] 置換基群 yの定義における「ァリール部分が置換基群 a及び置換基群 βから選択 される基で置換されていてもよい、 C -C ァリール—C -Cアルコキシ基」の C
6 10 1 6 6
C ァリール— C— Cアルコキシ基は、上記「C— C ァリール基」で置換された上
10 1 6 6 10
記「c -cアルコキシ基」であり、好適には、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ又は
1 6
3—フエニルプロピルォキシであり、特に好適には、ベンジルォキシである。
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物 (I)は、ァミノ基のような塩基性の 官能基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性 の官能基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、 その塩を示す。
[0041] 塩基性の官能基に基づく塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素 酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の無 機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン 酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくは -トルエン スルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩又は酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩 、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸 塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩;或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩 、オル二チン塩、グルタミン酸塩又はァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得る。
[0042] 酸性の官能基に基づく塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩若しくはリチウム塩の ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金 属塩、アルミニウム塩、又は鉄塩等の金属塩;アンモ-ゥム塩; tーォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシンアルキルエステ ル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩 、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N,一ジベンジルエチレンジアミ ン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N ベンジルフエネ チルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ-ゥム塩又はトリス(ヒドロキシメチル) ァミノメタン塩のような有機アミン塩;或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ォ
ル-チン塩、グルタミン酸塩又はァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得る。
[0043] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放 置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物と なる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
[0044] 本発明の一般式 (I)を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体 が存在する場合がある。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれら の異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式 (I)で示されている。従って、本 発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含 む。
[0045] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記例示化合物 表 1乃至例示化合物表 3に記載の化合物を挙げることができる。
[0046] 尚、例示化合物表 1乃至例示化合物表 3において、「Ac」はァセチルを示し、「Aze」 はァゼチジノを示し、「perhydro- 1- Azep」はペルヒドロアゼピン— 1 ィルを示し、「 perhydro-l-Azoc」はペルヒドロアゾシン一 1 ィルを示し、「Bn」はべンジルを示し、「 Bu」はブチルを示し、「iBu」はイソブチルを示し、「tBu」は tert ブチルを示し、「 BzIox」は 1, 2 ベンゾイソキサゾリルを示し、「BzDioxa」は 1, 4 ベンゾジォキサニ ルを示し、「BzDioxo」は 1, 3 ベンゾジォキソラニルを示し、「BzFur」は 1-ベンゾフラ ニルを示し、「Bzhy」はベンズヒドリルを示し、「BzOxaz」は 1, 3 べンゾォキサゾリル を示し、「BzThaz」は 1, 3 べンゾチアゾリルを示し、「Chr」はクロマニルを示し、「 Dioxa」は 1, 3 ジォキサニルを示し、「Dioxo」は 1, 3 ジォキソラニルを示し、「Et」 はェチルを示し、「Fur」はフラニルを示し、「cHep」はシクロへプチルを示し、「cHx」は シクロへキシルを示し、「IIndn」はイソインドリニルを示し、「Ind」はインドリルを示し、「 Iqui」はイソキノリルを示し、「decahydro- 2- Iqui」は 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10— デカヒドロイソキノリン 2 ィルを示し、「1,2,3,4- tetrahydro- 2- Iqui」は 1, 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリン 2—ィルを示し、「Me」はメチルを示し、「Mor」はモルホリン一 4 ィルを示し、「0xaz」はォキサゾリルを示し、「1,4- Oxazep」は 1, 4ーォキサゼピン 4 ィルを示し、「0xazn」はォキサゾリニルを示し、「Ph」はフエニルを示し、「Phet」 はフエネチルを示し、「Pip」はピペリジン— 4—ィルを示し、「3,4- dehvdro- Pip」は 3, 4
—デヒドロピぺリジン一 4—ィルを示し、「Pipo」はピペリジノを示し、「Pipra」はピぺラジ ノを示し、「cPn」はシクロペンチルを示し、「neoPn」はネオペンチルを示し、「¾」はプ 口ピルを示し、「iPr」はイソプロピル、「Py」はピリジルを示し、 rpydzjはピリダジニルを 示し、「Pym」はピリミジルを示し、「Pyrld」はピロリジンー1 ィルを示し、「Qui」はキノリ ルを示し、「Qunz」はキナゾリニルを示し、「Thaz」はチアゾリルを示し、「Thazn」はチア ゾリニルを示し、「Thi」はチェニルを示し、「1,4- ThiazepJは 1, 4 チアゼピン— 4—ィ ルを示し、「Thmor」はチオモルホリン— 4 ィルを示す。
[0048]
化合物
番 号 !?1 R:
1 H MeO
2 H EtO
3 H iPrO
4 H BnO
5 H (HOOC)-CH 0
2
6 H cPnO
■7 H cHxO
8 H cHepO
9 H MeS
10 H EtS
11 H iPrS
12 H BnS
13 H cHxS
- 14 H cHepS
- 15 H Pyrld
- 16 H Pip
-17 H 3- Me- Pip
- 18 H 4- Me- Pip
- 19 H 4-Bn-Pip
- 20 H 3- (HO- CH )- Pip
2
- 21 H 3— (MeO— CH )— Pip
2
- 22 H 3— (EtO— CH )— Pip
2
- 23 H 3- (PrO- CH )- Pip
2
- 24 H 3— (BnO— CH )— Pip
2
- 25 H 3-Ph-Pip
- 26 H 4- Ph- Pip
-27 H 3- HO- Pip
- 28 H 3- MeO- Pip
- 29 H 3-EtO-Pip
- 30 H 3-PrO-Pip
- 31 H 3- BnO- Pip
- 32 H 4- HO- Pip
- 33 H 3-AcO-Pip
- 34 H 4-AcO-Pip
- 35 H 1,2,3,4— tetrahydro— 2— Iqui - 36 H decahydro - 2 - Iqui - 37 H 3,4 - dehydro - Pip
- 38 H 4- Ph- 3,4- dehydro- 1- Pip - 39 H perhydro- 1 -Azep
- 40 H perhydro- 1 -Azoc
一 41 H Mor
- -42 H 2,6-diMe-Mor- -43 H 1,4-Oxazep- -44 H Thmor
- -45 H 1 -Oxo-Thmor- -46 H 1,4一 Thiazep- -47 H 1—Oxo— 1 , 4— Thiazep- -48 Me MeO
- -49 Me EtO
- -50 Me iPrO
- -51 Me BnO
- -52 Me (HOOC)-CH O
2- -53 Me cPnO
- -54 Me cHxO
- -55 Me cHepO
- -56 Me MeS
- -57 Me EtS
- -58 Me iPrS
- -59 Me BnS
- -60 Me cHxS
- -61 Me cHepS
- -62 Me Pyrld
- -63 Me Pip
- -64 Me 3- Me- Pip
- -65 Me 4— Me— Pip
- -66 Me 4-Bn-Pip
- -67 Me 3— (HO— CH )— Pip
2- -68 Me 3— (MeO— CH )— Pip
2- -69 Me 3- (EtO- CH )- Pip
- -70 Me 3— (PrO— CH )— Pip
2
- -71 Me 3— (BnO— CH )— Pip
2
- -72 Me 3- Ph- Pip
- -73 Me 4- Ph- Pip
- -74 Me 3- HO- Pip
- -75 Me 3-MeO-Pip
- -76 Me 3-EtO-Pip
- -77 Me 3- PrO- Pip
- -78 Me 3- BnO- Pip
- -79 Me 4- HO- Pip
- -80 Me 3-AcO-Pip
- -81 Me 4-AcO-Pip
- -82 Me 1,2, 3 ,4— tetrahydro— 2— Iqui- -83 Me decahydro— 2— Iqui- -84 Me 3,4— dehydro— Pip
- -85 Me 4- Ph- 3 , 4- dehydro-ト Pip- -86 Me perhydro— 1— Azep
- -87 Me perhydro— 1— Azoc
- -88 Me Mor
- -89 Me 2,6-diMe-Mor
- -90 Me 1,4-Oxazep
- -91 Me Thmor
- -92 Me 1—Oxo— Thmor
- -93 Me 1,4一 Thiazep
- -94 Me 1—Oxo— 1 ,4— Thiazep- -95 H 3— [HO— (CH ) ]— Pip
2 2
- -96 H 3— [HO— (CH ) ]— Pip
2 3
- -97 H 3— [HO— (CH ) ]— Pip
2 4
- -98 H 3— [HO— (CH ) ]— Pip
2 5
- -99 H 3- [HO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2- -100 H 3- - [HO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2- -101 H 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3- -102 H 3- - [HO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2- -103 H 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2- -104 H 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3- -105 H 3- - [HO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 4 2- -106 H 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 4 2 2- -107 H 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 4 2 3- -108 H 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 2
- -109 H 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 3
- -110 H 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 4
- -111 H 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 5
- -112 H 3- - [MeO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2- -113 H 3- - [MeO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -114 H 3- - [MeO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3- -115 H 3- - [MeO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2- -116 H 3- - [MeO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 2- -117 H 3- - [MeO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 3- -118 H 3- - [MeO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 4 2- -119 H 3- - [MeO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 4 2 2- -120 H 3- - [MeO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 4 2 3- -121 H 3- - [EtO- (CH ) ]- Pip
2 2
- -122 H 3- - [EtO- (CH ) ]- Pip
2 3
- -123 H 3- - [EtO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2- -124 H 3- - [EtO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -125 H 3- - [EtO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3
- -126 H 3- [PrO-(CH ) ]— Pip
2 2
- -127 H 3- [PrO-(CH ) ]— Pip
2 3
- -128 H 3- [BnO- (CH ) ]- Pip
2 2
- -129 H 3- [BnO- (CH ) ]- Pip
2 3
- -130 H 3- [PhO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -131 H 3- [PhO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -132 H 3- [PhO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -133 H 3- [H N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2- -134 H 3- [H N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -135 H 3- [H N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -136 H 3- [H N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2- -137 H 3- [H N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -138 H 3- [H N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -139 H 3- [H N— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2 2- -140 H 3- [H N— (CH )— 0— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2 2 2- -141 H 3- [Me N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -142 H 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -143 H 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -144 H 3- [Me N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2
- -145 H 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -146 H 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -147 H 3- [Me N— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -148 H 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2 2 2- -149 H 3- (CN-CH -O-CH )— Pip
2 2
- -150 H 3- [CN-CH - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2
- -151 H 3- [CN-CH - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 3
- -152 H 3- [CN- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2
- -153 H 3- [CN- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
- -154 H 3- [CN- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -155 H 3- (Me NCO— CH— 0— CH )— Pip
2 2 2
- -156 H 3- [Me NCO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2
- -157 H 3- [Me NCO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3
- -158 H 3- [Me NCO— (CH )— 0— CH ]— Pip
2 2 2 2
- -159 H 3- [Me NCO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -160 H 3- [Me NCO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -161 H 3- [Me NCO— (CH )— 0— CH ]— Pip
2 2 3 2
- -162 H 3- [Me NCO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -163 H 3- [Me NCO— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -164 H 3- (Et NCO— CH -O-CH )— Pip
2 2 2- -165 H 3- [Et NCO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2
- -166 H 3- [Et NCO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3
- -167 H 3- [Et NCO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -168 H 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2 2
- -169 H 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2 3
- -170 H 3- [Et NCO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2
- -171 H 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 3 2 2
- -172 H 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 3 2 3
- -173 H 3- [AcNH— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -174 H 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2
- -175 H 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3
- -176 H 3- [AcNH— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2
- -177 H 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 2
- -178 H 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 3
- -179 H 3- [AcNH— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2
- -180 H 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2 2- -181 H 3- [Me— (CH )— CONH— (CH )— 0— CH ]— Pip
- -182 H 3- [BocNH— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -183 H 3- [NC-(CH ) - CONH- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2 2 2- -184 H 3- (H N-CH )— Pip
2 2
- -185 H 3- [HO— (CH ) -NH-CH ]— Pip
2 2 2
- -186 H 3- (BocNH-CH )— Pip
2
- -187 H 3- (MeNH-CH )— Pip
2
- -188 H 3- [Me— (CH ) -NH-CH ]— Pip
2 3 2
- -189 H 3- (Me N-CH )— Pip
2 2
- -190 H 2- (MeO-CH )-Mor
2
- -191 H 3- [Et N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2- -192 H 3- [Et N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -193 H 3- [Et N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -194 H 3- [Et N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2- -195 H 3- [Et N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -196 H 3- [Et N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -197 H 3- [Et N— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2 2- -198 H 3- [Pyrld- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2
- -199 H 3- [Pyrld- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -200 H 3- [Pyrld- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -201 H 3- [Pyrld- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 3 2
- -202 H 3- [Pyrld- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2
- -203 H 3- [Pyrld- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3
- -204 H 3- [Pyrld- (CH ) -S-CH ]- Pip
2 2 2
- -205 H 3- [Mor- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2
- -206 H 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -207 H 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -208 H 3- [Mor- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 3 2
- -209 H 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2
- -210 H 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3
- -211 H 3- [Mor- (CH ) -S-CH ]- Pip
2 2 2
- -212 H 3- [Pipo- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2
- -213 H 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -214 H 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -215 H 3- [Pipo- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 3 2
- -216 H 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2
- -217 H 3- [Pipo- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3
- -218 H 3- [Pipo- (CH ) -S-CH ]- Pip
2 2 2
- -219 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2- -220 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -221 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3- -222 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2- -223 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 2- -224 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 3- -225 H 3- [(4— Me— Pipra)— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2- -226 H 3- (Pyrld-CO-CH -O-CH )— Pip
2 2
- -227 H 3- [Pyrld-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2
- -228 H 3- [Pyrld-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3
- -229 H 3- (Mor— CO— CH -O-CH )-Pip
2 2
- -230 H 3- [Mor— CO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2
- -231 H 3- [Mor— CO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3
- -232 H 3- (Pipo— CO— CH -O-CH )-Pip
2 2
- -233 H 3- [Pipo— CO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2
- -234 H 3- [Pipo— CO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3
- -235 H 3- [(4— Me— Pipra)— CO— CH -O-CH ]— Pip
2 2- -236 H 3- [(4— Me— Pipra)— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2- -237 H 3- [(4- Me- Pipra)- CH - 0- (CH ) ]- Pip
- -238 Me 3- - [HO— (CH ) ]— Pip
2 2
- -239 Me 3- -[HO— (CH ) ]— Pip
2 3
- -240 Me 3- _[HO— (CH ) ]— Pip
2 4
- -241 Me 3- _[HO— (CH ) ]-Pip
2 5
- -242 Me 3- _[HO- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2- -243 Me 3- _[HO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2- -244 Me 3- -[HO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3- -245 Me 3- - [H〇- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 3 2- -246 Me 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2- -247 Me 3- - [HO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3- -248 Me 3- -[HO- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 4 2- -249 Me 3- -[HO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 4 2 2- -250 Me 3- - [HO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 4 2 3- -251 Me 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 2
- -252 Me 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 3
- -253 Me 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 4
- -254 Me 3- - [MeO— (CH ) ]— Pip
2 5
- -255 Me 3- - [MeO- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2- -256 Me 3- - [MeO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2- -257 Me 3- - [MeO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3- -258 Me 3- -[MeO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2- -259 Me 3- -[MeO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2- -260 Me 3- -[MeO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3- -261 Me 3- -[MeO- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 4 2- -262 Me 3- -[MeO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 4 2 2- -263 Me 3- [MeO- (CH ) -0- (CH ) ]- Pip
2 4 2 3- -264 Me 3- -[EtO- (CH ) ]-Pip
2 2
- -265 Me 3- -[EtO- (CH ) ]- Pip
2 3
- -266 Me 3- [EtO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -267 Me 3- [EtO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -268 Me 3- [EtO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -269 Me 3- [PrO— (CH ) ]— Pip
2 2
- -270 Me 3- [PrO— (CH ) ]— Pip
2 3
- -271 Me 3- [BnO- (CH ) ]- Pip
2 2
- -272 Me 3- [BnO- (CH ) ]- Pip
2 3
- -273 Me 3- [PhO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -274 Me 3- [PhO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -275 Me 3- [PhO- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -276 Me 3- [H N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -277 Me 3- [H N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -278 Me 3- [H N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -279 Me 3- [H N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2
- -280 Me 3- [H N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -281 Me 3- [H N— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -282 Me 3- [H N— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -283 Me 3- [H N— (CH )— 0— (CH ) -O-CH ]—
2 2 2 2 2 2- -284 Me 3- [Me N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -285 Me 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -286 Me 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -287 Me 3- [Me N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2
- -288 Me 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -289 Me 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -290 Me 3- [Me N— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2 2
- -291 Me 3- [Me N— (CH )— 0— (CH ) -O-CH ]
2 2 2 2 2 2- -292 Me 3- (CN-CH -O-CH )— Pip
2 2
- -293 Me 3- [CN-CH - 0- (CH ) ]- Pip
- -294 Me 3- [CN-CH - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 3
- -295 Me 3- [CN- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2
- -296 Me 3- [CN- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -297 Me 3- [CN- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -298 Me 3- (Me NCO— CH -O-CH )— Pip
2 2 2
- -299 Me 3- [Me NCO— CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -300 Me 3- [Me NCO— CH— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3- -301 Me 3- [Me NCO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2- -302 Me 3- [Me NCO— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2- -303 Me 3- [Me NCO— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3- -304 Me 3- [Me NCO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2- -305 Me 3- [Me NCO— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2- -306 Me 3- [Me NCO— (CH )— O— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3- -307 Me 3- (Et NCO— CH -O-CH )— Pip
2 2 2
- -308 Me 3- [Et NCO— CH— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -309 Me 3- [Et NCO— CH— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3- -310 Me 3- [Et NCO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2- -311 Me 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2 2- -312 Me 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2 3- -313 Me 3- [Et NCO— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2- -314 Me 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 3 2 2- -315 Me 3- [Et NCO- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 3 2 3- -316 Me 3- [AcNH— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -317 Me 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -318 Me 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3- -319 Me 3- [AcNH— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2
- -320 Me 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 2- -321 Me 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 3
- -322 Me 3- [AcNH— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2
- -323 Me 3- [AcNH— (CH )— 0— (CH )— 0— CH ]— Pip
2 2 2 2 2- -324 Me 3- [Me— (CH )— CONH— (CH )— 0— CH ]— Pip
2 4 2 2 2- -325 Me 3- [BocNH— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -326 Me 3- [NC- (CH ) - CONH- (CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2 2 2- -327 Me 3- (H N-CH )— Pip
2 2
- -328 Me 3- [HO— (CH ) -NH-CH ]— Pip
2 2 2
- -329 Me 3- (BocNH-CH )— Pip
2
- -330 Me 3- (MeNH-CH )— Pip
2
- -331 Me 3- [Me— (CH ) -NH-CH ]— Pip
2 3 2
- -332 Me 3- (Me N-CH )— Pip
2 2
- -333 Me 2- (MeO-CH )-Mor
2
- -334 Me 3- [Et N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2 2- -335 Me 3- [Et N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 2
- -336 Me 3- [Et N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2 3
- -337 Me 3- [Et N— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 3 2- -338 Me 3- [Et N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 2
- -339 Me 3- [Et N— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3 2 3
- -340 Me 3- [Et N— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2 2- -341 Me 3- [Pyrld— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -342 Me 3- [Pyrld— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2
- -343 Me 3- [Pyrld— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3
- -344 Me 3- [Pyrld— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2
- -345 Me 3- [Pyrld— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 2
- -346 Me 3- [Pyrld— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 3
- -347 Me 3- [Pyrld— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2
- -348 Me 3- [Mor-(CH ) -O-CH ]- Pip
2 2 2
- -349 Me 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -350 Me 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -351 Me 3- [Mor-(CH ) -O-CH ]- Pip
2 3 2
- -352 Me 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2
- -353 Me 3- [Mor- (CH ) - 0- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3
- -354 Me 3- [Mor- (CH ) -S-CH ]- Pip
2 2 2
- -355 Me 3- [Pipo— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2
- -356 Me 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 2
- -357 Me 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 2 2 3
- -358 Me 3- [Pipo— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2
- -359 Me 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 2
- -360 Me 3- [Pipo- (CH ) - O- (CH ) ]- Pip
2 3 2 3
- -361 Me 3- [Pipo- (CH ) -S-CH ]- Pip
2 2 2
- -362 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 2 2- -363 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 2- -364 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2 3- -365 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH ) -O-CH ]— Pip
2 3 2- -366 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 2- -367 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH )— 0— (CH ) ]— Pip
2 3 2 3- -368 Me 3- [(4— Me— Pipra)— (CH ) -S-CH ]— Pip
2 2 2- -369 Me 3- (Pyrld-CO-CH -O-CH )— Pip
2 2
- -370 Me 3- [Pyrld-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2
- -371 Me 3- [Pyrld-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3
- -372 Me 3- (Mor-CO-CH -O-CH )— Pip
2 2
- -373 Me 3- [Mor-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2
- -374 Me 3- [Mor-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3
- -375 Me 3- (Pipo-CO-CH -O-CH )-Pip
2 2
- -376 Me 3- [Pipo-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 2
- -377 Me 3- [Pipo-CO-CH— 0— (CH ) ]— Pip
2 2 3
1-378 Me 3— [(4— Me— Pipra)— CO— CH -O-CH ]— Pip
2 2
1-379 Me 3— [(4— Me— Pipra)— CH— O— (CH ) ]— Pip
2 2 2
1-380 Me 3— [(4— Me— Pipra)— CH— O— (CH ) ]— Pip
表 2
[0050]
化合物
番 号 !?1 R' R
2-1 H H Me
2-2 H H Et
2-3 H H Pr
2-4 H H iPr
2-5 H H Bu
2-6 H H iBu
2-7 H H neoPn
2-8 H H cPn
2-9 H H cHx
2-10 H H cHep
2-11 H H Bn
2-12 H H Phet
2-13 H H Ph- (CH )
2 :
2-14 H H cHxCH
- 15 H H MeOCH CH
2 2 - 16 H H EtOCH CH
2 2-17 H Me Me
- 18 H Me Et
- 19 H Me Pr
- 20 H Me iPr
-21 H Me Bu
- 22 H Me iBu
- 23 H Me neoPn - 24 H Me cPn
- 25 H Me cHx
- 26 H Me cHep - 27 H Me Bn
- 28 H Me Phet
-29 H Me Ph- (CH )
2 3 - 30 H Me cHxCH
2 - 31 H Me MeOCH CH
2 :-32 H Me EtOCH CH
2 2-33 H Et Et
-34 H Et Pr
- 35 H Et iPr
-36 H Et Bu
-37 H Et iBu
-38 H Et neoPn-39 H Et cPn
- 40 H Et cHx
- 41 H Et cHep
- 42 H Et Bn
- -43 H Et Phet
- -44 H Et Ph- (CH )
2 3- -45 H Et cHxCH
2- -46 H Et MeOCH CH
2 :- -47 H Et EtOCH CH
2 2- -48 H Pr Pr
- -49 H Pr iPr
- -50 H Pr Bu
- -51 H Pr iBu
- -52 H Pr neoPn- -53 H Pr cPn
- -54 H Pr cHx
- -55 H Pr cHep- -56 H Pr Bn
- -57 H Pr Phet
- -58 H Pr Ph- (CH )
2 3- -59 H Pr cHxCH
2- -60 H Pr MeOCH CH
2 :- -61 H Pr EtOCH CH
2 2- -62 H MeOCH CH iPr
2 2
- -63 H MeOCH CH Bu
2 2
- -64 H MeOCH CH iBu
2 2
- -65 H MeOCH CH neoPn
2 2
- -66 H MeOCH CH cPn
2 2
- -67 H MeOCH CH cHx
2 2
- -68 H MeOCH CH cHep
2 2
- -69 H MeOCH CH Bn
2 2
- -70 H MeOCH CH Phet
- -71 H MeOCH CH Ph-(CH )
2 2 2 3- -72 H MeOCH CH cHxCH
2 2 2- -73 H MeOCH CH MeOCH CH
2 2 2 :- -74 H EtOCH CH iPr
2 2
- -75 H EtOCH CH Bu
2 2
- -76 H EtOCH CH iBu
2 2
- -77 H EtOCH CH neoPn
2 2
- -78 H EtOCH CH cPn
2 2
- -79 H EtOCH CH cHx
2 2
- -80 H EtOCH CH cHep
2 2
- -81 H EtOCH CH Bn
2 2
- -82 H EtOCH CH Phet
2 2
- -83 H EtOCH CH Ph-(CH )
2 2 2 3- -84 H EtOCH CH cHxCH
2 2 2- -85 H EtOCH CH EtOCH CH
2 2 2 2- -86 Me H Me
- -87 Me H Et
- -88 Me H Pr
- -89 Me H iPr
- -90 Me H Bu
- -91 Me H iBu
- -92 Me H neoPn
- -93 Me H cPn
- -94 Me H cHx
- -95 Me H cHep
- -96 Me H Bn
- -97 Me H Phet
- -98 Me H Ph-(CH )
2 3
- -99 Me H cHxCH
2- 100 Me H MeOCH CH
2 2- 101 Me H EtOCH CH
2 2- 102 Me Me Me
- 103 Me Me Et
- 104 Me Me Pr
- 105 Me Me iPr
- 106 Me Me Bu
- 107 Me Me iBu
- 108 Me Me neoPn- 109 Me Me cPn
- 110 Me Me cHx
- 111 Me Me cHep- -112 Me Me Bn
- 113 Me Me Phet
- -114 Me Me Ph- (CH )
2 3- 115 Me Me cHxCH
2- 116 Me Me MeOCH CH
2 5- -117 Me Me EtOCH CH
2 2- 118 Me Et Et
- 119 Me Et Pr
- 120 Me Et iPr
- -121 Me Et Bu
- -122 Me Et iBu
- 123 Me Et neoPn- -124 Me Et cPn
- -125 Me Et cHx
- 126 Me Et cHep
- -127 Me Et Bn
- -128 Me Et Phet
- 129 Me Et Ph- (CH )
2 3- 130 Me Et cHxCH
2- 131 Me Et MeOCH CH
2 :- 132 Me Et EtOCH CH
2 2- 133 Me Pr Pr
- 134 Me Pr iPr
- 135 Me Pr Bu
- 136 Me Pr iBu
- 137 Me Pr neoPn- 138 Me Pr cPn
- 139 Me Pr cHx
- 140 Me Pr cHep- -141 Me Pr Bn
- -142 Me Pr Phet
- 143 Me Pr Ph- (CH )
2 3- -144 Me Pr cHxCH
2- -145 Me Pr MeOCH CH
2 :- 146 Me Pr EtOCH CH
2 2- -147 Me MeOCH CH iPr
2 2
- -148 Me MeOCH CH Bu
2 2
- 149 Me MeOCH CH iBu
2 2
- 150 Me MeOCH CH neoPn
2 2
- 151 Me MeOCH CH cPn
2 2
- -152 Me MeOCH CH cHx
2 2
- 153 Me MeOCH CH cHep
2 2
- -154 Me MeOCH CH Bn
2- -155 Me MeOCH CH Phet
2 2
2- -156 Me MeOCH CH Ph-(CH )
2 2 2 3
2- -157 Me MeOCH CH cHxCH
2 2 2
2- -158 Me MeOCH CH MeOCH CH
2 2 2
2- -159 Me EtOCH CH iPr
2 2
2- 160 Me EtOCH CH Bu
2 2
2- -161 Me EtOCH CH iBu
2 2
2- -162 Me EtOCH CH neoPn
2 2
2- 163 Me EtOCH CH cPn
2 2
2- -164 Me EtOCH CH cHx
2 2
2- -165 Me EtOCH CH cHep
2 2
2- 166 Me EtOCH CH Bn
2 2
2- -167 Me EtOCH CH Phet
2 2
2- -168 Me EtOCH CH Ph-(CH )
2 2 2 3
2- 169 Me EtOCH CH cHxCH
2 2 2
2- -170 Me EtOCH CH EtOCH CH
表 3
[0052]
化合物
番 号 R1 n R3 R:
- - 1 H 1 H H
- -2 H 1 H Me
- -3 H 1 H Et
- -4 H 1 H Pr
- -5 H 1 H iPr
- -6 H 1 H Bn
- -7 H 1 H Bzhy
- -8 H 1 H PhCH=CHCH
2- -9 H 1 H Ph
- -10 H 1 H 5— BzDioxo- -11 H 1 H BzDioxa- -12 H 1 H 4-F-Ph- -13 H 1 H 3,4-diF-Ph- -14 H 1 H 3-Cl-4-F-Ph- -15 H 1 H 2-Cl-Ph- -16 H 1 H 3-Cl-Ph- -17 H 1 H 4-Cl-Ph- -18 H 1 H 4- Br- Ph- -19 H 1 H 3— NO -Ph
2
- -20 H 1 H 4— NO -Ph
2
- -21 H 1 H 4-CN-Ph- -22 H 1 H 4- Ac- Ph- -23 H 1 H 4-EtCO-Ph- -24 H 1 H 4-(HOOC)-Ph- -25 H 1 H 4- (MeOOC)- Ph- -26 H 1 H 4- (EtOOC)- Ph- -27 H 1 H 4— Me N-Ph
2
- -28 H 1 H 4-(H NCO)-Ph
- -29 H 1 H 4- (MeNHCO)- Ph- -30 H 1 H 4— (Me NCO)-Ph
2
- -31 H 1 H 4— (Et NCO)-Ph
2
- -32 H 1 H 2- Me- Ph- -33 H 1 H 3- Me- Ph- -34 H 1 H 4- Me- Ph- -35 H 1 H 4- Et- Ph
- -36 H 1 H 4-Pr-Ph
- -37 H 1 H 4-iPr-Ph- -38 H 1 H 4-tBu-Ph- -39 H 1 H 3,4-diMe-Ph- -40 H 1 H 3-F-4-Me-Ph- -41 H 1 H 4-F-3-Me-Ph- -42 H 1 H 3- NO - 4- Me- Ph
2
- -43 H 1 H 3-CF -Ph
3
- -44 H 1 H 4-CF -Ph
3
- -45 H 1 H 2-MeO-Ph- -46 H 1 H 3-MeO-Ph- -47 H 1 H 4-MeO-Ph- -48 H 1 H 3,4-diMeO-Ph- -49 H 1 H 3,4,5-triMeO-Ph- -50 H 1 H 4-EtO-Ph- -51 H 1 H 4-PrO-Ph- -52 H 1 H 4-iPrO-Ph- -53 H 1 H 4-CF 0 - Ph
3
- -54 H 1 H 4-MeS-Ph- -55 H 1 H 4-MeSO-Ph- -56 H 1 H 4-MeSO -Ph
- 57 H 1 H 4- -BnO-Ph
- 58 H 1 H 2- -Oxaz
- 59 H 1 H 2- - Thaz
- 60 H 1 H 2- -BzOxaz
- 61 H 1 H 2- - BzThaz
- 62 H 1 H 2- -Py
- 63 H 1 H 3- -Py
- 64 H 1 H 4- -Py
- 65 H 1 H 5- - Ac- 2- Py
- 66 H 1 H 5- -Me- 2- Py
-67 H 1 H 6- -MeO-3-Py - 68 H 1 H 2,3,5,6- tetraF- 4- Py - 69 H 1 H 2- Pym
- 70 H 1 H 4-Qunz
-71 H 1 H 6-Cl-3-Pydz - 72 H 1 H Ac
- 73 H 1 H Ph-CO
-74 H 1 H MeSO
2
- 75 H 1 H tBuO-CO
-76 Me 1 H Ph
- 77 H 1 Me 3- Me-Ph
-78 H 2 H H
-79 H 2 H Me
-80 H 2 H Et
-81 H 2 H Pr
-82 H 2 H iPr
-83 H 2 H Bn
-84 H 2 H Bzhy
- -85 H 2 H PhCH=CHCH
2- -86 H 2 H Ph
- -87 H 2 H 5— BzDioxo- -88 H 2 H BzDioxa- -89 H 2 H 4-F-Ph
- -90 H 2 H 3,4-diF-Ph- -91 H 2 H 3-Cl-4-F-Ph- -92 H 2 H 2-Cl-Ph
- -93 H 2 H 3-Cl-Ph
- -94 H 2 H 4-Cl-Ph
- -95 H 2 H 4- Br- Ph
- -96 H 2 H 3— NO -Ph
2
- -97 H 2 H 4— NO -Ph
2
- -98 H 2 H 4-CN-Ph- -99 H 2 H 4- Ac- Ph
- -100 H 2 H 4-EtCO-Ph- -101 H 2 H 4-(HOOC)-Ph- -102 H 2 H 4- (MeOOC)- Ph- -103 H 2 H 4- (EtOOC)- Ph- -104 H 2 H 4— Me N-Ph
2
- -105 H 2 H 4-(H NCO)-Ph
2
- -106 H 2 H 4- (MeNHCO)- Ph- -107 H 2 H 4— (Me NCO)-Ph
2
- -108 H 2 H 4— (Et NCO)-Ph
2
- -109 H 2 H 2- Me- Ph- -110 H 2 H 3- Me- Ph- -111 H 2 H 4- Me- Ph- -112 H 2 H 4- Et- Ph
- 113 H 2 H 4-Pr-Ph
- -114 H 2 H 4-iPr-Ph- 115 H 2 H 4-tBu-Ph- 116 H 2 H 3,4-diMe-Ph- -117 H 2 H 3-F-4-Me-Ph- 118 H 2 H 4-F-3-Me-Ph- 119 H 2 H 3- NO - 4- Me- Ph
2
- 120 H 2 H 3-CF -Ph
3
- -121 H 2 H 4-CF -Ph
3
- -122 H 2 H 2-MeO-Ph- 123 H 2 H 3-MeO-Ph- -124 H 2 H 4-MeO-Ph- -125 H 2 H 3,4-diMeO-Ph- 126 H 2 H 3,4,5-triMeO-Ph- -127 H 2 H 4-EtO-Ph- -128 H 2 H 4-PrO-Ph- 129 H 2 H 4-iPrO-Ph- 130 H 2 H 4-CF 0 - Ph
3
- 131 H 2 H 4-MeS-Ph- 132 H 2 H 4-MeSO-Ph- 133 H 2 H 4-MeSO -Ph
2- 134 H 2 H 4-BnO-Ph- 135 H 2 H 2- Oxaz
- 136 H 2 H 2-Thaz
- 137 H 2 H 2-BzOxaz- 138 H 2 H 2-BzThaz- 139 H 2 H 2-Py
- 140 H 2 H 3-Py
- -141 H 2 H 4- Py
- -142 H 2 H 5- Ac- 2- Py
- 143 H 2 H 5- Me- 2- Py
- -144 H 2 H 6-MeO-3-Py- -145 H 2 H 2,3,5,6— tetraF— 4— Py- 146 H 2 H 2-Pym
- -147 H 2 H 4-Qunz
- -148 H 2 H 6-Cl-3-Pydz- 149 H 2 H Ac
- 150 H 2 H Ph-CO
- 151 H 2 H MeSO
2
- -152 H 2 H tBuO-CO
- 153 Me 2 H H
- -154 Me 2 H Me
- -155 Me 2 H Et
- 156 Me 2 H Pr
- -157 Me 2 H iPr
- 158 Me 2 H Bn
- 159 Me 2 H Bzhy
- 160 Me 2 H PhCH=CHCH
2- 161 Me 2 H Ph
- 162 Me 2 H 5— BzDioxo
- 163 Me 2 H BzDioxa
- 164 Me 2 H 4-F-Ph
- 165 Me 2 H 3,4-diF-Ph- 166 Me 2 H 3-Cl-4-F-Ph- 167 Me 2 H 2-Cl-Ph
- 168 Me 2 H 3-Cl-Ph
- -169 Me 2 H 4-Cl-Ph
- -170 Me 2 H 4- Br- Ph
- -171 Me 2 H 3— NO -Ph
2
- -172 Me 2 H 4— NO -Ph
2
- -173 Me 2 H 4-CN-Ph- -174 Me 2 H 4- Ac- Ph- -175 Me 2 H 4-EtCO-Ph- -176 Me 2 H 4-(HOOC)-Ph- -177 Me 2 H 4- (MeOOC)- Ph- -178 Me 2 H 4- (EtOOC)- Ph- 179 Me 2 H 4-Me N-Ph
2
- 180 Me 2 H 4-(H NCO)-Ph
2
- 181 Me 2 H 4- (MeNHCO)- Ph- -182 Me 2 H 4— (Me NCO)-Ph
2
- 183 Me 2 H 4— (Et NCO)-Ph
2
- -184 Me 2 H 2- Me- Ph- 185 Me 2 H 3- Me- Ph- 186 Me 2 H 4- Me- Ph- 187 Me 2 H 4- Et- Ph
- 188 Me 2 H 4-Pr-Ph
- 189 Me 2 H 4-iPr-Ph- -190 Me 2 H 4-tBu-Ph- 191 Me 2 H 3,4-diMe-Ph- 192 Me 2 H 3-F-4-Me-Ph- 193 Me 2 H 4- F-3- Me- Ph- 194 Me 2 H 3- NO - 4- Me- Ph
2
- 195 Me 2 H 3-CF -Ph
3
- 196 Me 2 H 4-CF -Ph
- -197 Me 2 H 2- MeO-Ph
- -198 Me 2 H 3- MeO-Ph
- -199 Me 2 H 4- MeO-Ph
- -200 Me 2 H 3,4-diMeO-Ph- -201 Me 2 H 3,4,5-triMeO-Ph- -202 Me 2 H 4-EtO-Ph
- -203 Me 2 H 4-PrO-Ph
- -204 Me 2 H 4-iPrO-Ph
- -205 Me 2 H 4- - CF O-Ph
3
- -206 Me 2 H 4- -MeS-Ph
- -207 Me 2 H 4- -MeSO-Ph- -208 Me 2 H 4- -MeSO -Ph
2
- -209 Me 2 H 4- -BnO-Ph
- -210 Me 2 H 2- -Oxaz
- -211 Me 2 H 2- - Thaz
- -212 Me 2 H 2- -BzOxaz
- -213 Me 2 H 2- - BzThaz
- -214 Me 2 H 2- -Py
- -215 Me 2 H 3- -Py
- -216 Me 2 H 4- -Py
- -217 Me 2 H 5- - Ac- 2- Py
- -218 Me 2 H 5- - Me- 2- Py
- -219 Me 2 H 6- -MeO-3-Py- -220 Me 2 H 2,3,5,6— tetraF— 4— Py- -221 Me 2 H 2-Pym
- -222 Me 2 H 4-Qunz
- -223 Me 2 H 6-Cl-3-Pydz- -224 Me 2 H
- -225 Me 2 H Ph- CO
- -226 Me 2 H MeSO
2
- -227 Me 2 H tBuO-CO- -228 H 2 Me H
- -229 H 2 Me Me
- -230 H 2 Me Et
- -231 H 2 Me Pr
- -232 H 2 Me iPr
- -233 H 2 Me Bn
- -234 H 2 Me Bzhy
- -235 H 2 Me PhCH=CHCH
2- -236 H 2 Me Ph
- -237 H 2 Me 5— BzDioxo- -238 H 2 Me BzDioxa- -239 H 2 Me 4-F-Ph- -240 H 2 Me 3,4-diF-Ph- -241 H 2 Me 3-Cl-4-F-Ph- -242 H 2 Me 2- CI- Ph- -243 H 2 Me 3-Cl-Ph- -244 H 2 Me 4- CI- Ph- -245 H 2 Me 4- Br- Ph- -246 H 2 Me 3— NO -Ph
2
- -247 H 2 Me 4— NO -Ph
2
- -248 H 2 Me 4-CN-Ph- -249 H 2 Me 4- Ac- Ph- -250 H 2 Me 4-EtCO-Ph- -251 H 2 Me 4-(HOOC)-Ph- -252 H 2 Me 4- (MeOOC)- Ph
- -253 H 2 Me 4- (EtOOC)- Ph- -254 H 2 Me 4— Me N-Ph
2
- -255 H 2 Me 4-(H NCO)-Ph
2
- -256 H 2 Me 4- (MeNHCO)- Ph- -257 H 2 Me 4— (Me NCO)-Ph
2
- -258 H 2 Me 4— (Et NCO)-Ph
2
- -259 H 2 Me 2- Me- Ph- -260 H 2 Me 3- Me- Ph- -261 H 2 Me 4- Me- Ph- -262 H 2 Me 4- Et- Ph
- -263 H 2 Me 4-Pr-Ph
- -264 H 2 Me 4-iPr-Ph- -265 H 2 Me 4-tBu-Ph- -266 H 2 Me 3,4-diMe-Ph- -267 H 2 Me 3- F-4- Me- Ph- -268 H 2 Me 4-F-3-Me-Ph- -269 H 2 Me 3- NO— 4— Me— Ph
2
- -270 H 2 Me 3-CF -Ph
3
- -271 H 2 Me 4-CF -Ph
3
- -272 H 2 Me 2-MeO-Ph- -273 H 2 Me 3-MeO-Ph- -274 H 2 Me 4-MeO-Ph- -275 H 2 Me 3,4-diMeO-Ph- -276 H 2 Me 3,4,5-triMeO-Ph- -277 H 2 Me 4-EtO-Ph- -278 H 2 Me 4-PrO-Ph- -279 H 2 Me 4-iPrO-Ph- -280 H 2 Me 4-CF O— Ph
- -281 H 2 Me 4-MeS-Ph
- -282 H 2 Me 4-MeSO-Ph- -283 H 2 Me 4- MeSO -Ph
2
- -284 H 2 Me 4-BnO-Ph
- -285 H 2 Me 2-Oxaz
- -286 H 2 Me 2-Thaz
- -287 H 2 Me 2-BzOxaz
- -288 H 2 Me 2-BzThaz
- -289 H 2 Me 2- Py
- -290 H 2 Me 3- Py
- -291 H 2 Me 4- Py
- -292 H 2 Me 5-Ac-2-Py
- -293 H 2 Me 5- Me- 2- Py
- -294 H 2 Me 6-MeO-3-Py- -295 H 2 Me 2,3,5,6— tetraF—4—Py- -296 H 2 Me 2-Pym
- -297 H 2 Me 4-Qunz
- -298 H 2 Me 6- C卜 3- Pydz- -299 H 2 Me Ac
- -300 H 2 Me Ph-CO
- -301 H 2 Me MeSO
2
- -302 H 2 Me tBuO-CO
- -303 Me 2 Me H
- -304 Me 2 Me Me
- -305 Me 2 Me Et
- -306 Me 2 Me Pr
- -307 Me 2 Me iPr
- -308 Me 2 Me Bn
- -309 Me 2 Me Bzhy
- -310 Me 2 Me PhCH=CHCH
2- -311 Me 2 Me Ph
- -312 Me 2 Me 5— BzDioxo- -313 Me 2 Me 6— BzDioxa- -314 Me 2 Me 4-F-Ph
- -315 Me 2 Me 3,4-diF-Ph- -316 Me 2 Me 3-Cl-4-F-Ph- -317 Me 2 Me 2- CI- Ph
- -318 Me 2 Me 3-Cl-Ph
- -319 Me 2 Me 4- CI- Ph
- -320 Me 2 Me 4- Br- Ph
- -321 Me 2 Me 3— NO -Ph
2
- -322 Me 2 Me 4一 NO -Ph
2
- -323 Me 2 Me 4-CN-Ph- -324 Me 2 Me 4- Ac- Ph
- -325 Me 2 Me 4-EtCO-Ph- -326 Me 2 Me 4- (HOOC)- Ph- -327 Me 2 Me 4- (MeOOC)- Ph- -328 Me 2 Me 4- (EtOOC)- Ph- -329 Me 2 Me 4— Me N-Ph
2
- -330 Me 2 Me 4-(H NCO)-Ph
2
- -331 Me 2 Me 4- (MeNHCO)- Ph- -332 Me 2 Me 4— (Me NCO)-Ph
2
- -333 Me 2 Me 4— (Et NCO)-Ph
2
- -334 Me 2 Me 2- Me- Ph- -335 Me 2 Me 3- Me- Ph- -336 Me 2 Me 4— Me— Ph
- -337 Me 2 Me 4-Et-Ph
- -338 Me 2 Me 4-Pr-Ph
- -339 Me 2 Me 4-iPr-Ph- -340 Me 2 Me 4-tBu-Ph- -341 Me 2 Me 3,4-diMe-Ph- -342 Me 2 Me 3- F- 4- Me- Ph- -343 Me 2 Me 4- F- 3- Me- Ph- -344 Me 2 Me 3- NO— 4— Me— Ph
2
- -345 Me 2 Me 3-CF -Ph
3
- -346 Me 2 Me 4-CF -Ph
3
- -347 Me 2 Me 2-MeO-Ph- -348 Me 2 Me 3-MeO-Ph- -349 Me 2 Me 4-MeO-Ph- -350 Me 2 Me 3,4-diMeO-Ph- -351 Me 2 Me 3,4,5-triMeO-Ph- -352 Me 2 Me 4-EtO-Ph- -353 Me 2 Me 4-PrO-Ph- -354 Me 2 Me 4-iPrO-Ph- -355 Me 2 Me 4-CF 0— Ph
3
- -356 Me 2 Me 4-MeS-Ph- -357 Me 2 Me 4-MeSO-Ph- -358 Me 2 Me 4-MeSO -Ph
2- -359 Me 2 Me 4-BnO-Ph- -360 Me 2 Me 2- Oxaz
- -361 Me 2 Me 2-Thaz
- -362 Me 2 Me 2-BzOxaz- -363 Me 2 Me 2-BzThaz- -364 Me 2 Me 2-Py
- -365 Me 2 Me 3- Py
- -366 Me 2 Me 4- Py
- -367 Me 2 Me 5- Ac- 2- Py
- -368 Me 2 Me 5- Me- 2- Py
- -369 Me 2 Me 6- MeO- 3- Py- -370 Me 2 Me 2,3,5,6— tetraF— 4— Py- -371 Me 2 Me 2-Pym
- -372 Me 2 Me 4-Qunz
- -373 Me 2 Me 6-Cl-3-Pydz- -374 Me 2 Me Ac
- -375 Me 2 Me Ph- CO
- -376 Me 2 Me MeSO
2
- -377 Me 2 Me tBuO-CO
- -378 H 1 H 4- - (MeO - CH )-Ph
2- -379 H 1 H 3- -(MeO - CH )-Ph
2- -380 H 1 H 4- -[MeO -(CH ) ]-Ph
2 2- -381 H 1 H 3- -[MeO -(CH ) ]-Ph
2 2- -382 H 1 H 4- -[MeO -(CH ) ]-Ph
2 3- -383 H 1 H 3- -[MeO -(CH ) ]-Ph
2 3- -384 H 1 H 4- - (EtO- CH )-Ph
2
- -385 H 1 H 3- - (EtO- CH )-Ph
2
- -386 H 1 H 4- - [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2- -387 H 1 H 3- - [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2- -388 H 1 H 4- - [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3- -389 H 1 H 3- - [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3- -390 H 1 H 4- -cPrO- -Ph
- -391 H 1 H 3- -cPrO- -Ph
- -392 H 1 H 4- -(cPrO-CH )-Ph
- -393 H 1 H 3- -(cPrO-CH )-Ph
2
- -394 H 1 H 4- -[cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -395 H 1 H 3- -[cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -396 H 1 H 4- -[cPrO- (CH ) ]-Ph
2 3
- -397 H 1 H 3- -[cPrO- (CH ) ]-Ph
2 3
- -398 H 1 H 4- -CHF O - Ph
2
- -399 H 1 H 3- -CHF O - Ph
2
- -400 H 1 H 4- -(CHF O- CH )-Ph
2 2
- -401 H 1 H 3- -(CHF O- CH )-Ph
2 2
- -402 H 1 H 4- -[CHF O- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -403 H 1 H 3- -[CHF O- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -404 H 1 H 4- -[CHF O- (CH ) ]-Ph
2 2 3- -405 H 1 H 3- -[CHF O- (CH ) ]-Ph
2 2 3- -406 H 1 H 3- -(H NCO)-Ph
2
- -407 H 1 H 4- -(H NCO-CH )-Ph
2 2
- -408 H 1 H 3- -(H NCO-CH )-Ph
2 2
- -409 H 1 H 4- -[H NCO— (CH ) ]-Ph
2 2 2- -410 H 1 H 3- -[H NCO— (CH ) ]-Ph
2 2 2- -411 H 1 H 3- -(MeNHCO)- Ph- -412 H 1 H 4- -(MeNHCO- CH )- Ph
2- -413 H 1 H 3- -(MeNHCO- CH )- Ph
2- -414 H 1 H 4- -[MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -415 H 1 H 3- -[MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -416 H 1 H 4- -(iPrNHCO)-Ph- -417 H 1 H 3- -(iPrNHCO)-Ph- -418 H 1 H 4- -(iPrNHCO-CH )- Ph
2- -419 H 1 H 3- -(iPrNHCO-CH )- Ph
2- -420 H 1 H 4- -[iPrNHCO- (CH ) ]- Ph
- -421 H 1 H 3- [iPrNHCO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -422 H 1 H 4- (EtNMeCO)- Ph
- -423 H 1 H 3- (EtNMeCO)- Ph
- -424 H 1 H 4- (EtNMeCO- CH )- Ph
2
- -425 H 1 H 3- (EtNMeCO- CH )- Ph
2
- -426 H 1 H 4- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -427 H 1 H 3- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -428 H 1 H 3- (Me NCO)— Ph
2
- -429 H 1 H 4- (Me NCO— CH )— Ph
2 2
- -430 H 1 H 3- (Me NCO— CH )— Ph
2 2
- -431 H 1 H 4- [Me NCO— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- -432 H 1 H 3- [Me NCO— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- -433 H 1 H 3- (Et NCO)— Ph
2
- -434 H 1 H 4- (Et NCO- CH )-Ph
2 2
- -435 H 1 H 3- (Et NCO- CH )-Ph
2 2
- -436 H 1 H 4- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -437 H 1 H 3- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -438 H 1 H 4- [(MeO)NMeCO]-Ph- -439 H 1 H 3- [(MeO)NMeCO]-Ph- -440 H 1 H 4- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2- -441 H 1 H 3- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2- -442 H 1 H 4- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]— Ph
2 2- -443 H 1 H 3- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]— Ph
2 2- -444 H 1 H 4- (Aze- CO)- Ph
- -445 H 1 H 3- (Aze- CO)- Ph
- -446 H 1 H 4- (Aze— CO— CH )-Ph
2
- -447 H 1 H 3- (Aze— CO— CH )-Ph
2
- -448 H 1 H 4- [Aze- CO- (CH ) ]-Ph
-449 H 1 H 3 : Aze- CO- (CH ) ]-Ph
-450 H 1 H 4 :(3- -HO- - 1- Aze)- CO]- Ph-451 H 1 H 3 :(3- -HO- - 1- Aze)- CO]- Ph-452 H 1 H 4 :(3- -HO- - Aze)— CO— CH ]-Ph
2-453 H 1 H 3 :(3- -HO- - Aze)— CO— CH ]-Ph
2-454 H 1 H 4 :(3- -HO- - Aze)— CO— (CH ) ]-Ph
2 2-455 H 1 H 3 :(3- -HO- - Aze)— CO— (CH ) ]-Ph
2 2-456 H 1 H 4 ; Pyrld-CO)-Ph
-457 H 1 H 3 ; Pyrld-CO)-Ph
-458 H 1 H 4 ; Pyrld-CO-CH )— Ph
2
-459 H 1 H 3 ; Pyrld-CO-CH )— Ph
2
-460 H 1 H 4 "Pyrld-CO-(CH ) ]- Ph
" 2 2
-461 H 1 H 3 "Pyrld-CO-(CH ) ]- Ph
" 2 2
-462 H 1 H 4 : Pipo- CO)- Ph
-463 H 1 H 3 : Pipo- CO)- Ph
-464 H 1 H 4 : Pipo- CO- CH )-Ph
2
-465 H 1 H 3 : Pipo- CO- CH )-Ph
2
-466 H 1 H 4 Pipo— CO— (CH ) ]-Ph
" 2 2
-467 H 1 H 3 Pipo— CO— (CH ) ]-Ph
" 2 2
-468 H 1 H 4 :(4— Me— Pipra)— CO]— Ph-469 H 1 H 3 :(4— Me— Pipra)— CO]— Ph-470 H 1 H 4 X4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2-471 H 1 H 3 X4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2-472 H 1 H 4 X4- Me- Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2-473 H 1 H 3 X4- Me- Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2-474 H 1 H 4 : Mor- CO)- Ph
-475 H 1 H 3 : Mor- CO)- Ph
-476 H 1 H 4 : Mor— CO— CH )-Ph
- -477 H 1 H 3- - (Mor— CO— CH )-Ph
2- -478 H 1 H 4- - [Mor— CO— (CH ) ]-Ph
2 2- -479 H 1 H 3- - [Mor— CO— (CH ) ]-Ph
2 2- -480 H 1 H 3- -Me N-Ph
2
- -481 H 1 H 4- -(Me N-CH )-Ph
2 2
- -482 H 1 H 3- -(Me N-CH )-Ph
2 2
- -483 H 1 H 4- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 2- -484 H 1 H 3- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 2- -485 H 1 H 4- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 3- -486 H 1 H 3- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 3- -487 H 1 H 4- - Mor- Ph
- -488 H 1 H 3- - Mor- Ph
- -489 H 1 H 4- - (Mor- CH )-Ph
2
- -490 H 1 H 3- - (Mor- CH )-Ph
2
- -491 H 1 H 4- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 2
- -492 H 1 H 3- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 2
- -493 H 1 H 4- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3
- -494 H 1 H 3- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3
- -495 H 1 H 4- - Pipo- Ph
- -496 H 1 H 3- - Pipo- Ph
- -497 H 1 H 4- - (Pipo- CH )-Ph
2
- -498 H 1 H 3- - (Pipo- CH )-Ph
2
- -499 H 1 H 4- - [Pipo— (CH ) ]— Ph
2 2- -500 H 1 H 3- - [Pipo— (CH ) ]— Ph
2 2- -501 H 1 H 4- - [Pipo— (CH ) ]— Ph
2 3- -502 H 1 H 3- - [Pipo— (CH ) ]— Ph
2 3- -503 H 1 H 4- - HO- Ph
3- -533 H 1 H 3- - [EtCO- (CH ) ]-Ph
2 2
3- -534 H 1 H 4- -(iPrCO)-Ph
3- -535 H 1 H 4- -(cBuCO)-Ph
3- -536 H 1 H 4- -(cPrCO)-Ph
3- -537 H 1 H 4- - (Ph- CO)- Ph
3- -538 H 1 H 4- -Ac- 3- MeO- Ph
3- -546 H 1 H 3- - [CH C(=N-OH)-(CH ) ]-Ph
3 2 2
3- -547 H 1 H 4- - [CH C(=N-OMe)]-Ph
3
3- -548 H 1 H 3- - [CH C(=N-OMe)]-Ph
3
3- -549 H 1 H 4- - [CH C(=N-OMe)-CH ]- Ph
3 2
3- -550 H 1 H 3- - [CH C(=N-OMe)-CH ]- Ph
3 2
3- -551 H 1 H 4- - [CH C(=N-OMe)-(CH ) ]- Ph
3 2 2
3- -552 H 1 H 3- - [CH C(=N-OMe)-(CH ) ]- Ph
3 2 2
- -561 H 1 H 3- [Me(MeO) C]— Ph
2
- -562 H 1 H 4- [Me(MeO) C-CH ]- Ph
2 2
- -563 H 1 H 3- [Me(MeO) C-CH ]- Ph
2 2
- -564 H 1 H 4- [Me(MeO) C- (CH ) ]- Ph
2 2 2- -565 H 1 H 3- [Me(MeO) C- (CH ) ]- Ph
2 2 2- -566 H 1 H 4- [(EtO) CH]- Ph
2
- -567 H 1 H 3- [(EtO) CH]- Ph
2
- -568 H 1 H 4- [(EtO) CH- CH ]-Ph
2 2
- -569 H 1 H 3- [(EtO) CH- CH ]-Ph
2 2
- -570 H 1 H 4- [(EtO) CH- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -571 H 1 H 3- [(EtO) CH- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -572 H 1 H 4- [Me(EtO) C]-Ph
2
- -573 H 1 H 3- [Me(EtO) C]-Ph
2
- -574 H 1 H 4- [Me(EtO) C-CH ]- Ph
2 2
- -575 H 1 H 3- [Me(EtO) C-CH ]- Ph
2 2
- -576 H 1 H 4- [Me(EtO) C- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- -577 H 1 H 3- [Me(EtO) C- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- -578 H 1 H 4- (2-Dioxo)-Ph
- -579 H 1 H 3- (2-Dioxo)-Ph
- -580 H 1 H 4- [(2— Dioxo)— CH ]-Ph
2
- -581 H 1 H 3- [(2— Dioxo)— CH ]-Ph
2
- -582 H 1 H 4- [(2- Dioxo)- (CH ) ]-Ph
2 2
- -583 H 1 H 3- [(2- Dioxo)- (CH ) ]-Ph
2 2
- -584 H 1 H 4- [2- Me- (2- Dioxo)]- Ph- -585 H 1 H 3- [2- Me- (2- Dioxo)]- Ph- -586 H 1 H 4- [2- Me- (2- Dioxo)- CH ]- Ph
2- -587 H 1 H 3- [2- Me- (2- Dioxo)- CH ]- Ph
2- -588 H 1 H 4- [2- Me- (2- Dioxo)- (CH ) ]- Ph
- -589 H 1 H 3 - [2- Me- (2- Dioxo)- (CH ) ]- Ph
2 2- -590 H 1 H 4 - (2- Dioxa)- Ph
- -591 H 1 H 3 - (2-Dioxa)- Ph
- -592 H 1 H 4 - [(2- Dioxa)- CH ]- Ph
2
- -593 H 1 H 3 - [(2- Dioxa)- CH ]- Ph
2
- -594 H 1 H 4 - [(2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2
- -595 H 1 H 3 - [(2-Dioxa)-(CH ) ]-Ph
2 2
- -596 H 1 H 4 - [2- Me- (2- Dioxa)] - Ph
- -597 H 1 H 3 - [2- Me- (2- Dioxa)] - Ph
- -598 H 1 H 4一 [2— Me— (2— Dioxa)— CH ]— Ph
2
- -599 H 1 H 3 - [2- Me- (2- Dioxa)-CH ]- Ph
2
- -600 H 1 H 4-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH ) ]- Ph
2 2- -601 H 1 H 3 - [2- Me- (2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2- -602 H 1 H 2 - Me- 1- oxo- 5- Ilndn
- -603 H 1 H 6-BzOxaz
- -604 H 1 H 4-(HO-N=)-7-Chr
- -605 H 1 H 3 - Me- 6- Bzlox
- -606 H 1 H 2 - Me- 6- BzOxaz
- -607 H 1 H 2 - Me- 5- BzOxaz
- -608 H 1 H 2,3- dihydro- 5- BzFur
- -609 H 1 H 6 - Qui
- -610 H 1 H 6-Iqui
- -611 H 1 H 3 - (HO— N=)— 2,3-dihydro— 6— BzFur- -612 H 1 H 2 - Me- 6- BzThaz
- -613 H 1 H 5-Ind
- -614 H 1 H 4 - Ac- 2- Thaz
- -615 H 1 H 5 - Ac- 2- Thi
- -616 H 1 H 5 - Ac- 2- Fur
-617 H 1 H 5— Me NCO-2-Py
2
-618 H 1 H 5— (Me NCO-CH )— 2— Py
2 2
-619 H 1 H 5— [Me NCO-(CH ) ]— 2— Py
2 2 2-620 H 1 H 4- Me NCO-2-Thaz
2
-621 H 1 H 5— Me NCO-2-Thaz
2
-622 H 1 H 4— (Me NCO-CH )—2— Thaz
2 2
-623 H 1 H 5— (Me NCO-CH )—2— Thaz
2 2
-624 H 1 H 2-Thazn
-625 H 1 H 2- Oxazn
-626 Me 1 H 4- (MeO- CH )-Ph
2
-627 Me 1 H 3- (MeO- CH )-Ph
2
-628 Me 1 H 4- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 2
-629 Me 1 H 3- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 2
-630 Me 1 H 4- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 3
-631 Me 1 H 3- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 3
-632 Me 1 H 4- (EtO- CH )-Ph
2
-633 Me 1 H 3- (EtO- CH )-Ph
2
-634 Me 1 H 4- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2
-635 Me 1 H 3- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2
-636 Me 1 H 4- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3
-637 Me 1 H 3- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3
-638 Me 1 H 4- cPrO-Ph
-639 Me 1 H 3- cPrO-Ph
-640 Me 1 H 4- (cPrO- CH )-Ph
2
-641 Me 1 H 3- (cPrO- CH )-Ph
2
-642 Me 1 H 4- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2
-643 Me 1 H 3- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2
-644 Me 1 H 4- [cPrO- (CH ) ]-Ph
- -645 Me ] L H 3- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 3
- -646 Me ] L H 4- CHF 0— Ph
2
- -647 Me ] L H 3- CHF 0— Ph
2
- -648 Me ] L H 4- (CHF 0- CH )-Ph
2 2
- -649 Me ] L H 3- (CHF 0- CH )-Ph
2 2
- -650 Me ] L H 4- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -651 Me ] L H 3- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -652 Me ] L H 4- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 3- -653 Me ] L H 3- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 3- -654 Me ] L H 3- (H NCO)— Ph
2
- -655 Me ] L H 4- (H NCO- CH )-Ph
2 2
- -656 Me ] L H 3- (H NCO- CH )-Ph
2 2
- -657 Me ] L H 4- [H NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -658 Me ] L H 3- [H NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -659 Me ] L H 3- (MeNHCO)- Ph- -660 Me ] L H 4- (MeNHCO- CH )- Ph
2- -661 Me ] L H 3- (MeNHCO- CH )- Ph
2- -662 Me ] L H 4- [MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -663 Me ] L H 3- [MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -664 Me ] L H 4- (iPrNHCO)- Ph- -665 Me ] L H 3- (iPrNHCO)- Ph- -666 Me ] L H 4- (iPrNHCO- CH )- Ph
2- -667 Me ] L H 3- (iPrNHCO- CH )- Ph
2- -668 Me ] L H 4- [iPrNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -669 Me ] L H 3- [iPrNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -670 Me ] L H 4- (EtNMeCO)-Ph- -671 Me ] L H 3- (EtNMeCO)-Ph- -672 Me ] L H 4- (EtNMeCO-CH )- Ph
- -673 Me 1 H 3- (EtNMeCO-CH )- Ph
2
- -674 Me I H 4- [EtNMeCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -675 Me 1 H 3- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -676 Me I H 3- (Me NCO)— Ph
2
- - 677 Me 1 H 4- (Me NCO- CH )-Ph
2 2
- -678 Me L H 3- (Me NCO- CH )-Ph
2 2
- -679 Me : L H 4- [Me NCO— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- -680 Me : L H 3- [Me NCO- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- -681 Me : L H 3- (Et NCO)— Ph
2
- -682 Me ] L H 4- (Et NCO- CH )-Ph
2 2
- - 683 Me ] L H 3- (Et NCO- CH )-Ph
2 2
- - 684 Me ] ί H 4- [Et NCO- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- - 685 Me ] L H 3- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- - 686 Me ] L H 4- [(MeO)NMeCO]-Ph- -687 Me ] L H 3- [(MeO)NMeCO]-Ph- -688 Me ] ί H 4- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2- -689 Me ] L H 3- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2- -690 Me ] L H 4- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]- Ph
2 2- -691 Me ] ί H 3- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]- Ph
2 2- -692 Me 1 H 4- (Aze- CO)- Ph
- -693 Me 1 H 3- (Aze- CO)- Ph
- -694 Me 1 H 4- (Aze- CO- CH )-Ph
2
- -695 Me 1 H 3- (Aze-CO-CH )-Ph
2
- -696 Me 1 H 4- [Aze- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -697 Me 1 H 3- [Aze- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -698 Me 1 H 4- [(3- HO- 1- Aze)- CO]- Ph- -699 Me 1 H 3- [(3-HO- 1- Aze)- CO]- Ph- -700 Me 1 H 4- [(3- HO- Aze)- CO- CH ]- Ph
- -701 Me 1 H 3- -[(3- HO- Aze)- CO- CH ]- Ph
2- -702 Me 1 H 4- -[(3— HO— Aze)— CO— (CH ) ]— Ph
2 2- -703 Me 1 H 3- -[(3- HO- Aze)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -704 Me 1 H 4- - (Pyrld- CO)- Ph
- -705 Me I H 3- -(Pyrld- CO)- Ph
- -706 Me I H 4- -(Pyrld— CO— CH )— Ph
2
- -707 Me I H 3- -(Pyrld- CO- CH )- Ph
2
- -708 Me I H 4- -[Pyrld- CO-(CH ) ]- Ph
2 2
- -709 Me . L H 3- -[Pyrld- CO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -710 Me ; L H 4- -(Pipo- CO)- Ph
- -711 Me : L H 3- -(Pipo- CO)- Ph
- -712 Me ] L H 4- -(Pipo— CO— CH )-Ph
2
- -713 Me ] L H 3- -(Pipo— CO— CH )-Ph
2
- -714 Me ] ί H 4- -[Pipo- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -715 Me ] L H 3- -[Pipo- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -716 Me ] L H 4- -[(4- Me- Pipra)- CO]- Ph- -717 Me ] ί H 3- -[(4-Me-Pipra)-CO]-Ph- -718 Me ] [ H 4- -[(4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2- -719 Me ] L H 3- -[(4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2- -720 Me ] L H 4- -[(4- Me- Pipra)-CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -721 Me 1 H 3- -[(4- Me- Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -722 Me 1 H 4- (Mor- CO)- Ph
- -723 Me 1 H 3- (Mor- CO)- Ph
- -724 Me 1 H 4- (Mor-CO-CH ) - Ph
2
- -725 Me 1 H 3- (Mor-CO-CH ) - Ph
2
- -726 Me 1 H 4- [Mor- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -727 Me 1 H 3- [Mor- CO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -728 Me 1 H 3- Me N-Ph
- -729 Me ] L H 4- - (Me N-CH )-Ph
2 2- -730 Me ] L H 3- -(Me N-CH )-Ph
2 2- -731 Me ] L H 4- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 2- -732 Me ] L H 3- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 2- -733 Me ] L H 4- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 3- -734 Me ] L H 3- -[Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 3- -735 Me ] L H 4- - Mor- Ph
- -736 Me ] L H 3- - Mor- Ph
- -737 Me ] L H 4- - (Mor- CH )-Ph
2- -738 Me ] L H 3- - (Mor- CH )-Ph
2- -739 Me ] L H 4- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 2- -740 Me ] L H 3- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 2- -741 Me ] L H 4- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3- -742 Me ] L H 3- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3- -743 Me ] L H 4- - Pipo- Ph
- -744 Me ] L H 3- - Pipo- Ph
- -745 Me ] L H 4- - (Pipo— CH )-Ph
2- -746 Me ] L H 3- - (Pipo— CH )-Ph
2- -747 Me ] L H 4- - [Pipo— (CH ) ]-Ph
2 2- -748 Me ] L H 3- - [Pipo— (CH ) ]-Ph
2 2- -749 Me ] L H 4- - [Pipo— (CH ) ]-Ph
2 3- -750 Me ] L H 3- - [Pipo— (CH ) ]-Ph
2 3- -751 Me ] L H 4- - HO- Ph
- -752 Me ] L H 3- - HO- Ph
- -753 Me ] L H 4- - (HO— CH )-Ph
2- -754 Me ] L H 3- - (HO— CH )-Ph
2- -755 Me ] L H 4- - [HO- (CH ) ]-Ph
2 2- -756 Me ] L H 3- - [HO- (CH ) ]-Ph
- -757 Me ] L H 4- [HO-(CH ) ]-Ph
2 3
- -758 Me ] L H 3- [HO- (CH ) ]-Ph
2 3
- -759 Me ] L H 4- [MeCH(OH)]-Ph- -760 Me ] L H 3- [MeCH(OH)]-Ph- -761 Me ] L H 4- [MeCH(OH)-CH ]— Ph
2- -762 Me ] L H 3- [MeCH(OH)-CH ]— Ph
2- -763 Me ] L H 4- [MeCH(OH)— (CH ) ]— Ph
2 2- -764 Me ] L H 3- [MeCH(OH)— (CH ) ]— Ph
2 2- -765 Me ] L H 3- CN- Ph
- -766 Me ] L H 4- (CN- CH )-Ph
2
- -767 Me ] L H 3- (CN- CH )-Ph
2
- -768 Me ] L H 4- [CN- (CH ) ]-Ph
2 2
- -769 Me ] L H 3- [CN- (CH ) ]-Ph
2 2
- -770 Me ] L H 3- Ac- Ph
- -771 Me ] L H 4- (Ac- CH )-Ph
2
- -772 Me ] L H 3- (Ac- CH )-Ph
2
- -773 Me ] L H 4- [Ac- (CH ) ]-Ph
2 2
- -774 Me ] L H 3- [Ac- (CH ) ]-Ph
2 2
- -775 Me ] L H 4- (CF CO)- Ph
3
- -776 Me ] L H 4- (EtCO)- Ph
- -777 Me ] L H 3- (EtCO)- Ph
- -778 Me ] L H 4- (EtCO- CH )-Ph
2
- -779 Me ] L H 3- (EtCO- CH )-Ph
2
- -780 Me ] L H 4- [EtCO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -781 Me ] L H 3- [EtCO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -782 Me ] L H 4- (iPrCO)-Ph
- -783 Me ] L H 4- (cBuCO)-Ph
- -784 Me ] L H 4- (cPrCO)-Ph
χ
(γ ( 2ΐ∞ £υυ0>33-
- -813 Me ] L H 3- [Me(MeO) C— (CH ) ]— Ph
2 2 2- -814 Me ] L H 4- [(EtO) CH]- Ph
2
- -815 Me ] L H 3- [(EtO) CH]- Ph
2
- -816 Me ] L H 4- [(EtO) CH- CH ]-Ph
2 2
- -817 Me ] L H 3- [(EtO) CH- CH ]-Ph
2 2
- -818 Me ] L H 4- [(EtO) CH- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -819 Me ] L H 3- [(EtO) CH- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -820 Me ] L H 4- [Me(EtO) C]-Ph
2
- -821 Me ] L H 3- [Me(EtO) C]-Ph
2
- -822 Me ] L H 4- [Me(EtO) C-CH ]- Ph
2 2
- -823 Me ] L H 3- [Me(EtO) C-CH ]- Ph
2 2
- -824 Me ] L H 4- [Me(EtO) C- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- -825 Me ] L H 3- [Me(EtO) C- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- -826 Me ] L H 4- (2-Dioxo)-Ph
- -827 Me ] L H 3- (2-Dioxo)-Ph
- -828 Me ] L H 4- [(2— Dioxo)— CH ]-Ph
2
- -829 Me ] L H 3- [(2— Dioxo)— CH ]-Ph
2
- -830 Me ] L H 4- [(2- Dioxo)- (CH ) ]-Ph
2 2
- -831 Me ] L H 3- [(2- Dioxo)- (CH ) ]-Ph
2 2
- -832 Me ] L H 4- [2- Me- (2- Dioxo)]- Ph- -833 Me ] L H 3- [2- Me- (2- Dioxo)]- Ph- -834 Me ] L H 4- [2- Me- (2- Dioxo)- CH ]- Ph
2- -835 Me ] L H 3- [2- Me- (2- Dioxo)- CH ]- Ph
2- -836 Me ] L H 4- [2- Me- (2- Dioxo)- (CH ) ]- Ph
2 2- -837 Me ] L H 3- [2- Me- (2- Dioxo)- (CH ) ]- Ph
2 2- -838 Me ] L H 4- (2-Dioxa)-Ph
- -839 Me ] L H 3- (2-Dioxa)-Ph
- -840 Me ] L H 4- [(2- Dioxa)- CH ]- Ph
- -841 Me ] L H 3- -[(2- Dioxa)- CH ]- Ph
2
- -842 Me ] L H 4- -[(2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2
- -843 Me ] L H 3- -[(2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2
- -844 Me ] L H 4- -[2- Me- (2- Dioxa)]- Ph
- -845 Me ] L H 3- -[2- Me- (2- Dioxa)]- Ph
- -846 Me ] L H 4- -[2— Me— (2— Dioxa)— CH ]— Ph
2
- -847 Me ] L H 3- -[2— Me— (2— Dioxa)— CH ]— Ph
2
- -848 Me ] L H 4- -[2- Me- (2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2- -849 Me ] L H 3- -[2- Me- (2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2- -850 Me ] L H 2- -Me- 1— oxo— 5— Ilndn
- -851 Me ] L H 6- -BzOxaz
- -852 Me ] L H 4- -(HO-N=)-7-Chr
- -853 Me ] L H 3- -Me-6-ΒζΙοχ
- -854 Me ] L H 2- -Me-6-BzOxaz
- -855 Me ] L H 2- -Me-5-BzOxaz
- -856 Me ] L H 2, 3— dihydro— 5— BzFur
- -857 Me ] L H 6- -Qui
- -858 Me ] L H 6- -I qui
- -859 Me ] L H 3- -(HO-N=)-2 , 3— dihydro— 6— BzFur- -860 Me ] L H 2- -Me-6-BzThaz
- -861 Me ] L H 5- -Ind
- -862 Me ] L H 4- -Ac-2-Thaz
- -863 Me ] L H 5- -Ac-2-Thi
- -864 Me ] L H 5- -Ac- 2- Fur
- -865 Me ] L H 5- -Me NCO-2-Py
2
- -866 Me ] L H 5- -(Me NCO-CH )— 2— Py
2 2
- -867 Me ] L H 5- -[Me NCO— (CH ) ]— 2— Py
2 2 2
- -868 Me ] L H 4- -Me NCO-2-Thaz
- -869 Me 1 H 5- Me NCO-2-Thaz
2
- -870 Me 1 H 4— (Me NCO-CH )—2
2 2- -871 Me 1 H 5— (Me NCO-CH )—2
2 2- -872 Me 1 H 2-Thazn
- -873 Me 1 H 2-Oxazn
- -874 H 2 H 4- (MeO- CH )-Ph
2- -875 H 2 H 3- (MeO- CH )-Ph
2- -876 H 2 H 4- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 2- -877 H 2 H 3- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 2- -878 H 2 H 4- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 3- -879 H 2 H 3- [MeO- (CH ) ]-Ph
2 3- -880 H 2 H 4- (EtO- CH )-Ph
2- -881 H 2 H 3- (EtO- CH )-Ph
2- -882 H 2 H 4- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2- -883 H 2 H 3- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2- -884 H 2 H 4- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3- -885 H 2 H 3- [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3- -886 H 2 H 4-cPrO-Ph
- -887 H 2 H 3-cPrO-Ph
- -888 H 2 H 4- (cPrO- CH )-Ph
2- -889 H 2 H 3- (cPrO- CH )-Ph
2- -890 H 2 H 4- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2- -891 H 2 H 3- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2- -892 H 2 H 4- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 3- -893 H 2 H 3- [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 3- -894 H 2 H 4-CHF O-Ph
2
- -895 H 2 H 3-CHF O-Ph
2
- -896 H 2 H 4— (CHF O-CH )-Ph
- -897 H 2 H 3- (CHF O-CH )-Ph
2 2
- -898 H 2 H 4- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -899 H 2 H 3- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -900 H 2 H 4- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 3- -901 H 2 H 3- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 3- -902 H 2 H 3- (H NCO)— Ph
2
- -903 H 2 H 4- (H NCO- CH )-Ph
2 2
- -904 H 2 H 3- (H NCO- CH )-Ph
2 2
- -905 H 2 H 4- [H NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -906 H 2 H 3- [H NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -907 H 2 H 3- (MeNHCO)- Ph- -908 H 2 H 4- (MeNHCO- CH )- Ph
2- -909 H 2 H 3- (MeNHCO- CH )- Ph
2- -910 H 2 H 4- [MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -911 H 2 H 3- [MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- -912 H 2 H 4- (iPrNHCO)- Ph- -913 H 2 H 3- (iPrNHCO)- Ph- -914 H 2 H 4- (iPrNHCO- CH )- Ph
2- -915 H 2 H 3- (iPrNHCO- CH )- Ph
2- -916 H 2 H 4- [iPrNHCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -917 H 2 H 3- [iPrNHCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -918 H 2 H 4- (EtNMeCO)- Ph- -919 H 2 H 3- (EtNMeCO)- Ph- -920 H 2 H 4- (EtNMeCO- CH )- Ph
2- -921 H 2 H 3- (EtNMeCO- CH )- Ph
2- -922 H 2 H 4- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -923 H 2 H 3- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -924 H 2 H 3- (Me NCO)— Ph
- -925 H 2 H 4- (Me NCO-CH )— Ph
2 2
- -926 H 2 H 3- (Me NCO-CH )— Ph
2 2
- -927 H 2 H 4- [Me NCO— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- -928 H 2 H 3- [Me NCO— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- -929 H 2 H 3- (Et NCO)— Ph
2
- -930 H 2 H 4- (Et NCO-CH )-Ph
2 2
- -931 H 2 H 3- (Et NCO-CH )-Ph
2 2
- -932 H 2 H 4- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -933 H 2 H 3- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -934 H 2 H 4- [(MeO)NMeCO]-Ph
- -935 H 2 H 3- [(MeO)NMeCO]-Ph
- -936 H 2 H 4- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2
- -937 H 2 H 3- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2
- -938 H 2 H 4- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]— Ph
2 2- -939 H 2 H 3- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]— Ph
2 2- -940 H 2 H 4- (Aze- CO)- Ph
- -941 H 2 H 3- (Aze- CO)- Ph
- -942 H 2 H 4- (Aze— CO— CH )-Ph
2
- -943 H 2 H 3- (Aze— CO— CH )-Ph
2
- -944 H 2 H 4- [Aze— CO— (CH ) ]-Ph
2 2
- -945 H 2 H 3- [Aze— CO— (CH ) ]-Ph
2 2
- -946 H 2 H 4- [(3- HO- 1- Aze)- CO]- Ph- -947 H 2 H 3- [(3- HO- 1- Aze)- CO]- Ph- -948 H 2 H 4- [(3- HO- Aze)- CO- CH ]- Ph
2- -949 H 2 H 3- [(3- HO- Aze)- CO- CH ]- Ph
2- -950 H 2 H 4- [(3- HO- Aze)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -951 H 2 H 3- [(3- HO- Aze)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -952 H 2 H 4- (Pyrld-CO)-Ph
- -953 H 2 H 3- (Pyrld-CO)-Ph
- -954 H 2 H 4- (Pyrld— CO— CH )— Ph
2
- -955 H 2 H 3- (Pyrld— CO— CH )— Ph
2
- -956 H 2 H 4- [Pyrld- CO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -957 H 2 H 3- [Pyrld- CO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -958 H 2 H 4- (Pipo-CO)-Ph
- -959 H 2 H 3- (Pipo-CO)-Ph
- -960 H 2 H 4- (Pipo-CO-CH )-Ph
2
- -961 H 2 H 3- (Pipo-CO-CH )-Ph
2
- -962 H 2 H 4- [Pipo- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -963 H 2 H 3- [Pipo- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -964 H 2 H 4- [(4— Me— Pipra)— CO]— Ph- -965 H 2 H 3- [(4— Me— Pipra)— CO]— Ph- -966 H 2 H 4- [(4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2- -967 H 2 H 3- [(4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2- -968 H 2 H 4- [(4- Me- Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -969 H 2 H 3- [(4- Me- Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -970 H 2 H 4- (Mor-CO)-Ph
- -971 H 2 H 3- (Mor-CO)-Ph
- -972 H 2 H 4- (Mor-CO-CH )-Ph
2
- -973 H 2 H 3- (Mor-CO-CH )-Ph
2
- -974 H 2 H 4- [Mor— CO— (CH ) ]-Ph
2 2
- -975 H 2 H 3- [Mor— CO— (CH ) ]-Ph
2 2
- -976 H 2 H 3- Me N-Ph
2
- -977 H 2 H 4- (Me N-CH )-Ph
2 2
- -978 H 2 H 3- (Me N-CH )-Ph
2 2
- -979 H 2 H 4- [Me N— (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -980 H 2 H 3- [Me N- (CH ) ]-Ph
-981 H 2 H 4— [Me N— (CH ) ]— Ph
2 2 3-982 H 2 H 3— [Me N— (CH ) ]— Ph
2 2 3-983 H 2 H 4- Mor- Ph
-984 H 2 H 3- Mor- Ph
-985 H 2 H 4- (Mor- CH )-Ph
2-986 H 2 H 3- (Mor- CH )-Ph
2-987 H 2 H 4- [Mor- (CH ) ]-Ph
2 2-988 H 2 H 3- [Mor- (CH ) ]-Ph
2 2-989 H 2 H 4- [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3-990 H 2 H 3- [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3-991 H 2 H 4- Pipo- Ph
-992 H 2 H 3- Pipo- Ph
-993 H 2 H 4- (Pipo- CH )-Ph
2-994 H 2 H 3— (Pipo— CH )-Ph
2-995 H 2 H 4— [Pipo— (CH ) ]— Ph
2 2-996 H 2 H 3- [Pipo- (CH ) ]-Ph
2 2-997 H 2 H 4— [Pipo— (CH ) ]— Ph
2 3-998 H 2 H 3- [Pipo- (CH ) ]-Ph
2 3-999 H 2 H 4- HO- Ph
-1000 H 2 H 3- HO- Ph
-1001 H 2 H 4— (HO— CH )-Ph
2-1002 H 2 H 3— (HO— CH )-Ph
2-1003 H 2 H 4— [HO— (CH ) ]-Ph
2 2-1004 H 2 H 3- [HO- (CH ) ]-Ph
2 2-1005 H 2 H 4— [HO— (CH ) ]-Ph
2 3-1006 H 2 H 3- [HO- (CH ) ]-Ph
2 3-1007 H 2 H 4- [MeCH(OH)]-Ph-1008 H 2 H 3-[MeCH(OH)]-Ph
- 1009 H 2 H 4- - [MeCH(OH)— CH ]— Ph
2- 1010 H 2 H 3- - [MeCH(OH)— CH ]— Ph
2- 1011 H 2 H 4- - [MeCH(OH)— (CH ) ]— Ph
2 2- 1012 H 2 H 3- - [MeCH(OH)— (CH ) ]— Ph
2 2- 1013 H 2 H 3- - CN- Ph
- 1014 H 2 H 4- - (CN- CH )-Ph
2
- 1015 H 2 H 3- - (CN- CH )-Ph
2
- 1016 H 2 H 4- - [CN- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1017 H 2 H 3- - [CN- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1018 H 2 H 3- - Ac- Ph
- 1019 H 2 H 4- - (Ac- CH )-Ph
2
- 1020 H 2 H 3- - (Ac- CH )-Ph
2
- 1021 H 2 H 4- - [Ac- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1022 H 2 H 3- - [Ac- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1023 H 2 H 4- - (CF CO)- Ph
3
- 1024 H 2 H 4- - (EtCO)- Ph
- 1025 H 2 H 3- - (EtCO)- Ph
- 1026 H 2 H 4- - (EtCO- CH )-Ph
2
- 1027 H 2 H 3- - (EtCO- CH )-Ph
2
- 1028 H 2 H 4- - [EtCO- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1029 H 2 H 3- - [EtCO- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1030 H 2 H 4- -(iPrCO)-Ph
- 1031 H 2 H 4- -(cBuCO)-Ph
- 1032 H 2 H 4- -(cPrCO)-Ph
- 1033 H 2 H 4- - (Ph- CO)- Ph
- 1034 H 2 H 4- -Ac- 3- MeO- Ph
- 1035 H 2 H 4- - Ac- 3- OH- Ph
- 1036 H 2 H 4- -Ac-3-Cl-Ph
- 1037 H 2 H 4- [CH C(=N-OH)]-Ph
3
- 1038 H 2 H 3- [CH C(=N-OH)]-Ph
3
- 1039 H 2 H 4- [CH C(=N-OH)-CH ]-Ph
3 2- 1040 H 2 H 3- [CH C(=N-OH)-CH ]-Ph
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3 2 2- 1043 H 2 H 4- [CH C(=N-OMe)]-Ph
3
- 1044 H 2 H 3- [CH C(=N-OMe)]-Ph
3
- 1045 H 2 H 4- [CH C(=N-OMe)-CH ]— Ph
3 2- 1046 H 2 H 3- [CH C(=N-OMe)-CH ]— Ph
3 2- 1047 H 2 H 4- [CH C(=N-OMe)-(CH ) ]— Ph
3 2 2- 1048 H 2 H 3- [CH C(=N-OMe)-(CH ) ]— Ph
3 2 2- 1049 H 2 H 4- (Me NSO )-Ph
2 2
- 1050 H 2 H 4- [(MeO) CH]- Ph
2
- 1051 H 2 H 3- [(MeO) CH]— Ph
2
- 1052 H 2 H 4- [(MeO) CH- CH ]- Ph
2 2
- 1053 H 2 H 3- [(MeO) CH- CH ]- Ph
2 2
- 1054 H 2 H 4- [(MeO) CH- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- 1055 H 2 H 3- [(MeO) CH- (CH ) ]- Ph
2 2 2
- 1056 H 2 H 4- [Me(MeO) C]— Ph
2
- 1057 H 2 H 3- [Me(MeO) C]— Ph
2
- 1058 H 2 H 4- [Me(MeO) C— CH ]— Ph
2 2
- 1059 H 2 H 3- [Me(MeO) C— CH ]— Ph
2 2
- 1060 H 2 H 4- [Me(MeO) C— (CH ) ]— Ph
2 2 2- 1061 H 2 H 3- [Me(MeO) C— (CH ) ]— Ph
2 2 2- 1062 H 2 H 4- [(EtO) CH]- Ph
2
- 1063 H 2 H 3- [(EtO) CH]- Ph
2
- 1064 H 2 H 4- [(EtO) CH- CH ]-Ph
〔 ()〕 £υυΟεΉ Η S90ΐε Η 3-ι-ι
〔 (γ ()u qυυods Η S 990ΐ Η-- 〔 (γ ()〕 qυυΟεdΉ Η S90ΐί Η Ζ:-ιι
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〔(¾〕 £υίε Ηα Ηοχοl-ιι
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〔 ()(¾〕 £υίε Ηα Η S ΐ§ε Ηο-ι---
Η s §ΐε Ηι
- 1093 H 2 H 3- -[2- Me- (2- Dioxa)]- Ph
- 1094 H 2 H 4- -[2— Me— (2— Dioxa)— CH ]— Ph
2
- 1095 H 2 H 3- -[2— Me— (2— Dioxa)— CH ]— Ph
2
- 1096 H 2 H 4- -[2- Me- (2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2- 1097 H 2 H 3- -[2- Me- (2- Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2- 1098 H 2 H 2- - Me— 1— oxo— 5— Ilndn
- 1099 H 2 H 6- -BzOxaz
- -1100 H 2 H 4- -(HO-N=)-7-Chr
- -1101 H 2 H 3- -Me-6-ΒζΙοχ
- 1102 H 2 H 2- -Me-6-BzOxaz
- -1103 H 2 H 2- -Me-5-BzOxaz
- 1104 H 2 H 2, 3— dihydro— 5— BzFur
- 1105 H 2 H 6- -Qui
- 1106 H 2 H 6- -Iqui
- 1107 H 2 H 3- - (HO— N=)— 2,3— dihydro - 6— BzFur- 1108 H 2 H 2- -Me-6-BzThaz
- 1109 H 2 H 5- -Ind
- 1110 H 2 H 4- -Ac-2-Thaz
- -1111 H 2 H 5- -Ac-2-Thi
- -1112 H 2 H 5- -Ac- 2- Fur
- -1113 H 2 H 5- -Me NCO-2-Py
2
- -1114 H 2 H 5- -(Me NCO-CH )— 2— Py
2 2
- -1115 H 2 H 5- -[Me NCO— (CH ) ]— 2— Py
2 2 2
- -1116 H 2 H 4- -Me NCO— 2— Thaz
2
- -1117 H 2 H 5- -Me NCO— 2— Thaz
2
- -1118 H 2 H 4- -(Me NCO-CH )—2— Thaz
2 2
- -1119 H 2 H 5- -(Me NCO-CH )—2— Thaz
2 2
- -1120 H 2 H 2- - Thazn
- -1121 H 2 H 2- Oxazn
- -1122 Me 2 H 4- -(MeO-CH )-Ph
2- -1123 Me 2 H 3- -(MeO-CH )-Ph
2- -1124 Me 2 H 4- _[MeO— (CH ) ]-Ph
2 2- -1125 Me 2 H 3- _[MeO- (CH ) ]- Ph
2 2- -1126 Me 2 H 4- - [MeO- (CH ) ]- Ph
2 3- -1127 Me 2 H 3- - [MeO— (CH ) ]-Ph
2 3- -1128 Me 2 H 4- - (EtO— CH )-Ph
2
- -1129 Me 2 H 3- - (EtO— CH )-Ph
2
- 1130 Me 2 H 4- - [EtO- (CH ) ]-Ph
2 2- 1131 Me 2 H 3- -[EtO- (CH ) ]- Ph
2 2- 1132 Me 2 H 4- - [EtO— (CH ) ]-Ph
2 3- 1133 Me 2 H 3- - [EtO- (CH ) ]-Ph
2 3- 1134 Me 2 H 4- -cPrO-Ph
- 1135 Me 2 H 3- -cPrO-Ph
- 1136 Me 2 H 4- -(cPrO-CH )— Ph
2- 1137 Me 2 H 3- -(cPrO-CH )— Ph
2- -1138 Me 2 H 4- - [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2- -1139 Me 2 H 3- - [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 2- 1140 Me 2 H 4- - [cPrO- (CH ) ]-Ph
2 3- 1141 Me 2 H 3- - [cPrO- (CH ) ]- Ph
2 3- 1142 Me 2 H 4- -CHF O-Ph
2
- 1143 Me 2 H 3- -CHF O-Ph
2
- 1144 Me 2 H 4- -(CHF O-CH )-Ph
2 2- 1145 Me 2 H 3- -(CHF O-CH )-Ph
2 2- 1146 Me 2 H 4- -[CHF O- (CH ) ]- Ph
2 2 2- 1147 Me 2 H 3- -[CHF O- (CH ) ]- Ph
2 2 2- 1148 Me 2 H 4- -[CHF O- (CH ) ]- Ph
- 1149 Me 2 H 3- [CHF 0- (CH ) ]-Ph
2 2 3- 1150 Me 2 H 3- (H NCO)— Ph
2
- 1151 Me 2 H 4- (H NCO— CH )-Ph
2 2
- -1152 Me 2 H 3- (H NCO— CH )-Ph
2 2
- 1153 Me 2 H 4- [H NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2- -1154 Me 2 H 3- [H NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2- 1155 Me 2 H 3- (MeNHCO)- Ph- 1156 Me 2 H 4- (MeNHCO- CH )- Ph
2- -1157 Me 2 H 3- (MeNHCO- CH )- Ph
2- 1158 Me 2 H 4- [MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- 1159 Me 2 H 3- [MeNHCO— (CH ) ]— Ph
2 2- 1160 Me 2 H 4- (iPrNHCO)- Ph- 1161 Me 2 H 3- (iPrNHCO)- Ph- 1162 Me 2 H 4- (iPrNHCO- CH )- Ph
2- 1163 Me 2 H 3- (iPrNHCO- CH )- Ph
2- 1164 Me 2 H 4- [iPrNHCO- (CH ) ]- Ph
2 2- 1165 Me 2 H 3- [iPrNHCO- (CH ) ]- Ph
2 2- 1166 Me 2 H 4- (EtNMeCO)- Ph- 1167 Me 2 H 3- (EtNMeCO)- Ph- 1168 Me 2 H 4- (EtNMeCO— CH )— Ph
2- 1169 Me 2 H 3- (EtNMeCO— CH )— Ph
2- 1170 Me 2 H 4- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- 1171 Me 2 H 3- [EtNMeCO- (CH ) ]- Ph
2 2- -1172 Me 2 H 3- (Me NCO)— Ph
2
- 1173 Me 2 H 4- (Me NCO— CH )— Ph
2 2- -1174 Me 2 H 3- (Me NCO— CH )— Ph
2 2- -1175 Me 2 H 4- [Me NCO— (CH ) ]— Ph
2 2 2- 1176 Me 2 H 3- [Me NCO- (CH ) ]- Ph
- -1177 Me 2 H 3- (Et NCO)-Ph
2
- -1178 Me 2 H 4- (Et NCO-CH )-Ph
2 2
- -1179 Me 2 H 3- (Et NCO-CH )-Ph
2 2
- -1180 Me 2 H 4- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -1181 Me 2 H 3- [Et NCO- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- -1182 Me 2 H 4- [(MeO)NMeCO]-Ph
- -1183 Me 2 H 3- [(MeO)NMeCO]-Ph
- -1184 Me 2 H 4- [(MeO)NMeCO-CH ]— Ph
2
- -1185 Me 2 H 3- [( eO)NMeCO-CH ]— Ph
2
- -1186 Me 2 H 4- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]— Ph
2 2- -1187 Me 2 H 3- [(MeO)NMeCO-(CH ) ]- Ph
2 2- -1188 Me 2 H 4- (Aze- CO)- Ph
- -1189 Me 2 H 3- (Aze-CO)-Ph
- -1190 Me 2 H 4- (Aze— CO— CH )-Ph
2
- -1191 Me 2 H 3- (Aze- CO- CH )-Ph
2
- -1192 Me 2 H 4- [Aze- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1193 Me 2 H 3- [Aze- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1194 Me 2 H 4- [(3- HO - 1- Aze)- CO]- Ph- -1195 Me 2 H 3- [(3- HO - 1- Aze)- CO]- Ph- 1196 Me 2 H 4- [(3— HO - Aze)— CO— CH ]— Ph
2- 1197 Me 2 H 3- [(3- HO - Aze)- CO- CH ]- Ph
2- 1198 Me 2 H 4- [(3- H〇 - Aze)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- 1199 Me 2 H 3- [(3- HO- Aze)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- 1200 Me 2 H 4- (Pyrld-CO)-Ph
- 1201 Me 2 H 3- (Pyrld-CO)-Ph
- 1202 Me 2 H 4- (Pyrld-CO-CH )— Ph
2
- 1203 Me 2 H 3- (Pyrld-CO-CH )- Ph
2
- 1204 Me 2 H 4- [Pyrld- CO- (CH ) ]- Ph
- -1205 Me 2 H 3- - [Pyrld- CO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -1206 Me 2 H 4- -(Pipo- CO)- Ph
- -1207 Me 2 H 3- -(Pipo— CO)— Ph
- -1208 Me 2 H 4- -(Pipo— CO— CH )-Ph
2
- -1209 Me 2 H 3- -(Pipo— CO— CH )-Ph
2
- -1210 Me 2 H 4- - [Pipo- CO-(CH ) ]- Ph
2 2
- -1211 Me 2 H 3- -[Pipo- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1212 Me 2 H 4- _[(4— Me— Pipra)— CO]— Ph- -1213 Me 2 H 3- _[(4-Me- Pipra)- CO]- Ph- -1214 Me 2 H 4- -[(4- Me - Pipra)- CO- CH ]- Ph
2- -1215 Me 2 H 3- -[(4— Me— Pipra)— CO— CH ]— Ph
2- -1216 Me 2 H 4- -[(4- Me- Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -1217 Me 2 H 3- -[(4- Me - Pipra)- CO- (CH ) ]- Ph
2 2- -1218 Me 2 H 4- - (Mor— CO)— Ph
- -1219 Me 2 H 3- - (Mor- CO)- Ph
- 1220 Me 2 H 4- - (Mor— CO— CH )— Ph
2
- -1221 Me 2 H 3- - (Mor- CO- CH )-Ph
2
- -1222 Me 2 H 4- - [Mor- CO- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1223 Me 2 H 3- - [Mor- CO- (CH ) ]- Ph
2 2
- 1224 Me 2 H 3- -Me N-Ph
2
- 1225 Me 2 H 4- -(Me N-CH )-Ph
2 2
- 1226 Me 2 H 3- -(Me N-CH )-Ph
2 2
- 1227 Me 2 H 4- -[Me N- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- 1228 Me 2 H 3- -[Me N- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- 1229 Me 2 H 4- -[Me N- (CH ) ]-Ph
2 2 3
- 1230 Me 2 H 3- -[Me N-(CH ) ]- Ph
2 2 3
- 1231 Me 2 H 4- - Mor- Ph
- 1232 Me 2 H 3- - Mor— Ph
- -1233 Me 2 H 4- -(Mor-CH )-Ph
2
- -1234 Me 2 H 3- -(Mor-CH )-Ph
2
- -1235 Me 2 H 4- _[Mor- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1236 Me 2 H 3- _[Mor- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1237 Me 2 H 4- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3
- -1238 Me 2 H 3- - [Mor- (CH ) ]-Ph
2 3
- -1239 Me 2 H 4- - Pipo- Ph
- -1240 Me 2 H 3- - Pipo- Ph
- -1241 Me 2 H 4- - (Pipo- CH )- Ph
2
- -1242 Me 2 H 3- - (Pipo- CH )-Ph
2
- -1243 Me 2 H 4- - [Pipo- (CH ) ]- Ph
2 2
- -1244 Me 2 H 3- - [Pipo- (CH ) ]- Ph
2 2
- -1245 Me 2 H 4- - [Pipo- (CH ) ]- Ph
2 3
- -1246 Me 2 H 3- - [Pipo- (CH ) ]- Ph
2 3
- -1247 Me 2 H 4- - HO- Ph
- -1248 Me 2 H 3- - HO- Ph
- 1249 Me 2 H 4- - (HO- CH )-Ph
2
- 1250 Me 2 H 3- - (HO- CH )-Ph
2
- -1251 Me 2 H 4- -[HO- (CH ) ]- Ph
2 2
- 1252 Me 2 H 3- -[HO- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1253 Me 2 H 4- -[HO- (CH ) ]-Ph
2 3
- 1254 Me 2 H 3- -[HO- (CH ) ]-Ph
2 3
- 1255 Me 2 H 4- -[MeCH(OH)]-Ph- 1256 Me 2 H 3- -[ eCH(OH)]-Ph- 1257 Me 2 H 4- [MeCH(OH)-CH ]- Ph
2- 1258 Me 2 H 3- [MeCH(OH)-CH ]- Ph
2- 1259 Me 2 H 4- [MeCH(OH)- (CH ) ]- Ph
2 2- 1260 Me 2 H 3- [MeCH(OH)- (CH ) ]- Ph
- -1261 Me 2 H 3- -CN-Ph
- -1262 Me 2 H 4- -(CN-CH )-Ph
2
- -1263 Me 2 H 3- -(CN-CH )-Ph
2
- -1264 Me 2 H 4- _[CN- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1265 Me 2 H 3- -[CN- (CH ) ]- Ph
2 2
- -1266 Me 2 H 3- - Ac- Ph
- -1267 Me 2 H 4- - (Ac— CH )-Ph
2
- -1268 Me 2 H 3- - (Ac— CH )-Ph
2
- -1269 Me 2 H 4- - [Ac- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1270 Me 2 H 3- - [Ac- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1271 Me 2 H 4- -(CF CO)- Ph
3
- -1272 Me 2 H 4- - (EtCO)- Ph
- -1273 Me 2 H 3- - (EtCO)- Ph
- -1274 Me 2 H 4- - (EtCO— CH )-Ph
2
- -1275 Me 2 H 3- - (EtCO— CH )-Ph
2
- 1276 Me 2 H 4- - [EtCO- (CH ) ]- Ph
2 2
- -1277 Me 2 H 3- - [EtCO— (CH ) ]-Ph
2 2
- 1278 Me 2 H 4- -(iPrCO)-Ph
- 1279 Me 2 H 4- -(cBuCO)-Ph
- 1280 Me 2 H 4- -(cPrCO)-Ph
- 1281 Me 2 H 4- - (Ph- CO)- Ph
- 1282 Me 2 H 4- -Ac-3-MeO-Ph
- 1283 Me 2 H 4- -Ac-3-OH-Ph
- 1284 Me 2 H 4- -Ac- 3- C卜 Ph
- 1285 Me 2 H 4- -[CH C(=N-OH)]-Ph
3
- 1286 Me 2 H 3- -[CH C(=N-OH)]-Ph
3
- 1287 Me 2 H 4- -[CH C(=N-OH)-CH ]-Ph
3 2- 1288 Me 2 H 3- -[CH C(=N-OH)-CH ]-Ph
- 1289 Me 2 H 4- [CH C(=N-OH)-(CH ) ]-Ph
3 2 2- 1290 Me 2 H 3- [CH C(=N-OH)-(CH ) ]-Ph
3 2 2- 1291 Me 2 H 4- [CH C(=N-OMe)]-Ph
3
- 1292 Me 2 H 3- [CH C(=N-OMe)]-Ph
3
- 1293 Me 2 H 4- [CH C(=N-OMe)-CH ]- Ph
3 2- 1294 Me 2 H 3- [CH C(=N-OMe)-CH ]- Ph
3 2- 1295 Me 2 H 4- [CH C(=N-OMe)-(CH ) ]- Ph
3 2 2- 1296 Me 2 H 3- [CH C(=N-OMe)-(CH ) ]- Ph
3 2 2- 1297 Me 2 H 4- (Me NSO )-Ph
2 2
- 1298 Me 2 H 4- [(MeO) CH]- Ph
2
- 1299 Me 2 H 3- [(MeO) CH]— Ph
2
- 1300 Me 2 H 4- [(MeO) CH— CH ]— Ph
2 2
- 1301 Me 2 H 3- [(MeO) CH— CH ]— Ph
2 2
- 1302 Me 2 H 4- [(MeO) CH— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- 1303 Me 2 H 3- [(MeO) CH— (CH ) ]— Ph
2 2 2
- 1304 Me 2 H 4- [Me(MeO) C]— Ph
2
- 1305 Me 2 H 3- [Me(MeO) C]— Ph
2
- 1306 Me 2 H 4- [Me(MeO) C— CH ]— Ph
2 2
- 1307 Me 2 H 3- [Me(MeO) C— CH ]— Ph
2 2
- 1308 Me 2 H 4- [Me(MeO) C— (CH ) ]— Ph
2 2 2- 1309 Me 2 H 3- [Me(MeO) C— (CH ) ]— Ph
2 2 2- 1310 Me 2 H 4- [(EtO) CH]- Ph
2
- 1311 Me 2 H 3- [(EtO) CH]- Ph
2
- 1312 Me 2 H 4- [(EtO) CH- CH ]-Ph
2 2
- 1313 Me 2 H 3- [(EtO) CH- CH ]-Ph
2 2
- 1314 Me 2 H 4- [(EtO) CH- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- 1315 Me 2 H 3- [(EtO) CH- (CH ) ]-Ph
2 2 2
- 1316 Me 2 H 4- [Me(EtO) C]-Ph
- 1317 Me 2 H 3 'Me(EtO) C]-Ph
2
- 1318 Me 2 H 4 'Me(EtO) C-CH ]— Ph
2 2
- 1319 Me 2 H 3 'Me(EtO) C-CH ]— Ph
2 2
- 1320 Me 2 H 4 'Me(EtO) C-(CH ) ]— Ph
2 2 2
- 1321 Me 2 H 3 ; Me(EtO) C-(CH ) ]- Ph- -1322 Me 2 H 4 2- Dioxo)- Ph
- 1323 Me 2 H 3 2- Dioxo)- Ph
- -1324 Me 2 H 4 (2 -Dioxo)-CH ]-Ph
2
- 1325 Me 2 H 3 (2 -Dioxo)— CH ]-Ph
2
- 1326 Me 2 H 4 (2 -Dioxo)- (CH ) ]-Ph
2 2
- -1327 Me 2 H 3 (2 -Dioxo)- (CH ) ]-Ph
2 2
- 1328 Me 2 H 4 2- Me- (2- Dioxo)]- Ph- 1329 Me 2 H 3 2- Me- (2- Dioxo)]- Ph- 1330 Me 2 H 4 2- Me— (2— Dioxo)— CH ]- -Ph
2- 1331 Me 2 H 3 2- Me— (2— Dioxo)— CH ]- -Ph
2- 1332 Me 2 H 4 2- Me- (2- Dioxo)- (CH ) ]- Ph
2 2- 1333 Me 2 H 3 2- Me- (2- Dioxo)- (CH ) ]- Ph
2 2- 1334 Me 2 H 4 2- Dioxa)-Ph
- 1335 Me 2 H 3 2- Dioxa)-Ph
- 1336 Me 2 H 4 (2 - Dioxa)— CH ]— Ph
2
- 1337 Me 2 H 3 (2 -Dioxa)— CH ]— Ph
2
- 1338 Me 2 H 4 (2 -Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2
- 1339 Me 2 H 3 (2 -Dioxa)- (CH ) ]- Ph
2 2
- 1340 Me 2 H 4 2- Me— (2— Dioxa)]— Ph- 1341 Me 2 H 3 2- Me— (2— Dioxa)]— Ph- -1342 Me 2 H 4 2- Me— (2— Dioxa)— CH ]- -Ph
2- 1343 Me 2 H 3 2- Me— (2— Dioxa)— CH ]- -Ph
2- -1344 Me 2 H 4 2- Me— (2— Dioxa)— (CH ) ]— Ph
- 1345 Me 2 H 3-[2-Me-(2-Dioxa)-(CH ) ]— Ph
2 2
- 1346 Me 2 H 2 - Me - 1 - oxo - 5 - Ilndn
- 1347 Me 2 H BzOxaz
- 1348 Me 2 H 4-(HO-N=)-7-Chr
- 1349 Me 2 H 3-Me- 6- Bzlox
- 1350 Me 2 H 2-Me- 6- BzOxaz
- -1351 Me 2 H 2- Me- 5- BzOxaz
- 1352 Me 2 H , «3— dihydro— 5— BzFur
- -1353 Me 2 H 6- Qui
- 1354 Me 2 H 6 - Iqui
- -1355 Me 2 H 3-(HO-N=)-2, 3- dihydro - 6- BzFur
- 1356 Me 2 H 2-Me- 6- BzThaz
- 1357 Me 2 H 5-Ind
- 1358 Me 2 H 4- Ac- 2- Thaz
- 1359 Me 2 H 5- Ac- 2- Thi
- 1360 Me 2 H 5- Ac- 2- Fur
- 1361 Me 2 H 5— Me NCO-2-Py
2
- 1362 Me 2 H 5— (Me NCO-CH )— 2— Py
2 2
- -1363 Me 2 H 5— [Me NCO-(CH ) ]— 2— Py
2 2 2
- -1364 Me 2 H 4— Me NCO-2-Thaz
2
- -1365 Me 2 H 5— Me NCO-2-Thaz
2
- 1366 Me 2 H 4— (Me NCO-CH )—2— Thaz
2 2
- -1367 Me 2 H 5— (Me NCO-CH )—2— Thaz
2 2
- -1368 Me 2 H 2-Thazn
- -1369 Me 2 H 2— Oxazn 上記例示化合物表 1乃至表 3において好適な化合物は、例示化合物番号 1 7、 1 — 16、 1— 17、 1— 20、 1— 21、 1— 22、 1— 23、 1— 27、 1— 28、 1— 29、 1— 36、
1— 39、 1—40、 1—44、 1— 68、 1— 95、 1— 96、 1— 97、 1— 99、 1— 100、 1—1
01、 1— 102、 1— 105、 1— 109、 1— 112、 1— 115、 1— 118、 1— 123、 1— 133 、 1— 139、 1— 140、 1— 141、 1— 143、 1— 144、 1— 146、 1— 149、 1— 152、 1
— 155、 1— 156、 1— 157、 1— 164、 1— 173、 1— 181、 1— 182、 1— 183、 1—1 90、 1— 229、 2— 33、 2—102、 3— 22、 3— 30、 3— 86、 3— 87、 3— 88、 3— 89、 3— 97、 3— 98、 3— 99、 3— 100、 3— 104、 3— 105、 3— 106、 3— 107、 3— 110 、 3— 111、 3— 112、 3— 116、 3— 117、 3— 123、 3— 124、 3— 125、 3— 127、 3
— 131、 3— 132、 3— 136、 3— 138、 3— 139、 3— 140、 3— 142、 3— 143、 3—1 61、 3— 182、 3—429、 3—430、 3—431、 3—432、 3— 876、 3— 886、 3— 894 、 3— 912、 3— 918、 3— 924、 3— 925、 3— 927、 3— 934、 3— 940、 3— 946、 3
— 952、 3— 970、 3— 979、 3— 1003、 3— 1004、 3— 1005、 3— 1007、 3— 101 8、 3— 1019、 3— 1023、 3— 1030、 3— 1031、 3— 1032、 3— 1034、 3— 1035、 3— 1037、 3— 1043、 3— 1082、 3— 1098、 3— 1099、 3— 1100、 3— 1101、 3
— 1102、 3— 1103、 3— 1104、 3— 1105、 3— 1107、 3— 1108、 3— 1109、 3— 1110、 3— 1111、 3— 1112、 3— 1113、 3— 1116、 3— 1117、 3— 1118及び 3— 1120のィ匕合物であり、
更に好適な化合物は、例示化合物番号 1 17、 1 21、 1 22、 1 28、 1 29、 1— 68、 1— 99、 1— 101、 1— 102、 1— 105、 1— 109、 1— 112、 1— 115、 1— 12 3、 1— 143、 1— 144、 1— 146、 1— 152、 1— 155、 1— 157、 1— 164、 1— 229、 3— 30、 3— 86、 3— 87、 3— 88、 3— 99、 3— 100、 3— 104、 3— 106、 3— 107、 3
— 111、 3— 116、 3— 124、 3— 127、 3— 136、 3— 142、 3— 143、 3— 161、 3—1 82、 3—429、 3—430、 3— 876、 3— 924、 3— 925、 3— 927、 3— 934、 3— 940 、 3— 952、 3— 970、 3— 979、 3— 1003、 3— 1004、 3— 1005、 3— 1007、 3—1 018、 3— 1019、 3— 1031、 3— 1034、 3— 1035、 3— 1037、 3— 1043、 3— 108
2、 3— 1098、 3— 1099、 3— 1100、 3— 1101、 3— 1102、 3— 1104、 3— 1110、 3— 1111、 3— 1113、 3— 1116及び 3— 1117のィ匕合物である。
これらのうち、特に好適な化合物は、
• 3 -アミノー 4— [ (3S)— 3 (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b
]ピリジン 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 21) ,
• 3 -ァミノ— 4— [ (3S)—3 - (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル] - 6 メチルチ エノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 1— 68)、
• 3 ァミノ 4一 [3—(2 ヒドロキシエトキシ)プロピノレ]ピぺリジン 1 イノレ}チェ ノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 101)、
•3 アミノー 4— { (3S)— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }チェ ノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩 (例示化合物番号 1—112)、
• 3 アミノー 4— { (3S)— 3— [ (3 メトキシプロボキシ)メチル]ピぺリジン一 1 ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 115)、
• 3 -ァミノ 4— (3— { [2 (ジメチルァミノ) - 2-ォキソエトキシ]メチル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 1 155 )、
•3 アミノー 4— (3-{3-[2- (ジメチルァミノ) 2—ォキソエトキシ]プロピル }ピペリ ジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 1 57)、
• 4 [4一(4 ァセチルフエ-ル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル] 3 アミノチエノ [ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 99) ,
• 3 ァミノ— 4— [4— (4 プロピオ-ルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン— 1 ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキシアミド(例示化合物番号 3— 100)、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (ジメチルァミノ)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 104) ,
• 3 アミノー 4一(4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼ パン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 107)、
• 4— [4— (5—ァセチルビリジン— 2—ィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—3— アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン― 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 142)、
•3 アミノー 4— (4— {4 [(ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}—1, 4 ジァゼパ ンー1 ィル)ー6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合
物番号 3— 182)、
• 3 ァミノ 4 {4 [4一(2—メトキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1ーィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 876)、
•3 アミノー 4一 (4— {4 [2 (ジメチルァミノ)一 2—ォキソェチル]フエ-ル}一 1, 4 -ジァゼパン 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド(例示化合 物番号 3— 925)、
•3 アミノー 4 (4- {4- [3- (ジメチルァミノ) 3 ォキソプロピル]フエ-ル} 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化 合物番号 3— 927)、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (ァゼチジン― 1—ィルカルボ-ル)フエ-ル] 1 , 4 ジ ァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 3— 940)、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4 (モルホリン一 4 ィルカルボ-ル)フエ-ル] 1 , 4 ジ ァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド、
• 3 ァミノー4ー(4 {4 [2 (ジメチルァミノ)ェチル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼ パン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 979) ,
•3 アミノー 4— {4— [4— (2—ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 1003)、 •3 アミノー 4— {4— [3— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 1004)、 •3 アミノー 4— {4— [4— (3 ヒドロキシプロピル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1 ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 1005)、
• 3 -ァミノ 4— {4— [4— (1—ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン一 1 ーィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 1007)、
• 3 ァミノ 4 {4 [4一(2 ォキソプロピノレ)フエ-ノレ 1, 4 ジァゼパン 1ーィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 1019)、
• 3 -ァミノ 4— (4— {4— [(IE)— N ヒドロキシェタンイミドイル]フエ-ル } 1 , 4
ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物 番号 3— 1037)、
• 3 ァミノ一 4— (4— {4— [(2 メチル 1, 3 ジォキソラン一 2 -ィル)メチル]フエ- ル}— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例 示化合物番号 3— 1082)、
• 3 -ァミノ 4— [4— (2—メチル 1 ォキソ 2, 3 ジヒドロ 1H イソインドール 5—ィル )ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力ノレボキ サミド (例示化合物番号 3— 1098)、
•3 ァミノ一 4— [4— (1, 3 ベンゾキサゾール 6—ィル) 1, 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 1099)、 •3 ァミノ一 4— {4— [(4E)—4— (ヒドロキシィミノ) - 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン 7—ィル ]ー1, 4 ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力ノレボキ サミド (例示化合物番号 3 - 1100) ,
• 4一 [4一 (4一ァセチルー丄, 3一チアゾールー 2ーィル)一 1, 4一ジァゼパンー1一 ィル] 3 アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 1110)、
• 4— [4— (5 ァセチノレチォフェン一 2—ィノレ) 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル] - 3 -アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 1111)、 及び
•3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル] 1, 3 チアゾール 2— ィル }— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド( 例示化合物番号 3— 1116)
である。
[発明の実施の形態]
本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法によって製造すること ができる。
く A >
一般式 (I)において、 R1が水素原子であり、 R2が RaNH―、 Ra (Rb) N 又は
[0054] [化 8]
R
[0055] を有する基である化合物は、 A法に従って製造することができる。
[0056] [化 9]
[0057] [式中、 R2'は、 R2の定義における RaNH- Ra(Rb) N 又は [0058] [化 10]
[0059] を有する基を示し、
R7は、メチル又はェチルを示し、
R8及び R9は、それぞれ、 C— Cアルキル基 (好適には、メチル、ェチル又はイソプロ
1 6
ピル、特に好適には、メチル)又はそれらが結合している窒素原子を含めて硫黄原子
、酸素原子及び/若しくは窒素原子を 1乃至 2個含む 4乃至 7員へテロシクリル基 (好 適には、ピロリジ -ル、ピペリジル、モルホリニル)を示し、
R1G及び R11は、それぞれ、 C— Cアルキル基 (好適には、メチル、ェチル又はイソプ
1 6
口ピル、特に好適には、メチル)を示し、
Xは、ハロゲン原子 (好適には、塩素原子又は臭素原子、特に好適には、塩素原子) を示す。]
第 1工程は、化合物(1)とアミンィ匕合物(2)とを、不活性溶媒中で反応させ、化合物 (3)を製造する工程であり、 J. Org. Chem, (1962) 27, 2433— 2439に記載され た方法に準じて実施することができる。
[0060] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類; N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、メタノール、エタノール 又は N, N—ジメチルホルムアミドである。
[0061] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、 0°C乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度であ る。
[0062] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、
30分間乃至 96時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。
[0063] 反応終了後、反応液を濾過して得られる析出物、又は溶媒を留去して得られる残
留物を、特に精製することなぐ次の工程 (第 2工程)で使用することができる。また、 不活性溶媒としてアミド類を用いた場合には、反応溶液をそのまま次の工程で使用 することができる。
第 2工程は、化合物(3)と N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール( 4)とを不活性溶媒中で反応させ、アミジン誘導体 (5)を製造する工程である。
[0064] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類; N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、エタノール又は N, N— ジメチルホルムアミドである。
[0065] 反応に用いられる N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール(4)の量 は、好適には、 1当量の化合物(3)に対して、 1乃至 2当量である。
[0066] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、 0°C乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温である。
[0067] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 30分間乃至 96時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間である。
[0068] 反応終了後、反応液を濾過して得られる析出物、又は溶媒を留去して得られる残 留物を、特に精製することなぐ次の工程 (第 3工程)で使用することができる。また、 不活性溶媒としてアミド類を用いた場合には、反応溶液をそのまま次の工程で使用 することができる。
第 3工程は、不活性溶媒中でアミジン誘導体 (5)を処理することによりチォピリドン 誘導体 (6)を製造する工程である。
[0069] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ
パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1 , 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類; N, N ジメチルホル ムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、エタノール又は N, N— ジメチルホルムアミドであり、特に好適には、 N, N ジメチルホルムアミドである。
[0070] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至 120°Cである。
[0071] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 10分間乃至 2時間である。
[0072] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法 (抽出、カラムクロマトグラフィー、濾過 及び濃縮)に従って、反応混合物から採取される。また、不活性溶媒としてアミド類を 用いた場合には、反応溶液をそのまま次の工程 (第 4工程)で使用することができる。 第 4工程は、チォピリドン誘導体 (6)と oc ロアセトアミド (7)とを不活性溶媒中、 塩基の存在下で反応させ、チェノビリジン誘導体 (la)を製造する工程である。
[0073] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2 プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;或いは、 N, N ジメチルホルムアミド N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又 はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、好適には、エタノール又は N, N ジメチノレホノレムアミドである。
[0074] 使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン又は 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0] 7—ゥンデセン (DBU)のような有機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、カリウム tert ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類; 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物 類;或いは、アルカリ金属水酸ィ匕物の水溶液であり得、好適には、 1 , 8 ジァザビシ
クロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン(DBU)、ナトリウムエトキシド又は水酸化ナトリウム水 溶液である。
[0075] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、 0 °C乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度 である。
[0076] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なる力 通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 2時間である。
[0077] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0078] 例えば、反応混合物に水を加えて析出する目的化合物を濾過する;又は、反応混 合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水をカロ え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄 し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得 られる。
[0079] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
第 5工程は、化合物(3)と N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール( 4)とを不活性溶媒中で反応させ、アミジン誘導体 (8)を製造する工程である。
[0080] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類; N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、メチレンクロリド、ク ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロロベンゼン、 m— ジクロロベンゼン、フルォロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルォロメチル ベンゼンのようなハロゲンィ匕炭化水素類であり得、好適には、芳香族炭化水素類で あり、特に好適には、トルエンである。
[0081] 反応に用いられる N, N—ジアルキルホルムアミド ジアルキルァセタール(4)の量 は、好適には、 1当量の化合物(3)に対して、 2乃至 3当量である。
[0082] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、 0°C乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、室温乃至反応混合物の還流温度であ る。
[0083] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、
3分間乃至 6時間であり、好適には、 3分間乃至 2時間である。
[0084] 反応終了後、溶媒を減圧下で留去して得られる残留物を、特に精製することなぐ 次の工程 (第 6工程)で使用することができる。
第 6工程は、アミジン誘導体 (8)をアルカリ性水溶液で処理することによりチォピリド ン誘導体 (6)を製造する工程である。
[0085] 使用されるアルカリ性水溶液は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウム)の水溶液であり得、好適には、水酸 化ナトリウム水溶液である。
[0086] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、反応混合物の還流温度である。
[0087] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、
10分間乃至 2時間であり、好適には、 30分間乃至 1時間である。
[0088] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法 (抽出、カラムクロマトグラフィー、濾過 及び濃縮)に従って、反応混合物から採取される。 一般式(I)において、 R1が C— Cアルキル基であり、 R2が RaNH―、 Ra (Rb) N-
1 6
又は
[0089] [化 11]
[0090] を有する基である化合物は、 B法に従って製造することができる。
[0091] [化 12]
(lb)
[0092] (式中、 R2'、 R8、 R9、 R10, R11,及び Xは、前記と同意義を示し、 R1'は、 R1の定義に おける C— Cアルキル基を示し、 Yは、 CONH又は CNを示す。)
1 6 2
第 7工程は、化合物(9)とアミンィ匕合物(2)とを、不活性溶媒中で反応させ、化合物 (10)を製造する工程であり、第 1工程に記載された方法と同様の方法で実施される 第 8工程は、 Yが CONHである化合物(10)と(N, N—ジアルキル)アルキルアミド
2
ジアルキルァセタール(11)とを不活性溶媒中で反応させ、ピリドン誘導体(12)を 製造する工程であり、 Pharm. Chem. J. (Engl. Transl. ) 25, (1991) , 623— 62 8に記載された方法に準じて実施することができる。
[0093] 使用される不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類;或いは、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N ーメチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類であり得、好適には、アミド類であり、特に好適には、 N, N—ジメチル ホノレムアミドである。
[0094] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度であ る。
[0095] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、
1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 5時間である。
[0096] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0097] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0098] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
第 9工程は、ピリドン誘導体(12)を、塩基の存在下、ハロゲン化剤を用いてハロゲ ン化することにより、クロ口ピリジン誘導体(13)を製造する工程である。
[0099] 不活性溶媒中で反応をおこなう場合、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン又 はキシレンのような芳香族炭化水素類;或いは、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテ ル類が用いられ、好適には、トルエン又はジォキサンが用いられる。
[0100] 使用される塩基は、例えば、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ)ピリジン、 N, N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジェチルァ-リン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノ ナ一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン(DABCO)又は 1, 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン (DBU)のような有機アミン類であり得、特に好
適には、 N, N—ジメチルァニリンである。
[0101] 使用されるハロゲン化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン又はォキシ塩化リンの ような塩化リン類;或いは、塩ィ匕チォ-ルであり得、好適には、五塩化リン、ォキシ塩 ィ匕リン又は塩ィ匕チォニルである。
[0102] 反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基又はハロゲン化剤によって変化するが、通 常、室温乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還 流温度である。
[0103] 反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、ハロゲン化剤又は反応温度によって異な るが、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 8時間である。
[0104] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0105] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0106] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
第 10工程は、クロ口ピリジン誘導体(13)と 2—メルカプトァセトアミド(14)とを、不活 性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、チェノビリジン誘導体 (lb)を製造する工程 である。
[0107] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類;或いは、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチ ルピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、好適には 、アルコール類又はアミド類であり、更に好適には、エタノール又は N, N—ジメチル ホノレムアミドである。
[0108] 使用される塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert— ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;或いは、ァ ルカリ金属水酸ィ匕物類の水溶液であり得、好適には、ナトリウムエトキシド又は水酸ィ匕 ナトリウム水溶液である。
[0109] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、 室温乃至反応混合物の還流温度である。
[0110] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なる力 通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 2時間である。
[0111] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0112] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0113] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
[0114] なお、 2—メルカプトァセトアミド(14)は 2—(ァセチルチオ)ァセトアミドを使用して 反応系内で発生させることもできる。
第 11工程は、 Yが CNである化合物(10)と(N, N—ジアルキル)アルキルアミド ジ アルキルァセタール(11)とを不活性溶媒中で反応させ、ェナミン誘導体(15)を製造 する工程である。
[0115] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール又はエタノールのようなアルコール類 ;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;或いは、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチル ピロリジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類であり得、好適には、ァ ルコール類又は芳香族炭化水素類であり、特に好適には、エタノール、トルエン又は キシレンである。
[0116] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 100°C乃至反応混合物の還流温度で ある。
[0117] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、
1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 8時間である。
[0118] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0119] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0120] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
第 12工程は、ェナミン誘導体(15)を酸で処理して、ピリドン誘導体(12)を製造す る工程である。
[0121] 使用される酸は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸又はポリリン酸などの有機 酸類;或いは塩酸のような無機酸類であり得、好適には、酢酸又はポリリン酸である。
[0122] 反応を不活性溶媒中でおこなう場合、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン又 はキシレンのような芳香族炭化水素類; N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチ ルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン又はへキサメチル ホスホロトリアミドのようなアミド類;メタノール又はエタノールのようなアルコール類;或 いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、特に好適には、水である。
[0123] 反応温度は、原料化合物又は使用される酸によって変化するが、通常、室温乃至 反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度である
[0124] 反応時間は、原料化合物、使用される酸又は反応温度によって異なるが、通常、 1 時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 8時間である。
第 12B工程は、ェナミン誘導体(15)にハロゲン化剤を反応させて、クロ口ピリジン
誘導体(13)を製造する工程である。
[0125] 不活性溶媒中で反応を行う場合、溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類;或いはメ タノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール又はブタノールのようなアルコ ール類が用いられ、好適には、メタノール又はエタノールが用いられる。
[0126] 使用されるハロゲン化剤は、例えば、三塩化リン、五塩化リン又はォキシ塩化リンの ような塩化リン類;塩ィ匕チォニルのような塩化スルホン類;塩ィ匕トリメチルシラン、塩化 t —プチルジメチルシランのようなクロロシラン類;塩ィ匕ォキサリルのような酸クロリド類; 或いは塩酸又は臭化水素酸のような無機酸類であり得、好適には塩ィ匕チォ -ル、塩 化トリメチルシラン又は塩ィ匕ォキサリルである。
[0127] ただし、臭化水素酸を用いた場合には、ブロモピリジン誘導体が得られる。
[0128] 反応温度は、原料化合物、溶媒又はハロゲン化剤によって変化する力 通常、 0°C 乃至反応混合物の還流温度であり、好適には室温乃至反応混合物の還流温度であ る。
[0129] 反応時間は、原料化合物、溶媒又はハロゲン化剤によって異なる力 通常、 10分 間乃至 24時間であり、好適には 30分間乃至 2時間である。
[0130] 反応終了後、必要により、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0131] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶媒で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を除去 すること〖こよって得られる。
[0132] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
第 13工程は、クロ口ピリジン誘導体(13)とチォ尿素又はナトリウムスルフイド (好適 には、チォ尿素)を不活性溶媒中で反応させて、チォピリドン誘導体(16)を製造する 工程である。
[0133] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類;或いは上記溶媒の混 合物であり得、好適には、アルコール類、芳香族炭化水素類又はアルコール類と芳 香族炭化水素類の混合物であり、更に好適には、エタノール、トルエン又はエタノー ルとトルエンの混合物である。
[0134] 反応温度は、原料化合物又は使用される溶媒によって変化するが、通常、室温乃 至反応混合物の還流温度であり、好適には、 50°C乃至反応混合物の還流温度であ る。
[0135] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒又は反応温度によって異なるが、通常、
1時間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。
[0136] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0137] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0138] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
第 14工程は、チォピリドン誘導体(16)と α—ハロアセトアミド (7)とを不活性溶媒 中、塩基の存在下で反応させ、チェノビリジン誘導体 (lb)を製造する工程であり、第
4工程に記載された方法と同様の方法で実施される。
<じ法>
一般式 (I)において、 R2が RaO—である化合物は、 C法に従って製造することがで きる。
[0139] [化 13]
R
(lc)
[0140] (式中、 R1 Ra及び Xは、前記と同意義を示す。 )
第 15工程は、メトキシピリジン誘導体(17)に対して脱メチルイ匕して、化合物(18)を 製造する工程であり、例えば、酢酸溶媒中でメトキシピリジン誘導体(17)と濃塩酸と を還流下で加熱することにより実施することができる。
第 16工程は、(a)化合物(18)とハロゲンィ匕合物(19)とを、不活性溶媒中、塩基の 存在下で反応させて、又は (b)化合物(18)とアルコール誘導体(20)とを用いて光 延反応を行って、 4 アルコキシピリジン誘導体(21)を製造する工程である。
(a) ハロゲンィ匕合物( 19)を用 、る方法 (エーテル化反応)
使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類; N, N ジメチルホル ムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、ジメチルスルホキ シド又はスルホランのようなスルホキシド類;であり得、好適には、エーテル類又はアミ ド類であり、特に好適には、テトラヒドロフラン又は N, N ジメチルァセトアミドである。
[0141] 使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭 酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属 水素化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert ブトキシド又はリ チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;或いは、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類であり得、好適には、 アルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属水素化物類であり、更に好適には、炭酸カリ ゥム又は水素化ナトリウムである。
[0142] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、 0
°c乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、 o°c乃至室温である。
[0143] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なる力 通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間である。
(b) アルコール誘導体 (20)を用いる方法 (光延反応)
反応は、通常、不活性溶媒中でおこなわれ、使用される不活性溶媒は、例えば、ベ ンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;或いは、ジェチルエーテ ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシエタ ンのようなェ一テル類であり得、好適には、トルエン又はテトラヒドロフランである。
[0144] 光延反応に使用される試薬は、例えば、ジェチルァゾジカルボキシレート若しくは ジイソプロピルァゾジカルボキシレートのようなジ(C— Cアルキル)ァゾジカルボキ
1 6
シレート類又は 1, 1 ' (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジンのようなァゾジカルボ-ル類 等のァゾ化合物と、トリフエ-ルホスフィンのようなトリ(C—C ァリール)ホスフィン類
6 10
又はトリ n—ブチルホスフィンのようなトリ(C— Cアルキル)ホスフィン類等のホスフィ
1 6
ン類の組合せであり、更に好適には、ジ(C— Cアルキル)ァゾジカルボキシレート
1 6
類とトリ(C— C ァリール)ホスフィン類の組合せであり、最も好適には、ジェチルァ
6 10
ゾジカルボキシレートとトリフエニルホスフィンの組合せである。
[0145] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は試薬によって変化するが、通常、 0 °C乃至溶媒の還流温度であり、好適には、 0°C乃至室温である。
[0146] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、試薬又は反応温度によって異なるが、 通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24 反応終了後、必要により 、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
[0147] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去
すること〖こよって得られる。
[0148] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
時間である。
第 17工程は、 4 アルコキシピリジン誘導体(21)と 2—メルカプトァセトアミド(14) とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、チェノビリジン誘導体 (Ic)を製造 する工程であり、第 10工程に記載された方法と同様の方法で実施される。
< D >
一般式 (I)において、 R2が RaS である化合物は、 D法に従って製造することができ る。
(22) (24) (ld)
[0150] (式中、 R1 及び Xは、前記と同意義を示す。 )
第 18工程は、ジクロロピリジンィ匕合物(22)とチオールィ匕合物(23)若しくはそのァ ルカリ金属塩 (例えば、ナトリウム塩)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下若しくは非 存在下で反応させて、 4 アルキルチオピリジン誘導体(24)を製造する工程である。
[0151] 使用される不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2 プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう な芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類; N, N ジメチルホル ムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチルピロリ ジノン又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;或いは、ジメチルスルホキ シド又はスルホランのようなスルホキシド類;であり得、好適には、エーテル類又はアミ ド類であり、特に好適には、テトラヒドロフラン又は N, N ジメチルァセトアミドである。
[0152] 使用される塩基は、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム のようなアルカリ金属水素化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;或いは、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物 類であり得、好適には、水素化ナトリウム又は水酸ィ匕ナトリウムである。
[0153] 反応温度は、原料化合物、使用される溶媒又は塩基によって変化するが、通常、 0 °C乃至反応混合物の還流温度であり、好適には、 0°C乃至室温である。
[0154] 反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、塩基又は反応温度によって異なるが、 通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間である。
[0155] 反応終了後、必要により、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される
[0156] 例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除 去した後、水を加え、酢酸ェチル又はトルエンのような水に混和しない有機溶剤で抽 出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。
[0157] 得られたィ匕合物は必要ならば、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離、精製することができる。
[0158] 尚、本工程において、チオール化合物(23)に代えてアルコール誘導体(20)を用 いることにより、化合物(24)に対応する 4 アルコキシピリジン誘導体を製造すること ができる。
第 19工程は、 4 アルキルチオピリジン誘導体(24)と 2 メルカプトァセトアミド(1 4)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、チェノビリジン誘導体 (Id)を製 造する工程であり、第 10工程に記載された方法と同様の方法で実施される。
本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促 進する作用、骨吸収を抑制する作用及び Z又は骨密度を改善する作用を有するの で、医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗 鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに伴 う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成 不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }として有用であり、哺乳 動物(例えば、ヒト、ゥマ、ゥシ又はブタ、好適には、ヒト)若しくは鳥類 (好適には、 -ヮ
トリ、更に好適には雌性-ヮトリ)に投与することができる。その投与形態は、例えば、 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤 又は座剤等による非経口投与であり得、そのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤 、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造さ れる。
[0159] 賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘 導体、トウモロコシデンプン、ノ レイショデンプン、 a—デンプン、デキストリン若しくは カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロー ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセル口 ースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン 等の有機系賦形剤;或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸 アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸 カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤 であり得る。
[0160] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム若しくはゲイ蠟 のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマ ル酸;安息香酸ナトリウム; DL—ロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム 若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸若しくは珪酸水 和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体であり得る。
[0161] 結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤 と同様の化合物であり得る。
[0162] 崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビュルピロリドンのような化学 修飾されたデンプン ·セルロース類であり得る。
[0163] 安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラォキシ安 息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフエ-ルェチルァ
ルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニゥム;フエノール若しくはタレゾール のようなフエエノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸であり得る。
[0164] 矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状 、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、 1日あたり、下 限として 0. OOlmgZkg (好ましくは 0. OlmgZkg)、上限として、 lOOmgZkg (好ま しくは lOmgZkg)を 1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい 。静脈内投与の場合には、成人に対して 1日当たり、下限として 0. OOOlmgZkg (好 ましくは 0. OOlmgZkg)、上限として、 lmgZkg (好ましくは 0. lmgZkg)を 1回ま たは数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
発明の効果
[0165] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促 進する作用、骨吸収を抑制する作用及び Z又は骨密度を改善する作用を有するの で、医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗 鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに伴 う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成 不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0166] 以下に、実施例、製剤例及び試験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例)
(実施例 1) 3—ァミノ一 4— (ジメチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボ キサミド (例示化合物番号 2— 17)
Pharm. Chem. J. (Engl. Transl. ) , 26, (1992) , 870— 874に記載された方 法を参考にして以下の方法で製造した。
(la) (2Z)—2—シァノ— 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2—ェンチオアミド
シァノチオアセトアミド(1. 00g, lOmmol)と N, N—ジメチルァセトアミド ジメチル ァセタール(1. 73g, 13mmol)をァセトニトリル(5mL)に溶解し室温で 1時間攪拌し
た。析出した結晶を濾別し、さらに、ァセトニトリルで結晶を洗浄し、 1. 05g (収率 62 %)の標記化合物を得た。
Mp 155-158。C;
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.27 (3H, s), 3.03 (6H, s), 8.08 (1H, br), 8.83
6
(1H, br).
( lb) 4 (ジメチルァミノ) 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ-ト リル
実施例 1 ( la)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 (ジメチルァミノ)ブター 2 ェンチ オアミド(1. 05g, 6. 2mmol)と N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(2 . 22g, 18. 6mmol)をトルエン(lOmL)に溶解し加熱還流下に 2時間攪拌した。混 合物を減圧下濃縮し得られた残留物を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(10mL)に懸濁し 30分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、 1N塩酸(15mL)を加えた。析出 した固体を濾別し、水とエタノールで洗浄し、 0. 87g (収率 78%)の標記化合物を得 た。
Mp 246-250。C;
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 3.12 (6H, s), 6.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.33
6
(1H, m), 12.40 (1H, br).
( lc) 3 アミノー 4— (ジメチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 実施例 1 ( lb)で製造した 4— (ジメチルァミノ)—2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジ ン— 3—カルボ-トリル(0. 87g)の N, N ジメチルホルムアミド(lOmL)溶液に、 8 N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)と 2 クロロアセトアミド(0. 54g, 5. 8mmol)をカロ え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水(lOOmL)を加え、析出した結晶を濾別 し、さらに、水とエタノールで洗浄し、 0. 79g (収率 54%)の標記化合物を得た。 Mp 208-211。C;
IR (KBr) v 3430, 3296, 3132, 1673, 1582, 1372, 979 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.80 (6H, s), 6.96 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.97 (2H,
6
br), 7.04 (2H, br), 8.36 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 237 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 50.83; H, 5.12; N, 23.71 ; S, 13.57. Found: C,
10 12 4
50.70; H, 4.98; N, 23.53; S, 13.38.
(実施例 2) 3 アミノー 4— (ジェチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボ キサミド (例示化合物番号 2— 33)
(2a) (2Z) 2 シァノー 3 (ジェチルァミノ)ブター 2 ェンチオアミド
(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Org. Chem. , ( 196 2) , 27, 2433 - 2439) (406mg, 2. 38mmol)とジェチルァミン(0. 36mL, 3. 53 mmol)をエタノール(5mL)に懸濁し、室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去後、得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル Zへキサン = 2: 1)で 精製し、標記化合物(237mg,収率 50%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.32 (6H, t, J = 7.04 Hz), 2.71 (3H, s), 3.65 (4H, q, J
3
= 7.05 Hz), 6.69 (2H, br s).
(2b) 4 (ジェチルァミノ) 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ-ト リル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 2 (2a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3 (ジェチルァミノ)ブター 2 ェンチォアミ ドを用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。収率 54%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.19 (6H, t, J = 6.8 Hz), 3.21 (1H, s), 3.615 (4H,
6
q, J = 6.8 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz).
(2c) 3 アミノー 4— (ジェチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 2 (2b)で製造した 4— (ジェチルァミノ)— 2—チォキソ— 1 , 2—ジヒド 口ピリジン— 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反 応を行ない、標記化合物を合成した。収率 65%。
Mp 127-129。C;
IR (KBr) v 3426, 3304, 3143, 2974, 1672, 1647, 1581 , 1504, 1376, 1345, 1262,
1158, 1050, 790, 616 cm ;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.98 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (4H, q, J = 7.0 Hz),
6
7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 264.10 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C.54.52; H.6.10; N.21.19; S.12.13. Found: C.54.18;
12 16 4
H.5.86; N.21.34; S.12.18.
(実施例 3) 3 ァミノ一 4— (ジメチルァミノ)一 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン 2—カルボキサミド (例示化合物番号 2—102)
(3a) 4— (ジメチルァミノ)— 6—メチル—2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3 カルボ二トリル
2 クロ口— 4— (ジメチルァミノ) 6—メチルニコチノ-トリル(Pharm. Chem. J. , (Engl. Transl. ) , 25, (1991) , 623— 628.) (1. 46g, 7. 5mmol)とチォウレ ァ(0. 74g, 9. 7mmol)をトルエン(25mL)に懸濁し、加熱還流下 4時間攪拌した。 反応混合物にエタノール (40mL)をカ卩え、さらに、 30分間加熱還流した。室温で終 夜放置して析出した固体を濾別し、エタノール、水、エタノールで順次洗浄し、標記 化合物の粗生成物(0. 64g)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.20 (3Η, s), 3.18 (6Η, s), 6.23 (1H, s), 12.41
6
(1H, br).
(3b) 3 アミノー 4— (ジメチルァミノ)一 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カノレボキサミド
実施例 3 (3a)で製造した 4— (ジメチルァミノ) 6—メチル 2 チォキソ一 1, 2— ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル(0. 19g, 1. Ommol)を N, N ジメチルホルム アミド(3mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 5mL)と 2 クロロアセトアミド (0. l lg, 1. 2mmol)をカ卩えた。混合物を室温にて 1時間攪拌後、水(50mL)を加 えた。水層を酢酸ェチル(3x50mL)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後減 圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸ェチル)で 精製し 0. 16gの標記化合物 (収率 62%)を得た。
Mp 167-170 °C;
IR (KBr) v 3442, 3327, 3170, 1647, 1580, 1368, 992 cm ;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.48 (3H, s), 2.78 (6H, s), 6.84 (1H, s), 6.93 (2H,
6
br), 6.95 (2H, br);
MS (EI) m/z: 250 [Ml, 218, 205, 190;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.5 H O: C, 50.95; H, 5.83; N, 21.60; S, 12.36. Found:
11 14 4 2
C, 50.84; H, 5.94; N, 21.51 ; S, 12.19.
(実施例 4) 4— (イソブチルァミノ)一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—力 ルポ二トリル (例示化合物番号 3— 3)
(4a) (2Z) 2 シァノー 3 (プロピルァミノ)ブター 2 ェンチオアミド
(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Org. Chem. , ( 196 2) , 27, 2433 - 2439) (0. 34g, 2. Ommol)とプロピルァミン(0. 15g, 2. 5mmol )をエタノール(5mL)に懸濁し、室温にて 15時間攪拌した。析出した固体を濾取し、 さらに、エタノールで洗浄し、 0. 29gの標記化合物(収率 79%)を得た。
Mp 149-151。C;
IR (KBr) v 3400, 3287, 3187, 2190, 1612 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55—1.64 (2H, m), 2.30
6
(3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 7.65 (1H, br), 8.45 (1H, br), 12.74 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 184 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 52.43; H, 7.15; N, 22.93; S, 17.49. Found: C, 52.59;
8 13 3
H, 7.25; N, 22.83; S, 17.51.
(4b) 3 アミノー 4— (プロピルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 実施例 4 (4a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 (プロピルァミノ)ブター 2 ェンチ オアミド(0. 29g, 1. 6mmol)と N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0 . 57g, 4. 7mmol)をトルエン(3mL)に混合し、加熱還流下、 2時間攪拌した。溶媒 を減圧下に留去して得られた残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(5mL)を加え、 加熱還流下 30分攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、エーテル (20mL)を加え て分液した。さらに、有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(5mL)で抽出した。あわせ た水層を 1N塩酸で中和し、析出した固体を濾取し、さらに、水と少量のエタノールで
固体を洗浄し、 2—チォキソー 1, 2—ジヒドロピリジン誘導体を主成分として含有する 固体 (0. 17g)を得た。
[0170] 得られた固体を N, N—ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、 8N水酸化ナトリウム 水溶液(0. 5mL)と 2—クロロアセトアミド(0. 10g, 1. lmmol)をカ卩えた。混合物を 室温にて 1時間攪拌後、水(3mL)をカ卩えた。析出した固体を濾取し、水とエタノール で洗浄し、 106mgの標記化合物を得た。(2Z)— 2—シァノ— 3— (プロピルァミノ)ブ ター 2—ェンチオアミドからの収率 27%。
Mp 214-215。C;
IR (KBr) v 3348, 3319, 3189, 1650, 1592, 1504, 1364 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59—1.68 (2H, m),
6
3.16-3.21 (2H, m), 6.41 (IH, d, J = 5.6 Hz), 6.44 (IH, brt, J = 5.4 Hz), 6.81 (2H, br), 7.02 (2H, br), 8.05 (IH, d, J = 5.6 Hz);
MS (EI) m/z: 250 [M^, 204;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.1H O: C, 48.91 ; H, 6.04; N, 20.74; S, 11.87. Found:
11 14 4 2
C, 49.06; H, 5.92; N, 20.71 ; S, 11.90.
[0171] (実施例 5) 3—ァミノ一 4— (イソブチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド (例示化合物番号 2— 6)
(5a) (2Z)—2—シァノ— 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2—ェンチオアミド
(2Z)— 2—シァノ— 3—エトキシブター 2—ェンチオアミド (J. Org. Chem. , ( 196 2) , 27, 2433 - 2439) (340mg, 2. Ommol)とイソブチルァミン(183mg, 2. 5m mol)をエタノール(3mL)に懸濁し、 6時間室温にて攪拌した。析出した固体を濾取 したのち、エタノールで洗浄し、 378mgの標記化合物(96%)を得た。
Mp 165-167。C;
IR (KBr) v 3373, 3291 , 3198, 2190, 1608 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.82—1.92 (IH, m), 2.30
6
(3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 7.67 (IH, br), 8.48 (IH, br), 12.76 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 198 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 54.79; H, 7.66; N, 21.30; S, 16.25. Found: C, 54.73;
H, 7.84; N, 21.24; S, 16.18.
(5b) 4— (イソブチルァミノ)一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ- トリル
実施例 5 (5a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 (イソプチルァミノ)ブタ一 2 ェン チオアミド(360mg, 1. 8mmol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール (652mg, 5. 5mmol)をトルエン(5mL)に混合し、加熱還流下、 2時間攪拌した。溶 媒を減圧下に留去して得られた残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(5mL)を加え 、加熱還流下 30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、エーテル (50mL)と 水(20mL)で分液した。得られた水層を 1N塩酸(5mL)で中和し、析出した固体を 濾取し、さらに、水と少量のエタノールで洗浄し、標記化合物を主成分として含む 21 7mgの固体を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 0.87 (6Η, d, J = 6.7 Hz), 1.78-1.88 (IH, m),
6
3.06-3.12 (2H, m), 6.33 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.41 (IH, br), 7.50 (IH, br), 12.35 (IH, br).
(5c) 3 ァミノ— 4— (イソブチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサ ミド、
実施例 5 (5b)で製造した 4— (イソプチルァミノ)—2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリ ジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(215mg, 1. Ommol)を N, N ジメチルホル ムアミド(3mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3mL)と 2 クロロアセトアミ ド(126mg, 1. 3mmol)を加えた。混合物を室温にて 1時間攪拌後、水(3mL)をカロ えた。析出した固体を濾取し、水とエタノールで洗浄し、 109mgの標記化合物を得た 。 4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル からの収率 23%。
Mp 117-119。C;
IR (KBr) v 3399, 3352, 3250, 3121 , 1676, 1595, 860 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.95 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.90—2.01 (IH, m),
6
3.04-3.08 (2H, m), 6.43 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (IH, br), 6.83 (2H, br), 7.08 (2H, br), 8.07 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (EI) m/z: 264 [Ml, 204;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.1H O: C, 54.15; H, 6.14; N, 21.05; S, 12.05. Found:
12 16 4 2
C, 54.11 ; H, 5.94; N, 21.06; S, 12.17.
(実施例 6) 3 アミノー 4— (ネオペンチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 2— 7)
(6a) (2Z)—2 シァノ 3— (ネオペンチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミド プロピルァミンに代えてネオペンチルァミンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 54%。
Mp 143-144。C;
IR (KBr) v 3376, 3297, 3202, 2188, 1607 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.99 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, d, J = 5.5
6
Hz), 7.67 (1H, br), 8.49 (1H, br), 12.78 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 212 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 56.84; H, 8.11 ; N, 19.88; S, 15.17. Found: C, 56.59;
10 17 3
H, 8.09; N, 19.76; S, 14.90.
(6b) 3 アミノー 4 (ネオペンチルァミノ)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキ サミド
(2Z)—2 シァノ 3— (プロピルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 6 (6a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3 (ネオペンチルァミノ)ブター 2 ェンチ オアミドを用いて、実施例 4 (4b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。収率 16%。
Mp 238-240。C;
IR (KBr) v 3318, 3190, 1653, 1587, 1105 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.97 (9H, s), 3.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.46 (1H,
6
brt, J = 6.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.63 (2H, br), 7.14 (2H, br), 8.06 (1H, d, J = 5.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 279 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.2H O: C, 52.05; H, 6.85; N, 18.68; S, 10.69. Found:
C, 52.31 ; H, 6.69; N, 18.68; S, 10.67.
(実施例 7) 3 ァミノ一 4— (ベンジルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボ キサミド (例示化合物番号 2 - 11)
(7a) (2Z) - 3 - (ベンジルァミノ) 2 シァノブター 2 ェンチオアミド
プロピルァミンに代えてベンジルァミンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方法と 同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 97%。
Mp 157-159。C;
IR (KBr) v 3355, 3287, 3193, 2193, 1627, 1608, 853, 739 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.31-7.43
6
(5H, m), 7.74 (1H, br), 8.55 (1H, br), 13.02 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 232 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 62.31 ; H, 5.66; N, 18.17; S, 13.86. Found: C, 62.19;
12 13 3
H, 5.88; N, 18.27; S, 13.66.
(7b) 4— (ベンジルァミノ)一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-ト リル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 7 (7a)で製造した(2Z)— 3 (ベンジルァミノ) 2 シァノブター 2 ェンチォアミ ド (0. 41g)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化 合物の粗生成物(0. 38g)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 4.54 (2Η, d, J = 6.3 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.4 Hz),
6
7.24-7.44 (5H, m), 8.12 (1H, br), 12.45 (1H, br).
(7c) 3 アミノー 4— (ベンジルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミ ド、
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 7 (7b)で製造した 4— (ベンジルァミノ)— 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒド 口ピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(0. 38g)を用いて、実施例 l ( lc)に記載 された方法と同様に反応を行ない、 0. 39gの標記化合物を得た。(2Z)— 3— (ベン ジルァミノ) 2 シァノブタ 2 ェンチオアミドからの収率 73%。
Mp 260-262 °C;
IR (KBr) v 3460, 3394, 3351 , 3112, 1654, 1627, 1598 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.28 (IH, d, J = 5.7 Hz),
6
6.95 (2H, br), 7.07 (2H, br), 7.16 (IH, brt, J = 5.8 Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 8.00 (IH, d, J = 5.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 299 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 60.38; H, 4.73; N, 18.78; S, 10.75. Found: C,
15 14 4
60.37; H, 4.85; N, 18.87; S, 10.65.
[0174] (実施例 8) 3 ァミノ— 4— [ (2 フエネチル)ァミノ]チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番号 2— 12)
(8a) (2Z) - 2 -シァノ 3— [ (2 フエネチル)ァミノ]ブタ一 2 ェンチオアミド プロピルァミンに代えてフエネチルァミンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方法と 同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 75%。
Mp 95-96。C;
IR (KBr) v 3353, 3300, 3203, 2189, 1626, 1595, 749, 699 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.22 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.64—3.69
6
(IH, m), 7.18-7.31 (5H, m), 7.60 (IH, br), 8.40 (IH, br), 12.70 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 246 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 63.64; H, 6.16; N, 17.13; S, 13.07. Found: C, 63.73;
13 15 3
H, 6.11 ; N, 17.20; S, 13.14.
(8b) 3 ァミノ一 4— [ (2 フエネチル)ァミノ]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 8 (8a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— [ (2 フエネチル)ァミノ]ブタ— 2 ェン チオアミド (0. 37g, 1. 5mmol)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反 応を行ない、 0. 34gの 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン誘導体の粗生成物を得 た。
[0175] 得られた 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン誘導体を用い、実施例 1 ( lc)記載さ
れた方法と同様に反応を行ない、 0. 25gの標記化合物(収率 53%)を得た。
Mp 206-208。C;
IR (KBr) v 3449, 3358, 3121 , 1656, 1598, 1514, 1103, 753, 703 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.44-3.49 (2H, m), 6.49
6
(IH, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (IH, br), 6.76 (2H, br), 7.04 (2H, br), 7.18-7.32 (5H, m), 8.07 (IH, d, J = 5.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 313 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 61.52; H, 5.16; N, 17.93; S, 10.26. Found: C,
16 16 4
61.47; H, 5.25; N, 17.95; S, 10.33.
(実施例 9) 3 ァミノ— 4— [ (3 フエ-ルプロピル)ァミノ]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 2 - 13)
(9a) (2Z) - 2 -シァノ 3— [ (3 フエ-ルプロピル)ァミノ]ブタ— 2 ェンチオア ミド、
プロピルァミンに代えて 3—フエニルプロピルアミンを用い、実施例 4 (4a)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 94%。
Mp 125-126。C;
IR (KBr) v 3399, 3285, 3173, 2189, 1612, 1603, 754, 531 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.85—1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.70 (2H, t, J =
6
7.7 Hz), 3.37-3.42 (2H, m), 7.16-7.29 (5H, m), 7.64 (IH, br), 8.45 (IH, br), 12.79 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 260 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 64.85; H, 6.61 ; N, 16.20; S, 12.36. Found: C, 65.02;
14 17 3
H, 6.52; N, 16.28; S, 12.37.
(9b) 3 ァミノ一 4— [ (3 フエ-ルプロピル)ァミノ]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2 カルボキサミド
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 9 (9a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— [ (3 フエ-ルプロピル)ァミノ]ブタ― 2 —ェンチオアミド (0. 49g, 1. 9mmol)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同
様に反応を行ない、 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン誘導体の粗生成物(0. 45 g)を得た。
[0177] 得られた 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン誘導体を用い、実施例 1 ( lc)に記載 された方法と同様に反応を行ない、 0. 30gの標記化合物(収率 49%)を得た。
Mp 232-234。C;
IR (KBr) v 3424, 3326, 3125, 1659, 1603, 1517, 1362 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.89—1.97 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz),
6
3.21-3.26 (2H, m), 6.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.47 (1H, brt, J = 5.3 Hz), 6.81 (2H, br), 7.02 (2H, br), 7.15-7.29 (5H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 327 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 62.55; H, 5.56; N, 17.16; S, 9.82. Found: C, 62.33;
17 18 4
H, 5.76; N, 17.32; S, 9.68.
[0178] (実施例 10) 3 アミノー 4— (シクロペンチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド (例示化合物番号 2— 8)
( 10a) (2Z)—2 シァノ 3— (シクロペンチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミド イソブチルァミンに代えてシクロペンチルァミンを用い、実施例 5 (5a)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 89%。
Mp 162-163。C;
IR (KBr) v 3368, 3287, 3196, 2192, 1612 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.53—1.74 (6H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.33 (3H,
6
s), 4.11-4.19 (1H, m), 7.63 (1H, br), 8.44 (1H, br), 12.94 (1H, brd, J = 7.5 Hz); MS (FAB) m/z: 210 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 57.38; H, 7.22; N, 20.08; S, 15.32. Found: C, 57.39;
10 15 3
H, 7.21 ; N, 19.98; S, 15.26.
( 10b) 4— (シクロペンチルァミノ)一 2—チォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 3—力 ルポ-トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 10 ( 10a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3 (シクロペンチルァミノ)ブター 2 ェ
ンチオアミド(358mg)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行な V、、標記化合物の粗生成物(318mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.51—1.73 (6Η, m), 1.90—1.98 (2H, m), 3.94—4.04
6
(IH, m), 6.37 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.49 (IH, m), 12.42 (IH, br).
( 10c) 3 アミノー 4— (シクロペンチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 10 ( 10b)で製造した 4— (シクロペンチルァミノ)—2—チォキソ— 1 ,
2 -ジヒドロピリジン— 3 カルボ-トリルの粗生成物( 318mg)を用いて、実施例 1 ( 1 c)に記載された方法と同様に反応を行ない、 26 lmgの標記化合物を得た。 (2Z)—
3 (シクロペンチルァミノ) 2 シァノブター 2 ェンチオアミドからの収率 55%。 Mp 212-213。C;
IR (KBr) v 3311 , 3177, 1649, 1594, 1513, 1497 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.52—1.73 (6H, m), 2.01—2.08 (2H, m), 3.85—3.92
6
(IH, m), 6.21 (IH, brd, J = 6.4 Hz), 6.43 (IH, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, br), 7.07 (2H, br), 8.06 (IH, d, J = 5.6 Hz);
MS (EI) m/z: 276 [M^, 231 ;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 56.50; H, 5.84; N, 20.27; S, 11.60. Found: C,
13 16 4
56.31 ; H, 5.73; N, 20.13; S, 11.33.
(実施例 11) 3 ァミノ一 4— (シクロへキシルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド (例示化合物番号 2— 9)
( 11a) (2Z)—2 シァノ 3— (シクロへキシルァミノ)ブタ一 2 ェンチオアミド イソブチルァミンに代えてシクロへキシルァミンを用い、実施例 5 (5a)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 76%。
Mp 142-144。C;
IR (KBr) v 3412, 3297, 3188, 2187, 1613, 1493, 1410 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.33—1.61 (6H, m), 1.81—1.93 (4H, m), 2.37 (3H,
6
s), 3.55-3.64 (IH, m), 6.38 (IH, br), 6.69 (IH, br), 12.92 (IH, br);
MS (EI) m/z: 223 [Ml, 190.
( l ib) 3 ァミノ一 4— (シクロへキシルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 11 ( 1 la)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 (シクロへキシルァミノ)ブター 2 ェ ンチオアミド (0. 33g, 1. 5mmol)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に 反応を行ない、 2—チォキソ— 1 , 2—ジヒドロピリジン誘導体の粗生成物(0. l lg)を 得た。
[0180] 得られた 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン誘導体を用い、実施例 1 ( lc)に記載 された方法と同様に反応を行ない、 0. 06gの標記化合物(収率 14%)を得た。
Mp 244-247。C;
IR (KBr) v 3141 , 1664, 1598, 1513, 1497, 1108 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.20-1.98 (10H, m), 3.43—3.50 (IH, m), 6.16 (IH,
6
d, J = 7.5 Hz), 6.46 (IH, d, J = 5.7 Hz), 6.71 (2H, br), 7.08 (2H, br), 8.06 (IH, d, J = 5.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 291 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.3H O: C, 56.85; H, 6.34; N, 18.94; S, 10.85. Found:
14 18 4 2
C, 57.00; H, 6.27; N, 18.95; S, 10.61.
[0181] (実施例 12) 3 アミノー 4— (シクロへプチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2— カルボキサミド (例示化合物番号 2— 10)
( 12a) (2Z) 2 シァノー 3 (シクロへプチルァミノ)ブター 2 ェンチオアミド イソブチルァミンに代えてシクロへプチルァミンを用い、実施例 5 (5a)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 74%。
Mp 132-134。C;
IR (KBr) v 3380, 3295, 3200, 2189, 1609, 853 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.48—1.63 (10H, m), 1.85—1.92 (2H, m), 2.32 (3H,
6
s), 3.90-3.97 (IH, m), 7.62 (IH, br), 8.43 (IH, br), 12.94 (IH, brd, J = 8.9 Hz); MS (FAB) m/z: 238 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 60.72; H, 8.07; N, 17.70; S, 13.51. Found: C, 60.69;
12 19 3
H, 8.12; N, 17.68; S, 13.41.
( 12b) 4— (シクロへプチルァミノ)一 2—チォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 3—力 ルポ-トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 12 ( 12a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 (シクロへプチルァミノ)ブタ— 2 ェ ンチオアミド(339mg)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行な V、、標記化合物の粗生成物(306mg)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.40-1.72 (10H, m), 1.76-1.85 (2Η, m),
6
3.61-3.73 (IH, m), 6.30 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.82 (IH, br), 7.43 (IH, br), 12.35 (IH, br).
( 12c) 3 ァミノ一 4— (シクロへプチルァミノ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 12 ( 12b)で製造した 4 (シクロへプチルァミノ)—2 チォキソ—
I , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(306mg)を用い、実施例 5 ( 5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 201mgを得た。 (2Z)—2 シァノ 3 (シクロへプチルァミノ)ブター 2 ェンチオアミドからの収率 46%。 Mp 206-208。C;
IR (KBr) v 3334, 1652, 1594, 1514, 1498, 1365 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.49—1.71 (10H, m), 1.93—1.98 (2H, m),
6
3.60-3.63 (IH, m), 6.21 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.35 (IH, d, J = 5.8 Hz), 6.70 (2H, br), 7.10 (2H, br), 8.08 (IH, d, J = 5.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 305 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.1H O: C, 58.84; H, 6.65; N, 18.30; S, 10.47. Found:
15 20 4 2
C, 58.77; H, 6.48; N, 18.22; S, 10.34.
(実施例 13) 3 アミノー 4 ピロリジン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 1 15)
( 13a) (2Z) - 2 -シァノ 3 ピロリジン一 1—ィルブタ 2 ェンチオアミド プロピルァミンに代えてピロリジンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。収率 86%
1H NMR(CD OD, 400 MHz) δ 2.00 (4Η, s), 2.47 (3H, s), 3.63 (4H, s).
3
( 13b) 4 ピロリジン 1 イノレー 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジンー3—力ノレ ボ-トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 13 ( 13a)で製造した( 2Z)— 2 シァノ 3 ピロリジン一 1 ィルブタ 2 ェン チオアミドを用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化 合物を得た。収率 80%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91 (4H, s), 3.55—3.75 (4H, br s), 6.21 (1H, d, J
6
= 7.3 Hz), 7.365 (1H, dd, J = 5.9, 7.3 Hz).
( 13c) 3 アミノー 4 ピロリジン 1 ィルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力ノレボキ サミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 13 ( 13b)で製造した 4 ピロリジン一 1—ィル一 2 チォキソ一 1 , 2 —ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 85%。
Mp 275-283。C;
IR (KBr) v 3429, 3297, 3138, 2999, 2877, 1673, 1611 , 1584, 1503, 1372, 1341 , max
1273, 1113, 1056, 1002, 618, 486 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91 (4H, s), 3.30 (4H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8
6
Hz), 6.88 (2H, s), 7.02 (2H, br s), 8.255 (1H, d, J = 5.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 262.08 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C.54.94; H.5.38; N.21.36; S.12.22. Found: C.54.54;
12 14 4
H.5.15; N.21.10; S.12.03.
(実施例 14) 3 アミノー 4 ピぺリジン一 1—ィルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 1 16)
( 14a) (2Z) - 2 -シァノ 3 ピぺリジン 1—ィルブタ 2 ェンチオアミド
(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド(1. 70g, lOmmol)とピ ペリジン(1. 02g, 12mmol)のエタノール(30mL)溶液を加熱還流下 2時間攪拌し、 室温にて終夜放置した。析出した固体を濾別後、エタノール(3x3mL)で洗浄し、 1. 36gの標記化合物 (収率 65%)を得た。
Mp 161-166。C;
IR (KBr) v 3381 , 3268, 3170, 2182, 1600, 1534, 873, 838, 636 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.58—1.63 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.31—3.36 (4H,
6
m), 8.15 (1H, br), 8.86 (1H, br);
MS (EI) m/z: 209 [M+], 150, 44;
Anal. Calcd for C H N S: C, 57.38; H, 7.22; N, 20.08; S, 15.32. Found: C, 57.27;
10 15 3
H, 7.16; N, 20.03; S, 15.47.
( 14b) 4 ピぺリジン一 1—ィル一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カル ボ-トリル
実施例 14 ( 14a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 ピぺリジン一 1—ィルブタ 2 —ェンチォアミド(0. 42g, 2. Ommol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセ タール (0. 72g, 6. Ommol)をトルエン(3mL)に混合し、還流下、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去して得られた残留物に 1N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)をカロ え、加熱還流下 30分攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、 1N塩酸 (4mL)をカロ え、析出した固体を濾取し、さらに、水と少量のエタノールで洗浄し、標記化合物を 主成分として含む 0. 30gの固体を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.50—1.55 (6Η, m), 3.48—3.52 (4H, m), 6.38 (1H,
6
d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz).
( 14c) 3 ァミノ一 4 ピぺリジン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボ キサミド
実施例 14 ( 14b)で製造した 4 -ピぺリジン 1 ィル一 2 チォキソ 1 , 2 ジヒド 口ピリジン— 3—カルボ-トリル(0. 30g)を N, N ジメチルホルムアミド(3mL)に溶 解し、 8N水酸化ナトリウム水溶液(0. 6mL)と 2 クロロアセトアミド(0. 15g, 1. 6m
mol)を加えた。混合物を室温にて 1時間攪拌後、水(5mL)を加えた。析出した固体 を濾取し、水とエタノールで洗浄し、 0. 30gの固体を得た。得られた固体をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸ェチル)で精製し、 0. 21gの標記化合物を得 た。(2Z)—2 シァノ 3 ピぺリジン一 1—ィルブター 2 ェンチオアミドからの収 率 38%。
Mp 191-192。C;
IR (KBr) v 3460, 3329, 3176, 1651 , 1589, 1501 , 1378, 963 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.72-1.79 (6H, m), 2.55—3.40 (4H, m), 6.93 (2H,
6
br), 6.99 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.07 (2H, br), 8.40 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 277 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.5 H O: C, 54.72; H, 6.00; N, 19.63; S, 11.24. Found:
13 16 4 2
C, 54.68; H, 6.03; N, 19.67; S, 11.05.
(実施例 15) 3 ァミノ一 4— (4—メチルビペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 18)
( 15a) ( 2Z)— 2 シァノ 3— (4 メチルビペリジン 1 ィル)ブタ一 2 ェンチ オアミド
イソプチルァミンに代えて 4—メチルビペリジンを用い、実施例 5 (5a)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 87%。
Mp 156-159。C;
IR (KBr) v 3387, 3262, 3162, 2177, 1604, 1540, 868 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.91 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.15—1.25 (2H, m),
6
1.62-1.73 (3H, m), 2.27 (3H, s), 3.04—3.10 (2H, m), 3.62 (2H, brd, J = 13.5 Hz), 8.14 (IH, br), 8.85 (IH, br);
MS (EI) m/z: 223 [Ml, 190;
Anal. Calcd for C H N S - 0.1 H O: C, 58.68; H, 7.70; N, 18.66; S, 14.27. Found:
11 17 3 2
C, 58.92; H, 7.73; N, 18.77; S, 14.06.
( 15b) 4— (4—メチルビペリジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジ ンー 3—力ノレボニトリノレ
ίί [q— ε
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ンー 3—力ノレボニトリノレ
(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド(340mg, 2. Ommol)と 3—メチルビペリジン(248mg, 2. 5mmol)をエタノール(2mL)に混合し、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残留物をトルエン (6mL)に 溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(714mg, 6. Ommol)を 加え、加熱還流下に 2時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物に 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4mL)を加えた。混合物を加熱還流下に 1時間攪拌し、冷却 後、 1N塩酸(5mL)を加えた。析出した固体を濾別後、水とエタノールで洗浄し、 21 lmgの標記化合物を主成分として含む固体を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 0.89 (3Η, d, J = 6.7 Hz), 1.14—1.25 (1H, m),
6
1.47-1.83 (4H, m), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 13.3 Hz), 3.08-3.15 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 12.59 (1H, br).
( 16b) 3 アミノー 4— (3—メチルビペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
実施例 16 ( 16a)で製造した 4— (3—メチルビペリジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ-トリルを主成分とする固体(21 1mg)を N, N— ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 2mL)と 2 ク ロロァセトアミド(122mg, 1. 3mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 水(2mL)をカ卩え、析出した固体を濾別、さらに、水とエタノールで洗浄し 158mgの 標記化合物を得た。 (2Z)—2 シァノ 3 エトキシブタ— 2 ェンチオアミドカもの 収率 27%。
Mp 201-204。C;
IR (KBr) v 3422, 3325, 3162, 1657, 1580, 1501 , 1371 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.70—1.95 (4H, m),
6
2.23-2.70 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 6.90 (2H, br), 6.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08 (2H, br), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 291 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.1 H O: C, 57.55; H, 6.28; N, 19.17; S, 10.97. Found:
C, 57.45; H, 6.10; N, 19.35; S, 11.12.
[0186] (実施例 17) 3 アミノー 4— [3—(ヒドロキシメチル)ピぺリジン 1 ィル]チエノ [2 , 3 -b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 20)
(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド(340mg, 2. Ommol)と 3—(ヒドロキシメチル)ピぺリジン(288mg, 2. 5mmol)をエタノール(3mL)に混合し 、室温にて 1. 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残留物を N, N -ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、 N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァ セタール(250mg, 2. lmmol)を加え、室温にて 1時間、さら〖こ、 100°Cにて 1時間 攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 4mL)と 2— クロロアセトアミド(281mg, 3. Ommol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物 に水(50mL)と酢酸ェチル(50mL)を加え分液し、さらに、水層を酢酸ェチル(30m L)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した 。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン Zメタノール = 10: 1)で 精製し、 146mgの標記化合物を得た。(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェ ンチオアミドからの収率 24%。
Mp 125-130。C;
IR (KBr) v 3441 , 3335, 3183, 1661 , 1595, 1583, 1503, 1375, 1037 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.95-1.15 (IH, m), 1.70—1.99 (4H, m), 2.26-2.70
6
(2H, m), 3.21-3.43 (4H, m), 4.56 (IH, t, J = 5.3 Hz), 6.94 (2H, br), 7.02 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, br), 8.44 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 307 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 1 H O: C, 51.84; H, 6.21 ; N, 17.27; S, 9.88. Found:
14 18 4 2 2
C, 51.72; H, 6.15; N, 17.37; S, 9.70.
[0187] (実施例 18) 3 アミノー 4— (4 ベンジルピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b] ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 19)
( 18a) (2Z) - 3 - (4 ベンジルピペリジン一 1—ィル) 2 シァノブター 2 ェン チオアミド
イソブチルァミンに代えて 4—ベンジルピペリジンを用い、実施例 5 (5a)に記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 88%。
Mp 151-154。C;
IR (KBr) v 3283, 3173, 2187, 1605, 1542, 867, 749, 702 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.26—1.32 (2H, m), 1.63—1.66 (2H, m), 1.80—1.90
6
(1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.02—3.08 (2H, m), 3.65 (2H, brd, J = 13.6 Hz), 7.17-7.31 (1H, m), 8.18 (1H, br), 8.88 (1H, br);
MS (EI) m/z: 299 [M+], 240, 91 ;
Anal. Calcd for C H N S - 0.3 H O: C, 66.98; H, 7.14; N, 13.78; S, 10.52. Found:
17 21 3 2
C, 67.03; H, 6.97; N, 13.78; S, 10.36.
( 18b) 4— (4 ベンジルピペリジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリ ジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 18 ( 18a)で製造した(2Z)—2 シァノー 3—(4 ベンジルピペリジン 1 ィル) ブタ一 2 ェンチオアミド (0. 53g)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に 反応を行なった。反応終了後にトルエンを加え分液したのち、水層を 1N塩酸で中和 し、析出した固体を濾別、さらに、水とエタノールで洗浄し、標記化合物の粗生成物( 0. 23g)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.20—1.31 (2Η, m), 1.69 (2Η, brd, J = 10.9 Hz),
6
1.82-1.88 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.05—3.11 (2H, m), 4.07 (2H, brd, J = 13.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 12.57 (1H, br).
( 18c) 3 ァミノ一 4— (4 ベンジルピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジ ンー 2—力ノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 18 ( 18b)で製造した 4— (4 ベンジルピペリジン— 1—ィル) - 2 —チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(0. 53g)を用 V、、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行な 、、標記化合物(0. 20g)を 得た。(2Z)—2—シァノ—3— (4—ベンジルピペリジン— 1—ィル)ブタ— 2—ェンチ
オアミドからの収率 27%。
Mp 220-221。C;
IR (KBr) v 3446, 3330, 3156, 1649, 1579, 1502, 1367, 958, 748, 700 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.48-1.72 (5H, m), 2.52-2.73 (2H, m), 2.59 (2H,
6
d, J = 6.4 Hz), 3.30-3.33 (2H, m), 6.94 (2H, br), 6.99 (IH, d, J = 5.3 Hz), 7.09 (2H, br), 7.18-7.32 (5H, m), 8.41 (IH, d, J = 5.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 367 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.1 H O: C, 65.23; H, 6.08; N, 15.21 ; S, 8.71. Found:
20 22 4 2
C, 65.18; H, 6.15; N, 15.35; S, 8.54.
(実施例 19) 3 アミノー 4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b] ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 32)
( 19a) (2Z) - 2 -シァノ 3— (4 ヒドロキシピペリジン 1—ィル)ブタ一 2 ェン チオアミド
イソブチルァミンに代えて 4—ヒドロキシピペリジンを用い、実施例 5 (5a)に記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 93%。
Mp 160-163 °C;
IR (KBr) v 3368, 3167, 2180, 1634, 1536, 1415 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.44—1.52 (2H, m), 1.78—1.83 (2H, m), 2.27 (3H,
6
s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.75-3.79 (IH, m), 4.82 (IH, d, J = 3.8 Hz), 8.18 (IH, br), 8.88 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 226 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 53.31 ; H, 6.71 ; N, 18.65; S, 14.23. Found: C,
10 15 3
53.14; H, 6.65; N, 18.54; S, 14.03.
( 19b) (2Z) 2 シァノー N— [ ( IE) (ジメチルァミノ)メチレン ] 3—(4ーヒド 口キシピペリジン 1 ィル)ブター 2—ェンチオアミド
実施例 19 ( 19a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (4 ヒドロキシピペリジン一 1 —ィル)ブタ— 2—ェンチオアミド(0. 22g, 1. Ommol)と N, N—ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール(0. 13g, 1. lmmol)をエタノール(3mL)に混合し、室温に
て 3時間攪拌した。析出した固体を濾取し、さらに、エタノールで洗浄し、 0. 27gの標 記化合物 (収率 96%)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.49—1.57 (2Η, m), 1.83—1.90 (2H, m), 2.50 (3H,
6
s), 2.99 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.80-3.86 (IH, m), 4.88 (IH, d, J = 3.9 Hz), 8.50 (IH, s);
( 19c) 3 アミノー 4— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジ ンー 2—力ノレボキサミド
実施例 19 ( 19b)で製造した(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチ レン]— 3— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル)ブタ一 2 ェンチオアミド(0. 27g) を N, N ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を 室温に冷却し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3mL)と 2 クロロアセトアミド (0. 11 g, 1. 2mmol)をカ卩えた。混合物を室温にて 1時間攪拌後、水(5mL)をカ卩えた。析 出した固体を濾取し、水とエタノールで洗浄し、 0. 05gの標記化合物(収率 18%)を 得た。
Mp 239-241。C;
IR (KBr) v 3445, 3425, 3330, 1645, 1592, 1376, 1045 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.63—1.71 (2H, m), 1.90—1.98 (2H, m), 2.70—3.30
6
(4H, m), 3.50-3.80 (IH, m), 4.77 (IH, br), 6.91 (2H, br), 7.00 (IH, d, J = 5.3 Hz), 7.06 (2H, br), 8.39 (IH, d, J = 5.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 293 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.1 H O: C, 53.08; H, 5.55; N, 19.05; S, 10.90.
13 16 4 2 2
Found: C, 53.09; H, 5.37; N, 18.77; S, 10.99.
(実施例 20) 3 アミノー 4— (4—ァセトキシピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b] ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 34)
テトラヒドロフラン(5mL)溶媒中、実施例 19 ( 19c)で製造した 3 アミノー 4— (4— ヒドロキシピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(0. 10 g, 0. 3mmol)と無水酢酸(0. 2mL)を、触媒量の N, N ジメチルァミノピリジン存 在下に、室温で終夜反応させた。反応混合物に飽和重曹水(30mL)を加え、水層を
酢酸ェチル(50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を 留去した。得られた固体を酢酸ェチルで洗浄し 0. 04gの標記化合物(収率 35%)を 得た。
Mp 231-235。C;
IR (KBr) v 3439, 3422, 3323, 1710, 1645, 1580, 1268, 1035, 963 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.82-2.10 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.70-3.45 (4H,
6
m), 4.65-5.00 (1H, m), 6.91 (2H, br), 7.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.09 (2H, br), 8.41
(1H, d, J = 5.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.24 H O: C, 53.19; H, 5.50; N, 16.54; S, 9.47.
15 18 4 3 2
Found: C, 53.47; H, 5.27; N, 16.20; S, 9.22.
(実施例 21) 3 アミノー 4— (4—フエ-ルー 3, 6 ジヒドロピリジン一 1 (2H)—ィ ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 38) (21a) (2Z)— 2 シァノ 3— (4 フエ-ル一 3, 6 ジヒドロピリジン一 1 (2H)— ィル)ブター 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて 4 フエ-ルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンを用い、実 施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 99 %。
Mp 170-171。C;
IR (KBr) v 3342, 3293, 3189, 2176, 1637, 1555, 1410, 872, 750 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.36 (3H, s), 2.64-2.71 (2H, m), 3.64 (2H, t, J =
6
5.5 Hz), 3.98-4.04 (2H, m), 6.16 (1H, brs), 7.24-7.45 (5H, m), 8.33 (1H, br), 9.02 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 284 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S - 0.2 H O: C, 66.96; H, 6.11 ; N, 14.64; S, 11.17. Found:
16 17 3 2
C, 67.02; H, 6.12; N, 14.62; S, 10.81.
(21b) 4 フエ-ノレ一 2,一チォキソ一 1,, 2 ' , 3, 6—テトラヒドロー 2H— 1 , 4,一ビ ピリジン 3 '—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 21 (21a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3—(4 フエ-ルー 3, 6 ジヒドロピリジ ン— 1 (2H)—ィル)ブタ— 2 ェンチオアミド(1. 13g)を用い、実施例 1 (lb)に記載 された方法と同様に反応を行ない、標記化合物の粗生成物 (0. 13g)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 2.66-2.72 (2Η, m), 3.88—3.91 (2H, m), 4.26—4.30
6
(2H, m), 6.24 (IH, brs), 6.56 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.53 (6H, m), 12.70 (IH, br)
(21c) 3 アミノー 4— (4—フエ-ルー 3, 6 ジヒドロピリジン一 1 (2H)—ィル)チ エノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 21 (21b)で製造した 4 フエ-ル一 2,一チォキソ一 1,, 2' , 3, 6 —テトラヒドロ— 2H— 1, 4,—ビビリジン— 3,—カルボ-トリルの粗生成物(0. 13g) を用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物(0. 06 g)を得た。 (2Z)— 2 シァノ 3— (4 フエ-ルー 3, 6 ジヒドロピリジン一 1 (2H) ィル)ブター 2 ェンチオアミドからの収率 4%
Mp 235 し (decomposition);
IR (KBr) v 3435, 3325, 1646, 1583, 1369, 954, 747 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.62-2.76 (2H, m), 3.30—3.46 (2H, m), 3.77-3.86
6
(2H, m), 6.35 (IH, brs), 6.90 (2H, br), 7.09 (IH, d, J = 5.3 Hz), 7.10 (2H, br), 7.25-7.51 (5H, m), 8.43 (IH, d, J = 5.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 351 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO 0.7 H O: C, 62.86; H, 5.39; N, 15.43; S, 8.87. Found:
19 18 4 2
C, 63.16; H, 5.04; N, 15.23; S, 8.45.
(実施例 22) 3 アミノー 4 モルホリン一 4—ィルチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 1 -41)
(22a) (2Z) - 2-シァノ 3 モルホリン一 1—ィルブタ 2 ェンチオアミド プロピルァミンに代えてモルホリンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 85%。
Mp 156-160 °C;
IR (KBr) v 3374, 3255, 3165, 2177, 1605, 1540, 1119, 985, 884 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.26 (3H, s), 3.36—3.39 (4H, m), 3.64—3.67 (4H,
6
m), 8.38 (1H, br), 9.06 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 212 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 51.16; H, 6.20; N, 19.89; S, 15.18. Found: C,
9 13 3
51.15; H, 6.14; N, 19.73; S, 15.17.
(22b) 4 モルホリン一 1—ィル一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カル ボ-トリル
N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタールに代えて 4— (ジメトキシメチル) モルホリン(Nucleosides and Nucleotides, 12, 1033— 1046, ( 1993) )を用 い、(2Z)— 2 シァノ 3 ピぺリジン一 1—ィルブター 2 ェンチオアミドに代えて( 2Z)— 2 シァノ 3 モルホリン一 1 ィルブタ 2 ェンチオアミドを用いて、実施 例 14 ( 14b)に記載された方法と同様に反応を行なった。反応混合物から不溶物をろ 過により除去して得られた水溶液を 1N塩酸で中和した。析出した固体を濾取し水と エタノールで洗浄し標記化合物の粗生成物を得た。収率 43%。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 3.62—3.65 (4Η, m), 3.69—3.71 (4Η, m), 6.51 (1Η,
6
d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz) 12.75 (1H, br).
(22c) 3 アミノー 4 モルホリン一 4—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボ キサミド
4 ピぺリジン 1 イノレー 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルに代えて、実施例 22 (22b)で製造した 4 モルホリン— 1—ィル— 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 14 ( 14c)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 64%。
Mp 232-234。C;
IR (KBr) v 3427, 3377, 3170, 1670, 1579, 1501 , 1373, 1112, 969 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.90—3.15 (4H, m), 3.84—3.86 (4H, m), 6.95 (2H,
6
br), 7.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.13 (2H, br), 8.46 (1H, d, J = 5.3 Hz);
MS (FAB) m/z: 279 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO -0.3 H O: C, 50.80; H, 5.19; N, 19.75; S, 11.30.
12 14 4 2 2
Found: C, 50.95; H, 4.86; N, 19.72; S, 11.28.
[0192] (実施例 23) 3 アミノー 4— (cis— 2, 6 ジメチルモルホリン— 4—ィル)チエノ [2 , 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 -42)
(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド(340mg, 2. Ommol)と cis— 2, 6 ジメチルモルホリン(288mg, 2. 5mmol)をエタノール(3mL)に混合し 、室温にて 4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残留物を N, N ジメ チルホルムアミド(3mL)に溶解し、 N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセター ル(262mg, 2. 2mmol)を加えた。反応混合物を室温で 1時間攪拌後、 100°Cにて 1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に 8N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 4 mL)と 2 クロロアセトアミド(243mg, 2. 6mmol)をカ卩えた。室温で 1時間攪拌した のち、反応混合物を水(50mL)と酢酸ェチル(50mL)で分液した。有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(酢酸ェチル Zエタノール Zトリェチルァミン = 30 : 1 : 1)により精製し、 lOOmgの 標記化合物(16%)を得た。
Mp 242-244。C;
IR (KBr) v 3441, 3326, 3172, 1650, 1584, 1502, 1373, 1082, 1010 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.13 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.40—2.50 (2H, m), 3.24
6
(2H, brd, J = 11.3 Hz), 3.90—3.98 (2H, m), 6.92 (2H, br), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (2H, br), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (EI) m/z: 306 [Ml, 202;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29; S, 10.47. Found: C,
14 18 4 2
54.88; H, 5.99; N, 18.37; S, 10.43.
[0193] (実施例 24) 3 アミノー 4ーチオモルホリン一 4 ィルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 44)
(24a) (2Z) 2 シァノー 3 チオモルホリン— 4 ィルブター 2 ェンチオアミド イソプチルァミンに代えてチオモルホリンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と
同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 73%。
Mp 157-IDO C (decomposition);
IR (KBr) v 3346, 3285, 3180, 2183, 1534, 953, 865 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.26 (3H, s), 2.72-2.74 (4H, m), 3.58—3.61 (4H,
6
m), 8.43 (1H, br), 9.11 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 228 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S - 0.1 H O: C, 47.17; H, 5.81 ; N, 18.34; S, 27.98. Found:
9 13 3 2 2
C, 47.27; H, 5.82; N, 18.62; S, 27.84.
(24b) 4 チォモノレホリン一 4—イノレー 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3— カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 24 ( 24a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3 チオモルホリン— 4 ィルブタ 2— ェンチオアミド(250mg)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行 な 、、標記化合物の粗生成物(157mg)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 2.74-2.77 (4Η, m), 3.84—3.87 (4Η, m), 6.49 (1Η,
6
d, J = 7.4 Hz), 7.48 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 12.73 (1H, br).
(24c) 3 アミノー 4 チオモルホリン一 4—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ノレボキサミド
実施例 24 ( 24b)で製造した 4 -チオモルホリン一 4 ィル一 2 チォキソ 1 , 2— ジヒドロピリジン 3 カルボ-トリルの粗生成物(157mg)を N, N—ジメチルホルム アミド(2mL)に溶解し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 2mL)と 2 クロロアセトアミド (74mg, 0. 8mmol)を加えた。室温で 1時間攪拌したのち、反応混合物を水(2mL )を加えた。析出した固体を濾取し、水とエタノールで洗浄した。得られた結晶は、さ らに、酢酸ェチル中で加熱攪拌した。冷却後、結晶を濾取し、 37mgの標記化合物 を得た。(2Z)—2 シァノー 3 チオモルホリン— 4 ィルブター 2 ェンチオアミド からの収率 1 1 %。
Mp 255-258。C;
IR (KBr) v 3439, 3322, 3166, 1656, 1582, 1502, 1374, 1344, 935 cm"1;
max
H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.50—3.60 (8H, m), 6.93 (2H, br), 7.04 (1H, d, J =
6
5.3 Hz), 7.10 (2H, br), 8.43 (1H, d, J = 5.3 Hz);
MS (EI) m/z: 294 [Ml, 202;
Anal. Calcd for C H N S O: C, 48.96; H, 4.79; N, 19.03; S, 21.78. Found: C,
12 14 4 2
48.90; H, 4.70; N, 19.04; S, 21.73.
(実施例 25) 3 アミノー 4—ァゼパン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 1 39)
(25a) (2Z)— 3 ァゼパン一 1 ィル一 2 シァノブタ 2 ェンチオアミド イソプチルァミンに代えてへキサメチレンイミンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 94%。
Mp 158-161。C;
IR (KBr) v 3405, 3292, 3184, 2192, 1607, 1517, 1009, 870 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.61—1.70 (4H, m), 1.87—1.95 (4H, m), 2.74 (3H, s),
3
3.70-3.73 (4H, m), 6.69 (2H, br);
MS (EI) m/z: 223 [M+], 190;
Anal. Calcd for C H N S: C, 59.16; H, 7.67; N, 18.81 ; S, 14.36. Found: C, 59.10;
11 17 3
H, 7.72; N, 18.67; S, 14.07.
(25b) 4ーァゼパン 1ーィルー 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ 二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 25 ( 25a)で製造した( 2Z)— 3 ァゼパン— 1 ィル— 2 シァノブタ 2 ェンチ オアミド (0. 42g)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物の粗生成物 (0. 38g)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.49-1.54 (4Η, m), 1.73-1.80 (4H, m), 3.75-3.78
6
(4H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 6.0, 7.8 Hz), 12.46 (1H, br). (25c) 3 アミノー 4 ァゼパン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキ サミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル
に代えて、実施例 25 (25b)で製造した 4 ァゼパン— 1—ィル— 2 チォキソ— 1 , 2 —ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(0. 38g)を用い、実施例 5 (5c) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 0. 39gを得た。(2Z)— 3 ァ ゼパン一 1 ィル一 2 シァノブタ 2 ェンチオアミドからの収率 71 %。
Mp 219-221。C;
IR (KBr) v 3436, 3298, 3131 , 1673, 1582, 1371 , 930 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.65—1.78 (8H, m), 3.25—3.28 (4H, m), 7.04 (4H,
6
br), 7.05 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (EI) m/z: 290 [M+], 202.
(実施例 26) 3 ァミノ一 4 ァゾカン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 1 40)
(26a) (2Z)—3 ァゾカン一 1—ィル一 2 シァノブター 2 ェンチオアミド イソプチルァミンに代えてヘプタメチレンイミンを用い、実施例 5 (5a)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 85%。
Mp 149-150。C;
IR (KBr) v 3340, 3276, 3164, 2176, 1631 , 1558, 848 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.45—1.52 (6H, m), 1.72-1.75 (4H, m), 2.34 (3H,
6
s), 3.55-3.58 (4H, m), 8.30 (1H, br), 8.92 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 238 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S - 0.06 H O: C, 60.45; H, 8.08; N, 17.62; S, 13.45. Found:
12 19 3 2
C, 60.43; H, 7.93; N, 17.67; S, 13.58.
(26b) 4 ァゾカン一 1—ィル一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ 二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 26 ( 26a)で製造した( 2Z)— 3 ァゾカン— 1 ィル— 2 シァノブタ 2 ェンチ オアミド (0. 39g)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物の粗生成物(0. 35g)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.44-1.57 (6Η, m), 1.71-1.74 (4Η, m), 3.80-3.83
(4H, m), 6.38 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.35-8.38 (IH, m), 12.48 (IH, br).
(26c) 3 アミノー 4 ァゾカン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキ サミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 26 (26b)で製造した 4 ァゾカン— 1—ィル— 2 チォキソ— 1 , 2 —ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(0. 35g)を用い、実施例 5 (5c) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 0. 36gを得た。(2Z)— 3 ァ ゾカン一 1 ィル一 2 シァノブタ 2 ェンチオアミドからの収率 72%。
Mp 222-224。C;
IR (KBr) v 3440, 3300, 3132, 1667, 1579, 1499, 1372, 990 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.60-1.75 (10H, m), 3.34-3.36 (4H, m), 7.03 (2H,
6
br), 7.04 (2H, br), 7.08 (IH, d, J = 5.4 Hz), 8.35 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 305 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 58.84; H, 6.65; N, 18.30; S, 10.47. Found: C,
15 20 4
58.84; H, 6.53; N, 18.30; S, 10.37.
(実施例 27) 3 アミノー 4— (3, 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1H)—ィル)チエノ [2 , 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 35)
(27a) (2Z)—2 シァノ 3— (3, 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1H)—ィル)ブタ一 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて 1 , 2, 3, 4—テトラハイド口イソキノリンを用い、実施例 5 ( 5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 93%。
IR (KBr) V 3284, 3167, 2186, 1609, 1538, 878, 752 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.38 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.62 (2H, t,
6
J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, s), 7.10-7.21 (4H, m), 8.32 (IH, br) 8.98 (IH, br);
MS (EI) m/z: 257 [Ml, 224.
(27b) 4 - (3, 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1H)—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジ ヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施
例 27 ( 27a)で製造した( 2Z)— 2 シァノ 3— ( 3 , 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1 H) ィル)ブター 2 ェンチオアミド (470mg)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法 と同様に反応を行ない、標記化合物の粗生成物(175mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 3.00 (2Η, t, J = 5.9 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.9 Hz),
6
4.76 (2H, s), 6.58 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.22-7.25 (4H, m), 7.51-7.54 (IH, m) 12.72 (IH, br).
(27c) 3 アミノー 4— (3, 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1H)—ィル)チエノ [2, 3— b ]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 27 (27b)で製造した 4— (3, 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1H)—ィ ル) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(175m g)を用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物(71 mg)を得た。(2Z)— 2 シァノ 3— (3, 4 ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1H) ィル)ブ ター 2—ェンチオアミドからの収率 12%
Mp 244-245。C;
IR (KBr) v 3395, 3325, 3144, 1659, 1585, 1502, 1378, 739 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.94—3.10 (2H, m), 3.33—3.50 (2H, m), 4.28 (2H,
6
brs), 6.85 (2H, br), 7.08 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 7.17-7.19 (4H, m), 8.44 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 325 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 62.94; H, 4.97; N, 17.27; S, 9.88. Found: C, 62.69;
17 16 4
H, 5.24; N, 17.21 ; S, 9.85.
(実施例 28) 3 ァミノ一 4— (trans—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)チエノ [2 , 3 -b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 36)
(28a) (2Z)—2 シァノ 3— (trans—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)ブタ一 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて trans—パーハイド口イソキノリンを用い、実施例 5 (5a)に 記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 41 %。
Mp 142-147 °C;
IR (KBr) v 3375, 3277, 3163, 2184, 1606, 1537, 872 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.88-1.72 (12H, m), 2.27 (3H, s), 2.71-2.77 (IH,
6
m), 3.04-3.11 (IH, m), 3.49—3.51 (IH, m), 3.64—3.68 (IH, m), 8.15 (IH, br), 8.87 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 264 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 63.84; H, 8.04; N, 15.95; S, 12.17. Found: C, 63.92;
14 21 3
H, 7.98; N, 15.93; S, 11.91.
(28b) 4— (trans—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジ ヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 28 (28a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (trans—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)ブター 2—ェンチオアミド(210mg)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方 法と同様に反応を行な 、、標記化合物の粗生成物(153mg)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 0.91—1.74 (12H, m), 2.75-2.81 (IH, m),
6
3.09-3.15 (IH, m), 3.94—4.00 (IH, m), 4.10-4.17 (IH, m), 6.48 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.39-7.43 (IH, m), 12.56 (IH, br).
(28c) 3 ァミノ一 4— (trans—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—カノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 28 (28b)で製造した 4— (trans—パーノ、イド口イソキノリン一 2—ィ ル)—2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(153m g)を用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物(11 5mg)を得た。 (2Z)—2 シァノ 3— (trans—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル) ブター 2 ェンチオアミドからの収率 44%。
Mp 285-288。C;
IR (KBr) v 3406, 3323, 3143, 1656, 1584, 1502, 1377, 951 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 0.92—1.76 (12H, m), 2.34-2.45 (IH, m),
2.66-2.79 (IH, m), 3.14-3.22 (IH, m), 3.30-3.38 (IH, m), 6.92 (2H, br), 7.01 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (2H, br), 8.42 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 331 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 61.79; H, 6.71 ; N, 16.95; S, 9.70. Found: C, 61.63;
17 22 4
H, 6.71 ; N, 16.94; S, 9.74.
(実施例 29) 3 アミノー 4— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)チエノ [2, 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 36)
(29a) (2Z)—2 シァノ 3— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)ブタ一 2 ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて cis—パーハイド口イソキノリンを用い、実施例 5 (5a)に記 載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 95%。
Mp 173-175。C;
IR (KBr) v 3444, 3250, 3160, 2188, 1603, 1542, 867 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.23-1.95 (12H, m), 2.27 (3H, s), 3.12-3.25 (2H,
6
m), 3.41-3.54 (2H, m), 8.12 (IH, br), 8.85 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 264 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S: C, 63.84; H, 8.04; N, 15.95; S, 12.17. Found: C, 63.53;
14 21 3
H, 8.10; N, 15.67; S, 12.32.
(29b) 4— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒド 口ピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 29 (29a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2— ィル)ブター 2 ェンチオアミド (490mg)を用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と 同様に反応を行な 、、標記化合物の粗生成物(370mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.22-1.95 (12H, m), 3.10—3.43 (2H, m),
6
3.78-3.94 (2H, m), 6.47 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.4 Hz), 12.40 (IH, br).
(29c) 3 ァミノ一 4— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)チエノ [2, 3— b]
ピリジン 2—カノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 29 (29b)で製造した 4— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル )—2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(370mg) を用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物(200 mg)を得た。 (2Z)—2 シァノ 3— (cis—パーハイド口イソキノリン一 2—ィル)ブタ 2 ェンチオアミドからの収率 33 %。
Mp 224-226。C;
IR (KBr) v 3443, 3323, 3179, 1646, 1582, 1503, 1370, 957 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.20—2.25 (12H, m), 2.92—3.46 (4H, m), 6.93 (2H,
6
br), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08 (2H, br), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (EI) m/z: 330 [M^, 285;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.1H O: C, 61.46; H, 6.73; N, 16.86; S, 9.65. Found:
17 22 4 2
C, 61.37; H, 6.76; N, 16.80; S, 9.68.
(実施例 30) 3 アミノー 4— ( 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1—43)
(30a) (2Z)—2 シァノ 3— ( 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル)ブタ一 2 ェンチ オアミド
イソブチルァミンの代わりにホモモルホリンを用いて、実施例 5 (5a)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 151-156。C;
IR (KBr) v 3348, 3285, 3174, 2184, 1632, 1518, 1417, 1127, 1075, 878, 814 cm—1 max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.86—1.92 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.57 (2H, t, J =
6
5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.29 (1H, brs), 8.94 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON S 226.1014, found 226.1019;
MS (FAB) m/z: 226 [M+H]+, 209, 192, 165, 65, 51.
(30b) 4 - ( l , 4ーォキサゼパンー4ーィノレ)ー2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジ ンー 3—力ノレボニトリノレ
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 30 (30a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— ( 1 , 4—ォキサゼパン— 4—ィル) ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記載された方法と同様に反応を行 ない、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 228-233°C (decomposition);
IR (KBr) v 3119, 2952, 2210, 1625, 1520, 1252, 1117, 928, 780 cm"1;
max
JH NMR(DMS0-d , 400 MHz) δ 1.89—1.94 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.5 Hz),
6
3.77-3.79 (2H, m), 3.33-3.37 (4H, m), 6.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.59 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON S 235.0779, found 235.0790;
11 13 3
MS (EI) m/z: 235 [M+], 204, 190, 177, 164, 150, 136, 108, 76, 70, 41.
(30c) 3 アミノー 4— ( 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一
2—カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 30 (30b)で製造した 4— ( 1 , 4—ォキサゼパン— 4—ィル) - 2- チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載 された方法と同様に反応を行な!/ヽ、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 175-176。C;
IR (KBr) v 3445, 3301 , 3141 , 1671 , 1585, 1497, 1370, 1153, 1060, 940 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.99—2.05 (2H, m), 3.30—3.34 (4H, m), 3.78—3.84
6
(4H, m), 7.05 (2H, brs), 7.08-7.10 (3H, m), 8.41 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 293.1073, found 293.1067;
13 17 2 4
MS (FAB) m/z: 293 [M+H]+, 276, 237, 183, 165, 120, 65;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.28H O: C, 52.50; H, 5.61; N, 18.84; S, 10.78.
13 16 4 2 2
Found: C, 52.32; H, 5.41; N, 19.03, S, 10.77.
(実施例 31) 3 アミノー 4— (4—フエ-ルビペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピ リジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 26)
(31a) (2Z) 2 シァノー 3—(4 フエ-ルビペリジンー1 ィル)ブター 2 ェン チオアミド
イソブチルァミンの代わりに 4—フエ-ルビペリジンを用いて、実施例 5 (5a)に記載 された方法と同様に反応を行な!/ヽ、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 171-172。C;
IR (KBr) v 3389, 3263, 3162, 2185, 1599, 1535, 1364, 1232, 980, 855, 764, 701 max
-1
cm ;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.69—1.86 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.83—2.91 (1H,
6
m), 3.22 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.76 (2H, d, J = 12.1 Hz), 7.19-7.83 (5H, m), 8.28 (1H, brs), 8.98 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 286.1378, found 286.1372;
16 20 3
MS (FAB) m/z: 286 [M+H]+, 252, 227, 186, 80, 56, 41;
Anal. Calcd for C H N S: C, 67.33; H, 6.71; N, 14.72; S, 11.23. Found: C, 67.10;
16 19 3
H, 6.75; N, 14.65, S, 11.17.
(31b) (2Z)— 2 シァノ—N— [ (IE) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— (4—フエ 二ルビペリジン 1 ィル)ブター 2 ェンチオアミド
実施例 31 (3 la)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (4 フエ-ルビペリジン— 1— ィル)ブタ— 2 ェンチオアミド(373mg, 1. 3mmol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(312mg, 2. 6mmol)をエタノール(12mL)に混合し 18時間 攪拌した。析出した固体を濾取し、 446mg (収率 70%)の標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 151-152。C;
IR (KBr) v 2920, 2182, 1614, 1520, 1333, 1289, 1191, 975, 767, 704 cm"1;
max
H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.79—1.91 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.94—3.00 (IH,
6
m), 3.02 (3H, s) 3.18 (3H, s), 3.30—3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 13.7 Hz), 7.20-7.83 (5H, m), 8.55 (IH, s);
HRMS m/z calcd for C H N S 341.1800, found 341.1797;
19 25 4
MS (FAB) m/z: 341 [M+H]+, 273, 246, 200, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N S - 0.26H O: C, 66.11 ; H, 7.16; N, 16.23; S, 9.29. Found:
19 24 4 2
C, 66.15; H, 6.97; N, 16.14, S, 8.99.
(31c) 3 アミノー 4— (4—フエ-ルビペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
実施例 31 (3 lb)で製造した(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチ レン]— 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1—ィル)ブタ一 2 ェンチオアミド(299mg, 0 . 88mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(1. 8mL)溶液を 80°Cにて 15分間攪拌 した。反応混合物を室温に冷却した後、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 37mL)と 2 —クロロアセトアミド(99mg, 1. lmmol)を加えた。混合物を室温にて 1時間攪拌後 、水と酢酸ェチルをカ卩えた。析出した固体を濾取し、 310mgの標記化合物(収率 58 %)を得た。
淡黄色晶
Mp 226-233。C;
IR (KBr) v 3445, 3315, 3130, 1647, 1580, 1501 , 1371 , 1229, 1052, 959, 701 cm"1 max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.90 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.03 (2H, q, J = 11.7
6
Hz), 2.70 (IH, t, J = 11.7 Hz), 2.82-2.91 (2H, m), 3.45 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.02 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.22 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.46 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 352.1358, found 352.1358;
19 20 4
MS (FAB) m/z: 353 [M+H]+, 273, 246, 200, 165, 63.
(実施例 32) 3 アミノー 4— ( 1ーォキソチォモリホリンー4 ィル)チエノ [2, 3— b] ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1—45)
実施例 24 (24c)で製造した 3 ァミノ一 4— (チォモリホリン一 4—ィル)チエノ [2, 3 — b]ピリジン— 2—カルボキサミド(73mg, 0. 25mmol)をメタノールに溶解し過ヨウ 素酸ナトリウム(59mg, 0. 28mmol)の水溶液(lmL)を加えた。室温で一時間攪拌 後、反応液に飽和食塩水を加え、水層を塩化メチレン Z2—プロパノール (4:1)混合 溶媒で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をェ 一テルで洗浄し 78mg (収率 92%)の標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 165-172。C;
IR (KBr) v 3431 , 3323, 3183, 1649, 1589, 1500, 1375, 1057, 933 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.95—3.04 (2H, m), 3.21—3.32 (4H, m), 3.52—3.57
6
(2H, m), 6.99 (2H, brs), 7.15 (3H, brs), 8.48 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 310.0558, found 310.0555;
12 14 2 4 2
MS (EI) m/z: 310 [M+], 278, 261 , 244, 230, 202, 189, 176, 148, 122, 101 , 76. (実施例 33) 3 ァミノ一 4— ( 1 , 4 チアゼパン一 4—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジ ン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1—46)
(33a) (2Z) 2 シァノー 3— ( 1 , 4 チアゼパン— 4 ィル)ブター 2 ェンチォ アミド
イソブチルァミンの代わりにホモチオモルホリン (J. Org. Chem. , 25, 1953— 19 56 ( I 960) )を用いて、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 138-142。C;
IR (KBr) v 3438, 23284, 3173, 1597, 1533, 1409, 1251 , 867, 569 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.95—2.01 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (2H, t, J =
6
5.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.46 (1H, brs), 9.07 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 241.0707, found 241.0707;
10 15 3 2
MS (EI) m/z: 241 [M+], 208, 182, 142, 135, 121 , 96, 68, 59, 43;
Anal. Calcd for C H N S : C, 49.76; H, 6.26; N, 17.41 ; S, 26.57. Found: C, 49.47;
10 15 3 2
H, 6.32; N, 17.14, S, 26.48.
(33b) 4—( l , 4 チアゼパン一 4ーィル)ー2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 33 ( 33a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— ( 1 , 4 チアゼパン— 4—ィル)ブ ター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記載された方法と同様に反応を行な い、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 265-270。C;
IR (KBr) v 3115, 2949, 2207, 1625, 1524, 1256, 1136, 943, 788 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.96 (2H, quint, J = 5.5 Hz), 2.62 (2H, t, J = 5.9
6
Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.48 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 251.0551 , found 251.0553;
11 13 3 2
MS (EI) m/z: 251 [M+], 236, 223, 204, 190, 177, 164, 150, 136, 108, 60;
Anal. Calcd for C H N S : C, 52.56; H, 5.21 ; N, 16.72; S, 25.51. Found: C, 52.41 ;
11 13 3 2
H, 5.37; N, 17.01 , S, 25.62.
(33c) 3 ァミノ一 4— ( 1 , 4 チアゼパン一 4—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 33 (33b)で製造した 4— ( 1 , 4 チアゼパン— 4—ィル)—2 チ ォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 171-174。C;
IR (KBr) v 3416, 3302, 3171 , 1645, 1582, 1498, 1367, 1259, 1125, 481 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.94—1.99 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.98
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.29-3.32 (2H, m), 3.44—3.46 (2H, m), 7.07 (2H, brs), 7.20 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.41 (2H, brs), 8.46 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 308.0765, found 308.0767;
13 16 4 2
MS (EI) m/z: 308 [Ml, 276, 244, 230, 202, 188, 176, 148, 122, 78, 45;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.66H O: C, 48.75; H, 5.45; N, 17.49. Found: C,
13 16 4 2 2
48.44; H, 5.38; N, 17.79.
[0203] (実施例 34) 3 アミノー 4— ( 1—ォキソ 1 , 4 チアゼパン一 4—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 1 47)
3 ァミノ一 4— (チォモリホリン一 4—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキ サミドに代えて実施例 33 (33c)で製造した 3 ァミノ— 4— ( 1 , 4 チアゼパン— 4— ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミドを用い、実施例 32に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 111-119。C;
IR (KBr) v 3432, 3321 , 1648, 1590, 1499, 1368, 1035 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 2.03—2.11 (IH, m), 2.59-2.67 (IH, m), 2.98—3.11
3
(2H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.36—3.54 (3H, m), 3.91—3.96 (IH, m), 5.30 (2H, brs), 7.00 (IH, d, J = 4.9 Hz), 7.15 (2H, brs), 8.53 (IH, d, J = 4.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 325.0793, found 325.0774;
13 17 2 4 2
MS (FAB) m/z: 325 [M+H]+, 273, 178, 165, 51 ;
[0204] (実施例 35) 3 アミノー 4— (3 フエ-ルビペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 25)
(35a) (2Z)—2 シァノ 3— (3 フエ-ルビペリジン一 1—ィル)ブタ一 2 ェン チオアミド
イソブチルァミンの代わりに 3—フエ-ルビペリジンを用いて、実施例 5 (5a)に記載 された方法と同様に反応を行な!/ヽ、標記化合物を合成した。
淡褐色粉末
Mp 159- 162。C (decomposition);
IR (KBr) v 3307, 3184, 2190, 1600, 1533, 1412, 1260, 978, 850, 703 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.65—1.94 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.85—2.91 (IH,
6
m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.63 (IH, d, J = 11.2 Hz), 3.74 (IH, d, J = 11.2 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 8.30 (IH, brs), 8.99 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 285.1299, found 285.1286;
16 19 3
MS (EI) m/z: 285 [M+], 251, 226, 186, 160, 135, 109, 104, 91, 59;
Anal. Calcd for C H N S: C, 67.33; H, 6.71; N, 14.72; S, 11.23. Found: C, 67.25;
16 19 3
H, 6.81; N, 14.53, S, 11.04.
(35b) 4— (3 フエ-ルビペリジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリ ジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 35 (35a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3—(3 フエ-ルビペリジン 1ーィル )ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記載された方法と同様に反応を 行ない、標記化合物を得た。
淡褐色粉末
Mp 23b- 238。し (decomposition);
IR (KBr) v 3118, 2939, 2208, 1622, 1515, 1449, 1309, 1251, 1164, 974, 758, 700 max
1
cm ;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.64—1.98 (4H, m), 2.84-2.90 (IH, m), 3.18—3.22
6
(2H, m), 4.12-4.15 (2H, m), 6.55 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.86 (5H, m), 7.46 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.66 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 296.1222, found 296.1196;
17 18 3
MS (FAB) m/z: 296 [M+H]+, 273, 242, 165, 65, 51;
(35c) 3 アミノー 4— (3—フエ-ルビペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 35 (35b)で製造した 4— (3 フエ-ルビペリジン— 1—ィル) - 2
—チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記 載された方法と同様に反応を行な!ヽ、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 267-269。C;
IR (KBr) v 3444, 3328, 3173, 2932, 1643, 1578, 1500, 1370, 1247, 1053, 966, max
700 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.58—1.73 (IH, m), 1.86—2.02 (3H, m), 2.73-2.80
6
(2H, m), 3.09-3.16 (lH,m ), 3.38—3.41 (2H, m), 6.99 (2H, brs), 7.06 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.12 (2H, brs), 7.20-7.33 (5H, m), 8.43 (IH, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 352.1358, found 352.1360;
19 20 4
MS (EI) m/z: 352 [M+], 334, 307, 274, 252, 233, 202, 176, 91 , 77, 73;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.34H O: C, 63.64; H, 5.81 ; N, 15.62; S, 8.94. Found:
19 20 4 2
C, 63.32; H, 5.57; N, 15.87, S, 8.69. (実施例 36) 3 アミノー 4— (3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b] ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 27)
(36a) (2Z)—2 シァノ 3— (3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル)ブタ一 2 ェン チオアミド
イソブチルァミンの代わりに 3—ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例 5 (5a)に記載 された方法と同様に反応を行な!/ヽ、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 159- 162。し (decomposition;;
IR (KBr) v 3287, 2939, 2184, 1601, 1539, 1407, 1261 , 1071 , 859 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.42—1.52 (2H, m), 1.74—1.86 (2H, m), 2.27 (3H,
6
s), 3.03 (IH, dd, J = 7.8, 13.3 Hz), 3.11-3.16 (IH, m), 3.44 (IH, dd, J = 3.4, 13.3 Hz), 3.59-3.64 (IH, m), 5.01 (IH, d, J = 4.7 Hz), 8.14 (IH, brs), 8.91 (IH, brs); HRMS m/z calcd for C H ON S 226.1014, found 226.1024;
10 16 3
MS (FAB) m/z: 226 [M+H]+, 192, 171 , 65;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.04H O: C, 53.14; H, 6.72; N, 18.59; S, 14.19.
10 15 3 2
Found: C, 53.00; H, 6.52; N, 18.47, S, 14.15.
(36b) 4— (3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリ ジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 36 (36a)で製造した(2Z)—2 シァノー 3—(3 ヒドロキシピペリジン 1ーィ ル)ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記載された方法と同様に反応 を行ない、標記化合物を得た。
褐色粉末
Mp 202-206。C;
IR (KBr) v 3119, 2945, 2208, 1625, 1522, 1251 , 1173, 995, 962, 773 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.46—1.53 (2H, m), 1.79—1.88 (2H, m), 3.29 (IH,
6
dd, J = 7.8, 13.2 Hz), 3.39—3.44 (IH, m), 3.60—3.71 (2H, m), 3.80 (IH, dd, J = 3.4, 13.2 Hz), 6.48 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.59 (IH, brs).
(36c) 3 ァミノ一 4— (3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 36 (36b)で製造した 4— (3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル) - 2 —チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記 載された方法と同様に反応を行な!ヽ、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 208-211。C;
IR (KBr) v 3325, 1633, 1594, 1501 , 1374, 1243, 959 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.60—2.02 (4H, m), 3.16—3.96 (5H, m), 6.38 (2H,
6
brs), 6.99 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.05 (2H, brs), 8.40 (IH, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 292.0994, found 292.1013;
13 16 2 4
MS (EI) m/z: 292 [M+], 274, 256, 252, 218, 201 , 176, 148, 128, 122, 43;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.16H O: C, 52.89; H, 5.57; N, 18.98; S, 10.86.
Found: C, 53.11; H, 5.55; N, 18.61, S, 10.86.
(実施例 37) tert—ブチル 4— [3 アミノー 2— (ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 4 ィル]ピぺラジン 1 カルボキシラート(例示化合物番号 3— 75) (37a) tert—ブチル 4— [ (1Z)—3 アミノー 2 シァノ 1—メチル 3 チォキ ソプロブー 1ーェニノレ]ピぺラジン 1一力ノレボキシラート
プロピルァミンに代えて tert ブチル ピぺラジン 1 カルボキシラートを用い、 実施例 4 (4a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 4 0%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.41 (9H, s), 2.27 (3H, s), 3.36—3.46 (8H, m),
6
8.36 (1H, s), 9.06 (1H, s).
(37b) tert—ブチル 4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4 ィル)ピぺラジン 1 カルボキシラート
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 37 ( 37a)で製造した tert -ブチル 4— [ (1Z)— 3 アミノー 2 シァノ 1—メチ ルー 3 チォキソプロプ 1 ェ -ル]ピぺラジン 1 カルボキシラートを用い、実 施例 1 (lb)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 69 %。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.49 (9H, s), 3.44-3.49 (4H, m), 3.61-3.66 (4H,
6
m), 6.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(37c) tert ブチル 4 [3 アミノー 2—(ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3—b]ピリ ジン 4ーィノレ]ピぺラジン 1一力ノレボキシラート
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 37 (37b)で製造した tert—ブチル 4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジンー4 ィル)ピぺラジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 90%
Mp 198-203 °C;
IR (KBr) v 3428, 3323, 3176, 2974, 1693, 1649, 1584, 1501, 1367, 1241, 1169
1124, 976, 959, 825, 770 cm ;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.42 (9H, s), 3.25(4H, s), 3.29 (4H, s), 6.95 (2H,
6
br s), 7.03 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (2H, br s), 8.45 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 378 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.3H O: C.53.33; H.6.21 ; N.18.29; S.8.37. Found:
17 23 5 3 2
C53.14; H.5.86; N.18.06; S.8.41.
[0207] (実施例 38) 3 アミノー 4 ピぺラジン一 1—ィルチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力 ルボキサミド 二塩酸塩 (例示化合物番号 3— 1)
実施例 37 (37c)で製造した tert—ブチル 4— [3—アミノー 2— (ァミノカルボ-ル) チエノ [2, 3— b]ピリジン一 4—ィル]ピぺラジン一 1—カルボキシラート(326mg, 0. 86mmol)を 1 , 4 ジォキサン(10mL)に懸濁し、 4N塩酸 ジォキサン(4mL)をカロ え 2時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた黄色個体を真空乾燥して標記化合物 (3 16mg,収率 100%)を得た。
Mp 270-280。C;
IR (KBr) v 3320, 3180, 2925, 2770, 2717, 1648, 1604, 1446, 1395, 1259, 1059, max
973, 906, 797, 556, 540, 516 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.58—4.28 (8H, br s), 7.125 (IH, d, J = 5.1 Hz),
6
7.24 (2H, br s), 8.525 (IH, d, J = 5.1 Hz), 9.45 (2H, br s);
MS (FAB) m/z: 278 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 2HC1 - H O: C.39.14; H.5.20; N.19.02. Found:
12 15 5 2
C, 38.99; H.5.13; N.18.77.
[0208] (実施例 39) 3 アミノー 4— (4ーメチルビペラジンー1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 2)
(39a) ( 2Z)— 2 シァノ 3— (4 メチルビペラジン 1 ィル)ブタ一 2 ェンチ オアミド
プロピルァミンに代えて 1ーメチルビペラジンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 85%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (4H, m), 3.35
(4H, m), 8.29 (IH, br s), 8.99 (IH, br s).
(39b) 3 アミノー 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
実施例 39 (39a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (4—メチルビペラジン一 1—ィ ル)ブタ— 2 ェンチオアミド(301mg, 1. 34mmol)とジメチルホルムアミドジメチル ァセタール(0. 53mL, 4. Olmmol)をトルエン(5mL)に懸濁し、加熱還流下 3分間 撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去し得られた残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水 溶液(3. 50mL)を加え 30分間加熱還流した。室温まで冷却後、 4N塩酸 ジォキ サン溶液(5mL)を加え、溶液の pH値を 3程度に調整した。混合物を減圧下濃縮し、 得られた残留物に 2 クロロアセトアミド(126mg, 1. 35mmol)、 8N水酸化ナトリウ ム水溶液(2. 5mL)、ジメチルホルムアミド(5mL)をカ卩ぇ 3時間撹拌した。反応混合 物に水(10mL)を加え、 1週間静置した。生成した固体をろ過し、標記化合物(99m g,収率 26%)を得た。
Mp 260-263。C;
IR (KBr) v 3502, 3424, 3322, 3161 , 2939, 2801 , 1653, 1588, 1502, 1451 , 1371 , max
1344, 1288, 1246, 1199, 973, 819, 737, 683, 625, 476 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.26 (3H, s), 2.40-2.72 (4H, br s), 2.85—3.22 (4H,
6
br s), 6.89 (2H, br s), 7.00 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, s), 8.41 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 291 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.3H O: C.52.61 ; H.5.98; N.23.60; S.10.80. Found:
13 17 5 2
C, 52.62; H.5.79; N.23.63; S, 10.92.
(実施例 40) 3 アミノー 4— (4ーェチルビペラジンー1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピ リジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 3)
(40a) (2Z) 2 シァノー 3—(4ーェチルビペラジン 1 ィル)ブター 2 ェンチ オアミド
プロピルァミンに代えて 1ーェチルビペラジンを用い、実施例 4 (4a)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 67%。
H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.25 (3H, s), 2.36 (2H,
6
q, J = 7.0 Hz), 2.49 (4H, m), 3.36 (4H, m), 8.29 (1H, br s), 8.99 (1H, br s).
(40b) 3 アミノー 4— (4 ェチルビペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
実施例 40 (40a)で製造した( 2Z)— 2 シァノ 3— (4 ェチルビペラジン 1— ィル)ブタ— 2 ェンチオアミド(299mg, 1. 25mmol)とジメチルホルムアミド ジメ チルァセタール(0. 50mL, 3. 77mmol)をトルエン(5mL)に懸濁し、加熱還流下、 3分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を留去し得られた残留物に 1N 水酸化ナトリウム水溶液(3. 50mL)を加え 40分間加熱還流した。室温まで冷却後、 4N塩酸 ジォキサン溶液(2mL)をカ卩え、溶液の pH値を 4程度に調整した。混合物 を減圧下濃縮し、得られた残留物に、 2 クロロアセトアミド(1 18mg, 1. 27mmol)、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(2. 5mL)、ジメチルホルムアミド(5mL)を加え 3時間撹 拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、 1日静置後、生成した固体をろ過し、標記 化合物(123mg,収率 32%)を得た。
Mp 218-219。C;
IR (KBr) v 3425, 3316, 3173, 2968, 2821 , 1644, 1581 , 1503, 1448, 1375, 1346, max
1243, 1136, 975, 826, 770, 735, 542, 478 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.415 (2H, q, J = 7.0
6
Hz), 2.46-3.24 (8H, br s), 6.89 (2H, s), 7.015 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, s), 8.415 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 306 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.5H O: C.53.48; H.6.41 ; N.22.27; S.10.20. Found:
14 19 5 2
C, 53.54; H.6.05; N.22.17; S, 10.27. (実施例 41) 3 アミノー 4— (4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 5)
(41a) (2Z)—2 シァノ 3— (4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル)ブタ一 2— ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1 イソプロピルピぺラジンを用い、実施例 4 (4a)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 67%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.955 (6Η, d, J = 6.7 Hz), 2.25 (3H, s), 2.36 (2H,
6
q, J = 7.0 Hz), 2.48 (4H, m), 2.65 (IH, m), 3.34 (4H, m), 8.25 (IH, br s), 8.94 (IH, br s).
(41b) 3 アミノー 4— (4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン 2—力ノレボキサミド
実施例 41 (41a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル)ブタ— 2 ェンチオアミド(299mg, 1. 18mmol)とジメチルホルムアミドジ メチルァセタール(0. 47mL, 3. 56mmol)をトルエン(5mL)に懸濁し、加熱還流下 3分間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去し得られた残留物に 1N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液(3. 50mL)を加え 40分間加熱還流した。室温まで冷却後、 1N塩酸(5 mL)を加え、溶液の pH値を 4程度に調整した。生成した固体をろ過により除去し、得 られたろ液を減圧下濃縮した。残留物に、 2 クロロアセトアミド(153mg, 1. 64mm ol)、 8N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、ジメチルホルムアミド(1. 5mL)をカ卩ぇ 3時 間撹拌した。反応混合物に水(lOmL)を加え、生成した固体をろ過し、ジイソプロピ ルエーテル (4x3mL)で洗浄し標記化合物( 137mg,収率 28%)を得た。
Mp 240-243。C;
IR (KBr) v 3413, 3322, 3121 , 2964, 2827, 1660, 1584, 1502, 1448, 1376, 1345, max
1245, 1176, 1134, 982, 820, 766, 741 , 646, 486 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.015 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.40—3.40 (9H, br s),
6
6.90 (2H, br s), 7.00 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, s), 8.40 (IH, d, J = 5.1 Hz); MS (FAB) m/z: 319 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.19H O: C,55.80; H.6.67; N.21.69; S.9.93. Found:
15 21 5 2
C, 55.82; H.6.53; N.21.63; S, 10.06.
(実施例 42) 3 アミノー 4— (4—フエ-ルビペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b] ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 9)
(42a) (2Z)— 2 シァノ 3— (4 フエ-ルビペラジン 1—ィル)ブタ一 2 ェン
•+[H+ ] see: z/ui (evH) sn
•(ZH S"S = f 'P 'Ηΐ) ^"8 '(ΖΗ 9·8 'VL = f 'PP 'ΗΖ) ZZ'L '(s Ή2) ΟΓΖ '(ZH S"S = f 'P Ή2) ZO"Z '(^H 0·6 = f 'P 'ΗΖ) 66·9 '(s 'ΗΖ) S6"9 '(ΖΗ ΓΖ = Γ; 'Ηΐ) 0Z"9 '(s jq Ή8) IL'£-6S'Z 9 (ZH 00 — OSW I) WN HT
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SZ0.00/S00Zdf/X3d 991· S9C00l/S00Z OAV
7.02 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, s), 7.20-7.34 (5H, s), 8.415 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 367 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C.62.10; H.5.76; N.19.06; S.8.73. Found: C.61.96;
19 21 5
H.5.63; N.18.76; S.8.75.
(実施例 44) 3 ァミノ一 4— (4 ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 69)
(44a) (2Z)—2 シァノ 3— (4 ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル)ブタ 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1 ピリミジンー2 ィルピペラジンを用い、実施例 4 (4a)に 記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 87%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.31 (3H, s), 3.51 (4H, m), 3.83 (4H, m), 6.66
6
(IH, t, J = 4.7 Hz), 8.32 (IH, s), 6.92 (2H, d, J = 4.7 Hz), 9.03 (IH, s).
(44b) 4— (4 ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1, 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 44 (44a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリミジン一 2—ィルピペラジン 1 ィル)ブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 77%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.785 (4Η, m), 3.89 (4H, m), 6.53 (IH, d, J = 7.4
6
Hz), 6.69 (IH, t, J = 4.3 Hz), 7.52 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 4.7 Hz), 12.74 (IH, br s).
(44c) 3 ァミノ一 4— (4 ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 44 (44b)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— (4 ピリミジン— 2—ィ ルビペラジンー1 ィル)ブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lc)に記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 69%。
Mp 280 °C (decomposition);
IR (KBr) v 3439, 3317, 3141, 2835, 1648, 1582, 1548, 1500, 1466, 1359, 1241, max
1133, 974, 797, 486 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.72—3.65 (8H, br s), 6.66 (IH, t, J = 4.7 Hz),
6
6.99 (2H, br s), 7.05 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, br s), 8.39 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.43 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 356 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS-0.24H O: C,54.07; H.4.82; N.27.59; S.9.02. Found:
16 17 7 2
C, 53.59; H.4.81; N.27.03; S.8.99.
(実施例 45) 3 アミノー 4— (4 ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル)チェノ[ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 -62)
(45a) (2Z)—2 シァノ 3— (4 ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル)ブタ 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1 ピリジン 2 ィルピペラジンを用い、実施例 4 (4a)に 記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 92%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.32 (3H, s), 3.53 (4H, m), 3.65 (4H, m), 6.67
6
(IH, t, J = 4.7 Hz), 6.83 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (IH, t, J = 8.9 Hz), 8.14 (IH, d, J = 4.7 Hz), 8.36 (IH, br s), 9.07 (IH, br s).
(45b) 4— (4 ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1, 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 45 (45a)で製造した(2Z)—2 シァノー 3—(4 ピリジンー2 ィルピペラジン 1 ィル)ブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。収率 43%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.70 (4Η, m), 3.82 (4H, m), 6.53 (IH, d, J = 7.4
6
Hz), 6.72 (IH, t, J = 5.9 Hz), 6.90 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (IH, t, J = 6.7 Hz),
7.64 (IH, t, J = 7.4 Hz), 8.13 (IH, d, J = 5.1 Hz), 12.73 (IH, br s).
(45c) 3 ァミノ一 4— (4 ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3—
b]ピリジン 2—カノレボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 45 (45b)で製造した 4— (4 ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィ ル)一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( 1 c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 77%。 Mp 266-270。C;
IR (KBr) v 3438, 3317, 3142, 2834, 1674, 1590, 1582, 1501 , 1435, 1369, 1345, max
1133, 974, 774, 741 , 620, 487 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.80—3.60 (8H, br s), 6.67 (IH, dd, J = 5.1 , 6.3
6
Hz), 6.89 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, s), 7.06 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, s), 7.55 (IH, t, J = 5.1 Hz), 8.39 (IH, d, J = 3.5 Hz), 8.44 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 355 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C,57.61 ; H.5.12; N.23.71 ; S.9.05. Found: C.57.25;
17 18 6
H.5.01 ; N.23.35; S.9.04.
(実施例 46) 3 アミノー 4— [4— (4—メチルフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 34)
(46a) (2Z) 2 シァノー 3— [4一 (4一メチルフエ-ル)ピぺラジン一 1一ィル]ブ ター 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1一(4 メチルフエ-ル)ピぺラジンを用い、実施例 4 (4a) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 70%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.20 (3Η, s), 2.30 (3H, s), 3.20 (4H, m), 3.51
6
(4H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (IH, s), 9.04 (IH, s).
(46b) 4— [4— (4—メチルフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 46 (46a)で製造した(2Z)— 2 シァノ一 3— [4一 (4一メチルフエ-ル)ピぺラジン 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様
に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 77%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.21 (3Η, s), 3.22 (4H, m), 3.79 (4H, m), 6.45
6
(IH, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (IH, t, J = 7.0 Hz), 12.73 (IH, br s).
(46c) 3 アミノー 4— [4— (4—メチルフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [2, 3 b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 46 (46b)で製造した 4 [4一(4 メチルフエ-ル)ピぺラジン 1 ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 72%。 Mp 270 C (decomposition);
IR (KBr) v 3433, 3310, 3143, 2829, 1667, 1611, 1580, 1513, 1449, 1371, 1345, max
1237, 1134, 1124, 974, 956, 812, 617, 482 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.91—3.60 (8H, br s), 6.86—7.12 (9H,
6
m), 8.42 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 367 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS-0.24H O: C,61.38; H.5.82; N.18.84; S.8.62. Found: C,
19 21 5 2
61.58; H.5.58; N.18.84; S.8.63.
(実施例 47) 3 アミノー 4— [4— (4 フルオロフェ -ル)ピぺラジン一 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 12)
(47a) (2Z)—2 シァノ 3— [4— (4 フルオロフェ -ル)ピぺラジン一 1—ィル] ブター 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1— (4—フルオロフェ -ル)ピぺラジンを用い、実施例 4 (4a )に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 73%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.31 (3Η, s), 3.21 (4H, m), 3.52 (4H, m), 6.83
6
(2H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 8.37 (IH, s), 9.06 (IH, s).
(47b) 4— [4— (4 フルオロフェ -ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 47 (47a)で製造した(2Z)— 2 シァノ一 3— [4一 (4一フルオロフェ -ル)ピぺラジ ン一 1—ィル]ブタ一 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 74%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.24 (4Η, m), 3.80 (4H, m), 6.56 (IH, d, J = 7.4
6
Hz), 6.98 (2H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.52 (IH, d, J = 7.4 Hz).
(47c) 3 アミノー 4— [4— (4 フルオロフェ -ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [2 , 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 47 (47b)で製造した 4— [4— (4 フルオロフェ -ル)ピぺラジン一 1 —ィル ] 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 (lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 62%
Mp 275 し (decomposition);
IR (KBr) v 3443, 3324, 3180, 2832, 1646, 1583, 1558, 1509, 1450, 1373, 1345, max
1234, 1136, 977, 959, 826, 716, 553 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.93—3.75 (8H, br s), 6.96 (2H, s), 7.00-7.19 (7H,
6
m), 8.48 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 371 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H FN OS -0.19H O: C,57.67; H.4.94; N.18.68; S.8.55. Found:
18 18 5 2
C, 57.72; H.4.72; N.18.58; S.8.53.
(実施例 48) 3 アミノー 4— (4 ベンズヒドリルピぺラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 7)
(48a) (2Z) - 3 - (4 ベンズヒドリルピぺラジン一 1—ィル) 2 シァノブター 2— ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1一べンズヒドリルピぺラジンを用い、実施例 4 (4a)に記載 された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 90%。
H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.22 (3H, s), 2.38 (4H, m), 3.41 (4H, m), 4.34
6
(IH, s), 7.18 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (4H, d, J = 7.0 Hz), 8.31 (IH, s), 8.98 (IH, s).
(48b) 4— (4一べンズヒドリルピぺラジン 1ーィル)ー2 チォキソ 1 , 2 ジヒド 口ピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 48 (48a)で製造した(2Z)— 3—(4一べンズヒドリルピぺラジン 1 ィル) 2— シァノブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に反 応を行ない、標記化合物を得た。収率 84%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.44 (4H, m), 3.66 (4H, m), 4.38 (IH, s), 6.47
6
(IH, d, J = 7.0 Hz), 7.23 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.27-7.66 (10H, m).
(48c) 3 アミノー 4— (4一べンズヒドリルピぺラジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピ リジン 2—カノレボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 48 (48b)で製造した 4— (4 ベンズヒドリルピぺラジン— 1—ィル) - 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 l ( lc)に 記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 63%。
Mp 225-233。C;
IR (KBr) v 3450, 3381 , 3171 , 2827, 1649, 1580, 1501 , 1449, 1366, 1242, 1137, max
979, 957, 835, 758, 706, 626, 473 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.20—3.40 (8H, br s), 4.38 (IH, s), 6.89 (IH, s),
6
7.07 (2H, m), 7.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.31 (5H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (5H, d, J = 7.4 Hz), 8.44 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 444 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.26H O: C.66.99; H.5.74; N.15.62; S.7.15. Found: C,
25 25 5 2
67.07; H.5.57; N.15.36; S.7.09.
(実施例 49) 3 アミノー 4— [4— (4—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チェ ノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 47)
(49a) (2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]ブ ター 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1一(4ーメトキシフエ-ル)ピぺラジンを用い、実施例 4 (4a) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 73%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.31 (3Η, s), 3.13 (4H, m), 3.52 (4H, m), 3.69
6
(3H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.39 (IH, s), 9.07 (IH, s).
(49b) 4— [4— (4—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 49 (49a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3— [4一(4ーメトキシフエ-ル)ピぺラジ ン一 1—ィル]ブタ一 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 59%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.14 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.77 (4H, m), 6.45
6
(IH, d, J = 7.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (IH, t, J = 7.4 Hz).
(49c) 3 アミノー 4— [4— (4—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 49 (49b)で製造した 4— [4— (4—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1— ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 79%。 Mp 275 し (decomposition);
IR (KBr) v 3435, 3311, 3160, 2957, 2831, 1664, 1609, 1511, 1449, 1373, 1346, max
1242, 1182, 1136, 1035, 976, 959, 826, 740, 605, 480 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.95—3.56 (8H, br s), 3.69 (IH, s), 6.3 (IH, d, J =
6
9.0 Hz), 6.93 (2H, s), 6.95 (IH, d, J = 9.4 Hz), 7.07 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, s), 8.45 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 384 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S-0.28H O: C,58.74; H.5.59; N.18.03; S.8.25. Found:
19 21 5 2 2
C, 58.57; H.5.42; N.18.03; S.8.03.
(実施例 50) 3 アミノー 4— {4— [(2E)— 3 フエ-ルプロプ一 2 ェ -ル]ピペラ ジン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 3— 8)
(50a) (2Z) - 2-シァノ 3— {4— [ (2E)— 3 フエ-ルプロパン一 2 -ェンィル] ピぺラジン 1ーィル }ブター 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1— [ (2E)— 3 フエ-ルプロパン一 2 ェンィル]ピぺラジ ンを用い、実施例 4 (4a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。収率 38%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.14 (2H, d, J = 5.9
6
Hz), 3.40 (4H, m), 3.69 (3H, s), 6.30 (1H, dt, J = 6.6, 16.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.32 (1H, s), 9.01 (1H, s).
(50b) 4- {4-[(2E)—3—フエ-ルプロパン一 2 ェンィル]ピぺラジン一 1—ィル }— 2 チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 50 ( 50a)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— {4— [ (2E)— 3 フエ-ルプロパン 2ーェンィル]ピぺラジン 1ーィル }ブタ 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb )に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 84%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.85—4.44 (10Η, m), 6.28 (1H, dt, J = 7.8, 14.8
6
Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 14.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 6.7 Hz), 12.91 (1H, s).
(50c) 3 -ァミノ 4— {4— [ (2E)— 3 フエ-ノレプロプ 2 ェ-ノレ]ピぺラジン 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに
代えて、実施例 50 (50b)で製造した 4 {4 [ (2E)—3—フエ-ルプロパンー2 ェ ンィノレ]ピぺラジン 1 イノレ } 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニ トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を 合成した。収率 60%。
Mp 225-227。C;
IR (KBr) v 3433, 3319, 3184, 3024, 2832, 2811 , 1649, 1578, 1501 , 1448, 1369, max
1347, 1129, 971 , 823, 736, 693, 627, 470 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.42—3.81 (8H, br s), 3.19 (IH, d, J = 6.3 Hz),
6
6.32 (IH, dt, J = 6.6, 16.0 Hz), 6.55 (IH, d, J = 16.0 Hz), 6.90 (2H, s), 7.02 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.07 (2H, s), 7.21 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 394 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.46H O: C,62.78; H.6.00; N, 17.43; S.7.98. Found: C,
21 23 5 2
62.45; H, 5.70; N.17.32; S.7.94.
(実施例 51) 3 アミノー 4— (4 ベンゾィルビペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b ]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 73)
実施例 38で製造した 3 -ァミノ一 4 ピぺラジン一 1—ィルチェノ [2, 3 -b]ピリジ ン 2 カルボキサミド 二塩酸塩(99. 7mg, 0. 28mmol)を 1 , 4 ジォキサン(5 mL)に懸淘し、塩ィ匕べンゾィノレ(37 L, 0. 31mmol)、トリエチノレアミン(44 L, 0 . 31mmol)を加え 12時間撹拌した。溶媒を留去し、水(15mL)を加え数時間放置 した後、生成した茶色固体をろ過、真空乾燥し、標記化合物(31. 8mg,収率 29%) を得た。
Mp〉300。C;
IR (KBr) v 3437, 3325, 3182, 2923, 2856, 1635, 1598, 1567, 1495, 1411 , 1284, max
1244, 1013, 974, 720, 675, 482 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.95—3.66 (8H, br s), 6.99 (2H, s), 7.07 (IH, s),
6
7.15 (2H, s), 7.42-7.57 (3H, m), 7.96 (2H, m), 8.48 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 382 [M+H]+.
(実施例 52) 3 ァミノ一 4— [4— (4 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チェノ[ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 17)
(52a) (2Z)— 3— [4— (4 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 シァノブタ 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1— (4—クロ口フエ-ル)ピぺラジンを用い、実施例 4 (4a) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 73%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.31 (3H, s), 3.29 (4H, m), 3.53 (4H, m), 6.95
6
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (IH, s), 9.10 (IH, s).
(52b) 4— [4— (4 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1, 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 52 (52a)で製造した(2Z)—3— [4— (4 クロロフヱ-ル)ピぺラジン一 1—ィル] —2—シァノブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 74%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.31 (4H, m), 3.79 (4H, m), 6.52 (IH, d, J = 7.4
6
Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (IH, m);
(52c) 3 ァミノ一 4— [4— (4 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [2, 3 b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 52 (52b)で製造した 4— [4— (4 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1— ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 50%。 Mp 297 し (decomposition);
IR (KBr) v 3423, 3317, 3164, 2975, 2832, 1669, 1649, 1580, 1496, 1449, 1370, max
1343, 1238, 1137, 1106, 976, 962, 819, 609, 487 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.95—3.66 (8H, br s), 6.94 (2H, s), 7.01 (2H, d, J
6
= 9.0 Hz), 7.065 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.11 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.445 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 388 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H C1N OS: C, 55.74; H, 4.68; N, 18.06; S, 8.27. Found: C,
18 18 5
55.43; H, 4.75; N, 17.98; S, 8.12.
(実施例 53) 3 アミノー 4— [4— (2—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チェ ノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 45)
(53a) (2Z)—2 シァノ 3— [4— (2—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]ブ ター 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1— (2—メトキシフエ-ル)ピぺラジンを用い、実施例 4 (4a) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 68%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, m), 3.51 (4H, m), 3.80
6
(3H, s), 6.85-7.04 (4H, m), 8.39 (1H, s), 9.08 (1H, s).
(53b) 4— [4— (2—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 53 (53a)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3— [4一(2—メトキシフエニル)ピぺラジ ン一 1—ィル]ブタ一 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 76%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.08 (4H, m), 3.79 (7H, m), 6.44 (1H, d, J = 7.4
6
Hz), 6.86 (2H, s), 7.05 (2H, s), 7.49 (1H, t, J = 6.6 Hz), 12.96 (1H, s).
(53c) 3 アミノー 4— [4— (2—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [2,
3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 53 (53b)で製造した 4— [4— (2—メトキシフエ-ル)ピぺラジン一 1— ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 71%。 Mp 294 し (decomposition);
IR (KBr) v 3435, 3311, 3160, 2957, 2831, 1664, 1609, 1511, 1449, 1373, 1346, max
1242, 1182, 1136, 1035, 976, 959, 826, 740, 605, 480 cm"1;
H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.96—3.56 (8H, br s), 3.79 (3H, s), 6.86—7.00 (6H,
6
m), 7.10 (3H, d, J = 5.1 Hz), 8.445 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 384 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S-0.1H O: C, 59.23; H, 5.55; N, 18.18; S.8.32. Found:
19 21 5 2 2
C, 58.94; H, 5.25; N, 18.29; S, 8.21.
(実施例 54) 3 ァミノ一 4— [4— (2—クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チェノ[ 2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3 15)
(54a) (2Z)— 3— [4— (2 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 シァノブタ 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1— (2 クロ口フエ-ル)ピぺラジンを用い、実施例 4 (4a) に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 71%。
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, m), 3.51 (4H, m), 3.80
6
(3H, s), 6.85-7.04 (4H, m), 8.39 (IH, s), 9.08 (IH, s).
(54b) 4— [4— (2 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1, 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 54 (54a)で製造した(2Z)—3— [4一(2 クロロフヱ-ル)ピぺラジン 1 ィル] —2—シァノブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 (lb)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 37%。
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.11 (4Η, m), 3.79 (4H, m), 6.44 (IH, d, J = 7.4
6
Hz), 7.06 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.16 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (IH, t, J = 7.0 Hz).
(54c) 3 アミノー 4— [4— (2 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1—ィル]チエノ [2, 3 b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 54 (54b)で製造した 4— [4— (2 クロ口フエ-ル)ピぺラジン一 1— ィル]—2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( lc)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 79%。
Mp 294-298 °C (decomposition);
IR (KBr) v 3449, 3327, 3131 , 2842, 1665, 1606, 1581 , 1501 , 1447, 1375, 1284, max
1245, 1230, 1182, 1135, 1038, 976, 957, 826, 766, 627, 483 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.95—3.62 (8H, br s), 6.98 (2H, s), 7.03-7.14 (4H,
6
m), 7.25 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (IH, t, J = 7.0 Hz), 7.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.45 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 388 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H C1N OS: C, 55.74; H, 4.68; N, 18.06; S, 8.27. Found: C,
18 18 5
55.48; H, 4.75; N, 17.95; S, 8.04.
(実施例 55) tert—ブチル 4— [3 アミノー 2— (ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3— b ]ピリジン 4 ィル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(例示化合物番号 3 — 152)
(55a) tert—ブチル 4— [ (1Z)—3 アミノー 2 シァノ 1—メチル 3 チォォ キソプロプー 1 ェニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
イソブチルァミンの代わりに N— Boc ホモピぺラジンを用いて、実施例 5 (5a)に記 載された方法と同様に反応を行な!ヽ、標記化合物を合成した。
黄色粉末
Mp 189-190。C;
IR (KBr) v 3284, 3196, 2188, 1686, 1526, 1415, 1280, 1167, 884 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.38 (9H, s), 1.75—1.82 (2H, m), 2.27 (3H, s),
6
3.29-3.52 (8H, m), 8.80 (IH, brs), 9.02 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H O N S 325.1798, found 325.1715;
15 25 2 4
MS (FAB) m/z: 325 [M+], 269, 252, 235, 201 , 191 , 65, 57;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 55.53; H, 7.46; N, 12.27; S, 9.88. Found: C,
15 24 4 2
55.40; H, 7.48; N, 17.15, S, 9.68.
(55b) tert—ブチル 4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4 ーィル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実
施例 55 ( 55a)で製造した tert ブチル 4 [ ( 1Z)— 3 アミノー 2 シァノ 1ーメ チル 3 チォォキソプロプ 1 ェニル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラー トを用い、実施例 5 (5b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。
白色粉末
Mp 203-205。C;
IR (KBr) v 2974, 2205, 1692, 1625, 1537, 1478, 1246, 1152, 929, 771 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.27 (4.5 H, s), 1.33 (4.5 H, s), 1.71—1.85 (2H,
6
m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.50—3.60 (2H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 3.87-4.04 (2H, m), 6 .42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 12.44 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H O N S 335.1542, found 335.1541 ;
16 2 2 4
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 289, 279, 233, 200, 176, 165, 93, 83;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 57.46; H, 6.63; N, 16.75; S, 9.59. Found: C,
16 22 4 2
57.10; H, 6.24; N, 16.66, S, 9.82.
(55c) tert—ブチル 4— [3 ァミノ 2— (ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン 4 ィル] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 55 (55b)で製造した tert—ブチル 4— (3 シァノ 2 チォキソ —1 , 2 ジヒドロピリジンー4ーィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用 い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 淡黄色粉末
Mp 177-178。C;
IR (KBr) v 3431 , 3316, 3145, 2973, 1686, 1581 , 1502, 1411 , 1366, 1170, 929, max
769 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.40 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93—2.02 (2H, m),
6
3.17-3.23 (4H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.58-3.63 (2H, m), 7.00 (2H, brs), 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 392.1757, found 392.1761 ;
MS (FAB) m/z: 391 [M+], 336, 319, 289, 230, 218, 202, 190, 176, 93;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 55.22; H, 6.44; N, 17.89; S, 8.19. Found: C,
18 25 5 3
54.90; H, 6.40; N, 17.85; S, 8.26.
(実施例 56) 3 アミノー 4— (4 ベンジル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チェノ[ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 83)
(56a) (2Z) - 3 - (4一べンジルー 1 , 4 ジァゼパンー1 ィル)ー2 シァノブタ 2—ェンチオアミド
プロピルァミンに代えて 1 ンジルホモピぺラジンを用い、実施例 4 (4a)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 88%
JH NMR(DMS0-d , 400 MHz) δ 1.86 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 5.1
6
Hz), 2.67-2.73 (2H, m), 3.50-3.54 (4H, m), 3.57, (2H, s), 7.21-7.32 (5H, m), 8.18 (1H, s), 8.84 (1H, s).
(56b) 4— (4 ベンジル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (ジメチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施 例 56 (56a)で製造した(2Z)—3—(4 ンジルー 1 , 4 ジァゼパンー1 ィル) 2—シァノブター 2—ェンチオアミドを用い、実施例 1 ( lb)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。収率 70%
JH NMR(DMS0-d , 400 MHz) δ 1.80—4.43 (12H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz),
6
7.15-7.61 (6H, m).
(56c) 3 アミノー 4— (4 ベンジル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2—力 ボキサミド
4— (ジメチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルに 代えて、実施例 56 (56b)で製造した 4 (4 ンジルー 1 , 4 ジァゼパンー1ーィ ル)一 2—チォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 1 ( 1 c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 75% Mp 194-195。C;
IR (KBr) v 3429, 3306, 3142, 2937, 2828, 1674, 1646, 1583, 1501 , 1452, 1368,
1344, 1262, 1157, 1108, 1026, 925, 740, 699, 483 cm ;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.86 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.29
6
(2H, m), 3.35 (2H, m), 3.67 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.06 (2H, s), 7.15 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 8.365 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 382 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 62.97; H, 6.08; N, 18.36; S, 8.41. Found: C, 62.94;
20 23 5
H, 5.75; N, 18.33; S, 8.30.
(実施例 57) 3 アミノー 4— (4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2 , 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 86)
(57a) tert ブチル 4 フエ二ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2974, 1694, 1599, 1506, 1415, 1237, 1169, 930, 748, 692 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.37 (4.5Η, s), 1.44 (4.5Η, s), 1.93—2.00 (2H, m),
3
3.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.51—3.57 (6H, m), 6.63—6.69 (3H, m), 7.19 (2H, t, J = 7.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 276.1835, found 276.1833;
1 24 2 2
MS (EI) m/z: 276 [M+], 220, 205, 175, 146, 132, 120, 94, 57;
Anal. Calcd for C H N O -0.14H O: C, 68.90; H, 8.77; N, 10.04. Found: C,
16 24 2 2 2
68.96; H, 8.75; N, 9.85.
(57b) 1—フエ-ル— 1, 4 ジァゼパン
実施例 57 (57a)で製造した tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(16. 58g, 60. Ommol)のメタノール(20mL)溶液に 4N塩酸ージ ォキサン溶液(75mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残 渣に炭酸水素ナトリウム水溶液(lOOmL)をカ卩え、塩化メチレン Z2—プロパノール( 4 : 1)混合溶媒 (3xl00mL)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧下留去し、標記目的化合物(10. 57g,収率 100%)を得た。
黄色液体
IR (film) v 2931 , 1598, 1506, 1394, 1245, 1035, 748, 692 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.87—1.92 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.03
3
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.54-3.59 (4H, m), 6.65 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.3 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 176.1313, found 176.1318;
11 16 2
MS (EI) m/z: 176 [M+], 146, 134, 120, 106, 94, 77, 69, 43.
(57c) (2Z)— 2 シァノ 3— (4—フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 57 (57b)で製造した 1—フエ-ルー 1 , 4 ジァ ゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を合成した。
淡黄色粉末
Mp 151-153。C;
IR (KBr) v 3290, 2185, 1599, 1538, 1503, 1397, 1369, 1011 , 873, 754 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.91—1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.50—3.55 (4H,
6
m), 3.61-3.63 (2H, m), 3.71-3.73 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.33 (1H, brs), 9.00 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 301.1487, found 301.1465;
16 21 4
MS (FAB) m/z: 300 [M+], 267, 242, 195, 175;
Anal. Calcd for C H N S: C, 63.97; H, 6.71 ; N, 18.65; S, 10.67. Found: C, 63.76;
16 20 4
H, 6.47; N, 18.75, S, 10.62.
(57d) 4— (4—フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 57 (57c)で製造した(2Z)—2 シァノー 3—(4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 128-132。C;
IR (KBr) v 2954, 2205, 1626, 1504, 1248, 1136, 928, 750, 617 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.90—1.96 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71
6
(4H, q, J = 5.9 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.40 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (IH, t, J = 7.1 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.83 (IH, d, J = 7.4 Hz), 12.47 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 310.1252, found 310.1224;
17 18 4
MS (EI) m/z: 310 [M+], 281 , 251 , 204, 165, 132;
Anal. Calcd for C H N S: C, 65.78; H, 5.84; N, 18.05; S, 10.33. Found: C, 65.58;
17 18 4
H, 5.51 ; N, 18.03, S, 10.24.
(57e) 3 ァミノ一 4— (4 フエ-ル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 57 (57d)で製造した 4— (4 フエ-ル一 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用い、実施例 5 ( 5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 215-218。C;
IR (KBr) v 3340, 3316, 3143, 1645, 1598, 1504, 1369, 1233, 939, 752, 694 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.10—2.15 (2H, m), 3.16—3.19 (2H, m), 3.26—3.29
6
(2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.58 (IH, t, J = 8.2 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, brs), 7.05 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.05 (2H, brs), 7.14 (2H, t, J = 8.2 Hz), 8.36 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N OS 367.1467, found 367.1462;
19 21 5
MS (EI) m/z: 367 [Ml, 335, 324, 275, 259, 242, 216, 202, 175, 146, 120;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.24H O: C, 61.38; H, 5.82; N, 18.84; S, 8.62. Found:
19 21 5 2
C, 61.22; H, 5.64; N, 18.94; S, 8.49.
(実施例 58) 3 アミノー 4 [4一(4ーメトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1ーィ ル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 124)
(58a) tert ブチル 4 (4ーメトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボ キシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2974, 1693, 1513, 1415, 1242, 1169, 1041 , 930, 815 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92—1.99 (2H, m),
3
3.20 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.47-3.57 (6H, m), 3.74 (3H, s),
6.65 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.3 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 306.1943, found 306.1935;
17 26 3 2
MS (EI) m/z: 306 [M+], 250, 235, 205, 189, 162, 150, 121 , 70, 57;
Anal. Calcd for C H N O - 0.36H2O: C, 65.26; H, 8.61 ; N, 8.95. Found: C, 64.92;
17 26 2 3
H, 8.29; N, 8.87.
(58b) 1 - (4—メトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 58 (58a)で製造した tert ブチル 4 (4ーメトキシフエ-ル) 1, 4ージ ァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2934, 1513, 1241 , 1040, 814 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 5.1 Hz),
3
3.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.48—3.54 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON 206.1419, found 206.1424;
12 18 2
MS (EI) m/z: 206 [M+], 176, 164, 150, 136, 121 , 109, 92, 77, 70, 43.
(58c) (2Z)— 2 シァノー 3— [4一(4ーメトキシフエ-ノレ) 1, 4 ジァゼパン 1
ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 58 (58b)で製造した 1— (4—メトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 157-158。C;
IR (KBr) v 3284, 3154, 2179, 1512, 1361, 1243, 1037, 821 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.89—1.96 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.44 (2H, t, J =
6
5.9 Hz), 3.49 (2H, t, J =5.9 Hz), 3.57—3.63 (4H, m), 3.64 (3H, s), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, brs), 8.95 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON S 331.1593, found 331.1589;
17 23 4
MS (FAB) m/z: 331 [M+H]+, 246, 228, 182, 63;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 61.79; H, 6.71; N, 16.95; S, 9.70. Found: C, 61.51;
17 22 4
H, 6.69; N, 16.99, S, 9.71.
(58d) (2Z) 2 シァノー N— [(IE) (ジメチルァミノ)メチレン ]ー3— [4一(4 メトキシフエ二ル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミド
実施例 58 (58c)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ル)
I, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミド(476mg, 1. 44mmol)をェ タノール(15mL)に懸濁し、 N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(382 n 2. 88mmol)を加え、室温で 1日撹拌した。析出した固体を濾別後、エタノール で洗浄し、標記目的化合物 (452mg,収率 81%)を得た。
黄色粉末
Mp 145-146。C;
IR (KBr) v 2926, 2178, 1610, 1512, 1324, 1294, 1187, 1012, 923, 669, 514 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94—2.00 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.93 (3H, s),
6
3.14 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.69—3.79 (6H, m), 6.73 (2H, d, J =
7.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1H, s);
HRMS m/z calcd for C H ON S 386.2014, found 386.2007;
MS (FAB) m/z: 386 [M+H]+, 369, 352, 273, 242, 196, 165, 65, 55;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 62.31 ; H, 7.06; N, 18.17; S, 8.32. Found: C, 62.03;
20 27 5
H, 6.88; N, 18.02; S, 8.50.
(58e) 3 アミノー 4— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル] チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 58 (58d)で製造した(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチ レン]— 3— [4— (4 メトキシフエ二ノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ]ブタ 2 ェ ンチオアミド(443mg, 1. 15mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(2. 3mL)溶液 を 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し 2 クロロアセトアミド(129mg, 1. 38mmol)及び 8M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 49mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。反応液に水(5mL)を加え、生成した固体をろ取し、標記目的化合物(378mg, 収率 83%)を得た。
淡黄色粉末
Mp 206-208。C;
IR (KBr) v 3446, 3328, 3168, 1578, 1511 , 1370, 1240, 1037, 937, 816 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.78—1.86 (2H, m), 2.89—2.95 (2H, m), 2.97—3.01
6
(2H, m), 3.19 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (3H, s), 3.37-3.42 (2H, m), 6.43 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.51 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.69 (2H, brs), 6.77-6.79 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 398.1651 , found 398.1635;
20 24 2 5
MS (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 273, 257, 242, 226, 200, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.52H O: C, 59.04; H, 5.96; N, 17.21. Found: C,
20 23 5 2 2
58.73; H, 6.09; N, 17.52.
(実施例 59) 3 アミノー 4— [4— (4 -トロフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル ]チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 97)
(59a) tert ブチル 4 (4 -トロフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート
4 フルォロニトロベンゼン(282mg、 2mmol)および tert ブトキシカルボニルホ
モピペラジン(801mg、 4mmol)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、 80°Cで 1 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル (20mL)及び水(20mL)を加え、分液後、有機 層を水(20mL X 5)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧下留去した。得られた残留物にへキサンを加えて固化させたのち濾取して精製し、 標記目的化合物(620mg,収率 96%)を得た。
黄色粉末
IR (KBr) V 1683, 1600, 1482, 1422, 1310, 1253, 1114, 983, 824 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.16 (4.5H, s), 1.27 (4.5H, s), 1.71-1.83 (2H, m),
6
3.22 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.29 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.50 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.00-8.04 (2H, m);
HRMS m/z calcd for C H N O 321.1689, found 321.1682;
16 23 3 4
MS (FAB) m/z: 321 [M+], 266, 220, 200, 120.
(59b) 1 - (4 二トロフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 59 (59a)で製造した tert ブチル 4 (4 -トロフエ-ル) 1, 4ージァ ゼパン— 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.71-1.77 (2Η, m), 2.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.83
6
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.4 Hz).
(59c) (2Z)— 2 シァノー 3— [4一 (4一-トロフエ-ノレ)一 1, 4一ジァゼパンー1一 ィノレ]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 59 (59b)で製造した 1— (4— -トロフエ-ル) - 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を合成した。
黄色粉末
IR (KBr) v 3190, 2183, 1596, 1516, 1315, 1115 cm ;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91—1.96 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.54—3.57 (2H,
6
m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.69—3.72 (2H, m), 3.90—3.92 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (IH, brs), 9.08 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H O N S 346.1337, found 346.1342 ;
16 20 2 5
MS (FAB) m/z: 346 [M+H]+, 329, 273, 200, 165.
(59d) 4— [4— (4 二トロフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)—2 チォキ ソー 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—力ノレボニトリノレ
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 59 (59c)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3— [4一(4 -トロフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパンー1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
褐色粉末
IR (KBr) V 2204, 1596, 1515, 1312, 1114, 927, 752 cm"1;
max
JH NMR(DMS0-d , 400 MHz) δ 1.91—1.97 (2H, m), 3.65—3.70 (2H, m),
6
3.75-3.78(2H, m), 3.88—3.90 (2H, m), 3.97—3.99 (2H, m), 6.43 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (IH, t, J = 9.4 Hz), 7.86 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 0 S 356.1182, found 356.1165;
17 18 5 2
MS (EI) m/z: 356 [M+H]+, 273, 246, 182, 120.
(59e) 3 アミノー 4— [4— (4 二トロフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 59 (59d)で製造した 4— [4— (4 -トロフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼ パン一 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3 カルボ-トリルを用 ヽ、 実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 244-248。C;
IR (KBr) v 3439, 1646, 1596, 1509, 1312, 1114, 824, 7534 cm"1;
max
H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.17-2.23 (2H, m), 3.18—3.24 (2H, m), 3.31—3.36
6
(2H, m), 3.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.91—3.95 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.08 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.12 (2H, brs), 8.07 (2H, t, J = 9.4 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N O S 413.1396, found 413.1400;
19 21 6 3
MS (FAB) m/z: 413 [M+H]+, 338, 246, 182;
Anal. Calcd for C H N O S-0.76H O: C, 53.55; H, 5.09; N, 19.72; S, 7.52. Found:
19 20 6 3 2
C, 53.85; H, 4.86; N, 19.54, S, 7.14.
(実施例 60) 3 アミノー 4— [4— (4 クロ口フエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1ーィ ル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 94)
(60a) tert—ブチル 4— (4 クロ口フエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1 カルボキ シラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.91—1.97 (2H, m),
6
3.19 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.48-3.56 (6H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.121 (2H, d, J = 3.5, 9.0 Hz).
(60b) 1— (4 クロ口フエニル) 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 60 (60a)で製造した tert ブチル 4 (4 クロ口フエ-ル) 1, 4ージァ ゼパン— 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.87 (2Η, quint, J = 5.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.00 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.58 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.4 Hz).
(60c) (2Z)— 3— [4— (4 クロ口フエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2—
シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 60 (60b)で製造した 1— (4 クロ口フエ-ル) 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 170- 172。C (decomposition);
IR (KBr) v 3370, 3268, 3175, 2187, 1536, 1498, 1397, 813, 510 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.94 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.48—3.53 (4H,
6
m), 3.58-3.60 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.98 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N CIS 335.1097, found 335.1095;
16 20 4
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 273, 246, 211 , 165, 63;
Anal. Calcd for C H C1N S: C, 57.39; H, 5.47; N, 16.73; CI, 10.59; S, 9.58.
16 19 4
Found: C, 57.23; H, 5.47; N, 17.77; CI, 10.59; S, 9.54.
(60d) (2Z)— 3— [4— (4 クロ口フエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2— シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 60 (60c)で製造した(2Z)—3— [4一( 4 クロ口フエ二ノレ) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 シァノブタ 2 ェンチォ アミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
黄色粉末
Mp 259-264。C;
IR (KBr) v 2926, 2176, 1610, 1499, 1328, 1291 , 1194, 1012, 923, 820 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94-1.97 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.90 (3H, s) 3.13
6
(3H, s), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.76(4H, m), 3.79—3.81 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, s);
HRMS m/z calcd for C H N CIS 390.1519, found 390.1524;
MS (FAB) m/z: 390 [M+H]+, 356, 318, 273, 208, 196, 180, 166, 90;
Anal. Calcd for C H C1N S: C, 58.42; H, 6.20; N, 17.96; CI, 9.09; S, 8.22. Found:
19 24 5
C, 58.41 ; H, 6.17; N, 17.66, CI, 8.91 ; S, 8.12.
(60e) 3 アミノー 4— [4— (4 クロ口フエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 60 (60d)で製造した(2Z)— 3— [4— (4—クロ口フエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン一 1 —ィル ]— 2—シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチォアミ ドを用いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
淡黄色粉末
Mp 92-96。C;
IR (KBr) v 3441 , 3323, 2948, 1646, 1594, 1499, 1368, 939, 810 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.11-2.16 (2H, m), 3.15—3.20 (2H, m), 3.26-3.28
6
(2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N OCIS 402.1155, found 402.1158;
19 21 5
MS (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 385, 273, 258, 246, 211 , 200, 93;
Anal. Calcd for C H C1N OS - 0.51H O: C, 55.51 ; H, 5.15; N, 17.04; CI, 8.62.
19 20 5 2
Found: C, 55.60; H, 5.09; N, 16.84; CI, 8.76.
(実施例 61) 3 アミノー 4— [4— (2 クロ口フエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1ーィ ル]チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 92)
(61a) tert—ブチル 4— (2 クロ口フエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1 カルボキ シラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) v 2976, 1692, 1482, 1366, 1160, 751 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.46 (4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.97—2.04 (2H, m),
3
3.14-3.21 (4H, m), 3.53—3.64 (4H, m), 6.90 (IH, t, J = 7.1 Hz), 7.04 (IH, d, J = 7.1 Hz), 7.14 (IH, t, J = 7.1 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N O 35C1 310.1448, found 310.1472;
16 23 2 2
MS (EI) m/z: 310 [M+], 282, 253, 237, 209, 193, 180, 166, 154, 138, 125, 111 , 70, 57.
(61b) 1 - (2 クロ口フエ二ノレ) 1 , 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 61 (61a)で製造した tert—ブチル 4— (2 クロ口フエ-ル)— 1 , 4 ジァ ゼパン— 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2941 , 2836, 1588, 1481 , 1295, 1040, 752 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.18 (IH, brs),
3
3.03-3.08 (4H, m), 3.23—3.29 (4H, m), 6.87 (IH, t, J = 5.9 Hz), 7.07 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.14 (IH, t, J = 5.9 Hz), 7.31 (IH, d, J = 5.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N CI 210.0924, found 210.0916;
11 15 2
MS (EI) m/z: 210 [Ml, 180, 175, 168, 154, 146, 128, 111 , 92, 77, 64.
(61c) (2Z)— 3— [4— (2 クロ口フエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2— シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 61 (61b)で製造した 1一(2 クロロフヱ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 123-124。C;
IR (KBr) v 3367, 3265, 3186, 2184, 1611 , 1525, 1402, 1289, 1041 , 766, 673 cm—1 max
H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.12-2.17 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 5.9
3
Hz), 3.34-3.37 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.97—4.00 (2H, m), 6.70 (2H, brs), 6.97 (IH, dt, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.05 (IH, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.19 (IH, dt, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 1.2, 8.2 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N CIS 335.1097, found 335.1098;
16 20 4
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 273, 246, 211 ;
Anal. Calcd for C H C1N S - 0.64H O: C, 55.48; H, 5.90; N, 16.17; CI, 10.23; S,
16 19 4 2
9.26. Found: C, 55.69; H, 5.81 ; N, 16.19; CI, 9.97; S, 9.35.
(6 Id) 3 アミノー 4— [4— (2—クロ口フエ-ノレ)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド
実施例 61 (61c)で製造した(2Z)—3— [4— (2 クロ口フエ-ル)— 1 , 4 ジァゼ パン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチオアミド(64mg, 0. 19mmol)と N, N ージメチルホルムアミド ジメチルァセタール(54mg, 0. 45mmol)をエタノール(2m L)に溶解し室温で 1時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を N, N ジメチルホ ルムアミド (0. 3mL)に溶解し、 80°Cで 15分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却 し、 8N水酸化ナトリウム水溶液(0. 08mL)と 2 クロロアセトアミド(21mg, 0. 22m mol)を加えた。室温にて一時間攪拌した後、反応混合物を水と酢酸ェチルで分液し 、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残留物を含水エタノール で固化させたのち、固体を濾取し、 76mg (収率 31 %)の標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 206-210。C;
IR (KBr) v 3435, 3318, 3168, 1645, 1584, 1501 , 1369, 1041 , 937, 761 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.05—2.11 (2H, m), 3.28—3.31 (2H, m),
6
3.41-3.48(6H, m), 6.97-7.01 (IH, m), 7.07 (2H, brs), 7.11 (2H, brs), 7.11-7.12 (IH, m), 7.25-7.27 (2H, m), 7.40 (IH, d, J = 7.1 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calcd for C H N OC1S 402.1155, found 402.1153;
19 21 5
MS (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 246, 189, 182;
Anal. Calcd for C H C1N OS-0.22H O: C, 56.23; H, 5.08; N, 17.25; CI, 8.73; S,
19 20 5 2
7.90. Found: C, 56.18; H, 5.11; N, 17.08; CI, 8.66; S, 7.62. (実施例 62) 3 アミノー 4— [4— (4 シァノフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1ーィ ル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 98)
(62a) tert ブチル 4一(4 シァノフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート
4 シァノフルォロベンゼン(242mg、 2mmol)および tert—ブトキシカルボニルホ モピペラジン(801mg、 4mmol)を使用して、実施例 59 (59a)に記載された方法と 同様に反応を行な ヽ、標記目的化合物(364mg,収率 60%)を得た。
褐色液体
IR (film) V 2975, 2214, 1691, 1606, 1521, 1417, 1365, 1240, 1178, 929, 819, 544 max
1
cm ;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.16 (4.5Η, s), 1.28 (4.5Η, s), 1.68—1.85 (2H, m),
6
3.17 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (IH, t, J = 5.5 Hz), 3.44-3.68 (6H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 3.5, 9.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N O 301.1790, found 301.1784;
17 23 3 2
MS (FAB) m/z: 302 [M+H]+, 301, 246, 228, 200, 120.
(62b) 1 - (4 シァノフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 62 (62a)で製造した tert ブチル 4 (4 シァノフエ-ル) 1, 4ージァ ゼパン— 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
褐色液体
IR (film) V 2935, 2211, 1606, 1521, 1404, 1178, 817, 544 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.87 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.65 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.43 (2H, d, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 201.1266, found 201.1268;
12 15 3
MS (EI) m/z: 201 [Ml, 171 , 159, 145, 131 , 116, 102.
(62c) (2Z)— 2 シァノー 3— [4一 (4一シァノフエ-ノレ)一 1 , 4一ジァゼパン一 1 ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 62 (62b)で製造した 1— (4 シァノフエ-ル) - 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 169- 171。し (decomposition);
IR (KBr) v 3290, 2214, 217, 1604, 1519, 1408, 1179, 819, 543 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.94 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.52 (2H, t, J =
6
5.5 Hz), 3.58-3.63 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, brs), 9.02 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 326.1440, found 326.1436;
17 20 5
MS (FAB) m/z: 326 [M+H]+, 202, 171 , 120.
(62d) (2Z)—2 シァノー 3— [4— (4 シァノフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 —ィル]— N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ— 2—ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 62 (62c)で製造した(2Z)—3— [4一( 4 シァノフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチォ アミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
黄色粉末
Mp 120-126。C;
IR (KBr) v 2926, 2211 , 2180, 1606, 1519, 1178, 821 , 546 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94-1.97 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (3H, s) 3.14
6
(3H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.71-3.77(4H, m), 3.90 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, s);
HRMS m/z calcd for C H N S 381.1861 , found 381.1856;
20 25 6
MS (FAB) m/z: 381 [M+H]+, 336, 257, 230, 202, 180, 90, 65;
Anal. Calcd for C H N S - 0.62H O: C, 61.33; H, 6.50; N, 21.46; S, 8.19. Found:
20 24 6 2
C, 61.36; H, 6.35; N, 21.25, S, 8.11.
(62e) 3 アミノー 4— [4— (4 シァノフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 62 (62d)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— [4— (4 シァノフエ-ル) 1 , 4 ジ ァゼパン— 1—ィル] N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ— 2—ェンチォアミ ドを用いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
黄色粉末
Mp 151-153。C;
IR (KBr) v 3439, 3327, 2211 , 1605, 1519, 1366, 1178, 938, 818, 544 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.13—2.18 (2H, m), 3.17—3.19 (2H, m), 3.61 (2H,
6
t, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, brs), 7.05 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 7.52 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N OS 393.1497, found 393.1501 ;
20 21 6
MS (FAB) m/z: 393 [M+H]+, 273, 246;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.94H O: C, 58.67; H, 5.39; N, 20.53. Found: C,
20 20 6 2
58.99; H, 5.51 ; N, 20.22.
(実施例 63) 3 アミノー 4— [4— (4 トリフルォロメチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパ ン 1 ィル]チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 12 1)
(63a) tert ブチル 4一(4 トリフルォロメチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
白色粉末
IR (KBr) V 2974, 1673, 1422, 1332, 1197, 1100, 987, 829 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.33 (4.5H, s), 1.41 (4.5H, s), 1.93—1.99 (2H, m),
3
3.20 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.54—3.62 (6H, m), 6.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N O F 344.1711, found 344.1718;
17 23 2 2 3
MS (FAB) m/z: 345 [M+H]+, 344, 289, 243, 214, 174, 120, 57;
Anal. Calcd for C H F N O : C, 59.29; H, 6.73; N, 8.13. Found: C, 59.38; H,
17 23 3 2 2
6.45; N, 7.98.
(63b) 1— (4 トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 63 (63a)で製造した tert ブチル 4一(4 トリフルォロメチルフヱ-ル) 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2936, 1616, 1531, 1402, 1330, 1197, 1106, 818 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.54-3.61 (4H, m), 6.67 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.39 (2H, d, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N F 244.1187, found 244.1182;
12 15 2 3
MS (EI) m/z: 244 [Ml, 225, 214, 202, 188, 174, 159, 145, 69, 43.
(63c) (2Z)—2 シァノ 3— [4— (4 トリフルォロメチルフエ-ル)— 1, 4 ジァ ゼパン 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 63 (63b)で製造した 1— (4 トリフルォロメチル フエニル) 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反 応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 26D-269°C (decomposition);
IR (KBr) v 3373, 3267, 3171 , 2185, 1614, 1527, 1330, 1104, 822 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91—1.95 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.51 (2H, t, J =
6
5.5 Hz), 3.59-3.63 (4H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (IH, brs), 9.01 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N F S 369.1361 , found 369.1359;
17 20 4 3
MS (FAB) m/z: 369 [M+H]+, 335, 245, 227, 200, 166, 63;
Anal. Calcd for C H F N S - 0.10H O: C, 55.15; H, 5.23; N, 15.13; F, 15.39.
17 19 3 4 2
Found: C, 54.92; H, 5.26; N, 15.25, F, 15.59.
(63d) (2Z) 2 シァノー N— [ ( IE) (ジメチルァミノ)メチレン ]ー3— [4一(4 トリフノレオロメチノレフェニノレ) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミド (2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 63 (63c)で製造した(2Z)—3— [4一( 4 トリフノレオロメチノレフェニノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 251-253。C;
IR (KBr) v 2927, 2177, 1614, 1400, 1332, 1201 , 1107, 925, 832 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.95—1.99 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.89 (3H, s),
6
3.12 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70- 3.79(4H, m), 3.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (IH, s);
HRMS m/z calcd for C H N F S 424.1783, found 424.1783;
20 25 6 3
MS (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 390, 379, 352, 245, 227, 200, 188, 90, 73;
Anal. Calcd for C H F N S: C, 56.72; H, 5.71 ; N, 16.54; F, 13.46; S, 7.57. Found:
20 24 3 5
C, 56.46; H, 5.60; N, 16.36, F, 13.32; S, 7.49.
(63e) 3 ァミノ一 4— [4— (4 トリフルォロメチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一
1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 63 (63d)で製造した(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3 — [4— (4 トリフノレオロメチノレフェニノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]ブタ一 2— ェンチオアミドを用いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 204-208。C;
IR (KBr) v 3326, 1614, 1502, 1330, 1199, 1104, 939, 817 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.15—2.19 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.30—3.32
6
(2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.84—3.86 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.47 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON F S 436.1419, found 436.1418;
20 21 5 3
MS (FAB) m/z: 436 [M+H]+, 419, 246, 214;
Anal. Calcd for C H F N OS - 0.98H O: C, 53.01 ; H, 4.88; N, 15.46; F, 12.58;
20 20 3 5 2
S.7.08. Found: C, 52.79; H, 4.61 ; N, 15.21 ; F, 12.97; S, 7.12.
(実施例 64) 3 アミノー 4 {4 [4 (メチルチオ)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 131) (64a) tert ブチル 4 [4 (メチルチオ)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン 1一力 ノレボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2974, 1693, 1595, 1503, 1416, 1365, 1237, 1168, 1125, 930, 810 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.35 (4.5Η, s), 1.42 (4.5Η, s), 1.91—1.96 (2H, m),
3
2.39 (3H, s), 3.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.49—3.54 (6H, m),
6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 322.1715, found 322.1714;
17 26 2 2
MS (FAB) m/z: 322 [M+], 266, 221 , 178, 57;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.28H O: C, 62.34; H, 8.17; N, 8.55. Found: C,
17 26 2 2 2
62.38; H, 8.41 ; N, 8.38.
(64b) 1 [4 (メチルチオ)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 64 (64a)で製造した tert ブチル 4 [4 (メチルチオ)フエ-ル] 1, 4 —ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2919, 1595, 1503, 1395, 1195, 809 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.40 (3H, s), 2.82 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.47-3.57 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N S 222.1191 , found 222.1178;
12 18 2
MS (EI) m/z: 222 [M+], 192, 180, 166, 151 , 137, 108, 91 , 77, 70, 56, 43.
(64c) (2Z)— 2 シァノー 3— {4— [4 (メチルチオ)フエ-ル ] 1, 4ージァゼパ ン 1ーィル }ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 64 (64b)で製造した 1— (4—メチルスルファ二 ルフエニル) 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 159-1DO°C (decomposition);
IR (KBr) v 3341 , 3154, 2178, 1594, 1501, 1392, 1244, 1011, 879, 811 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.90—1.94 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s),
6
3.49-3.54 (4H, m), 3.59—3.61 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, brs), 9.01 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 346.1286, found 346.1245;
17 22 4 2
MS (EI) m/z: 346 [Ml, 272, 247, 222, 205, 192, 178, 166, 151, 137, 123, 96, 68, 59, 42;
Anal. Calcd for C H N S -0.08H O: C, 56.68; H, 6.42; N, 16.10; S, 18.43. Found:
17 22 4 2 2
C, 58.47; H, 6.32; N, 15.98, S, 18.39.
(64d) (2Z) 2 シァノー N—[ (IE) (ジメチルァミノ)メチレン ]ー3— {4 [4一 ( メチルチオ)フエニル] 1, 4 ジァゼパン 1ーィル }ブター 2 ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 64 (64c)で製造した(2Z)—3—{4 [ 4 - (メチルチオ)フエ-ル] 1, 4 ジァゼパン— 1 ィル } 2 シァノブタ 2 ェ ンチオアミドを用い、実施例 58(58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 133-136。C;
IR (KBr) v 2921, 2177, 1610, 1501, 1396, 1325, 1291, 1195, 1011, 923, 815 cm—1 max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.93—1.98 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s),
6
2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69—3.81 (6H, m), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, s);
HRMS m/z calcd for C H N S 402.1786, found 402.1770;
20 28 5 2
MS (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 368, 330, 221, 192, 178, 166;
Anal. Calcd for C H N S -0.2H O: C, 59.28; H, 6.82; N, 17.28; S, 15.83. Found:
20 27 5 2 2
C, 59.53; H, 6.80; N, 17.00; S, 15.96.
(64e) 3 アミノー 4— {4— [4— (メチルチオ)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1— ィル }チエノ [2, 3 - b]ピリジン 2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [(1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 64(64d)で製造した(2Z)— 2 シァノ N— [(1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3
— {4— [4 (メチルチオ)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン— 1 ィル }ブタ— 2 ェンチ オアミドを用いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記 化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 186-188。C;
IR (KBr) v 3433, 3326, 3163, 1657, 1592, 1500, 1367, 1232, 940, 811 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.09—2.14 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.16—3.18 (2H,
6
m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, brs), 7.05 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.06 (2H, brs), 7.17 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 414.1422, found 414.1414;
20 24 5 2
MS (FAB) m/z: 414 [M+H]+, 413, 397, 275, 230, 218, 192, 178, 166;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 58.08; H, 5.61 ; N, 16.93; S, 15.51. Found: C,
20 23 5 2
57.91 ; H, 5.66; N, 16.68; S, 15.42.
(実施例 65) 3 アミノー 4— [4一(3 トルィル)—1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]チェ ノ [2, 3—b]ピリジン― 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 110)
(65a) tert—ブチル 4— (3—トルィル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラー 卜
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2974, 1695, 1602, 1498, 1415, 1175, 930, 692 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92-1.98 (2H, m),
3
2.28 (3H, s), 3.19 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.29 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.49—3.54 (6H, m),
6.46-6.48 (3H, m), 7.06 (IH, t, J = 7.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 290.1994, found 290.1981 ;
17 26 2 2
MS (FAB) m/z: 290 [M+], 235, 217, 189, 120, 91 , 70, 57;
Anal. Calcd for C H N O - 0.16H2O: C, 69.62; H, 9.05; N, 9.55. Found: C, 69.71 ;
H, 9.36; N, 9.28.
(65b) 1— (3—トルィル) 1 , 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 65 (65a)で製造した tert ブチル 4 (3 トルィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に反応を 行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2928, 1601 , 1498, 1363, 1178, 765, 692 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 4.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.82 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.52—3.57 (4H, m), 6.47-6.51 (3H, m), 7.09 (2H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 190.1470, found 190.1456;
12 18 2
MS (EI) m/z: 190 [M+], 160, 148, 134, 122, 105, 91 , 77, 65, 43.
(65c) (2Z)— 2 シァノ 3— [4— (3 トルィル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル] ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 65 (65b)で製造した 1— (3 トルィル) 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記 化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 144-148。C;
IR (KBr) v 3151 , 2188, 1601 , 1542, 1345, 1174, 912, 766 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91—1.95 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s),
6
3.48-3.54 (4H, m), 3.60—3.63 (2H, m), 3.68—3.71 (2H, m), 6.44 (IH, d, J = 7.0 Hz), 6.55-6.57 (2H, m), 7.03 (IH, t, J = 7.0 Hz), 8.34 (IH, brs), 9.01 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 315.1644, found 315.1645;
17 23 4
MS (FAB) m/z: 315 [M+H]+, 281 , 256, 246, 173;
Anal. Calcd for C H N S: C, 64.93; H, 7.05; N, 17.82; S, 10.20. Found: C, 64.65;
17 22 4
H, 7.05; N, 17.73, S, 10.13.
(65d) (2Z) 2 シァノー N— [(IE) (ジメチルァミノ)メチレン ]ー3— [4一(3— トルィル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 65 (65c)で製造した(2Z)—3— [4一( 3 トノレイノレ) 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチオアミドを 用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。
黄色粉末
Mp 25D-2DO°C (decomposition);
IR (KBr) v 2178, 1608, 1394, 1292, 1181, 1118, 773, 692 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94-1.99 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.49 (3H, s),
6
2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68-3.77(6H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55-6.58 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.45 (1H, s);
HRMS m/z calcd for C H N S 370.2065, found 370.2057;
20 28 5
MS (FAB) m/z: 370 [M+H]+, 354, 336, 325, 298, 281 , 235, 208, 196, 180, 173, 160, 134, 115, 90, 58;
Anal. Calcd for C H N S - 0.06H O: C, 64.82; H, 7.38; N, 18.90; S, 8.65. Found:
20 27 5 2
C, 64.85; H, 7.22; N, 18.61 ; S, 8.95.
(65e) 3 アミノー 4— [4— (3 トルィル)—1, 4 ジァゼパン— 1 ィル]チエノ [2 , 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ (1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 65 (65d)で製造した(2Z)— 2 シァノ N— [ (1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3 -[4- (3 トルィル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドを用 いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た 淡黄色粉末
Mp 209-212 °C;
IR (KBr) v 3327, 3169, 2830, 1637, 1579, 1498, 1373, 1234, 1182, 942, 767 cm max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.10—2.15 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.14—3.18 (2H,
6
m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.53-6.56 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.01 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.05 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, brs), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 382.1702, found 382.1699;
20 24 5
MS (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 365, 248, 230, 218, 202, 176;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.08H O: C, 62.73; H, 6.10; N, 18.29; S, 8.37. Found:
20 23 5 2
C, 62.56; H, 6.08; N, 18.14; S, 8.32.
(実施例 66) 3 アミノー 4 {4 [4 (メチルスルフィ -ル)フエ-ル ] 1 , 4ージァ ゼパン— 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 — 132)
実施例 64 (64e)で製造した 3 -ァミノ 4— {4— [4 (メチルチオ)フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド(57mg, 0. 14mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(33mg, 0. 15mmol) の水溶液(lmL)をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応液に水(lOmL)をカ卩え、 2時間 撹拌後、生成した粉末をろ取し、標記目的化合物(53mg,収率 89%)を得た。
白色粉末
Mp 153-157。C;
IR (KBr) v 3439 , 3324, 3182, 1646, 1592, 1505, 1367, 1093, 1037, 939, 814 cm max
-1 ·
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.13—2.17 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.18—3.22 (2H,
6
m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, brs), 7.09 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.49 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 430.1371 , found 430.1386;
20 24 2 5 2
MS (FAB) m/z: 430 [M+H]+, 412, 395, 242, 230, 204, 166, 65;
Anal. Calcd for C H N O S -2.1H O: C, 51.40; H, 5.87; N, 14.98; S, 13.72.
20 23 5 2 2 2
Found: C, 51.61; H, 5.87; N, 15.00; S, 13.52.
(実施例 67) 3 アミノー 4— [4— (2—メトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1ーィ ル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 122)
(67a) tert ブチル 4 (2—メトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボ キシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2975, 1694, 1503, 1415, 1242, 1165, 1029, 745 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.14—1.46 (9Η, m), 1.89—2.00 (2Η, m), 3.18—3.31
3
(4H, m), 3.48-3.62 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.81-6.93 (4H, m);
HRMS m/z calcd for C H O N 306.1943, found 306.1972;
17 26 3 2
MS (EI) m/z: 306 [M+], 249, 233, 205, 188, 176, 162, 150, 134, 120, 57.
(67b) 1 - (2—メトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 67 (67a)で製造した tert ブチル 4 (2—メトキシフエニル) 1, 4ージ ァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2938, 1593, 1502, 1242, 1028, 744 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.96 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz),
3
3.11 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.30-3.34 (4H, m), 3.84 (3H, s), 6.83-6.96 (4H, m);
HRMS m/z calcd for C H ON 206.1419, found 206.1417;
12 18 2
MS (EI) m/z: 206 [Ml, 176, 164, 150, 136, 120, 109, 91, 77, 43.
(67c) (2Z)— 2 シァノ 3— [4— (2—メトキシフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1 ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 67 (67b)で製造した 1— (2—メトキシフエ-ル)
1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を合成した。
黄色アモルファス
IR (KBr) V 3287, 3171 , 2918, 2184, 1607, 1533, 1452, 1238, 1024, 751 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.93—1.98 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.14—3.17 (2H,
6
m), 3.25-3.37 (2H, m), 3.60—3.66 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.79—6.90 (4H, m), 8.23 (1H, brs), 8.91 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON S 331.1593, found 331.1587;
17 23 4
MS (FAB) m/z: 331 [M+H]+, 315, 273, 200, 165, 63.
(67d) 3 アミノー 4— [4— (2—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル] チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
(2Z)— 3— [4— (2 クロ口フエ-ノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ 2 シァノ ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 67 (67c)で製造した(2Z)—2 シァノ— 3— [4— (2—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]ブタ一 2 ェンチオア ミドを用い、実施例 61 (61d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
淡黄色粉末
Mp 179-184。C;
IR (KBr) v 3440, 3314, 3141 , 1581 , 1500, 1371 , 1235, 937, 751 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.04—2.10 (2H, m), 3.25—3.40 (8H, m), 3.75 (3H,
6
s), 6.80-6.93 (4H, m), 7.05 (2H, brs), 7.08 (2H, brs), 7.11 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 398.1651 , found 398.1653;
20 24 2 5
MS (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 273, 246, 200, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.14H O: C, 60.05; H, 5.87; N, 17.51 ; S, 8.02. Found:
20 23 5 2 2
C, 59.87; H, 5.87; N, 17.43; S, 7.85.
(実施例 68) 3 アミノー 4— [4— (3—メトキシフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパンー1 —ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 123)
(68a) tert—ブチル 4— (3—メトキシフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボ キシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2973, 1694, 1612, 1500, 1416, 1165, 930, 753 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.37 (4.5Η, s), 1.44 (4.5Η, s), 1.93—2.00 (2H, m),
3
3.19 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.28-3.30 (IH, m), 3.49-3.55 (6H, m), 3.77 (3H, s), 6.23-6.25 (2H, m), 6.32 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.11 (IH, t, J = 7.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 306.1943, found 306.1937;
17 26 3 2
MS (EI) m/z: 306 [M+], 250, 235, 205, 188, 176, 162, 150, 121, 70, 57;
Anal. Calcd for C H N O -0.38H2O: C, 65.18; H, 8.61; N, 8.94. Found: C, 65.22;
17 26 2 3
H, 8.59; N, 8.79.
(68b) 1— (3—メトキシフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 68 (68a)で製造した tert ブチル 4 (3—メトキシフエニル) 1, 4ージ ァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2935, 1611, 1500, 1166, 1054, 923, 752, 688 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51—3.57 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.21—6.24 (2H, m), 6.32 (IH, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.11 (IH, t, J = 9.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON 206.1420, found 206.1403;
12 18 2
MS (EI) m/z: 206 [Ml, 164, 150, 138, 121, 70, 56.
(68c) (2Z)— 2 シァノー 3— [4 3—メトキシフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 68 (68b)で製造した 1— (3—メトキシフエ-ル)
1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 129-131。C;
IR (KBr) v 3349, 3154, 2939, 2187, 1611 , 1541 , 1344, 1167, 1058, 914, 749 cm—1 max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91—1.94 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.49—3.54 (4H,
6
m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.69—3.73 (2H, m), 6.21 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.25 (IH, s), 6.35 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (IH, t, J = 9.0 Hz), 8.35 (IH, brs), 9.02 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON S 331.1592, found 331.1575;
17 23 4
MS (FAB) m/z: 331 [M+H]+, 246, 200, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 61.79; H, 6.71 ; N, 16.95; S, 9.70. Found: C, 61.72;
17 22 4
H, 6.66; N, 16.85, S, 9.44.
(68d) 4— [4— (3—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 チォキ ソー 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—力ノレボニトリノレ
実施例 68 (68c)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— [4— (3—メトキシフエ-ル)
I , 4 ジァゼパン一 1—ィル]ブタ一 2 ェンチオアミド(476mg, 1. 44mmol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(344mg, 2. 88mmol)をエタノール( 15mL)に混合し、室温で 18時間攪拌した。析出した結晶を濾取し 490mg (収率 27 %)の標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 224-227°C (decomposition);
IR (KBr) v 2955, 2208, 1608, 1499, 1256, 1166, 1052, 929, 756, 687 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.90—1.95 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.69
6
(3H, s), 3.71-3.73 (4H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.20 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.26 (IH, s), 6.37 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.43 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.51 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON S 341.1436, found 341.1445;
18 21 4
MS (FAB) m/z: 341 [M+H]+, 273, 246, 200, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.12H O: C, 63.10; H, 5.95; N, 16.35; S, 9.36. Found:
18 20 4 2
C, 62.84; H, 5.97; N, 16.35, S, 9.36.
(68e) 3 アミノー 4— [4— (3—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 —ジァゼパン一 1—ィル] チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 68 (68d)で製造した 4— [4— (3—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァ ゼパン一 1—ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ-トリルを用 い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 淡黄色粉末
Mp 193-195。C;
IR (KBr) v 3426, 3319, 3145, 1611 , 1499, 1372, 1228, 1167, 1054, 943, 822 cm—1 max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11-2.16 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.26-3.30
6
(2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.22 (IH, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 6.26 (IH, t, J = 2.4 Hz), 6.37 (IH, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.04-7.08 (2H, m), 7.09 (2H, brs), 8.40 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 398.1651 , found 398.1639;
20 24 2 5
MS (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 273, 246, 200, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.16H O: C, 60.00; H, 5.87; N, 17.49; S, 8.01. Found:
20 23 5 2 2
C, 59.86; H, 5.67; N, 17.29; S, 7.83.
(実施例 69) 3 アミノー 4— [4一(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) 1 , 4ージァ ゼパン— 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 118)
(69a) tert ブチル 4 4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標
記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2975, 1694, 1509, 1416, 1366, 1232, 1170, 931, 762 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.34 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.91—1.95 (2H, m),
3
2.20 (3H, s), 3.18 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.29 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.44—3.55 (6H, m),
6.37-6.44 (2H, m), 6.81 (IH, t, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N F 308.1900, found 308.1892;
17 25 2 2
MS (EI) m/z: 308 [M+], 253, 251, 207, 205, 164, 152, 138, 123, 109, 57;
Anal. Calcd for C H FN O: C, 66.21; H, 8.17; N, 9.08; F, 6.16. Found: C, 66.50;
17 25 2 2
H, 7.29; N, 8.88; F, 6.18.
(69b) 1— (4 フルオロー 3—メチルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 69 (69a)で製造した tert ブチル 4一(4 フルオロー 3 メチルフエ-ル )— 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2929, 1615, 1509, 1228, 839, 797, 761 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.83 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.48—3.54 (4H, m), 6.42—6.48 (2H, m), 6.85 (IH, t, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N F 208.1575, found 208.1353;
12 17 2
MS (EI) m/z: 208 [Ml, 178, 166, 152, 138, 123, 109, 43;
(69c) (2Z)— 2 シァノー 3— [4 4 フルオロー 3 メチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 69 (69b)で製造した 1— (4—フルオロー 3—メ チルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 146- 150。C (decomposition);
IR (KBr) v 3328, 3152, 2189, 1627, 1543, 1508, 1389, 1220, 1056, 917, 868, 801 max
-1
cm ;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.96 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s),
6
3.48-3.53 (4H, m), 3.60—3.62 (2H, m), 3.66—3.69 (2H, m), 6.54—6.60 (IH, m), 6.64-6.67 (IH, m), 6.92 (IH, t, J = 9.0 Hz), 8.35 (IH, brs), 9.01 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N FS 333.1536, found 333.1534;
17 22 4
MS (FAB) m/z: 333 [M+H]+, 299, 274, 207, 191 , 178, 164, 123, 65, 51 ;
Anal. Calcd for C H FN S: C, 61.42; H, 6.37; N, 16.85; S, 9.65. Found: C, 61.18;
17 21 4
H, 6.29; N, 16.71 , S, 9.74.
(69d) (2Z) 2 シァノー N— [ ( IE) (ジメチルァミノ)メチレン ]ー3— [4一(4 フルオロー 3 メチルフエニル)—1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチォ アミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 69 (69c)で製造した(2Z)—3— [4一( 4 -フルォロ 3 メチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1—ィル] 2 シァノブタ 2 ェンチオアミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行 ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 148-150。C;
IR (KBr) v 2923, 2178, 1609, 1509, 1324, 1292, 1118, 1015, 512 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94—1.99 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.47 (3H, s),
6
2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.73-3.77 (4H, m), 6.55-6.59 (IH, m), 6.64—6.66 (IH, m), 6.80 (IH, t, J = 9.3 Hz), 8.45 (IH, s);
HRMS m/z calcd for C H N FS 388.1971 , found 388.1962;
20 27 5
MS (FAB) m/z: 388 [M+H]+, 354, 299, 273, 165, 120, 65, 51 ;
Anal. Calcd for C H FN S: C, 61.99; H, 6.76; N, 18.07; F, 4.90; S, 8.27. Found:
ui。 qzL 'Z9L '63Π 'εΐ^ΐ '26^ΐ '369ΐ ' L6Z Λ I
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SZ0.00/S00Zdf/X3d S9C00l/S00Z OAV
H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.47—1.48 (9H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.29 (3H, s),
3
3.00-3.10 (4H, m), 3.52—3.60 (4H, m), 6.92 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.01 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.14 (2H, m);
HRMS m/z calcd for C H O N 290.1994, found 290.1977;
17 26 2 2
MS (FAB) m/z: 290 [M+], 249, 233, 189, 166, 146, 130, 95, 51.
(70b) 1— (2—トルィル)—1, 4—ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 70 (70a)で製造した tert—ブチル 4— (2 トルィル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に反応を 行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2938, 2831, 1598, 1492, 1458, 1213, 1163, 1114, 759, 724 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.32 (3H, s), 3.02 (2H,
3
t, J = 4.3 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.12—3.17 (4H, m), 6.94 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.07 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.17 (2H, m);
HRMS m/z calcd for C H N 190.1470, found 190.1443;
12 18 2
MS (EI) m/z: 190 [M+], 160, 148, 134, 118, 105, 91, 77, 65, 43.
(70c) (2Z)— 2 シァノ 3— [4— (2 トルィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル] ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 70 (70b)で製造した 1— (2 トルィル)—1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記 化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 99-100 °C;
IR (KBr) v 3286, 3173, 2184, 1599, 1521, 1410, 1294, 1220, 881, 765 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.00—2.04 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s),
6
3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.16-3.17 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70-3.72 (2H, m), 6.95 (IH, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 8.27
(1H, brs), 8.93 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 315.1644, found 315.1643;
17 23 4
MS (FAB) m/z: 315 [M+H]+, 281, 256, 189, 173, 65, 39;
Anal. Calcd for C H N S-0.56H O: C, 62.92; H, 7.18; N, 17.26; S, 9.88. Found:
17 22 4 2
C, 62.65; H, 6.88; N, 17.11, S, 9.13.
(70d) 3 ァミノ— 4— [4— (2 トルィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]チエノ [2 , 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
(2Z)— 3— [4— (2 クロ口フエ-ノレ) 1, 4 ジァゼパン一 1—ィノレ] - 2-シァノ ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 70 (70c)で製造した(2Z)—2 シァノー 3— [4一(2 トルィル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドを用 い、実施例 61 (6 Id)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 淡黄色粉末
Mp 206-209°C (decomposition);
IR (KBr) v 3427, 3308, 3142, 1583, 1493, 1374, 1228, 1053, 944, 767 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.97—2.04 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.11 (2H, t, J =
6
5.9 Hz), 3.22-3.25 (2H, m), 3.38—3.42 (2H, m), 6.84—6.88 (1H, m), 7.00-7.10 (7H, m), 8.34 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 382.1702, found 382.1701;
20 24 5
MS (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 246, 185, 107;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 62.97; H, 6.08; N, 18.36. Found: C, 62.79; H,
20 23 5
6.27; N, 18.20.
(実施例 71) 3 アミノー 4— [4一(3 フルオロー 4 メチルフエ-ル) 1, 4ージァ ゼパン— 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 117)
(71a) tert ブチル 4 (3 フルオロー 4 メチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) v 2975, 1695, 1634, 1518, 1416, 1366, 1246, 1171 , 1124, 930 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.38 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.93—1.99 (2H, m),
3
2.14 (3H, s), 3.20 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.45-3.55 (6H, m),
6.33-6.36 (2H, m), 6.96 (IH, t, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N F 308.1900, found 308.1877;
17 25 2 2
MS (EI) m/z: 308 [M+], 253, 207, 178, 164, 152, 138, 123, 109, 57.
(71b) 1— (3 フルオロー 4 メチルフエ-ル)—1 , 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 71 ( 71 a)で製造した tert ブチル 4一( 3 フルォロ 4 メチルフエ-ル )— 1 , 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2929, 1634, 1518, 1459, 1119, 927, 822 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.14 (3H, s), 2.82 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.34-6.38 (2H, m), 6.97 (IH, t, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N F 208.1576, found 208.1360;
12 17 2
MS (EI) m/z: 208 [M+], 178, 166, 152, 138, 123, 109, 44.
(71c) (2Z)—2 シァノー 3— [4— (3 フルオロー 4 メチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 71 (71b)で製造した 1— (3 フルオロー 4—メ チルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を合成した。
黄色粉末
Mp 155- 157。し (decomposition);
IR (KBr) v 3163, 2184, 1632, 1516, 1350, 1173, 1120, 872 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.90—1.94 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s),
3.51-3.53 (4H, m), 3.59—3.61 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 6.50 (IH, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.56 (IH, dd, J = 2.4, 13.8 Hz), 7.02 (IH, t, J = 8.8 Hz), 8.35 (IH, brs), 9.01 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N FSNa 355.1369, found 355.1354;
17 21 4
MS (ESI) m/z: 355.14 [M+Na]+;
Anal. Calcd for C H FN S: C, 61.42; H, 6.37; N, 16.85; F, 5.71. Found: C, 61.07;
17 21 4
H, 6.21 ; N, 16.66, F, 6.06.
(71d) (2Z)— 2 シァノ—N— [ ( IE) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (3— フルオロー 4 メチルフエニル)—1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチォ アミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル ]ブター 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 71 (71c)で製造した(2Z)—3— [4一 ( 3 フルオロー 4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 シァノブタ 2 ェンチオアミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行 ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 254-256。C;
IR (KBr) v 2925, 2177, 1608, 1517, 1397, 1291 , 1120, 1013, 906, 512 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.94—1.98 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.49 (3H, s),
6
2.93 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.77-3.81 (4H, m), 6.51 (IH, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.56 (IH, dd, J = 2.4, 13.7 Hz), 7.01 (IH, t, J = 8.3 Hz), 8.46 (IH, s);
HRMS m/z calcd for C H N FS 388.1971 , found 388.1986;
20 27 5
MS (FAB) m/z: 388 [M+H]+, 354, 273, 242, 209, 166;
Anal. Calcd for C H FN S: C, 61.99; H, 6.76; N, 18.07; F, 4.90; S, 8.27. Found:
20 26 5
C, 61.73; H, 6.87; N, 18.08; F, 4.92; S, 8.29.
(71e) 3 アミノー 4— [4— (3 フノレオロー 4—メチノレフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパ ン 1 ィル]チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( IE) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 71 (7 Id)で製造した(2Z)—2 シァノー N— [ ( 1E) (ジメチルァミノ)メチレン ] 3 — [4— (3—フルオロー 4—メチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]ブタ— 2 —ェンチォアミドを用いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行な い、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 79-83。C;
IR (KBr) v 3440, 3323, 3177, 2926, 1633, 1578, 1517, 1368, 1118, 943, 824 cm—1 max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.07—2.15 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.15—3.20 (2H,
6
m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6.47-6.54 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.02 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.06 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON FS 400.1608, found 400.1559;
20 23 5
MS (FAB) m/z: 400 [M+H]+, 278, 246, 185, 83, 57;
Anal. Calcd for C H FN OS - 0.56H O: C, 58.65; H, 5.69; N, 17.10; F, 4.64.
20 22 5 2
Found: C, 58.93; H, 6.04; N, 17.04; F, 4.89.
(実施例 72) 3 ァミノ一 4— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1 , 4 ベンゾジォキシン一 6— ィル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力ノレボキサミド( 例示化合物番号 3— 88)
(72a) tert ブチル 4 (2,3 ジヒドロー 1 , 4一べンゾジォキシンー6 ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色液体
IR (film) V 2974, 1692, 1511 , 1416, 1284, 1170, 1072, 931 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.39 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.92—1.99 (2H, m),
3.20 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.30 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.43-3.49 (4H, m), 3.53-3.55 (2H, m), 4.17-4.18 (2H, m), 4.22-4.23 (2H, m), 6.18—6.22 (2H, m), 6.72 (IH, d, J = 9.8 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 335.1971, found 335.1974;
18 27 4 2
MS (FAB) m/z: 334 [M+], 278, 246, 235, 189, 145, 139, 83, 57;
Anal. Calcd for C H N O -0.26H O: C, 63.76; H, 7.88; N, 8.27. Found: C, 63.75;
18 26 3 4 2
H, 7.66; N, 8.02.
(72b) 1— (2, 3 ジヒドロ一 1, 4 ベンゾジォキシン一 6—ィル) 1, 4 ジァゼ パン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 72 (72a)で製造した tert ブチル 4ー(2, 3 ジヒドロー 1, 4一べンゾジ ォキシン一 6—ィル) 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 ( 57b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2929, 1626, 1510, 1284, 1071, 822, 789 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.87 (2H, quint, J = 6.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.45-3.50 (4H, m), 4.17-4.19 (2H, m), 4.22-4.24 (2H, m), 6.19-6.22 (2H, m), 6.72 (IH, d, J = 9.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 234.1368, found 234.1373;
13 18 2 2
MS (EI) m/z: 234 [Ml, 204, 192, 178, 166, 149, 136, 117, 79, 56, 43.
(72c) (2Z)—2 シァノ 3— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1, 4 ベンゾジォキシン一 6 ーィル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 72 (72b)で製造した 1— (2, 3 ジヒドロ 1, 4 —ベンゾジォキシン一 6—ィル) 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載さ れた方法と同様に反応を行な!/ヽ、標記化合物を合成した。
黄色粉末
Mp 114-116。C;
IR (KBr) v 3314, 3155, 2185, 1542, 1510, 1286, 1211, 1068, 869 cm"1;
max
H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.84 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.40—3.45 (2H,
6
m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.59 (4H, brs), 4.10-4.12 (2H, m ), 4.16—4.18 (2H, m), 6.24-6.27 (2H, m), 6.65 (IH, d, J = 9.5 Hz), 8.30 (IH, brs), 8.97 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H O N S 359.1542, found 359.1540;
18 23 2 4
MS (FAB) m/z: 359 [M+H]+, 338, 273, 226, 182, 165, 120, 63;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 59.30; H, 6.27; N, 15.37. Found: C, 59.04; H,
18 22 4 2
6.18; N, 15.71.
(72d) (2Z) 2 シァノー 3— [4 (2, 3 ジヒドロー 1 , 4一べンゾジォキシン 6 —ィル) 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル] N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブ ター 2—ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブタ— 2 ェンチオアミドの代わりに、実施例 72 (72c)で製造した(2Z)—2 シァノ —3— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1 , 4 ベンゾジォキシン一 6—ィル) 1 , 4 ジァゼパ ン— 1—ィル]ブタ— 2—ェンチオアミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と 同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 127-129。C;
IR (KBr) v 3429, 2925, 2179, 1610, 1410, 1293, 1209, 1069, 513 cm"1;
max
JH NMR(DMS0-d , 400 MHz) δ 1.92—1.98 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.95 (3H, s),
6
3.15 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67-3.72 (4H, m), 3.75-3.77 (2H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 4.16—4.18 (2H, m), 6.26—6.29 (2H, m), 6.66 (IH, d, J = 9.4 Hz), 8.48 (IH, s);
HRMS m/z calcd for C H 0 N S 414.1964, found 414.1974;
21 28 2 5
MS (FAB) m/z: 413 [M+H]+, 380, 342, 273, 235, 178, 65, 39;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 60.99; H, 6.58; N, 16.94; S, 7.75. Found: C,
21 27 5 2
60.86; H, 6.47; N, 16.79; S, 7.62.
(72e) 3 ァミノ一 4— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1 , 4 ベンゾジォキシン一 6—ィル) - 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( IE) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 72 (72d)で製造した(2Z)— 2 シァノ 3— [4— (2, 3 ジヒドロ一 1 , 4 ベンゾジ ォキシン— 6—ィル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル] N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ) メチレン]ブタ— 2 ェンチオアミドを用いて、実施例 58 (58e)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 104-107。C;
IR (KBr) v 3440, 3324, 1645, 1580, 1510, 1368, 1069, 625 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.07—2.13 (2H, m), 3.17—3.23 (2H, m), 3.24—3.29
6
(2H, m), 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.13—4.14 (2H, m), 4.18-4.20 (2H, m), 6.25-6.29 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 426.1600, found 426.1619;
21 24 3 5
MS (FAB) m/z: 426 [M+H]+, 409, 182, 165, 120, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.50H O: C, 58.05; H, 5.57; N, 16.12. Found: C,
21 23 5 3 2
57.96; H, 5.85; N, 15.92.
(実施例 73) 3 アミノー 4 {4 [4 (メチルスルスルホ -ル)フエ-ル ]ー1 , 4 ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番 号 3— 133)
実施例 64 (64e)で製造した 3 -ァミノ 4— {4— [4 (メチルチオ)フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(68mg, 0. 16mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、ォキソン(216mg, 0. 35mmol)の水溶液( 5mL)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した。反応液に水(lOmL)を加え、塩化メチレン Z2—プロパノール (4 : 1)混合溶媒(3xl0mL)で水層を抽出した。抽出液を硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(酢酸ェチル Zメタノール = 20 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物(1 6mg,収率 22%)を得た。
白色粉末
Mp 89-96。C;
IR (KBr) v 3330, 1694, 1593, 1557, 1293, 1139, 772, 537 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.11—2.17 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.47 (2H, dd, J =
3
5.9, 7.4 Hz), 3.55-3.61 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.83 (IH, brs), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.88 (IH, brs), 7.70 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.42 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 446.1321 , found 446.1307;
20 24 3 5 2
MS (FAB) m/z: 446 [M+H]+, 415, 273, 242, 165, 65.
(実施例 74) 3—アミノー 4— {4— [4 (ジメチルァミノ)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン — 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 3— 104) (74a) tert ブチル 4一 (4ージメチルァミノフエ-ル)一 1 , 4一ジァゼパン一 1一 カルボキシラート
J. Org. Chem. , 65, 1158— (2000)に記載された方法と同様に反応を行な!/、、 標記化合物を合成した。
淡褐色液体
IR (film) V 2973, 1694, 1519, 1415, 1168, 930, 810 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.38 (4.5Η, s), 1.44 (4.5Η, s), 1.93—1.98 (2H, m),
3
2.81 (6H, s), 3.20 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.31 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.45-3.57 (6H, m),
6.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O NS 320.2338, found 320.2338;
18 30 2
MS (FAB) m/z: 320 [M+], 263, 182, 165, 120, 63.
(74b) 1 - (4 ジメチルァミノフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 74 (74a)で製造した tert ブチル 4一 (4ージメチルァミノフエ-ル)一 1 , 4—ジァゼパン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と 同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 214-217°C (decomposition);
IR (film) v 2934, 1520, 1472, 1323, 1194, 945, 813 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 2.32 (2H, quint, J = 5.4 Hz), 2.84 (6H, s), 3.24 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.33 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.3 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 219.1737, found 219.1752;
13 21 3
MS (EI) m/z: 219 [M+], 189, 176, 163, 148, 134, 120.
(74c) (2Z)—2 シァノ 3— [4— (4 ジメチルァミノフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパ ンー 1 ィル]ブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 74 (74b)で製造した 1— (4 ジメチルァミノフエ -ル) 1, 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を 行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 1D1-1D4°C (decomposition);
IR (KBr) v 3439, 3314, 3154, 2178, 1601, 1518, 1442, 1292, 1218, 1015, 877, max
816 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.91—1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.74 (6H, s),
6
3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.62 (4H, m), 6.67 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (IH, brs), 8.96 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 344.1909, found 344.1901;
18 26 5
MS (EI) m/z: 343 [Ml, 309, 218, 182, 65;
Anal. Calcd for C H N S: C, 62.94; H, 7.34; N, 20.39; S, 9.34. Found: C, 62.66;
18 25 5
H, 7.06; N, 20.28, S, 9.11.
(74d) 4— {4— [4— (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル } 2 -チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
(2Z)—2 シァノ 3— (イソブチルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実 施例 74 (74c)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3— [4一(4ージメチルァミノフエ-ル) —1, 4 ジァゼパン 1ーィノレ]ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 5 (5b)に記
載された方法と同様に反応を行な!ヽ、標記化合物を得た。
淡褐色粉末
Mp 186-188。C;
IR (KBr) v 2948, 2204, 1625, 1517, 1243, 1142, 929, 810 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.92—1.95 (2H, m), 2.73 (6H, s), 3.42 (2H, t, J =
6
5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.52 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 354.1753, found 354.1772;
19 24 5
MS (FAB) m/z: 353 [M+], 182, 165, 65.
(74e) 3 アミノー 4— {4— [4— (ジメチルァミノ)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1 —ィル }チエノ [2, 3 - b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 74 (74d)で製造した 4— [4— (4 ジメチルァミノフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。
白色粉末
Mp 174-176。C;
IR (KBr) v 3438, 3324, 2944, 1644, 1579, 1517, 1368, 1230, 940, 811 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.07-2.12 (2H, m), 2.75 (6H, s), 3.20—3.25 (2H,
6
m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.71 (4H, s), 6.97 (2H, brs), 7.07-7.08 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 411.1967, found 411.1945;
21 27 6
MS (FAB) m/z: 411 [M+H]+, 394, 273, 242, 200, 189, 175, 93;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.16H O: C, 61.01 ; H, 6.42; N, 20.33; S, 7.76. Found:
21 26 6 2
C, 60.75; H, 6.34; N, 20.20; S, 7.94.
(実施例 75) 3 アミノー 6—メチルー 4一 (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル)チェノ[ 2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 76)
(75a) ( 1—エトキシェチリデン)マロノ-トリル
マロノ-トリル(4. 41g、 66. 8mmol)及びオルト酢酸トリェチル(14. 7mL、 80. 2 mmol)の酢酸(lmL)溶液を 1時間 80°Cで撹拌した。反応液を室温に冷却し、生成 した粉末をろ取し、標記目的化合物(7. 14g,収率 79%)を得た。
白色粉末
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 4.42 (2H,
6
q, J = 7.0 Hz).
(75b) [1— (4—フエ-ルビペラジン一 1—ィル)ェチリデン]マロノ-トリル
実施例 75 (75a)で製造した(1—エトキシェチリデン)マロノ-トリル(1. 36g, 10m mol)のエタノール(40mL)懸濁液に 1 フエ-ルビペラジン(1. 68mL, l lmmol) を加え 15時間室温で撹拌した。生成した粉末をろ取し、標記目的化合物(1. 74g, 収率 69%)を得た。
白色粉末
Mp 188-190。C;
IR (KBr) v 2199, 1560, 1450, 1236, 998, 763 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.32 (3H, s), 3.32—3.34 (4H, m), 3.88 (4H, brs),
6
6.78 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 252.1375, found 252.1372;
15 16 4
MS (EI) m/z: 252 [Ml, 210, 160, 146, 132, 126, 119, 105, 91 , 77, 65;
Anal. Calcd for C H N : C, 71.40; H, 6.39; N, 22.21. Found: C, 71.16; H, 6.41 ;
15 16 4
N, 22.25.
(75c) [ (2E) - 3 - (ジメチルァミノ)— 1— (4 フエ-ルビペラジン— 1—ィル)ブタ —2—ェ-リデン]マロノ-トリル
実施例 75 (75b)で製造した [1 - (4 フエ二ルビペラジン— 1—ィル)ェチリデン]マ ロノ-トリル(1. 74g、 6. 9mmol)のキシレン(10mL)懸濁液にジメチルァセトアミド ジメチルァセタール(5. OmL、 34. 5mmol)をカ卩ぇ 4時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸ェチル)を用 いて精製し、さらに、得られた固体をエーテルで洗浄し、標記目的化合物(1. 23g, 収率 55%)を得た。
黄色粉末
Mp 181-184。C;
IR (KBr) v 2193, 1557, 1511 , 1440, 1375, 1258, 1023, 765, 551 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.18 (3H, s), 3.04 (6H, s), 3.24 (4H, t, J = 5.1
6
Hz), 3.68 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.53 (1H, s), 6.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J
= 7.8 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.8 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 321.1953, found 321.1938;
19 23 5
MS (EI) m/z: 321 [M+], 277, 256, 189, 160, 132, 72;
Anal. Calcd for C H N: C, 71.00; H, 7.21 ; N, 21.79. Found: C, 71.03; H, 7.21 ;
19 23 5
N, 21.60.
(75d) 6—メチル 2—ォキソ 4— (4—フエ-ルビペラジン一 1—ィル) 1 , 2— ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
実施例 75 (75c)で製造した [ (2E)—3 (ジメチルァミノ)— 1— (4 フエ-ルビぺ ラジン— 1—ィル)ブタ— 2 ェ-リデン]マロノ-トリル(1. 22g、 3. 8mmol)を酢酸 Z水 (4: 1)混合溶媒(10mL)に溶解し 1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し 、水(lOmL)を加え、生成した粉末をろ取し、標記目的化合物(0. 87g,収率 85%) を得た。
黄色粉末
Mp〉270。C;
IR (KBr) v 2837, 2202, 1618, 1497, 1447, 1230, 1003, 755 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.14 (3H, s), 3.27 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.76 (4H, t,
6
J = 5.1 Hz), 6.02 (1H, s), 6.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 11.40 (1H, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON 294.1481 , found 294.1477;
17 18 4
MS (EI) m/z: 294 [M+], 276, 252, 189, 162, 132, 105, 91 , 77;
Anal. Calcd for C H N O - 0.16H O: C, 68.69; H, 6.21 ; N, 18.85. Found: C, 69.00;
17 18 4 2
H, 6.16; N, 18.49.
(75e) 2 クロ口一 6—メチル 4— (4—フエ-ルビペラジン一 1—ィル)ニコチノ- トリル
実施例 75 (75d)で製造した 6 メチル 2 ォキソ 4— (4 フエ-ルビペラジン — 1—ィル) 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリル(223mg、 0. 76mmol)の
I , 4 ジォキサン(3mL)溶液に N, N ジメチルァ-リン(75 L、 0. 53mmol)及 びォキシ塩化リン(1. 6mL、 17. 4mmol)をカ卩ぇ 2時間加熱還流した。反応液を濃 縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えたのち、水層を酢酸 ェチル(3xl0mL)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 2: 1)を用いて精製し、標記目的化合物(117mg,収率 49%)を得た。
黄色粉末
Mp 139-140。C;
IR (KBr) v 2830, 2216, 1582, 1502, 1447, 1229, 989, 758, 695 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.49 (3H, s), 3.36 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.68 (4H, t, J =
3
5.1 Hz), 6.57 (1H, s), 6.89—6.95 (3H, m), 7.29 (2H, dd, J = 7.1 , 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N CI 312.1142, found 312.1147;
17 17 4
MS (EI) m/z: 312 [M+], 294, 270, 206, 194, 179, 152, 132, 105, 91 , 77;
Anal. Calcd for C H C1N : C, 65.28; H, 5.48; N, 17.91. Found: C, 65.11 ; H, 5.14;
17 17 4
N, 17.69.
(75f) 3 アミノー 6—メチル 4— (4 フエ-ルビペラジン一 1—ィル)チエノ [2, 3 b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
実施例 75 (75e)で製造した 2 クロ口一 6 メチル 4— (4—フエ-ルビペラジン —1—ィル)ニコチノ-トリル(92mg, 0. 29mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(0 . 6mL)溶液に 2 メルカプトァセトアミド(純度約 70%) (48mg, 0. 52mmol)と 8N 水酸化ナトリウム水溶液 (0. ImL)を加え、室温で一時間攪拌した。反応溶液に水を 加え析出した結晶を濾取し 90mg (収率 84%)の標記化合物を得た。
•Ζε·9 'd -9S"6 'N -Ζ6Ί Ή · ^9 'つ : puno^ ·ο ·9 : ·6 'Ν :06· Ή -S ^9 'D :〇服 ·0· 0 Η D popo -puy
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'(ω 'ΗΖ) 06·ΐ '(s Ή3^) '(s Ή3^) 9ε·ΐ 9 (ΖΗ 00 'DaD)H N Ητ
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9 \Z 61
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•Oo mz-Lz
SZ0.00/S00Zdf/X3d 633 S9C00l/S00Z OAV
ァゼパン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色油状物 (収率 81 %)
IR (film) V 3322, 2935, 1611 , 1513, 1228, 814 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.61 (2H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 6.91 (2H, t, J = 9.3 Hz);
MS (EI) m/z: 194 [M+], 164, 152, 138.
(76c) (2Z)— 2 シァノー 3— [4— (4 フルオロフヱ-ル) 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 76 (76b)で製造した 1— (4 フルオロフェ -ル) 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を合成した。
黄土色粉末 (収率 30%)
Mp 150-152。C;
IR (KBr) v 3356, 3269, 3178, 2177, 1615, 1537, 1507 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.89—1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.47-3.54 (4H,
6
m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.66—3.72 (2H, m), 6.74 (2H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 6.97 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, bs), 8.96 (1H, bs);
MS (FAB) m/z: 319 [M+H]+, 273, 259, 242;
Anal. Calcd for C H FN S - 0.4H O: C, 59.02; H, 6.13; N, 17.21. Found: C, 58.73;
16 19 4 2
H, 5.84; N, 17.20.
(76d) (2Z) 2 シァノー N— [ ( IE) (ジメチルァミノ)メチレン] 3— [4一(4 フルオロフェ-ル)—1 , 4 ジァゼパンー1 ィル]ブター 2 ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 76 (76c)で製造した(2Z)—2 シァノ — 3— [4— (4 フノレオロフェニノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1ーィノレ]ブタ一 2 ェンチ オアミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化
合物を得た。
黄色粉末 (収率 73%)
Mp 127-128 °C (decomposition);
IR (KBr) v 2924, 2182, 1610, 1510, 1421 , 1395, 1324, 1293 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.93—2.02 (2H, m), 2.47 (3H,s), 2.92 (3H, s), 3.14
6
(3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (4H, bs), 6.76 (2H, dd, J = 9.0, 4.3 Hz), 6.97 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.45 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 374 [M+H]+, 340, 273, 195;
Anal. Calcd for C H FN S: C, 61.10; H, 6.48; N, 18.75; F, 5.09; S, 8.59. Found:
19 24 5
C, 61.01 ; H, 6.49; N, 18.50; F, 5.17; S, 8.56.
(76e) 3 アミノー 4— [4— (4 フルオロフェ-ル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル ]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 76 (76d)で製造した(2Z)—2—シァノー?^ー[ ( ^) (ジメチルァミノ)メチレン ] 3 — [4— (4 フルオロフェ -ル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]ブタ一 2 ェンチォ アミドを用い、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
淡黄色粉末 (収率 64%)
Mp 203-205。C;
IR (KBr) v 3453, 3324, 3179, 2948, 2838, 1646, 1579, 1510, 1369 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.10—2.19 (2H, m), 3.16—3.24 (2H, m), 3.30 (2H,
6
s), 3.49-3.56 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 6.76 (2H, dd, J = 9.0, 4.4 Hz), 6.96—7.05 (4H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 4.9 Hz);
MS (FAB) m/z: 386 [M+H]+, 369, 273;
Anal. Calcd for C H FN OS - 1.35H O: C, 57.95; H, 5.81 ; N, 17.78; F, 4.82; S,
19 20 5 2
8.14. Found: C, 57.58; H, 5.41 ; N, 17.76; F, 4.73; S, 7.99.
(実施例 77) 3 アミノー 4 [4— (4 メチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン― 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 111) (77a) tert ブチル 4 (4 メチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 36%)
IR (film) V 2974, 2929, 1695, 1619, 1521, 1415, 1365, 1237, 1169 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.38 (4.5Η, s), 1.44 (4.5Η, s), 1.91—2.01 (2H, m),
3
2.23 (3H, s), 3.18 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.20 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.46—3.59 (6H, m),
6.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 290 [M+], 234, 146.
(77b) 1 - (4—メチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 77 (77a)で製造した tert ブチル 4一(4 メチルフエ-ル) 1 , 4ージァ ゼパン— 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色油状物 (収率 100%)
IR (film) V 3318, 2923, 1618, 1520, 1394, 1363, 1189, 802 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.23 (3H, s), 2.79—2.85
3
(2H, m), 2.99—3.05 (2H, m), 3.49—3.58 (4H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 190 [Ml, 160, 148, 134.
(77c) 4— [4— (4 メチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパンー1ーィル ]ー2 チォキ ソー 1, 2 ジヒドロピリジン 3—力ノレボニトリノレ
実施例 77 (77b)で製造した 1— (4—メチルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン (463m g, 2. 39mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Org . Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (386mg, 2. 27mmol)を Ν, Ν ジメチ
ルホルムアミド (4. 78mL)に溶解し、 30分間室温にて攪拌した。次いで N, N ジメ チルホルムアミド ジメチルァセタール(302 L, 2. 27mmol)をカ卩え、反応混合物 を 1時間室温にて攪拌後、 30分間 60°Cにて攪拌した。反応混合物を室温に冷却後 、酢酸ェチル(10mL)と水(50mL)を加えて攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸 ェチル、水で順次洗浄し、 125mgの標記化合物を得た。 1— (4—メチルフエ-ル) - 1, 4 ジァゼパンからの収率 28%。
淡褐色粉末
Mp 220-223。C;
IR (KBr) v 3115, 2940, 2205, 1626, 1518, 1250, 928,798, 775 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 2.11 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.25 (3H, s), 3.56 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.76 (2H, m), 3.76—3.80 (2H, m), 4.10—4.15 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.22 (1H, bs);
MS (EI) m/z: 324 [M+], 160, 146;
Anal. Calcd for C H N S - 0.1H O: C, 66.27; H, 6.24; N, 17.17; S, 9.83. Found: C,
18 20 4 2
66.07; H, 6.19; N, 17.10; S, 9.60.
(77d) 3 アミノー 4— [4— (4—メチルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル] チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 77 (77c)で製造した 4— [4— (4—メチルフエ-ル)— 1, 4 ジァ ゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリノレを用 い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 淡褐色粉末 (収率 28%)
Mp 175-176。C;
IR (KBr) v 3429,3317, 3170, 3093, 2942, 2833, 1635, 1579, 1520, 1372 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.07—2.16 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.15—3.22 (2H,
6
m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.92-6.99 (4H, m), 7.02-7.09 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 365, 275;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 62.97; H, 6.08; N, 18.36; S, 8.41. Found: C, 62.58;
20 23 5
H, 6.02; N, 18.23; S, 8.29.
(実施例 78) 3 ァミノ一 4— [4— (3 クロ口フエ-ノレ)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィ ル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 93)
(78a) tert—ブチル 4— (3 クロ口フエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1 カルボキ シラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 30%)
IR (film) V 2975, 1694, 1594, 1493, 1416, 1365, 1237,1168 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.95 (2H, quint, J =
3
6.3 Hz), 3.21 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.46—3.60 (6H, m), 6.54
(IH, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 6.58—6.65 (2H, m), 7.08 (IH, t, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 310 [M+], 253, 166.
(78b) 1— (3 クロ口フエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 78 (78c)で製造した tert ブチル 4 (3 クロ口フエ-ル) 1, 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
淡褐色油状物 (収率 100%)
IR (film) V 3323, 2933, 1593,1494, 1362, 1102, 984, 759, 683 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.79—2.86 (2H, m),
3
2.98-3.06 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.56 (IH, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 5.59-6.63 (IH, m), 6.67—6.64 (IH, m), 7.10 (IH, t, J = 8.6 Hz); MS (EI) m/z: 210 [Ml, 168, 154.
(78c) (2Z)— 3— [4— (3 クロ口フエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2— シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 78 (78b)で製造した 1— (3 クロ口フエ-ル)― 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を合成した。
微褐色粉末 (収率 62%)
Mp 133-134。C;
IR (KBr) v 3320, 3152, 2964, 2187, 1593, 1541 , 1488, 1390, 1346 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.48—3.57 (4H,
6
m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 6.60 (IH, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.70 (IH, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.75-6.78 (IH, m), 7.14 (IH, t, J = 8.2 Hz), 8.36 (IH, bs), 9.01 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 246, 200.
(78d) (2Z)—3— [4— (3 クロロフヱ-ル) 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル ]ー2— シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 78 (78c)で製造した(2Z)—3— [4— (3 —クロ口フエ二ノレ) 1 , 4 ジァゼパン 1—ィル] 2 シァノブタ 2 ェンチオア ミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
黄色粉末 (収率 89%)
Mp 129—130 °C (decomposition);
IR (KBr) v 2924, 2925, 2177, 1609, 1397, 1325, 1290 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.92—2.01 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.15 (3H, s),
6
3.32 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.75—3.80 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 6.61 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (IH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.79 (IH, s), 7.14 (IH, t, J = 8.3 Hz), 8.45 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 390 [M+H]+, 356, 211 , 180;
Anal. Calcd for C H C1N S: C, 58.52; H, 6.20; N, 17.96; CI, 9.09; S, 8.22. Found:
19 24 5
C, 58.26; H, 6.18; N, 17.83; F, 8.95; S, 8.22.
(78e) 3 アミノー 4— [4— (3 クロ口フエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 78 (78d)で製造した(2Z)— 3—[4 3 クロ口フエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 —ィル]— 2—シァノ N— [ ( 1E)— (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチオア ミドを用い、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
微褐色粉末 (収率 61 %)
Mp 213-215。C;
IR (KBr) v 3442, 3324, 3183, 2950, 2836, 1644, 1593, 1494, 1369 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.10—2.20 (2H, m), 3.13—3.24 (2H, m), 3.25—3.31
6
(2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.62 (IH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (IH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.01 (IH, bs), 7.06-7.12 (3H, m), 7.17 (IH, t, J = 8.3 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 402 [M+H]+, 385, 273;
Anal. Calcd for C H N C1OS - 0.18H O: C, 56.33; H, 5.07; N, 17.29; CI, 8.75; S,
19 20 5 2
7.91. Found: C, 56.33; H, 5.01 ; N, 17.38; CI, 8.77; S, 7.68.
(実施例 79) 3 アミノー 4 {4 [4 (ベンジルォキシ)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼ パン— 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 134)
(79a) tert ブチル 4 [4 (ベンジルォキシ)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 15%)
IR (film) V 2974, 1693, 1512, 1416, 1237, 1168 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.90—2.00 (IH, m),
3.17-3.23 (IH, m), 3.27-3.35 (IH, m), 3.41-3.61 (6H, m), 4.97 (2H, s), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.44 (5H, m);
MS (EI) m/z: 382 [Ml, 327, 291 , 235.
(79b) 1 [4 (ベンジルォキシ)フエニル] 1 , 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 79 (79a)で製造した tert -ブチル 4 [4 (ベンジルォキシ)フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡褐色油状物 (収率 100%)
IR (film) V 3329, 3033, 1512, 1455, 1237, 1025, 812 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.46-3.54 (4H, m), 4.98 (2H, s), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.43 (5H, m);
MS (EI) m/z: 282 [M+], 191 , 148.
(79c) 4— {4— [4 (ベンジルォキシ)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル } — 2 チエノ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 79 (79b)で製造し た 1— [4— (ベンジルォキシ)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c )に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡褐色粉末 (収率 30%)
Mp 190-191。C;
IR (KBr) v 3129, 3045, 2953, 2205, 1625, 1511 , 1455, 1240 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.87—1.98 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz),
6
3.62-3.75 (4H, m), 3.89—3.96 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (2H, d, J - 9.0 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.42 (6H, m);
MS (FAB) m/z: 417 [M+H]+, 325, 200;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.54H O: C, 67.62; H, 5.93; N, 13.14; S, 7.52. Found:
24 24 4 2
C, 67.30; H, 5.97; N, 13.50; S, 7.39.
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= 8.2, 2.0 Hz), 7.30 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.44-7.50;
MS (FAB) m/z: 321 [M+], 266, 248, 222.
(80b) 1— (3 二トロフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 80 (80a)で製造した tert ブチル 4一(3 -トロフエ-ル)—1 , 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
赤橙色油状物 (収率 100%)
IR (film) V 2935, 2855, 1618, 1525, 1347, 735 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.06 (2H, t, J = 5.4 Hz, 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.95 (IH, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.31 (IH, t, J = 8.3 Hz), 7.44-7.51 (2H, m);
MS (EI) m/z: 221 [M+], 179, 165.
(80c) (2Z)— 2 シァノ 3— [4— (3 二トロフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 80 (80b)で製造した 1— (3 二トロフエ-ル) - 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、 標記化合物を合成した。
橙色粉末 (収率 71 %)
Mp 157-158。C;
IR (KBr) v 3443, 3353, 3277, 3176, 2926, 2182, 1617, 1525, 1346 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.92—2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.53—3.58 (2H,
6
m), 3.62-3.69 (4H, m), 3.81—3.88 (2H, m), 7.20-7.26 (IH, m), 7.40-7.50 (3H, m),
8.40 (IH, bs), 9.05 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 346 [M+H]+, 246, 200.
(80d) 3 ァミノ— 4— [4— (3 二トロフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]チ エノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
(2Z)—2 シァノ 3— (プロピルァミノ)ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施
例 80 (80c)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3— [4一(3 -トロフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパンー1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドを用い、実施例 4 (4b)に記載された 方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色粉末 (収率 6%)
Mp 180-185。C;
IR (KBr) v 3450, 3324, 3169, 2953, 2842, 1646, 1579, 1524, 1368, 1345 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.16-2.24 (2H, m), 3.15—3.24 (2H, m), 3.29-3.38
6
(2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84—3.89 (2H, m), 7.01 (2H, bs), 7.09 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, bs), 7.21-7.26 (IH. m), 7.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 413 [M+H]+, 246, 200.
(実施例 81) 3 アミノー 4 [4一(3 クロロー 4ーフノレオ口フエ-ノレ) 1 , 4ージァ ゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 91)
(81a) tert—ブチル 4— (3 クロ口一 4 フルオロフェ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 36%)
IR (film) V 2976, 1693, 1508, 1417, 1237, 1168 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.89—1.98 (2H, m),
3
3.21 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.41-3.61 (6H, m), 6.48 (IH, dt, J = 9.0, 3.3 Hz), 6.59—6.65 (IH, m), 6.96 (IH, t, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 328 [M+], 273, 229, 189.
(81b) 1一(3 クロロー 4ーフノレオ口フエ-ノレ)一 1 , 4一ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 81 (8 la)で製造した tert ブチル 4一(3 クロロー 4一フルオロフェ -ル) —1 , 4—ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載され
た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色油状物(収率 100%)
IR (film) V 2934, 1611 , 1508, 1240, 1047, 797 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.49 (IH, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.64 (IH, q, J = 3.1 Hz), 6.97 (IH, t, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 228 [M+], 186, 172.
(81c) (2Z)— 3— [4— (3 クロ口一 4 フルオロフェ-ル)一1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル] - 2 -シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 81 (81b)で製造した 1— (3 クロ口— 4 フル オロフェ-ル)一1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を合成した。
微黄色粉末 (収率 63%)
Mp 148-150。C;
IR (KBr) v 3358, 3265, 3170, 2177, 1615, 1526, 1505, 1408 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.89—1.96 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.49—3.56 (4H,
6
m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.68—3.75 (2H, m), 6.73 (IH, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.90 (IH, q, J = 3.1 Hz), 7.18 (IH, t, J = 9.0 Hz), 8.37 (IH, bs), 9.02 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 353 [M+H]+, 200, 165.
(8 Id) (2Z)—3— [4— (3 クロロー 4 フルオロフェ-ル) 1 , 4 ジァゼパン
1—ィル] - 2 -シァノ N— [ ( 1E)— (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチォ アミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル ]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 81 (81c)で製造した(2Z)—3—[4 (3 —クロ口一 4 フノレオロフェニノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ 2 シァノブタ
2 ェンチオアミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行な い、標記化合物を得た。
単黄色粉末 (収率 45%)
Mp 133-135 °C (decomposition);
IR (KBr) v 2924, 2177, 1609, 1506, 1398, 1326, 1289 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91—2.00 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.91 (3H, s),
6
3.14 (3H, s) 3.50-3.58 (2H, m), 3.68-3.87 (6H, m), 6.73 (IH, dt,J = 9.0, 3.1 Hz), 6.90 (IH, q, J = 3.1 Hz), 7.15 (IH, t, J = 9.0 Hz), 8.43 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 408 [M+H]+, 374,273.
(81e) 3 アミノー 4— [4— (3 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパ ン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ ( 1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 81 (8 Id)で製造した(2Z)—3— [4— (3 クロロー 4 フルオロフェ-ル)一 1 , 4— ジァゼパン 1—ィル]— 2—シァノ N— [ ( 1E)— (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ 2 ェンチオアミドを用い、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行な い、標記化合物を得た。
淡褐色粉末 (収率 54%)
Mp 181-184。C;
IR (KBr) v 3326, 3095, 2834, 1636, 1579, 1506, 1373 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.09—2.19 (2H, d), 3.13—3.22 (2H, m), 3.24—3.32
6
(2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.77 (2H, m), 6.71 (IH, dt, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.85 (IH, q, J = 3.1 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.06 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, bs), 7.18 (IH, t, J = 9.0 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 420 [M+H]+, 273, 176;
Anal. Calcd for C H C1FN OS: C, 54.35; H, 4.65; N, 16.68; CI, 8.44; F, 4.52; S,
19 19 5
7.64. Found: C, 54.04; H, 4.43; N, 16.30; CI, 8.33; F, 4.86; S, 8.03. (実施例 82) 3 アミノー 4— [4— (4 ブロモフエ-ル)ー1 , 4 ジァゼパンー1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 95) (82a) tert—ブチル 4— (4 ブロモフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—カルボ
キシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 27%)
IR (film) V 2975, 1693, 1591 , 1498, 1416, 1237, 1167 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.90—1.99 (2H, m),
3
3.20 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.48-3.58 (6H, m), 6.56 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 355 [M+H]+, 255, 189.
(82b) 1一(4 ブロモフエニル) 1 , 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートに代えて、 実施例 82 (82a)で製造した tert -ブチル 4一(4 ブロモフエ-ル) 1 , 4 ジァ ゼパン— 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色油状物(収率 90%)
IR (film) V 2931 , 1591 , 1498, 1396, 1362, 1190, 806 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.01 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 , t, J = 5.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 82H, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 254 [Ml, 212, 198.
(82c) (2Z)— 3— [4— (4 ブロモフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル ] 2 シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 82 (82b)で製造した 1— (4 ブロモフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を合成した。
微黄色粉末 (収率 72%)
Mp 152-155。C;
IR (KBr) v 3371 , 3276, 3174, 2957, 2185, 1589, 1536, 1496, 1408, 1357 cm"1;
max
H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.87—1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.48—3.57 (4H,
6
m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, bs), 9.03 (1H, bs);
MS (FAB) m/z: 379 [M+H]+, 273, 182.
(82d) (2Z)— 3— [4一(4 ブロモフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 —シァノー N— [ (1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチオアミド
(2Z)—2 シァノ 3— [4— (4—メトキシフエ-ノレ)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィノレ ]ブタ— 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 82 (82c)で製造した(2Z)—3— [4— (4 -ブロモフエ-ル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル] - 2-シァノブタ 2 ェンチォ アミドを用い、実施例 58 (58d)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
単黄色粉末 (収率 84%)
Mp 143-146 °C (decomposition);
IR (KBr) v 2925, 2176, 1611, 1497, 1397, 1328, 1290 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.91—2.00 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.92 (3H, s),
6
3.15 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69—3.85 (6H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 434 [M+H]+, 400, 273.
(82e) 3 ァミノ一 4— [4— (4 ブロモフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル] チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
(2Z)— 2 シァノ N— [ (1E) - (ジメチルァミノ)メチレン]— 3— [4— (4—メトキシ フエ-ル)ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドに代えて、実施例 82 (82d)で製造した(2Z)— 3—[4 4 ブロモフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 —ィル]— 2—シァノ N— [ ( 1E)— (ジメチルァミノ)メチレン]ブタ一 2—ェンチオア ミドを用い、実施例 58 (58e)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
微褐色粉末 (収率 59%)
Mp 170-173 °C;
f 'b 'ΗΖ) S6"S '(ω 'Hf) -9¥Ζ '(ΖΗ S'S = f 'ΗΖ) ΪΟ'Ζ '(HS'S = f 'HZ) ZS'Z '(ZH 6'S = f '; u!nb Ή2) 88· ΐ '(ΖΗ 0"Z = f '; Ήε) ZS"T 9 (^Η 00 つ dつ) WN HT
_ω。 zis OeoT '6S2i 'εΐδΐ 'is6S Λ ( m
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^ ^ -2H—^^^c -i- ^^J.^→ 'ΐ一 / ェ 一 -^ :-^^
ベ — Ί- ( / ェ ^ΕΗエー ) - 1 (qss)
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•(ZH ε·6 = f 'P 'ΗΖ) ΐ8·9 '(ΖΗ ε·6 = [ 'Ρ 'ΗΖ) 9·9 '(ΖΗ 8·9 = f <b 'Η2) 96·ε '(ω 'Η9)
09·ε— s s '(ζΗ 6's = [ ^ 'ΗΪ) ζζτ '(ΖΗ 6'S = f 'ΗΪ) ιζτ '(ω Ήε) οο - ΐ6·ΐ '(s
'HS^) '(s 'HS^)8S"T '(ΖΗ 8·9 = f '; Ήε) ZS"T 9 (^Η 003 ^ Ιつ) Ητ
·τ 69Π'0^ΐ '9ΐ^ΐ 'SIS! '½9ΐ '9Z62 Λ I
' O ^ / —"[—ベ ー 'I—( / -ェ ^ エー )— -^ :-^^ (BS8)
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• Z '6Zf '+[Η+ ] 9„: ζ/ω (9VH) SVi •(ZH S"S = f 'P 'Ηΐ) 8S'8 '(ΖΗ 0·6 = f 'Ρ 'ΗΖ) LZ'L '(sq 'Η2) 80· '(^H S"S = f 'P Ήΐ8 S0"Z '(sq Ήζ) 86·9 '(ΖΗ 0·6 = f 'P Ή2) 2Z"9 '(ω Ή2) Τ-ΐ Τ '(Η ε·9 = f 'Η2) '(ω 'Η2) OS'S— SS'S '(ω 'Η ΙΖ -£Γ£ '(ΖΗ S"S = f '; u!nb Ή ZVZ 9 (ZH 00 <9p-OS a)H N HT
_ω。 9ST '86W '883ΐ ' f9l 'SZSZ '8½2 '08TS 'SSSS 'S^S Λ HI
SZ0.00/S00Zdf/X3d 173 S9C00l/S00Z OAV
= 7.0 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.4 Hz);
MS (EI) m/z: 220 [Ml, 178, 164.
(83c) 4— [4— (4—エトキシフエ-ル)— 1 , 4—ジァゼパン— 1—ィル]—2—チォ キサ—1 , 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)— 1 , 4—ジァゼパンに代えて、実施例 83 (83b)で製造し た 1— (4—エトキシフエ-ル)一 1 , 4—ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色粉末 (収率 25%)
Mp 204-208。C;
IR (KBr) v 3118, 2970, 2207, 1625, 1511 , 1244 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (2H, quint, J = 5.9 Hz),
3
3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69—3.78 (4H, m), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.07—4.13 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.97 (1H, bs);
MS (FAB) m/z: 355 [M+H]+, 273;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.16H O: C, 63.86; H, 6.38; N, 15.68; S, 8.97. Found:
19 22 4 2
C, 63.86; H, 6.26; N, 15.66; S, 8.85.
(83d) 3—ァミノ一 4— [4— (4—エトキシフエ-ル)一 1 , 4—ジァゼパン一 1—ィル] チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ)— 2—チォキソ— 1 , 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 83 (83c)で製造した 4— [4— (4—エトキシフエ-ル)— 1 , 4—ジ ァゼパン— 1—ィル]— 2—チォキサ— 1 , 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリルを 用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 微褐色粉末 (収率 84%)
Mp 181-183。C;
IR (KBr) v 3423, 3330, 3116, 2973, 1586, 1512, 1369, 1234 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08—2.16 (2H, m),
6
3.18-3.24 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.40 82H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 82H, t, J =
4.7 hz), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.05-7.12 (3H, m), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 412 [M+H]+, 75;
Anal. Calcd for C H N O S-0.42H O: C, 60.19; H, 6.21; N, 16.71; S, 7.65. Found:
21 25 5 2 2
C, 60.49; H, 6.32; N, 16.93; S, 7.35. (実施例 84) 3 アミノー 4— [4— (3, 4 ジメチルフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 116) (84a) tert ブチル 4 (3, 4 ジメチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1一力 ノレボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 17%)
IR (film) V 3366, 2972, 2931, 1695, 1616, 1511,1415,1242, 1169 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.45 (4.5H, s), 1.93—2.02 (2H, m),
3
2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.20 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (IH, d, J = 5.9 Hz), 3.47-3.59 (6H, m), 6.46 (IH, d, J = 8.3 Hz), 6.51 (IH, s), 6.96 (IH, d);
MS (FAB) m/z: 304 [M+], 249, 203.
(84b) 1 - (3, 4 ジメチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 84 (84a)で製造した tert ブチル 4一(3, 4 ジメチルフエ-ル)—1, 4— ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡褐色プリズム晶(収率 100%)
IR (KBr) V 2939, 2860, 2384, 1615, 1512, 1459, 1411, 1280 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H,
3
s), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.49—3.56 (4H, m), 6.45 (IH, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.50 (IH, d, J = 2.7 Hz), 6.94 (IH, d, J - 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 204 [Ml, 174, 162, 148.
(84c) 4 - [4 - (3, 4 ジメチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2— チォキサ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 84 (84b)で製造し た 1— (3, 4 ジメチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c)に記 載された方法と同様に反応を行な!ヽ、標記化合物を得た。
淡褐色粉末 (収率 31 %)
Mp 251-253。C;
IR (KBr) v 3121 , 2937, 2205, 1625, 1511 , 1459, 1254 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.14
6
(3H, s), 3.48 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.65—3.74 (4H, m), 3.91—3.98 (2H, m), 6.43 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (IH, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.60 (IH, d, J = 2.7 Hz), 6.90 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.6 Hz), 12.44 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 339 [M+H]+, 273, 174;
Anal. Calcd for C H N S - 0.24H O: C, 66.57; H, 6.61 ; N, 16.34; S, 9.35. Found:
19 22 4 2
C, 66.47; H, 6.44; N, 16.34; S, 9.15.
(84d) 3 ァミノ一 4— [4— (3, 4 ジメチノレフエ-ノレ) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィ ル]チエノ [2, 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 84 (84c)で製造した 4— [4— (3, 4 ジメチルフヱ-ル)— 1 , 4— ジァゼパン 1—ィル] 2 チォキサ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル を用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た 微褐色粉末 (収率 82%)
Mp 195-197。C;
IR (KBr) v 3432, 3324, 3174, 2934, 2829, 1642, 1579, 1507, 1369 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.08—2.15 (2H, m), 2.10 (3H,s), 2.16 (3H, s),
6
3.15-3.22 (2H, m), 3.25—3.31 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69—3.76 (2H, m),
ΐ ε6 f =.
§ () v0 s13:s - ^
(85c) 4 - [4 - (3, 4 ジフルオロフェ-ル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2 -チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 85 (85b)で製造し た 1— (3, 4—ジフルオロフェ-ル)—1 , 4—ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c)に 記載された方法と同様に反応を行な ヽ、標記化合物を得た。
微褐色粉末 (収率 27%)
Mp 250-251。C;
IR (KBr) v 3122, 2959, 2206, 1626, 1520, 1247, 777 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, m),
6
3.68-3.76 (4H, m), 3.92—3.98 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.52—6.57 (1H, m), 6.83 (1H, ddd, J = 14.7, 6.8, 2.9 Hz), 7.17 (1H, q, J = 9.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.15 (1H, bs);
MS (FAB) m/z: 347 [M+H]+, 273, 242;
Anal. Calcd for C H F N S - 0.2H O: C, 58.34; H, 4.72; F, 10.86; N, 16.01 ; S,
17 16 2 4 2
9.16. Found: C, 58.48; H, 4.73; F, 10.59; N, 16.13; S, 9.04.
(85d) 3 アミノー 4— [4— (3, 4 ジフルオロフェ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 85 (85c)で製造した 4 [4— (3, 4 ジフルオロフヱ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。
微褐色粉末 (収率 83%)
Mp 199-201。C;
IR (KBr) v 3454, 3324, 3171 , 2953, 2839, 1650, 1582, 1519, 1369 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.10-2.18 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.24-3.32
6
(2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.49—6.56 (1H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 14.7, 6.8, 2.9 Hz), 7.00 (2H, bs), 7.08 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.10 (2H,
bs), 7.20 (IH, q, J = 9.8 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.2 Hz);
MS (FAB) m/z: 404 [M+H]+, 387, 246, 200;
Anal. Calcd for C H F N O S-0.24H O: C, 55.96; H, 4.82; F, 9.32; N, 17.17; S,
19 19 2 5 2 2
7.86. Found: C, 55.97; H, 4.76; F, 9.25; N, 17.24; S, 7.76.
(実施例 86) 3 アミノー 4 {4 [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 1, 4ージァ ゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 120)
(86a) tert ブチル 4 [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 13%)
IR (film) V 2976, 1695, 1612, 1463, 1417, 1321, 1164, 1124 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.33 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93—2.01 (2H, m),
3
3.23 81H, t, J = 5.9 Hz), 3.34 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.54—3.64 (6H, m), 6.80—6.94
(3H, m), 7.23-7.32 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 344 [M+], 289, 243.
(86b) 1— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートに代えて、 実施例 86 (86a)で製造した tert ブチル 4 [3—(トリフルォロメチル)フエ-ル] —1, 4—ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
褐色油状物(収率 89%)
IR (film) V 2938, 1691, 1611, 1506, 1457, 1321, 1162, 1121 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.80—6.91 (3H, m), 7.25-7.31 (IH, m);
MS (EI) m/z: 244 [M+], 202, 188.
(86c) 2 チォキソー4 {4 [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼ パン一 1 ィル } 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 86 (86b)で製造し た 1— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (7 7c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色粉末 (収率 27%)
Mp 247-248。C;
IR (KBr) v 2414, 3129, 2964, 2207, 1625, 1523, 1320, 1120 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.92—2.00 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75
6
(2H, t, J = 5.9 hz), 3.80 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.45 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (IH, s), 7.07 (IH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 11.53 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 379 [M+H]+, 273, 226;
Anal. Calcd for C H F N S - 0.2H O: C, 56.69; H, 4.59; N, 14.67; S, 8.39. Found:
18 17 3 4 2
C, 56.60; H, 4.58; N, 14.67; S, 8.39.
(86d) 3 アミノー 4— {4— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル ] 1 , 4ージァゼパ ン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 86 (86c)で製造した 2 チォキソ一 4— {4— [3— (トリフルォロメ チル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル }— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カル ボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
微褐色粉末 (収率 84%)
Mp 195-197。C;
IR (KBr) v 3427, 3326, 3167, 1639, 1580, 1504, 1371 , 1121 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.14-2.23 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.26-3.36
6
(2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.91 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.95-6.99 (IH, m), 7.01 (IH, bs), 7.06 (IH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.09 (IH, d, J =
5.2 Hz), 7.10 (IH, bs), 7.38 81H, t, J = 8.3 Hz), 8.41 (IH, d, J = 5.2 Hz);
MS (FAB) m/z: 436 [M+H]+, 419, 240.
(実施例 87) 3 アミノー 4— {4— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]— 1, 4 ジ ァゼパン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 130)
(87a) tert ブチル 4 [4 (トリフルォロメトキシ)フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
微褐色油状物(収率 41 %)
IR (film) V 2976, 1692, 1516, 1417, 1268, 1163 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.33 (4.5Η, s), 1.42 (4.5Η, s), 1.90—1.98 (2H, m),
3
3.22 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (IH, t, J = 5.5 Hz), 3.48-3.60 (6H, m), 6.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, d, J - 9.2 Hz);
MS (FAB) m/z: 360 [M+], 305, 259.
(87b) 1— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 87 (87a)で製造した tert ブチル 4 [4 (トリフルォロメトキシ)フエ-ル] —1, 4—ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
緑色油状物 (収率 57%)
IR (film) V 2936, 1610, 1516, 1265, 1231, 1205, 1156, 805 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.3 Hz);
MS (EI) m/z: 260 [Ml, 218, 204.
(87c) 2 チォキサ 4— {4— [4 (トリフルォロメトキシ)フエ-ル ] 1, 4ージァ ゼパン一 1ーィル } 1, 2 ジヒドロピリジン一 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4—ジァゼパンに代えて、実施例 87 (87b)で製造し た 1— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパンを用い、実施例 77 (7 7c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色粉末 (収率 19%)
Mp 240-242。C;
IR (KBr) v 3122, 2957, 2210, 1627, 1514, 1245, 1150 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.91—1.98 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz),
6
3.70-3.78 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.53 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 395 [M+H]+, 175;
Anal. Calcd for C H F N OS: C, 54.81 ; H, 4.34; N, 14.21 ; S, 8.13. Found: C,
18 17 3 4
54.74; H, 4.06; N, 14.12; S, 8.08.
(87d) 3—アミノー 4— {4— [4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパ ン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ)— 2—チォキソ— 1 , 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 87 (87c)で製造した 2—チォキサ一 4— {4— [4— (トリフルォロメト キシ)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパン— 1—ィル }— 1 , 2—ジヒドロピリジン一 3—カル ボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
微褐色粉末 (収率 79%)
Mp 163-165。C;
IR (KBr) v 3413, 3325, 3176, 2947, 2836, 1637, 1579, 1515, 1372 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.11-2.19 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.26-3.33
6
(2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.00 (2H, bs), 7.08 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.10 (2H, bs), 7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 452 [M+H]+, 435, 216;
Anal. Calcd for C H F N O S: C, 53.21 ; H, 4.47; F, 12.62; N, 15.51 ; S, 7.10.
Found: C, 53.06; H, 4.13; F, 12.53; N, 15.44; S, 6.93.
(実施例 88) 3 アミノー 4— [4— (2, 3, 5, 6—テトラフルォロピリジンー4 ィル) - 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示 化合物番号 3— 145)
(88a) tert—ブチル 4— (2, 3, 5, 6—テトラフルォロピリジン一 4—ィル) 1 , 4— ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
ペンタフルォロピリジン(878 μ L, 8mmol)、 tert—ブチル 1 , 4 ジァゼパン一 1 —カルボキシラート(1577 : L, 8mmol)とトリェチルァミン(1227 : L, 8. 8mmol) を塩化メチレン (40mL)に溶解し室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液(50mL)を力卩ぇ分液し、水層を塩化メチレン(2x25mL)で抽出した後 、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1)にて精製し 、 2. 54gの標記目的化合物(91 %)を得た。
白色粉末
Mp 55-59。C;
IR (KBr) v 2985, 1690, 1636, 1523, 1476, 1170, 1143 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.44 (4.5H, s), 1.46 (4.5H, s), 1.90—2.03 (1H, m),
3
3.47 (1H, m, J = 5.9 Hz, 3.53 )1H, t, J = 5.9 Hz), 3.71—3.56 (6H, m);
MS (FAB) m/z: 350 [M+H]+, 294, 250.
(88b) 1— (2, 3, 5, 6—テトラフルォロピリジン— 4—ィル)—1 , 4 ジァゼパン tert ブチル 4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートに代えて、 実施例 88 (88a)で製造した tert ブチル 4— (2, 3, 5, 6—テトラフルォロピリジン — 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b) に記載された方法と同様に反応を行な ヽ、標記化合物を得た。
白色粉末 (収率 97%)
Mp 58-61。C;
IR (KBr) v 3356, 2932, 2852, 1638, 1534, 1473, 1126, 1068, 932 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.62—3.71 (6H, m);
MS (EI) m/z: 249 [Ml, 207, 193.
(88c) 4 - [4 - (2, 3, 5, 6—テ卜ラフルォロピリジン— 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパ ン— 1—ィル] - 2 -チォキサ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 88 (88b)で製造し た 1— (2, 3, 5, 6—テトラフルォロピリジン一 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパンを用い、 実施例 77 (77c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 淡褐色粉末 (収率 22%)
Mp 267-269。C;
IR (KBr) v 3121 , 2961 , 2210, 1628, 1522, 1471 , 1250, 1135, 962 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.97—2.08 (2H, m), 3.58—3.66 (2H, m), 3.76—3.85
6
(2H, m), 3.89-3.96 (2H, m), 3.97—4.05 (2H, m), 6.50 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (IH, d, J = 7.6 Hz), 12.51 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 384 [M+H]+, 200;
Anal. Calcd for C H F N S: C, 50.13; H, 3.42; N, 18.27; S, 8.36. Found: C, 50.08;
16 13 4 5
H, 3.66; N, 18.35; S, 8.37.
(88d) 3 ァミノ— 4— [4— (2, 3, 5, 6—テ卜ラフルォロピリジン— 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カノレボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 88 (88c)で製造した 4— [4— (2, 3, 5, 6—テトラフルォロピリジン — 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 チォキサ一 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ-トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を得た。
微黄色粉末 (収率 85%)
Mp 228-231。C;
IR (KBr) v 3441 , 3325, 3175, 2924, 1641 , 1583, 1469, 1371 , 1121 , 962 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.14-2.23 (2H, m), 3.26—3.35 (2H, m), 3.39—3.48
6
(2H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.87—3.94 (2H, m), 7.04 (2H, bs), 7.10 (IH, d, J = 5.4
Hz), 7.11 (2H, bs), 8.44 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 441 [M+H]+, 329, 273;
Anal. Calcd for C H F N OS: C, 49.09; H, 3.66; F, 17.25; N, 19.08; S, 7.28.
18 16 4 6
Found: C, 49.02; H, 3.72; F, 16.85; N, 19.13; S, 7.21.
(実施例 89) 3 アミノー 4— (4 キナゾリンー4 イノレー 1 , 4 ジァゼパンー1ーィ ル)チエノ [2, 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 147) (89a) tert ブチル 4 キナゾリンー4ーィルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート
ペンタフルォロピリジンに代えて 4 クロ口キナゾリン(Helv. Chim. Acta, (2001 ) , 84, 1112— 1118)を用いて実施例 88 (88a)に記載された方法と同様に反応を 行ない、標記化合物を得た。
無色油状物(収率 91 %)
Mp 55-59。C;
IR (film) v 2975, 2929, 2869, 1693, 1566, 1506, 1346, 1167 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.34 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 2.03—2.21 (2H, m),
3
3.47 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.56 (IH, t, J = 5.5 Hz), 3.65—3.77 (2H, m), 3.90-4.10 (4H, m), 7.41 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.71 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (IH, d, J = 8.2 Hz),
7.95 (IH, d, J = 8.2 Hz), 8.64 (lH,s);
MS (FAB) m/z: 329 [M+H]+, 273.
(89b) 4— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)キナゾリン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 89 (89a)で製造した tert ブチル 4 キナゾリンー4ーィルー 1 , 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様に 反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色油状物(収率 76%)
IR (film) V 3296, 2937, 1684, 1613, 1567, 1505, 1346 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.03 (2H, m), 2.96—3.02 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m),
3
3.98-4.04 (4H, m), 7.33-7.39 (IH, m), 7.64-7.70 (IH, m), 7.80-7.84 (IH, m),
7.92-7.97 (IH, m), 8.60 (lH,s);
MS (EI) m/z: 228 [Ml, 185, 172, 159.
(89c) 4— (4 キナゾリンー4ーィルー 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル) 2 チォキ ソー 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—力ノレボニトリノレ
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 89 (89b)で製造し た 4— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)キナゾリンを用い、実施例 77 (77c)に記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
褐色粉末 (収率 19%)
Mp 221-223。C;
IR (KBr) v 3431 , 3111 , 2926, 2204, 1623, 1566, 1504, 1344, 1242 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.14-2.22 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.98
6
(2H, t, J = 5.5 Hz), 4.13 (4H, bs), 6.47 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.35 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.45-7.52 (IH, m), 7.70-7.79 (2H, m), 8.02 (IH, d, J = 8.2 Hz), 8.50 (IH, s), 12.49 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 257, 229;
Anal. Calcd for C H N S: C, 60.09; H, 5.29; N, 22.13. Found: C, 60.18; H, 5.38;
19 18 6
N, 22.09.
(89d) 3 ァミノ— 4— (4 キナゾリン— 4—ィル— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)チ エノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 89 (89c)で製造した 4— (4 キナゾリン一 4—ィル一 1 , 4 ジァ ゼパン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用 い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 微黄色粉末 (収率 85%)
Mp 228-231。C;
IR (KBr) v 3439, 3321 , 3181 , 2957, 1648, 1567, 1501 , 1344 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.24-2.36 (2H, m), 3.17—3.30 (2H, m), 3.50—3.59
6
(2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.18—4.29 (2H, m), 7.00 (2H, bs), 7.06 (IH, d, J = 5.1
Hz), 7.10 (2H, bs), 7.46 (IH, ddd, J = 8.6, 6.0, 2,3 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 8.10 (IH, d, J = 8.2 Hz), 8.39 (IH, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 420 [M+H]+, 273, 246, 200.
(実施例 90) 3 アミノー 4— [4— (4—メチル 3 二トロフエ-ル)一 1, 4 ジァゼ パン 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 119)
(90a) tert—ブチル 4— (4—メチル—3 -トロフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1一力ノレボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
橙色粉末 (収率 41%)
Μρ 103-106 °C;
IR (KBr) v 2978, 1685, 1528, 1415, 1334 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.93—2.00 (2H, m),
3
2.45 (3H, s), 3.23 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.53—3.62 (6H, m), 6.82 (IH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 7.13 (IH, d, J = 8.8 Hz, 7.26 (IH, d, J = 2.9 Hz); MS (FAB) m/z: 336 [M+H]+, 280, 234, 189;
Anal. Calcd for C H N O -0.3H O: C, 59.91; H, 7.57; N, 12.33. Found: C, 59.94;
17 25 3 4 2
H, 7.29; N, 12.01.
(90b) 1— (4—メチル 3 -トロフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 90 (90a)で製造した tert ブチル 4一(4ーメチルー 3 -トロフエ-ル) 1 , 4—ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
赤色油状物(収率 100%)
IR (liquid) v 2930, 1628, 1527, 1346 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.83 (2H, t, J =
3
5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz),
6.81 (IH, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 7.12 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (IH, d, J = 2.9 Hz); MS (EI) m/z: 235 [Ml, 193, 179.
(90c) 4— [4— (4—メチル—3 -トロフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル] — 2 チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 90 (90b)で製造し た 1— (4—メチル 3 -トロフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c )に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
褐色粉末 (収率 31 %)
Mp 277-278。C;
IR (KBr) v 3437, 3124, 2961 , 2206, 1625, 1525, 1341 , 1252 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.9
6
Hz), 3.70-3.81 (4H, m), 3.92—3.99 (2H, m), 6.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (IH, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.22 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.47 (IH, bs);
MS (FAB) m/z: 370 [M+H]+, 259, 242;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.26H O: C, 57.79; H, 5.26; N, 18.72; S, 8.57. Found:
18 19 5 2 2
C, 57.78; H, 5.16; N, 18.73; S, 8.51.
(90d) 3 アミノー 4— [4— (4—メチノレ一 3 二トロフエ-ノレ)一 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 90 (90c)で製造した 4— [4— (4—メチル 3 -トロフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル ]ー2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ 二トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
橙色粉末 (収率 91 %)
Mp 114-117。C;
IR (KBr) v 3439, 3323, 3181 , 2927, 2846, 1650, 1579, 1525, 1366 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.13—2.21 (2H, m), 2.36 (3H,s), 3.14—3.23 (2H,
m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.01 (2H, bs), 7.0-7.15 84H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 8.41 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 427 [M+H]+, 410, 273, 246;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.5H O: C, 55.16; H, 5.32; N, 19.30. Found: C,
20 22 6 3 2
54.87; H, 5.49; N, 19.58. (実施例 91) 3 アミノー 4 [4 4 イソプロポキシフエ-ル) 1 , 4ージァゼパ ン— 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 12 9)
(91a) tert—ブチル 4— (4—イソプロポキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1— カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
無色油状物(収率 14%)
IR (film) V 2974, 1694, 1511 , 1415, 1366, 1237, 1168, 1122 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.28 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.37 (4.5H, s), 1.43 (4.5H,
3
s), 1.90-2.00 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.40—3.61 (6H, m), 4.35 (IH, sept, J = 5.9 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 334 [Ml, 278, 236.
(91b) 1 - (4—イソプロポキシフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン
tert—ブチノレ 4 フエニノレー 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラートに代えて、 実施例 91 (91a)で製造した tert ブチル 4一(4 イソプロポキシフエ-ル)—1 , 4 —ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と 同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
微橙色プリズム晶(収率 89%)
Mp 62-64。C;
IR (film) v 2974, 2932, 1511 , 1237, 1114, 957, 815 cm"1;
max
H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.29 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.88 (2H, quint, J = 5.9
3
Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.35 (1H, sept, J = 5.9 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 234 [Ml, 191 , 178.
(91c) 4— [4— (4—イソプロポキシフエ二ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 -チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 91 (91b)で製造し た 1一(4 イソプロポキシフエ-ル)—1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c)に 記載された方法と同様に反応を行な ヽ、標記化合物を得た。
微褐色粉末 (収率 32%)
Mp 216-218。C;
IR (KBr) v 3440, 3128, 3046, 2974, 2205, 1625, 1511 , 1511 , 1241 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.30 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.11 (2H, quint, J = 5.9
3
Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.39 (1H, sept, J = 5.9 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1184 (1H, bs);
MS (EI) m/z: 368 [M+], 325, 148;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.15H O: C, 64.71 ; H, 6.60; N, 15.09; S, 8.64. Found:
20 24 4 2
C, 64.59; H, 6.46; N, 15.09; S, 8.47.
(91d) 3 アミノー 4— [4— (4—イソプロポキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 91 (91c)で製造した 4— [4— (4—イソプロポキシフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得
微黄色粉末 79 %
Mp 173-175。C;
IR (KBr) v 3441 , 3324, 2973, 1644, 1579, 1510, 1370, 1235 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.21 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.07—2.16 (2H, m),
6
3.16-3.24 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.37 (IH, sept, J = 5.9 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, bs), 7.03-7.11 (3H, m), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (EI) m/z: 425 [M^, 382, 275, 183;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 62.09; H, 6.40; N, 16.46; S, 7.54. Found: C,
22 27 5 2
61.83; H, 6.23; N, 16.32; S, 7.38.
(実施例 92) 3 アミノー 4— [4— (4— tert—ブチルフエ-ル)— 1 , 4—ジァゼパン - 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 115 )
(92a) tert ブチル 4 4 tert ブチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
Org. Lett. , 4, 581— 584 (2002)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を合成した。
白色粉末 (収率 9%)
Mp 62-64。C;
IR (KBr) v 2962, 1686, 1520, 1420, 1364, 1246, 1170 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.27 (9H, s), 1.35 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s),
3
1.91-2.00 (lH,m), 3.21 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.32 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.48-3.59 (6H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 332 [Ml, 276, 261.
(92b) 1— (4— tert—ブチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン
tert ブチル 4 フエ二ルー 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートに代えて、 実施例 92 ( 92a)で製造した tert ブチル 4一(4 tert ブチルフエ-ル)—1 , 4 —ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方法と
同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡褐色油状物 (収率 97%)
IR (film) V 2959, 1614, 1520, 1363, 1201 , 812, 552 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.28 (9H, s), 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz);
MS (EI) m/z: 232 [M+], 217, 190, 176.
(92c) 4— [4— (4— tert ブチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2 -チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 92 (92b)で製造し た 1 (4—tert ブチルフエ-ル)—1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c)に 記載された方法と同様に反応を行な 標記化合物を得た。
淡褐色粉末 (収率 21 %)
Mp 257-258。C;
IR (KBr) v 3121 , 3041 , 2958, 2205, 1625, 1519, 1459, 1247 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.28 (9H, s), 2.12 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.56 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.81 (4H, m), 4.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.94 (1H, bs);
MS (EI) m/z: 366 [Ml, 351 , 188.
(92d) 3 アミノー 4— [4— (4— tert—ブチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 92 (92c)で製造した 4 [4 4 tert ブチルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得 た。
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Λ HI
SZ0.00/S00Zdf/X3d 993 S9C00l/S00Z OAV
IR (film) v 2929, 1616, 1519, 1189, 813 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz),
3
2.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J - 5.5 Hz), 3.49-3.57 (2H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 204 [Ml, 162, 148.
(93c) 4— [4— (4 ェチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2 チォ キソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、実施例 93 (93b)で製造し た 1— (4 ェチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 77 (77c)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
微褐色粉末 (収率 22%)
Mp 226-229。C;
IR (KBr) v 3122, 2959, 2205, 1625, 1517, 1457, 1246 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.11 (2H, quint, J = 5.9 Hz),
3
2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.19 (IH, d, J = 7.6 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (IH, d, J = 7.6 Hz), 11.58 (IH, bs);
MS (EI) m/z: 338 [M+], 323, 174, 160.
(93d) 3 アミノー 4— [4— (4 ェチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル] チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 93 (93c)で製造した 4— [4— (4 ェチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァ ゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリノレを用 い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 白色粉末 (収率 82%)
Mp 186-188。C;
IR (KBr) v 3439, 3324, 3178, 2958, 1643, 1579, 1518, 1369 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07-2.17 (2H, m), 2.49
(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (IH, bs), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 8.40 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (EI) m/z: 395 [Ml, 377, 189;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 63.77; H, 6.37; N, 17.71; S, 8.11. Found: C, 63.56;
21 25 5
H, 6.25; N, 17.68; S, 8.10.
(実施例 94) 4— [4— (4 ァセチルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—3 -アミノチエノ [2, 3 - b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 99) (94a) tert ブチル 4一(4ーァセチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カル ボキシラート
4—フルォ口-トロベンゼンに代えて 4—フルォロアセトフエノンを用い、実施例 59 ( 59a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2974, 1596, 1523, 1416, 1363, 1284, 1237, 1191, 929, 819, 756 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (4.5Η, s), 1.42 (4.5Η, s), 1.94—2.01 (2H, m),
3
2.50 (IH, s), 3.21 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.58—3.64 (6H, m),
6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, t, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N 318.1944, found 318.1934;
18 26 3 2
MS (EI) m/z: 318 [M+], 261, 247, 217, 188, 174, 162, 132, 105, 91, 57, 41.
(94b) 1— [4— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル)フエ-ル]エタノン
tert ブチル 4 フエ-ルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートの代わりに 、実施例 94 (94a)で製造した tert ブチル 4一(4ーァセチルフエ-ル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用い、実施例 57 (57b)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。
褐色液体
IR (KBr) V 2931, 1658, 1597, 1523, 1403, 1360, 1285, 1191, 820 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.91 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.50 (3H, s), 2.83 (2H,
3
t, J = 5.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4
Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON 218.1420.1313, found 218.1422;
13 18 2
MS (EI) m/z: 218 [Ml, 203, 176, 162, 148, 132, 70, 43.
(94c) (2Z)— 3— [4— (4 ァセチルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]— 2 シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて実施例 94 (94b)で製造した 1— [4— (1, 4 ジァゼパン —1—ィル)フエニル]エタノンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応 を行ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 173-177。C;
IR (KBr) v 3310, 3178, 2183, 1593, 1524, 1407, 1354, 1289, 1194, 825, 594 cm max
- 1.
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.89—1.96 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s),
6
3.49-3.54 (2H, m), 3.60—3.66 (4H, m), 3.83—3.86 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.39 (IH, brs), 9.04 (IH, brs); HRMS m/z calcd for C H ON S 343.1592, found 343.1595;
18 23 4
MS (FAB) m/z: 343 [M+H]+, 326, 273, 246, 219, 165, 120, 65;
Anal. Calcd for C H N OS-0.40H O: C, 61.83; H, 6.57; N, 16.02; S, 9.17. Found:
18 22 4 2
C, 61.52; H, 6.35; N, 15.90, S, 9.52.
(94d) 4— [(4 ァセチノレフエ-ノレ)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 チォキソ - 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 94 (94c)で製造した(2Z)—3— [4一(4ーァセチルフエ-ル) 1, 4ージァ ゼパン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチオアミド(504mg, 1. 47mmol)と N , N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(175mg, 1. 47mmol)を N, N ジ メチルホルムアミド(2mL)に溶解し、 60°Cで 80分間攪拌した。 1N塩酸をカ卩えて反 応溶液を弱酸性としたのち、酢酸ェチル(lOmL)と水(20mL)をカ卩えた。析出した固 体を濾取し、標記化合物(518mg, 38%)を得た。
淡褐色粉末
^^
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Λ m
•Do
SZ0.00/S00Zdf/X3d 693 S9C00l/S00Z OAV
ォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
1— (4—メチルフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパンに代えて、 2—メチル 1— (3—メチ ルフヱニル)ピぺラジンを用い、実施例 77 (77c)に記載された方法と同様に反応を 行ない、標記化合物を得た。
淡褐色粉末 (収率 23%)
Mp 250-251。C;
IR (KBr) v 3122, 3039, 2970, 2208, 1621 , 1496, 1447, 1248, 1011 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.25 (3H, s), 3.14—3.23
6
(IH, m), 3.37-3.52 (2H, m), 3.67 (IH, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.91—3.99 (IH, m), 4.01-4.15 82H, m), 6.53 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.58 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.65—6.71 (2H, m), 7.09 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (IH, d, J = 7.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 325 [M+H]+, 200;
Anal. Calcd for C H N S - 0.32H O: C, 65.47; H, 6.30; N, 16.97; S, 9.71. Found:
18 20 4 2
C, 65.24; H, 6.38; N, 17.19; S, 9.78.
(95b) 3 アミノー 4— [3—メチル 4— ( 3 メチルフエ-ル)ピぺラジン 1 ィル ]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
4— (イソブチルァミノ) 2 チォキソ— 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル に代えて、実施例 95 (95a)で製造した 4— [3—メチル 4— (3—メチルフエ-ル)ピ ペラジン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3 カルボ二トリルを 用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。 微褐色粉末 (収率 81 %)
Mp 215-217。C;
IR (KBr) v 3449, 3325, 3179, 2972, 2836, 1644, 1580, 1501 , 1370 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 0.99—1.14 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.62—3.51 (7H,
6
m), 6.58-6.69 (IH, m), 6.74-6.85 (2H, m), 6.96 (2H, bs), 7.06-7.19 (4H, m), 8.46
(IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (EI) m/z: 382 [M+H]+, 200;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.16: C, 62.50; H, 6.12; N, 18.22; S, 8.34. Found: C,
62.49; H, 6.19; N, 18.15; S, 8.16.
(実施例 96) 3 アミノー 4— (4 ピリジン一 3—ィル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル )チエノ [2, 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 140)
(96a) (2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリジン一 3—ィル一 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル)ブター 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて 1 ピリジンー3—ィルー 1 , 4 ジァゼパン (J. Med. Ch em. , (2000) , 43, 2217— 2226)を用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様 に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 83%。
Mp 162-164。C;
IR (KBr) v 3300, 3164, 2187, 1583, 1530, 796, 707 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.91—1.97 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.51—3.63 (6H,
6
m), 3.76-3.79 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.82-7.84 (IH, m), 8.14 (IH, brs), 8.35 (IH, br), 9.00 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 302 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S - 0.1 H O: C, 59.42; H, 6.38; N, 23.10; S, 10.57. Found:
15 19 5 2
C, 59.53; H, 6.48; N, 22.88; S, 10.57.
(96b) 3 アミノー 4— (4 ピリジン一 3—ィル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チェ ノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 96 ( 96a)で製造した( 2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリジン— 3 ィル— 1 , 4 —ジァゼパン一 1—ィル)ブタ一 2 ェンチオアミド(485mg, 1. 61mmol)と N, N— ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(21 lmg, 1. 77mmol)を N, N ジメチ ルホルムアミド(3mL)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。さらに、 100°Cから 120°Cで 1. 5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3mL )と 2 クロロアセトアミド(196mg, 2. 09mmol)を加えた。混合物を室温にて 3時間 攪拌後、水(3mL)をカ卩えた。析出した固体を濾取し、水とエタノールで洗浄し、 239 mgの固体を得た。得られた固体をエタノール(2mL)より再結晶し、 195mgの標記 化合物 (収率 33%)を得た。
Mp 214-216 °C;
IR (KBr) v 3444, 3324, 3166, 1650, 1579, 1495, 1368, 794, 709 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.14—2.19 (2H, m), 3.16—3.22 (2H, m), 3.27—3.81
6
(2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.79—3.81 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.10-7.16 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 2.0, 4.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 369 [M+H]+.
(実施例 97) 3 ァミノ— 4— [4— (1, 3 チアゾール—2—ィル)—1, 4 ジァゼ パン 1 ィル]チエノ [2, 3-b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 136)
(97a) 1ー(1, 3 チアゾールー 2—ィル)ー1, 4 ジァゼパン 二塩酸塩
2 ブロモチアゾール(8. 20g, 50mmol)とホモピぺラジン(10. 00g, lOOmmol )を11ーブタノール(lOOmL)中で、加熱還流下 24時間攪拌した。反応混合物を室温 にて 24時間放置し、析出した固体を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して得た残留物 に 1N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)をカ卩え、水層を塩化メチレン(3xlOOmL)で 抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール (30mL)に溶解し、 4N塩酸— 1, 4 ジォキサン溶液(30mL)をカ卩えた。析出した塩 酸塩を濾取し、 1, 4 ジォキサンとアセトンで洗浄し、 9. 43g (収率 74%)の標記化 合物を得た。
IR (neat) v 1603, 1581, 743 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 2.13-2.19 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.30-3.36
3
(2H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 3.96—3.99 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.9 Hz);
MS (EI) m/z: 183 [Ml, 83;
Anal. Calcd for C H N S-2(HC1) -0.1(H O): C, 37.24; H, 5.94; N, 16.29; S, 12.43;
8 13 3 2
CI, 27.48. Found: C, 37.33; H, 5.88; N, 16.24; S, 12.37; CI, 27.27.
(97b) 1— (1, 3 チアゾール—2—ィル)—1, 4 ジァゼパン
実施例 97 ( 97a)で製造した 1— ( 1 , 3 チアゾール 2 ィル) 1 , 4 ジァゼパ
ン 二塩酸塩(5. l lg, 19. 9mmol)を IN水酸化ナトリウム水溶液(60mL)に混合 した後、塩化メチレン(3x50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮し 3. 60g (収率 99%)の標記化合物を得た。
IR (neat) v 3304, 1534, 1139, 614 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.90—1.96 (2H, m), 2.89—2.91 (2H, m), 3.04—3.07
3
(2H, m), 3.66-3.70 (4H, m), 6.44 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.15 (IH, d, J = 3.5 Hz); MS (EI) m/z: 183 [M+], 83;
Anal. Calcd for C H N S: C, 52.43; H, 7.15; N, 22.93; S, 17.50. Found: C, 52.15;
8 13 3
H, 7.46; N, 22.66; S, 10.50.
(97c) (2Z)— 2 シァノ 3— [4— ( 1 , 3 チアゾール—2—ィル) 1 , 4 ジァ ゼパン 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 97 (971))で製造した1—( 1 , 3 チアゾール—2 ーィル)ー1 , 4 ジァゼパン(3. 60g)を用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同 様に反応を行ない、標記化合物 (4. 56g)を得た。収率 91 %。
Mp 149-152。C;
IR (KBr) v 3276, 3130, 2182, 1531 , 885, 615 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.95—2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.57—3.69 (6H,
6
m), 3.80-3.84 (2H, m), 6.77 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.12 (IH, d, J = 3.5 Hz), 8.42 (IH, br), 9.06 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 308 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N S : C, 50.79; H, 5.57; N, 22.78; S, 20.86. Found: C, 50.52;
13 17 5 2
H, 5.64; N, 22.44; S, 21.10.
(97d) 3 アミノー 4— [4— ( 1 , 3 チアゾール 2—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
実施例 97 ( 97c)で製造した(2Z)— 2 シァノー 3— [4一(1 , 3 チアゾール 2 —ィル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]ブタ— 2 ェンチオアミド(394mg, 1. 28m mol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(168mg, 1. 41mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。さらに、 100
°Cで 1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、 8N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 3m L)と 2 クロロアセトアミド(156mg, 1. 66mmol)をカ卩えた。混合物を室温にて終夜 攪拌したのち、水(2mL)をカ卩えた。析出した固体を濾取し、 215mgの固体を得た。 得られた固体を 95%エタノール(15mL)より再結晶し、 150mgの標記化合物(収率 31 %)を得た。
Mp 243-245。C;
IR (KBr) v 3432, 3310, 3154, 1648, 1580, 1509, 1375, 933, 614 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.48—2.50 (2H, m), 3.19—3.37 (4H, m), 3.62 (2H,
6
t, J = 5 9 Hz), 3.93-3.95 (2H, m), 6.73 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.06 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.13 (IH, d, J = 3.5 Hz), 8.39 (IH, d, J = 3.5 Hz);
MS (EI) m/z: 374 [M^;
Anal. Calcd for C H N OS · 1.1 H O: C, 48.74; H, 5.16; N, 21.31 ; S, 16.26.
16 18 6 2 2
Found: C, 48.98; H, 5.03; N, 21.22; S, 15.89.
(実施例 98) 3 ァミノ一 4— [4— (6—メトキシピリジン一 3—ィノレ)一 1 , 4 ジァゼ パン 1 ィル]チエノ [2, 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3— 144)
(98a) (2Z)— 2 シァノ 3— [4— (6—メトキシピリジン一 3—ィル) 1 , 4 ジァ ゼパン 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて 1 (6—メトキシピリジンー3—ィル) 1 , 4 ジァゼパン (J. Med. Chem. , (2000) , 43, 2217— 2226)を用!/、、実施 f列 5 (5a)【こ記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 66%。
Mp 159-161。C;
IR (KBr) v 3306, 3186, 2187, 1643, 1530, 1504, 1041 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.90—1.97 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.44—3.45 (4H,
6
m), 3.60-3.68 (4H, m), 3.74 (3H, s), 6.66 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (IH, dd, J = 3.1 , 9.0 Hz), 7.67 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.31 (IH, br), 8.97 (IH, br);
MS (EI) m/z: 331 [M^;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.1 H O: C, 57.67; H, 6.41 ; N, 21.02; S, 9.62. Found:
16 21 5 2
C, 57.74; H, 6.50; N, 20.84; S, 9.49.
(98b) 3 アミノー 4— [4— (6—メトキシピリジン一 3—ィノレ)一 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
実施例 98 (98a)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— [4— (6—メトキシピリジン一 3 —ィル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]ブタ— 2 ェンチオアミド(220mg, 0. 66m mol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(83mg, 0. 70mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で 2時間攪拌した。さら〖こ、 100°C で 1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 2mL) と 2 クロロアセトアミド(80mg, 0. 86mmol)を加えた。混合物を室温にて 1時間攪 拌後、水(50mL)と酢酸ェチル(50mL)で分液した。有機層を飽和食塩水(30mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルク 口マトグラフィー(100%酢酸ェチル)で精製し、さらに、エタノールより再結晶し 96m gの標記化合物 (収率 36%)を得た。
Mp 170-172。C;
IR (KBr) v 3440, 3323, 3183, 1645, 1579, 1499, 1370, 1033, 939, 819 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.10—2.16 (2H, m), 3.17—3.31 (4H, m), 3.49—3.52
6
(2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, br), 7.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, br), 7.27 (1H, dd, J = 3.1 , 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 399 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.4 H O: C, 56.25; H, 5.66; N, 20.72; S, 7.90. Found:
19 22 6 2 2
C, 55.97; H, 5.44; N, 21.11 ; S, 7.86.
(実施例 99) 3 アミノー 4— (4 ピリジン一 2—ィル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル
)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 139)
(99a) tert ブチル 2 ピリジンー2—ィルー 1 , 4 ジァゼパンー1 カルボキシ
J. Org. Chem. , (2001) , 66, 7729— 7737【こ記載された方法を参考【こして以 下のように合成した。
カリウム tert ブトキシド(1. 68g, 15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパ ラジウム(0価)(92mg, 0. lmmol)、 1, 3 ビス(2, 6 ジイソプロピルフエ-ル)イミ ダゾールー 2 イリデン)塩酸塩(85mg, 0. 2mmol)を 1, 4 ジォキサン(20mL) に混合し、 2 ブロモピリジン(2. 37g, 15mmol)と N— Boc ホモピぺラジン(2. 0 0g, lOmmol)の 1, 4 ジォキサン(10mL)溶液を滴下した。室温で 12時間攪拌し た後、反応混合物に水(lOOmL)と酢酸ェチル(lOOmL)をカ卩え、不溶物をセライト により除去した。有機層と水層を分液したのち、有機層を飽和食塩水(50mL)で洗 浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル =4:1)で精製し、 2. 27g (収率 8 2%)の標記化合物を得た。
IR (neat) v 1694, 1597, 1494, 1240, 1169, 928, 770 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.38, (4.5H, s), 1.43, (4.5H, s), 1.92—1.99 (2H,
6
m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.54—3.78 (6H, m), 6.47-6.52 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m),
8.10-8.12 (1H, m);
MS (FAB) m/z: 278 [M+H]+.
(99b) 1 ピリジンー2—ィルー 1, 4 ジァゼパン
実施例 99 (99a)で製造した tert—ブチル 4 ピリジン— 2—ィル— 1, 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラート(2. 17g, 7. 8mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、 氷冷下、トリフルォロ酢酸 (8mL)を加えた。室温で 3時間攪拌した後、反応混合物を 減圧下で濃縮した。残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(30mL)を加え、水層を塩 ィ匕メチレン(3x40mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒 を留去し、 1. 34g (収率 97%)の標記化合物を油状物として得た。
IR (neat) v 3308, 1597, 1496, 1440, 769 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.86—1.92 (2H, m), 2.83—2.86 (2H, m), 3.01—3.04
3
(2H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 6.46-6.50 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 2.0, 7.1, 8.6 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 5.1 Hz);
MS (EI) m/z: 177 [Ml, 121.
(99c) (2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリジン一 2—ィル一 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル)ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 99 (99b)で製造した 1 ピリジン— 2—ィル— 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標 記化合物を得た。収率 79%。
Mp 155-157。C;
IR (KBr) v 3398, 3288, 3184, 2185, 1598, 1540, 1494, 1439, 773 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.88—1.94 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.55—3.70 (6H,
6
m), 3.89-3.92 (2H, m), 6.57 (IH, dd, J = 5.0, 7.0 Hz), 6.72 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (IH, ddd, J = 2.0, 7.0, 8.6 Hz), 8.07 (IH, dd, J = 2.0, 5.0 Hz), 8.34 (IH, br), 9.01 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 302 [M+H]+.
(99d) 4— (4 ピリジン一 2—ィル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) 2 チォキソ - 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 99 ( 99c)で製造した( 2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリジン— 2 ィル— 1 , 4 —ジァゼパン一 1—ィル)ブタ一 2 ェンチオアミド(0. 90g, 3. Ommol)と N, N ジ メチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 39g, 3. 3mmol)を N, N ジメチルホ ルムアミド(5mL)に溶解し、室温で 1時間、さらに、 100°Cで 1時間攪拌した。反応溶 液を室温に冷却し、イソプロピルエーテル(20mL)と IN水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)で分液した。水層を 1N塩酸で酸性 (pH =4)とし、さらに、飽和重曹水を加えて 中和した。析出した結晶を濾取し、水とエタノールで洗浄し、標記化合物(0. 37g)の 粗生成物を得た。
Mp 220-224。C;
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.88—1.94 (2H, m), 3.63—3.66 (2H, m), 3.76-3.79
6
(2H, m), 3.88-3.98 (4H, m), 6.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (IH, dd, J = 5.0, 7.0 Hz), 6.71 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.81—7.35 (IH, m), 7.46 (IH, ddd, J = 2.0, 7.0, 8.6 Hz), 8.03 (IH, dd, J = 2.0, 5.0 Hz), 12.50 (IH, br).
(99e) 3 アミノー 4— (4 ピリジン一 2—ィル一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル)チェ ノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 99 (99d)で製造した 4— (4 ピリジン— 2—ィル— 1, 4 ジァゼパン— 1— ィル)—2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルの粗生成物(0. 3 7g)を N, N ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、 8N水酸化ナトリウム水溶液(0. 4mL)と 2 クロロアセトアミド (0. 14g, 1. 5mmol)を加えた。混合物を室温にて 1時 間攪拌後、水 (4mL)を加えた。析出した固体を濾取し、水とエタノールで洗浄し、 0. 33gの固体を得た。得られた固体は 80%エタノール(5mL)中で加熱攪拌し、冷却 後、固体を濾取し、 0. 30gの標記化合物を得た。 (2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリジ ン— 2—ィル— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)ブタ 2—ェンチオアミドからの収率 27 %。
Mp 237-239。C;
IR (KBr) v 3444, 3325, 3167, 1650, 1596, 1496, 1371 , 942, 770 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.11—2.17 (2H, m), 3.17—3.32 (4H, m), 3.70 (2H,
6
t, J = 6.3 Hz), 3.96-4.03 (2H, m), 6.57 (IH, dd, J = 5.1 , 7.0 Hz), 6.69 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (2H, brs), 7.51 (IH, ddd, J = 2.0, 7.0, 8.6 Hz), 8.09 (IH, dd, J = 2.0, 5.1 Hz), 8.39 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 369 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO 0.3 H O: C, 57.83; H, 5.55; N, 22.48; S, 8.58. Found:
18 20 6 2
C, 57.99; H, 5.35; N, 22.43; S, 8.59.
(実施例 100) 3 アミノー 4— (4 ピリジン一 4—イノレー 1, 4 ジァゼパン一 1—ィ ル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 3 141) (100a) tert ブチル 4 ピリジンー4ーィルー 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキ シラート
2 ブロモピリジンの代わりに 4 ブロモピリジン 塩酸塩を用い、 2. 1当量の力リウ ム tert—ブトキシドを使用して、実施例 99 (99a)に記載された方法と同様に反応を 行なった。反応を後処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chr
omatorex NH, Fuji Silysia) ( 100%酢酸ェチル)により精製し、標記化合物を 得た。収率 34%。
Mp 124-129。C;
IR (KBr) v 1674, 1597, 1167, 987 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.92—1.99 (2H, m),
3
3.21-3.34 (2H, m), 3.52-3.59 (4H, m), 6.50 (2H, brd, J = 6.5 Hz), 8.18-8.20 (2H, m);
MS (EI) m/z: 277 [M^, 220;
Anal. Calcd for C H N O : C, 64.95; H, 8.36; N, 15.15. Found: C, 64.78; H, 8.46;
15 23 3 2
N, 15.03.
( 100b) ピリジン一 4—イノレー 1 , 4 ジァゼパン
実施例 100 ( 100a)で製造した tert ブチル 4 ピリジンー4ーィルー 1 , 4ージァ ゼパン— 1—カルボキシラート(0. 42g, 1. 5mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、 4 N塩酸— 1 , 4 ジォキサン溶液(3mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、減圧下 に反応混合物を濃縮した。残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(10mL)を加え、水 層を塩化メチレン(3x20mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 で溶媒を留去し、 0. 26g (収率 97%)の標記化合物を油状物として得た。
IR (neat) v 3270, 1600, 1518, 804 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.86—1.92 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02
3
(2H, t, J = 5.3 Hz), 3.53-3.61 (4H, m), 6.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.20 (2H, d, J = 6.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 178 [M+H]+.
( 100c) (2Z)— 2 シァノ 3— (4 ピリジン一 4—イノレー 1 , 4 ジァゼパン一 1— ィル)ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 100 ( 100b)で製造した 1—ピリジン— 4—ィル 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない 、標記化合物を得た。収率 57%。
Amorphous solid
•OS'8 S -9VZZ N :8 'S H -9L'L D : puno^ -8S-8 'S -SVZZ Ή: SS'S Ή -S8"ZS 'D Ό H S -SO N H D popo -puy
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( 101a) tert ブチル 3—(メトキシメチル)ピぺリジン 1 カルボキシラート 水素化ナトリウム(55%油性, 0. 26g, 6mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁 し、氷冷下、 tert—ブチル 3 - (ヒドロキシメチル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート( Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, ( 1998) , 1595— 1600) ( 1. 08g, 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加え、さらに、ヨウ化メチル(0. 85g, 6m mol)を加えた。室温にて 3日間攪拌した後、反応混合物に水(50mL)を加え、水層 を酢酸ェチル(50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒 を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 1 0: 1)で精製し、 1. 03g (収率 90%)の標記化合物を得た。
IR (neat) v 1696, 1422, 1151 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.16-1.51 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.82 (3H, m),
3
2.64 (1H, br), 2.82 (1H, brt, J = 13.3 Hz), 3.24 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.87 (1H, dt, J = 4.0, 13.3 Hz), 3.94 (1H, m);
MS (EI) m/z: 229 [M+], 114;
Anal. Calcd for C H NO : C, 62.85; H, 10.11 ; N, 6.11. Found: C, 62.90; H, 9.77;
12 23 3
N, 6.04.
( 101b) 3—(メトキシメチル)ピぺリジン
実施例 101 ( 101a)で製造した tert—ブチル 3— (メトキシメチル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート(1. 03g, 4. 5mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、 トリフルォロ酢酸 (2mL)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で 濃縮した。残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(20mL)を加え、水層を塩化メチレ ン(3x30mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し 、 0. 50g (収率 86%)の標記化合物を油状物として得た。
IR (neat) v 3312, 1467, 1450, 1270, 1128, 1097 cm"1;
max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.06—1.16 (1H, m), 1.40—1.51 (1H, m), 1.63—1.80
3
(3H, m), 2.33 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.55 (1H, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 3.00 (1H, brd, J = 12.1 Hz), 3.11 (1H, brd, J = 12.1 Hz), 3.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (3H, s); MS (EI) m/z: 129 [M+], 114.
( 101c) (2Z)—2 シァノー 3— [3—(メトキシメチル)ピぺリジンー1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 101 ( 101b)で製造した 3— (メトキシメチル)ピぺ リジンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。収率 81 %。
Mp 151-152。C;
IR (KBr) v 3380, 3255, 3157, 2183, 1605, 1531 , 1410, 1261 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.25-1.35 (1H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 1.66-1.76
6
(2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.91-2.97 (1H, m), 3.03—3.10 (1H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.50—3.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.18 (1H, br), 8.90 (1H, br);
MS (EI) m/z: 253 [M^, 220;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.1 H O: C, 56.49; H, 7.58; N, 16.47; S, 12.57. Found:
12 19 3 2
C, 56.62; H, 7.41 ; N, 16.39; S, 12.60.
( lO ld) 4— [3—(メトキシメチル)ピぺリジン—1ーィル ]ー2 チォキソ—1 , 2 ジ ヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
実施例 101 ( 101c)で製造した(2Z)—2 シァノ 3— [3— (メトキシメチル)ピペリ ジン一 1—ィル]ブタ一 2 ェンチオアミド(0. 39g, 1. 5mmol)と N, N ジメチルホ ルムアミド ジメチルァセタール(0. 20g, 1. 7mmol)を N, N ジメチルホルムアミド (3mL)に溶解し、室温で 1時間、さらに、 100°Cで 1時間攪拌した。反応溶液を室温 に冷却し、水(50mL)を加えた。水層を酢酸ェチル(3x50mL)で抽出し、抽出液を 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (塩化メチレン Zメタノール = 20: 1)で精製し、 125mg (収率 31 %)の標記化合 物を得た。
Mp 154-156。C;
IR (KBr) v 2208, 1622, 1550, 1517, 1249 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.26—1.93 (5H, m), 3.04 (1H, dd, J = 10.2, 13.3
6
Hz), 3.18-3.27 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.96-4.02 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz);
MS (EI) m/z: 263 [Ml, 248, 218;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.1 H O: C, 58.89; H, 6.54; N, 15.85; S, 12.09. Found:
13 17 3 2
C, 58.93; H, 6.60; N, 16.00; S, 12.07.
( lO le) 3 アミノー 4— [3— (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—カノレボキサミド
実施例 101 ( 101d)で製造した 4— [3 - (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル]—2 —チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル(120mg, 0. 46mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(lmL)に溶解し、 8N水酸化ナトリウム水溶液(0. 2mL )と 2 クロロアセトアミド(55mg, 0. 59mmol)を加えた。混合物を室温にて 1時間攪 拌後、水(50mL)と酢酸ェチル (50mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物にエーテ ルをカ卩えて固化させ、析出した固体を濾取し、さらにエーテルで洗浄し、 138mgの標 記化合物 (収率 95%)を得た。
Mp 229-230。C;
IR (KBr) v 3432, 3320, 3144, 1653, 1577, 1501 , 1375, 1097 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.03—1.15 (1H, m), 1.73—1.84 (3H, m), 2.07-2.19
6
(1H, m), 2.35-3.44 (4H, m), 3.22 (3H, s), 6.97 (2H, br), 7.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (EI) m/z: 320 [Ml;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 56.23; H, 6.29; N, 17.49; S, 10.01. Found: C,
15 20 4 2
56.21 ; H, 6.45; N, 17.37; S, 9.80.
(実施例 102) 3 アミノー 4— ( 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリ ジン 2 カルボキサミド 二塩酸塩 (例示化合物番号 3 - 78)
実施例 55 (55c)で製造した 3 アミノー 4一(4ー 6 ーブトキシカルボニルー1 , 4 —ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド(0. 77g, 2. Ommol)を 1 , 4 ジォキサン(4mL)に溶解し、 4N塩酸 Zl, 4 ジォキサン(4mL) を加えた。室温にて 4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、 0. 72gの標
記化合物を得た。
Mp〉295。C;
IR (KBr) v 3457, 3371 , 3291 , 1654, 1614, 1579 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.12-2.19 (2H, m), 3.20—3.26 (2H, m), 3.36—3.42
6
(2H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.80—3.87 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.27 (2H, br), 8.44 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.46 (2H, br);
MS (FAB) m/z: 292 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 2(HC1) - 0.3 H O: C, 42.24; H, 5.34; N, 18.94; S, 8.67;
13 17 5 2
CI, 19.18. Found: C, 42.39; H, 5.22; N, 19.01 ; S, 8.53; CI, 18.93. (実施例 103) 4— (4—ァセチルー 1 , 4—ジァゼパン— 1—ィル)—3—アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 3— 149)
実施例 102で製造した 3—ァミノ— 4— ( 1 , 4—ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3 —b]ピリジン一 2—カルボキサミド 二塩酸塩(182mg, 0. 5mmol)をテトラヒドロフラ ン(3mL)に懸濁し、トリェチルァミン(0. 15mL)と無水酢酸(77mg, 0. 75mmol) を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水(20mL)を加え、水層 を塩化メチレン(2x30mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減 圧下で溶媒を留去し、得られた固体をエタノール (4mL)から再結晶すると 55mg (収 率 33%)の標記化合物が得られた。
Mp 214-215。C;
IR (KBr) v 3425, 3333, 3188, 1632, 1581 , 1370, 938 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.97—2.08 (2H, m), 2.02 (1.5H, s), 2.05 (1.5H, s),
6
3.15-3.24 (4H, m), 3.55—3.62 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 7.01 (2H, br), 7.04 (0.5H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (0.5H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 8.38 (0.5H, d, J = 5.5 Hz),8.41 (0.5H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 334 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.1 H O: C, 53.75; H, 5.77; N, 20.89; S, 9.57. Found:
15 19 5 2 2
C, 53.89; H, 5.75; N, 20.73; S, 9.42.
[0274] (実施例 104) 3 アミノー 4— [4— (メチルスルホ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1— ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 151) 実施例 102で製造した 3 ァミノ— 4— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3 —b]ピリジンー2 カルボキサミド 二塩酸塩(182mg, 0. 5mmol)と炭酸カリウム( 221mg, 1. 6mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、メタンスルホン酸 無水物 ( 105mg, 0. 6mmol)を加え、室温にて 15時間攪拌した。反応混合物に水(20mL )と酢酸ェチル(30mL)を加え分液し、水層をさらに酢酸ェチル(30mL)で抽出した 。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去し、得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン Zメタノール = 15: 1) により精製すると 72mg (収率 39%)の標記化合物が得られた。
Mp 214-217。C;
IR (KBr) v 3424, 3327, 3155, 1650, 1582, 1371 , 1323, 1147, 934 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.02-2.07 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.26—3.84 (2H,
6
m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 7.04 (2H, br), 7.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.01 (2H, br), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 370 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S : C, 45.51 ; H, 5.18; N, 18.96; S, 17.36. Found: C,
14 19 5 3 2
45.38; H, 5.08; N, 18.64; S, 17.04.
[0275] (実施例 105) 3 ァミノ一 4— [4— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィノレ)一 1 , 4 ジァ ゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3 -b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 148)
( 105a) (2Z)— 3— [4— (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1 ィル] 2—シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて 1— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル) 1 , 4 ジァゼパン (J. Med. Chem. , (2002) , 45, 4011— 4017)を用!/、、実施 f列 5 (5a)【こ記載され た方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 60%。
Amorphous solid
IR (KBr) v 3289, 3185, 2191 , 1587, 1531 , 1453, 1429 cm"1;
max
H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.89—1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.59—3.66 (4H,
6
m), 3.74-3.77 (2H, m), 3.97—4.00 (2H, m), 7.31 (IH, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (IH, br), 9.04 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 337 [M+H]+.
(105b) 3 アミノー 4 [4一(6 クロ口ピリダジン 3—ィノレ) 1, 4 ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド
実施例 105 ( 105a)で製造した(2Z)—3—[4一(6 クロ口ピリダジンー3 ィル) - 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチオアミド(0. 75g, 2. 2 mmol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 28g, 2. 3mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で 1時間、さらに、 100°Cで 2時 間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 5mL)と 2— クロロアセトアミド (0. 27g, 2. 9mmol)をカ卩えた。混合物を室温にて 1時間攪拌後、 水(30mL)をカ卩えた。水層を酢酸ェチル(2x50mL)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (塩化メチレン Zメタノール = 20: 1)により精製し、さらに、得られた結晶をェタノ ールで洗浄し、 0. 15gの標記化合物(収率 17%)を得た。
Mp 232-234。C;
IR (KBr) v 3320, 1645, 1584, 1501 , 1450, 1372, 939 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.13—2.19 (2H, m), 3.18—3.23 (2H, m), 3.30—3.35
6
(2H, m), 3.75-3.78 (2H, m), 4.00—4.05 (2H, m), 7.00 (2H, br), 7.05 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br), 7.26 (IH, d, J = 9.6 Hz), 7.50 (IH, d, J = 9.6 Hz), 8.38 (IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 404 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OSC1 - 0.3 H O: C, 49.89; H, 4.58; N, 23.95; S, 7.83; CI,
17 18 7 2
8.66. Found: C, 49.93; H, 4.52; N, 23.93; S, 8.09; CI, 8.39.
(実施例 106) 3 アミノー 4— [4— (5—メチルピリジン一 2—ィル) 1 , 4 ジァゼ パン 1 ィル]チエノ [2, 3-b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3—
143)
( 106a) tert ブチル 4 (5 メチルピリジンー2—ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
2 ブロモピリジンに代えて 2 ブロモ—5—メチルピリジンを用いて、実施例 99 (9 9a)に記載された方法と同様に反応を行なった。得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 5: 1)により精製し、収率 81 %で標記 化合物を得た。
IR (neat) v 1694, 1612, 1503, 1415, 1170, 929 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.39 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 1.92-1.98 (2H, m),
3
2.19 (3H, s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.54-3.76 (6H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz);
MS (EI) m/z: 291 [M+], 135;
Anal. Calcd for C H N O - 0.4 H O: C, 64.36; H, 8.71 ; N, 14.07. Found: C, 64.35;
16 25 3 2 2
H, 8.96; N, 13.98.
( 106b) 1— (5—メチルピリジン— 2—ィル)—1 , 4 ジァゼパン
実施例 100 ( 100b)に記載された方法と同様に反応を行ない、収率 97%で標記化 合物を得た.
IR (neat) v 3307, 1613, 1503, 1409, 804 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.85—1.91 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.82—2.85 (2H, m),
3
3.01-3.03 (2H, m), 3.68—3.72 (4H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 192 [M+H] +, 135.
( 106c) (2Z)— 2 シァノ 3— [ (4— (5—メチルピリジン— 2—ィル)—1 , 4 ジ ァゼパン 1 ィル)ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 106 ( 106b)で製造した 1— (5—メチルピリジン 2 ィル) 1 , 4 ジァゼパンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反 応を行ない、標記化合物を得た。収率 79%。
Mp 140-145。C;
IR (KBr) v 3274, 3131 , 2181 , 1611 , 1528, 1501 , 1411 , 885 cm"1;
max
·ΐ ·8 S -S iZ N -S6"S Ή
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例示化合物番号 1 1)
( 107a) 2 クロ口一 4—メトキシニコチノ-トリノレ
/J、川ら(Heterocycles, 36, 145— 148, 1993)の方法により合成した 4ーメトキシ — 2—ォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル(1. 50g, lOmmol)のォ キシ塩化リン(10mL)溶液を 2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に 炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)をカ卩え、酢酸ェチル(3xlOmL)で抽出し、抽出 液を硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をエーテルで 粉末ィ匕し、標記目的化合物(1. 31g,収率 78%)を得た。
淡黄色粉末
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 4.05 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.55 (1H,
6
d, J = 4.3 Hz).
( 107b) 3 ァミノ一 4—メトキシチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド 実施例 107 ( 107a)で製造した 2 クロ口— 4—メトキシニコチノ-トリル(169mg, 1 . Ommol)の N, N ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に 2—メルカプトァセトアミド(1 09mg, 1. 2mmol)及び 8M水酸化ナトリウム水溶液(0. 4mL)をカ卩え、室温で 1時 間撹拌した。反応液に水(5mL)を加え、生成した固体をろ取し、標記目的化合物(9 2mg,収率 41 %)を得た。
黄色粉末
Mp 238-241。C;
IR (KBr) v 3482, 3325, 3149, 1667, 1613, 1583, 1504, 1375, 1289, 1044 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 4.01 (3H, s), 6.95 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J = 5.9
6
Hz), 7.05 (2H, brs), 8.46 (1H, d, J = 5.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N O S 223.0415, found 223.0416;
9 9 3 2
MS (EI) m/z: 223 [Ml, 205, 178, 150, 137, 122, 104, 77, 66, 45;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 48.42; H, 4.06; N, 18.82; S, 14.36. Found: C,
9 9 3 2
48.11 ; H, 4.32; N, 18.76, S, 14.18.
(実施例 108) 3 ァミノ— 4 エトキシチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド( 例示化合物番号 1 2)
( 108a) 2 クロ口一 4 エトキシュコチノ-トリル
オルト酢酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリェチルを用いて、小川ら(Heterocyc les, 36, 145— 148, 1993)の方法に準じて合成した 4—メトキシ一 2—ォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルを用い、実施例 107 ( 107a)に記載された方 法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, q, J = 6.8 Hz),
6
7.39 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.4 Hz).
( 108b) 3 ァミノ一 4 エトキシチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
2 クロ口一 4—メトキシニコチノ二トリルの代わりに 2 クロ口一 4 エトキシニコチノ 二トリルを用い、実施例 107 ( 107b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記 化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 241-243。C;
IR (KBr) v 3446, 3331 , 1645, 1584, 1506, 1375, 1294, 1046 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz),
6
6.84 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.03 (2H, brs), 8.41 (1H, d, J = 5.9 Hz); HRMS m/z calcd for C H O N S 237.0572, found 237.0574;
10 11 2 3
MS (EI) m/z: 237 [M+], 219, 205, 192, 176, 164, 148, 137, 120, 104;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 50.62; H, 4.67; N, 17.71 ; S, 13.51. Found: C,
10 11 3 2
50.62; H, 4.69; N, 17.97, S, 13.52.
(実施例 109) { [3 ァミノ一 2— (ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 4—ィ ル]ォキシ }酢酸 (例示化合物番号 1 5)
( 109a) 2 クロロー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロピリジン 3—力ノレボニトリノレ 実施例 107 ( 107a)で製造した 2 クロ口— 4—メトキシニコチノ-トリル(0. 98g, 5 . 81mmol)の酢酸(5mL)溶液に濃塩酸(5mL)を加え、 2時間加熱還流した。反応 液に水(lOmL)を加え、酢酸ェチル(lOmL)で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をエーテルで粉末ィ匕し、標記目的化 合物(0. 35g,収率 39%)を得た。
白色粉末
Mp 214-217。C;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 6.96 (IH, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (IH, d, J = 5.9 Hz).
6
(109b) {[3 ァミノ一 2— (ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 4—ィル]ォ キシ }酢酸
実施例 109 (109a)で製造した 2 クロ口一 4 ォキソ 1, 4 ジヒドロピリジン 3 —カルボ-トリル(155mg, 1. Ommol)の N, N—ジメチルァセトアミド(5mL)溶液に 炭酸カリウム(152mg, 1. Immol)及びブロモ酢酸 tert ブチルエステル(162 L, 1. Immol)を加え、 5時間室温で撹拌した。反応液に酢酸ェチル(20mL)及び 水(20mL)を力卩ぇ分液した。有機層を水(5x20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を N, N ジメチルホ ルムアミド(2mL)に溶解し、 2—メルカプトァセトアミド(118mg, 1. 3mmol)及び 8N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 4mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に 1N塩 酸 (4mL)を加えたのち減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィ 一(100%水)を用いて精製し、標記目的化合物(78mg,収率 29%)を得た。
黄色粉末
Mp 248-249 °C(decomposition);
IR (KBr) v 3462, 3340, 3169, 1647, 1591 , 1507, 1376, 1084 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 4.97 (2H, s), 6.93 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.04 (2H,
6
brs), 7.07 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 267.0314, found 267.0325;
10 9 4 3
MS (FAB) m/z: 267 [M+], 251 , 205, 187, 69, 55;
Anal. Calcd for C H N O S - 1.96H O: C, 39.70; H, 4.30; N, 13.89; S, 10.60.
10 9 3 4 2
Found: C, 39.39; H, 3.99; N, 13.89; S, 10.46.
[0280] (実施例 110) 3 アミノー 4— (ベンジルォキシ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド (例示化合物番号 1 4)
ブロモ酢酸 tert ブチルエステルの代わりに臭化ベンジルを用い、実施例 109 ( 109b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 216-221。C;
IR (KBr) v 3490, 3324, 3151 , 1651 , 1580, 1502, 1370, 1290, 1039, 741 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 5.44 (2H, s), 6.89 (2H, brs), 7.04 (1H, d, J = 5.5
6
Hz), 7.07 (2H, brs), 7.36-7.55 (5H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 299.0728, found 299.0730;
15 13 2 3
MS (FAB) m/z: 299 [M+], 283, 273, 257, 200, 193, 165, 91 , 65;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.12H O: C, 59.75; H, 4.43; N, 13.94; S, 10.63.
15 13 3 2 2
Found: C, 60.09; H, 4.36; N, 13.63; S, 10.26.
[0281] (実施例 11 1) 3 ァミノ一 4—イソプロポキシチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキ サミド (例示化合物番号 1 3)
( 11 1a) 2, 4ージクロ口ニコチノ二トリノレ
実施例 109 ( 109a)で製造した 2 クロ口一 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロピリジン 3 カルボ-トリル(238mg, 1. 54mmol)のォキシ塩化リン(0. 7mL)溶液を 2時間 加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液(lOmL) を加え、酢酸ェチル(lOmL)で 2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。得られた残留物をへキサンで粉末化させ、標記目的化合物(167mg,収 率 63%)を得た。
白色粉末
Mp 107-109。C;
IR (KBr) v 3072, 2235, 1559, 1538, 1444, 1406, 1368, 1220, 820 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 7.91 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N CI 171.9595, found 171.9598;
6 2 2 2
MS (EI) m/z: 172 [Ml, 137, 110, 101 , 75, 62, 51.
( 11 1b) 2 クロ口一 4 イソプロポキシニコチノ-トリル
2 プロノ ノール(84 L, 1. lmmol)の THF ( lmL)溶液に 0°Cで水素化ナトリウ ム(48mg, 1. lmmol)及び実施例 111 ( 111a)で製造した 2, 4 ジクロロニコチノ 二トリル(173mg, 1. OOmmol)の N, N—ジメチルァセトアミド(lmL)溶液をカロえ、 1 時間室温で撹拌した。反応液に水(3mL)を加え、生成した粉末をろ取し、標記目的 化合物(125mg,収率 63%)を得た。
白色粉末
IR (KBr) V 3096, 2985, 2235, 1580, 1550, 1469, 1390, 1316, 1262, 1102, 985, max
840 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.36 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.99 (IH, quint, J = 5.9
6
Hz), 7.43 (IH, d, J = 6.4 Hz), 8.49 (IH, d, J = 6.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON CI 196.0404, found 196.0401 ;
9 9 2
MS (EI) m/z: 196 [M+], 181 , 154, 145, 126, 119, 111 , 93, 71 , 57, 44.
( 11 lc) 3 ァミノ 4 イソプロポキシチエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド 2 クロ口— 4 メトキシニコチノ-トリルに代えて実施例 111 ( 11 lb)で製造した 2 —クロ口一 4—イソプロポキシニコチノ-トリルを用いて実施例 107 ( 107b)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 238-240 °C(decomposition);
IR (KBr) v 3485, 3322, 3137, 1672, 1616, 1582, 1506, 1378, 1287, 1107, 995 cm max
-
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.40 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.94 (IH, quint, J = 6.3
6
Hz), 6.83 (2H, brs), 6.98 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.02 (2H, brs), 8.39 (IH, d, J = 5.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 251.0728, found 251.0742;
10 13 2 3
MS (EI) m/z: 251 [M+], 209, 192, 180, 164, 137, 120, 103, 92, 66, 52, 42.
(実施例 112) 3 ァミノ一 4— (シクロへプチルォキシ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド (例示化合物番号 1 8)
( 112a) 2—クロ口一 4— (シクロへプチルォキシ)ニコチノ-トリル
2—プロパノールの代わりにシクロへプチルアルコールを用いて、実施例 111 ( 111 b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。
無色液体
IR (film) V 2933, 2233, 1575, 1464, 1307, 998, 821 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.47—2.05 (12H, m), 4.64—4.69 (IH, m), 6.79 (IH, d,
3
J = 6.3 Hz), 8.34 (IH, d, J = 6.3 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON 35C1 250.0873, found 250.0880;
13 15 2
MS (EI) m/z: 250 [M+], 215, 172, 155, 137, 119, 97, 81 , 55, 42;
Anal. Calcd for C H C1N O - 0.36H O: C, 60.71 ; H, 6.16; N, 10.89. Found: C,
13 15 2 2
61.03; H, 6.51 ; N, 10.93.
( 112b) 3 ァミノ一 4 (シクロへプチルォキシ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド
2 クロ口— 4 メトキシニコチノ-トリルの代わりに、実施例 112 ( 112a)で製造した 2 クロ口一 4— (シクロへプチルォキシ)ニコチノ-トリルを用い、実施例 107 ( 107b) に記載された方法と同様に反応を行な ヽ、標記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 179-180。C;
IR (KBr) v 3491 , 3329, 3163, 2927, 1654, 1582, 1504, 1371 , 1288, 1012 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.46—1.70 (8H, m), 1.81—1.90 (2H, m), 2.01—2.08
6
(2H, m), 4.83-4.89 (IH, m), 6.81 (2H, brs), 6.94 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.03 (2H, brs), 8.38 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 305.1198, found 305.1197;
15 19 2 3
MS (EI) m/z: 305 [M+], 209, 192, 164, 120, 97, 55, 41 ;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 58.99; H, 6.27; N, 13.76; S, 10.50. Found: C,
58.81 ; H, 6.33; N, 13.60; S, 10.30. (実施例 113) 3 ァミノ一 4— (シクロへキシルォキシ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド (例示化合物番号 1 7)
( 113a) 2 クロ口一 4— (シクロへキシルォキシ)ニコチノ-トリル
2—プロパノールの代わりにシクロへキシルアルコールを用いて、実施例 111 ( 111 b)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を合成した。
無色液体
IR (film) V 2941 , 2862, 2233, 1578, 1465, 1305, 1016, 987, 824 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.42-1.96 (10H, m), 4.50-4.56 (IH, m), 6.84 (IH, d,
3
J = 6.4 Hz), 8.35 (IH, d, J = 6.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON CI 236.0717, found 236.0721 ;
12 13 2
MS (EI) m/z: 236 [M+], 207, 195, 181 , 155, 119, 83, 67, 55, 42;
Anal. Calcd for C H C1N O - 0.12H O: C, 60.34; H, 5.59; N, 11.73; CI, 14.84.
12 13 2 2
Found: C, 60.06; H, 5.85; N, 11.50; CI, 15.24.
( 113b) 3 ァミノ一 4— (シクロへキシルォキシ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—力ノレ ボキサミド
2 クロ口一 4—メトキシニコチノ-トリルの代わりに、実施例 113 ( 113a)で製造した 2 クロ口一 4— (シクロへキシルォキシ)ニコチノ-トリルを用い、実施例 107 ( 107b) に記載された方法と同様に反応を行な ヽ、標記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 206-208。C;
IR (KBr) v 3492, 3330, 3159, 2935, 1654, 1580, 1504, 1368, 1286, 1041 , 1020, max
992 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.28-1.77 (8H, m), 1.94—2.03 (2H, m), 4.70-4.76
6
(IH, m), 6.81 (2H, brs), 7.02 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.04 (2H, brs), 8.38 (IH, d, J = 5.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 291.1041 , found 291.1040;
MS (EI) m/z: 291 [Ml, 209, 192, 164, 137, 120, 55, 41 ;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.36H O: C, 56.45; H, 6.00; N, 14.11 ; S, 10.76.
14 17 3 2 2
Found: C, 56.75; H, 5.74; N, 14.07; S, 10.46. (実施例 114) 3 ァミノ— 4— (ェチルチオ)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキ サミド (例示化合物番号 1 10)
( 114a) 2 クロ口一 4— (ェチルチオ)ニコチノ-トリル
実施例 111 ( 111a)で製造した 2, 4 ジクロロニコチノ-トリル(173mg, 1. 00mm ol)の N, N ジメチルァセトアミド(lmL)溶液に 0°Cでナトリウムチォエトキシド(93m g, 1. lmmol)の N, N ジメチルァセトアミド(lmL)溶液を加え、 1時間室温で撹拌 した。反応液に水(3mL)をカ卩え、生成した粉末をろ取し、さら〖こ、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 3: 1)を用いて精製し、標記目的化合物( 44mg,収率 22%)を得た。
淡黄色粉末
Mp 97-98。C;
IR (KBr) v 2226, 1556, 1518, 1431 , 1379, 1199, 819 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3
7.11 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.9 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 35C1S 198.0018, found 198.0011 ;
8 7 2
MS (EI) m/z: 198 [Ml, 183, 170, 165, 147, 134, 126, 108, 98, 76, 69, 64, 46. ( 114b) 3 アミノー 4— (ェチルチオ)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 2 クロ口— 4 メトキシニコチノ-トリルの代わりに、実施例 114 ( 114a)で製造した 2 クロ口一 4— (ェチルチオ)ニコチノ-トリルを用い、実施例 107 (107b)に記載さ れた方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 230-235。C;
IR (KBr) v 3460, 3297, 2141 , 1666, 1589, 1494, 1365, 625 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz),
6.94 (2H, brs), 7.20 (2H, brs), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.5 Hz); HRMS m/z calcd for C H ON S 253.0344, found 253.0333;
10 11 3 2
MS (EI) m/z: 253 [Ml, 236, 221 , 208, 203, 193, 176, 148, 135, 104, 76, 45.
[0285] (実施例 115) 3 アミノー 4— (シクロへキシルチオ)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カルボキサミド (例示化合物番号 1 13)
実施例 111 ( 111a)で製造した 2, 4 ジクロロニコチノ-トリル(173mg, 1. 00mm ol)の N, N ジメチルァセトアミド(lmL)溶液に、氷冷下、メルカプトシクロへキサン( 116mg、 1. OOmmol)と 8N水酸化ナトリウム水溶液(0. 19mL)をカ卩え、 1時間撹拌 した。反応混合物を水と塩化メチレンで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 2 クロ口— 4— (ェチルチオ)ニコチノ-トリルと 2, 4 ジ(シクロへ キシルチオ)ニコチノ-トリルとの混合物(187mg)を得た。得られた混合物(18 lmg) と 2—メルカプトァセトアミド(66mg)を N, N—ジメチルホルムアミド(1. 4mL)に溶解 し、 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 31mL)を加え、室温で一時間攪拌した。反応混 合物に水をカ卩ぇ析出した固体を濾取し、さらに、エーテルとエタノールで洗浄し、 23 mg (収率 7%)の標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 195-197。C;
IR (KBr) v 3450, 3310, 3154, 2929, 1662, 1585, 1495, 1363, 829, 620 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.39—2.04 (10H, m), 3.60—3.71 (1H, m), 7.06 (2H,
6
brs), 7.19 (2H, brs), 7.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 307.0813, found 307.0819;
14 17 3 2
MS (EI) m/z: 307 [Ml, 289, 262, 225, 208, 180, 136, 104, 83, 55, 41.
[0286] (実施例 116) 3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}ピ ペラジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 30)
( 116a) tert ブチル 4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}ピペラジン
1 カルボキシラート
4— [4— (tert—ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン— 1—ィル]安息香酸(1. OOg, 3. 3 mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に 1 , 1,—カルボ-ルジイミダゾール(0. 58 g, 3. 6mmol)をカロえ室温にて 30分間攪拌したのち、 50%ジメチルァミン水溶液 (0 . 45mL)をカ卩えた。反応液を室温で 4時間攪拌し、飽和食塩水(lOOmL)と酢酸ェ チル(lOOmL)を加え分液した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液 (30mL)で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(100%酢酸ェチル)により精製し、 1. OOg (収率 92%)の標記化合物 を得た。
Mp 126-128。C;
IR (KBr) v 1689, 1628, 1241 , 1165, 835, 769 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.06 (6H, brs), 3.20 (4H, t, J = 5.1 Hz),
3
3.58 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6);
MS (FAB) m/z: 333 [M+];
Anal. Calcd for C H N O : C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60. Found: C, 64.82; H, 8.41 ;
18 27 3 3
N, 12.59.
( 116b) N, N—ジメチル— 4 ピぺラジン— 1—ィルベンズアミド
実施例 116 ( 116a)で製造した tert—ブチル 4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ- ル]フエ-ル}ピペラジン一 1—カルボキシラート(1. OOg, 3. Ommol)をメタノール(5 mL)に溶解し、 4N塩酸— 1 , 4 ジォキサン溶液(5mL)を加えた。反応液を室温で 2時間攪拌したのち、減圧下濃縮した。得られた残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶 液(10mL)をカ卩え、水層を塩化メチレン(3x30mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 0. 70g (収率 100%)の標記化合物を得た。 Mp 108-112。C;
IR (KBr) v 3312, 1611 , 1388, 1243, 830, 766 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.75 (1H, br), 3.01—3.04 (4H, m), 3.05 (6H, s),
3
3.16-3.21 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6);
MS (EI) m/z: 233 [M+], 191 ;
Anal. Calcd for C H N O .0.1 H O: C, 66.41 ; H, 8.23; N, 17.87. Found: C, 66.39;
14 21 3 2
H, 8.30; N, 17.74.
( 116c) 4— (4— [ ( 1Z)— 3 ァミノ一 2 シァノ 1—メチノレ一 3 チォキソプロパ —1—ェ -ル]ピぺラジン— 1—ィル) N, N ジメチルベンズアミド
イソブチルァミンに代えて実施例 116 ( 116b)で製造した N, N -ジメチル 4 ピ ペラジン一 1—ィルベンズアミドを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反 応を行ない、標記化合物を得た。収率 65%。
Mp 193-196。C;
IR (KBr) v 3280, 3127, 2187, 1606, 1531 , 992, 767 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.82 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.38—3.41 (4H, m),
6
3.54-3.57 (4H, m), 6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8), 8.40 (IH, br), 9.12 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 358 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N SO 0.2 H O: C, 59.88; H, 6.53; N, 19.40; S, 8.88. Found:
18 23 5 2
C, 60.08; H, 6.47; N, 19.15; S, 8.72.
( 116d) 4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル)ピ ペラジン— 1—ィル] N, N ジメチルベンズアミド
実施例 116 ( 116c)で製造した 4— (4— [ ( 1Z)— 3 ァミノ 2 シァノ 1 メチ ルー 3 チォキソプロパー 1ーェ -ル]ピぺラジン 1 ィル)—N, N—ジメチルベン ズアミド(650mg, 1. 82mmol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール (238mg, 265 L, 2. OOmmol)を N, N—ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し 、室温で 1時間、さらに 60°Cで 2時間加熱攪拌した。反応液に水(20mL)を力卩ぇ室 温で 2時間放置した。析出した固体を濾取し、さらに水とエタノールで洗浄し、 272m g (収率 41 %)の標記化合物を得た。
Mp 246-249。C;
IR (KBr) v 2208, 1606, 1495, 1239, 985, 765 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.95 (6H, s), 3.40—3.43 (4H, m), 3.80—3.83 (4H,
6
m), 6.53 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.50 (1H, d, J = 7.4 Hz), 12.70 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 368 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N OS ' 1.2 H O: C, 58.65; H, 6.06; N, 18.00; S, 8.24. Found:
19 21 5 2
C, 58.80; H, 6.06; N, 18.08; S, 8.18.
( 116e) 3 アミノー 4一(4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}ピペラジ ン一 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 116 ( 116d)で製造した 4— [4— ( 3 シァノ 2 チォキソ 1 , 2 ジヒド 口ピリジン— 4—ィル)ピぺラジン— 1—ィル] N, N ジメチルベンズアミドを用いて 、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収率 82%。
Mp〉270。C;
IR (KBr) v 3447, 3327, 3180, 1652, 1625, 1606, 1577, 1238, 837, 767 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.96 (6H, s), 2.80—3.90 (8H, m), 6.97 (2H, br),
6
7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16 (2H, br), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 425 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.4 H O: C, 58.42; H, 5.79; N, 19.47; S, 7.43. Found:
21 24 6 2 2
C, 58.56; H, 5.73; N, 19.48; S, 7.35.
(実施例 117) 3 ァミノ一 4— (4— {4— [2— (ジメチルァミノ)一 2—ォキソェチル] フエ-ル}ピペラジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示 化合物番号 3— 429)
( 117a) tert ブチル 4 {4 [2 (ジメチルァミノ) 2—ォキソェチル]フエ- ル}ピペラジン 1 カルボキシラート
窒素雰囲気下、 2— (4—ブロモフエ-ル)— N, N ジメチルァセタミド (J. Med. C hem. , 33, ( 1990) , 2899— 2905. ) ( 1. 23g, 5. Immol)、 tert—ブチル 1— ピぺラジンカルボキシラート(1. 13g, 6. 1)、ナトリウム tert ブトキシド(0. 69g, 7 . Immol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム( = Pd2 (dba) 3) (23mg, 0 . 03mmol)および 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2,一(N, N ジメチルァミノ)ビ
フエ-ル(39mg, 0. lOmmol)を 1 , 4 ジォキサン(lOmL)と tert—ブタノール(5 mL)の混合溶媒に混合し、加熱還流下で 2時間攪拌した。反応混合液に水(100m L)と酢酸ェチル(lOOmL)をカ卩え、セライトを用いて不溶物を除去した。濾液を分液 し、水層をさらに酢酸ェチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一(100%酢酸ェチル)により精製し 1. 59g (収率 91 %)の標記化合物を得た。
Mp 110-112。C;
IR (KBr) v 1689, 1639, 1431 , 1169, 1129, 914 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.48 (9H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.09—3.11
3
(4H, m), 3.56-3.58 (4H, m), 3.64 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.2);
MS (FAB) m/z: 347 [M+];
Anal. Calcd for C H N O : C, 65.58; H, 8.41 ; N, 12.09. Found: C, 65.58; H, 8.29;
19 29 3 3
N, 11.89.
( 117b) N, N—ジメチル— 2— (4 ピぺラジン— 1—ィルフエ-ル)ァセタミド 実施例 117 ( 117a)で製造した tert—ブチル 4— {4— [2— (ジメチルァミノ)—2 —ォキソェチル]フエ-ル}ピペラジン一 1—カルボキシラート(1. 89g, 5. 4mmol) のメタノール(15mL)溶液に 4N塩酸 1 , 4 ジォキサン溶液(15mL)をカ卩え、室温 にて 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得られた残留物に 1N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液(20mL)をカ卩え、塩化メチレンで抽出(3x50mL)した。抽出液を硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 1. 30g (収率 97%)の標記化合物を得 た。
Mp 90-92。C;
IR (KBr) v 3269, 1637, 1517, 1241 , 1128, 896 cm"1;
max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.85 (1H, br), 2.94 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.01-3.03
3
(4H, m), 3.10-3.13 (4H, m), 3.62 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6);
MS (EI) m/z: 247 [M^, 205, 175;
Anal. Calcd for C H N O .0.1 H O: C, 67.49; H, 8.58; N, 16.87. Found: C, 67.64;
14 21 3 2
H, 8.24; N, 16.51.
( 117c) 2— (4— {4— [ ( 1Z)— 3 アミノー 2 シァノ 1—メチノレ一 3 チォキソプ 口パー 1—ェ -ル]ピぺラジン一 1—ィル }フエ-ル) N, N ジメチルァセタミド イソプチルァミンに代えて実施例(117b)で製造した N, N—ジメチル— 2— (4—ピ ペラジン— 1—ィルフエ-ル)ァセタミドを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同 様に反応を行い、標記化合物を得た。収率 90%。
Mp 174-177。C;
IR (KBr) v 3283, 3141 , 2189, 1622, 1537, 1518, 1236, 991 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.31 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.23—3.26
6
(4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 3.56 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, br), 9.11 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 372 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N OS ' 0.2 H O: C, 60.84; H, 6.83; N, 18.67; S, 8.55. Found:
19 25 5 2
C, 61.10; H, 6.65; N, 18.55; S, 8.46.
( 117d) 2— {4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィ ル)ピぺラジン一 1—ィル]フエ二ル} N, N ジメチルァセタミド
実施例 117 ( 117c)で製造した(2— (4— {4— [ ( 1Z)— 3 ァミノ 2 シァノ 1 —メチルー 3 チォキソプロパー 1—ェ -ル]ピぺラジン一 1—ィル }フエ-ル) N, N ジメチルァセタミドを用 V、て実施例 116 ( 116d)に記載された方法と同様に反応を 行なった。反応終了後、反応液を水 (lOOmL)と酢酸ヱチル (lOOmL)で分液した。水 層に析出した固体を濾取し、水とエタノールで洗浄し、 0. 274g (収率 19%)の標記 化合物を得た。
Mp 248-253。C;
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.81 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.26—3.28 (4H, m),
6
3.57 (2H, s), 3.79-3.81 (4H, m), 6.56 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz),
7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.7 Hz), 12.76 (1H, br).
( 117e) 3 アミノー 4 (4 - {4 - [2 - (ジメチルァミノ) 2—ォキソェチル]フエ-
ル}ピペラジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 117 ( 117d)で製造した 2— {4— [4— (3—シァノ 2 チォキソ—1 , 2— ジヒドロピリジン一 4 ィル)ピぺラジン 1 ィル]フエニル } N, N ジメチルァセタ ミドを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を 得た。収率 94%。
Mp〉280。C;
IR (KBr) v 3437, 3318, 1629, 1571 , 1382, 1244, 978, 962 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.82 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.80—3.80 (8H, m),
6
3.58 (2H, s), 6.95-6.97 (4H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.13 (IH, d, J = 5.1 Hz), 8.47
(IH, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 439 [M + H] +;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.4 H O: C, 59.28; H, 6.06; N, 18.85; S, 7.19. Found:
22 26 6 2 2
C, 59.43; H, 6.02; N, 18.98; S, 7.05. (実施例 118) 3 ァミノ— 4— (4— { 3— [2— (ジメチルァミノ)— 2—ォキソェチル] フエ-ル}ピペラジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示 化合物番号 3—430)
( 118a) tert ブチル 4 { 3— [2 (ジメチルァミノ) 2—ォキソェチル]フエ- ル}ピペラジン 1 カルボキシラート
2— (3—ブロモフエ-ル)— N, N ジメチルァセタミド(Arch. Pharm. (Weinhei m) 321 , 315— 320 ( 1988) )を用いて、実施例 117 ( 117a)に記載された方法に従 い反応を行ない、標記化合物を粘張油状物として得た。収率 92%。
IR (neat) v 1685, 1635, 1241 , 1171 , 1124, 998, 772 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.48 (9H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.12-3.14
3
(4H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 3.68 (2H, s), 6.76 (IH, brd, J = 8.0 Hz), 6.81 (IH, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.86 (IH, brs), 7.21 (IH, t, J = 8.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 347 [M+];
Anal. Calcd for C H N O - 0.2 H O: C, 65.01 ; H, 8.44; N, 11.97. Found: C, 65.14;
H, 8.08; N, 11.89.
( 118b) N, N—ジメチル— 2— (3 ピぺラジン— 1—ィルフエ-ル)ァセタミド
( 118a)で製造した tert—ブチル 4— { 3— [2— (ジメチルァミノ)—2—ォキソェチ ル]フエ-ル}ピペラジン— 1—カルボキシラート用いて、実施例 1 17 ( 117b)に記載 の方法に従い、油状の標記化合物を合成した。収率 99%。
IR (neat) v 3456, 3316, 1640, 1244, 995, 772 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 2.08 (IH, br), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.02-3.05
3
(4H, m), 3.15-3.17 (4H, m), 3.68 (2H, s), 6.74 (IH, brd, J = 7.4 Hz), 6.81 (IH, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.85 (IH, brs), 7.20 (IH, dd, J = 7.4, 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 247 [M^, 205.
( 118c) 2— { 3— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィ ル)ピぺラジン一 1—ィル]フエ二ル} N, N ジメチルァセタミド
実施例 118 ( 118b)で製造した N, N ジメチル一 2— (3 ピぺラジン一 1—ィルフ ェ -ル)ァセタミド(2. 68g, 10. 8mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 —ェンチォアミド (J. Org. Chem. , ( 1962) , 27, 2433— 2439) ( 1. 54g, 9. Om mol)をエタノール(30mL)に混合し、室温にて 15時間攪拌した。溶媒を減圧下留 去して得られた残留物を N, N ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、 N, N ジ メチルホルムアミド ジメチルァセタール(1. 29g, 1. 44mL, 10. 8mmol)を加えた 。室温で反応混合物を 1時間攪拌後、さらに 80°Cにて 2時間攪拌した。室温に冷却 後、反応混合物を飽和食塩水(lOOmL)と酢酸ェチル(lOOmL)で分液し、水層を 塩化メチレン(3x50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Z メタノール = 20 : 1)により精製し 0. 329g (収率 10%)の標記化合物を得た。
Mp 250-254。C;
IR (KBr) v 2206, 1602, 1496, 1238, 985, 772 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.81 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.27-3.29 (4H, m),
6
3.61 (2H, s), 3.78-3.81 (4H, m), 6.53 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.65 (IH, brd, J = 7.4 Hz), 6.78-6.80 (2H, m), 7.14 (IH, dd, J = 7.4, 9.0 Hz), 7.49-7.52 (IH, m), 12.72
(IH, br);
MS (FAB) m/z: 382 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.4 H O: C, 61.80; H, 6.17; N, 18.02; S, 8.25. Found:
20 23 5 2
C, 61.77; H, 6.07; N, 18.04; S, 8.18.
( 118d) 3 アミノー 4一(4 { 3— [2 (ジメチルァミノ) 2 ォキソェチル]フエ- ル}ピペラジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 118 ( 118c)で製造した 2— { 3— [4— (3 シァノ 2 チォキソ— 1 , 2— ジヒドロピリジン一 4 ィル)ピぺラジン 1 ィル]フエニル } N, N ジメチルァセタ ミドを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を 得た。収率 78%。
Mp 273-275。C;
IR (KBr) v 3439, 3316, 1632, 1579, 1370, 1240, 976, 771 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.83 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.80—3.80 (8H, m),
6
3.64 (2H, s), 6.59 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 6.97 (2H, brs), 7.10 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (2H, brs), 7.18 (IH, dd, J = 7.4, 8.6 Hz), 8.48 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.1 H O: C, 60.01 ; H, 6.00; N, 19.08; S, 7.28. Found:
22 26 6 2 2
C, 59.97; H, 5.97; N, 19.09; S, 7.07.
(実施例 119) 3 ァミノ一 4— {4— [4— ( 1—ヒドロキシェチル)フエ-ル]— 1 , 4— ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番 号 3— 1007)
実施例 94で製造した 4— [4— (4 ァセチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィ ル]— 3 アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミド(103mg, 0. 25mmol) のメタノール(6mL)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(95mg, 2. 5mmol)をカ卩ぇ 2日 間加熱還流した。反応液に水(30mL)を加え、析出した固体をろ取し、標記目的化 合物(95mg,収率 92%)を得た。
黄色粉末
Mp 244-248 °C;
IR (KBr) v 3450, 3337, 1646, 1609, 1518, 1368, 1187, 823 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.12-2.14 (2H, m), 3.20
6
(2H, brs), 3.29 (2H, brs), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.60 (IH, t, J = 4.9 Hz), 4.83 (IH, d, J = 4.4 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, b rs), 7.08 (IH, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 412.1807, found 412.1815;
21 26 2 5
MS (FAB) m/z: 411 [M+], 394, 273, 242, 183, 166, 120, 65, 51 , 39, 31 ;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.34H O: C, 60.39; H, 6.20; N, 16.77; S, 7.68. Found:
21 25 5 2 2
C, 60.32; H, 6.06; N, 16.72; S, 7.61. 実施例 120) 3 アミノー 4— {4— [4— (N ヒドロキシェタンイミドイル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化 合物番号 3— 1037)
実施例 94で製造した 4— [4— (4 ァセチルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィ ル]— 3 アミノチエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミド(56mg, 0. 14mmol) のメタノール(3mL)懸濁液にヒドロキシルァミン塩酸塩(97mg, 1. 4mmol)及び酢 酸ナトリウム(115mg, 1. 4mmol)をカ卩ぇ 2日間加熱還流した。反応液に水(10mL) を加え、析出した固体をろ取し、標記目的化合物(33mg,収率 56%)を得た。
淡黄色粉末
Mp 238-241。C;
IR (KBr) v 3431 , 3317, 3169, 1643, 1601 , 1521 , 1370, 1200, 908, 826, 561 , 482 max
-1
cm ;
l NMR(DMSO-d, 500 MHz) δ 2.09 (3H, s), 2.13—2.16 (2H, m), 3.19 (2H, brs),
6
3.29-3.32 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.71 (1H, s);
HRMS m/z calcd for C H O N S 425.1760, found 425.1761 ;
21 25 2 6
MS (FAB) m/z: 425 [M+], 407, 273, 246, 228, 182, 65;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.5H O: C, 58.18; H, 5.81 ; N, 19.39; S, 7.40. Found:
21 24 6 2 2
C, 58.39; H, 5.80; N, 19.26; S, 7.27. (実施例 121) 3 アミノー 4— [4— (4 プロピオ-ルフエ-ル)— 1 , 4 ジァゼパ ン 1 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキシアミド(例示化合物番号 3— 100)
( 121a) tert ブチル 4一(4 プロピオ-ルフエ-ル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
4 フルォ口-トロベンゼンに代えて、 4 フルォロプロピオフエノンを用いて、実施 例 59 (59a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物(収率 45%)を得 た。
黄色油状物
IR (film) V 2975, 2936, 1693, 1669, 1599, 1523, 1416, 1365 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (4.5H, s), 1.42 (4.5H,
3
s), 1.92-2.02 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.18—3.24 (IH, m), 3.29—3.34 (IH, m), 3.54-3.66 (6H, m), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 332 M+', 277, 259, 231.
( 121b) 1— [4— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル]プロパン— 1—オン 実施例 121 ( 121 a)で製造した tert ブチル 4一(4 プロピオ-ルフエ-ル) 1 , 4—ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b)に記載された方 法と同様に反応を行な!/ヽ、標記化合物 (収率 95%)を得た。
淡褐色プリズム晶
Mp 97-98。C;
IR (KBr) v 3343, 2935, 2821 , 1652, 1597, 1524, 1407 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.87—1.95 (2H, m),
3
2.80-2.85 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.01—3.07 (2H, m), 3.58—3.67 (4H, m),
6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 232 Μ+', 203, 190, 176.
(121c) 4— [4— (4 プロピオ-ルフエ-ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—2 -チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 121 ( 12 lb)で製造した 1— [4— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル] プロパン— 1—オン(984mg, 4. 24mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(8. 47m L)溶液に、(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブテ— 2 ェンチオアミド (J. Org. Che m. , ( 1962) , 27, 2433— 2439) (721mg, 4. 24mmol)を加え、 15分室温攪拌 した。次いで N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(619 /z L, 4. 66mm ol)を加え 1時間攪拌したのち、 80°Cで 30分加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷 したのち、酢酸ェチル (8. 5mL)と水(21mL)を加え 30分攪拌した。析出した結晶を 濾取、酢酸ェチルと水で順次洗浄後、乾燥し、 508mgの表記目的化合物(収率 33 %)を得た。
淡褐色粉末
Mp 157-158。C;
IR (KBr) v 3443, 3353, 3277, 3176, 2926, 2182, 1617, 1525, 1346 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.90—1.99 (2H, m), 2.87
6
(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73—3.78 (2H, m), 3.83—3.88 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.53 (1H, br.s);
MS (FAB) m/z: 367 [M+H]+, 273, 246, 228;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.4H O: C, 64.28; H, 6.15; N, 14.99; S, 8.58. Found:
20 22 4 2
C, 64.15; H, 6.23; N, 15.26; S, 8.50.
(121d) 3 ァミノ一 4— [4— (4 プロピオ-ルフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1 ィル]チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキシアミド
実施例 121 (121c)で製造した 4— [4— (4 プロピオ-ルフエ-ル)— 1, 4 ジァ ゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリノレを用 い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。収
率 65%。
淡黄色粉末
Mp 231-233。C;
IR (KBr) v 3440, 3326, 3186, 2934, 1648, 1597, 1368 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.11—2.21 (2H, m), 2.89
6
(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.13—3.24 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.09 (2H, br.s), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 423, 407;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.4H O: C, 61.35; H, 6.04; N, 16.26; S, 7.44. Found:
22 25 5 2 2
C, 61.43; H, 6.23; N, 16.10; S, 7.34.
(実施例 122) 3 ァミノ一 4— (4— {4— [(2—メチル 1 , 3 ジォキソラン一 2—ィ ル)メチル]フエ-ル}ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2—力 ルボキサミド (例示化合物番号 3— 1082)
( 122a) 2— (4 ブロモベンジル) 2—メチル 1 , 3 ジォキソラン
1— (4 ブロモフエ-ル)アセトン(4. 26g, 20. Ommol)のトルエン(lOOmL)溶液 にエチレングリコール(1. 67mL, 30. Ommol)、 p トルエンスルホン酸一水和物( 380mg, 2. Ommol)を加え、 120°Cで 9時間撹拌した。反応液に過剰量のトリェチ ルァミンを加えたのち、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 10 : 1)を用いて精製し、標記目的化合物 (4 . 80g, 93%)を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 2983, 2882, 1489, 1376, 1128, 1047, 832 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.30 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.67—3.73 (2H, m),
3
3.84-3.92 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 256 [Ml, 243, 241 , 171 , 169, 87, 43.
( 122b) ベンジル 4— {4— [(2—メチル 1 , 3 ジォキソラン一 2—ィル)メチル]フ ェニル } 1 , 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
実施例 122 ( 122a)で製造した 2— (4 -ブロモベンジル) - 2 メチル 1 , 3 ジォ キソランを用い、実施例 117 (117a)に記載された方法に従ってべンジル 1—ホモ ピぺラジンカルボキシラートと反応を行な 、、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2942, 1700, 1614, 1520, 1421, 1222, 1118, 1046, 927 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.29 (3H, s), 1.91—2.07 (2H, m), 2.81 (2H, s), 3.30
3
(IH, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.49—3.68 (6H, m), 3.76—3.83 (2H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 5.09 (IH, s), 5.33 (IH, s), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.39 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 411 [M+H+], 323, 275, 87.
(122c) 1— {4— [(2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メチル]フエ-ル}—1 , 4 ジァゼパン
実施例 122 (122b)で製造したベンジル 4— {4— [(2—メチル 1, 3 ジォキソラ ン 2 ィル)メチル]フエ-ル}—1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて、 エタノール中でパラジウム 炭素触媒存在下に水素化分解反応を行ない標記化合 物を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 3319, 2935, 1614, 1520, 1375, 1191, 1045, 813 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.30 (3Η, s), 1.82—1.93 (2Η, m), 2.80 (2H, s), 2.82
3
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.76-3.82 (2H, m), 3.87—3.93 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 276 [Ml, 190, 189, 87.
(122d) 4— (4— {4— [(2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メチル]フエ-ル} —1, 4 ジァゼパンー1ーィル )ー2 チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ 二トリル
実施例 122 ( 122c)で製造した 1— {4— [(2 メチル 1, 3 ジォキソラン一 2 ィ ル)メチル]フエ二ル}— 1, 4 ジァゼパンを用いて、実施例 121 (121c)に記載された
方法に従って反応を行な ヽ、標記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 204-206。C;
IR (KBr) v 2949, 2206, 1625, 1518, 1353, 1247, 1139, 1043, 930, 781 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.15 (3H, s), 1.90—1.97 (2H, m), 2.67 (2H, s),
6
3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.57—3.64 (2H, m), 3.68—3.80 (6H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.50 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 411 [M+H+], 367, 338, 273, 246;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.25H O: C, 63.67; H, 6.44; N, 13.50. Found: C,
22 26 4 2 2
63.90; H, 6.18; N, 13.45.
(122e) 3 アミノー 4— (4— {4— [(2—メチル 1, 3 ジォキソラン一 2—ィル)メチ ル]フエ-ル}ー1, 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2—力ノレボキ サミド
実施例 122 ( 122d)で製造した 4— (4— {4— [(2 -メチル 1, 3 ジォキソラン 2 ィル)メチル]フエ二ル} 1, 4 ジァゼパン 1 ィル) 2 チォキソー 1, 2 ジヒ ドロピリジン— 3—カルボ-トリルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反 応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 227-229。C;
IR (KBr) v 3446, 3333, 3143, 2923, 1643, 1575, 1515, 1372, 1212, 1044, 825 max
-1
cm ;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.16 (3H, s), 2.06—2.19 (2H, m), 2.70 (2H, s),
6
3.13-3.22 (2H, m), 3.23—3.32 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69—3.86 (6H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 468 [M+H+], 273, 246, 165, 93, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.20H O: C, 61.18; H, 6.29; N, 14.86. Found: C,
61.19; H, 6.25; N, 14.81.
[0293] (実施例 123) 3 ァミノ一 4— {4— [4— (2—ォキソプロピノレ)フエ-ノレ]— 1 , 4 ジァ ゼパン— 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 — 1019)
実施例 122で製造した 3 -ァミノ一 4— (4—{4— [(2 メチル 1 , 3 ジォキソラン — 2—ィル)メチル]フエ-ル}— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン — 2—カルボキサミド(200mg, 428 mol)のメタノール(2. OmL)溶液に 1N塩酸( 2. OmL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液に過剰量のトリェチルァミンをカロえ 、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に塩化メチレン Z2—プロパノール (4 : 1) (1 OOmL)を加え、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去し た。得られた粉末をエタノールで洗浄し、標記目的化合物(160mg, 88%)を得た。 淡黄色粉末
Mp 225-230。C;
IR (KBr) v 3440, 3325, 3150, 2946, 1648, 1576, 1517, 1370, 1232, 939, 819 cm max
-1 ·
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.08 (3H, s), 2.09—2.18 (2H, m), 3.17—3.23 (2H,
6
m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 424 [M+H+], 407, 380, 273, 258, 220, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.32H O: C, 61.55; H, 6.02; N, 16.31. Found: C,
22 25 5 2 2
61.94; H, 6.12; N, 15.88.
[0294] (実施例 124) 3 ァミノ一 4— {4— [4— (2 ヒドロキシェチノレ)フエ-ノレ]— 1 , 4 ジ ァゼパン 1 ィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 1003)
( 124a) ベンジル 4— [4— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン一 1一力ノレボキシラート
実施例 117 ( 117a)に記載された方法に従!ヽ、ベンジル 1 -ホモピぺラジンカル ボキシラートと 4 ブロモフエネチルアルコールを用いて反応をおこな!/、、標記化合 物を得た。
黄色液体
IR (film) V 3444, 2939, 1696, 1519, 1423, 1230, 1040 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.91—2.05 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.31
3
(IH, t, J = 5.9 Hz),3.38 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.49—3.68 (6H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.62—6.68 (m, 2H), 7.05-7.10 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m);
MS (EI) m/z: 354 [M+], 323, 263, 233, 202, 190, 176, 91.
(124b) 2— [4— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル)フエ-ル]エタノール
実施例 124 ( 124a)で製造したベンジル 4 [4 (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル] —1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて、エタノール中でパラジウム 炭素触媒存在下に水素化分解反応を行ない標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 3399, 2934, 1615, 1520, 1414, 1190, 1048, 808 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.83—1.94 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.83
3
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 220 [Ml, 56.
(124c) 4 {4 [4ー(2 ヒドロキシェチル)フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパンー1ーィ ル} 2 チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 124 ( 124b)で製造した 2— [4— (1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)フエ-ル]ェ タノールを用いて、実施例 121 (121c)に記載された方法に従って反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 180-185 °C;
IR (KBr) v 2939, 2206, 1625, 1517, 1354, 1250, 1042, 928, 805 cm ;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.4 Hz),
6
3.44-3.55 (4H, m), 3.66—3.74 (4H, m), 3.90—3.97 (2H, m), 4.53 (1H, brs), 6.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 12.50 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 355 [M+H+], 273, 257, 242, 176, 165, 120, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.25H O: C, 63.57; H, 6.32; N, 15.61. Found: C,
19 22 4 2
63.36; H, 6.00; N, 15.61.
( 124d) 3 アミノー 4— {4— [4— (2 ヒドロキシェチノレ)フエ-ノレ]— 1 , 4 ジァゼパ ン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド
実施例 124 ( 124c)で製造した 4 {4 [4 (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル } 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を合 成した。
白色粉末
Mp 257-262。C;
IR (KBr) v 3445, 3324, 3151 , 2939, 1655, 1576, 1516, 1370, 1232, 1045, 938, max
807 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.07—2.16 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.4 Hz),
6
3.13-3.23 (2H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47-3.56 (4H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, brs), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.07 (2H, brs), 8.37 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 412 [M+H+], 242, 165, 120, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.30H O: C, 60.50; H, 6.19; N, 16.80. Found: C,
21 25 5 2 2
60.43; H, 6.08; N, 16.79.
(実施例 125) 3—ァミノー4 {4 [4ー(2—メトキシェチノレ)フェニノレ]ー1 , 4ージァ ゼパン— 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 876)
(125a) 1 ブロモ 4 (2—メトキシェチル)ベンゼン
4 ブロモフエネチルアルコール(2. Olg, 10. Ommol)の N, N ジメチルホルム アミド(20mL)溶液を 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム(55%油性, 436mg, 10. Om mol)を加え、 0°Cで 10分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル (0. 75mL, 12. 0 mmol)を加え、さらに室温で 3時間撹拌した。反応液に水(50mL)をカ卩え、酢酸ェ チル(50mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水(50mL)および飽和食塩水(5 OmL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物(2 . 15g,収率 100%)を得た。
黄色液体
IR (film) V 2925, 1489, 1382, 1191, 1117, 1011, 804 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.58 (2H, t, J =
3
7.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 214 [M+], 171, 169, 135, 104, 90, 45.
(125b) ベンジル 4— [4— (2—メトキシェチル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1 一力ノレボキシラート
実施例 125 ( 125a)で製造した 1 -ブロモ 4— (2 メトキシェチル)ベンゼンを用 いて、実施例 117 (117a)に記載された方法に従い、ベンジル 1—ホモピぺラジン カルボキシラートと反応をおこな 、、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2932, 1699, 1615, 1520, 1421, 1228, 928 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88—2.05 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.0 Hz),
3
3.25-3.41 (5H, m), 3.47-3.67 (8H, m), 5.08 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.59—6.67 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m);
MS (EI) m/z: 368 [Ml, 324, 323, 277, 233, 216, 190, 178, 160, 146, 118, 107, 91, 70, 44.
(125c) 1 [4ー(2—メトキシェチル)フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパン
実施例 125 ( 125b)で製造したベンジル 4 [4 (2 メトキシェチル)フエ-ル] - 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて、エタノール中でパラジウム 炭
素触媒存在下に水素化分解反応を行ない標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 3327, 2930, 1615, 1520, 1393, 1191 , 1113, 807 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.83—1.92 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.82
3
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.35 (3H, s), 3.49—3.57 (6H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (FAB) m/z: 234 [M+], 204, 189, 178, 164, 146, 132, 118, 105, 91 , 70.
( 125d) 4 {4 [4 2—メトキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1ーィル }
— 2 チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 125 ( 125c)で製造した 1— [4— (2 メトキシェチル)フエニル] 1 , 4 ジァ ゼパンを用いて、実施例 121 ( 121c)に記載された方法に従って反応を行ない、標 記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 182-185。C;
IR (KBr) v 2930, 2204, 1625, 1518, 1353, 1241 , 1109, 929, 805 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.89—1.98 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22
6
(3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68—3.75 (4H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.50 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 369 [M+H+], 336, 323, 273, 246, 165;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.25H O: C, 64.40; H, 6.62; N, 15.02. Found: C,
20 24 4 2
64.43; H, 6.52; N, 14.80.
( 125e) 3 アミノー 4— {4— [4— (2—メトキシェチノレ)フエ二ノレ]— 1 , 4 ジァゼパン — 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 125 ( 125d)で製造した 4—{4— [4— (2 メトキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル } 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を合 成し 7こ。
淡黄色粉末
Mp 230-235。C;
IR (KBr) v 3443, 3169, 2935, 1655, 1573, 1518, 1452, 1369, 1231 , 1102, 938, max
807 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.09—2.17 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz),
6
3.15-3.23 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71-3.78 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, brs),
7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (2H, brs), 8.40 (1H, d, J =
5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 426 [M+H+], 409, 380, 273, 230;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.25H O: C, 61.44; H, 6.45; N, 16.28. Found: C,
22 27 5 2 2
61.26; H, 6.40; N, 16.09.
(実施例 126) 3—ァミノー4 {4 [3— (2—ヒドロキシェチル)フェニル]ー1, 4ージ ァゼパン 1 ィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 3 - 1004)
(126a) 1— [2 (ベンジルォキシ)ェチル] 3 ブロモベンゼン
3 ブロモフエネチルアルコール(2. 04g, 10. Ommol)の N, N ジメチルホルム アミド(20mL)溶液を 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム(55%油性, 436mg, 10. Om mol)を加え、 0°Cで 15分間撹拌した。続いて、反応混合物に臭化べンジル(1. 40m L, 12. Ommol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水(50mL)をカ卩え、酢酸 ェチル(50mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて、水(50mL)および飽和塩ィ匕ナ トリウム水溶液 (50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Zトルエン = 3: 1)を用い て精製し、標記目的化合物(2. 60g、 89%)を得た。
無色液体
IR (film) V 2858, 1568, 1475, 1361 , 1203, 1103, 695 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.88 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.0 Hz),
3
4.50 (2H, s), 7.11-7.15 (2H, m), 7.23-7.38 (7H, m);
MS (EI) m/z: 292, 290 [M+], 262, 260, 184, 169, 91.
( 126b) ベンジル 4-{3-[2- (ベンジルォキシ)ェチル]フエ-ル}— 1, 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラート
実施例 126 ( 126a)で製造した 1 [2 (ベンジルォキシ)ェチル] 3 ブロモベン ゼンを用いて、実施例 117 (117a)に記載された方法に従い、ベンジル 1—ホモピ ペラジンカルボキシラートと反応をおこな 、、標記化合物を得た。
褐色液体
IR (film) V 2942, 1699, 1602, 1497, 1421, 1236, 1118, 928, 697 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88—2.04 (2Η, m), 2.81—2.91 (2Η, m), 3.29 (IH, t, J
3
= 6.3 Hz), 3.37 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.48-3.72 (8H, m), 4.52 (2H, brs), 5.09 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.50-6.59 (3H, m), 7.13 (IH, m), 7.22-7.40 (10H, m);
MS (FAB) m/z: 444 [M+], 386, 354, 266, 246, 165.
(126c) 2- [3- (1 ,4-ジァゼパン- 1-ィル)フエ-ル]エタノール
実施例 126 ( 126b)で製造したベンジル 4 {3— [2 (ベンジルォキシ)ェチル]フ ェ-ル }ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(2. 30g, 5. 20mmol)の塩化メ チレン(26mL)溶液にヨウ化トリメチルシラン(4. 8mL, 33. 7mmol)を加え、室温で 23時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え分液し、得られた水層に炭酸カリウム を加え液性を塩基性とした。水層を塩化メチレン Z2—プロノ V—ル (4: 1) (50mL) で 3回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記目的化 合物(1. 05g,収率 92%)を得た。
褐色液体
IR (film) V 3310, 2935, 1601, 1497, 1363, 1176, 1047, 771, 696 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.84—1.94 (2H, m), 2.76—2.89 (4H, m), 3.03 (2H, t, J
3
=5.5 Hz), 3.51—3.60 (4H, m), 3.85 (2H, t, J =5.9 Hz), 6.50-6.61 (3H, m), 7.16 (IH, t, J =8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 220 [Ml, 190, 178, 164, 152, 150, 133, 118, 91, 77, 43.
(126d) 4— {4— [3— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—ィ ル} 2 チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 126 ( 126c)で製造した 2— [3— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル] エタノールを用いて、実施例 121 ( 121c)に記載された方法に従って反応を行ない、 標記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 147-155。C;
IR (KBr) v 2946, 2205, 1625, 1524, 1354, 1250, 1177, 1040, 774 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.87—2.00 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0 Hz),
6
3.48-3.61 (4H, m), 3.67-3.78 (4H, m), 3.91—4.00 (2H, m), 4.57 (1H, brs),
6.40-6.51 (2H, m), 6.56—6.66 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.54 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 355 [M+H+], 273, 242, 226, 180.
( 126e) 3 アミノー 4— {4— [3— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル]— 1 , 4 ジァゼパ ン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド
実施例 126 ( 126d)で製造した 4—{4— [3— (2 ヒドロキシェチル)フエ-ル] 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル } 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を合 成し 7こ。
淡黄色粉末
Mp 120-123。C;
IR (KBr) v 3436, 3325, 3185, 2939, 1649, 1598, 1499, 1450, 1370, 1234, 1047, max
941 , 771 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.10—2.18 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz),
6
3.16-3.24 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.50—3.61 (4H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.57 (1H, brt), 6.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.57—6.63 (2H, m), 6.98 (2H, brs), 7.03-7.12 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 412 [M+H+], 395, 353, 273, 242, 165;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.67H O: C, 59.55; H, 6.27; N, 16.54. Found: C,
21 25 5 2 2
59.42; H, 6.21 ; N, 16.66.
(実施例 127) 3 ァミノ一 4— {4— [4— (3 ヒドロキシプロピル)フエ-ル]— 1 , 4— ジァゼパン 1ーィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番 号 3— 1005)
( 127a) 3—(4 ブロモフエ-ル)プロパン 1 オール
窒素雰囲気下、 3—(4 ブロモフエニル)プロパン酸(5. 02g, 21. 9mmol)及びト リエチルァミン(3. 4mL, 24. lmmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に 0°Cにてク ロロ炭酸メチル(1. 9mL, 24. lmmol)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液よ り不溶物を濾過により除去し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム(1. 24g, 32. 9mmol) の水溶液 (40mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル(200mL) を加え、飽和食塩水(200mL)にて 2回有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物 (4. 36g,収率 93%)を得た。
無色液体
IR (film) V 3353, 2942, 1711 , 1489, 1072, 1012, 833, 796 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.83—1.90 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.66
3
(2H, t, J = 6.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 214 [M+], 196, 169, 117, 104, 91 , 90, 77, 51 , 50, 39.
( 127b) 1— [3— (ベンジルォキシ)プロピル]— 4 ブロモベンゼン
窒素雰囲気下、実施例 127 ( 127a)で製造した 3— (4 ブロモフエ-ル)プロパン 1 オール(4. 22g, 19. 6mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に 0°Cにて水素化ナトリウム(55%油性, 1. 03g, 23. 5mmol)をカロえ、 10分間撹拌し た。反応液に臭化べンジル(2. 3mL, 23. 5mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、水(lOmL)及びエーテル(50mL)を加え分液した。有機層 を水(50mL)にて 2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 5: 1)を 用いて精製し,標記目的化合物 (4. 78g,収率 80%)を得た。
無色液体
IR (film) V 2941 , 2858, 2384, 1488, 1455, 1364, 1102, 1073, 1012, 736, 698 cm"1;
max
'Z £f 39 OZ
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( 127e) 3— [4— ( 1 , 4—ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル]プロパン— 1—オール 窒素雰囲気下、実施例 127 ( 127d)で製造した 1— {4— [3— (ベンジルォキシ)プロ ピル]フエ-ル}— 1 , 4—ジァゼパン(2. 16g, 6. 7mmol)の塩化メチレン(50mL)溶 液にヨウ化トリメチルシラン(3. 8mL, 26. 6mmol)をカ卩え、 10分間撹拌した。反応 液に水(lOOmL)を加え、塩化メチレン(lOOmL)にて 2回水層を洗浄した。水層に 4 M炭酸ナトリウム水溶液(50mL)をカ卩え、塩化メチレン Zイソプロパノール (4 : 1) ( 10 OmL)にて 3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去し、 標記目的化合物(1. 32g,収率 73%)を得た。
淡褐色液体
IR (film) V 3310, 2934, 1616, 1519, 1365, 1189, 1058, 800 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.83—1.90 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.82
3
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.50-3.56 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 234 [M+], 204, 192, 178, 160, 146, 130, 118, 117, 91 , 90, 77, 43, 42. ( 127f) 4— {4— [4— (3—ヒドロキシプロピル)フエ-ル]— 1 , 4—ジァゼパン一 1— ィル }— 2 -チォキソ—1 , 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリル
実施例 127 ( 127e)で製造した 3— [4— ( 1 , 4—ジァゼパン一 1—ィル)フエ-ル]プ 口パン— 1—オールを用 、て、実施例 121 ( 121 c)に記載された方法に従って反応を 行ない、標記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 184-186。C;
IR (KBr) v 2935, 2206, 1626, 1518, 1252, 1039, 930 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.64 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.91—1.96 (2H, m),
6
2.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69-3.73 (4H, m), 3.94-3.96 (2H, m), 4.39 (IH, t, J = 4.9 Hz), 6.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.53 (IH, b rs);
MS (FAB) m/z: 369 [M+H]+, 273, 257, 246, 176, 63.
( 127g) 3 アミノー 4 {4 [4 3 ヒドロキシプロピル)フエ-ル] 1 , 4ージァ ゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 127 ( 127f)で製造した 4—{4— [4— (3—ヒドロキシプロピル)フエ-ル] - 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル } 2—チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボニト リルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を 合成した。
淡褐色粉末
Mp 237-241。C;
IR (KBr) v 3439, 3325, 3174, 2935, 1645, 1577, 1518, 1370, 1057, 938, 900, max
826, 805, 479 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.66 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.11—2.15 (2H, m),
6
2.47-2.50 (2H, m), 3.21 (2H, brs), 3.29 (2H, brs), 3.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.40 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 426.1964, found 426.1994;
22 28 2 5
MS (ESI) m/z: 426 [M+H]+, 360;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.3H O: C, 61.32; H, 6.46; N, 16.25; S, 7.44. Found:
22 27 5 2 2
C, 61.07; H, 6.38; N, 16.49; S, 7.52.
(実施例 128) 3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル} 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化 合物番号 3— 107)
( 128a) ベンジル 4 [4 (トリフルォロアセチル)フエ-ル ] 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
ベンジル 1 ホモピぺラジンカルボキシラートと 2, 2, 2, 4 'ーテトラフルォロアセト フエノンを用いて、実施例 59 (59a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記 化合物 (定量的)を得た。
微橙色油状物
IR (film) v 2959, 1697, 1595, 1528, 1423, 1166 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.06 (2H, m), 3.33—3.38 (IH, m), 3.40—3.46 (IH,
3
m), 3.60-3.74 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.67-6.74 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m), 7.91-7.98 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 315, 289.
( 128b) 4— {4— [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル]— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル } 安息香酸
実施例 128 ( 128a)で製造したベンジル 4 [4 (トリフルォロアセチル)フエ-ル ]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート(7. 18g, 17. 7mmol)を N, N ジメ チルホルムアミド (35. 4mL)に溶解し、 8N水酸化ナトリウム水溶液 (4. 42mL, 3 5. 3mmol)を加え、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、水(70mL)で希 釈したのち、酢酸ェチル(70mL)で洗浄した。水層を 1N塩酸にて酸性とし、酢酸ェ チルで(10mL X 3)抽出したのち、有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残渣にエーテル(50mL)を加え結晶化し濾取、エーテルで洗浄 後乾燥し、 5. 82g (収率 69%)の標記目的化合物を得た。
無色プリズム晶
Mp 135-137。C;
IR (KBr) v 3063, 2947, 2667, 2562, 1699, 1667, 1600, 1417 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.92—2.07 (2H, m), 3.30—3.36 (IH, m), 3.41 (IH, t, J
3
= 5.9 Hz), 3.58-3.71 (6H, m), 5.08 (IH, s), 5.14 (IH, s), 6.63—6.72 (2H, m), 7.24-7.38 (5H, m), 7.91-7.99 (2H, m);
MS (EI) m/z: 354 Μ+', 263, 202.
( 128c) ベンジル 4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル} 1 , 4ージァ ゼパン カルボキシラート
J. Org. Chem. , ( 1990) , 55, 6252— 6259を参考に、以下の方法で合成した 氷冷下、実施例 128 ( 128b)で製造した 4— {4 [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル] —1 , 4 ジァゼパン 1ーィル }安息香酸(7. 09g, 20mmol)のテトラヒドロフラン(8
OmL)溶液に 1, Γ—カルボ-ルジイミダゾール(3. 89g, 24mmol)を加え 30分攪 拌した。反応液を室温まで昇温し、ジメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液(2. OM, 1 5mL, 30mmol)を加え 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 50mL)をカ卩え、酢酸ェチル(100mL X 3)で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水 (50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:酢酸ェチル)にて精製し、 7. 63g (定量的) の標記化合物を得た。
淡黄色油状物
IR (film) V 3475, 2939, 1699, 1608, 1493, 1423, 1391 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.90—2.06 (2H, m), 3.07 (6H, s), 3.26—3.33 (1H, m),
3
3.34-3.41 (1H, m), 3.52-3.70 (6H, m), 5.10 (1H, s), 5.14 (1H, s), 6.59—6.71 (2H, m), 7.22-7.42 (7H, m);
MS (FAB) m/z: 382 {M+H}+, 337, 246.
(128d) 4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)—N,N ジメチルベンザミド
実施例 128 ( 128c)で製造したベンジル 4- {4- [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フ ェ-ル }— 1, 4 ジァゼパン一カルボキシラート(1. 10g, 2. 88mmol)のエタノール (11ml)溶液に、 10%パラジウム 炭素(含水 53wt%, 1. 10g)をカ卩え、水素雰囲 気下 1時間攪拌した。反応液を濾過し、触媒をエタノールで洗浄後、得られた濾液か ら溶媒を減圧留去することにより、 671mg (収率 94%)の標記目的化合物を得た。 無色油状物
IR (film) V 3444, 3321, 2931, 1672, 1608, 1493, 1390 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.85—1.94 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.00—3.05 (2H,
3
m), 3.07 (6H, m), 3.54-3.64 (4H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 247 Μ+', 203, 191, 160.
(128e) 4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル)一 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—Ν,Ν ジメチルベンザミド
実施例 128 (128d)で製造した 4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル) Ν,Ν ジメチ
ルベンザミドを用いて、実施例 121 (121c)に記載された方法に従って反応を行ない 、標記化合物を合成した。収率 24%。
微褐色粉末
Mp 239-241。C;
IR (KBr) v 3180, 3147, 3045, 2960, 2918, 2208, 1605, 1525, cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.92—2.00 (2H, m), 2.94 (6H, s), 3.54—3.61 (2H,
6
m), 3.71-3.81 (4H, m), 3.95—4.01 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 12.50 (1H, br.s); MS (FAB) m/z: 382 [M+H]+, 337, 273;
Anal. Calcd for C H N OS-0.6H O: C, 61.23; H, 6.22; N, 17.85; S, 8.17. Found:
20 23 5 2
C, 61.32; H, 6.18; N, 17.95; S, 8.12.
(128f) 3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フ -ル} 1, 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド
実施例 128 ( 128e)で製造した 4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ 1, 2 ジヒド 口ピリジン— 4—ィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—Ν,Ν ジメチルベンザミドを 用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を合成し † 0収率 830ん
微褐色粉末
Mp 159-161。C;
IR (KBr) v 3437, 3327, 3187, 2930, 2847, 1606, 1497, 1387 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11—2.20 (2H, m), 2.97 (6H, s), 3.16—3.34 (2H,
6
m), 3.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.78—3.84 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, br.s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz);
MS (FAB) m/z: 439 [M+H]+, 394, 273;
Anal. Calcd for C H N O S- 1.2H O: C, 57.42; H, 6.22; N, 18.26; S, 6.97. Found:
22 26 6 2 2
C, 57.17; H, 6.03; N, 18.45; S, 6.83.
(実施例 129) 3 アミノー 4 {4 [4—(ァゼチジン 1ーィルカルボ-ル)フエ- ル]— 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド(
例示化合物番号 3— 940)
(129a) ベンジル 4— [4— (ァゼチジン— 1—ィルカルボ-ル)フエ-ル]— 1, 4— ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
実施例 128 ( 128b)で製造した 4— {4 [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル] 1 , 4— ジァゼパン— 1—ィル }安息香酸とァゼチジンを用いて、実施例 128 (128c)に記載 された方法にしたがって反応を行な 、、標記化合物(定量的)を得た。
微黄色油状物
IR (film) V 3459, 2952, 2886, 1698, 1605, 1428, 1234, 1175 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.90—2.06 (2H, m), 2.32 (2H, quint, J = 7.8 Hz), 3.31
3
(2H, t, J = 6.3 Hz), 3.35-3.41 (2H, m), 3.52—3.69 (6H, m), 4.13-4.42 (4H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.60—6.69 (2H, m), 7.24-7.38 (5H, m), 7.52-7.62 (2H, m); MS (FAB) m/z: 394 [M+H]+, 337, 258, 246.
(129b) 1— [4— (ァゼチジン— 1—ィルカルボ-ル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパ ン
実施例 129 (129a)で製造したベンジル 4 [4 (ァゼチジン— 1—ィルカルボ- ル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 128 (12 8d)に記載された方法にしたがって反応を行ない、標記化合物(収率 98%)を得た。 無色油状物
IR (film) V 3416, 3321, 2941, 1606, 1433, 1406, 1177 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.26—2.37 (2H, m),
3
2.78-2.86 (2H, m), 2.99—3.07 (2H, m), 3.53—3.66 (4H, m), 4.11—4.45 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 259 Μ+', 217, 203, 189.
(129c) 4— {4— [4— (ァゼチジン— 1—ィルカルボ-ル)フエ-ル}—1, 4 ジァ ゼパン— 1—ィル } 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリル 実施例 129 ( 129b)で製造した 1— [4 (ァゼチジン― 1—ィルカルボニル)フエ- ル]— 1 , 4 ジァゼパンを用いて、実施例 121 (121c)に記載された方法に従って反 応を行ない、標記化合物を合成した。収率 25%。
白色粉末
Mp 136-138。C;
IR (KBr) v 3441 , 2950, 2882, 2204, 1605, 1522, 1432, 1402 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.90—1.99 (2H, m), 2.23 (2H, quint, J = 7.8 Hz),
6
3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72—3.83 (4H, m), 3.88—4.41 (6H, m), 6.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.53 (IH, br.s);
MS (FAB) m/z: 394 [M+H]+, 378, 337, 273;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.84H O: C, 61.72; H, 6.09; N, 17.14; S, 7.85. Found:
21 23 5 2
C, 61.88; H, 5.82; N, 17.10; S, 7.74.
( 129d) 3 ァミノ 4— {4— [4 (ァゼチジン― 1—ィルカルボ-ル)フエ-ル]― 1 , 4 ジァゼパンー1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 129 ( 129c)で製造した 4— {4— [4— (ァゼチジン— 1—ィルカルボ-ル)フ ェニル ]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3 カルボ-トリルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標 記化合物を合成した。収率 77%。
微褐色粉末
Mp 141-143。C;
IR (KBr) v 3438, 3325, 3189, 2952, 2882, 1648, 1604, 1432, 1399, cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.10—2.30 (4H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.26-3.38
6
(2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.79—3.88 (2H, m), 3.92-4.42 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, br.s), 7.08 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, br.s), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 451 [M+H]+, 434, 394, 273;
Anal. Calcd for C H N O S - 1.2H O: C, 58.81 ; H, 6.06; N, 17.80; S, 6.79. Found:
23 26 6 2 2
C, 58.61 ; H, 6.00; N, 17.50; S, 6.64.
(実施例 130) 3 アミノー 4 {4 [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ル)フエ- ル]— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキサミド(
例示化合物番号 3— 970)
(130a) ベンジル 4 [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ル)フエ-ル ] 1, 4 ジァゼパン 1一力ノレボキシラート
実施例 128 ( 128b)で製造した 4— {4 [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル] 1 , 4— ジァゼパン— 1—ィル }安息香酸とモルホリンを用いて、実施例 128 (128c)に記載さ れた方法にしたがって反応を行な!/、、標記化合物(定量的)を得た。
微褐色油状物
IR (film) V 3485, 2957, 2928, 2857, 1698, 1607, 1424 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.91—2.06 (2H, m), 3.31 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.38
3
(IH, t, J = 6.3 Hz), 3.54-3.74 (14H, m), 5.09 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.63—6.71 (2H, m), 7.28-7.39 (7H, m);
MS (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 337, 273.
(130b) 1— [4— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン 実施例 130 (130a)で製造したベンジル 4 [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ- ル)フエ-ル]— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 128 (12 8d)に記載された方法にしたがって反応を行ない、標記化合物(定量的)を得た。 無色油状物
IR (film) V 3417, 3314, 2929, 2855, 1607, 1524, 1457, 1431 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.89 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.78—2.86 (2H, m),
3
2.99-3.07 (2H, m), 3.53-3.77 (12H, m), 6.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (EI) m/z: 289 M+', 247, 233, 203.
(130c) 4— {4— [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ル)フエ-ル ] 1, 4 ジァゼ パン一 1—ィル } 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル 実施例 130 (130b)で製造した 1 [4 (モルホリン— 4ーィルカルボ-ル)フエ- ル]— 1 , 4 ジァゼパンを用いて、実施例 121 (121c)に記載された方法に従って反 応を行ない、標記化合物を合成した。収率 46%。
褐色泡状物
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行ない、標記化合物を得た。収率 80%。
黄色油状物
IR (film) V 3481, 2939, 1699, 1642, 1520, 1423 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.90—2.06 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.00 (3H, s),
3
3.27-3.33 (IH, m), 3.34—3.40 (IH, m), 3.50—3.67 (8H, m), 5.08 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.60-6.68 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.40 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 323, 260.
(131b) 2— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル]— N,N-ジメチルァセタミ ド、
実施例 131 (131a)で製造したベンジル 4— {4— [2— (ジメチルァミノ)—2—ォ キソェチル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用いて、実施例
128 (128d)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を得た。収率 94% 淡黄色油状物
IR (film) V 3430, 2934, 1629, 1520, 1398 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.79—2.84 (2H, m), 2.94
3
(3H, s), 2.97-3.04 (5H, m), 3.47 (2H, s), 3.49—3.57 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz);
MS (FAB) m/z: 262 [M+H]+, 261, 219, 189.
(131c) 2— {4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィ ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]フエ-ル —Ν,Ν-ジメチルァセトアミド
実施例 131 ( 13 lb)で製造した 2— [4— ( 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)フエ-ル] —Ν,Ν-ジメチルァセタミドを用いて、実施例 121 (121c)に記載された方法に従って 反応を行な!ヽ、標記化合物 (収率 47%)を合成した。
褐色アモルファス
IR (KBr) V 3124, 3034, 2938, 2203, 1616, 1519 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.04—2.16 (2Η, m), 2.96 (3Η, s), 3.02 (3H, s),
3
3.52-3.63 (4H, m), 3.69—3.82 (4H, m), 4.08—4.16 (2H, m), 6.19 (IH, d, J = 7.8 Hz),
6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.94 (1H, br.s);
MS (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 350, 323, 262.
( 13 Id) 3 アミノー 4 (4 - {4 - [2 - (ジメチルァミノ) 2—ォキソェチル]フエ- ル}ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 実施例 131 ( 131c)で製造した 2— {4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ— 1 , 2— ジヒドロピリジン— 4—ィル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]フエ-ル}— Ν,Ν-ジメチ ルァセトアミドを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記 化合物 (収率 56%)を合成した。
微黄色粉末
Mp 133-135。C;
IR (KBr) v 3435, 3326, 3189, 2935, 2839, 1634, 1579, 1519 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.10—2.18 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.98 (3H, s),
6
3.15-3.23 (2H, m), 3.25—3.33 (2H, m), 3.49—3.56 (4H, m), 3.72-3.78 (2H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, br.s), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, br.s), 8.39 (1H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 453 [M+H]+, 452, 436, 380;
Anal. Calcd for C H N O S - 1.16H O: C, 58.35; H, 6.45; N, 17.75. Found: C,
23 28 6 2 2
58.10; H, 6.19; N, 18.03.
(実施例 132) 3 アミノー 4— (4— {4 [3 (ジメチルァミノ)ー3 ォキソプロピル ]フエ-ル}— 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン一 2—カルボキ サミド (例示化合物番号 3— 927)
( 132a) 3— (4 ブロモフエ-ル)— N, N ジメチルプロパンアミド
実施例 128 ( 128c)に記載された方法に従い、 3— (4 ブロモフエニル)プロピオン 酸を用いて、標記化合物(収率 99%)を得た。
無色油状物
IR (neat) v 1648, 1488, 1400, 1012, 816 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.93 (6H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5);
MS (EI) m/z: 255 [Ml, 169;
Anal. Calcd for C H NOBr-0.1 H O: C, 51.22; H, 5.55; N, 5.43; Br, 30.98.
11 14 2
Found: C, 51.03; H, 5.67; N, 5.48; Br, 31.18.
(132b) ベンジル 4- {4- [3- (ジメチルァミノ) 3 ォキソプロピル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
実施例 132 (132a)で製造した 3— (4 ブロモフエ-ル) N, N ジメチルプロパ ンアミドとべンジル 1 ホモピぺラジンカルボキシラートを用い、実施例 117 (117a) に記載された方法に従って反応を行 、、標記目的化合物 (収率 77%)を得た。 微黄色油状物
IR (film) V 3550, 3488, 2939, 1699, 1645, 1519 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.90—2.04 (2H, m), 2.52—2.59 (2H, m), 2.81—2.88
3
(2H, m), 2.92 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.30 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.34-3.39 (IH, m), 3.49-3.59 (4H, m), 3.60—3.67 (2H, m), 5.07 (IH, s), 5.12 (IH, s), 6.58—6.64 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.35 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 410 [M+H]+, 409, 323, 274.
(132c) 3— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル]— N, N ジメチルプロ パナミド
実施例 132 (132b)で製造したベンジル 4— {4— [3— (ジメチルァミノ)—3—ォ キソプロピル]フエ-ル}— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラートを用いて、実施 例 128 (128d)に記載された方法に従って反応を行なうことで、標記化合物(定量的 )を得た。
微黄色油状物
IR (film) V 3445, 3319, 2931, 1635, 1520 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.53—2.60 (2H, m),
3
2.78-2.88 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.98—3.03 (2H, m), 3.49—3.57 (4H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 275 Μ+', 233, 219.
( 132d) 3— {4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィ ル) 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]フエ-ル}— N, N ジメチルプロパナミド 実施例 132 ( 132c)で製造した 3— [4— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル] — N, N ジメチルプロパナミドを用いて、実施例 121 ( 121c)に記載された方法に 従って反応を行ない、標記化合物を合成した。収率 49%。
褐色泡状物
IR (KBr) V 3124, 2932, 2204, 1732, 1615, 1518 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.06—2.14 (2H, m), 2.53—2.60 (2H, m), 2.81—2.88
6
(2H, m), 2.94 (6H, s), 3.51-3.57 (2H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.27 (1H, br.s);
MS (FAB) m/z: 410 [M+H]+, 219, 176.
( 132e) 3 アミノー 4一(4— {4 [3 (ジメチルァミノ) 3 ォキソプロピル]フエ -ル }ー1 , 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 実施例 132 ( 132d)で製造した 3— {4— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2— ジヒドロピリジン一 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]フエ-ル}— N, N ジメ チルプロパナミドを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従って反応を行ない、 標記化合物を合成した。収率 62%。
微褐色粉末
Mp 241-243。C;
IR (KBr) v 3445, 3328, 3173, 2941 , 2840, 1637, 1578, 1518, 1368 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.06—2.16 (2H, m), 2.49—2.56 (2H, m), 2.63-2.70
6
(2H, m), 2.80 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.14-3.33 (4H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, br.s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, br.s), 8.37 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 467 [M+H]+, 466, 394, 380;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.3H O: C, 61.07; H, 6.53; N, 17.80; S, 6.79. Found:
24 30 6 2 2
C, 61.02; H, 6.42; N, 18.03; S, 6.74.
(実施例 133) 3 アミノー 4一(4 {4 [2 (ジメチルァミノ)ェチル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(例示化 合物番号 3— 979)
(133a) N— { 2— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ-ル]ェチル }—N, N— ジメチルァミン
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(576mg, 15. 2mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)の懸濁液に、実施例 131 (131b)で製造した 2— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1— ィル)フエ-ル]— Ν,Ν-ジメチルァセタミド(1. 32g, 5. 06mmol)のテトラヒドロフラン (20mL)溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を室温で 1時間攪拌したのち 、テトラヒドロフラン(25mL)加えた。反応液を氷冷し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(2 880 L)を注意深く加え、室温で 30分攪拌した。次いで無水硫酸ナトリウムを加え、 混合物をさらに 30分室温攪拌したのち、セライト濾過により不溶物を除去した。不溶 物をテトラヒドロフランで洗浄し、集めた濾液から溶媒を減圧留去した。残渣にトルェ ンを加え減圧下共沸し、 1. 16gの標記目的化合物(収率 92%)を得た。
黄色油状物
IR (film) V 3315, 2938, 2858, 2818, 2778, 1616, 1520, 1461 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.88 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.28 (6H, s), 2.44—2.50
3
(2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.98—3.03 (2H, m), 3.48—3.57 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 247 Μ+', 202, 189.
(133b) 3 アミノー 4— (4— {4— [2 (ジメチルァミノ)ェチル]フエ-ル} 1, 4 ジァゼパン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 133 ( 133a)で製造した N— { 2— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)フエ -ル]ェチル }— N, N ジメチルァミン(1. 16g, 4. 68mmol)の N, N—ジメチルホ ルムアミド(9. 36mL)溶液に、(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブテ— 2 ェンチォ アミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (797mg, 4. 68mmol)をカロ え、 15分室温攪拌した。次いで N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(6 84 μ L·, 5. 15mmol)を加え 1時間攪拌したのち、 80°Cで 30分加熱攪拌した。反応
液を室温まで放冷したのち、 2 クロロアセタミド(526mg, 5. 62mmol)と 8N 水酸 化ナトリウム水溶液(1. 75mL, 14. Ommol)を加え 2時間室温で攪拌した。さらに、 水(9. 36mL)とエタノール (4. 68mL)を加え 30分攪拌し、析出した結晶を濾取、 5 0%エタノール水溶液で洗浄後乾燥し、 297mgの標記目的化合物(収率 14%)を得 た。
黄色粉末
Mp 200-203 °C;
IR (KBr) v 3442, 3328, 3164, 2939, 2824, 1650, 1578, 1518 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.05—2.23 (2H, m), 2.17 (6H, s), 2.34-2.41 (2H,
6
m), 2.52-2.61 (2H, m), 3.13—3.35 (4H, m), 3.47—3.55 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (2H, br.s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, br.s), 8.40 (2H, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 439 [M+H]+, 273, 258, 242;
Anal. Calcd for C H N OS: C, 62.99; H, 6.89; N, 19.16; S, 7.31. Found: C, 62.59;
23 30 6
H, 6.91; N, 19.04; S, 7.07.
(実施例 134) 4— [4— (5—ァセチルビリジンー2—ィル) 1, 4 ジァゼパン 1 —ィル] 3 アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3- 142)
(134a) tert—ブチル 4— (5 ァセチルビリジン— 2—ィル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
5 ァセチル— 2 ブロモピリジン(Chem. Ber. , (1992) , 1169— 1190) (1. 1 2g, 5. 6mmol)、 tert—ブチル 1—ホモピぺラジンカルボキシラート(1. 23g, 6. 2 )と炭酸ナトリウム(0. 77g, 7. 3)の n—ブタノール(18mL)懸濁液を加熱還流下に 1 1時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸 ェチル(lOOmL)と水(50mL)で分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェ チル = 1 : 1)により精製し、 1. 57g (収率 88%)の標記化合物を得た。
Mp 120-122 °C;
IR (KBr) v 1677, 1666, 1603, 1167 cm ;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.39 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.93—1.99 (2H, m),
3
2.49 (3H, s), 3.23-3.37 (2H, m), 3.55-3.59 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.82-3.87 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz);
MS (EI) m/z: 319 [Ml, 163, 57;
Anal. Calcd for C H N O : C, 63.93; H, 7.89; N, 13.16. Found: C, 63.74; H, 7.91;
17 25 3 3
N, 13.08.
(134b) 1— [6— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル)ピリジン一 3—ィル]エタノン 実施例 134 (134a)で製造した tert -ブチル 4— ( 5 ァセチルピリジン— 2 ィ ル)— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラート(1. 55g, 4. 9)の 1, 4 ジォキサン (25mL)溶液に、 4N塩酸—1, 4 ジォキサン溶液(10mL)をカ卩ぇ室温にて 3時間 攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得られた残留物に 1N水酸化ナトリウム水 溶液(20mL)を加え、水層を塩化メチレン(2x50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより 1. 05g (99%)の標記化合物を得 た。
IR (neat) v 3324, 1663, 1597, 1285, 957, 813 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.63 (1H, br), 1.87—1.93 (2H, m), 2.50 (3H, s),
3
2.84-2.87 (2H, m), 3.03—3.06 (2H, m), 3.75—3.84 (4H, m), 6.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz);
MS (EI) m/z: 219 [Ml, 163, 149;
Anal. Calcd for C H N O -0.36 H O: C, 63.84; H, 7.91; N, 18.61. Found: C,
12 17 3 2
64.04; H, 7.93; N, 18.25.
(134c) (2Z)— 3— [4— (5 ァセチルビリジン— 2—ィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル] - 2-シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて実施例 134 (134b)で製造した 1— [6— (1, 4 ジァゼ パン一 1—ィル)ピリジン一 3—ィル]エタノンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法 と同様に反応を行い、標記化合物を得た。収率 87%。
Mp 184-187 °C (dec);
IR (KBr) v 3298, 3178, 2180, 1661, 1655, 1597, 1273 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.89—1.95 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.45 (3H, s),
6
3.59-4.03 (8H, m), 6.83 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (IH, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 8.41 (IH, br), 8.73 (IH, d, J = 2.0 Hz), 9.06 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 344 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO -0.16 H O: C, 58.96; H, 6.20; N, 20.22; S, 9.26. Found:
17 21 5 2
C, 59.28; H, 6.29; N, 19.89; S, 8.94.
(134d) 4— [4— (5—ァセチルビリジン— 2—ィル)—1, 4—ジァゼパン— 1—ィル ]— 2—チォキソ—1, 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリル
実施例 134 (134c)で製造した(2Z)—3— [4— (5—ァセチルビリジン— 2—ィル) - 1, 4—ジァゼパン一 1—ィル]—2—シァノブター 2—ェンチオアミド(1. 00g, 3. 4 mmol)と N, N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 49g, 0. 54mL, 4. lmmol)を N, N—ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。 さらに、 100°Cにて 2時間反応させたのち、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物に 1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸ェチル(50mL)を力卩ぇ分液した。水層に 1N塩酸(10mL)をカ卩えて中和し、酢酸ェチル(3x50mL)で抽出した。抽出液を硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にエタノールを加え、 析出した固形物を濾取しエタノールで洗浄することで標記化合物の粗生成物(0. 23 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.90—1.96 (2Η, m), 2.44 (3H, s), 3.74-4.06 (8H,
6
m), 6.45 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.84 (IH, d, J = 9.4 Hz), 7.35-7.38 (IH, m), 7.95 (IH, brd, J = 9.4 Hz), 8.41 (IH, br), 8.71 (IH, brs), 12.59 (IH, br).
(134e) 4— [4— (5—ァセチルビリジン— 2—ィル)—1, 4—ジァゼパン— 1—ィル ]—3—アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 134 (134d)で製造した 4— [4— (5—ァセチルチェン— 2—ィル)— 1, 4— ジァゼパン― 1—ィル] - 2-チォキソ—1, 2—ジヒドロピリジン— 3—カルボ二トリル の粗生成物を用いて、実施例 5(5c)に記載された方法に従い反応を行なうことで、標
記化合物を得た。(2Z)—3— [4一(5 ァセチルビリジンー2—ィル)—1 , 4ージァ ゼパン一 1—ィル]— 2—シァノブター 2—ェンチオアミドからの収率 10%。
Mp〉250。C;
IR (KBr) v 3442, 3329, 3170, 1647, 1596, 1277 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.12-2.20 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.17—3.35 (4H,
6
m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.04—4.13 (2H, m), 6.78 (IH, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, br), 7.05 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 7.97 (IH, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.37 (IH, d, J = 5.5 Hz), 8.72 (IH, d, J = 2.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 411 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.16 H O: C, 58.96; H, 6.20; N, 20.22; S, 9.26. Found:
17 21 5 2
C, 59.28; H, 6.29; N, 19.89; S, 8.94. (実施例 135) 4— [4— (5 ァセチルチオフェンー2—ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1—ィル] 3 アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番 号 3— 1 111)
( 135a) 1— [5— ( 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル)チォフェン一 2—ィル]エタノン
2 ァセチルー 5 ブロモチォフェン(1. 03g, 5mmol)とホモピぺラジン(1. 50g, 15mmol)を水(5mL)に混合したのち加熱還流下に 10時間攪拌した。反応混合液 に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(lOmL)をカ卩え、塩化メチレン(2x30mL)で抽出した 。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた粗結晶を酢酸ェ チル(30mL)から再結晶し、 0. 80g (71 %)の標記化合物を得た。
Mp 130-132。C;
IR (KBr) v 3322, 1599, 1497, 1328, 788 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.77 (IH, br), 1.90—1.96 (2H, m), 2.40 (3H, s),
3
2.87-2.90 (2H, m), 3.04—3.07 (2H, m), 3.53—3.62 (4H, m), 5.85 (IH, d, J = 4.3 Hz), 7.44 (IH, d, J = 4.3 Hz);
MS (EI) m/z: 224 [M+], 182, 168;
Anal. Calcd for C H N SO 0.2 H O: C, 57.97; H, 7.25; N, 12.29; S, 14.07. Found:
C, 58.09; H, 7.31 ; N, 12.31 ; S, 13.86.
( 135b) (2Z)— 3— [4— (5 ァセチルチオフェン— 2—ィル)—1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2—シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて実施例 135 ( 135a)で製造した 1— [5— ( 1 , 4 ジァゼパ ン一 1—ィル)チォフェン一 2—ィル]エタノンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方 法と同様に反応を行い、標記化合物を得た。収率 62%。
Mp 183-185。C;
IR (KBr) v 3331 , 3288, 3171 , 2186, 1601 , 1536, 1493, 1440, 1100 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.95—2.02 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s),
6
3.55-3.79 (8H, m), 6.13 (IH, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (IH, d, J = 4.0 Hz), 8.48 (IH, b r), 9.12 (IH, br);
MS (FAB) m/z: 349 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N S O - 0.1 H O: C, 54.86; H, 5.81 ; N, 15.99; S, 18.31.
16 20 4 2 2
Found: C, 54.75; H, 6.01 ; N, 15.76; S, 18.33.
( 135c) 4— [4— (5 ァセチルチオフェン— 2—ィル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィ ル] 2 チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 135 ( 135b)で製造した(2Z)—3— [4— (5 ァセチルチオフェン— 2—ィ ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—2 シァノブター 2 ェンチオアミド(0. 65g, 1. 9mmol)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 24g, 0. 27mL , 2. lmmol)を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、室温で 1時間攪拌し た。さらに、 100°Cにて 2時間反応させたのち、反応混合物を室温に冷却した。反応 液に酢酸ェチルと水をカ卩えて析出した固形物を濾取し、さらに、水とエタノールで洗 浄することで標記化合物の粗生成物(0. 1 lg)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ) δ 1.94—2.00 (2Η, m), 2.28 (3H, s), 3.59—3.61 (2H,
6
m), 3.73-3.75 (2H, m), 3.81—3.83 (2H, m), 4.01—4.04 (2H, m), 6.11 (IH, d, J = 4.7 Hz), 6.46 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.36—7.39 (IH, m), 7.59 (IH, d, J = 4.7 Hz).
( 135d) 4— [4— (5 ァセチルチオフェン— 2—ィル)—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィ ノレ 3 アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カノレボキサミド
実施例 135(135c)で製造した 4— [4— (5 ァセチルチオフェン— 2—ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリ ルの粗生成物を用いて、実施例 5(5c)に記載された方法に従 、反応を行なうことで標 記化合物を得た。(22)—3—[4ー(5—ァセチルチォフェンー2—ィル)ー1 , 4ージ ァゼパン一 1—ィル]— 2—シァノブター 2—ェンチオアミドからの収率 10%。
Mp 239-241。C;
IR (KBr) v 3439, 3326, 3188, 1646, 1580, 1486, 1448, 1093 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 2.17-2.23 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18—3.24 (2H,
6
m), 3.32-3.36 (2H, m), 3.56—3.60 (2H, m), 3.80—3.84 (2H, m), 6.07 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.99 (2H, br), 7.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, br), 7.64 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 416 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N S O - 2.3 H O: C, 49.94; H, 5.65; N, 15.33; S, 14.03.
19 21 5 2 2 2
Found: C, 50.05; H, 5.40; N, 15.46; S, 13.83.
(実施例 136) 3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]— 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル }— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2— カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 1116)
( 136a) tert-ブチル 4 [ (ベンゾィルァミノ)カルボノチオイル]— 1 , 4 ジァゼパ ンー 1一力ノレボキシラート
tert-ブチル 1 , 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート(1. 97mL, lOmmol)の テトラヒドロフラン(20mL)溶液にベンゾィルイソチオシアナ一ト(1. 6mL, 12mmol) を加え 10時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 1 : 1)を用いて精製し,標記目的化合物(3. 4 6g,収率 95%)を得た。
淡赤泡状物質
IR (KBr) V 3244, 2974, 1693, 1526, 1416, 1246, 1166, 709 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.48 (9H, s), 2.09—2.17 (2H, m), 3.48—3.63 (4H, m),
3
3.79-3.88 (2H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.84
(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26-8.29 (1H, m);
HRMS m/z calcd for C H O N SNa 386.1514, found 386.1508;
18 25 3 3
MS (FAB) m/z: 364 [M+H]+, 348, 332, 308, 274, 264, 246, 230, 214, 187, 165, 105, 93, 89, 77, 65, 57.
(136b) tert-ブチル 4— (ァミノカルボノチオイル)一 1, 4 ジァゼパン一 1—カル ボキシラート
実施例(136a)で製造した tert-ブチル 4 - [ (ベンゾィルァミノ)カルボノチオイル] - 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(3. 46g, 9. 5mmol)のメタノール(50 mL)溶液にナトリウムメチラート(4. 9Mメタノール溶液)(2. lmL,10. 5mmol)を加 え 2日間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(酢酸ェチル)を用いて精製し,標記目的化合物(2. 52g,収率 93%)を 得た。
白色泡状物質
IR (KBr) V 3370, 3199, 2976, 1681, 1641, 1492, 1420, 1365, 1168 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.47 (9Η, s), 1.96-1.99 (2Η, m), 3.38-3.44 (2H, m),
3
3.57-3.61 (6H, m), 5.71 (2H, brs);
HRMS m/z calcd for C H O N SNa 282.1252, found 282.1228;
11 21 2 3
MS (ESI) m/z: 282 [M+Na]+, 260;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 50.94; H, 8.16; N, 16.20; S, 12.36. Found: C,
11 21 3 2
51.01; H, 8.18; N, 16.02, S, 12.21.
(136c) tert ブチル 4 [4 (エトキシカルボ-ル) 1, 3 チアゾールー 2— ィル ]ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
実施例( 136b)で製造した tert ブチル 4 (ァミノカルボノチオイル) 1 , 4ージ ァゼパン 1 カルボキシラート(2. 04g, 7. 9mmol)のエタノール(20mL)溶液に トリェチルァミン(2. 2mL,15. 8mmol)及びブロモピルビン酸ェチル(2. OmL, 15 . 8mmol)を加え 30分加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 2: 1)を用いて精製し,標記目的 化合物(2. 80g,収率 99%)を得た。
淡黄色液体
IR (film) v 2978, 1695, 1550, 1416, 1368, 1212, 1168 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (4.5H, s), 1.44 (4.5H,
3
s), 2.01 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.35 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.43 (1H, t, J = 4.4 Hz), 3.61-3.77 (6H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 356 [M+H]+, 273, 242, 226, 165, 65.
(136d) tert ブチル 4— {4 [(ジメチルァミノ)カルボ-ル]— 1, 3 チアゾール - 2 ィル] 1, 4 ジァゼパン一 1―カルボキシラート
ジメチルァミン塩酸塩(1. 28g, 15. 8mmol)のトルエン(16mL)溶液に窒素雰囲 気下トリメチルアルミニウム(2. OMトルエン溶液, 7. 9mL, 15. 8mmol)を滴下し、 2 時間撹拌した。実施例(136c)で製造した tert -ブチル 4 [4 (エトキシカルボ- ル)ー1, 3 チアゾールー 2—ィル ]ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(2. 80g, 7. 9mmol)のトルエン(80mL)溶液に上記ジメチルアルミニウムアミド溶液を 滴下し、 50分加熱還流した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液(50mL)及び酢酸 ェチル(50mL)をカ卩え、セライトろ過した。得られた濾液を酢酸ェチル(50mL)にて 2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 1: 1)を用いて精製し,標 記目的化合物(1. 69g,収率 60%)を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 3492, 2932, 1693, 1626, 1546, 1414, 1169 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.44 (9H, s), 2.00 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 3.06 (3H,
3
brs), 3.24 (3H, brs), 3.33 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.42 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.68 (6H, m), 7.02 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 355 [M+H]+, 255, 242, 210, 57.
(136e) 2- (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル) N, N ジメチルー 1,3 チアゾール 4一力ノレボキサミド
実施例 136 ( 136d)で製造した tert -ブチル 4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ- ル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを用
いて、実施例 57 (57b)に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を得 た。
淡黄色液体
IR (film) V 3442, 2936, 1618, 1548, 1453, 1398, 1319, 1175, 719 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.04-3.06 (5H, m), 3.25 (3H, brs), 3.65—3.69 (4H, m), 6.99 (IH, s);
MS (EI) m/z: 254 [M+], 211, 198, 185, 172, 167, 139, 128, 112, 83, 70, 56, 44. (136f) 2— [4— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル]—N, N ジメチルー 1,3 チアゾールー 4 カルボキサ ミド、
実施例 136 (136e)で製造した 2— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)—N, N ジメチ ルー 1 , 3 チアゾール 4 カルボキサミドを用いて、実施例 118 ( 118c)に記載さ れた方法に従って反応を行な!/ヽ、標記化合物を合成した。
褐色泡状物質
IR (KBr) V 2929, 1621, 1543, 1236, 1174, 1141, 922, 777 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.17 (2H, quint, J = 5.4 Hz), 3.07 (3H, brs), 3.21
6
(3H, brs), 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.14 (2H ,t, J = 4.9 Hz), 6.25 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (IH, s), 7.33 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.35 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 389 [M+H]+, 273, 242, 226, 1665, 65.
(136g) 3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]— 1, 3 チアゾー ル— 2—ィル }— 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボ キサミド
実施例 136 ( 136f )で製造した 2— [4— (3 シァノ 2 チォキソ—1, 2 ジヒドロ ピリジン— 4—ィル)—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル]—N, N ジメチル— 1,3 チア ゾール—4—カルボキサミドを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を 行ない、標記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 285-287 °C(dec);
IR (KBr) v 3441, 3326, 3165, 1669, 1603, 1532, 1370, 1174, 922, 664, 628 cm—1 max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.20-2.22 (2H, m), 2.93 (3H, brs), 3.12 (3H, brs),
6
3.24 (2H, brs), 3.38 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94—3.96 (2H, m), 7.03 (2H, brs), 7.08-7.10 (2H, m), 7.12 (2H, brs), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 446.1433, found 446.1409;
19 24 2 7 2
MS (ESI) m/z: 446 [M+H]+, 429;
Anal. Calcd for C H N O S -0.6H O: C, 50.00; H, 5.34; N, 21.48. Found: C,
19 23 7 2 2 2
50.01; H, 5.38; N, 21.37.
(実施例 137) 4— [4— (4 ァセチルー 1, 3 チアゾール—2—ィル)—1, 4 ジ ァゼパン一 1—ィル]—3 アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド (例示 化合物番号 3— 1110)
(137a) tert ブチル 4 (4 ァセチルー 1, 3 チアゾールー 2—ィル) 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
実施例 136 ( 136d)で製造した tert -ブチル 4 {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ- ル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(1. 05g, 3. Ommol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、 0°Cにてメチルマグネシウムク ロリド(3Mテトラヒドロフラン溶液) (1. 2mL, 3. 6mmol)を滴下し、 3時間撹拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液(30mL)をカ卩え、酢酸ェチル(50mL)にて 2回抽 出し、硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 1: 1)を用いて精製し,標記目的 化合物(0. 66g,収率 69%)を得た。
無色液体
IR (film) V 2975, 1687, 1549, 1416, 1167, 927, 606 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.43 (4.5H, s), 1.44 (4.5H, s), 2.01 (2H, quint, J =
3
6.4 Hz), 2.53 (3H, s), 3.35 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.43 (1H, t, J = 4.9 Hz), 3.63-3.71 (6H, m), 7.35 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 326 [M+H]+, 270, 252, 224, 169, 57.
(137b) 1— [2— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル)—1,3 チアゾール—4—ィル]ェ タノン
実施例 137 (137a)で製造した tert-ブチル 4— (4 ァセチルー 1, 3 チアゾー ルー 2 ィル) 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラートを用いて、実施例 57 (57b )に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 3329, 2938, 1679, 1550, 1355, 1211, 915, 695, 605 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.94 (2H, quint, J = 4.9 Hz), 2.54 (3H, s), 2.92 (2H,
3
t, J = 5.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.69—3.73 (4H, m), 7.34 (IH, s);
MS (EI) m/z: 225 [M+], 210, 197, 183, 169, 155, 141, 128, 83, 70, 56, 43.
(137c) 4— [4— (4 ァセチルー 1, 3 チアゾール—2—ィル)—1,4 ジァゼパ ン一 1—ィル] - 2-チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 137 ( 137b)で製造した 1— [2— ( 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル) 1 ,3 チ ァゾールー 4 ィル]エタノンを用いて、実施例 121 (121c)に記載された方法に従つ て反応を行ない、標記化合物を合成した。
褐色固体
IR (KBr) V 3097, 2959, 2204, 1672, 1623, 1545, 1354, 1242, 1143, 924, 776, max
604 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.96—2.01 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.68 (2H, t, J =
6
5.9 Hz), 3.84-3.88 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.47 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.38
(IH, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (IH, s), 12.54 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 360 [M+H]+, 344, 328, 273, 242, 226, 165, 65;
Anal. Calcd for C H N OS -0.33H O: C, 52.58; H, 4.87; N, 19.16; S, 17.55.
16 17 5 2 2
Found: C, 52.38; H, 4.68; N, 19.37; S, 17.48.
(137d) 4— [4— (4 ァセチルー 1, 3 チアゾール—2—ィル) 1, 4 ジァゼパ ン 1 ィル 3 アミノチエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カノレボキサミド
実施例 137 (137c)で製造した 4— [4— (4 ァセチルー 1, 3 チアゾール—2—
ィル) 1 ,4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—力 ルポ-トリルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記 化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 217-219。C;
IR (KBr) v 3427, 3318, 3172, 1673, 1581 , 1543, 1365, 1211 , 937, 602 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.19-2.24 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.23 (2H, brs),
6
3.39 (2H, brs), 3.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.97 (2H, brs), 7.01 (2H, brs), 7.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (2H, brs), 7.66 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H 0 N S 417.1167, found 417.1173;
18 21 2 6 2
MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+, 400;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.33H O: C, 51.17; H, 4.93; N, 19.89; S, 15.18.
18 20 6 2 2 2
Found: C, 51.18; H, 4.85; N, 20.16; S, 14.83. (実施例 138) 3 アミノー 4— [4— (2—メチノレ一 1—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H —イソインドール一 5—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 3— 1098)
( 138a) ェチル 4-ブロモ -2-メチルベンゾアート
4ーブロモー 2—メチルー安息香酸(4. 30g, 20. Ommol)のエタノール溶液に 4N 塩酸— 1 , 4 ジォキサン溶液を加え、 80°Cで 9時間撹拌した。反応液を濃縮し、得 られた残渣に塩化メチレン(200mL)をカ卩え、 1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)お よび飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を 減圧下留去し、標記目的化合物 (4. 54g,収率 93%)を得た。
黄色液体
IR (film) V 2981 , 1722, 1589, 1445, 1253, 1082, 863, 771 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.38 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.57 (3H, s), 4.34 (2H, q, J
3
= 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz);
MS (EI) m/z: 242 [M+], 199, 197, 171 , 169, 163, 90, 63.
( 138b) ェチル 4ーブロモー 2—(ブロモメチル)ベンゾアート 実施例 138 ( 138a)で製造したェチル 4ーブロモー 2 メチルベンゾアート(4. 50 g, 18. 5mmol)の四塩化炭素(90ml)溶液に N ブロモコハク酸イミド(3. 62g, 20 . Ommol)、 2、 2, ァゾビス(イソブチ口-トリル)(608mg, 3. 70mmol)を順次加 え、 90°Cで 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にへキサンを加えろ過し た。ろ液を濃縮し、粗製の標記目的化合物(5. 90g,収率 99%)を得た。
黄色液体
( 138c) 5 ブロモ 2—メチルイソインドリン一 1—オン
実施例 138 ( 138b)で製造したェチル 4 -ブロモ 2 (ブロモメチル)ベンゾァー ト(5. 62g, 17. 5mmol)に 2Mメチルァミンメタノール溶液を加え、 70。Cで 23時間 撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキ サン Z酢酸ェチル = 1 : 2〜1 : 4)を用いて精製し、標記目的化合物(2. 70g,収率 6 8%)を得た。
白色粉末
Mp 132-134。C;
IR (KBr) v 2914, 1680, 1400, 1275, 1043, 769 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 3.19 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.58-7.63 (2H, m), 7.70
3
(1H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 225 [M+], 199, 198, 197, 196, 171 , 169, 146, 112, 98, 89, 75, 59; Anal. Calcd for C H BrNO: C, 47.82; H, 3.57; N, 6.20. Found: C, 47.80; H, 3.59;
9 8
N, 6.22.
( 138d) ベンジル 4— (2—メチノレ一 1—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—イソインド ール 5 ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
実施例 138 ( 138c)で製造した 5 -ブロモ 2 メチルイソインドリン一 1 オンとベ ンジル 1—ホモピぺラジンカルボキシラートを用いて、実施例 117 ( 117a)に記載さ れた方法に従って反応を行い、標記目的化合物を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 3451 , 2947, 1679, 1479, 1239, 1120, 927, 754 cm"1;
max
H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.05 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.33 (IH, t, J = 5.9
3
Hz), 3.41 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.70 (6H, m), 4.21 (IH, s), 4.26 (IH, m), 5.05 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.64 (IH, m), 6.73 (IH, m), 7.26-7.86 (5H, m), 7.65 (IH, m); MS (FAB) m/z: 380 [M+H+], 379, 353, 273, 246, 244.
( 138e) 5— (1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) 2—メチルイソインドリン一 1—オン 実施例 138 ( 138d)で製造したベンジル 4— (2—メチル 1—ォキソ 2, 3 ジヒ ドロ 1H—イソインドールー 5 ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 カルボキシラートを 用いて、実施例 128 ( 128d)に記載された方法に従い水素化分解反応を行ない、標 記化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 3421 , 1658, 1480, 1399, 1250, 1111 , 768 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.85—1.96 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05
3
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.14 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.27 (2H, s), 6.65 (IH, s), 6.74 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (IH, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 245 [M+], 203, 189, 177, 146, 83, 70.
( 138f) 4— [4— (2—メチル 1—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 IH—イソインドール一 5 ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソー 1 , 2 ジヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
実施例 138 ( 138e)で製造した 5— (1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) - 2 メチルイソ インドリン— 1—オンを用 、て、実施例 121 ( 121 c)に記載された方法に従って反応 を行ない、標記化合物を合成した。
褐色粉末
Mp 257-265。C;
IR (KBr) v 2950, 2203, 1660, 1615, 1522, 1246, 926, 767 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.93—2.00 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.62 (2H, t, J =
6
5.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.31 (2H, s), 6.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (IH, d, J = 8.8 Hz), 12.55 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 380 [M+H+], 273, 257, 238, 165, 85, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 1.75H O: C, 58.45; H, 6.01 ; N, 17.04. Found: C,
20 21 5 2
58.21 ; H, 5.66; N, 16.82.
( 138g) 3 アミノー 4— [4— (2—メチノレ一 1—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—イソ インドール一 5—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2— カノレボキサミド
実施例 138 ( 138f )で製造した 4— [4— (2 メチル 1 ォキソ 2, 3 ジヒドロ 1H—イソインドールー 5—ィル )ー1 , 4 ジァゼパンー1 ィル]ー2 チォキソー1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法 に従い反応を行ない、標記化合物を合成した。
淡黄色粉末
Mp 293-295。C;
IR (KBr) v 3442, 3324, 3171 , 2918, 1653, 1503, 1366, 1235, 1110, 767 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.13-2.24 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14—3.24 (2H,
6
m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.32 (2H, s), 6.86 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (IH, s), 7.01 (2H, brs), 7.07 (IH, d, J = 5.4 Hz),
7.11 (2H, brs), 7.44 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 437 [M+H+], 420, 273, 246, 165, 93, 63;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.67H O: C, 58.91 ; H, 5.69; N, 18.74. Found: C,
22 24 6 2 2
58.83; H, 5.65; N, 18.74.
(実施例 139) 3 アミノー 4— [4— (1 , 3 ベンゾキサゾーノレ一 6—ィノレ)一 1 , 4— ジァゼパン 1 ィル]チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番 号 3— 1099)
( 139a) tert—ブチル 4— (3 ヒドロキシ一 4 二トロフエ-ル)一 1 , 4 ジァゼパ ンー 1一力ノレボキシラート
5 -フルォロ 2 ニトロフエノールと tert -ブチル 1 ホモピぺラジンカルボキシ ラートを用いて、実施例 59 (59a)に記載された方法に従って反応を行い、標記目的 化合物を得た。
黄色粉末
Mp 106-109 °C;
IR (KBr) v 3431, 2973, 1690, 1625, 1566, 1415, 1325, 1262, 1166, 927, 754 cm max
-
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.39 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s), 1.95—1.99 (2H, m),
3
3.27 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.37 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.57-3.68 (6H, m), 6.18 (1H, b rs), 6.31 (1H, brd, J = 9.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.31 (1H, brs);
MS (EI) m/z: 337 [M+], 280, 264, 236, 220, 193, 181, 70, 57;
Anal. Calcd for C H N O : C, 56.96; H, 6.87; N, 12.46. Found: C, 56.97; H, 6.85;
16 23 3 5
N, 12.39.
(139b) tert ブチル 4— (1, 3 ベンゾキサゾール—6—ィル)—1, 4 ジァゼ パン 1 カルボキシラート
実施例 139 ( 139a)で製造した tert ブチル 4 (3 ヒドロキシー4 -トロフエ- ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート(5. 20g, 15. 4mmol)のエタノール (80mL)溶液に、オルトギ酸トリメチル(80mL)、 10%パラジウム一炭素(5. 2g)を順 次加え、常圧水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌後、 90°Cで 17時間撹拌した。反応 混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 2: 1〜1: 1)を用いて精製し、標記目的化合物( 611mg,収率 13%)を得た。
黄色液体
IR (film) V 2974, 1688, 1630, 1500, 1416, 1246, 1168, 1057, 929 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.32 (4.5H, s), 1.42 (4.5H, s), 1.96—2.04 (2H, m),
3
3.21 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.33 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.57—3.65 (6H, m), 6.77 (1H, dd,
J = 2.0, 8.8 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 317 [M+], 262, 242, 216, 165, 63.
(139c) 6— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル) 1, 3 ベンゾキサゾーノレ
実施例 139 (139b)で製造した tert ブチル 4ー(1, 3 べンゾキサゾールー 6— ィル) 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボキシラート(534mg, 1. 68mmol)の塩化メチ
レン(10mL)溶液を 0°Cに冷却し、 2, 6—ルチジン(0. 5mL, 4. 30mmol)、トリメチ ルシリルトリフルォロメタンスルホン酸(0. 5mL, 2. 76mmol)を順次加え、 0°Cで 1時 間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩 ィ匕メチレン Zメタノール = 1: 0〜20: 1)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg, 収率 73%)を得た。
黄色液体
IR (film) V 3396, 2932, 1624, 1510, 1358, 1176, 925 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.91—1.97 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.07
3
(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.77 (IH, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 6.82 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (IH, s); MS (FAB) m/z: 218 [M+H+], 161 , 63.
( 139d) (2Z) - 3 - [4 - (l , 3 ベンゾキサゾール—6—ィル) 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] 2—シァノブタ 2—ェンチオアミド
イソブチルァミンに代えて、実施例 139 ( 139c)で製造した 6— (1 , 4 ジァゼパン 1ーィル )ー1 , 3 ベンゾキサゾールを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法に従 い反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 177-180。C;
IR (KBr) v 3288, 3170, 2182, 1627, 1517, 1442, 1358, 1289, 1208, 1060, 876, max
801 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.95—2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.53 (2H, t, J =
6
5.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.11 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (IH, brs), 8.41 (IH, s), 9.02 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 342 [M+H+], 326, 273, 258, 242, 226, 180, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.30H O: C, 58.91 ; H, 5.69; N, 20.21. Found: C,
17 19 5 2
59.26; H, 5.56; N, 19.92.
( 139e) 4— [4— (1 , 3 ベンゾキサゾール 6—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィ
ル]— 2 チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル 実施例 139 ( 139d)で製造した (2Z)— 3— [4— (1, 3 ベンゾキサゾール 6 ィ ル)一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル] - 2-シァノブタ 2 ェンチオアミドを用 、て、 実施例 116 (116d)に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を合成し た。
褐色粉末
Mp 245-250。C;
IR (KBr) v 3119, 2955, 2204, 1625, 1517, 1354, 1252, 1062, 928, 803 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.94—2.02 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73
6
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.81 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz),8.41 (1H, s), 12.53 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 352 [M+H+], 273, 258, 242, 226, 165, 83, 63;
Anal. Calcd for C H N OS - 0.56H O: C, 59.82; H, 5.05; N, 19.38. Found: C,
18 17 5 2
59.49; H, 4.76; N, 19.86.
(139f) 3 ァミノ一 4— [4— (1, 3 ベンゾキサゾール 6—ィル) 1, 4 ジァゼ パン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 139 (139e) 4— [4— (1, 3 ベンゾキサゾール 6—ィル) 1 , 4 ジァ ゼパン一 1—ィル] - 2-チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ-トリルを用 いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を合成した 淡黄色粉末
Mp 159-162。C;
IR (KBr) v 3441 , 3323, 2948, 1643, 1580, 1500, 1455, 1368, 1204, 1058, 942, max
803 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.14-2.22 (2H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.29-3.36
6
(2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.06-7.09 (4H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 8.41 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 409 [M+H+], 273, 258, 242, 226, 213, 180, 165, 63;
Anal. Calcd for C H N O S-0.40H O: C, 57.79; H, 5.04; N, 20.22. Found: C,
20 20 6 2 2
57.69; H, 4.79; N, 20.40.
(実施例 140) 3 アミノー 4— [4— (4 ヒドロキシィミノ一 3, 4 ジヒドロ一 2H ク ロメン一 7—ィル) 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カル ボキサミド (例示化合物番号 3— 1100)
(140a) ベンジル 4— (4 ァセチルー 3 ヒドロキシフエ-ル)一 1, 4 ジァゼパ ンー 1一力ノレボキシラート
4,一フルォロ 2 ' ヒドロキシァセトフエノンとベンジル 1 ホモピぺラジンカルボ キシラートを用いて、実施例 59 (59a)に記載された方法に従って反応を行い、標記 目的化合物を得た。
黄色液体
IR (film) V 2948, 1699, 1631, 1521, 1424, 1370, 1331, 1232, 928, 754 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.93—2.02 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.33 (1H, t, J = 6.3
3
Hz), 3.40 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.56—3.64 (6H, m), 5.10 (1H, s), 5.14 (1H, s),
6.11-6.12 (1H, m), 6.20—6.23 (1H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.52 (0.5H, d, J = 8.8
Hz), 7.54 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 12.85 (0.5H, s), 12.86 (0.5H, s);
MS (FAB) m/z: 369 [M+H]+, 353, 327, 273, 242, 226, 165, 65.
(140b) ベンジル 4— {4— [ (2E)— 3— (ジメチルァミノ)プロべ— 2 ノィル ]—3 ーヒドロキシフエ二ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
実施例 140 (140a)で製造したベンジル 4一(4 ァセチルー 3 ヒドロキシフエ- ル) 1, 4 ジァゼパン一 1—カルボキシラート(3. 64g, 9. 9mmol)の N, N ジメ チルホルムアミドジメチルァセタール(13mL, 99mmol)溶液を 100°Cにて 2時間撹 拌した。反応液に酢酸ェチル(lOOmL)をカ卩え、有機層を水(lOOmL)にて 2回洗浄 し硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(100%酢酸ェチル)を用いて精製し,標記目的化合物(3. 67g
,収率 88%)を得た。
黄色泡状物質
IR (KBr) V 2936, 1698, 1622, 1545, 1361, 1241, 1115 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.95—2.03 (2H, m), 2.84—3.12 (6H, m), 3.31 (IH, t, J
3
= 6.4 Hz), 3.38 (IH, t, J = 5.9 Hz), 3.54—3.64 (6H, m), 5.10 (IH, s), 5.14 (IH, s), 5.65 (IH, d, J = 12.2 Hz), 6.14—6.17 (2H, m), 7.30-7.36 (5H, m), 7.53-7.55 (IH, m), 7.79 (IH, d, J = 12.2 Hz);
MS (FAB) m/z: 424 [M+H]+, 353, 273, 242, 226, 165, 65;
Anal. Calcd for C H N O -0.5H O: C, 66.65; H, 6.99; N, 9.72. Found: C, 66.52;
24 29 3 4 2
H, 6.64; N, 9.46.
(140c) ベンジル 4— (4—ォキソ 4H クロメン一 7—ィノレ)一 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート
実施例 140 (140b)で製造したベンジル 4— {4— [ (2E)— 3 (ジメチルァミノ)プ ロぺ一 2 ノィル] 3 ヒドロキシフエ二ル} 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラ ート(3. 67g, 8. 7mmol)の 80%酢酸水溶液(lOmL)を 100°Cにて 2時間撹拌した 。反応液に酢酸ェチル(lOOmL)をカ卩え、有機層を水(lOOmL)と炭酸水素ナトリウ ム水溶液(lOOmL)にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル Zメタノール = 20: 1)を用いて精製し、標記目的化合物(3. 19g,収率 97%)を得た。
黄色液体
IR (film) V 2951, 1697, 1626, 1588, 1446, 1411, 1230, 928, 754 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.95—2.04 (2H, m), 3.55 (IH, t, J = 6.3 Hz), 3.43
3
(IH, t, J = 6.4 Hz), 3.61-3.69 (6H, m), 5.07 (IH, s), 5.13 (IH, s), 6.20 (IH, d, J = 6.4 Hz), 6.48-6.50 (IH, m), 6.73-6.77 (IH, m), 7.28- 7.33(5H, m), 7.68(1H, d, J = 6.4 Hz), 8.00-8.03 (IH, m);
MS (FAB) m/z: 379 [M+H]+, 353, 273, 243, 226, 165, 91, 65;
Anal. Calcd for C H N O -0.5H O: C, 68.20; H, 5.98; N, 7.23. Found: C, 68.41;
22 22 2 4 2
H, 5.89; N, 7.15.
(140d) 7- (l, 4 ジァゼパン一 1—ィル) 2, 3 ジヒドロ一 4H クロメン一 4— オン
実施例 140 (140c)で製造したベンジル 4一(4 ォキソ 4H—クロメン 7—ィ ル)ー1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート(1. 98g, 5. 2mmol)を、常圧水素 雰囲気下、 10%パラジウム 炭素触媒(2. 23g, 1. Ommol)存在下に、エタノール (50mL)溶媒中、 6時間水素化分解した。反応液から触媒を除去し、減圧下溶媒を 留去することで、標記目的化合物(1. 07g,収率 84%)を得た。
燈色液体
IR (film) V 3322, 2934, 1663, 1601, 1406, 1143, 824 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.89 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz),
3
2.83 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.10 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.39 (IH, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.77 (IH, d, J = 8.8 Hz);
MS (EI) m/z: 246 [M+], 204, 190, 178, 176, 162, 123, 119, 69, 56, 44, 43.
(140e) 4— [4— (4—ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン一 7—ィノレ)一 1,4— ジァゼパン 1 ィル] - 2-チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル 実施例 140 (140d)で製造した 7— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル) 2, 3 ジヒド 口— 4H クロメン— 4 オンを用いて、実施例 121 ( 121 c)に記載された方法に従つ て反応を行ない、標記化合物を合成した。
褐色固体
Mp 190-201 °C(dec);
IR (KBr) v 2957, 2207, 1602, 1516, 1405, 1253, 1141, 926 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.88—1.93 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60
6
(2H, t, J = 5.5 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.92—3.95 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.24 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.53 (IH, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.36 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.53 (IH, d, J = 9.0 Hz), 12.55 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 381 [M+H]+, 273, 258, 242, 226, 216, 165, 63, 52.
( 140f) 4— [4— (4 ヒドロキシィミノ一 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン一 7—ィル) - 1 ,4 -ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ 二トリル
実施例 140 ( 140e)で製造した 4 [4一(4 ォキソ 3, 4 ジヒドロー 2H クロメ ン 7—ィノレ) - 1 ,4 -ジァゼパン 1 ィル] 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン — 3—カルボ-トリルを用いて、実施例 120に記載された方法と同様な反応を行な ヽ 、標記化合物を得た。
褐色固体
Mp〉290。C;
IR (KBr) v 2948, 2210, 1625, 1552, 1520, 1256, 1144, 1063, 776 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.90—1.93 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.53
6
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74 (4H, brs), 3.92—3.94 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.21 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.47 (IH, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (IH, d, J = 8.8 Hz), 10.68 (IH, s);
MS (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 378, 273, 242, 226, 65.
( 140g) 3 アミノー 4— [4— (4 ヒドロキシィミノ一 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン — 7—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキ サミド
実施例 140 ( 140f)で製造した 4— [4— (4 ヒドロキシィミノ一 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン 7 ィノレ) 1 ,4 ジァゼパン 1 ィノレ 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロ ピリジン 3—カルボ-トリルを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応 を行ない、標記化合物を合成した。
白色粉末
Mp 178-183 °C (dec);
IR (KBr) v 3441 , 3327, 1606, 1513, 1369, 1183, 1061 , 919, 828 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 2.11—2.15 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.17
6
(2H, brs), 3.26 (2H, brs), 3.53—3.56 (2H, m), 3.75-3.77 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.19 (IH, d, J = 2.7 Hz), 6.45 (IH, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 6.97 (2H, brs),
、ェ ¾r¾ (Η-, ム [ベ^ ェ / (Η-,ΰム [ベ^ fi-ェ— ( / —
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ζ/ω (13) SVi
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SZ0.00/S00Zdf/X3d 89ε S9C00l/S00Z OAV
IR (film) v 2933, 2195, 1722, 1645, 1505, 1440, 1026, 752 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.01—2.07 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.97 (6H, s), 3.57
3
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.30 (IH, s), 6.70-6.73 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N 335.2109, found 335.2122;
20 25 5
MS (EI) m/z: 335 [Ml, 320, 292, 291 , 229, 203, 168, 159, 120, 91 , 85, 72, 56; Anal. Calcd for C H N: C, 71.61 ; H, 7.51 ; N, 20.88. Found: C, 71.85; H, 7.56;
20 25 5
N, 20.57.
( 141c) 6—メチノレ一 2—ォキソ 4— (4 フエ-ノレ一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィノレ )— 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 141 ( 141b)で製造した [ (2E)—3— (ジメチルァミノ)— 1— (4—フエ-ル— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)ブタ— 2 ェ-リデン]マロノ-トリルを用いて、実施例 7 5 (75d)に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 132-133。C;
IR (KBr) v 2957, 2199, 1625, 1503, 1459, 1351 , 1216, 931 , 751 , 692 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.91—1.95 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.51 (2H, t, J =
6
6.3 Hz), 3.65-3.70 (4H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.88 (IH, s), 6.60 (IH, t, J = 7.3 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 11.20 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H ON 309.1715, found 309.1713;
18 21 4
MS (FAB) m/z: 309, 273, 258, 246, 226, 216, 202, 189, 176, 165, 120, 65.
( 141d) 2 クロ口一 6—メチル 4— (4 フエ-ル一 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) ニコチノ二トリル
実施例 141 ( 141c)で製造した 6 -メチル 2 ォキソ 4— (4 フエ-ル 1 , 4 —ジァゼパン— 1—ィル)—1 , 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルを用いて、実 施例 75 (75e)に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 132-133 °C;
IR (KBr) v 3438, 2211 , 1593, 1504, 1355, 1220, 1040, 929, 750 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.14 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.41 (3H, s), 3.57 (2H,
3
t, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 3.9 Hz), 6.42 (IH, s), 6.72-6.75 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.3 Hz);
HRMS m/z calcd for C H N CI 327.1377, found 327.1371 ;
18 20 4
MS (FAB) m/z: 327 [M+H]+, 326, 273, 242, 226, 165, 120, 65.
( 141e) 6—メチル—4— (4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)—2 チォ キソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 141 ( 141d)で製造した 2 クロロー 6—メチルー 4 (4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル)ニコチノ-トリル(6. 67g, 20. 4mmol)及びチォ尿素(7. 77 g, 102. lmmol)のエタノール(200mL)懸濁液を 3時間加熱還流した。反応液を室 温に冷却し、生成した結晶をろ過し,標記目的化合物(5. 91g,収率 89%)を得た。 白色粉末
Mp 250-253。C;
IR (KBr) v 2962, 2204, 1628, 1598, 1547, 1504, 1351 , 1207, 926, 750 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.93—1.98 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.53 (2H, t, J =
6
5.5 Hz), 3.70-3.74 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.33 (IH, s), 6.60 (IH, t, J = 8.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.2 Hz), 12.49 (IH, brs);
HRMS m/z calcd for C H N S 325.1487, found 325.1501 ;
18 22 4
MS (FAB) m/z: 325 [M+H]+, 324, 273, 192, 178, 165, 65, 51 , 39.
( 141f) 3 アミノー 6—メチル 4— (4—フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル) チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 141 ( 141e)で製造した 6—メチルー 4一(4 フエ-ルー 1 , 4 ジァゼパン — 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用いて、 実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を合成した。 淡黄色粉末
Mp 283-286。C;
IR (KBr) v 3441 , 3323, 1645, 1596, 1504, 1367, 1203, 749, 692 cm"1;
max
H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.12-2.14 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.17 (2H, brs),
6
3.27-3.31 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.61 (IH, t, J = 7.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (IH, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (2H, brs), 7.17 (2H, t, J = 7.3 Hz);
HRMS m/z calcd for C H ON S 382.1701, found 382.1696;
20 24 5
MS (EI) m/z: 382 [M+H]+, 365, 363, 325, 323, 244, 232, 218, 158, 146, 120, 106, 77, 75, 57, 45;
Anal. Calcd for C H N OS-0.5H O: C, 61.51; H, 6.19; N, 17.93; S, 8.21. Found:
20 23 5 2
C, 61.35; H, 5.85; N, 17.92; S, 8.14.
(実施例 142) 3 アミノー 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}—1 , 4 ジァゼパン 1ーィル)ー6—メチルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミ ド (例示化合物番号 3— 182)
(142a) 4— [4— (2, 2 ジシァノー 1—メチルビ-ル)一 1, 4 ジァゼパン一 1—ィ ル]— N, N ジメチルベンズアミド
1 -フエ-ルビペラジンに代え実施例 128 ( 128d)で製造した 4—(1, 4 ジァゼパ ン— 1—ィル)—Ν,Ν—ジメチルベンザミドを用いて、実施例 75 (75b)に記載された 方法に従って反応を行ない、標記化合物を得た。
無色液体
IR (film) V 3439, 2935, 2206, 1608, 1562, 1493, 1396, 1190 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 2.11 (2H, brs), 2.31 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.55—3.97
3
(8H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz);
MS (EI) m/z: 337 [Ml, 293, 266, 265, 203, 174, 160, 146, 132, 118, 104, 77, 72,
40.
(142b) 4— {4— [(2E)—1— (ジシァノメチレン) 3 (ジメチルァミノ)ブタ一 2— ェン— 1—ィル] 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル }— N, N—ジメチルベンズアミド 実施例 142 (142a)で製造した 4— [4— (2, 2 ジシァノ 1—メチルビ-ル) 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—N, N ジメチルベンズアミドを用いて、実施例 75 (75c )に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を得た。
黄色泡状物質
IR (film) V 2926, 2194, 1607, 1561 , 1493, 1440, 1390, 1187, 1025, 763, 554 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 2.03—2.06 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.07
3
(6H, s), 3.60-3.63 (4H, m), 3.75-3.78 (2H, m), 3.83—3.84 (2H, m), 4.31 (1H, s),
6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz);
MS (FAB) m/z: 407 [M+H]+, 406, 362, 273, 242, 203, 165, 39, 31.
( 142c) 4— [4— (3 シァノ 6—メチノレ一 2—ォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4
—ィル)— 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—N, N ジメチルベンズアミド
実施例 142 ( 142b)で製造した 4— {4— [ (2E)—1— (ジシァノメチレン)—3 (ジメ チルァミノ)ブタ— 2 ェン— 1—ィル]—1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル }— N, N ジメ チルベンズアミドを用いて、実施例 75 (75d)に記載された方法に従って反応を行な い、標記化合物を得た。
褐色粉末
Mp 220-223。C;
IR (KBr) v 3434, 2939, 2199, 1621 , 1526, 1494, 1454, 1391 , 1355, 1189 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.90—1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.95 (6H, s),
6
3.55-3.57 (2H, m), 3.67—3.69 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m), 3.91—3.93 (2H, m), 5.89
(1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 11.20 (1H, brs);
MS (FAB) m/z: 380 [M+H]+, 349, 335, 273, 258, 242, 93, 65.
( 142d) 4— [4— (2 クロ口一 3 シァノ 6—メチノレピリジン一 4—ィノレ)一 1 , 4— ジァゼパン— 1—ィル]— N, N ジメチルベンズアミド
実施例 142 ( 142c)で製造した 4— [4— (3 シァノ 6 メチル 2 ォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—N, N ジメチルべ ンズアミドを用いて、実施例 75 (75e)に記載された方法に従って反応を行ない、標 記化合物を得た。
白色粉末
Mp 199-201。C;
IR (KBr) v 2946, 2210, 1618, 1590, 1515, 1392, 1219, 1189, 1038, 926, 830, max
763 cm ;
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 2.14 (2H, quint, J = 5.9 Hz), 2.42 (3H, s), 3.07 (6H,
3
s), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.43 (IH, s), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz); MS (FAB) m/z: 398 [M+H]+, 397, 353, 246, 242, 182.
( 142e) 4— [4— (3 シァノ 6—メチノレ一 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4 ィル) 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—N, N ジメチルベンズアミド
実施例 142 ( 142d)で製造した 4— [4— (2 クロ口 3 シァノ 6 メチルピリジ ン— 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン— 1—ィル]—N, N—ジメチルベンズアミドを用い て、実施例 141 ( 141e)に記載された方法に従って反応を行ない、標記化合物を得 た。
白色粉末
Mp 175-178。C;
IR (KBr) v 3205, 2969, 2201 , 1607, 1551 , 1485, 1352, 1185, 929 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 1.92—1.97 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.95 (6H, s),
6
3.56-5.58 (2H, m), 3.72-3.77 (4H, m), 3.95—3.96 (2H, m), 6.34 (IH, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.51 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 396 [M+H]+, 367, 351 , 335, 273, 246, 242, 165.
( 142f) 3 ァミノ一 4— (4— {4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル}—1 , 4— ジァゼパン— 1—ィル)—6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド 実施例 142 ( 142e)で製造した 4— [4— (3 シァノ 6 メチル 2 チォキソ 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル) 1 , 4 ジァゼパン一 1—ィル]—N, N ジメチル ベンズアミドを用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記 化合物を合成した。
白色粉末
Mp 158-162。C;
IR (KBr) v 3436, 3322, 3182, 1607, 1492, 1371 , 1189 cm"1;
max
JH NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 2.14—2.16 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.97 (6H, s),
(Η-έ / ― ε—ベ f ci、 ¾^— S Ί-
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•O^ '+[Η+ ] : z/ui (IS3) n
9 2 62 £2
W)S'SS punoj 'LZ0Z' f SN O H 。J P。 3 ζ/ω S HH
•(ZH 8·8 = f 'P Ή2) 0S"Z '(saq Ή2) 20" '(sjq 'HS) 96·9 '(s 'Ηΐ) 96·9 '(ζΗ 8·8 = f 'Ρ 'Η2) 8Γ9
'(ΖΗ 6'f = f 'ΗΖ) ZS'£ '(ΖΗ 6"S = f 'Η 6ST '(sjq Ή SZ'£ '(sjq Ή 9FS
SZ0.00/S00Zdf/X3d S9C00l/S00Z OAV
Mp 182-185 °C;
IR (KBr) v 3412, 3321, 3146, 2936, 1660, 1585, 1502, 1373, 1246, 1099, 977 max
-1
cm ;
1H NMR(DMSO-d , 500 MHz) δ 1.49—2.09 (4H, m), 2.81—3.46 (4H, m), 3.32 (3H,
6
s), 3.54-3.58 (1H, m), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.09 (2H, brs), 8.44 (1H, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 306.1151, found 306.1154;
14 18 2 4
MS (EI) m/z: 306 [M+], 274, 256, 229, 218, 202, 176, 175, 148, 147, 105, 104, 58, 41;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29; S, 10.47. Found: C,
14 18 4 2
54.81; H, 5.71; N, 18.11, 10.47.
(実施例 144) 3 アミノー 4— [3— (エトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]チエノ [2
, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 22)
(144a) tert ブチル 3 (エトキシメチル)ピぺリジン 1 カルボキシラート 実施例 101 (101a)に記載された方法に従い、ヨウ化メチルに変えてヨウ化工チル を用いて反応を行い、標記化合物を油状物として得た。収率 82%。
IR (neat) v 1697, 1423, 1152 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.16-1.27 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz),
3
1.38-1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.66 (1H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.48-2.91 (2H, m), 3.28 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.41—3.51 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m);
MS (EI) m/z: 243 [Ml, 114, 57, 41.
(144b) 3 (エトキシメチル)ピぺリジン
実施例 144 (144a)で製造した tert—ブチル 3— (エトキシメチル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート(2. 00g, 8. 2mmol)のメタノール(4mL)溶液に 4N塩酸—1, 4 ジォキサン溶液 (8mL)を加えた。室温にて 2時間攪拌したのち反応溶液を減圧下 濃縮した。得られた残留物を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(20mL)で処理し、水層を 塩化メチレン(3x30mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下 留去することで、 1. Olg (収率 86%)の標記化合物を油状物として得た。
IR (neat) v 3310, 1625, 1553, 1270, 1113 cm ;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.04-1.15 (IH, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz),
3
I.39-1.50 (IH, m), 1.60 (IH, br), 1.59-1.83 (3H, m), 2.32 (IH, dd, J = 10.2, 12.1 Hz), 2.55 (IH, dt, J = 3.1, 11.7 Hz), 2.99 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.12 (IH, brd, J =
I I.7 Hz), 3.23 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.39-3.50 (2H, m);
MS (EI) m/z: 143 [Ml, 114, 44.
(144c) (2Z) 2 シァノー 3— [3 (エトキシメチル)ピぺリジン 1 ィル]ブター 2—ェンチオアミド
イソプチルァミンに代えて、実施例 144 (144b)で製造した 3— (エトキシメチル)ピ ペリジンを用い、実施例 5 (5a)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。収率 86%。
Mp 146-148。C;
IR (KBr) v 3335, 3277, 3142, 2189, 1627, 1542, 1396, 1110 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26—1.93 (5H, m), 2.27
6
(3H, s), 2.93 (IH, dd, J = 10.2, 13.7 Hz), 3.05-3.12 (IH, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.51—3.62 (2H, m), 8.19 (IH, br), 8.93 (IH, br);
MS (EI) m/z: 267 [M+], 234, 204;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 58.39; H, 7.92; N, 15.71; S, 11.99. Found: C,
13 21 3
58.40; H, 7.99; N, 15.60; S, 12.06.
(144d) 4— [3— (エトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル]—2 チォキソ— 1, 2 ジ ヒドロピリジン 3—カルボ二トリル
実施例 5 (5b)に記載の方法に従い、実施例 144 (144c)で製造した(2Z)—2 シ ァノ一 3— [3 (エトキシメチル)ピぺリジン 1—ィル]ブタ一 2 ェンチオアミドを用 いて反応を行ない、標記化合物の粗結晶を得た。
Mp 151-154。C;
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26—1.90 (5H, m), 3.08
6
(IH, dd, J = 10.2, 13.3 Hz), 3.19—3.45 (5H, m), 3.91—3.99 (2H, m), 6.45 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.42-7.45 (IH, m), 12.59 (IH, br).
( 144e) 3 アミノー 4— [3— (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2—カノレボキサミド
実施例 144 ( 144d)で製造した 4— [3 - (エトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル] - 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルの粗結晶を用い、実施例 5 (5c)に記載の方法に従い反応を行なうことで標記化合物を得た。 (2Z) 2 シァノ 3— [3 (エトキシメチル)ピぺリジン 1 ィル]ブター 2 ェンチオアミドからの収 率 34%。
Mp 125-126。C;
IR (KBr) v 3439, 3323, 3174, 1650, 1580, 1501 , 1372, 1106 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.01-1.17 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz),
6
1.73-1.85 (3H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 3.21—3.46 (6H, m), 6.92 (2H, br), 7.00 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 335 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.6 H O: C, 55.66; H, 6.77; N, 16.23; S, 9.29. Found:
16 22 4 2 2
C, 55.44; H, 6.63; N, 16.33; S, 9.41.
(実施例 145) 3 アミノー 4— { 3— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1— ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 112) ( 145a) tert ブチル 3— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボ キシラート
3— (ヒドロキシメチル)ピぺリジン— 1—カルボキシラート(Bioorg. Med. Chem. L ett. , 8, ( 1998) , 1595— 1600) (215mg, lmmol)と 1—ブロモ 2—メトキシェ タン(278mg, 0. 19mL, 2mmol)のトルエン(2mL)溶液に、テトラー n—ブチルァ ンモニゥム 硫酸水素塩(68mg, 0. 2mmol)と 50%水酸化ナトリウム水溶液(lmL) を加え、室温で 20時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)と酢酸ェチル(50mL)で 分液し、有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧下に留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェ チル、 2 : 1)により精製し 177mg (65%)の標記化合物を油状物として得た。
IR (neat) v 1695, 1423, 1152 cm"1;
H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.14-1.24 (1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.45 (9H, s),
3
I.59-1.66 (1H, m), 1.76—1.85 (2H, m), 2.52-2.85 (2H, m), 3.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.38 (3H, s), 3.50-3.58 (4H, m), 3.82—4.04 (2H, m);
MS (EI) m/z: 273 [Ml, 172, 114, 57;
Anal. Calcd for C H NO -0.1 H O: C, 61.11; H, 9.96; N, 5.09. Found: C, 61.01;
14 27 4 2
H, 9.57; N, 5.13.
(145b) 3— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン
実施例 145 (145a)で製造した tert—ブチル 3— [ (2—メトキシエトキシ)メチル] ピぺリジン 1 カルボキシラート(0. 87g, 3. 2mmol)のメタノール(2mL)溶液に 4 N塩酸— 1, 4 ジォキサン溶液(3mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。減圧下で反 応混合物を濃縮し得られた残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(10mL)を加え、水 層を塩化メチレン(3x30mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下に留去し、 0. 51g (92%)の標記化合物を油状物として得た。
IR (neat) v 3413, 1626, 1271, 1111 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.05—1.15 (1H, m), 1.40—1.51 (1H, m), 1.62—1.86
3
(3H, m), 1.76 (1H, br), 2.33 (1H, dd, J = 9.8, 12.1 Hz), 2.56 (1H, ddd, J = 2.7,
II.7, 12.1 Hz), 3.00 (1H, brd, J = 12.1 Hz), 3.14 (1H, brd, J = 11.7 Hz), 3.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.48-3.60 (4H, m);
MS (EI) m/z: 173 [M+], 114, 44;
Anal. Calcd for C H NO -0.2 H O: C, 61.12; H, 11.06; N, 7.92. Found: C, 61.15;
9 19 2 2
H, 10.67; N, 7.86.
(145c) 3 -アミノー 4— { 3— [ (2 メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1 ィル } チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 145 (145b)で製造した 3— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン (0. 5 Og, 2. 9mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Org . Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (0. 41g, 2. 4mmol)をエタノール(3mL )に混合し室温で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残留物をト ルェン(8mL)に溶解し、 N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 86g
, 0. 96mL, 7. 2mmol)を加え、加熱還流下 30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留 去したのち、残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(8mL)をカ卩え、混合物を加熱還流 下に 1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水とエーテルで分液した。得られた水層 を 1N塩酸(8mL)で中和し、酢酸ェチル(2x50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残留物を N, N ジメチルホルムアミド (5mL)に溶解し、 2 クロロアセタミド(0. 15g, 1. 6mmol)と 8N水酸化ナトリウム水 溶液 (0. 5mL)を加え室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、酢 酸ェチル(2x50mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶 媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸ェチ ル)により精製し 0. 25g (収率 28%)の標記化合物を得た。
Mp 138-139。C;
IR (KBr) v 3433, 3323, 3178, 1651 , 1579, 1501 , 1372, 1088 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.00—1.15 (1H, m), 1.73—1.83 (3H, m), 2.07-2.16
6
(1H, m), 2.31-2.70 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.53 (8H, m), 6.92 (2H, br), 7.00 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, br), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 365 [M + H]+.
(実施例 146) 3 アミノー 4— { 3— [ (2 エトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1— ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 123) ( 146a) tert ブチル 3— [ (2 エトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カルボ キシラート
実施例 101 ( 101a)に記載の方法に従い、ヨウ化メチルに変えて 2—ブロモェチル ェチル エーテルを用いて反応を行い、標記化合物を油状物として得た。収率 56
%。
IR (neat) v 1696, 1423, 1152 cm"1;
max
1H NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.14—1.25 (1H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz),
3
1.37-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.67 (1H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.50-2.86 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.50—3.67 (4H, m), 3.84—4.08 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 288 [M + H]+.
( 146b) 3— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン
実施例 146 ( 146a)で製造した tert ブチル 3— [ (2—エトキシエトキシ)メチル] ピぺリジン— 1—カルボキシラートを用い、実施例 144 ( 144b)に記載の方法に従い 反応を行な ヽ標記化合物を油状物として得た。収率 92%。
IR (neat) v 3410, 1640, 1273, 1114 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.05—1.15 (1H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz),
3
1.40-1.51 (1H, m), 1.62-1.85 (3H, m), 1.75 (1H, br), 2.33 (1H, dd, J = 10.0, 12.0 Hz), 2.56 (1H, dt, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.01 (1H, brd, J = 12.0 Hz), 3.15 (1H, brd, J = 12.0 Hz), 3.27-3.83 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51—3.62 (4H, m);
MS (EI) m/z: 187 [M+], 114, 44.
( 146c) 4 { 3— [ (2 エトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1ーィル } 2 チォ キソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 146 ( 146b)で製造した 3— [ (2 エトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン (0. 4 8g, 2. 6mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Org . Chem. , ( 1962) , 27, 2433— 2439) (0. 40g, 2. 3mmol)をエタノール(5mL )に混合し室温で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残留物をト ルェン(5mL)に溶解し、 N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 82g , 0. 92mL, 6. 9mmol)をカ卩え、加熱還流下 30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留 去したのち、残留物に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液(5mL)をカ卩え、混合物を加熱還流 下に 1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水(lOmL)とエーテル (50mL)で分液 した。得られた水層を 1N塩酸(5mL)で中和し、酢酸ェチル(2x50mL)で抽出した 。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 30: 1)により精製し、 0. 10g ( 収率 13%)の標記化合物を得た。
Mp 119-123。C;
IR (KBr) v 2213, 1625, 1552, 1525, 1250, 1120, 1111 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26—1.94 (5H, m), 3.09
(1H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.20-3.52 (9H, m), 3.92—4.00 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 12.63 (1H, br);
MS (FAB) m/z: 322 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 59.78; H, 7.21 ; N, 13.07; S, 9.98. Found: C,
16 23 3 2
59.72; H, 7.10; N, 13.09; S, 9.87.
( 146d) 3 ァミノ 4 { 3— [ (2 エトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1ーィル } チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 146 ( 146c)で製造した 4— { 3— [ (2 エトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン — 1—ィル } 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル(lOOmg, 0 . 31mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(lmL)に溶解し、 2 クロロアセタミド(38 mg, 0. 40mmol)と 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. lmL)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌 した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸ェチル(2x50mL)で抽出した。抽出液 を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をエタノー ル(2mL)から再結晶し、 62mg (収率 53%)の標記化合物を得た。
Mp 117-118。C;
IR (KBr) v 3434, 3323, 3180, 1650, 1579, 1501 , 1371 , 1118 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.00—1.15 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz),
6
1.70-1.87 (3H, m), 2.06—2.19 (1H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.25-3.54 (8H, m), 6.94 (2H, br), 7.02 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (2H, br), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 379 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO - 0.3 H O: C, 56.32; H, 6.98; N, 14.59; S, 8.35. Found:
18 26 4 3 2
C, 56.16; H, 6.69; N, 14.72; S, 8.36.
(実施例 147) 3 アミノー 4— [ (3S) - 3 - (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル] チエノ [ 2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 21)
( 147a) tert ブチル (3S)— 3—(ヒドロキシメチル)ピぺリジン 1 カルボキシ
(S)—-ペコチン酸ェチル D—酒石酸塩(15. 72g, 51. 2mmol)とトリエチルァ ミン(17. 08g, 23. 5mL, 168. 8mmol)のテトラヒドロフラン(lOOmL)懸淘液【こ、 氷冷下、ジ—tert—ブチル ジカーボナート(11. 73g, 53. 7mmol)のテトラヒドロフ ラン(50mL)溶液を 30分で滴下した。反応液を室温に昇温し、さらに 15時間攪拌し た。不溶物を濾過により除去して得られたろ液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸ェチ ル(200mL)に溶解し、水(50mL)、 IN塩酸(50mL)および飽和重曹水(50mL) で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して得られ た残留物をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリ チウム(1. 94g, 51. 2mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)懸濁液に、氷冷下、 30 分間で滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温し、さらに室温で 1時間攪拌した 。反応容器を氷浴上に移し、反応液に少量の酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモニゥム水 溶液を加え、さらに室温で 1時間攪拌した。混合物に酢酸ェチルをカ卩ぇデカンテーシ ヨン(3xlOOmL)により不溶物を除去した。得られた有機層を濃縮し、残留物に水(1 OOmL)をカ卩ぇ酢酸ェチル (2X100mL)で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下で溶媒を留去して得た粗結晶(10. 77g)を酢酸ェチルとへキサン(1 : 5) の混合溶媒から再結晶し、 9. 03g (収率 82%)の標記化合物を得た。
Mp 94-97。C;
IR (KBr) v 3489, 3466, 1674, 1434, 1154 cm"1;
max
JH NMR (CDC1 , 400MHz) δ 1.20—1.35 (1H, m), 1.35—1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s),
3
1.58-1.83 (3H, m), 2.12 (1H, br), 2.75-3.24 (2H, m), 3.50 (2H, brs), 3.40—3.90 (2H, m);
MS (EI) m/z: 215 [Ml, 57.
Anal. Calcd for C H NO : C, 61.37; H, 9.83; N, 6.51. Found: C, 61.30; H, 9.75;
11 21 3
N, 6.48;
[ a ]20: +18.6。 (C = 1.11, EtOH).
D
(147b) (3S)— 3—(メトキシメチル)ピぺリジン 塩酸塩
水素化ナトリウム(55%油性, 3. 89g, 89mmol)をへキサン(3xl0mL)で洗浄し たのち、 N, N—ジメチルホルムアミド(80mL)に懸濁し、 0°Cにて、ヨウ化メチル(14
. 47g, 6. 35mL, 102mmol)をカ卩え、引き続き、実施例 147 (147a)で製造した ter t ブチル (3S)— 3—(ヒドロキシメチル)ピぺリジンー1 カルボキシラート(18. 28 g, 85mmol)のテトラヒドロフラン (80mL)溶液を 30分かけて滴下した。反応混合物 を室温に昇温し、さらに室温で終夜攪拌した。反応液に水(200mL)をカ卩え、水層を 酢酸ェチル(2xl50mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をメタノール(50mL)に溶解 し、 4N塩酸— 1, 4 ジォキサン溶液(50mL)を加えた。反応混合物を室温で 2時間 攪拌後、減圧下で濃縮した。残留物に酢酸ェチル (50mL)を加えて懸濁し、結晶を 濾過後さらに酢酸ェチルで洗浄し、 12. 45g (88%)の標記化合物を得た。
Mp 197-199。C;
IR (KBr) v 2944, 1591, 1450, 1129, 1097, 964 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.14—1.25 (1H, m), 1.59—1.78 (3H, m), 1.97—2.08
6
(1H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.14-3.26 (4H, m),
8.85-9.15 (2H, br);
MS (EI) m/z: 129 [M+], 114;
[ α ]2。 :— 12.1° (C = 1.02, MeOH).
D
(147c) (2Z) 2 シァノー 3— [ (3S)— 3 (メトキシメチル)ピぺリジン 1ーィル ]ブター 2—ェンチオアミド
実施例 147 (147b)で製造した(3S) - 3 - (メトキシメチル)ピぺリジン 塩酸塩(10 . 76g, 65mmol)に IN水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加え、塩化メチレン(3x lOOmL)で水層を抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。得られた(3S) - 3 - (メトキシメチル)ピぺリジンの粗生成物(7. 56g)をエタノー ル( 120mL)に溶解し、(2Z)— 2 シァノ 3—ェトキシブタ 2 ェンチオアミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (9. 47g, 56mmol)を加えた。反応 混合物を室温で 18時間攪拌したのち、析出した結晶をろ過、エタノールで洗浄し、 標記化合物 (収率 84%)を得た。
Mp 149-151。C.
(147d) 4— [ (3S) - 3 - (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル ]—2 チォキソ— 1
, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 147 (147c)で製造した(2Ζ)— 2 シァノ 3— [ (3S)—3 (メトキシメチ ル)ピぺリジン一 1—ィル]ブタ一 2 ェンチオアミド(7. 83g, 31mmol)と N, N ジ メチルホルムアミド ジメチルァセタール(4. 04g, 4. 5mL, 34mmol)を N, N ジメ チルホルムアミド(60mL)に溶解し、室温で 3時間、さらに 60°Cで 2時間攪拌した。反 応液に飽和食塩水( 150mL)を加え、水層を塩化メチレン (4x 1 OOmL)で抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル /メタノール = 15 : 1)を用いて精製し、 2. 42g (収 率 30%)の標記化合物を得た。
Mp 176-177。C.
(147e) 3 ァミノ一 4— [ (3S)— 3— (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]チェノ[ 2, 3— b]ピリジン 2—力ノレボキサミド
実施例 147 (147d)で製造した 4— [ (3S)—3— (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィ ル]— 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリルを用いて、実施例 5 ( 5c)に記載された方法に準じて標記化合物を合成した。収率 85%。
Mp 194-196。C;
[ a ]20 : +61.3。 (C = 0.90, MeOH).
D
(実施例 148) 3 アミノー 4— { (3S)— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩 (例示化合物番号 1 - 112)
実施例 147 (147a)で製造した tert—ブチル (3S)—3— (ヒドロキシメチル)ピペリ ジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 145に記載の方法に従い反応を行なった 。得られた 3 ァミノ一 4— { (3S)— [ (2—メトキシエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド(410mg, 1. lmmol)をエタノー ル(5mL)に溶解し、 1N塩酸(3mL)を加えた。混合物を減圧下濃縮して得られた残 留物をエタノールで洗浄し、 320mg (71%)の標記化合物を黄色固体として得た。 Mp 183-188。C;
IR (KBr) v 1647, 1608, 1104 cm"1;
max
H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.17—1.28 (IH, m), 1.68—1.83 (3H, m), 2.02-2.12
6
(IH, m), 2.78-3.05 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.27—3.63 (8H, m), 7.11 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.24 (2H, br), 8.45 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 365 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO -HCl-0.1 H O: C, 50.70; H, 6.31; N, 13.91; S, 7.96;
17 24 4 3 2
CI, 8.80. Found: C, 50.53; H, 6.16; N, 13.81; S, 8.08; CI, 8.96;
[ a ]20 : +82.3。 (C = 1.00, MeOH).
D (実施例 149) 3 アミノー 4— { (3S)— 3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル]ピペリ ジン— 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド(例示化合物番号 1— 115)
(149a) tert ブチル (3S)— 3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル]ピぺリジン 1 一力ノレボキシラート
実施例 147 (147a)で製造した tert—ブチル (3S)—3— (ヒドロキシメチル)ピペリ ジン 1 カルボキシラートを用い、 1ーブロモー 2—メトキシェタンの代わりに 1ーブ ロモ— 3—メトキシプロパンを使用して、実施例 145 (145a)に記載の方法に従い反 応を行ない、標記化合物を油状物として得た。収率 63%。
IR (neat) v 1696, 1423, 1152, 1119 cm"1;
max
JH NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.13—1.25 (IH, m), 1.33—1.50 (IH, m), 1.45 (9H, s),
3
1.59-1.67 (IH, m), 1.72—1.85 (4H, m), 2.54-2.62 (IH, m), 2.75-2.82 (IH, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86-4.02 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 288 [M+H]+, 232, 188;
Anal. Calcd for C H NO : C, 62.69; H, 10.17; N, 4.87. Found: C, 62.79; H, 9.89;
15 29 4
N, 4.91.
(149b) (3S)—3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル]ピぺリジン
実施例 149 (149a)で製造した tert ブチル (3S)— 3— [ (3—メトキシプロポキシ )メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラートを用い、実施例 144 (144b)に記載の方
法に従い反応を行なって、標記化合物を油状物として得た。収率 92%。
IR (neat) v 3316, 1621 , 1555, 1119 cm"1;
max
1H NMR (CDCl , 400MHz) δ 1.05-1.15 (IH, m), 1.39-1.50 (IH, m), 1.62 (IH, br),
3
1.62-1.68 (IH, m), 1.70—1.85 (4H, m), 2.33 (IH, dd, J = 9.8, 11.7 Hz), 2.54 (IH, dt, J = 3.1 , 11.7 Hz), 2.99 (IH, brd, J = 11.7 Hz), 3.11 (IH, brd, J = 11.7 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.41-3.50 (4H, m);
MS (EI) m/z: 188 [M+H]+, 172, 114, 99;
Anal. Calcd for C H NO - 0.1 H O: C, 63.52; H, 11.30; N, 7.41. Found: C, 63.70;
10 21 2 2
H, 11.23; N, 7.36.
( 149c) 4— { (3S)— 3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }— 2 -チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 149 ( 149b)で製造した(3S)—3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル]ピペリ ジン(2. 05g, 10. 7mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオア ミド (J. Org. Chem. , ( 1962) , 27, 2433— 2439) ( 1. 77g, 10. 4mmol)をエタ ノール(30mL)に混合し、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得 られた残留物を N, N ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、 N, N ジメチルホ ルムアミド ジメチルァセタール(1. 30g, 1. 45mL, 10. 9mmol)を加え、室温で 1 時間、さらに 60°Cで 1時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和食塩水(200mL) を加え、水層を酢酸ェチル(3xl00mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 ( lOOmL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル Zメタノール = 15: 1)により精製し、 0. 54g (収率 16%)の標記化合物を得た。
Mp 137-140。C;
IR (KBr) v 2212, 1623, 1552, 1522, 1250, 1115 cm"1;
max
1H NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.27-1.37 (IH, m), 1.49-1.60 (IH, m), 1.69-1.93
6
(5H, m), 3.09 (IH, dd, J = 10.2, 12.5 Hz), 3.22 (3H, s), 3.20-3.45 (7H, m), 3.92-4.02 (2H, m), 6.47 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.5 Hz), 12.62 (IH, br);
MS (EI) m/z: 321 [Ml, 306, 218;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 59.78; H, 7.21; N, 13.07; S, 9.98. Found: C,
16 23 3 2
59.99; H, 7.15; N, 13.13; S, 9.96.
(149d) 3 アミノー 4— { (3S)— 3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル]ピぺリジン一 1ーィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 149 (149c)で製造した 4— { (3S)— 3— [ (3—メトキシプロボキシ)メチル] ピぺリジン 1 ィル } 2 チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリルを 用いて、実施例 5 (5c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を得た。 収率 72%。
Mp 123-124。C;
IR (KBr) v 3421, 3324, 3154, 1656, 1580, 1372, 1111 cm"1;
max
JH NMR (DMSO-d , 400MHz) δ 1.01—1.16 (1H, m), 1.66—1.73 (2H, m), 1.74-1.82
6
(3H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.35-2.67 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.23—3.45 (8H, m), 6.92 (2H, br), 7.00 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (2H, br), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz); MS (FAB) m/z: 379 [M + H]+;
Anal. Calcd for C H N SO: C, 57.12; H, 6.92; N, 14.80; S, 8.47. Found: C,
18 26 4 3
56.94; H, 6.77; N, 14.68; S, 8.42;
[ a ]20: +79.2。 (C = 1.16, MeOH).
D
(実施例 150) 3 アミノー 4— [ (3S)— 3— (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル] 6—メチルチエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 1 68) (150a) { 1 [ (3S) - 3 - (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル]ェチリデン }マロノ 二トリル
実施例 75 (75a)で製造した(1—エトキシェチリデン)マロノ-トリル(136mg、 lmm ol)のメタノール(5ml)溶液に実施例 147 (147b)で製造した(3S)—3 (メトキシメ チル)ピぺリジン 塩酸塩(166mg, lmmol)及びトリェチルァミン(139 1, lmmol )を加え 15時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、反応液に酢酸ェチル(10ml)を 加え、水(10ml)にて 2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン z酢酸ェチル = 1: 1) を用いて精製し,標記目的化合物(169mg,収率 77%)を得た。
淡黄色液体
IR (KBr) V 2933, 2206, 1563, 1417, 1110, 967, 616 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.39-1.49 (1H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 1.83-1.99
3
(3H, m), 2.29 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 7.3, 9.3 Hz), 3.32 (3H, s), 3.31—3.34 (2H, m), 4.01—4.14 (2H, m);
MS (EI) m/z: 219 [M+], 204, 186, 174, 172, 147, 135, 134, 122, 119, 78, 67, 45, 41, 39.
(150b) {(2E) - 3- (ジメチルァミノ) 1 [(3S)—3 (メトキシメチル)ピぺリジン —1—ィル]ブタ一 2—ェ-リデン }マロノ-トリル
実施例 150 (150&)で製造した{ 1—[(33)—3 (メトキシメチル)ピぺリジン— 1— ィル]ェチリデン }マロノ-トリル(1. 13g, 5. 2mmol)のキシレン(7ml)溶液に N, N ージメチルァセトアミド ジメチルァセタール(7ml)を加え 3時間加熱還流した。反応 液を濃縮して得られた残留物に酢酸ェチル(50ml)を加え、有機層を水(50ml)に て 2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸ェチル)を用いて精製し、標記目的化 合物(1. 37g,収率 91%)を得た。
黄色ペースト状物質
IR (film) V 2929, 2195, 1562, 1508, 1441, 1625, 1127, 1026, 758, 550 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.31-1.39 (1H, m), 1.59-1.68 (1H, m), 1.76-1.90
3
(3H, m), 2.22 (3H, s), 2.92—2.98 (2H, m), 3.01 (6H, s), 3.27 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.90—3.96 (2H, m), 4.37 (1H, s);
MS (EI) m/z: 288 [Ml, 273, 248, 243, 223, 212, 189, 160, 146, 135, 128, 85, 70, 56, 44, 42.
(150c) 2 クロ口一 4— [ (3S)— 3— (メトキシメチル)ピぺリジン一 1—ィル]—6—メ チルニコチノ二トリル
実施例 150 (150b)で製造した {(2E)—3 (ジメチルァミノ)— 1— [ (3S)—3 (メ
トキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル]ブタ— 2 ェ-リデン }マロノ-トリル(1. 37g, 4. 8mmol)のメタノール(15ml)溶液に 0°Cにて塩化ォキサリル(3. 5ml, 48mmol)を 加え 10分間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水 溶液(50ml)をカ卩え、水層を酢酸ェチル(20ml)で 2回抽出した。抽出液を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後,溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 3 : 1)を用いて精製し,標記目的化合物(1. OOg ,収率 75%)を得た。
黄色液体
IR (film) V 2929, 2857, 2218, 1590, 1511 , 1449, 1215, 1126, 966, 855, 593 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.27-1.37 (1Η, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.80-1.88
3
(2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.90 (1H, dd, J = 9.08, 12.5 Hz), 3.10 (1H, dt, J = 3.1 , 11.0 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.87—3.94 (2H, m), 6.53 (1H, s);
MS (EI) m/z: 279 [M+], 264, 246, 234, 232, 197, 194, 180, 168, 152, 142, 116, 115, 90, 71 , 67, 45, 41.
( 150d) 4 - [ (3S) (メトキシメチル)ピぺリジンー1ーィル ]ー6—メチルー 2 チォ キソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 150 ( 150c)で製造した 2 クロ口— 4— [ (3S)—3— (メトキシメチル)ピペリ ジン— 1—ィル]—6—メチルニコチノ-トリル(1. OOg, 3. 57mmol)及びチォ尿素( 1. 36g, 17. 9mmol)のエタノール(30ml)溶液を 24時間加熱還流した。反応液を 濃縮し、水(20ml)を加え、析出した結晶をろ過し、標記目的化合物(0. 83g,収率 83%)を得た。
白色粉末
Mp 137-145。C;
IR (KBr) v 3366, 3267, 3183, 2216, 1618, 1543, 1453, 1310, 1209, 1093, 723, max
626 cm l;
λ NMR(DMSO-d, 400 MHz) δ 1.26—1.35 (1H, m), 1.52—1.58 (1H, m), 1.73-1.79
6
(2H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J = 10.6, 13.7 Hz),
3.10-3.18 (IH, m), 3.21—3.24 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.91—3.97 (2H, m), 6.35 (IH, s), 12.55 (IH, brs);
MS (EI) m/z: 277 [Ml, 262, 247, 232, 192, 178, 150, 144, 90, 71, 45.
( 150e) 3 ァミノ 4— [ (3S)— 3 (メトキシメチル)ピぺリジン― 1—ィル] 6— メチルチエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 150 (150(1)で製造した4— [ (33) - (メトキシメチル)ピぺリジン— 1—ィル]
- 6 メチル - 2-チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ-トリルを用 ヽて、 実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 124-132。C;
IR (KBr) v 3439, 3324, 3169, 2924, 1652, 1585, 1546, 1489, 1369, 1122, 1087, max
476 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.10—1.19 (IH, m), 1.74—1.93 (3H, m), 2.09 (IH,
3
brs), 2.43-2.48 (IH, m), 2.54-2.59 (IH, m), 2.59 (3H, s), 3.27-3.48 (4H, m), 3.34
(3H, s), 5.23 (2H, brs), 6.75 (IH, s), 6.97 (2H, brs);
HRMS m/z calcd for C H O N S 335.1542, found 335.1538;
16 23 2 4
MS (ESI) m/z: 335 [M+H]+;
Anal. Calcd for C H N O S- 1.0H O: C, 54.33; H, 6.86; N, 15.90; S, 9.10. Found:
16 22 4 2 2
C, 54.85; H, 6.55; N, 16.25; S, 8.74.
[ a ]20: +46.9。 (C = 1.00, MeOH).
D (実施例 151) 3 アミノー 4— { 3—〔(4 ヒドロキシブトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1 —ィル }チエノ〔2, 3— b〕ピリジン— 2—カルボキシアミド(例示化合物番号 1— 105) (151a) tert ブチル 3—{〔4 (ベンジルォキシ)ブトキシ〕メチル }ピペリジン 1 一力ノレボキシラート
水素化ナトリウム(55%油性, 464mg, 10. 6mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロ フラン (15mL)に懸濁し、 tert—ブチル 3— (ヒドロキシメチル)ピぺリジン— 1—カル ボキシラート(Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, (1998) , 1595-1600) (1. 91g,
8. 87mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド(6mL)溶液を滴下した。室温で 1時間 撹拌後、ベンジル 3 ブロモブチノレ エーテル(2. 5mL, 13. 31mmol)のテトラヒ ドロフラン(9mL)溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ- ゥム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(酢酸ェチル /へキサン)に付し、標記目的化合物(1. 60g, 48%)を無色油状 物質として得た。
IR (Liquid film) v 2932, 2856, 1694, 1423, 1366, 1266, 1152, 1115 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.14-1.23 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.71 (5H, m),
3
1.73-1.81 (2H, m), 2.58 (1H, br), 2.79 (1H, t, J=12.2 Hz), 3.25 (2H, dd, J=1.7, 6.1 Hz), 3.38-3.42 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.89 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.98 (1H, dd, J=5.5, 11.0 Hz), 4.50 (2H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.32-7.35 (3H, m);
MS(FAB) m/z: 378 [M + H]+.
(151b) tert ブチル 3—〔(4 ヒドロキシブトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—カルボ キシラート
実施例 151 (151a)で製造した tert ブチル 3— {〔4 (ベンジルォキシ)ブトキシ 〕メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート(1. 71g, 4. 53mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、水酸化パラジウム(200mg)を加えて、室温、常圧水素雰囲気下、 2 時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下、溶媒を留去して、標記目的化合物 ( 1. 30g,収率 100%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3741, 2976, 2935, 2859, 1745, 1694, 1426, 1268, 1242, 1154 max
-1
cm ;
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.16-1.25 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.50 (2H, m),
3
I.60-1.69 (5H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.29 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.41-3.47 (2H, m), 3.64 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.81—3.91 (2H, br), 3.97 (1H, dd, J=5.5,
II.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 288 [M + H]+.
(151c) 4 (ピペリジン 3 ィルメトキシ)ブチルァセタート
実施例(151b)で製造した tert -ブチル 3—〔(4 ヒドロキシブトキシ)メチル〕ピぺ リジンー1 カルボキシラート(775mg, 2. 70mmol)に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液( 5mL)を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残 留物に塩化メチレンと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて分液した。得られた有機層 を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、 標記目的化合物(516mg, 83%)を油状物質として得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.06—1.15 (1Η, m), 1.41—1.51 (1H, m), 1.59—1.85
3
(8H, m), 2.05 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J=10.0, 12.2 Hz), 2.55 (1H, dt, J=2.9, 12.2 Hz), 3.00 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.12 (1H, d, J=10.7 Hz), 3.22-3.24 (2H, m),
3.38-3.43 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 230 [M + H]+.
(151d) 4— ( [1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル) 実施例 151 (151c)で製造した 4— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ブチルァセター 卜(504mg, 2. 20mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、(2Z)— 2 —シァノー 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2 433- 2439) (299mg, 1. 76mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。反応液に、 N , N—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(294 L、 2. 20mmol)を加え、室 温で一晩攪拌し、その後 80°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて 希釈し、酢酸ェチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (塩化メチレン/メタノール =40: 1〜20: 1)を用いて精製し、標 記化合物を主成分とする油状物質(135mg)を得た。
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.36-1.44 (1Η, m), 1.57-1.74 (6H, m), 1.83-1.91
3
(2H, m), 2.05 (3H,s), 3.09 (1H, dd, J=10.0, 13.1 Hz), 3.25-3.45 (7H, m), 4.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.29 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.4 Hz), 11.9 (1H, br).
( 15 le) 3 ァミノ 4— { 3—〔(4 ヒドロキシブトキシ)メチル〕ピぺリジン 1 ィノレ }チエノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 力ノレボキシアミド
実施例 151 ( 15 Id)で製造した 4— ( [ 1— (3 シァノ 2 チォキソ 1 , 2 ジヒド 口ピリジン一 4—ィル)ピぺリジン一 3—ィル]メトキシ)ブチルァセタート(134mg)を N , N—ジメチルホルムアミド(1. 5mL)に溶解し、 2 クロロアセトアミド(44. 8mg, 0. 479mmol)および 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3mL)をカ卩え、室温でー晚攪拌し た。反応終了後、水を加えて反応液を希釈し、酢酸ェチルを用いて抽出した。得られ た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去 した。残留物を薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン/メタノール = 10: 1)を用いて精 製し、標記目的化合物 (42. 2mg, 4— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ブチルァセタ ートからの収率 30%)を淡黄色の固体として得た。
Mp 140-141。C;
IR (KBr) v 3436, 3325, 3183, 2933, 2859, 1651 , 1581 , 1501 , 1373, 1347 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.09—1.18 (1H, m), 1.64—1.69 (4H, m), 1.76—1.84
3
(1H, m), 1.86-1.94 (2H, br), 2.08-2.17 (1H, m), 2.35 (1H, br s), 2.41 (1H, t, J=11.2 Hz), 2.64 (1H, t, J=10.5 Hz), 3.28—3.34 (1H, m), 3.36—3.51 (4H, m), 3.52—3.58 (1H, m), 3.64 (2H, d, J=2.4 Hz), 5.32 (2H, br s), 6.89 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.98 (2H, br s), 8.46 (1H, d, J=5.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 379 [M + H]+;
Anal.calcd for C H N O S - 3/10H O: C.56.32; H.6.98; N.14.59; S.8.35. Found
18 26 4 3 2
C, 56.33; H.6.71 ; N.14.60, S.8.31.
(実施例 152) 3 アミノー 4— { 3—〔(3 ヒドロキシプロボキシ)メチル〕ピぺリジン— 1ーィル }チエノ〔2, 3— b〕ピリジン- 2-カルボキシアミド(例示化合物番号 1 102) ( 152a) ベンジル 3— {〔3— (ベンジルォキシ)プロポキシ〕メチル }ピペリジン一 1 カルボキシラート
実施例 151 ( 151a)に記載された方法に従い、 tert ブチル 3— (ヒドロキシメチ ル)ピぺリジン 1 カルボキシラートの代わりにべンジル 3 (ヒドロキシメチル)ピ ペリジン一 1—カルボキシラート(Arch. Pharm. (Weinheim Ger. ) , 323, 1990 , 9 - 12) (2. 03g、 8. 14mmol)を、ベンジル 3 ブロモブチノレエーテノレの代わり にべンジル 4 ブロモプロピルエーテルを用いて反応を行な 、、標記目的化合物(
•+[H + Vi] f9£:
ζ/ω (9VH)S m Ήε) εε· -οε· '(ω Ήζ)
Ήζ) 88·ε '(ζΗ ε·9=ί" ' Ήζ) sex '(ω Ήζ) lex-ers '(ω Ήζ) ζ '(ΖΗ
Vll=i ' 'Ηΐ) IVZ '( 'Ηΐ) L -Z '(ΖΗ ε·9=ί" 'nb 'ΗΖ) 06·ΐ— 8·ΐ '(ω 'ΗΖ) 08·ΐ— ΐΖ·ΐ '(ω 'Ηΐ) 99·ΐ— 09·ΐ '(s 'Η6) VI '(ω 'Ηΐ) ^\-ZV\ 9 : (zH )0 ' DaD)H N Ητ ί ΙΙΙΟ ΐ-
8ΐΐΐ '6ΖΠ 'Zm Ί9ΖΙ '99ST ' ' 69ΐ '8S8S 'TS62 ' L6Z Λ ( pmbn) HI
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·+[Η + 86S: ζ/ω (9VH)S
'W 'Ηΐ) 86·ε '(ω 'ΗΖ) ST-TST '(ω Ή2) 6^"S-S^"S '(ΖΗ S"S =f 'Ρ 'Η2)
'(ω 'Ηΐ) 88 — 18 '(Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ ε·9=ί" 'ΗΖ) 38"ΐ '(ω 'Η2) 08·ΐ- ΐΓΐ '(ω
'Ηΐ) 89·ΐ- 09·ΐ '(s 'Ηΐ) VI '(ω 'Ηΐ) ΐ- ΐ·ΐ 9 : (ΖΗ兩。 (3つ) Η醒 Ητ εΐΐΐ 'LZZI 'Ζ^ΖΙ 'ΖΖ '669ΐ '6S82 '2S62 '29^ε Λ (ω¾ pmbn) HI 葛呦^ ¾(%ζι ¾τ 'sragsg
SZ0.00/S00Zdf/X3d S9C00l/S00Z OAV
実施例 152 ( 152b)で製造したベンジル 3— {〔3 (ベンジルォキシ)プロポキシ〕 メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート(1. 61g, 4. 43mmol)を用いて、実施例 1 51 ( 151b)に記載された方法に従い反応を行ない、標記目的化合物(1. 17g,収率 96%)を無色固体として得た。
Mp 78。C;
IR (KBr) v 3466, 2974, 2938, 2861 , 1679, 1473, 1438, 1272, 1156, 1121 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.18-1.27 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.56-1.66 (1H, m),
3
1.67-1.83 (5H, m), 2.36 (1H, br), 2.78 (2H, br), 2.92 (1H, br), 3.26-3.33 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.77 (2H, br), 3.86 (1H, d, J=12.1 Hz);
MS(FAB) m/z: 274 [M + H]+;
Anal. calcd for C H NO · 1/lOH O : C,61.11 ; H,9.96; N,5.09. Found C, 61.05;
14 27 4 2
H, 10.03; N.4.99.
( 152d) 3 - (ピペリジン一 3—ィルメトキシ)プロピルァセタート
実施例 152 ( 152c)で製造した tert ブチル 3—〔(3 ヒドロキシプロポキシ)メチ ル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラート(932mg, 3. 41mmol)を用いて、実施例 151 ( 151c)に記載された方法に従い反応を行ない、標記目的化合物(655mg,収率 8 9%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3315, 2930, 2856, 1739, 1368, 1244, 1125, 1052 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.06-1.15 (1H, m), 1.41-1.51 (1H, m), 1.62-1.69
3
(1H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.86—1.91 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.33 (1H, t, J=11.3 Hz), 2.55 (1H, t, J=12.1 Hz), 3.00 (1H, d, J=12.1 Hz), 3.11 (1H, d, J=11.3 Hz), 3.24 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz);
MS(EI) m/z: 215 M+.
( 152e) 4— ( [ 1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル) ピぺリジン一 3—ィル]メトキシ)プロピルァセタート
実施例 152 ( 152d)で製造した 3— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)プロピルァセタ ート(640mg, 2. 97mmol)を用いて、実施例 151 ( 151d)に記載した方法に従い反 応を行なって、標記化合物を主成分とする油状物質 (234mg)を得た。
H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.35-1.46 (1H, m), 1.57-1.74 (4H, m), 1.83-1.92
3
(2H, m), 2.05 (3H,s), 3.09 (1H, dd, J=9.8, 13.2 Hz), 3.26—3.50 (7H, m), 4.14 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.29 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.9 (1H, br).
( 152f) 3 アミノー 4— { 3—〔(3 ヒドロキシプロボキシ)メチル〕ピぺリジン 1 ィ ル}チエノ〔2, 3— b〕ピリジン- 2-カルボキシアミド
実施例 152 ( 152d)で製造した 4— ( [ 1— (3 シァノ 2 チォキソ 1 , 2 ジヒド 口ピリジン一 4—ィル)ピぺリジン一 3—ィル]メトキシ)プロピルァセタートを用いて、実 施例 151 ( 15 le)に記載された方法に従!、反応を行な 、、標記目的化合物( 109mg , 3— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)プロピルァセタートからの収率 10. 0%)を淡褐 色の固体として得た。
Mp 166-168。C;
IR (KBr) v 3436, 3325, 3180, 2931 , 2859, 1652, 1581 , 1501 , 1373, 1347 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.09-1.18 (1H, m), 1.76-1.86 (3H, m), 1.86-1.94
3
(2H, br), 2.08-2.17 (1H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.42 (1H, t, J=11.5 Hz), 2.62 (1H, t, J=11.5 Hz), 3.31-3.45 (3H, m), 3.48—3.54 (1H, m), 3.55—3.66 (2H, m), 3.75 (2H, q, J=5.5 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.86 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.93 (2H, br s), 8.44 (1H, d, J=5.5 Hz);
MS(FAB) m/z: 365 [M + H]+;
Anal.calcd for C H N O S - 4/5H O: C.53.89; H.6.81 ; N.14.79; S.8.46. Found
17 24 4 3 2
C, 53.93; H.6.51 ; N.14.76, S.8.22.
(実施例 153) 3 アミノー 4—〔3— (3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン一 1—ィル〕 チエノ〔2, 3 b〕ピリジン— 2—カルボキシアミド(例示化合物番号 1 - 96)
( 153a) 3 ピペリジンー3—ィルプロピルァセタート
J. Med. Chem. , ( 1996) , 41 , 2709— 2719【こ記載された方法を参考【こ合成し た tert—ブチル 3 - (3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン一 1—カルボキシラート(626 mg, 2. 57mmol)を用いて、実施例 151 ( 151c)に記載された方法に従い反応を行 な 、、標記目的化合物 (400mg,収率 84%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3321 , 2930, 2852, 1738, 1547, 1451 , 1367, 1244, 1051 , 1037
-1
cm ;
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.96—1.06 (IH, m), 1.15—1.28 (2H, m), 1.35—1.49
3
(2H, m), 1.53-1.70 (4H ,m), 1.78—1.86 (IH, m), 2.04 (3H, s), 2.23 (IH, t, J=11.0 Hz), 2.52 (IH, dt, J=2.7, 12.0 Hz), 2.97—3.04 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.9 Hz);
MS(FAB) m/z: 186 [M + H]+.
(153b) 3— [1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル)ピ ペリジン— 3—ィル]プロピルァセタート
実施例 153 ( 153a)で製造した 3 ピぺリジン 3—ィルプロピルァセタート (400 mg, 2. 16mmol)を用い、実施例 151 (151d)に記載された方法に従い反応を行な Vヽ、標記化合物を主成分とする油状物質 (80mg)を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.19—1.42 (3Η, m), 1.63-1.77 (4Η, m), 1.84—1.92
3
(IH, m), 2, 1.94-2.01 (IH, m), 2.05 (3H,s), 2.85 (IH, dd, J=10.6, 13.2 Hz), 3.12-3.19 (IH, m), 4.05 (2H, dt, J=2.0, 6.5 Hz), 4.12 (2H, t, J=12.5 Hz), 6.25 (IH, d, J=7.4 Hz), 7.29 (IH, d, J=7.4 Hz), 12.2 (IH, br).
(153c) 3 ァミノ 4—〔3— (3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン 1—ィル〕チエノ〔 2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド
実施例 153 ( 153b)で製造した 3— [ 1— (3 シァノ 2 チォキソ 1, 2 ジヒド 口ピリジン一 4—ィル)ピぺリジン一 3—ィル]プロピルァセタートを用い、実施例 151 ( 151e)に記載された方法に従い反応を行ない、標記目的化合物(68. Omg, 3 ピ ペリジン— 3—ィルプロピルァセタートからの収率 9. 4%)を黄色アモルファスとして 得た。
IR (KBr) V 3440, 3326, 3189, 2931, 2852, 1648, 1581, 1502, 1373, 1346 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0,98-1.08 (IH, m), 1.30-1.36 (2H, m), 1.54-1.82
3
(4H, m), 1.84-2.03 (3H, m), 2.28 (IH, t, J=11.2 Hz), 2.62 (IH, t, J=11.2 Hz), 3.38 (2H, t, J=9.6 Hz), 3.65 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.52 (2H, br s), 6.84 (IH, d, J=5.1 Hz), 6.97 (2H, br s), 8.41 (IH, d, J=5.1 Hz);
MS(FAB) m/z: 335 [M + H]+.
(実施例 154) 3 アミノー 4—〔3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン一 1—ィル〕チ
エノ〔2, 3— b〕ピリジン— 2—カルボキシアミド(例示化合物番号 1— 109)
(154a) tert—ブチル 3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン— 1—カルボキシラート tert ブチル 3—(3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン 1 カルボキシラート (J. M ed. Chem. , (1996) , 41, 2709 - 2719) (617mg, 2. 54mmol)を、テトラヒドロ フラン(lOmL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%油性, 230mg, 5. 27mmol)を加 え、窒素雰囲気下、室温で 30分攪拌した。反応液にヨウ化メチル (0. 60mL, 9. 64 mmol)を加え、室温で 30分攪拌した。さらに水素化ナトリウム(200mg, 4. 58mmo 1)およびヨウ化メチル(1. 2mL, 19. 2mmol)を反応液に追カ卩し、室温で 1時間攪拌 した後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 6: 1)を用いて 精製し、標記目的化合物 (618mg,収率 95%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 2976, 2933, 2856, 1696, 1423, 1366, 1267, 1241, 1177, 1150 max
-1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.02-1.11 (1Η, m), 1.18-1.32 (2H, m), 1.36-1.49
3
(2H, m), 1.45 (9H, s), 1.57-1.66 (3H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.30-2.60 (1H, br), 2.74 (1H, t, J=11.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.92 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.80-4.10 (1H, br);
MS(EI) m/z: 257 M+.
(154b) 3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン
実施例 154 (154a)で製造した tert—ブチル 3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン — 1—力ノレボキシラート(607mg, 2. 36mmol)を用!/、、実施 f列 151 (151c)【こ記載 された方法に従!、反応を行な 、、標記目的化合物(362mg,収率 98%)を油状物 質として得た。
IR (Liquid film) v 3401, 3311, 2929, 2852, 2737, 1645, 1543, 1451, 1274, 1118 max
-1
cm ;
'Η NMR(CDC1, 400MHz): δ 0.96—1.06 (1Η, m), 1.13—1.28 (2Η, m), 1.35—1.49
3
(2Η, m), 1.53-1.67 (3H,m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.22 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.51 (1H,
dt, J=2.5, 11.8 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.34 (2H, t, J=6.7 Hz);
MS(FAB) m/z: 158 [M + H]+.
(154c) 4—〔3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン一 1—ィル〕 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 154 (154b)で製造した 3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン(355mg, 2. 26mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、(2Z)— 2 シァノ 3— エトキシブタ— 2 ェンチオアミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) ( 312mg, 1. 83mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に、 N, N ジメチル ホルムアミド ジメチルァセタール(266 L, 1. 99mmol)をカ卩え、室温でー晚攪拌 したのち、水を加えて希釈し、水層を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール = 30: 1〜20: 1)および薄層クロ マトグラフィー(100%酢酸ェチル)を用いて精製し、標記目的化合物(59. 6mg,収 率 9. 0%)を黄色アモルファス物質として得た。
IR (KBr) V 3115, 2935, 2854, 2209, 1624, 1552, 1519, 1310, 1250, 1116 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.18-1.28 (1H, m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.55-1.75
3
(4H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J=10.8, 13.1 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.36-3.41 (2H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 6.27 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.4 Hz), 12.23 (1H, br);
MS(FAB) m/z: 292 [M + H]+.
(154d) 3 アミノー 4—〔3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン一 1—ィル〕チエノ〔2 , 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド
実施例 154 (154c)で製造した 4—〔3— (3—メトキシプロピル)ピぺリジン— 1—ィ ル〕— 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ-トリル(58. 6mg, 0. 201 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド(lmL)に溶解し、 2 クロロアセトアミド(32. 8 mg, 0. 350mmol)および 8N水酸化ナトリウム水溶液(0. 2mL)をカ卩え、室温で 2時 間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて希釈し、酢酸ェチルを用いて抽出し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、
溶媒を留去した。残留物を、薄層クロマトグラフィー(100%酢酸ェチル)を用いて精 製し、標記目的化合物(65. 5mg,収率 93%)を黄色アモルファスとして得た。 IR (KBr) V 3438, 3323, 3178, 2932, 2852, 1651, 1580, 1556, 1501, 1371 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0,98-1.08 (IH, m), 1.29-1.35 (2H, m), 1.56-1.68
3
(2H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 1.84—1.92 (IH, m), 1.93—2.01 (IH, m), 2.31 (IH, t, J=11.0 Hz), 2.62 (IH, t, J=11.7 Hz), 3.32 (3H, s), 3.35-3.42 (2H, m), 3.37 (2H, t, J=6.5 Hz), 5.29 (2H, br s), 6.85 (IH, d, J=5.5 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.43 (IH, d, J=5.5 Hz);
MS(FAB) m/z: 349 [M + H]+;
Anal, calcd for C H N O S.1/5H O: C,58.00; H.6.99; N.15.91; S, 9.11. Found
17 24 4 2 2
C, 58.06; H.6.98; N.15.70; S.8.85. (実施例 155) 3 アミノー 4—〔3— (4 ヒドロキシブチル)ピぺリジン 1 ィル〕チ エノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド (例示化合物番号 1 - 97)
(155a) tert ブチル 3—(3 ォキソプロピル)ピぺリジン 1 カルボキシラート tert ブチル 3—(3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン 1 カルボキシラート (J. M ed. Chem. , (1996) , 41, 2709 - 2719) (1. 08g, 4. 44mmol)を塩ィ匕メチレン (10mL)に溶解し、 Dess— Martinペルョージナン(2. 3g, 5. 42mmol)を加え、窒 素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、有機層を 1N水酸 化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下、溶媒を留去して、標記目的化合物(1. 00g,収率 93%)を得た。
IR (Liquid film) v 2976, 2932, 2857, 1726, 1692, 1425, 1366, 1268, 1174, 1150 max
-1
cm ;
1H NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.05—1.14 (IH, m), 1.37—1.60 (4H, m), 1.45 (9H, s),
3
1.60-1.67 (IH, m), 1.78—1.85 (IH, m), 2.40-2.60 (IH, br), 2.49 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.80 (IH, t, J=11.2 Hz), 3.88 (IH, dt, J=3.5, 13.1 Hz), 3.98 (IH, br), 9.79 (IH, s); MS(FAB) m/z: 242 [M + H]+.
(155b) tert ブチル 3—〔(3)—4—メトキシブテ 3 ェ -ル〕ピぺリジン一 1—力
ノレボキシラート
(メトキシメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド(1. 76g, 5. 13mmol)をテトラヒド 口フラン (5mL)に溶解し、氷冷下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液(1. 50M, 3. OmL, 4. 5mmol)を加え、窒素雰囲気下、 0°Cで 30分攪拌した。反応混合物に、実 施例 155 (155a)で製造した tert—ブチル 3— (3—ォキソプロピル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート(675mg, 2. 80mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、 0 °Cで 1時間、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(へキサン:酢酸ェチル = 8: 1)を用いて精製し、標記目的化合物 (475mg,収 率 63%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v : 2976, 2932, 2853, 1695, 1656, 1423, 1366, 1267, 1176, 1109 max
1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.98—1.12 (1Η, br), 1.15—1.33 (2H, m), 1.37—1.56
3
(2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58-1.66 (1H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 1.95 (1H, q, J=7.0 Hz), 2.08 (1H, dq, J=1.3, 7.5 Hz), 2.26—2.63 (1H, br), 2.75 (1H, t, J= 10.8 Hz), 3.49 (3/2H, s), 3.56 (3/2H, s), 3.74-4.07 (1H, br), 3.85-3.92 (1H, m), 4.30 (1/2H, q, J=7.0 Hz), 4.68 (1/2H, dt, J=7.5, 12.5 Hz), 5.85 (1/2H, d, J=6.3 Hz), 6.27 (1/2H , d, J= 12.5 Hz);
MS(EI) m/z: 269 M+.
(155c) tert ブチル 3—(4ーヒドロキシブチル)ピぺリジン 1 カルボキシラート 実施例 155 (155b)で製造した tert—ブチル 3—〔(3)—4—メトキシブテ—3 ェ -ル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラート(465mg, 1. 73mmol)を、メタノール(2mL) および水(2mL)に溶解し、濃硫酸 (0. 2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で 7時間 攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した 。抽出液を減圧下濃縮して、得られた残留物をアセトン (4mL)に溶解しアンバーライ ト (IR— 120PLUS, lg)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、濾液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、粗製のアルデヒド化合物(237
mg)を得た。得られたィ匕合物をメタノール(5mL)に溶解し、氷冷下、過剰量の水素 化ホウ素ナトリウムを加え、窒素雰囲気下、室温で 30分攪拌した。反応液に水、次い で飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 3: 1)を用いて精製し、 標記目的化合物(197mg,収率 44%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3443, 2976, 2932, 2859, 1694, 1672, 1428, 1367, 1269, 1152 max
-1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.03—1.11 (1Η, m), 1.14—1.33 (3H, m), 1.35—1.47
3
(4H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.65 (3H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 2.48 (1H, br), 2.77-2.82 (1H, m), 3.64 (2H, q, J=5.4 Hz), 3.71—4.04 (2H, br);
MS(EI) m/z: 257 M+.
(155d) 4ーピペリジン 3—ィルブチルァセタート
実施例 155 (155c)で製造した tert ブチル 3—(4ーヒドロキシブチル)ピぺリジン — 1—カルボキシラート(301mg, 1. 17mmol)を用い、実施例 151 (151c)に記載 された方法に従い反応を行い、標記目的化合物(195mg,収率 84%)を油状物質と して得た。
IR (Liquid film) v 3323, 2930, 2851, 1739, 1645, 1459, 1445, 1367, 1243, 1038 max
-1
cm ;
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 0.95—1.05 (1H, m), 1.12—1.25 (2H, m), 1.31—1.49
3
(4H, m), 1.57-1.66 (3H ,m), 1.69—1.85 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.21 (1H, dd, J=10.5, 12.0 Hz), 2.52 (1H, dt, J=2.7, 12.0 Hz), 2.96-3.05 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.7 Hz); MS(EI) m/z: 198 (M - H)+.
(155e) 4— [1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル)ピ ペリジン 3—ィル]ブチルァセタート
実施例 155 ( 155d)で製造した 4 -ピぺリジン 3 ィルブチルァセタート(185m g, 0. 928mmol)を用いて、実施例 151 (151d)に記載された方法に従い反応を行 な ヽ、標記化合物を主成分とする油状物質 (36mg)を得た。
H NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.16—1.50 (5H, m), 1.59—1.78 (4H, m), 1.84—2.00
3
(2H, m), 2.06 (3H, s), 3.13—3.19 (1H, m), 3.49—3.55 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09-4.15 (2H, m), 6.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 12.1 (1H, br).
( 155f ) 3 アミノー 4—〔 3— (4 ヒドロキシブチル)ピぺリジン 1 ィル〕チエノ〔 2 , 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド
実施例 155 ( 155e)で製造した 4— [ 1— (3 シァノ 2 チォキソ 1, 2 ジヒド 口ピリジンー4 ィル)ピぺリジンー3 ィル]ブチルァセタートを用い、実施例 151 (1 51e)に記載された方法に従い反応を行ない、標記目的化合物(15. 5mg, 4ーピぺ リジン— 3—ィルブチルァセタートからの収率 4. 8%)を黄色アモルファス物質として 得た。
IR (KBr) V 3441, 3326, 3187, 2931, 2855, 1649, 1581, 1502, 1374, 1247 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 0,99—1.07 (1H, m), 1.25—1.33 (2H, m), 1.36—1.50
3
(3H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 1.96 (1H, d, J=11.7 Hz), 2.29 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.64 (1H, t, J=11.7 Hz), 3.40 (2H, t, J=11.0 Hz), 3.65 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.34 (2H, br s), 6.87 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.01 (2H, br s), 8.45 (1H, d, J=5.1 Hz);
MS(FAB) m/z: 349 [M + H]+.
(実施例 156) 3 ァミノ 4— { 3—〔(2 シァノエトキシ)メチル〕ピぺリジン 1 ィ ル}チエノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド(例示化合物番号 1 - 152) (156a) ベンジル 3—〔(2 シァノエトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラー 卜
ベンジル 3 - (ヒドロキシメチル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート(Arch. Pharm . (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9 - 12) (6. 30g, 25. 3mmol)を、テトラヒドロ フラン(50mL)に溶解し、アクリロニトリル(3. 31mL, 50. 5mmol)および水酸化ナ トリウム(160mg, 2. 85mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 9時間攪拌した。さら に反応液に水酸化ナトリウム(160mg, 2. 85mmol)を追カ卩し、室温でー晚攪拌した
。反応液に水を加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 3: 1〜2: 1)を用いて精製し、標記目的化 合物(6. 91g,収率 90%)を得た。
IR (Liquid film) v 2937, 2863, 2251, 1698, 1471, 1433, 1262, 1236, 1155, 1117 max
-1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.22-1.33 (1Η, m), 1.40-1.53 (1H, m), 1.62-1.70
3
(1H, m), 1.76-1.87 (2H, br), 2.55 (2H, br s), 2.66-2.87 (1H, br), 2.93 (1H, t, J=11.0 Hz), 3.35 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.59 (2H, br s), 3.92 (1H, dt, J=4.2, 13.3 Hz), 4.01 (1H, br s), 5.08—5.17 (2H, m), 7.27-7.35 (5H, m);
MS(EI) m/z: 303 [M + H]+.
(156b) 3 - (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)プロパン-トリル
実施例 156 ( 156a)で製造したベンジル 3—〔(2 シァノエトキシ)メチル〕ピベリジ ン一 1—カルボキシラート(1. 03g, 3. 40mmol)を用いて、エタノール中でパラジゥ ムー炭素触媒存在下に水素化分解反応を行ない、標記目的化合物(564mg,収率 99%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3389, 3326, 2932, 2860, 2251, 1640, 1545, 1418, 1273, 1113 max
1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.08-1.18 (1Η, m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.62-1.69 (2H
3
,m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.36 (1H, dd, J=10.0, 11.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J=2.7, 11.7 Hz), 2.59 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.99 (1H, dt, J=3.3, 12.1 Hz), 3.12 (1H, d, J=12.1 Hz),
3.32 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.58—3.67 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 169 [M + H]+.
(156c) 4— (3— [ (2 シァノエトキシ)メチル]ピぺラジン 1 ィル) 2 チォキ ソ一 1,ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 156 ( 156b)で製造した 3 (ピペリジン— 3 ィルメトキシ)プロパン-トリル (550mg, 3. 27mmol)を用いて、実施例 151 (151d)に記載された方法に従い反 応を行ない、標記化合物を主成分とする油状物質(178mg)を得た。
H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.38-1.48 (IH, m), 1.67-1.91 (3H, m), 2.03-2.11
3
(IH, m), 2.61-2.64 (2H, m), 3.15 (IH, dd, J=9.8, 13.3 Hz), 3.33—3.41 (2H, m), 3.47 (IH, dd, J=4.7, 9.8 Hz), 3.60—3.66 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=14.5 Hz), 6.33 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.33 (IH, d, J=7.8 Hz), 12.2 (IH, br).
( 156d) 3 アミノー 4— { 3—〔(2 シァノエトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—ィル }チ エノ〔2, 3— b〕ピリジンー2 カルボキシアミド
実施例 156 ( 156c)で製造した 4— (3— [ (2 シァノエトキシ)メチル]ピぺラジン— 1ーィル)ー2 チォキソ—1 ,ジヒドロピリジンー3 カルボ-トリルを用いて、実施例 151 ( 151e)に記載された方法に従い反応を行ない、標記目的化合物 (42. 8mg, 3 - (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)プロパン-トリルからの収率 3. 6%)を黄色の固体と して得た。
Mp 155-156。C;
IR (KBr) v 3439, 3330, 3169, 2932, 2250, 1649, 1580, 1501 , 1371 , 1346 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.11—1.26 (IH, m), 1.72-1.97 (3H, m), 2.12 (IH, br
3
s), 2.48 (IH, t, J=11.2 Hz), 2.54-2.64 (IH, m), 2.59 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.34—3.50 (4H, m), 3.60-3.69 (2H, m), 5.46 (2H, br s), 6.87 (IH, d, J=4.9 Hz), 6.96 (2H, br s), 8.44 (IH, d, J=4.9 Hz);
MS(FAB) m/z: 360 [M + H]+;
Anal.calcd for C H N O S - 1/2H O: C.55.42; H.6.02; N.19.01 ; S.8.70. Found
17 21 5 2 2
C, 55.44; H.6.00; N.18.88, S.8.48.
(実施例 157) 3 ァミノ— 4— (3— {〔3— (ジメチルァミノ)プロボキシ〕メチル }ピペリ ジン 1 ィル)チエノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド(例示化合物番号 1 - 144)
( 157a) ベンジル 3—〔(3 ァミノプロボキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—カルボキシラ ート
実施例 156 ( 156a)で製造したベンジル 3—〔(2 シァノエトキシ)メチル〕ピベリジ ン一 1—カルボキシラート(2. 06g, 6. 81mmol)を、メタノール(30mL)に溶解し、コ バルト (II)クロリド (過剰量)および水素化ホウ素ナトリウム (過剰量)を数回に分けて
加え、窒素雰囲気下、 0°Cで 3. 5時間攪拌した。反応液に水と塩化メチレンを加えて 分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 1: 1〜0: 1)を 用いて精製し、標記目的化合物(1. 31g,収率 63%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 2935, 2858, 1699, 1470, 1432, 1261, 1236, 1154, 1116, 699 max
-1
cm ;
JH NMR(CD OD, 400MHZ) : δ 1.20-1.32 (1H, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.62-1.81
3
(5H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.92 (1H, br s), 3.20-3.33 (2H, m), 3.38—3.51 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.04 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.09 (2H, s), 7.26-7.33 (5H, m); MS(FAB) m/z: 307 [M + H]+.
(157b) ベンジル 3— {〔3— (ジメチルァミノ)プロポキシ〕メチル }ピペリジン— 1—力 ノレボキシラート
実施例 157 ( 157a)で製造したベンジル 3—〔(3 ァミノプロボキシ)メチル〕ピペリ ジンー1 カルボキシラート(890mg, 2. 90mmol)を、ギ酸(5mL)およびホルムァ ルデヒド(5mL)と混合し、窒素雰囲気下、 100°Cで 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェ チルで希釈し、水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下、溶媒を留去して、標記目的化合物(933mg, 96%)を油状物質として得た
IR (Liquid film) v 2939, 2858, 1700, 1469, 1432, 1366, 1261, 1236, 1154, 1117 max
-1
cm ;
1H NMR(CD OD, 400MHz) : δ 1.19-1.30 (1H, m), 1.38-1.50 (1H, m), 1.62-1.81
3
(5H, m), 2.15-2.27 (6H, br), 2.31—2.45 (2H, m), 2.60—2.84 (2H, br), 2.91 (1H, t, J=12.3 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.93 (1H, br s), 4.03-4.09 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 335 [M + H]+.
(157c) N, N ジメチル— N—〔3— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)プロピル〕ァミン 実施例 157 ( 157b)で製造したベンジル 3— {〔3 (ジメチルァミノ)プロボキシ〕メ チル }ピペリジンー1 カルボキシラート(926mg, 2. 79mmol)を用いて、エタノー
ル中でパラジウム 炭素触媒存在下に水素化分解反応を行ない、標記目的化合物
(535mg,収率 96%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3400, 2936, 2858, 2796, 1655, 1544, 1468, 1273, 1164, 1115 max
-1
cm ;
1H NMR(CD OD, 400MHz): δ 1.10—1.21 (1H, m), 1.6—1.58 (1H, m), 1.66—1.83
3
(5H, m), 2.24 (6H, s), 2.33 (1H, dd, J=10.6, 12.1 Hz), 2.35-2.42 (2H, m), 2.53 (1H, dt, J=3.1 , 12.1 Hz), 2.98 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.09 (1H, d, J=12.1 Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.39-3.47 (2H, m);
MS(EI) m/z: 200 [M+].
( 157d) 4 - (3 - ( [3 - (ジメチルァミノ)プロポキシ]メチル)ピぺリジン 1 ィル) - 2 -チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 157 ( 157c)で製造した N, N ジメチル— N—〔3— (ピペリジン— 3—ィル メトキシ)プロピノレ〕ァミン(520mg, 2. 60mmol)を用! /、て、実施 f列 151 ( 151d)【こ記 載された方法に従い反応を行ない、標記化合物を主成分とする油状物質 (78. 7mg )を得た。
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.34-1.42 (1Η, m), 1.70-1.90 (6H, m), 2.23 (3H, s),
3
2.25 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=7.4), 3.08 (1H, dd, J=9.8, 13.1 Hz), 3.23—3.48 (5H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 6.30 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.86 (1H, br). ( 157e) 3 アミノー 4— (3— {〔3— (ジメチルァミノ)プロポキシ〕メチル }ピペリジン - 1—ィル)チエノ〔2, 3— b〕ピリジン一 2—カルボキシアミド
実施例 157 ( 157d)で製造した 4— (3 - ( [3— (ジメチルァミノ)プロボキシ]メチル) ピぺリジン一 1—ィル) 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリルを 用いて、実施例 151 ( 151e)に記載した方法に従い反応を行ない、標記目的化合物 (44. lmg, N, N—ジメチル— N—〔3— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)プロピル〕ァ ミンからの収率 4. 3%)を黄色の固体として得た。
Mp 174。C;
IR (KBr) v 3450, 3311 , 3167, 2936, 2858, 1649, 1579, 1504, 1368, 1345 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.08-1.20 (1H, m), 1.70-1.86 (3H, m), 1.86-1.95
(2H, m), 2.10 (1H, br s), 2.21 (6H, s), 2.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.46 (1H, t, J=10.7 Hz), 2.59 (1H, t, J=11.2 Hz), 3.27—3.39 (2H, m), 3.41—3.50 (4H, m), 5.30 (2H, br s), 6.90 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.01 (2H, br s), 8.46 (1H, d, J=5.4 Hz);
MS(FAB) m/z: 392 [M + H]+. (実施例 158) 3 ァミノ— 4— {3—〔(シァノメトキシ)メチル〕ピぺリジン— 1—ィル } チエノ〔2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド(例示化合物番号 1 149)
(158) ベンジル 3-〔(シァノメトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1 カルボキシラート ベンジル 3 - (ヒドロキシメチル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート(Arch. Pharm . (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9— 12) (1. Olg, 4. O5mmol)を、テトラヒドロ フラン(lOmL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性, 216mg, 4. 95mm ol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で 30分攪拌した。反応液に臭化ァセトニトリル( 0. 38mL, 5. 67mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を 2時間以上かけて滴下し た。室温で 2時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した 。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 5: 1〜4: 1)を 用いて精製し、標記目的化合物(655mg,収率 56%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3469, 2939, 2862, 1698, 1471, 1434, 1263, 1236, 1155, 1110 max
-1
cm ;
1H NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.23-1.33 (1H, m), 1.41-1.54 (1H, m), 1.62-1.71
3
(1H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 2.69-2.87 (1H, br), 3.38—3.50 (2H, m), 3.94-4.10 (1H, br), 3.93 (1H, dt, J=4.0, 13.4 Hz), 4.18 (2H, br s), 5.07-5.18 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m);
MS(EI) m/z: 289 [M + H]+.
(158b) (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ァセトニトリル
実施例 158 (158a)で製造したベンジル 3—〔(シァノメトキシ)メチル〕ピぺリジン— 1 カルボキシラート(732mg, 2. 54mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、酢酸ァ ンモ-ゥム(106mg, 1. 38mmol)および 10%パラジウム 炭素(90mg)をカ卩えて、
室温、常圧水素雰囲気下、 1. 5時間攪拌した。反応終了後に反応液をセライトろ過 し、減圧下、溶媒を留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒 を留去して、標記目的化合物(294mg,収率 75%)を油状物質として得た。
IR (Liquid film) v 3323, 2929, 2856, 2810, 2742, 1470, 1443, 1357, 1271 , 1106 max
-1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.10-1.20 (IH, m), 1.41-1.52 (IH, m), 1.62-1.72 (2H
3
,m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.36 (IH, dd, J=9.8, 11.7 Hz), 2.55 (IH, dt, J=3.1 , 11.7 Hz), 2.99 (IH, dt, J=3.5, 12.0 Hz), 3.08-3.12 (IH, m), 3.38-3.45 (2H, m), 4.22 (2H, s);
MS(FAB) m/z: 155 [M + H]+.
( 158c) 4— { 3— [ (シァノメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル } 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 158 ( 158b)で製造した (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ァセトニトリル(292 mg, 1. 89mmol)を用いて、実施例 151 ( 151d)に記載された方法に従い反応を行 な 、、標記化合物を主成分とする油状物質( 11 lmg)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz): δ 1.32-1.42 (IH, m), 1.70-1.93 (4H, m), 3.42-3.59
3
(4H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 4.29 (2H, s), 6.29 (IH, d, J=7.5 Hz), 7.36 (IH, d, J=7.5 Hz), 12.2 (IH, br).
( 158d) 3 アミノー 4— { 3—〔(シァノメトキシ)メチル〕ピぺリジン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b〕ピリジン 2 カルボキシアミド
実施例 158 ( 158c)で製造した 4— { 3 [ (シァノメトキシ)メチル]ピぺリジン 1— ィル }ー2 チォキソ—1 , 2 ジヒドロピリジンー3 カルボ-トリルを用いて、実施例 151 ( 151e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(11. 4mg, (ピペリジン— 3— ィルメトキシ)ァセトニトリルからの収率 1. 7%)を黄色固体として得た。
Mp 217-218。C;
IR (KBr) v 3426, 3328, 3156, 2932, 1649, 1581 , 1504, 1371 , 1346, 1111 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400MHz): δ 1.13-1.25 (IH, m), 1.75-1.87 (IH, m), 1.88-1.96
(2H, m), 2.11-2.22 (1H, br), 2.47 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.61 (1H, t, J=11.0 Hz), 3.40-3.58 (4H, m), 4.24 (2H, s), 5.28 (2H, br s), 6.88 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (2H, br s), 8.45 (1H, d, J=5.5 Hz);
MS(FAB) m/z: 346 [M + H]+;
Anal.calcd for C H N O S- 7/10H O: C,53.68; H.5.74; N.19.56; S.8.96. Found
16 19 5 2 2
C, 53.67; H.5.56; N.19.34, S.8.96.
(実施例 159) 3 ァミノ 4— { 3— [ (2 ヒドロキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 —ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 99) (159a) ベンジル 3— [ (2— tert—ブトキシ一 2—ォキソエトキシ)ヒドロキシメチル] ピぺリジン 1一力ノレボキシラート
ベンジル 3 - (ヒドロキシメチル)ピぺリジン— 1 カルボキシラート(Arch. Pharm . (Weinheim Ger. ) , 323,1990, 9— 12) (11. 97g, 48. Olmmol)、ブロモ酢 酸 tert ブチル(16. 3mL, l lOmmol)及びテトラー n—ブチルアンモ -ゥム硫酸水 素塩(3. 8g, l lmmol)のベンゼン(18mL)懸濁液に、氷冷下、 50%水酸化ナトリウ ム水溶液(18mL)を数回に分けて加えた。 0°Cで 15分撹拌し、更に室温で終夜撹拌 したのち、反応混合物に酢酸ェチル(30mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水 (3x60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 5: 1〜4: 1)により精製し 、標記化合物(16. 88g,収率 96%)を得た。
無色液体
IR (film) V 3033, 2935, 2858, 1747, 1701, 1431, 1368, 1260, 1232, 1138, 979, max
850, 734, 699 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.28 (1H, br s), 1.47 (10H, s), 1.67 (1H, br s), 1.84
6
(2H, br s), 2.76 (1H, br s), 2.88 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.30-3.44 (2H, br m), 3.92 (2H, s), 3.98 (1H, br s), 4.10 (1H, br s), 5.13 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m);
HRMS m/z: found [M + H]+ 364.2111, calcd for C H NO [M + H]+ 364.2124.
20 30 5
(159b) ({1 [(ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン 3—ィル }メトキシ)酢酸 実施例 159 ( 159a)で製造したベンジル 3— [ (2— tert-ブトキシ 2 ォキソエト
キシ)ヒドロキシメチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート(5. 04g, 13. 9mmol)の塩 ィ匕メチレン溶液(30mL)を氷冷し、トリフルォロ酢酸(10mL)をカ卩えた。反応混合物 を 0°Cで 15分撹拌し、更に室温で終夜撹拌したのち濃縮した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 6: 4〜 1: 5)により精製し、標 記化合物(3. 86g,収率 91%)を得た。
無色液体
IR (film) V 3065, 2937, 1698, 1441, 1263, 1139, 977, 699 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.24-1.40 (1Η, m), 1.41-1.56 (1H, m), 1.57-1.72
3
(1H, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.78-3.30 (2H, m), 3.31—3.48 (2H, m), 3.57-4.15 (4H, m), 5.13 (2H, br s), 7.27-7.40 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 308 [M+H]+, 264, 246, 176.
(159c) ベンジル 3— [ (2—ヒドロキシメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシ ラート
窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(0. 785g, 20. 8mmol)のテトラヒドロフラ ン(20mL)懸濁液に三フッ化ホウ素エーテル錯体(3. 5mL, 27. 7mmol)を氷冷下 ゆっくりと滴下し、 30分撹拌した。反応混合物に、実施例 159 (159b)で製造した ({1 —[ (ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン一 3—ィル }メトキシ)酢酸(5. 317g, 17 . 3mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)溶液を滴下し、 0°Cで 3時間撹拌したのち、メ タノール(5mL)をカ卩えた。不溶物をセライトによりろ過し酢酸ェチル(lOOmL)で洗 浄した。濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキ サン:酢酸ェチル =6 :4〜100%酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物(4. 54 6g,収率 90%)を得た。
無色液体
IR (film) V 3446, 2933, 1698, 1435, 1261, 1154, 1072, 699 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.20-1.34 (1H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.57-1.72
3
(1H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.75-3.15 (2H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.64-4.03 (4H, m), 5.12 (2H, br s), 7.25-7.37 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 294 [M+H]+, 250, 246, 226, 165.
(159d) 2- (ピペリジン一 3—ィルメトキシ)エタノール
窒素雰囲気下、実施例 159 (159c)で製造したベンジル 3— [(2 ヒドロキシメトキ シ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート(1. 767g, 6. 02mmol)のエタノール( 7mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素触媒(150mg)を加え、常圧水素雰囲気下、 4 時間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過により除去し、溶媒を留去したのち 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex, (NH) , Fuj i Silysia Chemical LTD. ) (100%酢酸ェチル)により精製し、標記化合物(83 6mg,収率 87%)を得た。
無色液体
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05-1.19 (1H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 1.61-1.70
6
(1H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.11 (2H, br s), 2.37 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.99 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.325 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.46-3.58 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m).
(159e) 4- {3-[ (2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 イノレ} 2 チォ キソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリル
実施例 159 (159d)で製造した 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)エタノール(749 mg, 4. 70mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 ェンチオアミド (J. Or g. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (780mg, 4. 58mmol)を N, N ジメチ ルホルムアミド(8mL)に溶解し、室温で 2時間撹拌した。更に N, N ジメチルホルム アミド ジメチルァセタール(0. 73mL, 5. 50mmol)を反応液に加え、室温にて終 夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(塩化メチレン:メタノール = 98: 2〜85: 15)及び薄層カラムクロマトグラフィー( 塩化メチレン:メタノール = 98 : 2)を用いて精製し、標記化合物(283mg)を得た。収 率 21%。
アモルファス
IR (film) V 3193, 3148, 3043, 2932, 2859, 2207, 1621, 1571, 1448, 1361, 1249, max
1167, 1121, 1059, 781, 599 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.27-1.41 (1Η, m), 1.62-1.76 (1H, m), 1.86 (2H, br
d, J = 9 Hz), 2.08 (IH, br s), 2.70-2.98 (IH, br s), 3.065 (IH, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 3.24-3.38 (2H, m), 3.445 (IH, dd, J = 4.7, 9.8 Hz), 3.48—3.60 (3H, m), 3.74 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.03 (2H, br d, J = 13.7 Hz), 4.325 (2H, br d, J = 13.7 Hz), 6.36 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.395 (IH, d, J = 7.4 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 294.1254, calcd for C H N O S [M + H]+ 294.1276.
14 20 3 2
( 159f ) 3 ァミノ 4— { 3— [ (2 ヒドロキシエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 ィル } チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 159 ( 159e)で製造した 4— { 3— [ (2 ヒドロキシエトキシ)メチル]ピぺリジン — 1—ィル } 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ二トリルを用いて、 実施例 5 (5c)に記載の方法に従い合成した。収率 55%。
アモルファス
IR (KBr) V 3438, 3326, 3191, 3148, 2931, 2856, 1648, 1581, 1502, 1448, 1372, max
1247, 1123, 1059, 960, 825, 737, 605 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.07—1.22 (IH, m), 1.72-2.03 (4H, m), 2.15 (IH, br
6
s), 2.46 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 2.61 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 3.31-3.59 (6H, m), 3.72 (2H, br s), 5.30 (2H, br s), 6.875 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.97 (2H, br s), 7.835 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 351.1496, calcd for C H N O S [M + H]+ 351.1490.
16 23 4 3 (実施例 160) tert—ブチル 2— ({ 1— [3 アミノー 2 (アミノカルボ-ル)チェノ[ 2, 3—b]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ)ェチルカルバマート(例 示化合物番号 1 182)
(160a) ベンジル 3— ({2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]エトキシ }メチル)ピぺリジン 1 カルボキシラート
窒素雰囲気下、トリェチルァミン(1. 70mL, 12. lmmol)、メタンスルホユルクロリ ド(0. 87mL, 11. 2mmol)と実施例 159 (159c)で製造したベンジル 3— [ (2 ヒ ドロキシメトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート(2. 74g, 9. 34mmol)の 塩化メチレン(50mL)溶液を終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水(15mL)を加えた
のち抽出操作を行った。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去して 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル =4 : 1 〜2 : 1)により精製し、標記化合物(3. 25g,収率 94%)を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 2937, 1697, 1433, 1354, 1236, 1175, 1019, 922, 807 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.16-1.28 (1H, m), 1.41-1.55 (1H, m), 1.62-1.73
3
(1H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 2.83—3.13 (4H, m), 3.27-3.41 (2H, m), 3.64 (2H, br s), 3.93—4.17 (2H, m), 4.31 (2H, br s), 5.07—5.18 (2H, m), 7.28-7.41 (5H, m);
HRMS m/z: found [M + H]+ 372.1448, calcd for C H N O S [M + H]+ 372.1480.
17 26 1 6
(160b) ベンジル 3— [ (2 アジドエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラ ート
アジ化ナトリウム(723mg, 11. 12mmol)と実施例 160 (160a)で製造したベンジ ル 3— ({2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]エトキシ }メチル)ピぺリジン 1 カルボキシ ラート(3. 178g, 8. 56mmol)の N, N ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を 80°C で 6時間加熱撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル(50mL)と水(20mL)を加えて分 液した。有機層を飽和食塩水(2xl5mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後 、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン: 酢酸ェチル = 7 : 3)により精製し、標記化合物(2. 721g,収率 100%)を得た。 淡黄色液体
IR (film) V 2934, 2103, 1699, 1432, 1235, 1153, 699 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.62-1.72
3
(1H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.64—2.95 (2H, m), 3.26—3.41 (4H, m), 3.53—3.63 (2H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 5.07—5.19 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 319 [M+H]+, 275, 242, 211, 183, 91, 63.
(160c) ベンジル 3— ({2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル)ァミノ]エトキシ }メチル) ピぺリジン 1一力ノレボキシラート
トリフエ-ルホスフィン(2. 280g, 8. 69mmol)を実施例 160 (160b)で製造したベ
ンジル 3— [ (2 アジドエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート(2. 635g , 8. 28mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に加え、室温にて 20時間撹拌した。 反応液に水(0. 3mL)をカ卩ぇ 20時間撹拌した後、ジ—tert ブチル ジカーボナー ト(1. 987g, 9. lOmmol)を加え、更に 40時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 8: 2) により精製し、標記化合物(3. 218g,収率 99%)を得た。
無色油状物
IR (film) V 3355, 2933, 2861, 1701, 1520, 1433, 1260, 1237, 1155, 1121, 985, max
867, 764, 699 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.17-1.30 (IH, m), 1.44 (10H, s), 1.58-1.70 (IH, m),
3
1.72-1.83 (IH, m), 2.75 (IH, br s), 2.92 (IH, t, J = 10.9 Hz), 3.28 (4H, d, J = 5.9 Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.87-4.06 (2H, m), 4.68-5.05 (IH, m), 5.12 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m);
HRMS m/z: found [M + H]+ 393.2429, calcd for C H N O [M + H]+ 393.2389.
21 29 10 2
(160d) tert ブチル 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ェチルカルバマート 窒素雰囲気下、実施例 160 (160c)で製造したベンジル 3— ({2— [(tert—ブトキ シカルボ-ル)ァミノ]エトキシ }メチル)ピぺリジン— 1—カルボキシラート(3. 158g, 8 . 04mmol)のエタノール(14mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素触媒(257mg)を 加え、常圧水素雰囲気下、終夜撹拌した。触媒をセライトろ過により除去しエタノール で洗浄した。濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( Chromatorex(NH) , Fuji Silysia Chemical LTD. ) (100%酢酸ェチル)によ り精製し、標記化合物(2. 018g,収率 97%)を得た。
白色固体
IR (film) V 3303, 3205, 2978, 2939, 2857, 2804, 1690, 1560, 1367, 1275, 1170, max
1126, 979, 949, 869, 777, 608 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.03-1.16 (IH, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.69 (2H, br
3
s), 1.70-1.81 (2H, br s), 2.32 (IH, t, J = 10.9 Hz), 2.54 (IH, t, J = 10.9 Hz), 2.99 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.10 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.20—3.32 (4H, m), 3.43 (2H, br s),
4.86 (IH, br s);
HRMS m/z: found [M + H]+ 259.1998, calcd for C H N O [M + H]+ 259.2021.
13 27 2 3
(160e) tert—ブチル 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ェチルカルバマート 実施例 160 (160d)で製造した tert—ブチル 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ) ェチルカルバマートを用いて、実施例 146 (146c)に記載された方法に従い反応を 行い、標記化合物を得た。収率 44%。
淡黄白色アモルファス
IR (KBr) V 3344, 3190, 3130, 2974, 2933, 2861, 2208, 1703,1620, 1515, 1450, max
1365, 1302, 1249, 1170, 1167, 1120, 999, 964, 856, 781 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.30-1.40 (IH, m), 1.44 (9H, s), 1.63-1.74 (IH, br
3
s), 1.80-1.91 (2H, br d), 2.02 (IH, br s), 3.00-3.10 (IH, m), 3.22-3.33 (4H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 4.89 (IH, br s), 6.28 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.28 (IH, d, J = 7.0 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 393.1998, calcd for C H N O S [M + H]+ 393.1960.
19 29 4 3
(160f) tert—ブチル 2— ( { 1— [3—アミノー 2— (ァミノカルボ-ル)チエノ [2, 3— b]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ)ェチルカルバマート
実施例 160 (160e)で製造した tert—ブチル 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ) ェチルカルバマートを用いて、実施例 5 (5c)に記載の方法に従い合成した。収率 79 %。
淡黄色アモルファス
IR (KBr) V 3440, 3326, 3186, 2973, 2931, 2859, 1706, 1648, 1581, 1502, 1451, max
1367, 1248, 1169, 1122, 1056, 995, 961, 865, 736, 557 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05-1.22 (IH, m), 1.42 (9H, s), 1.71-1.95 (3H, m),
6
2.10 (IH, br s), 2.46 (IH, br t, J = 10.2 Hz), 2.59 (IH, br t, J = 10.2 Hz),
3.21-3.55 (8H, m), 4.82 (IH, br s), 5.33 (2H, br s), 6.90 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.46 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 450.2160, calcd for C H N O S [M + H]+ 450.2175.
[0333] (実施例 161) 3 ァミノ一 4— {3— [ (2—アミノエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィ ル}チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 二塩酸塩 (例示化合物番号 1—1 33)
実施例 160で製造した tert -ブチル 2— ({ 1— [3 アミノー 2 (アミノカルボ-ル )チエノ [2, 3—b]ピリジン— 4—ィル]ピぺリジン— 3—ィル }メトキシ)ェチルカルバマ ート(259mg, 0. 58mmol)を 1, 4 ジォキサン(4mL)に懸濁し、 4N塩酸 酢酸ェ チル (3mL)を加え終夜撹拌した。溶媒を留去後、得られた黄色個体を減圧下乾燥 して標記化合物を得た。
IR (KBr) V 3309, 3169, 2967, 2932, 2859, 1649, 1513, 1482, 1385, 1257, 1107, max
1044, 963, 803, 729, 555, 476 cm"1;
JH NMR(CD OD, 400 MHz) δ 1.31-1.46 (IH, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.20 (IH, br
3
s), 3.02-3.18 (3H, m), 3.20-3.31 (IH, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.92 (IH, br d, J = 12.5 Hz), 4.04 (IH, br d, J = 12.5 Hz), 7.23 (IH, d, J = 7.0 Hz), 8.35 (IH, d, J = 7.0 Hz);
HRMS m/z: found 350.1657 [M - 2HC1 + H]+, calcd for C H N O S [M - 2HC1 + H
16 24 5 2
]+ 350.1650.
[0334] (実施例 162) 3 ァミノ一 4— (3— {[2 (ジメチルァミノ)一 2—ォキソエトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物 番号 1 155)
(162a) ベンジル 3— {2 [ (ジメチルァミノ)— 2—ォキソエトキシ]メチル }ピベリジ ンー 1一力ノレボキシラート
実施例 159 ( 159b)で製造した ({1 - [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン― 3 ーィル }メトキシ)酢酸(1. 062g, 3. 45mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液に、氷冷 下、トリェチルァミン(0. 53mL, 3. 8mmol)とクロ口炭酸ェチル(0. 36mL, 3. 8m mol)を加えて 1時間撹拌した。更にトリェチルァミン(0. 6mL, 4. 32mmol)とジメチ ルァミン塩酸塩(352mg, 3. 8mmol)を反応液にカ卩ぇ 1時間撹拌したのち、室温に て終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水(15mL)を加えて抽出操作を行い、抽
出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)により精製し、標記化合 物(961mg,収率 83%)を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 3567, 3495, 2934, 2858, 1698, 1664, 1498, 1432, 1260, 1235, 1152, max
1113, 980, 764, 700 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.17-1.32 (IH, m), 1.46 (IH, br s), 1.60-1.72 (IH,
3
m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.72 (IH, br s), 2.81—3.09 (7H, m), 3.27-3.44 (2H, m), 3.86-4.13 (4H, m), 4.68—5.05 (2H, m), 5.04-5.16 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m); HRMS m/z: found [M + H]+ 335.1964, calcd for C H N O [M + H]+ 335.1970.
17 28 2 4
(162b) N, N—ジメチル— 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ァセトアミド 実施例 162 (162a)で製造したベンジル 3— {2 [ (ジメチルァミノ)—2—ォキソェ トキシ]メチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート(936mg, 2. 80mmol)のエタノー ル(7mL)溶液に 10%パラジウム—炭素(102. 2mg)をカ卩え、常圧水素雰囲気下、 終夜撹拌した。ノ ラジウムをセライトろ過により除去しエタノールで洗浄した。濾液を 濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex, ( NH) , Fuji Silysia Chemical LTD. ) (100%酢酸ェチル)により精製し、標記 化合物(506mg,収率 90%)を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 3460, 3309, 2930, 2854, 1651, 1505, 1447, 1404, 1346, 1265, 1109, max
1023, 886, 859, 806, 709, 574 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.07—1.17 (IH, m), 1.38—1.51 (IH, m), 1.61—1.80
3
(IH, m), 1.70-1.86 (2H, m), 2.36 (IH, dd, J = 9.8, 11.7 Hz), 2.54 (IH, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 2.94 (3H, s), 2.97 (IH, br s), 3.01 (3H, s), 3.14 (IH, br d, J = 12.1 Hz), 3.29-3.36 (2H, m), 4.10 (2H, s);
HRMS m/z: found [M + H]+ 201.1611, calcd for C H N O [M + H]+ 201.2890.
10 21 2 2
(162c) 2— {[1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル)ピ ペリジン一 3—ィル]メトキシ} N, N ジメチノレアセトアミド
実施例 162 (162b)で製造した N、 N ジメチル— 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキ シ)ァセトアミド(5. 695g, 28. 44mmol)と(2Z)— 2 シァノ 3 エトキシブター 2 —ェンチォアミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (4. 825g, 28. 3 4mmol)をエタノール(lOOmL)に懸濁し、室温で 13時間撹拌した。溶媒を留去した のち、 N, N ジメチルホルムアミド(60mL)及び N, N ジメチルホルムアミド ジメ チルァセタール (4. 16mL, 31. 27mmol)をカ卩え、室温にて終夜撹拌した。反応混 合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン :メタノール = 98 : 2〜85: 15)を用いて精製し、標記化合物(2. 455g)を得た。収率 26%。
淡緑白色アモルファス
IR (KBr) V 3138, 3036, 2933, 2858, 2206, 1649,1618, 1511, 1446, 1300, 1244, max
1170, 1164, 1113, 1004, 964, 855, 782 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.29-1.43 (IH, m), 1.59-1.81 (3H, m), 1.99-2.12
3
(2H, m), 2.95 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.07-3.11 (IH, m), 3.21-3.31 (IH, m),
3.36-3.53 (2H, m), 4.05-4.18 (4H, m), 6.32 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (IH, d, J = 7.4 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 335.1545, calcd for C H N O S [M + H]+ 335.1541.
16 23 4 2
(162d) 3 アミノー 4— (3— {[2 (ジメチルァミノ)一 2—ォキソエトキシ]メチル }ピ ペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 162 (162c)で製造した 2— { [1— (3 シァノ 2 チォキソ 1, 2 ジヒド 口ピリジン一 4—ィル)ピぺリジン一 3—ィル]メトキシ} N, N ジメチルァセトアミドを 用いて、実施例 5 (5c)に記載の方法に従い合成した。収率 79%。
淡褐色固体
IR (KBr) V 3436, 3324, 3187, 2930, 2855, 1646, 1579, 1501, 1466, 1371, 1354, max
1248, 1118, 1058, 961, 825, 737, 475 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.07—1.24 (IH, m), 1.68—1.95 (3H, m), 2.15 (IH, br
6
s), 2.42-2.64 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.32—3.57 (4H, m), 4.12 (2H, s), 5.27 (2H, br s), 6.90 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H, br s), 8.43 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 392.1754, calcd for C H N O S [M + H]+ 392.1756;
18 26 5 3
Anal. Calcd for C H N O S-H O: C.52.79; H.6.65; N.17.10. Found: C.53.12;
18 25 5 3 2
H.6.25; N.17.27.
(実施例 163) 3 アミノー 4— (3— {[2 (ジェチルァミノ )ー2 ォキソエトキシ]メチ ル}ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物 番号 1 164)
(163a) ベンジル 3—{2— [ (ジェチルァミノ)ー2—ォキソェトキシ]メチル}ピぺリジ ンー 1一力ノレボキシラート
実施例 159 ( 159b)で製造した ({1 - [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン― 3 ーィル }メトキシ)酢酸(920mg, 2. 99mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、氷冷 下、トリェチルァミン(0. 44mL, 3. 14mmol)とクロ口炭酸ェチル(0. 3mL, 3. 14m mol)を加えた。反応液を 1時間撹拌したのちジェチルァミン(0. 61mL, 5. 98mmo 1)を加え 30分間撹拌し、次いで室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水(15m L)を加え抽出操作を行い、抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮し て得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し、標記化合物(958mg,収率 88%)を得た。
無色液体
IR (film) V 3553, 3496, 2935, 2858, 1698, 1664, 1468, 1433, 1261, 1235, 1153, max
1115, 983, 765, 699 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.04-1.32 (7H, m), 1.46 (1H, br s), 1.58-1.74 (1H,
3
m), 1.82 (2H, br s), 2.71 (1H, br s), 2.86 (1H, br t, J = 10.9 Hz), 3.16-3.46 (6H, m), 3.96 (1H, br s), 4.06 (3H, br s), 5.02—5.18 (2H, m), 7.22-7.37 (5H, m);
HRMS m/z: found [M + H]+ 363.2290, calcd for C H N O [M + H]+ 363.2283.
20 31 2 4
(163b) N, N—ジェチル— 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキシ)ァセトアミド 窒素雰囲気下、実施例 163 (163a)で製造したベンジル 3— {2 [(ジェチルアミ ノ) 2 ォキソエトキシ]メチル }ピペリジン 1 カルボキシラート(946mg, 2. 61m mol)のエタノール(7mL)溶液に、 10%パラジウム 炭素(l lOmg)をカ卩え、常圧水 素雰囲気下、終夜撹拌した。ノ ラジウムをセライトろ過により除去しエタノールで洗浄
した。濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chro matorex (NH) , Fuji Silysia Chemical LTD. ) (100%酢酸ェチル)により精 製し、標記化合物(549mg,収率 92%)を得た。
無色液体
IR (film) V 3464, 3310, 2932, 2853, 1643, 1464, 1440, 1380, 1268, 1221, 1123, max
1109, 1035, 858, 796, 590 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.08—1.22 (7H, m), 1.38—1.51 (1H, m), 1.57-1.71
3
(2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.36 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.54 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.28—3.43 (6H, m), 4.10 (2H, s);
MS (EI) m/z: found [M + H]+ 229.19, calcd for C H N O [M + H]+ 229.34.
12 25 2 2
(163c) 2— {[1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1, 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル)ピ ペリジン一 3—ィル]メトキシ} N, N ジェチノレアセトアミド
実施例 163 (163b)で製造した N, N ジェチル— 2— (ピペリジン— 3—ィルメトキ シ)ァセトアミド(524mg, 2. 3mmol)と(2Z)—2 シァノー 3 エトキシブター 2 ェ ンチオアミド (J. Org. Chem. , (1962) , 27, 2433— 2439) (389mg, 2. 3mmol )を N, N ジメチルホルムアミド(lOOmL)に溶解し、室温で 2. 5時間撹拌した。反 応液に N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール(0. 365mL, 2. 8mmol) を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール = 98: 2〜85: 15)及び薄層クロ マトグラフィ—(塩化メチレン:メタノール = 95 : 5)を用いて精製し、標記化合物を主 成分として含む混合物(84mg)を得た。
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.15 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz),
3
1.26-1.54 (1H, m), 1.64—2.03 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 3.05—3.14 (1H, m), 3.23-3.58 (6H, m), 4.03-4.22 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(163d) 3 アミノー 4— (3— {[2 (ジェチルァミノ)一 2—ォキソエトキシ]メチル }ピ ペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 163 (163c)で製造した 2— { [1— (3 シァノ 2 チォキソ 1, 2 ジヒド 口ピリジン一 4—ィル)ピぺリジン一 3—ィル]メトキシ} N, N ジェチルァセトアミドを 含む混合物(84mg)を、 2 クロロアセトアミド(22mg, 0. 23mmol)、 8N水酸化ナト リウム水溶液(lmL)及び N, N ジメチルホルムアミド(lmL)と混合し 3時間撹拌し た。反応混合物に酢酸ェチル(25mL)と飽和食塩水(lOmL)をカ卩えて分液した。水 層を更に酢酸ェチル ( 15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後 、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(酢酸ェチル:メタノー ル = 95 : 5)により精製し標記化合物(55mg)を得た。 (2Z)—2 シァノ 3 ェトキ シブター 2 ェンチオアミドからの収率 5%。
IR (KBr) V 3425, 3327, 3178, 2967, 2933, 2857, 1644, 1579, 1501, 1458, 1371, max
1354, 1247, 1122, 1108, 1059, 962, 823, 770, 596, 477 cm"1;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05—1.21 (7H, m), 1.70—1.96 (3H, m), 2.14 (1H, br
6
s), 2.43-2.64 (2H, m), 3.20-3.59 (8H, m), 4.10 (2H, s), 5.25 (2H, br s), 6.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, br s), 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 420.2075, calcd for C H N O S [M + H]+ 420.2069.
18 26 5 3
(実施例 164) 4— (3— {[2 (ァセチルァミノ)エトキシ]メチル }ピペリジン— 1—ィル )—3 アミノチエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 17 3)
実施例 161で製造した 3 -ァミノ 4— { 3— [ (2 アミノエトキシ)メチル]ピぺリジン — 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピジジン— 2—カルボキサミド 二塩酸塩(38mg, 0. 08 9mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、トリェチルァミン(46 L, 0. 331mmol)と 塩ィ匕ァセチル(8 L, 0. 114mmol)をカ卩えて終夜撹拌した。反応液に塩化メチレン (lOmL)と飽和食塩水(lOmL)を加え分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 96 :4)により精製し、標記化合物(29. 3mg,収率 84%)を得た。
アモルファス
IR (KBr) V 3437, 3319, 3194, 2930, 2855, 1648, 1555, 1501, 1439, 1372, 1246, max
1122, 1056, 996, 960, 824, 736, 475 cm"1;
H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.06—1.19 (IH, m), 1.64—2.01 (6H, m), 2.13 (IH, br
6
s), 2.40 (IH, br t, J = 10.7 Hz), 2.64 (IH, br t, J = 10.7 Hz), 3.24—3.61 (8H, m), 5.43 (2H, br s), 5.90 (IH, br s), 6.90 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 392.1769, calcd for C H N O S [M + H]+ 392.1756.
18 26 5 3
[0337] (実施例 165) 3 ァミノ一 4— (3— {[2 (へキサノィルァミノ)エトキシ]メチル }ピペリ ジン 1 ィル)チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 1 181)
へキサン酸(1. 03mL, 8. 27mmol)、 N ヒドロキシスクシンイミド(1. Og, 8. 69 mmol)および 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル) カルボジイミド 塩酸 塩(1. 66g, 8. 68mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反 応混合物に飽和食塩水(30mL)を加え抽出操作を行なった。抽出液を硫酸ナトリウ ムで乾燥したのち、ろ過濃縮し、活性エステルの粗生成物を得た。
[0338] 粗製の活性エステル(16. 6mg, 0. 078mmol)と実施例 161で製造した 3 ァミノ —4— {3— [(2 アミノエトキシ)メチル]ピぺリジン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジ ン— 2—カルボキサミド 二塩酸塩(32. 9mg, 0. 078mmol)の塩化メチレン(2mL) 溶液にトリェチルァミン(38 L, 0. 273mmol)をカ卩えて、終夜撹拌した。反応混合 物に塩化メチレン(15mL)と飽和食塩水(5mL)を加えて分液した。有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (酢酸ェ チル:メタノール = 95 : 5)を用いて精製し、標記化合物(23. 3mg,収率 67%)を得 た。
アモルファス
IR (KBr) V 3440, 3321, 3191, 2929, 2858, 1645, 1579, 1502, 1457, 1373, 1346, max
1247, 1122, 1057, 960, 824, 736, 557 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06—1.18 (IH, m),
6
1.20-1.33 (4H, m), 1.53—1.64 (2H, m), 1.72—1.96 (3H, m), 2.06—2.18 (3H, m), 2.41 (IH, br t, J = 10.7 Hz), 2.62 (IH, br t, J = 10.7 Hz), 3.25-3.56 (8H, m), 5.43 (2H, br s), 5.84 (IH, br s), 6.87 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.97 (2H, br s), 8.44 (IH, d, J = 5.1
Hz);
HRMS m/z: found [M + H]+ 448.2383, calcd for C H N O S [M + H]+ 448.2382.
22 34 5 3 (実施例 166) 3 ァミノ 4一 [3—(2 ヒドロキシエトキシ)プロピル]ピぺリジン 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 101) (166a) ベンジル 3— (3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン一 1—カルボキシラート J. Org. Chem. , 1964, 29, 1736— 1738を参考に合成した 3 ピぺリジン— 3 —イノレブロノ ン一 1—ォーノレ(9. 86g, 68. 8mmol)とトリエチノレアミン(11. 5mL, 8 2. 6mmol)を塩化メチレン(69mL)に溶解し、氷冷下、クロ口炭酸べンジル(10. 8 mL, 75. 7mmol)の塩化メチレン(35mL)溶液を滴下した。滴下後、室温で 2時間 攪拌し、反応液に水(70mL)を加え分液した。水層を塩化メチレン(50mL X 2)でさ らに抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン Z酢酸ェチル = 3 : l〜lZl)に て精製し、 10. 13g (収率 53%)の標記目的化合物を得た。
微黄色油状物
IR (film) V 3445, 2935, 2857, 1699, 1435, 1261, 1238 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.01—1.72 (8Η, m), 1.75—1.90 (IH, m), 2.41—2.66
3
(IH, m), 2.76-2.91 (IH, m), 3.54-3.69 (2H, m), 3.87-4.12 (2H, m), 5.12 (2H, br.s), 7.26-7.42 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 278 [M+H]+, 258, 242, 234.
(166b) ベンジル 3— [3—(2 tert ブトキシー 2 ォキソエトキシ)プロピル]ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート
ベンジル 3- (3 ヒドロキシメチル)ピぺリジン一 1 カルボキシラートに代えて、 実施例 166 (166a)で製造したベンジル 3—(3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン 1 —カルボキシラートを用いて、実施例 159 (159a)に記載された方法に従って反応を 行ない,標記化合物を得た。
無色液体
IR (film) V 2936, 1749, 1701, 1431, 1237, 1136 cm"1;
max
H NMR(CDC13 , 400 MHz) δ 1.08-1.86 (9H, m), 1.47 (9H, s), 2.80 (IH, t, J = 11.7
Hz), 3.46-3.49 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.98-4.11 (3H, m), 5.10 (2H, brs), 7.26-7.33 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 392 [M+H]+, 390, 336, 258, 256, 91.
(166c) (3-{l [(ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン 3—ィル }プロボキシ)酢 酸
実施例 166 ( 166b)で製造したベンジル 3— [3— (2 tert ブトキシ 2 ォキソ エトキシ)プロピル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート(1. 80g, 4. 60mmol)のメタノ ール Z水(2 : 1) (15mL)懸濁液に、水酸化リチウムを加え、室温で 17時間撹拌した 。反応液を濃縮し、残留物に水(lOOmL)と塩化メチレン(50mL)を加えて分液した 。得られた水層に 1N塩酸(30mL)をカ卩え、塩化メチレン(lOOmL)で 3回抽出した。 有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物の粗 生成物(1. 54g)を得た。
黄色液体
IR (film) V 3065, 2937,
max 1760, 1698, 1440, 1263, 1137, 699 cm"1;
JH NMR(CDC1 MHz) δ
3 , 400 1.03-1.17 (IH, m), 1.18-1.54 (4H, m), 1.56-1.74
(3H, m), 1.76-1.89 (IH, m), 2.47-2.65 (IH, m), 2.78-2.95 (lH,m), 3.44—3.61 (2H, m), 3.90-4.11 (2H, m), 4.08 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 336 [M+HI, 273, 242, 226, 180.
(166d) ベンジル 3— [3— (2 ヒドロキシエトキシ)プロピル]ピぺリジン一 1—カル ボキシラート
実施例 166 (166c)で製造した (3— {1 [(ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン —3—ィル }プロボキシ)酢酸を用いて、実施例 159 (159c)に記載された方法に従い 反応を行なって、標記化合物を得た。
無色液体
IR (film) V
max 3457, 2935, 1698, 1434, 1362, 1237, 1119, 764, 699 cm"1;
JH NMR(CDC1 m),
3 , 400 MHz) δ 1.02-1.16 (IH, 1.18-1.36 (2H, m), 1.37-1.53
(2H, m), 1.54-1.72 (3H, m), 1.80-1.90 (IH, m), 2.40—2.65 (IH, m), 2.74-2.88 (IH,
•(s-i 'HI) vzi '(ΖΗ ε-
= f 'ρ 'ΗΙ) εε· '(ΖΗ ε- = f 'ρ 'ΗΙ)
'(
ζΗ · = f Ήζ) ζ·ε '(
ζΗ v = f Ή2) sex '(ΖΗ V9 = f Ή2) ο^τ '(
ζΗ ζ ι 'βτ = f '^ρ 'ΗΙ)
9ΐ·ε '(ΖΗ Ζτΐ '3 ΐ = f 'ΡΡ 'Ηΐ) S8 '( q 'Ηΐ) VZ '(ω 'Ηΐ) Z^Z-W\ '(ω 'Ηΐ)
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008
'ss6 ' i '6^ΐ 'ειει 'ΐ9 ι ' ½ΐ ' Ζ9ΐ 'οιζζ Ofez 'ζπε '9¾ε Λ m
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ΖΗ ζ·π = f 'ρ 'ΗΪ) 90·ε '(
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'(ω Ήε) 89·ΐ— ss'i '(ω Ήε)
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·τ_ωο C68 '2Πΐ 'OSW Λ I
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'(s 'ΗΖ) ZV '(ω 'Η 8ΐ· — 68·ε '(ω 'Η 9Γε— 89·ε '(ω 'Η 9S'S— '(ω
SZ0.00/S00Zdf/X3d 9 S9C00l/S00Z OAV
MS (FAB) m/z: 322 [M+H]+, 273, 242, 226, 180.
( 166g) 3 ァミノ 4 一 [3— (2 ヒドロキシエトキシ)プロピル]ピぺリジン 1— ィル }チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 166 ( 166f )で製造した 4 [3— (2 ヒドロキシエトキシ)プロピル]ピペリ ジン 1 イノレ} 2 チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カノレボニトリノレを用 Vヽて 、実施例 5 (5c)に記載の方法に従って反応を行ない、標記化合物を得た。
淡黄色泡状物質
IR (KBr) V 3326, 2933, 1649, 1580, 1502, 1448, 1373, 1248, 1114, 1057, 960 max
-1
cm ;
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96—1.14 (IH, m), 1.27-1.41 (2H, m), 1.57—1.83
3
(4H, m), 1.84-2.03 (3H, m), 2.24-2.36 (IH, m), 2.58-2.71 (IH, m), 3.34—3.45 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.51—3.55 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 5.27 (2H, brs), 6.86 (IH, d, J = 5.5 Hz), 6.98 (2H, brs), 8.44 (IH, d, J = 5.5 Hz);
MS (FAB) m/z: 379 [M+HI, 362, 258, 242, 226, 165;
Anal. Calcd for C H N O S-0.50H O: C, 55.79; H, 7.02; N, 14.46; S, 8.27. Found:
18 26 4 3 2
C, 55.56; H, 6.87; N, 14.31, S, 8.24.
(実施例 167) 3 ァミノ一 4— (3 -{3 - [2- (ジメチルァミノ) 2—ォキソエトキシ] プロピル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化 合物番号 1 157)
(167a) ベンジル 3— 一 [2— (ジメチルァミノ)一 2—ォキソエトキシ]プロピル }ピ ペリジン 1一力ノレボキシラート
実施例 166 (166c)で製造した (3— {1 [(ベンジルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン —3—ィル }プロボキシ)酢酸を用いて、実施例 116 (116a)に記載された方法に従い 反応を行なって、標記化合物を得た。
無色液体
IR (film) V 2935, 1699, 1433, 1261, 1112 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.06-1.86 (9H, m), 2.81 (IH, dt, J = 3.0, 11.7 Hz),
2.95-3.00 (IH, m), 2.95 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.99—4.15
(2H, m), 4.12 (2H, s), 5.12 (2H, brs), 7.35-7.36 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 319, 273, 255, 227, 165, 91 , 63.
( 167b) N, N—ジメチル— 2— (3 ピぺリジン— 3—ィルプロポキシ)ァセトアミド 実施例 167 ( 167a)で製造したベンジル 3— — [2— (ジメチルァミノ)—2—ォキ ソエトキシ]プロピル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用 、て、実施例 162 ( 162b) に記載された方法に従 ヽ反応を行な ヽ、標記化合物を得た。
淡黄色液体
IR (film) V 3432, 2932, 1650, 1415, 1271 , 1114 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 0.99—1.84 (9H, m), 2.25 (IH, t, J = 11.7 Hz), 2.54
3
(IH, dt, J = 2.9, 11.7 Hz), 2.96-3.07 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 229 [M+H]+, 165, 63.
( 167c) 2— {3— [1— (3 シァノ 2 チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 4—ィル )ピペリジン一 3—ィル]プロポキシ }— N, N ジメチノレアセトアミド
実施例 167 ( 167b)で製造した N, N ジメチル— 2— (3 ピぺリジン— 3—ィルプ ロボキシ)ァセトアミドを用いて、実施例 121 ( 121c)に記載された方法に従い反応を 行ない、標記化合物を得た。
黄色粉末
Mp 186-187。C;
IR (KBr) v 2935, 2205, 1619, 1514, 1302, 1244, 1114, 781 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.19—1.99 (9H, m), 2.84 (IH, dd, J = 10.7, 13.2 Hz),
3
2.96 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.17 (IH, dt, J = 2.9, 13.2 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 4.14 (2H,s), 6.28 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (IH, d, J = 7.3 Hz), 11.45 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 347, 273, 246, 219, 165;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.04H O: C, 59.52; H, 7.24; N, 15.43; S, 8.83. Found:
18 26 4 2 2
C, 59.28; H, 7.09; N, 15.42; S, 8.76.
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SZ0.00/S00Zdf/X3d 6 S9C00l/S00Z OAV
mg,収率 98%)を得た。
無色液体
IR (film) V 2934, 2854, 1466, 1271, 1118, 666 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.97—1.85 (9H, m), 2.26 (6H, s), 2.19-2.26 (IH, m),
3
2.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.47-2.54 (IH, m), 3.00 (2H, t, J = 13.7 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz);
MS (EI) m/z: 213 [M— H]+, 205, 182, 170, 144, 142, 126, 124, 96, 84, 71, 58, 41, 40.
(168b) 3 アミノー 4 (3— 一 [2— (ジメチルァミノ)エトキシ]プロピル }ピペリジン一 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド 塩酸塩
実施例 168 (168a)で製造した N, N ジメチル— 2— (3 ピぺリジン— 3—ィルプ ロボキシ)エタンァミンを用いて、実施例 133 (133b)に記載された方法に従い反応 を行ない、 3 アミノー 4 (3— — [2— (ジメチルァミノ)エトキシ]プロピル }ピペリジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミドを得たのち、 4N塩酸 酢 酸ェチル溶液と混合し、混合物を濃縮することで標記化合物を得た。
黄色泡状物質
IR (KBr) V 3319, 3166, 2942, 1650, 1609, 1480, 1387, 1259, 1115, 753 cm"1;
max
JH NMR(CD OD, 500 MHz) δ 1.31—1.97 (9H, m), 2.91 (6H, s), 2.86—2.94 (IH, s),
3
3.31-3.36 (3H, m), 3.53—3.55 (2H, m ), 3.74-3.76 (2H, m), 3.93—3.96 (2H, m), 7.25 (IH, d, J = 6.8 Hz), 7.37 (IH, d, J = 6.8 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 406.2277, found 406.2280;
20 32 2 5
MS (ESI) m/z: 406 [M+H]+, 363;
Anal. Calcd for C H N O S-2.6HC1-2H O: C, 44.58; H, 7.05; N, 13.00; CI, 17.55.
20 31 5 2 2
Found: C, 44.22; H, 7.94; N, 12.52; CI, 17.68. (実施例 169) 3 アミノー 4— (3— {3— [3 (ジメチルァミノ)プロポキシ]プロピル }ピペリジン— 1—ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジン— 2—カルボキサミド (例示化合物番 号 1— 146)
(169a) ベンジル 3— [3— (2 シァノエトキシ)プロピル]ピぺリジン一 1—カルボ キシラート
実施例 166 (166a)で製造したベンジル 3—(3 ヒドロキシプロピル)ピぺリジン 1—カルボキシラートを用いて、実施例 156 (156a)に記載された方法に従い反応を 行ない、標記化合物を合成した。収率 73%。
無色油状物
IR (film) V 2937, 2860, 2251, 1699, 1432, 1261, 1237 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.03-1.14 (IH, m), 1.18-1.34 (2H, m), 1.37-1.51
3
(2H, m), 1.56-1.70 (3H, m), 1.80-1.88 (IH, m), 2.42-2.62 (3H, m), 2.78-2.87 (IH, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.91—4.15 (2H, m), 5.12 (2H, br.s), 7.29-7.38 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 331 [M+H]+, 223, 195.
(169b) ベンジル 3— [3— (3 ァミノプロピル)プロピル]ピぺリジン— 1—カルボ キラート
実施例 169 (169a)で製造したベンジル 3— [3—(2 シァノエトキシ)プロピル] ピぺリジン— 1—カルボキシラートを用いて、実施例 157 (157a)に記載された方法に 従 ヽ反応を行な!ヽ、標記化合物 (定量的)を得た。
淡褐色油状物
IR (film) V 3376, 2936, 2858, 1699, 1432 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.96—1.72 (8H, m), 1.77-1.98 (3H, m), 2.38—2.56
3
(IH, m), 2.72-2.88 (IH, m), 2.94—3.12 (IH, m), 3.28—3.60 (5H, m), 3.86—4.12 (2H, m), 5.10 (2H, br.s), 7.20-7.38 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 335 [M+H]+, 316, 273.
(169c) ベンジル 3— {3— [3 (ジメチルァミノ)プロポキシ]プロピル }ピペリジン 1 カルボキシラート
実施例 169 (169b)で製造したベンジル 3— [3—(3 ァミノプロピル)プロピル] ピぺリジン— 1—カルボキラートを用いて、実施例 157 (157b)に記載された方法に 従い反応を行ない、標記化合物を得た。収率 94%。
無色油状物
IR (film) v 3287, 2935, 2854, 2764, 1620, 1558, 1464 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.99—1.90 (11H, m), 2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.4
3
Hz), 2.38-2.61 (IH, m), 2.74-2.86 (IH, m), 3.31—3.48 (4H, m), 3.92-4.17 (2H, m), 5.12 (2H, br.s), 7.25-7.41 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 363 [M+H]+, 349, 273, 227.
(169d) N, N—ジメチル— 3— (3 ピぺリジン— 3—ィルプロポキシ)プロパン— 1 ーァミン
実施例 169 (169c)で製造したベンジル 3— {3— [3— (ジメチルァミノ)プロポキ シ]プロピル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 128 (128d)に記載 された方法に従い反応を行なって、標記化合物を得た。収率 94%。
無色油状物
IR (film) V 3287, 2935, 2854, 2764, 1620, 1558, 1464 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.95—1.07 (IH, m), 1.12—1.28 (2H, m), 1.33—1.50
3
(2H, m), 1.51-1.67 (2H, m), 1.68—1.87 (4H, m), 2.15-2.26 (IH, m), 2.23 (6H, s), 2.29-2.37 (2H, m), 2.52 (IH, dt, J = 11.7, 2.7 Hz), 2.95—3.08 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz);
MS (EI) m/z: 228 M+', 219, 184.
(169e) 3 アミノー 4一(3—{3—[3 (ジメチルァミノ)プロポキシ]プロピル }ピぺ リジン 1 ィル)チエノ [2, 3—b]ピリジンー2 カルボキサミド
実施例 169 (169d)で製造した N, N ジメチル— 3— (3 ピぺリジン— 3—ィルプ ロボキシ)プロパン— 1—アミンを用いて、実施例 133 (133b)に記載された方法に従 い反応を行なって、標記化合物を得た。収率 15%。
褐色アモルファス
IR (film) V 3439, 3321, 3172, 2936, 2855, 2816, 1652, 1580, 1500 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 0.97—1.11 (IH, m), 1.27—1.38 (2H, m), 1.54—1.68
3
(IH, m), 1.69-1.83 (4H, m), 1.84—1.92 (IH, m), 1.93—2.02 (IH, m), 2.22 (6H, s), 2.26-2.37 (3H, m), 2.57-2.67 (IH, m), 3.35—3.47 (6H, m), 5.33 (2H, br.s), 6.87
(IH, d, J = 5.4 Hz), 7.02 (2H, br.s), 8.46 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 420 [M+H]+, 377, 335, 273;
Anal. Calcd for C H N O S - 0.5H O: C, 58.85; H, 8.00; N, 16.34, S, 7.48. Found:
21 33 5 2 2
C, 59.17; H, 7.64; N, 16.12, S, 7.12.
(実施例 170) 3 アミノー 4— [2—(メトキシメチル)モルホリンー4 ィル]チエノ [2, 3— b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合物番号 1 190)
( 170a) 4— [2— (メトキシメチル)モルホリン— 4—ィル]—2 チォキソ— 1 , 2 ジヒ ドロピリジン 3—カルボ二トリル
2— (メトキシメチル)モルホリン 塩酸塩 (J. Med. Chem. , 37, 2791 , ( 1994) ) を塩基処理して得られる 2—(メトキシメチル)モルホリンを用いて、実施例 121 ( 121c )と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
淡黄色粉末
Mp 200-202。C;
IR (KBr) v 3122, 2895, 2208, 1621 , 1545, 1514, 1445, 1303, 1251 , 1099, 1011 , max
783, 424 cm"1;
JH NMR(DMSO-d , 400 MHz) δ 3.08 (IH, dd, J = 2.7, 13.7 Hz), 3.23—3.28 (IH,
6
m), 3.27 (3H, s), 3.37 (IH, dd, J = 4.3, 10.2 Hz), 3.42 (IH, dd, J = 5.1 , 10.2 Hz), 3.56 (IH, dt, J = 2.0, 11.4 Hz), 3.64—3.68 (IH, m), 3.90—4.01 (3H, m), 6.49 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (IH, d, J = 7.8 Hz), 12.73 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 266 [M+H]+, 265, 232, 220, 214, 180, 65, 63, 51 , 39, 31 , 23.
( 170b) 3 アミノー 4— [2— (メトキシメチル)モルホリン— 4—ィル]チエノ [2, 3— b] ピリジン 2—カノレボキサミド
実施例 170 ( 170a)で製造した 4— [2 (メトキシメチル)モルホリン 4 ィル] - 2 —チォキソ一 1 , 2 ジヒドロピリジン一 3—カルボ-トリルを用いて、実施例 5 (5c)に 記載された方法と同様に反応を行な ヽ、標記化合物を得た。
白色粉末
Mp 109-112。C;
IR (KBr) v 3420, 3319, 3171 , 2885, 1651 , 1580, 1500, 1371 , 1245, 1099, 1003, max
825, 743 cm ;
1H NMR((DMSO-d , 400 MHz) δ 2.56—2.65 (IH, m), 2.80—2.88 (IH, m), 3.20 (IH,
6
d, J = 12.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.29—3.31 (IH, m), 3.35 (IH, dd, J = 5.5, 10.2 Hz), 3.41 (IH, dd, J = 5.5, 10.6 Hz), 3.83-4.00 (3H, m), 6.92 (2H, brs), 7.02 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.12 (2H, brs), 8.43 (IH, d, J = 5.5 Hz);
HRMS m/z calcd for C H O N S 323.1178, found 323.1178;
14 19 3 4
MS (ESI) m/z: 323 [M+H]+, 306;
Anal. Calcd for C H N O S-0.44H O: C, 50.91; H, 5.76; N, 16.96; S, 9.71. Found:
14 18 4 3 2
C, 51.03; H, 5.53; N, 17.35; S, 9.32. (実施例 171) 3 アミノー 4— 一 [(2 モルホリン一 4—ィル一 2—ォキソエトキシ) メチル]ピぺリジン 1ーィル }チエノ [2, 3 b]ピリジン 2 カルボキサミド(例示化合 物番号 1 229)
(171a) ベンジル 3— [(2 モルホリン一 4—ィル一 2—ォキソエトキシ)メチル]ピぺ リジン 1一力ノレボキシラート
ジェチルァミンに代えてモルホリンを用い、実施例 163 (163a)に記載された方法 に従い反応を行ない、標記化合物を得た。
無色液体
IR (film) V 3507, 1698, 1434, 1360, 1236, 1115 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.18-1.30 (IH, m), 1.41-1.57 (IH, m), 1.62-1.72
3
(IH, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.66-2.79 (IH, m), 2.84—2.96 (IH, m), 3.30-3.74
(10H, m), 3.91-4.16 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m);
MS (FAB) m/z: 377 [M+H1, 333, 269, 241, 230, 186.
(171b) 4 [(ピペリジン― 3 ィルメトキシ)ァセチル]モルホリン
実施例 171 ( 171 a)で製造したベンジル 3 - [(2-モルホリン— 4 ィル— 2 ォキ ソエトキシ)メチル]ピぺリジン 1 カーボキシラートを用い、実施例 163 (163b)に記 載された方法に従!、反応を行な ヽ、標記化合物を得た。
淡黄色液体
IR (film) v 3320, 2924, 1650, 1441, 1274, 1115 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 400 MHz) δ 1.05-1.23 (IH, m), 1.39-1.55 (IH, m), 1.60-1.86
3
(3H, m), 2.37 (IH, dd, J = 10.1, 11.7 Hz), 2.55 (IH, dt, J = 2.7, 11.7 Hz), 3.00 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.12 (IH, brd, J = 12.1 Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.64—3.71 (4H, m), 4.11 (2H, s);
MS (FAB) m/z: 243 [M+H]+, 165, 96.
(171c) 4— {3— [(2 モルホリン一 4—ィル一 2—ォキソエトキシ)メチル]ピぺリジン
- 1—ィル }— 2 -チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ二トリル
実施例 171 ( 17 lb)で製造した 4 - [(ピペリジン― 3 ィルメトキシ)ァセチル]モルホリ ンを用い、実施例 163 (163c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合 物を得た。
黄色粉末
Mp 172-177 °C ;
IR (KBr) v 3195, 2926, 2205, 1619, 1516, 1446, 1301, 1241, 115, 781 cm"1;
max
JH NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.33-1.44 (IH, m), 1.65-1.77 (IH, m), 1.84-1.93
3
(2H, m), 2.03-2.14 (IH, m), 3.10 (IH, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 3.27 (IH, brt, J = 11.2 Hz), 3.41 (IH, t, J = 8.8 Hz), 3.45-3.53 (3H, m), 3.58-3.65 (2H, m),
3.66-3.73 (4H, m), 4.09 (IH, d, J = 13.2 Hz), 4.14-4.22 (3H, m), 6.32 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.3 Hz), 11.74 (IH, brs);
MS (FAB) m/z: 377 [M+H]+, 345, 262, 232, 230;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 57.43; H, 6.43; N, 14.88; S, 8.52. Found: C,
18 24 4 3
57.18; H, 6.47; N, 14.84, S, 8.44.
(171d) 3 アミノー 4— 一 [(2 モルホリン一 4—ィル一 2—ォキソエトキシ)メチル ]ピペリジン一 1—ィル }チエノ [2, 3— b]ピリジン一 2—カルボキサミド
実施例 171 ( 171 c)で製造した 4 -{3 - [(2-モルホリン 4—ィル— 2—ォキソェトキ シ)メチル]ピぺリジン 1—ィル }— 2 -チォキソ 1, 2 ジヒドロピリジン 3 カルボ 二トリルを用い、実施例 5 (5c)に記載された方法と同様に反応を行ない、標記化合物 を得た。
淡黄色粉末
Mp 163-165 °C ;
IR (KBr) v 3451, 3156, 2931, 1649, 1579, 1501, 1366, 1116 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500 MHz) δ 1.09—1.23 (IH, m), 1.73-1.97 (3H, m), 2.10-2.20
3
(IH, m), 2.40-2.52 (IH, m), 2.57-2.68 (IH, m), 3.33—3.74 (12H, m), 4.14 (2H, d, J = 3.9 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.89 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 8.47 (IH, d, J = 5.4 Hz);
MS (FAB) m/z: 434 [M+HI, 417, 391, 320, 272, 244, 202, 165;
Anal. Calcd for C H N O S: C, 55.41; H, 6.28; N, 16.15; S, 7.40. Found: C,
20 27 5 4
55.07; H, 6.30; N, 16.10, S, 7.37.
(製剤例)
(製剤例 1) 散剤
実施例 94の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレン ダ一で混合することにより、散剤をえることができる。
(製剤例 2) 顆粒剤
実施例 74の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス 100gを混合した後、 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて 練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。 (製剤例 3) 錠剤
実施例 66の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム lgをプレンダ一で混合した後、錠剤機で打 錠することにより、錠剤が得られる。
(試験例)
(試験例 1) 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞である ST2細胞 (入手先:理化学研究所)を用いた 。本試験において、非働化した牛胎児血清 (入手先: Hyclone社、 FBS)を 10%(v/v)、 Penicillin - Streptomycin,Liquid (入手先: GIBCO BRL Cat.No.15140— 122)を 1%(ν/ν) となるように混合した a - MEM培地(入手先: GIBCO BRL Cat.No.10370-021) (以下
10%-FBS- a MEMと略す)を用いた。本試験での培養はすべて COインキュベータ
2
内(37°C、 95%湿度、 5%CO )で行った。
2
[0346] 上記の細胞を 0.25 %トリプシン溶液(入手先: GIBCO BRL Cat.No.15050- 065) 2 mL で剥離させ、 10%-FBS- a MEM 10 mLをカ卩ぇ細胞を分散させた後、遠心分離により (25°C, 800 rpm, 5分間)細胞を回収した。回収した細胞を 10%- FBS- a MEMを用い て、 4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を 96穴マイクロプレート( Falcon社)に、 4,000個/ wellになるように 100 μ Lずつ各ゥヱルに分注し、 24時間培養 した。下記のコントロール群を除くゥエルには、化合物を終濃度 0.01、 0.03、 0.1、 0.3 μ g/mlになるように分注した。コントロール群のゥエルには最終濃度 0.1 %(v/v)の DMSOを分注した。 4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ (ALP)活性の 測定を行った。
[0347] ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ゥエルの培地を 全量除去した後、 Dulbecco ' sリン酸バッファー(入手先: GIBCO BRL
Cat.No.14190-144) 100 μ Lで分注し除去することにより、各 wellを 2回ずつ洗浄した。 10 mM MgCl、 2%(v/v)TritonX-100 (Sigma¾:)を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶
2
解液を 50 μ L/wellで分注し室温で 5分、撹拌した。 50 mMジエタノールァミン(和光純 薬 Cat.No.099- 03112)、 20 mM p-二トロフエ-ルホスファイト(和光純薬
Cat.No.147- 02343)を含む ALP基質溶液を作成し、 ALP基質溶液を 50 μ L/well分注 し、室温で 10分間放置後、マイクロプレートリーダー(Bio-rad社)を用いて吸光度を測 定した。各プレートのコントロール群の測定値を 100 %とした際の、被験化合物添加群 のアルカリフォスファターゼ活性増加率(%)を算出し、骨芽細胞の分化度として評価 した。
[0348] 本試験において、実施例 14、 16、 17、 24、 29、 57、 58、 59、 64、 65、 66、 68、 72、 74、 76、 77、 83、 84、 93、 94、 96、 97、 98、 99、 101及び 106の化合物は、 0.03 μ g/mLで、 150%以上のアルカリフォスファターゼ活性増加率を示した。
(試験例 2) 破骨細胞形成抑制試験
18日齢 ICRマウスを日本 SLCより購入し、以下の実験に供した。マウスを頸椎脱臼死 させ、左右大腿骨及び脛骨を摘出した。摘出した大腿骨及び脛骨の周囲の組織を
除去した後、はさみで細力べミンスした。ミンスした大腿骨及び脛骨に 15%-FBS- o; MEM 10 mLをカ卩ぇ 1分間攪拌後、上清を採取し、セルストレーナ一(Becton
Dickinson社)で濾過した。 15%- FBS- α ΜΕΜを用いて、 50万 cells/mLの細胞懸濁 液を調製した。細胞懸濁液を 96穴マイクロプレート(Falcon社)に、 5万個/ wellになる ように 100 Lずつ各ゥヱルに分注し、 24時間培養した。各ゥエルは終濃度 20 nMの活 性型ビタミン D3(Sigma社、 Cat.No.D1530)を分注した。下記のコントロール群を除くゥ エルには、化合物を終濃度 0.01、 0.03、 0.1、 0.3 μ g/mlになるように分注した。コント ロール群のゥエルには最終濃度 0.1%(v/v)の DMSOを分注した。 5日間培養後、各群 に対して酒石酸抵抗性酸性フォスファタ-ゼ (TRAP)活性の測定を行った。
[0349] TRAP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ゥエルの培地を 全量除去した後、 Dulbecco' sリン酸バッファー(GIBCO BRL Cat.No.14190-144) 100 μ Lで分注し除去することにより、各 wellを 2回ずつ洗浄した。アセトン 'エタノール混 合液(1: 1)で 1分間保定後、保定液を除去し、 Lewkocyte acid phosphataseキット( Sigma社、 Cat.No.387- A)を用い 37度で 30分間染色した。染色液を除去後、 10% sodium dodecylsulfate (和光純薬 Cat.No.191- 07145) 100 μ Lを分注し 5分間撹拌後 、マイクロプレートリーダー(Bio-rad社)を用いて吸光度を測定した。各プレートのコン トロール群の測定値を 100 %とした際の、被験化合物添加群の TRAP活性低下率(%) を算出し、破骨細胞形成抑制活性として評価した。
[0350] 本試験において、実施例 57、 65、 66、 72、 83、 94、 97、 99、 101及び 106の化合物は 優れた破骨細胞形成抑制作用を示した。
(試験例 3) 骨密度への影響
8週齢雌性 F344ラットをチヤ-ルスリバ一より購入し以下の実験に用いた。ケタミン (12.5 mg/ml) 'キシラジン (2.5 mg/ml)混合液を 0.25 ml/100 gの容量で腹腔内投与し て麻酔した後、卵巣摘出又は偽手術を施した。手術翌日より 0.5%CarbOXymethyl cellulose sodium salt溶液 (和光純薬 Cat.No.039- 01335)に懸濁した被験化合物を一 日一回、週 6日経口投与した。投与 6週後、ケタミン'キシラジン麻酔下腹部大動脈よ り全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。
[0351] 摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、 DXA装置 DCS-600R (ァロカ株式会社
)を用いて骨密度測定した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近 位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。
[0352] 本試験において、実施例 57の化合物は、 10mg/kgで有意に骨密度を上昇させた。
(試験例 4) 骨折治癒への影響
12週齢雌性 F344ラットをチヤ-ルスリバ一より購入し以下の実験に用いた。ケタミン' キシラジン麻酔下 Liらの方法 (J.Bone Miner.Res 1999,14:969-979)に準じ骨折術を 行った。手術翌日より 0.5%carboxymethyl cellulose sodium salt溶液 (和光純薬 Cat.No.039-01335)に懸濁した被験化合物を一日一回、週 6日経口投与した。投与 39日後、ケタミン'キシラジン麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、大腿骨 を摘出した。
摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、骨強度測定装置 MZ-500D (株式会社 マルト-)を用 ヽて測定した。 3点曲げ試験を行!ヽ最大荷重で評価した。
[0353] 本試験にぉ 、て、実施例 57の化合物は、有意に骨折治癒を改善した。
産業上の利用可能性
[0354] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、骨形成を促 進する作用、骨吸収を抑制する作用及び Z又は骨密度を改善する作用を有するの で、医薬 {特に、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症 (例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗 鬆症又はステロイドや免疫抑制剤の使用による続発性骨粗鬆症)、関節リウマチに伴 う骨減少症若しくは骨破壊、骨ページエツト病、骨折、又は小人症に起因する骨形成 不全]又は変形性関節症の予防若しくは治療のための医薬 }として有用である。