WO2005094821A1

WO2005094821A1 - Composition medicale pour augmenter la securite d'un medicament

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Publication number: WO2005094821A1
Application number: PCT/CN2005/000401
Authority: WO
Inventors: Tong-Ho Lin
Original assignee: Lotus Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2005-10-13
Also published as: US20050220715A1; CN1679955A

Description

可提高用药安全的药物组合物技术领域

本发明涉及一种至少含两种成分的药物组合物，特别是关于含有一种需控制剂量以避免药物过量的主成分药物组合物，例如安眠药、镇静剂或避孕药，或者是需要减少体内停留、降低伤害性的药物组合物，例如农药或腐蚀性化学药品。背景技术

安眠药、镇静剂适用于忧郁症或焦虑、忧郁等精神科的疾病，虽然该药物具有松弛肌肉、抗焦虑、睡眠引导和安眠镇静等效用，但同时也有成瘾性。因此安眠药、镇静剂均适宜用于緩解失眠症或焦虑症，不应该长期自行使用，甚至于擅自增加药物的服用剂量。

过量服用鎮静剂或安眠药，足以造成死亡或是意外，而苯（并）二氮卓

(benzodiazepines)类镇静剂药物或巴比妥酸盐治疗失眠症和焦虑症的基本药物均可导致成瘾。此外，短效型苯 (并)二氮卓安眠镇静剂三唑他 (triazolam, 三唑仑)，长效型苯 (并)二氮卓安眠镇静剂二氮平 (diazepam, 安定)，也有可能被伪装或混入饮料，令不知情的女性昏迷、丧失知觉，导致陷入危机。

此外一些巴拉松 (parathion, 对硫碑)类剧毒的农药，或是腐蚀性化学药品 ■¾ 酸、盐酸等，也可能被非正常使用而造成死亡或腐蚀性伤害等意外。

对于遭受化学、物理、.细菌、病毒等生物性的侵袭，甚至于心理、生理的障碍所造成人类疾病与不适，往往需要药物调理或治疗。正确用药，涉及到专业及个人认知。现今社会中层出不穷的惯用、乱用、滥用药物，不仅对于个人生活造成影响，甚至冲击社会各个层面。药物的使用是否正确，必须考虑药物的疗效、剂量以及疾病状态；因此需要医事人员诊断、观察、判断。若以个人自身对于身体状态的感受，或使用药物的方便性，骤然作为药物的使用依据，可能造成多种影响，进而造成不易弥补的后遗症。有些药物即使对于相似疾病，施用剂量的差异，足以造成失之千里的遗憾。因为药物在身体内的吸收，产生作用均与药物的特定机制有关，未具备专业素养的患者，仅凭借片段的讯息，当然难以窥探全貌，更难掌控高低剂量，以作为抑制或阻断人体的某些症候。用药的安全，原本是医疗体系的一环，而如何落实，更需要许多因素配合。

美服培酮 (mifepristone, 也称米非司酮)是一种类固醇激素 (steroid hormone) 架构的化合物， Baulieu, E.E.于 1989年科学杂志第 245卷第 4924期第 1351-1357 页披露，其与黄体激素（黄体酮）的接受体 (progesterone receptor)有强结合力，可阻断可体松类脂醇 (Cortisol, 皮质醇)。由于黄体激素 (progesterone)是维持人类怀孕的一个基本元素，当母体内黄体素的接受器被美服培酮先行占据，而促使母体黄体素无法作用在接受器上，则黄体激素的作用被中断，导致母体的子宫肌收缩，胚胎随着子宫内膜自然崩落，因而怀孕就会被终止，达到人工流产目的。

因匕法国 Roussel-Uclaf公司（Roussel-Uclaf , Romainville， France)所研发的美服培酮，被认为具有终止早期怀孕、抗着床、诱导月经及促进子宫颈成熟等作用。美服培酮化学结构式 I (如图 1A): 17 β -羟基 -11 β -(4-二曱基苯胺) -17 -(1-丙炔基) -雌甾 -4,9-二烯 -3-酮，英文为： 17 β -hydroxy- 11 β -(4-dimethy aminophenyl)-17 a -(l-propynyl)-estra-4，9-dien-3-one。

Peyron R等人于 1993年 N Vzg/JMe 第 328期第： 1509-1513页披露，在怀孕 49天内以 600毫克的美服培酮再并用前列腺素麦施桐 (misoprostol也称米索前列醇） 400 ^：克，可达到早期药物人工流产的成功率 97 %。美服培酮目前已在中国大陆 (1988年)、法国（1990年)、英国（1991年)、瑞典 (1992年)及美国 (2000年）等国家核准上市，而中国台湾省也在 2000年 12月 28日核准上市。

在正常妇女生理周期的不同阶段施用美服培酮，所呈现作用亦有相当的差异性。女性的生理周期通常可区分为四个时期：月经期、滤泡期 (排卵期前 1 周）、黄体前期 (排卵后 1周)及黄体后期 (月经前 1周）。在黄体前期给药会造成黄体崩解，在黄体中期则由于黄体素与动情激素浓度的增加呈现数天的出血，而月经来潮时，仍会有第二次的出血。而在黄体末期给药则呈现 1-3天的出血，且缩短生理周期的黄体期，延长滤泡期的时间。若在生理来潮前 3天给药不至于影响生理周期，而在滤泡后期则由于预防黄体刺激素 (luteinising hormone, LH，促黄体激素)大量释放，可延长滤泡期 10-15天。

利用美艮培酮达到终止怀孕有多种剂量，虽然 1993年 Peyron R等人推荐 600毫克的用量成为一般用量后，陆续的研究发现美服培酮的用量有相当的弹性空间； Anonym等人于 2001年 Acta Obstet Gynecol Scand第 80期第 447-451 页披露施用 200毫克， Xiao B等人于 2003年 Contraception第 68卷第 6期第 489-494页披露施用 150毫克，皆可产生良好的终止怀孕效果。 WHO保障协会于 1999年 Lancet第 353卷第 9154期第 697-702页披露在紧急避孕时 50毫克， 10毫克可达到 600毫克的相同功效。 Hertzen HV等人于 2002年 Lancet第 360 期第 1803-1810页 , Hamoda H等人于 2004年 Obstet Gynecol. 第 104卷第 6期第 1307-1313页披露施用 10毫克均可产生紧急避孕功效。发明内容

本发明的目的在于提供一种可提高用药安全的药物组合物，其为含适量催吐剂与低剂量安眠药、镇静剂、避孕药等主成分的药物组合物，可避免服用过量主成分，该主成分也包括农药，或腐蚀性化学药品等。

本发明的目的还在于利用药剂学包衣技术原理，在含适量催吐剂与低剂量的例如安眠药、镇静剂、避孕药、农药、或腐蚀性化学药品等主成分的药物组合物中，有效地控制催吐剂含量且在主成分尚未崩解前快速释出，而后再释出主成分，以达到提高用药安全的目的。

本发提供了一种可提高用药安全的药物组合物，其中含有适量催吐剂和低剂量主成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂 , 所述主成分选自安眠药、镇静剂或避孕药种任一或其组合。

本发明还提供了一种可提高用药安全的药物组合物，其中含适量催吐剂和低剂量主成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述主成分包括农药或腐蚀性化学药品。

本发明所提供的可避免药物滥用的药物组合物，不但可提高用药安全，避免农药或是腐蚀性化学药品的误服，亦可避免一次服用安眠药、镇静剂、避孕药等药物太多，而对人体造成永久伤害, 或产生副作用。

上述安眠药、镇静剂主要为苯 (并)二氮卓的安眠镇静剂，其中包括长效型二氮平 (diazepam安定），中长效性安眠药氟硝西泮 (flunitrazepam,氟硝基安定)，短效型三氮二氮平（alprazolam , 曱基三唑安定 /阿普唑仑）、超短效三唑他 (triazolam , 三吐仓），或是氟二氮平（fludiazepam , 氟地西泮）、咪达唾他 (midazolam,咪达仓)、舒乐安定 (estazolam) 、非苯二氮（ Non-benzodiazepine )、哇匹可隆 (zopiclone ，佐匹克隆)，其均为处方用药，由于出现误用，该药物已被列为管制用药；上述避孕药为美服培酮；上述农药或腐蚀性化学药品为巴拉松 (parathion, 对石 υ磷）、甲基巴拉松（ parathion-methyl, 曱基对硫磷）、富粒多（folidol, 对石充石舞）、达马松 (methamidophos, 曱胺石舞)、灭派林 (mepanipyrim)、灭加松 (mecarbam, 灭蚜磷)等农药；腐蚀性化学药品为硫酸、盐酸。

本发明所述的药物组合物，其中，所述催吐剂为 0.2 mg(w/w)至 lOOmg含量的吐根碱，或者为 0.2 mg(w/w)至 300mg含量的吐根酚碱；安眠药、镇静剂的含量为 0.02 mg(w/w)至 250 mg，优选 0.02 mg(w/w)至 250 mg，农药或腐蚀性化学药品的含量为 0.02 mg(w/w)至 500 mg,该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

而适宜的組成是吐根碱的含量为 2.1 mg(w/w)至 29.4 mg，安眠药、镇静剂的含量为 5 mg(w/w)至 100 mg; 或是吐根酚碱 (cephaeline) 的含量为 2.1 mg(w/w)至 120 mg, 安眠药、镇静剂的含量为 5 mg(w/w)至 100 mg; 最优选组成是以吐根碱的含量为 4.2 mg至 21 mg, 安眠药、镇静剂的含量为 10 mg至 100 mg; 或是吐才艮酚碱 (cephaeline) 的含量为 4.2 mg至 63 mg, 安眠药、镇静剂的含量为 5 mg至 100 mg。本发明所述的适量催吐齐 j与低剂量药物美服培酮的药物组合物，其中催吐剂包含吐 ^咸，且吐根戚的含量为 0.25 mg至 42mg; 或是吐根酚碱，其含量为 0.25 mg至 126mg, 美服培 §同的含量为 0.25 mg至 150 mg, 以及药学上可接受的载体或赋形剂；而以吐 ^咸的含量为 2.1 mg至 29.4 mg，或是吐根酚碱的含量为 2.1mg至 120 mg, 美服培酮的含量为 5mg至 100 mg为优选组成；以吐根碱的含量为 4.2 mg至 21 mg, 或是吐根酚碱的含量为 4.2 mg至 63 mg，美服培酮的含量为 10 mg至 100 mg为最优选组成。

' 本发明的组合物必要时添加各种赋形剂、载体、或稀释剂，成为液体剂型、或可供直接涂敷患处的贴剂，该剂型可依常规制剂的方法使其添加淀粉、羧酸甲基纤维素钠等类粘合剂成为锭剂、片剂、胶嚢，该等剂型也可依常规制剂方法或添加缓释剂，成为緩释皮剂、胶嚢。而依照本发明所用的制造方法，吐根碱含量与美服培酮，可依照需求分别制成不同的颗粒，压制成不同释放程度的双层锭，或是不同释放程度的混合颗粒，或是运用包衣技术，将不同的颗粒经包覆快速立即释放的膜衣、援释膜衣、抗酸膜衣等等的配方组合物。所以本发明的目的还包括利用药剂包覆技术原理，有效控制催吐剂（例如吐根减 )含量且在主成分（例如美服培酮）尚未崩解前的 10至 30分钟快速释放，接着再释出主成分（美服培酮）。

本发明提供的一种含适量催吐剂与低剂量农药或是腐蚀性化学药品的药物组合物，当进入人体中，催吐剂达到一定浓度直接刺激胃肠道造成恶心呕吐时，该农药或腐蚀性化学药品仅能少量地伤害人体；若是含适量催吐剂与低剂量苯 (并)二氮卓 (benzodiazepines)类镇静剂药物、巴比妥酸盐，则依照需求调整催吐剂含量，可令患者仅达到镇静或安眠的基本剂量。也可于苯 (并)二氮卓 (benzodiazepines)类原料中全面添力。催吐剂，例如就像强力胶添加芥子剂一般，然而强力胶添加芥子剂是用于防止食实，而本发明添加适量催吐剂则考虑用药安全性的提高。

本发明的实施例之一为含适量催吐剂与低剂量药物美服培酮的药物组合物，可避免服用过多美服培酮。由于美服培酮是一种黄体激素拮抗剂，与母体内黄体素的接受器互相竟争，有拮抗黄体激素在女性子宫内膜及子宫肌层的作用。因此， Bagga, R. 等人于 2O04年 Contraception第 87卷第 1期第 42-43页披露在怀孕期间美服培酮可使子宫肌层对于前列腺素的诱发子宫 (uterus)收缩的作用产生敏感性，具有终止早期怀孕、抗着床、诱导月经及促进子宫颈成熟等作用 , 进而达到药物人工流产（medical abortion)的目的。

吐根 (ipeace)生药为茜草科植物巴西吐根 (Cephaelis ipecacuanha)，或尼加拉瓜吐根 (Cephaelis acuminata)的干燥根茎及根。依据中华药典所载，以吐 ^咸计算其吐根总生物碱量应在 2.0 %以上，事实上吐根所含生物碱有吐根碱及吐根酚碱，如图 1B 所示的化学结构式 II：吐根碱为四曱氧基伊媚藤 (6',7', 10,11-tetramethoxyemetan) , 吐才艮酚碱为去曱基伊媚藤 (desmethylemetine)。和 Woolf于 2000年 Curr. Opin. Pediatr. 12卷第 2期第 153-162页称在巴西吐根 (C. ipecacuanha)中吐根碱 (emetine)占 1/3，吐根酚碱占 2/3; 而尼加拉瓜吐根 (C. acuminata) 中两者含量相同。在一些药典中亦呈现不相同的规定，例如英国药典收载吐根根茎及根 (Ipecacuanha Radix, B.P.)总生物碱中吐 ^威含量规定为 72 %，吐根盼碱含量为 26 %。美国药典收载吐根，规定吐根碱与吐根酚碱含量比例为 1 : 2.5(USP 1995)。本发明实施例中所提及的吐根生物碱 ( Ipecacuanha alkaloid )包括吐冲碱和吐根酚碱，其含量比例为 1 : 2 ~ 3, 优选 1 : 2.5。

吐根造成恶心呕吐的原因，是由于吐根与吐根酚碱直接刺激胃肠道，常用的吐根制剂有吐根流浸膏与吐根糖浆，而吐根流浸膏的药效为吐根糖浆的 14 倍。美国药典 (USP DI, 1997)收载的吐根糖浆，青少年和成年人以 15-30 mL混入 240 mL水作为口服剂量，如果在 20-30 分钟后不发生呕吐，可重复此剂量。通常 85%的人们在给药后 20-30 分钟内呕吐， 95%的人们在施用第 2 剂量吐根后呕吐，吐根制剂已经使用 30-40年，因此是安全性高的药物。本发明的药物组合物的另一实施例，是患者一次服用低剂量含安眠药、镇静剂、避孕药的药物组合物一至二颗时，仅能呈现安眠药、镇静剂、避孕药低剂量的作用，然而当其一次服用多颗以上该药物组合物时，则因人体内存在有一定剂量的催吐剂，造成呕吐的生理反应，而将所有安眠药、镇静剂、避孕药等主成分药物一并呕吐出来，所以人体无法吸收累积量的主成分，自然不至于因服用累积量的主成分而导致形成过量或是滥用。即一次服用一、二颗含主成分的药物组合物为例，该低剂量主成分药物的药物组合物仅能提供一般安眠、镇静、避孕的药效；若服用者一次自行月用多颗含主成分的药物组合物，欲图作为自杀、终止怀孕时，则因在人体内的^!吐剂已经达到呕吐剂量，而使其呕吐，因而将累积的主成分剂量一并呕吐，自然不至于吸收足够产生死亡或是终止怀孕的作用。

本发明的药物组合物另一实施例状态，是服用混入饮料中含有多颗安眠药、镇静剂主成分的药物组合物时，因人体内存在有一定剂量的催吐剂，造成呕吐的生理反应，而将所有安眠药、镇静剂等主成分药物一并呕吐，所以不至于因服用累积量的主成分而导致形成昏迷现象。

低剂量安眠药、镇静剂、避孕药均可依照一般药理活性呈现正常的安眠药、镇静与避孕作用，例如低剂量美服培酮只能做为避孕之用，并无法达到终止怀孕的疗效，若一次服用多颗的低剂量美服培酮，也可以达到高剂量终止怀孕的疗效，为了防止民众在没有医师的处方下，自利用服用多颗的低剂量美服培酮来进行终止怀孕的行为，而可能造成对民众身体的伤害及生命的危险，所以本发明适量催吐剂与低剂量主成分的组合物，拥有相当的实用性与意义。

本发明还提供了一种提高用药安全药物組合物的制备方法，其中，包括将有效量的催吐剂（例如吐根碱）和例如安眠药、镇静剂、避孕药等的主成分制成锭剂核心 (Core Tablets), 以及包衣 (Film-coating), 所述的包衣可选自抗酸性包衣、立即释放包衣、緩包衣或其组合的^"法。

本发明的方法制备出的含适量催吐剂与低剂量主成分（例如美服培酮）的药物组合物是一种复方制剂，令催吐剂先行释出而主成分尚未达到高浓度时，催吐剂已经发挥所需的催吐作用。

上述制备方法，其中采用微晶纤维素的部分淀粉羟乙酸纳先行与包括安眠药、镇静剂、避孕药的主成分混合，再添加聚维酮（ Povidone K-30 ) ，整粒，再加入淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁，混合后打锭成为锭剂核心；而锭剂核心先包覆底衣，另将吐咸与包括 PEG、 Ti0₂的成分搅拌成为膜衣溶液，再将已包覆底衣的锭剂核心置入膜衣溶液完成二次包衣。

本发明复方组合制剂也可采取胶嚢剂的制备方法，先将安眠药、镇静剂、避孕药包覆于小圆粒核心 (core pellets),再进行第二层抗酸性成分底衣包覆，另将吐才咸释放于膜衣中将其给小圆粒核心包衣后，该小圓粒 (pallet)置入专用的圓粒（pallet )胶嚢充填机中，进行胶嚢充填。附图说明

图 1A: 美服培酮的结构式；

图 1B: 本发明的结构式，其中式 II中 R为 CH₃时为吐才艮碱， R为 H时为吐根酚碱；

图 2: 健康女性受试者（各 8位）的平均血中浓度对时间的图示。具体实施方式

以下结合附图详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

为了证实前述说明的内容，分别进行三个试验，美服培酮与吐根的组合物的呕吐临床试验、美服培酮与吐根的组合物的吐根减 (emetine)的血中浓度测定试验，及美服培酮与吐根的组合物的药物动力学试验。

从第一组到第五组的呕吐试验结果显示，一;欠服用吐根碱的总含量达到 16.8 mg时（如第二组的实验），发生呕吐比率为 0^ο/。；若一次服用吐根碱的总含量达到 42 mg时（如第一组或第三组），发生呕吐比率为 80% ~ 90%; 若一次服用吐根碱的总含量达到 50.4 mg时（如第四组或第五组），发生呕吐比率为 90% ~ 100%; 且进行试验一在第一组服药 2小时期间，观察是否有预期的呕吐反应外，同时于服药后 30分钟，测其吐 ^咸血中浓度的结果显示，试验的 10位健康女性受试者中，有 8位健康女性受试者出现呕吐现象，呕吐的发生比率为 80%, 其中未发生呕吐的 2位受试者，其测得的吐艮碱的血中浓度分别为 2.8及 1.9ng/ml，较产生呕吐反应的 8位健康女性受试者其吐根碱的血中浓度偏低。

呕吐临床试验的目的主要是证明若一次服用达到终止杯、孕剂量的美服培酮和吐根的组合物时，将会因吐根产生的呕吐作用而无法发挥终止怀孕的效果。另外进行药物动力学试验的目的主要是证明复方的美服培酮与吐根的组合物，不会因其中含有吐根而改变美服培酮的药物吸收，进而影响其避孕的疗效，即吐根与美服培酮不会有交互作用的产生。

【试验一】美服培酮与吐才艮的组合物的呕吐临床试验

本试验依处方及剂量的不同，共分为五个实验组进行呕吐临床试验，事先要求受试者说明一周内健康状态，排除经期。也告知受试者，给予药品的安全性，并于受试者服用后观察情绪状态，发现有所反应，立即通知现场医务人员。每个实验组各选择 10位健康的女性受试者，经过身体检奎后确认其符合健康受试者的条件，并排除经期。空腹下单剂量口服施用该組的试猃处方及剂量，于服药后两小时期间，观察其是否有预期的呕吐反应。各实施例的处方、剂量及实施方法，详细说明如下。

第一组实验，共 10位健康女性受试者，每人单剂量口艮施用实施例 1的复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐根碱 8.4 mg), —次服用 5颗；第二组实-睑，共纳入 10位健康女性受试者，每人单剂量口服施用实施例 1的复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐根碱 8.4 mg), —次服用 2颗；第三组实验， 10位健康女性受试者，每人单剂量口服施用实施例 2的复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐 4.2 mg), —次服用 10颗；第四组实验， 10位健康女性受试者，每人单剂量口服施用实施例 3的复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐才咸 12.6 mg), —次月艮用 4颗；第五组实验， 10位健康女性受试者，每人单剂量口服施用实施例 4的复方锭剂 (美服培酮 10 mg与吐才咸 16.8 mg) , 一次月良用 3颗。

【试验二】美服培酮与吐根的组合的吐 ^的血中浓度测定试验

进行试验一的第一组实验的 10 位健康女性受试者，于单剂量服施用 5 颗实施例 1的复方锭剂后，除了在艮药 2小时期间观察是否有预期的呕吐反应外，同时于服药后 30分钟，采集 lGml的血液，测 10位健康女性受试者于 30 分钟时吐根碱的血中浓度。

【试验三】吐才^ 中浓度的测定方法

吐才威血中浓度的测定，使用高压液相层析 (HPLC)的方法进行分析。高压液相层析 (HPLC)的条件如下，

分析管柱： Waters Symmetry Shield RP18, 5 μ m, 3.9 χ 150 mm,

移动相： Methanol : 25 mmol Na₂HP0₄ (pH=8) = 70 : 30 (v/v)，泵流速： 0.9 ml/min,

检测器：荧光，激发光 285 mi 及发射光 316 nm，

检品注射体积： 50 μ 1。

血浆检品的制备方法，取 2 ml 的血浆放入 15 ml的螺旋管中，力。 4000 ng 的普鲁卡因胺 (procainamide)溶于甲醇中作为内（在）标准品，混和均匀，加 50 μ1的 0.3 mol 氢氧化钠使 pH约沩 9.0，再加 7 ml的乙酸乙酯，借助旋转方式混和 5分钟，然后使用 3000 rp 离心 5分钟，取出上清液，再力 200μ1 盐酸 (0.01 mol HC1), 通过旋转方式和 5分钟进行抽提，然后使用 3000 rpm离心 5分钟，最后将下层的水相层取出（约 175μ1)，检品注射体积为 50μ1。

【试验四】美服培酮与吐根的组合物的药物动力学试验本试验是随机、平行的试-睑设计，共分为两组，试验组为服用实施例 1 的复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐根碱 8.4 mg),对照组服用仅含有美服培酮 10 mg 的锭剂，两种锭剂的外观相同，共 16位健康女性受试者，每组各 8位，每一位受试者单剂量口服施用试验用药 1颗，分別于 0， 0.33， 0.5, 0.75， 1, 1.5, 2， 3， 4， 6, 8， 12, 24, 48, 72, 96， 120.小时采集血液样品，测定美服培酮的血中浓度，并计算 C_max, T_max, AUCo-,20, AUCo-oo及 T_1/2等药物动力学参数。

【试验五】药物动力学试验的血液检品分析方法

美服培酮血中浓度的测定，使用被校正过的高压液相层析 (HPLC)的方法进行分析，被校正的浓度范围为 5 到 5000 ng/ml, 内在标准品为曱氧氯普胺 (metoclopramide), 选择 20 ng/ml、 400 ng/ml及 4000 ng/ml作为定量控制（QC) 检品，最低可测定的浓度 (LOQ)为 5 ng/ml。

分析管柱： LiChrospher® Si60， 5 μ , 4 mm x 250 mm， Merck KGaA。

分析管柱温度： 40°C

移动相： 40% CH₃CN + 0.2% ¾PO₄

录流速： 0.7 ml/min ,

侦测条件：紫外光 306 nm,

检品注射体积： 30 μ 1。

血浆检品的制备方法，取 0.2 ml的血浆放入试管中，加 7.5ng/ l的甲氯普胺 25 μ 1当内标准品，再加 50 1111的0.2]\4磷酸氢二钾(：¾1^0₄) 50 41, 震荡混和 30秒；继续加 3 ml的叔丁基甲基醚 (tert-Butyl methyl ether)作为抽提的试剂，震荡混和 60秒；然后使用 3000 rpm离心 5分钟，取上清液至另外一个试管，用 N₂将试管内的溶剂吹干；再加 200μ1 的移动相 (40% CH₃CN + 0.2% H₃P0₄), 震荡混和 60秒；检品注入高压液相层析的体积 30μ1。美服培酮与吐才艮的组合物的呕吐临床试验结杲

试验一每实猃组各选择 10位健康女性受试者，于空腹分别以实施例 ^复方锭剂口服，服药后两小时期间，观察其是否有预期的呕吐反应。试验的结果分别说明如下：

第一组的实验结果显示， 10位健康女性受域者中，有 8位出现呕吐现象，呕吐的发生比率为 80%; 第二组的 10位健康女'卜受试者，皆未出现呕吐现象，呕吐的发生比率为 0%; 第三组的 10位健康女' 受试者中，有 9位出现呕吐现象，呕吐的发生比率为 90%; 第四组的 10位健女性受试者中，有 9位出现呕吐现象，呕吐的发生比率为 90%; 第五组的 L0位健康女性受试者中，皆出现呕吐现象，呕吐的发生比率为 100%。美服培酮与吐根的组合物的吐根碱的血中浓度测定试验结杲

进行试验一的第一组 10位健康女性受试者 , 口服 5颗实施例 1的复方锭剂后，在服药 2 小时期间，除了观察是否有预期呕吐反应外，同时服药后 30 分钟，测 10位健康女性受试者的吐 ^威血中浓度分别为： 2.8， 7.7, 8.8, 9.6, 10.2, 1.9, 7.6, 7.8, 7.6, 12.1 ng/ml; 吐根碱的平均血中浓度为 7.6士 3.1 ng/ml。美月良培酮与吐才艮的组合物的药物动力学试验结果

药物动力学参数计算及统计的结果，详列 f下表 1。

表 1. 美服培酮与吐根的组合物的药¾7动力学试验结果药物动力学参数实施例 1的复方锭剂美服培酮

AUCo-120 (ng/ml x hr) 8306.15 ± 1290.59 8715.05 ± 1474.70

AUCo-oo (ng/ml x hr) 8945.05 ± 1362.87 9422.92 ± 1547.96

T丽 (hr) 0.88 ± 0.13 0.91 ± 0.19

T_I/2 (hr) 33.81 ± 2.02 35.24 ± 2.86 从统计的结果显示，对于实施例 1的复方锭剂及美服培酮 10 mg锭剂两组而言，其药物动力学参数 ^，丁皿，八！；^^，八！：^^及！^，两组间皆没有统计学有意义上的差别，同时计算 C_max, AUC。_₁₂。，反 AUC。-_∞的 90%信赖区间 (90% CI)，分别得到 InC匪为 87.78 - 123.87%、 laAJLJC₀.₁₂₀为 82.93 ~ 109.96%及 InAUC (^为 82.87〜 109.10%，从试验结果显示，美月艮培酮 10 mg +吐才咸 8.4 mg 的复方锭剂及美服培酮 10 mg锭剂两组，具有生体相等性。实施例 1 复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐 ¾ 4.2 mg),

本发明的提供一种快速释放^膜衣及一种活 4生成分释放核心的配方组合物，包含如下：

(1) 一种活性成分释放锭剂核心 (Core Tablets)包含：

美服培酮 '

乳糖

微晶纤维素 102

玉米干淀粉

聚维酮（ Povidone K-30 )

淀粉羟乙酸钠

硬脂酸镁

锭剂核心重量范围种抗酸性成分底衣包覆 (film-coating)包舍:

毫克 I锭

丙烯酸树脂 Eudragit L-30D 0.2 S0〜 1.690

PEG 6000 0.0O9〜 0.051

Tween 80 - 0.0O5〜 0.026

滑石 ( Talc ) 0.O27 - 0.152

純水 ( Purified water ) 0.2S O〜 1.690

膜衣重量范围 0.6O〜 3.60

(3) 另一种活性成分立即释放膜衣包衣 (coating substance)包含: 毫克 / ¾

吐才艮生物减 Ipecacuanha alkaloid 4.2

羟丙基曱基纤维素 HPMC 4.2

PEG 6000 1.2

氧化钛 Ti0₂ I.2

色淀（Lake或称深红颜料） 0.4

膜衣重量 I I.2

包括吐根威和吐根酚碱，其含量比例为 1 : 2.5。

将上述组合物成分进行以下的步骤得到本发明的复方组合锭剂，制造流程 ^口下：

I.锭剂核心 (Core Tablets)

A.制造方法

1.将美服培酮（Mifepristone ) 、 £晶纤维素 102 部分的淀粉羟乙酸钠先行混合完全后，再将乳糖、玉米干淀粉一起放入快速'; 合机，混合 10分钟；

2.将聚维酮（ Povidone K-30 )溶于适量纯水中，用搅拌机搅拌至完全溶解；

3.再将步骤 2的溶液慢慢倒入步骤 1的快速混合中，进行湿法造粒；

4.取出造好的颗粒放入透气室颗粒干燥机盘内，在 45°C下干燥至水分含量在 1%~3%之间，便可进行整粒工作；

5.将干燥好的颗粒，放入 l mm筛网的双轴整粒抓中，进行整粒；

6.整粒完的颗粒放入双锥型混合机中后，再加入剩余部分淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁，再混合 15分钟； '

7.采用回转式压片机进行压锭，并且进行过程控 J (In process control)试验。

II.包衣 (Film-coating)

A.底衣配制及第一次包衣程序: 1.先将 Tween 80和 PEG 6000溶于纯水中，接着加入滑石粉搅拌至均匀为止，最后加入丙烯酸树脂 L-30D, 继续搅拌至完全均匀为止。

2.将前述的锭剂核心 (Core tablet)放入膜衣锅中，以步骤 1的底衣溶液进行包衣，当锭剂核心增加单位重量的 0.5 %~3 % 即完成底衣包覆过程。

B.吐才艮 ( Ipecacuanha )膜衣配制及第二次包衣程序：

1.将 HPMC、 PEG 6000、 Ti0₂、色淀混入吐根生物碱（ Ipecacuanha alkaloid ) 中搅拌均匀；

2.将第一次包覆后的锭剂放入膜衣锅中，以步骤 1的吐根（Ipecacuanha〕膜衣溶液进行包衣程序。实施例 2 复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐根碱 2.1 mg)

本发明提供的一种快速立即释放的膜衣及一种活性成分释放核心的 S己方组合物，包含如下：

一种活性成分释放锭剂核心 (Core Tablets)包含:

毫克 /核心

美服培酮 10.0

乳糖 74.5

微晶纤维素 102 10.0

玉米干淀粉 15.0

聚维酮（ Povidone K-30 ) 3.6

淀粉羟乙酸钠 4.0

硬脂酸镁 0.9

镜剂核心重量 120 ± 5 %

(2) 一种抗酸性成分膜衣包覆 (film-coating)包含：

亳克 I锭丙烯酸树脂（Eudragit ) L-30D 0.280〜 1.690

PEG 6000 0.009〜 0.051

Tween 80 0.005〜 0.026

滑石 0.027〜 0.152

纯水 0.280〜 1.690

膜衣重量 0.60〜 3.60

(3) 另一种活性成分立即释放膜衣包覆 (coating substance)包含:

亳克 /锭

吐才艮生物碱 2.1

羟丙基曱基纤维素 2.1

PEG 6000 0.6

Ti0₂ 0.6

色淀（Lake ) 0.2

膜衣重量 5.6

上述实施例 2组合物成分的制造流程同实施例 1 , 可得到本发明的复方组合锭剂 2。其中所述吐根生物碱包括含量比为 1 : 2.5的吐根碱和吐根碱。实施例 3 复方锭剂（美服培酮 10 mg与吐根碱 6.3 mg)

本发明提供的一种快速立即释放的膜衣及活性成分释放核心的配方组合物，包含如下：

(1) 一种活性成分释放锭剂核心 (Core Tablets)包含：

毫克 /核心

美服培酮 10.0

乳糖 74.5

微晶纤维素 102 10.0

玉米干淀粉 15.0 聚维酮（ Povidone K-30 ) 3.6

淀粉羟乙酸钠 4.0

硬脂酸镁 0.9

锭剂核心重量 120 ±5%

(2) 一种抗酸性成分膜衣包覆 (film-coating)包含'.

毫克 I锭

丙烯酸树脂（Eudragit) L-30D 0.280〜 1.690

PEG 6000 0.009〜 0.051

Tween 80 0.005 ~ 0.026

滑石 0.027-0.152

纯水 0.280〜 1.690

膜衣重量 0.60-3.60

亳克 /锭

吐根生物碱 6.3

羟丙基曱基纤维素 ( HPMC ) 6.3

PEG 6000 1.8

Ti0₂ 1.8

色淀（Lake) 0.6

膜衣重量 16.8

上述实施例中所述的吐根生物碱（Ipecacuanha alkaloid ) 包括吐根碱和吐根酚碱，其含量比例为 1: 2.5。实施例四复方锭剂（美服培酮 10mg与吐根碱 8.4mg),

本发明提供一种快速立即释放的膜衣及一种活性成分释放核心的配方组合物，包含如下：

(1) 一种活性成分释放锭剂核心 (Core Tablets)包含：

毫克 /核心美服培酮 10.0 乳糖 74.5

晶纤维素 102 10.0 玉米干淀粉 15.0 聚维酮（ Povidone K-30 ) 3.6 淀粉羟乙酸钠 4.0 硬脂酸镁 0.9 錠剂核心重量 120 ± 5 %

(2) 一种抗酸性成分膜衣包覆 (film-coating)包含：

毫克 I键丙烯酸树脂（Eudragit ) L-30D 0.280 〜 1.690 PEG 6000 0.009 ~ 0.051 Tween 80 0.005 ~ 0.026 滑石 0.027〜 0.152 纯水 0.280 ~ 1.690 膜衣重量 0.60 - 3.60

(3) 另一种活性成分立即释放膜衣包衣包含:

毫克 / h . 吐才艮生物碱 ' 8.4

HPMC 8.4

PEG 6000 2.4

Ti0₂ 2.4 色淀（Lake ) 0.8 膜衣重量范围 22.4 上述实施例中所述的吐根生物碱（Ipecacuanha alkaloid ) 包括吐根碱和吐根酚碱，其含量比例为 1 : 2,5。实施例五复方键剂 '

本发明提供一种多层包覆活性成分丸剂（pellet ) 的配方组合物，包含: 一种活性成分释放丸心 (core pellets)包含：

毫克 I核心

美服培酮 10.0

糖 Sugar sphere #20 - 25 268.0

聚维酮（ Povidone K-30 ) 1.5

乙醇 0.05

丸核心重量范围 279.5 一种抗酸性成分底衣包覆 (film-coating)包含：

毫克

丙烯酸树脂 L-30D 0.84 ~ 5,070

三乙基柠檬酸盐（Triethyl citrate ) 0.084 -0.057

纯水（ Purified water ) 0.0025 - 0.0151 mL

底衣重量范围 0.924〜 5.577 另一种活性成分立即释放膜衣包衣包含:

毫克 /锭

吐才生物碱 2.1〜 8.4

聚维酮（ Povidone K-30 ) 0.63〜 2.52

滑石 1.05 ~ 4.2

色淀（Lake ) 0.4〜 1.6

膜衣重量范围 4.18 - 16.72

上述实施例中所述的吐 4艮生物碱包招^ 碱，其含量比例为 1: 2.5 c 以上多层包覆的丸重量约在 285 mg〜 303 mg，充填至 2号硬胶嚢内，即成微丸胶嚢（pellet capsule )剂型。

将上述组合物成分进行以下的步骤得到本发明的复方组合物胶嚢剂，制造流程如下：

锭剂核心 (Core Tablets)

I .小圓粒核心 (core pellets)：活性成分美月培酮包衣

1.将美服培酮和聚维酮溶解于乙醇中，充分搅拌至完全溶解，为溶液 A;

2.将小圆粒 (sugar sphere)放入喷雾膜衣包衣机中（GEA Strea-l),温度设定在 45°C , 先预热 5至 10分钟，调整适当风速大小，让球丸滚动均匀；

3.将喷枪虹吸管放入已配制好的溶液 A中，再激活搅拌机和喷液泵，即可进行活性成分美服培酮小圓粒喷雾包覆。

II .第二层抗酸性成分底衣包衣程序

1.将 Eudragit L-30D和三乙基柠檬酸盐先行混合，接着再加入纯水充分搅拌混合，为溶液 B;

2.同 1-3 包覆步骤，当第一层的活性成分包覆完成后，紧接着进行溶液 B 的第二层抗酸性成分底衣包衣程序。

III.另一种活性成分立即释放膜衣包衣程序

1.将聚维酮（ Povidone K-30 )、滑石粉、色淀（Lake )混入吐根生物碱中搅拌均勾，称为溶液 C;

2.当第二层抗酸性成分底衣包覆完成时，接着进行溶液 C的第三层另一种活性成分立即释放膜衣包衣过程。

3.最后进行 10分钟烘干过程，整个包衣完成。

IV.丸（pellet, 圆粒、微丸）胶嚢充填程序

将已完成包覆多层活性成分的小圆粒 (pallet)放入专用的圆粒（pallet )胶嚢充填机中，进行胶嚢充填工程。

Claims

权利要求

1.一种可提高用药安全的药物组合物，其中含有适量催吐剂和主成分，以药学可接受的载体或赋形剂，所述主成分选自安眠药、镇静剂或避孕药中至少一种。

2.如权利要求 1所述的药物组合物，其中所述的安眠药、镇静剂选自二氮平、氟硝西泮、三氮二氮平、三唑他、氟二氮平、咪达唑他、舒乐安定或哇匹可隆中至少一种。

3.如权利要求 1所述的药物组合物，其中所述避孕药为美服培酮。

4.一种可提高用药安全的药物组合物，其中含适量催吐剂和主成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂，所述主成分包括农药或腐蚀性化学药

5.如权利要求 4所述的药物组合物，其中所述农药选自巴拉松、曱基巴拉松、富粒多、达马松、灭派林或灭加松，腐蚀性化学药品选自硫酸或盐酸。

6.如权利要求 1所述的药物组合物，其中，催吐剂包含吐根碱，其含量为 0.2 mg至 100mg，安眠药、镇静剂为 0.02 mg至 250 mg，该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

7.如权利要求 1所述的药物组合物，其中，催吐剂包含吐根酚碱，含量为 0.2 mg至 300mg，安眠药、镇静剂为 0.02 mg至 250 mg, 该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

8 J口权利要求 4所述的药物组合物，其中，催吐剂包含吐根碱，含量为 0.2 mg至 100mg，农药或腐蚀性化学药品为 0.02 mg至 500 mg, 该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

9. 口权利要求 4所述的药物组合物，其中，催吐剂包含吐根臉碱，含量为 0.2 mg至 300mg, 农药或腐蚀性化学药品为 0.02 mg至 500 mg, 该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

10.如权利要求 3所述的药物组合物，其中催吐剂包含吐根碱，含量为 0.25 mg至 42mg, 美服培酮的含量为 0.25 mg至 150 mg, 该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

11.如权利要求 3所述的药物组合物，其中催吐剂包含吐根酚碱，含量为 0.25 mg至 126mg，美服培酮的含量为 0.25 mg至 150 mg, 该组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

12.如权利要求 10所述的药物组合物,. 其中吐根碱的含量为 1.05 mg 至 37.8 mg, 美服培酮的含量为 5 mg至 100 mg。

13.如权利要求 11所述的药物组合物，其中吐根纷碱的含量为 1.05 mg 至 114 mg , 美服培酮的含量为 5 mg至 100 mg。

14.如权利要求 12所述的药物组合物，其中吐根减的含量为 2.1 mg至 29.4 mg, 美服培酮的含量为 5 mg至 100 mg。

15.如权利要求 14所述的药物组合物，其中吐根碱的含量为 4.2 mg至 21 mg, 美良培酮的含量为 10 mg至 100 mg。

16.如权利要求 1所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为液体剂型、贴剂、锭剂、片剂、胶嚢、緩释锭剂或緩释胶嚢。

17.—种可提高用药安全的药物组合物的制备方法，包括将有效量的权利要求 1所述的催吐剂和选自安眠药、镇静剂、避孕药的主成分制成锭剂，以及包衣，所述包衣可选自抗酸性包衣、立即释放包衣、緩释包衣或其组合的方法。

18.如权利要求 17所述的药物组合物的制备方法，其中包括采用微晶纤维素和 p分淀粉羟乙酸钠先与主成分混合，然后添加聚维酮，整粒，再加入淀粉齊乙酸钠和硬脂酸镁，混合后打锭成为锭剂核心 , 该锭剂核心先包覆底衣，将催吐剂和包括 PEG、 Ti0₂的成分搅拌成为膜衣溶液，再将已包覆底衣的锭剂核心置入膜衣溶液完成二次包衣。

19.一种可提高用药安全的药物组合物的制备方法，其为将有效量的权利要求 1的催吐剂和选自安眠药、镇静剂、避孕药的主成分制备成胶嚢，包括先将主成分包覆成小圓粒核心，再进行第二层抗酸性底衣包衣，然后将催吐剂释放于膜衣中并包覆于小圓粒核心后，将该小圆粒置入胶嚢充填机中进行胶囊充填。