WO2005089871A1 - Utilisation d’un compose antagoniste d’au moins un recepteur choisi dans le groupe comprenant les recepteurs beta-adrenergiques, le recepteur at1, 5-ht5 et de la galanine, pour la preparation d’une composition pharmaceutique destinee a traiter la rosacee - Google Patents

Utilisation d’un compose antagoniste d’au moins un recepteur choisi dans le groupe comprenant les recepteurs beta-adrenergiques, le recepteur at1, 5-ht5 et de la galanine, pour la preparation d’une composition pharmaceutique destinee a traiter la rosacee Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the field of rosacea treatment.
  • the invention aims to provide new pharmaceutical compositions, more particularly dermatological compositions, useful for the treatment of rosacea and comprising, as active agent, an antagonist compound of at least one receptor chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanin receptor.
  • Rosacea is a common chronic and progressive inflammatory dermatosis linked to5 vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by flushing of the face or flushing, facial erythema, papules, pustules, and telangiectasia. In severe cases, especially in men, the soft tissue in the nose can swell and produce a bulbous swelling called rhinophyma. Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in people fair complexion. It affects more particularly women, although this condition is generally more severe in men. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • Rosacea was originally called "acne rosacea” because its papules (slight raised skin) and inflammatory pustules (scabs of pus) are very similar to those of acne vulgaris. Unlike acne vulgaris, 0 the petiology of which is based on both abnormal keratinization, increased sebum production and bacterial inflammation, inflammation of rosacea is vascular in nature and poorly understood. This facial vascular anomaly results in permanent edema of the dermis which could accompany increased colonization by Demodex folliculorum, a mite which is usually found in the follicles of the face.
  • Demodex folliculorum has an etiological role in rosacea (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol. 26, pages 590-593). It seems that Demodex folliculorum causes or worsens inflammatory reactions, resulting in papules and pustules, by blocking the pilosebaceous follicles of the face (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552 ).
  • rosacea The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity) and emotional factors (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even infection with Helicobacter pilori.
  • Rosacea develops in 4 stages, but passing through all stages is not compulsory: - stage 1 of vascular relaxations (around 20 years). Patients have sudden onset of paroxysmal redness of the face and neck, with a feeling of warmth, but without systemic signs. After the attacks, the skin of the face becomes normal again. These "flushes” are triggered by changes in temperature (sometimes leading to thermophobia), the absorption of hot drinks or alcohol. - stage 2 erythematato-telangiectatic (around 30 years). The malar areas are diffusely red. We observe dilated capillaries constituting the classic rosacea. Unlike stage 1, the redness is permanent. In addition to the cheeks, the chin and the middle part of the forehead can be affected.
  • stage 3 of papulo-pustules (around 40 years).
  • erythema develop papules and pustules a few millimeters in diameter, without associated comedones.
  • This dermatosis can be very widespread, sometimes on the glabrous part of the scalp in men, but respects the periphery of the goat and the eyes.
  • Patients complain of sensitive skin, with subjective intolerance to most oily topicals and cosmetics.
  • - stage 4 of rhinophyma (around 50 years or later). This late phase mainly affects men, unlike the other stages.
  • the nose is enlarged, diffusely red and the follicular orifices are dilated.
  • the skin gradually thickens.
  • Minor forms of rosacea can be treated with active ingredients such as anti-seborrheics and anti-infectives, for example benzoyl peroxide, retinoic acid, metronidazole.
  • active ingredients such as anti-seborrheics and anti-infectives, for example benzoyl peroxide, retinoic acid, metronidazole.
  • Metronidazole, or (methyl-2-nitro-5-imidazolyl) -2- ethanol is known in the prior art for its antibacterial, antiparasitic and antiprotozoal properties. It exerts a selective toxicity with respect to anaerobic microorganisms as well as hypoxic cells. At the level of the latter, metronidazole is reduced to derivatives capable of altering the DNA structure of these cells.
  • the work of the Applicant has made it possible to demonstrate the usefulness of the receptor antagonist compounds chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor and the galanin in the treatment of rosacea.
  • Beta-adrenergic receptors are involved in the regulation of various physiological functions, such as metabolic activity, cardiac activity, respiration, central nervous system activity, blood pressure and vascular tone.
  • the 5-HT2 receptors the 5-HT5 receptors belong to the family of serotonin (5-HT) receptors. All of the 5-HT receptors are coupled to G proteins, except 5-HT3 which is an ion channel. Activation of 5-HT2 receptors stimulates the activity of phospholipase C.
  • the transduction system of 5-HT5 receptors is positively associated with adenylate cyclase.
  • the AT1 receptor is involved in the regulation of vasoconstriction by angiotensin II.
  • angiotensin II increases the tone of the subcutaneous arteries.
  • Galanine is a peptide of 29 amino acids found in the central nervous system. According to certain studies, galanine has a role in the modulation of the cutaneous vascular reaction and in inflammation (Pincelli, 1990, Br J Dermatol, vol. 122, pages 745-750).
  • the work of the Applicant has made it possible to demonstrate the involvement of beta-adrenergic receptor antagonists, of the AT1 receptor, of the 5-HT2 receptor, of the 5-HT5 receptor, and of the galanin receptor in the treatment of rosacea .
  • This activity has been demonstrated by the use of metronidazole which results in an interaction with beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanin receptor. More specifically, it has been found that the use of metronidazole inhibits the binding of natural ligands to these receptors.
  • the invention aims to offer a new method of treating rosacea consisting in administering to a subject suffering from rosacea an effective amount of an antagonist compound of at least one receptor chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors , the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanin receptor.
  • the invention relates more particularly to the use of an antagonist compound of at least one receptor chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor , and the galanin receptor, for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of rosacea.
  • the invention also relates to the use of a compound antagonist of two receptors chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanine, for the preparation of a pharmaceutical composition defined as above.
  • the invention also relates to the use of a compound antagonist of three receptors chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanine for the preparation of a pharmaceutical composition defined as above.
  • the invention also relates to the use of an antagonist compound of four receptors chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanine for the preparation of a pharmaceutical composition defined as above.
  • the invention also relates to the use of an antagonist compound of five receptors chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanine for the preparation of a pharmaceutical composition defined as previously.
  • antagonist compound is meant according to the present invention, any molecule which inhibits the binding of at least one agonist or a natural ligand to its receptor.
  • beta-adrenergic receptor antagonist compounds By way of nonlimiting examples of beta-adrenergic receptor antagonist compounds, mention may be made of metropobol, esmolol, acebutolol, timolol, pindolol and labetolol.
  • composition which is the subject of the present invention is a dermatological composition, for topical administration on the skin.
  • rosacea treatment is understood to mean, according to the present invention, the treatment and / or prevention of rosacea, in one or more of the stages described above.
  • the composition is intended for the treatment of the first stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the second stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the third stage of rosacea.
  • the composition is intended for the treatment of the fourth stage of rosacea.
  • the composition contains 0.0001 to 20% by weight, preferably from 0.1 to 2%, and more preferentially of the order of 0.75 to 1% of an antagonist such as defined above.
  • the present invention relates, in addition to the use of an antagonist as defined above, the use of derivatives thereof.
  • derivatives means compounds which are distinguished from the antagonist as defined above by substitution, addition or deletion of one or more chemical groups.
  • compositions of the invention comprise, in addition to the antagonist as defined above, at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • antibiotics antibacterials, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antipruritics, keratolytics, antiseborrheics, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products.
  • the antagonist compound is not metronidazole.
  • the composition of the present invention also contains metronidazole.
  • the invention also relates to a method of identifying an antagonist compound of at least one receptor chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanin receptor: a) bringing the specific radiolabelled ligand into contact with the recombinant human protein of each receptor in a sample; b) bringing the radiolabelled specific ligand and the excess non-radiolabelled specific ligand into contact with the recombinant human protein of each receptor in another sample; c) Addition of the compound to be tested in the two samples; d) Measurement of radioactivity by counting the scintillation in the two samples; e) Calculation of the difference in radioactivity measured in the two samples; f) Selection of said compounds for which a reduction in radioactivity is obtained in step e) relative to the control value obtained with the receptors not brought into contact with the compound to be tested.
  • compositions of the invention may also comprise any additive usually used in the pharmaceutical, dermatological field, compatible with the antagonist as defined above. Mention may in particular be made of sequestrants, antioxidants, sun filters, preservatives, for example DL-alpha-tocopherol, fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or common acids, inorganic or organic, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as pallantoin, skin penetrating agents, gelling.
  • sequestrants for example DL-alpha-tocopherol
  • fillers electrolytes, humectants, dyes, bases or common acids, inorganic or organic, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as pallanto
  • additives can be present in the composition in an amount of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • sequestering agents examples include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), as well as its derivatives or its salts, dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid, or mixtures thereof.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • preservatives examples include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinylurea, parabens, or mixtures thereof.
  • humectants examples include glycerin and sorbitol.
  • compositions of the invention may contain one or more penetrating agents in preferential concentrations ranging from 0 to 20% and more preferably ranging from 0.6 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • penetrating agents use is preferably made, without this list being limiting, of compounds such as propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol, ethoxydiglycol.
  • compositions according to the invention may also contain one or more surfactants in preferential concentrations ranging from 0 to 10% and more preferably ranging from 0.1 to 2%.
  • compositions of the present invention may be in all the galenical forms normally used for topical application, in particular in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, of lotion-type dispersions, of aqueous, anhydrous or lipophilic gels, of emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of suspensions or emulsions of consistency soft, semi-liquid or solid of the cream, gel or ointment type or else micro-emulsions, micro-capsules, micro-particles or vesicular dispersions of ionic and / or non-ionic type.
  • the creams can be formulated from a mixture of mineral oil, or a mixture of beeswax and water which instantly emulsifies, in which the antagonist compound as defined above is added, dissolved in a small amount of oil such as almond oil.
  • the ointments can be formulated by mixing a solution of said antagonist in an oil such as almond oil in heated paraffin, then allowing the mixture to cool.
  • compositions according to the invention mention may be made of those comprising an active phase containing (expressed as a percentage by weight):
  • - 0 to 90% preferably 5 to 25%, especially 10 to 20%, of water; - 0 to 10%, preferably 0 to 2%, especially 0 to 0.5%, of surfactant;
  • aqueous phase comprising a gelling agent, and water.
  • the aqueous phase of a composition according to the invention in the form of an emulsion may comprise water, floral water such as blueberry water, or natural thermal or mineral water, for example chosen from Vittel water, Vichy basin water, Uriage water, Roche Posay water, Bourboule water, Enghien-les-Bains water, Saint Gervais-les-Bains, water from Néris- les-Bains, water from Allevard-les-Bains, water from Digne, water from Maizines, water from Neyrac-les-Bains, water from Lons-le-Saunier, Eaux Bonnes, water from Rochefort, water from Saint Christau, water from Fumades and water from Tercis-les-bains, water from Avène or Aix les Bains water.
  • Said aqueous phase may be present at a content of between 10 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 20 and 80% by weight.
  • gelling agents of the polyacrylamide family such as the Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Simulgel 600 by the company Seppic, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture such as, for example, that sold under the name Sepigel 305 by the company Seppic, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name of Aculyn 44 (polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)), the family of modified starches such as modified potato starch sold under the
  • the gelling agent as described above can be used at preferential concentrations ranging from 0.1 to 15% and, more preferably, ranging from 0.5 to 5%.
  • the gels can preferably be prepared by dispersing or dissolving the metronidaole in an appropriate ratio, in a gel of the carbomer, poloxamer or cellulosic type.
  • metronidazole as a receptor antagonist chosen from the group comprising beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5 receptor -HT5, and the galanin receptor.
  • Example 1 Measurement of the binding to beta-1 and beta-2 adrenergic receptors, AT1. 5-HT fi ⁇ . 5-HT ? A and galanine
  • beta-1 and beta-2 adrenergic receptor binding test was carried out according to the method described by Smith and Generaler 1999, Cardiovasc Drug Ther, vol. 13, pages 123-126.
  • the AT1 receptor binding test was carried out according to the method described by Bergsma et al, 1992, Biochem Biophys Res Comm, vol. 183, pages 989-995.
  • the 5-HT 5A receptor binding test was carried out according to the method described by Ress et al, 1994, FEBS Lett, vol. 355, pages 242-246.
  • the 5-HT 2A receptor binding test was carried out according to the method described by Bonhauss et al, 1995, Brit J Pharmacol, vol. 1155, pages 622-628.
  • the galanin receptor binding test was carried out according to the method described by Sullivanet al, 1997, Biochem Biophys Res Comm, vol. 233, pages 823-828.
  • the binding of metronidazole to each receptor was determined by competitive experiments.
  • the receptor a recombinant human protein, was incubated according to the times indicated in Table 1 below, with a single concentration of labeled specific ligand, in the presence of metronidazole at 10 ⁇ M. Bound radioactivity was measured by scintillation counting. Table 1
  • the specific binding of the ligand to the receptor is defined as the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled ligand.
  • Metronidazole therefore inhibits binding to beta-adrenergic receptors, the AT1 receptor, the 5-HT2 receptor, the 5-HT5 receptor, and the galanin receptor.

Abstract

L’invention se rapporte à l’utilisation d’un composé antagoniste d’au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1, le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine, pour la préparation d’une composition pharmaceutique destinée au traitement de la rosacée.

Description

UTILISATION D'UN COMPOSE ANTAGONISTE D'AU MOINS UN RECEPTEUR CHOISI DANS LE GROUPE COMPRENANT LES RECEPTEURS BETA-ADRENERGIQUES, LE RECEPTEUR ATl, 5-HT5 ET DE LA GALANINE, POUR LA PREPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A TRAITER LA ROSACEE
La présente invention concerne le domaine du traitement de la rosacée. L'invention vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, utiles pour le traitement de la rosacée et comprenant à titre d'agent0 actif un composé antagoniste d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à5 une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, rérythème facial, les papules, les pustules, et la télangiectasie. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.0 La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de5 rémission.
La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, 0 dont Pétiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. Il résulte de cette anomalie vasculaire faciale un oedème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien qu'on trouve habituellement 5 dans les follicules du visage. Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages 1159-1162; Sibenge et al. , 1992, J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593). Il semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551 ; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire : - stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensation de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visag e redevient normale. Ces « flushes » sont déclenchés par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d' alcool. - stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1 , la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés. - stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythtème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouc ie et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras. - stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle, l'acide rétinoïque, le métronidazole. Le métronidazole, ou (methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-2- ethanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. Il exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules.
Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'utilité des composés antagonistes des récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5- HT5 et le récepteur de la galanine dans le traitement la rosacée.
Les récepteurs bêta-adrenergiques sont impliqués dans la régulation de diverses fonctions physiologiques, telles que l'activité métabolique, l'activité cardiaque, la respiration, l'activité du système nerveux central, la pression sanguine et le tonus vasculaire.
Les récepteurs 5-HT2, les récepteurs 5-HT5 appartiennent à la famille des récepteurs de la sérotonine (5-HT). L'ensemble des récepteurs de la 5-HT sont couplés aux protéines G, sauf la 5-HT3 qui est un canal ionique. L'activation des récepteurs 5-HT2 stimule l'activité de la phospholipase C. Le système de transduction des récepteurs 5- HT5 est associé positivemnt à l'adenylate cyclase.
Le récepteur AT1 est impliqué dans la régulation de la vasoconstriction par l'angiotensine II. Chez l'homme, l'angiotensine II augmente le tonus des artères subcutanées.
La galanine est un peptide de 29 acides aminés présent dans le système nerveux central. Selon certains travaux, la galanine aurait un rôle dans la modulation de la réaction vasculaire cutanée et dans l'inflammation (Pincelli, 1990, Br J Dermatol, vol.122, pages 745-750).
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'implication des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, du récepteur AT1 , du récepteur 5- HT2, du récepteur 5-HT5, et du récepteur de la galanine dans le traitement de la rosacée. Cette activité a été démontrée par l'utilisation du métronidazole qui a pour conséquence une interaction avec les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine. De façon plus particulière, il a été constaté que l'utilisation du métronidazole inhibe la fixation des ligands naturels sur ces récepteurs.
Comme indiqué précédemment, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de traitement la rosacée consistant à administrer à un sujet atteint de rosacée une quantité efficace d'un composé antagoniste d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
En conséquence l'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation d'un composé antagoniste d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5- HT5, et le récepteur de la galanine, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la rosacée. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé antagoniste de deux récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine, pour la préparation d'une composition pharmaceutique définie telle que précédemment.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé antagoniste de trois récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine pour la préparation d'une composition pharmaceutique définie telle que précédemment.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé antagoniste de quatre récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1, le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine pour la préparation d'une composition pharmaceutique définie telle que précédemment.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé antagoniste de cinq récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine pour la préparation d'une composition pharmaceutique définie te\\e que précédemment.
Par composé antagoniste, on entend selon la présente invention, toute molécule qui inhibe la fixation d'au moins un agoniste ou un ligand naturel sur son récepteur.
A titre d'exemples non limitatifs de composés antagonistes des récepteurs bêta- adrénergiques, on peut citer le métropobol, l'esmolol, l'acebutolol, le timolol, le pindolol et le labetolol.
A titre d'exemples non limitatifs de composés antagonistes du récepteur AT1 , on peut citer le candesartan, le cilexil, le losartan, l'irbesartan, le telmisartan, le valsartan et féprosartan. A titre d'exemples non limitatifs de composés antagonistes des récepteurs 5-HT2 et 5- HT5, on peut citer le kétanserine, la trazodone, la risperidone.
Plus particulièrement, la composition objet de la présente invention est une composition dermatologique, pour administration topique sur la peau.
Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à l'un ou plusieurs des stades décrits précédemment.
Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
Suivant un quatrième mode de mise en œuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
Selon un mode préférentiel de mise en œuvre, la composition contient 0,0001 à 20% en poids, de préférence de 0,1 à 2%, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1% d'un antagoniste tel que défini précédemment.
Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation d'un antagoniste tel que défini précédemment, l'utilisation de dérivés de celui-ci. On entend par dérivés des composés qui se distinguent de l'antagoniste tel que défini précédemment par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent outre l'antagoniste tel que défini précédemment au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthesiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
Selon un mode particulier de mise en œuvre de l'invention, le composé antagoniste n'est pas le métronidazole. Selon un autre mode particulier de mise en œuvre de l'invention, la composition de la présente invention contient en outre du métronidazole.
L'invention se rapporte également à un procédé d'identification d'un composé antagoniste d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine : a) Mise en contact du ligand spécifique radiomarqué avec la protéine humaine recombinante de chaque récepteur dans un échantillon ; b) Mise en contact du ligand spécifique radiomarqué et du ligand spécifique non radiomarqué en excès avec la protéine humaine recombinante de chaque récepteur dans un autre échantillon ; c) Ajout du composé à tester dans les deux échantillons ; d) Mesure de la radioactivité par comptage de la scintillation dans les deux échantillons ; e) Calcul de la différence de la radioactivité mesurée dans les deux échantillons ; f) Sélection desdits composés pour lesquels une diminution de \a radioactivité est obtenue à l'étape e) par rapport à la valeur contrôle obtenue avec les récepteurs non mis en contact avec le composé à tester.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec l'antagoniste tel que défini précédemment. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha- tocophérol, des charges, des electrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que Pallantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle, que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracetique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,6 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 %.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi- liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne le composé antagoniste tel que défini précédemment, dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande. Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution dudit antagoniste dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange.
A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) :
- 0 à 90 %, préférentiellement 5 à 25 %, notamment 10 à 20 %, d'eau ; - 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif;
- 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ;
- 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,1 à 2 %, dudit antagoniste ; et une phase aqueuse comprenant un gélifiant, et de l'eau.
La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris- les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges.
Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %. Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidaole dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci- après concernant l'activité du métronidazole comme antagoniste des récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
Exemple 1 - Mesure de la liaison aux récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques, AT1. 5-HTfiΛ. 5-HT?A et galanine
1) Protocole :
Le test de liaison aux récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques a été réalise suivant la méthode décrite par Smith et Teiler 1999, Cardiovasc Drug Ther, vol.13, pages 123- 126.
Le test de liaison au récepteur AT1 a été réalisé suivant la méthode décrite par Bergsma et al, 1992, Biochem Biophys Res Comm, vol.183, pages 989-995. Le test de liaison au récepteur 5-HT5A a été réalisé suivant la méthode décrite par Ress et al, 1994, FEBS Lett, vol.355, pages 242-246. Le test de liaison au récepteur 5-HT2A a été réalisé suivant la méthode décrite par Bonhauss et al, 1995, Brit J Pharmacol, vol.1155, pages 622-628. Le test de liaison au récepteur de la galanine a été réalisé suivant la méthode décrite par Sullivanet al, 1997, Biochem Biophys Res Comm, vol.233, pages 823-828.
2) Conditions expérimentales :
La liaison de métronidazole sur chaque récepteur a été déterminée par des expériences de compétition. Le récepteur, protéine humaine recombinante, a été incubé selon des temps indiqués dans le tableau 1 ci-dessous, avec une simple concentration de ligand spécifique marqué, en présence du métronidazole à 10 μM. La radioactivité liée a été mesurée par comptage de la scintillation. Tableau 1
Figure imgf000012_0001
3) Analyse et expression des résultats : La liaison spécifique du ligand au récepteur est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué.
Les résultats sont rapportés dans le tableau 2 ci-dessous, exprimés en pourcentage de liaison spécifique contrôle et en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique contrôle obtenue en présence du métronidazole.
Figure imgf000013_0001
Le métronidazole inhibe donc la liaison aux récepteurs bêta-adrénergiques, au récepteur AT1 , au récepteur 5-HT2, au récepteur 5-HT5, et au récepteur de la galanine.

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation d'un composé antagoniste d'au moins un récepteur choisi dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine, à l'exception du métronidazole, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
2) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé est un antagoniste de deux récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1, le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
3) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé est un antagoniste de trois récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta- adrénergiques, le récepteur AT1, le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
4) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé est un antagoniste de quatre récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta-adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
5) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé est un antagoniste de cinq récepteurs choisis dans le groupe comprenant les récepteurs bêta- adrénergiques, le récepteur AT1 , le récepteur 5-HT2, le récepteur 5-HT5, et le récepteur de la galanine.
6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit composé est au moins un antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques et en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant le metropobol, l'esmolol, l'acebutolol, le timolol, le pindolol et le labetolol.
7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit composé est au moins un antagoniste du récepteur AT1 et en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant le candesartan, le cilexil, le losartan, l'irbesartan, le telmisartan, le valsartan et Péprosartan.
8) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit composé est au moins un antagoniste des récepteurs 5-HT2 et 5-HT5 et en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant d'un composé choisi dans le groupe comprenant le kétanserin, la trazodone, la riperidone.
9) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est une composition dermatologique pour application topique.
10) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement d'au moins un stade de la rosacée.
11) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
12) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
13) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
14) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
15) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que ladite composition contient de 0,0001 à 20% en poids, de préférence de 0,1 à 2%, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1 % en poids dudit antagoniste.
16) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que ladite composition contient en outre un autre agent actif choisi dans le groupe des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthesiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
17) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que la composition contient un additif choisi dans le groupe des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des electrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci.
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