WO2006032759A1 - Utilisation du metronidazole en combinaison avec de l'acide azelaique pour le traitement de la rosacee - Google Patents

Utilisation du metronidazole en combinaison avec de l'acide azelaique pour le traitement de la rosacee Download PDF

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WO2006032759A1
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metronidazole
azelaic acid
rosacea
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William Pilgrim
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Galderma Research & Development
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of rosacea and, more particularly, to the inflammatory component of this condition. It further relates to the use of such a composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rosacea.
  • Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It mainly affects the party
  • Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair-skinned people. It affects women in particular, although this condition is usually
  • Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • rosacea The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity), emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or infection with Helicobacter pillori.
  • Rosacea evolves in 4 stages, but passage through all stages is not obligatory:
  • stage 2 erythemato-telangiectatic (around 30 years).
  • the malar areas are diffusely red.
  • stage 1 the redness is permanent.
  • the cheeks the chin and the middle part of the forehead can be affected.
  • s ⁇ tade ⁇ 3 papulo-pustules (around 40 years).
  • On a "background of erythema develop papules and pustules a few millimeters in diameter, without associated comedones.
  • This skin disease can be extensive, sometimes to the bald part of the scalp in men, but from the area around the Patients complain of sensitive skin, with subjective intolerance to most topical and oily cosmetics.
  • stage 4 of rhinophyma (around 50 years or later). This late phase mainly affects men, unlike other stages.
  • the nose is enlarged, diffusely red and the follicular orifices are dilated.
  • the skin gradually thickens.
  • rosacea can be treated with active agents such as antiseborrhoeic agents and anti-infectives, for example benzoyl peroxide or retinoic acid.
  • active agents such as antiseborrhoeic agents and anti-infectives, for example benzoyl peroxide or retinoic acid.
  • active agents such as antiseborrhoeic agents and anti-infectives, for example benzoyl peroxide or retinoic acid.
  • active agents such as antiseborrhoeic agents and anti-infectives, for example benzoyl peroxide or retinoic acid.
  • benzoyl peroxide or retinoic acid for example benzoyl peroxide or retinoic acid.
  • these treatments have unpleasant side effects for the patient, such as irritation or intolerance phenomena.
  • therapies against this condition we are still looking for an effective treatment and without risk for the patient.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention comprise at least two active ingredients: metroni
  • Metronidazole or (2-methyl-5-nitroimidazolyl) ethanol, is known in the prior art for its antibacterial, antiparasitic and antiprotozoal properties. It has a selective toxicity towards anaerobic microorganisms as well as hypoxic cells. ⁇ ⁇ u. level of these """derhTées, metronidazole is reduced to derivatives capable of altering DNA structure of these cells.
  • the Applicant has recently demonstrated the interesting properties of metronidazole on cutaneous inflammation and, more particularly, on the inflammatory component in rosacea.
  • Azelaic acid or 1,7-heptanedicarboxylic acid, is known in the prior art for its antibacterial and comedolytic properties.
  • azelaic acid has a different bacteriolytic activity than metronidazole.
  • the patent application WO2003 / 061766 suggested topical compositions containing active ingredients used alone or in combination with a mixture of ethyllinoleic and triethylcitric acids.
  • Metronidazole and azelaic acid are cited among a list of active agents that can be used in said pharmaceutical composition. However, no embodiment discloses a composition comprising
  • a problem to be solved by the invention is to provide a pharmaceutical composition comprising metronidazole and azelaic acid, which shows improved efficacy in the treatment of rosacea as well as the use of a such a composition for the preparation of a medicament.
  • the solution of the invention to this problem arises from the fact that the Applicant has discovered that, surprisingly, the combination of metronidazole with azelaic acid, in suitable concentrations, makes it possible to obtain a synergistic effect in the treatment. skin inflammation and, in particular, the inflammatory component in rosacea.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of rosacea comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, at least metronidazole or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and azelaic acid or one of its derivatives pharmaceutically acceptable, at concentrations such that a synergistic effect between metronidazole and azelaic acid is observable.
  • concentration of metronidazole is equal to 0.75% by weight of the total weight of the composition
  • the concentration of azelaic acid is less than 10% by weight of the total weight of the composition.
  • the invention relates to the use of a composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rosacea.
  • Metronidazole and azelaic acid are present in the composition according to the invention in concentrations such that they act in synergy to confer on the composition a therapeutic effect greater than the theoretical effect obtained by adding together the effects obtained by each of the two assets taken separately.
  • metronidazole is used at concentrations between 0.001 and 20% by weight relative to the total weight of the composition and, more preferably, between 0.1 and 2%, in particular 0.75%, 1%, 1.5% or 2%.
  • the concentration of azelaic acid used is less than 10% by weight of the total weight of the composition. It is preferably between 0.5 and 8% by weight of this total weight and, more preferably, between 1 and 7% by weight%, in particular 2%, 3%, 6% or 7%.
  • azelaic acid less than 10% by weight, combined in the same composition with 0.75% by weight of metronidazole, have an efficiency close to one combination of azelaic acid, at a concentration equal to 20% by weight, with 0.75% by weight of metronidazole.
  • composition which is the subject of the present invention is a dermatological composition, for topical administration to the skin.
  • composition which contains a combination of metronidazole and azelaic acid at concentrations such that a synergistic effect between metronidazole and azelaic acid is substantially more effective than a composition comprising metronidazole alone or azelaic acid alone,
  • the use of a combination of azelaic acid and metronidazole makes it possible to shorten the treatment period, the composition which contains a mixture of metronidazole and azelaic acid for topical application, makes it possible to use a lower dose of azelaic acid or even metronidazole, and thus to reduce the side effects related, on the one hand, to metronidazole and on the other hand, azelaic acid.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it shows a synergistic effect between metronidazole and azelaic acid in the treatment of disorders of the cutaneous vasculature caused by rosacea.
  • Treatment of the disorders of the cutaneous vascularization means according to the present invention, the treatment and / or the prevention of such disorder.
  • treatment of rosacea is meant according to the present invention, the treatment and / or prevention of rosacea, at one or more of the stages described above.
  • the use of the composition is intended for the treatment of the first stage of rosacea.
  • the use of the composition is intended for the treatment of the second stage of rosacea.
  • the use of the composition is intended for the treatment of the third stage of rosacea.
  • the use of the composition is intended for the treatment of the fourth stage of rosacea.
  • the composition contains 0.001 to 20% by weight of metronidazole and 0.5 to 8% by weight of azelaic acid, preferably from 0.1 to 2% by weight of metronidazole and 1 to 7% by weight of azelaic acid expressed as percentage by weight relative to the total weight of the ⁇ " ⁇ ⁇ ccJmp3s ⁇ îon in particular, the composition contains 0.75%, 1%, 1.5% or 2% by weight of metronidazole and 2%, 3%, 6% or 7% by weight of azelaic acid expressed as a percentage by weight relative to the total weight of the composition, and the present invention relates, in addition to the use of metronidazole and the acid azelaic, the use of derivatives thereof.
  • Derivatives are compounds which are distinguished from metronidazole and azelaic acid, by substitution, addition or deletion of one or more chemical groups and having substantially the same activity as well. that their salts with an acid or a phar base Mac
  • compositions of the invention comprise, in addition to metronidazole and azelaic acid, at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • agents include antibiotics, antibacterials, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antiprurigines, keratolytics, antiseborrhoeic agents, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products or a mixture thereof.
  • the compositions of the invention may further comprise any additive usually used in the pharmaceutical, dermatological, compatible with metronidazole and azelaic acid.
  • these optional additional compounds, and / or their amount such that the advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially impaired.
  • additives can be present in the composition in a proportion of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • sequestering agents examples include ethylenediamine tetracetic acid (EDTA), as well as its derivatives or salts, dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid, or mixtures thereof.
  • EDTA ethylenediamine tetracetic acid
  • preservatives examples include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinyl urea, parabens, or mixtures thereof.
  • humectants examples include glycerin and sorbitol.
  • compositions of the invention are capable of containing one or more propenetrating agents in preferential concentrations ranging from 0 to 20% and more preferably ranging from 0.6 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • propenetrating agents it is preferable to use, without this list being limiting, compounds such as propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol and ethoxydiglycol.
  • compositions according to the invention are advantageousously, the compositions according to the invention.
  • compositions of the present invention may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily solutions, lotion-type dispersions, aqueous, anhydrous or lipophilic gels, liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency cream type, gel or ointment or micro-emulsions, microcapsules, microparticles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.
  • the creams can be formulated from a mixture of mineral oil, or a mixture of beeswax and water which emulsifies instantly, in which metronidazole is added, dissolved in a small amount of oil such as almond oil.
  • the creams can be formulated from a mixture of mineral oil, or a mixture of beeswax and water which emulsifies instantly, in which metronidazole and the acid are added.
  • azelaic dissolved in a small amount of oil such as almond oil.
  • the lotions can be prepared by dissolving metronidazole and azelaic acid in a high molecular weight alcohol, such as polyethylene glycol.
  • a high molecular weight alcohol such as polyethylene glycol.
  • the ointments can be formulated by mixing a solution of metronidazole and azelaic acid in a hui-the-fee ⁇ e-that-t'î ⁇ u ⁇ ⁇ ⁇ e ⁇ d ⁇ 'amand ⁇ T ⁇ in heated paraffin, and then letting cool The mixture.
  • the gels can be prepared preferably by dispersing or dissolving metronidazole and azelaic acid in a suitable ratio in a carbomer, poloxamer or cellulosic type gel.
  • compositions according to the invention mention may be made of those comprising an active phase containing (expressed as a percentage by weight):
  • metronidazole 0.001 to 20%, preferably 0.1 to 2%, of metronidazole;
  • azelaic acid 0.5 to 8%, preferably 1 to 7% of azelaic acid; and an aqueous phase comprising a gelling agent and water.
  • the aqueous phase of a composition according to the invention in the form of an emulsion may comprise water, a floral water such as cornflower water, or a natural thermal or mineral water, for example chosen from the water of Vittel, the waters of the Vichy basin, the water of Uriage, the water of the Roche Posay, the water of the Bourboule, the water of Enghien-les-Bains, the water of Saint Gervais-les-Bains, the water of Néris-les-Bains, the water Allevard-les-Bains, the water of Digne, the water of Maizines, the water of Neyrac-les-Bains, the water of Lons-le-Saunier, the Eaux Bonnes, the water of Rochefort, the water of Saint Christau, the water of the Fumades and the water of Tercis-les-bains f the water of Avène or the water of Aix les Bains.
  • a floral water such as cornflower water
  • a natural thermal or mineral water for example chosen from the
  • Said aqueous phase may be present in a content of between 10 and 90% by weight relative to the total weight of the composition, preferably in the range 20% by weight, by way of non-limiting examples, mention may be made of gelling agents of the polyacrylamide family, such as the Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Simulgel TM 600 by the company Seppic TM, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture, for example that sold under the name Sepigel 305 TM by the company Seppic TM, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name Aculyn 44 TM (polycondensate comprising at least as elements a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexyl
  • the preferred gelling agents are derived from the family of polyacrylamides such as Simulgel 600 TM or Sepigel 305 TM or mixtures thereof.
  • the gelling agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0.1 to 15% and, more preferably, from 0.5 to 5%.
  • Gels can be prepared preferably by dispersing or dissolving metronidazole in a appropriate ratio in a carbomer, poloxamer or cellulosic type gel.
  • Carbopol 980 (GOODRICH) 0, 6 g
  • Polyethylene glycol 400 2 g Methyl glucose sesquistearate 5g polyoxyethylenated to 20 moles EO
  • Carbomer 940 0.1 g Water ⁇ __ -qsp 100 -g-

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée et l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée. L'invention se caractérise en ce que la composition comporte au moins du métronidazole et de l'acide azélaïque à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métrodinazole et l'acide azélaïque soit observable. Ladite composition a une concentration en acide azélaique inférieure à 10 % en poids du poids total de la composition. L'invention s'applique en particulier au traitement de la composante inflammatoire dans la rosacée.

Description

UTILISATION DU METRONIDAZOLE EN COMBINAISON AVEC DE L ' ACIDE AZELAIQUE POUR LE
TRAITEMENT DE LA ROSACEE
La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée et, plus particulièrement, de la composante inflammatoire de cette affection. Elle concerne en outre l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné aûftraitement de la rosacée.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie
10 centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules et une télangiectasie. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux
15 appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement
20 plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de
25 la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la production de sébum et une
30 inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. Il résulte de cette anomalie vasculaire faciale un œdème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien que l'on trouve habituellement dans les follicules du visage.
Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle étiologique dans la rosacée (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol.37, pages 421-425 ; Purcell et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vol.15, pages
1~Ï~5~9^1T62—;—SÏBëhge et~âl7; 19"9~2,~~~~J Am Acad Dermatol, vol.26, pages 590-593) . Il semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol.25, pages 550-552) . Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551 ; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208) .
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) , émotionnels (stress) , alimentaires (alcool, épices) , hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n' est pas obligatoire :
- stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans) . Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensations de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale. Ces poussées soudaines sont déclenchées par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie) , l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool.
- stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans) . Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les joues, le menton et la partie médiane du front peuvent être touchés. s~tade~3 des papulo-pustules (vers 40 ans) . Sur un" fond d'érythème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à la plupart des topiques et des cosmétiques gras.
- stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard) . Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit progressivement.
Certes, les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti- séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. En définitive, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent au moins deux principes actifs : le métronidazole et l'acide azélaïque.
Le métronidazole, ou (methyl-2 nitro-5 imidazolyl) -2 éthanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. Il exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. ~Αu. niveau de ces" ""derhTères, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules.
La Demanderesse a récemment mis en évidence les propriétés intéressantes du métronidazole sur l'inflammation cutanée et, plus particulièrement, sur la composante inflammatoire dans la rosacée.
L'acide azélaïque, ou acide 1,7- heptanedicarboxylique, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactériennes et comédolytiques.
Largement reconnu comme un anti-acnéique de référence (produit Skinoren (TM) à base de 20% d'acide azélaique, commercialisé par Schering (TM) ) , il a également été décrit dans l'art antérieur comme ayant des propriétés pharmacologiques pour le traitement de la rosacée (CARMICHAEL A.J., ROBINSON L. et al. - Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J.Dermatol Treatm 4, suppl. 1 : S19-S22, 1993.) .
En agissant notamment comme un inhibiteur des oxydoréductases mitochondriales (G Ital Dermatol Venereol 1989 Oct ; 124 (10) : 455-63, Passi S ; Picardo M ; De Luca C ; Nazzaro-Porro M) , et comme un inhibiteur de la 5-alpha réductase (British Journal of Dermatology, 1988 Nov, 119(5) : 627-32., Stamatiadis, D ; Bulteau-Portois, MC ; Mowszowicz, I.), l'acide azélaïque possède une activité bactériolytique différente du métronidazole. Récemment, la demande de brevet WO2003/061766 suggérait des compositions topigues contenant des principes actifs utilisés seuls ou en combinaison avec un mélange d'acides éthyllinoléique et triéthylcitrique.
Le métronidazole et l'acide azélaïque sont cités parmi une liste d' actifs pouvant être utilisés dans ladite composition pharmaceutique. Cependant, aucun mode de réalisation ne divulgue une composition comprenant du
"metroniciazole ëiT"dë~ ICâcïcTë" âTzeflaïque, en particulier, pour le traitement de la rosacée.
Plus récemment encore, la demande internationale WO2004/022046 divulgue une composition comprenant du métronidazole et de l'acide azélaique pour le traitement de la rosacée. Dans l'unique exemple de cette demande, les concentrations en principes actifs utilisés (acide azélaïque 20% et métronidazole 0,75%) sont identiques aux concentrations retrouvées dans les produits pharmaceutiques correspondants actuellement sur le marché
(Skinoren (TM) 20% et Rozex (TM) 0,75%) . Toutefois, à de telles concentrations, il n'est pas noté que l'association du métronidazole avec l'acide azélaïque présente un effet synergique. Par ailleurs, la forte teneur en acide azélaïque dans la composition est susceptible d'être à l'origine des effets secondaires suivants : irritations, démangeaisons ou rougeurs locales, voire troubles digestifs tels que la nausée, des vomissements, une perte d'appétit ou des douleurs abdominales .
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser une composition pharmaceutique comprenant du métronidazole et de l'acide azélaïque, qui montre une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament. La solution de l'invention à ce problème posé découle du fait que la demanderesse a découvert que, de manière surprenante, l'association du métronidazole avec l'acide azélaïque, dans des concentrations adéquates, permet d' obtenir un effet synergique dans le traitement d'une inflammation cutanée et, en particulier, de la composante inflammatoire dans la rosacée.
Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacée comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable au moins du métronidazole ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable et de l'acide azélaïque ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métronidazole et l'acide azélaïque soit observable. De préférence, la concentration en métronidazole est égale à 0,75% en poids du poids total de la composition, et la concentration de l'acide azélaïque est inférieure à 10% en poids du poids total de la composition.
En outre, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée.
L' invention, et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description de modes de réalisation non limitatifs qui suivent.
Le métronidazole et l'acide azélaïque sont présents, dans la composition selon l'invention, dans des concentrations telles qu'ils agissent en synergie pour conférer à la composition un effet thérapeutique supérieur à l'effet théorique obtenu en additionnant les effets obtenus par chacun des deux actifs pris séparément.
Dans les compositions selon l'invention, le métronidazole est utilisé à des concentrations comprises entre 0,001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition et, plus préférentiellement, entre 0,1 et 2%, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
En pratique, la concentration en acide azélaïque utilisée est inférieure à 10% en poids du poids total de la composition. Elle est préférentiellement comprise entre 0,5 et 8% en poids de ce poids total et, plus préférentiellement, entre 1 et 7% en poids%, en particulier 2%, 3%, 6% ou 7%.
La demanderesse a ainsi mis en évidence que, de manière surprenante, des doses faibles d'acide azélaïque, inférieures à 10% en poids, associées dans une même composition à 0,75% en poids de métronidazole, ont une efficacité voisine d'une association d'acide azélaïque, à une concentration égale à 20% en poids, avec 0,75% en poids de métronidazole.
La composition objet de la présente invention est une composition dermatologique, pour administration topique sur la peau.
Elle offre les avantages suivants, par rapport à l'art antérieur, dans le cas de traitement d'affections cutanées :
- la composition qui contient une association de métronidazole et d'acide azélaïque à des concentrations telles qu'un effet synergique entre le métronidazole et l'acide azélaïque, est sensiblement plus efficace qu'une composition comprenant du métronidazole seul ou de l'acide azélaïque seul,
- l'utilisation d'une association d'acide azélaïque et de métronidazole permet de raccourcir la période de traitement, la composition qui contient un mélange de métronidazole et d'acide azélaïque en application topique, permet d'utiliser une dose plus faible d'acide azélaïque voire de métronidazole, et de diminuer ainsi les effets secondaires liés, d'une part, au métronidazole et, d'autre part, à l'acide azélaïque.
- l'utilisation d'une association de métronidazole et d'acide azélaïque diminue notamment les effets secondaires d"'"i"rrl"tâirion de T' acide azêTâ~ïquë"~sur une peau sensible telle que la peau atteinte, en outre, de psoriasis, augmentant ainsi la tolérance du traitement au métronidazole.
La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle montre un effet synergique entre le métronidazole et l'acide azélaïque dans le traitement des désordres de la vascularisation cutanée engendrés par la rosacée.
Par traitement des désordres de la vascularisation cutanée on entend, selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention d'un tel désordre.
Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à un ou plusieurs des stades décrits précédemment.
Suivant un premier mode de mise en œuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en œuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en œuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée. Suivant un quatrième mode de mise en œuvre de l'invention, l'utilisation de la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
Suivant un mode préférentiel de mise en œuvre, la composition contient 0,001 à 20% en poids de métronidazole et 0,5 à 8% en poids d'acide azélaïque, de préférence de 0,1 à 2% en poids de métronidazole et 1 à 7% en poids d'acide azélaïque exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de lâ^"ccJmp3sïΕîon~^ en particulier, la composition contient 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% en poids de métronidazole et 2%, 3%, 6% ou 7% en poids d'acide azélaïque exprimés en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition. Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation du métronidazole et de l'acide azélaïque, l'utilisation de dérivés de ces derniers. On entend par dérivés, des composés qui se distinguent du métronidazole et de l'acide azélaïque, par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques et présentant sensiblement la même activité ainsi que leurs sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable .
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre le métronidazole et l'acide azélaïque, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs ou un mélange de ceux-ci. Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le métronidazole et l'acide azélaïque.
On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d"l"ac±<dH's~crsnels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention sont susceptibles de contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention
-Peu-v-e-n-t son-ten-i-r égaiement αrr~~σu plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 % en poids du poids total.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H) , ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
De préférence, les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne métronidazole, dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande.
De préférence, les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, dans lequel on additionne le métronidazole et l'acide azélaïque, dissout dans une petite quantité d'huile tel que l'huile d'amande.
De préférence, les lotions peuvent être préparées en dissolvant le métronidazole et l'acide azélaïque dans un alcool à masse moléculaire élevée, tel que le polyéthylène glycol.
Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution de métronidazole et d' acide azélaïque dans une—h-u-i-le—feeϋe—que—t'iτu±ï~e~d~' amandëT~dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange.
Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidazole et l'acide azélaïque dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique. A titre d' exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) :
- 0 à 10 %, préfèrentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif ; - 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ;
- 0,001 à 20% préférentiellement 0,1 à 2%, de métronidazole ;
0,5 à 8% préférentiellement 1 à 7% d'acide azélaïque ; et une phase aqueuse comprenant un gélifiant et de l' eau.
La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bainsf l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 _e_t__8_0__%—en_poi-ds-, A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel™ 600 par la société Seppic™, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305™ par la société Seppic™, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44™ (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis (4- cyclohexylisocyanate) (SMDI) , à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace™ ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600™ ou le Sepigel 305™ ou leurs mélanges.
Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %. Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le métronidazole dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés à illustrer diverses formulations concrètes conformes à l'invention.
-EXEMPLE—1-
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'un gel à usage topique.
Métronidazole 0,75 g
Acide azélaïque 2 g
Carbopol 980 (GOODRICH) 0, 6 g
Polyéthylène glycol 400 3 g
Hydroxyde de sodium qs pH 5 Conservateurs qs
Eau déminéralisée qsp 100 g
EXEMPLE 2
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'une crème à usage topique.
Métronidazole 0,75 g
Sesquistéarate de méthyl glucose 1 g
Alcool stéarylique 0,5 g
Huile de vaseline fluide 6 g
Polyéthylène glycol 400 2 g Sesquistéarate de méthyl glucose 5g polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE
Carbopol 981 (GOODRICH) 0,4 g
Glycérol 7 g
Acide azélaïque 6 g
Cyclométhicone 4 g
Hydroxyde de sodium qs pH 5
Conservateurs qs
Eau_dém±αéxal±sée qsp—:1-00—g~
EXEMPLE 3
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'une lotion à usage topique.
Metronidazole i g
Acide azélaïque 2 g Propylène glycol 30 g
Alcool 40 g
Eau qsp 100g
EXEMPLE 4
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'une crème à usage topique.
Metronidazole 1,5 g
Acide azélaïque 3 g
Méthylparaben 0,1 g
Propylparaben 0,1 g Lanoline 5 g
Huile de vaseline 4 g
Huile de sésame 4 g
Alcool cétylique 5 g Monostéarate de glycérol 2 g
Triéthanolamine i g
Propylène glycol 5 g
Carbomer 940 0,1 g Eau ^__ -qsp 100 -g—
EXEMPLE 5
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'un onguent à usage topique.
Métronidazole 2 g
Acide azélaique 5 g Monostéarate de glycérol 3 g Propylène glycol 12 g Petrolatum 82,9 g
Eau qsp 100 g
EXEMPLE 6
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'un gel à usage topique.
Métronidazole 0,75 g
Acide azélaique 3 g
Hydroxy propyl cellulose 1 g PPG-12-Buteth-16 2 g
Triéthanolamine 0,2 g
Propylène glycol 5 g
Alcool 45 g
Carbomer 940 0,2 g
Eau qsp 100 g
_EXEMPLE_7 "
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau à usage topique.
Métronidazole 1 g
Acide azélalque 3 g
Stéarate de glycérol 2 g
Polysorbate 60 1 g
Acide stéarique 1 , 4 g Triéthanolamine 0 , 7 g
Carbomer 0 , 4 g
Huile d'olive 12 g
Fraction liquide du beurre de kari ittéé 1 122 g g
Octyldodécanol 6 g Isononanoate d' isononyle 10 g
Antioxydant o, 05 g
Parfum 0 , 5 g
Conservateur 0 , 3 g
Eau qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, une association synergique d'au moins :
(i) un composé choisi parmi le métronidazole, ses dérivés et ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et
(ii) un composé choig_i_jθçLrmi_JLLa-G-UIe—axé-l-a-l-qu-e-?—s-e-s- dérivés, et ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la rosacée, ladite composition ayant une concentration en acide azélaïque inférieure à 10% en poids du poids total de la composition.
2. Utilisation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole ou ses dérivés est comprise entre 0,001 et 20% en poids du poids total de la composition.
3. Utilisation d'une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole est comprise entre 0,1 et 2% en poids du poids total de la composition.
4. Utilisation d'une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que la concentration du métronidazole est 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% en poids du poids total de la composition.
5. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration de l'acide azélaïque est comprise entre 0,5% et 8% en poids du poids total de la composition.
6. Utilisation d'une composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration d'acide azélaïque est comprise entre 1 et 7% en poids du poids total de la composition.
7. Utilisation d'une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration d'acide azélaïque est 2%, 3%, 6% ou 7% en poids du poids total de la compo_sition_:_ ,
8. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle est une pommade, une crème, une lotion ou un gel
9. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la composante inflammatoire de la rosacée.
10. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du premier stade de la rosacée.
11. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du deuxième stade de la rosacée.
12. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du troisième stade de la rosacée.
13. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement du quatrième stade de la rosacée.
14. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, une association synergique d'au moins :
(i) un composé choisi parmi le métronidazole, ses dérivés et ses sels avec un acide ou une base _pj^^jn^^eu_ti_quemen.t_-a-cce-ptabl-e--et (ϋ) un composé choisi parmi l'acide azélalque, ses dérivés, et ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que la concentration en métronidazole est égale à 0,75% en poids du poids total de la composition, et en ce que la concentration de l'acide azélaïque est inférieure à 10% en poids du poids total de la composition.
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