ES2316308A1 - Medicamente a base de metronidazol y acido azelaico para el tratamiento por via topica de la enfermedad rosacea de mejor asimilacion, y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Medicamente a base de metronidazol y acido azelaico para el tratamiento por via topica de la enfermedad rosacea de mejor asimilacion, y procedimiento de preparacion. Download PDFInfo
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Abstract
Medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, basado en una asociación de Metronidazol al 1%, Ácido azelaico al 15% y un conjunto excipiente constituido por cosolventes y emolientes al 1-50%, humectantes al 0,1-10%, agentes tensioactivos al 0,2-5%, estabilizantes al 0,01-8%, y agentes gelificantes al 0,2-9%, incorporados en un vehículo hidrofílico formado por agua tamponada con sales a diversas fuerzas iónicas y un rango de pH entre 3,5 y 9,0, en una proporción hasta el 80% en peso sobre el peso total de la fórmula. (88) Este medicamento, preparado por nuevos procedimientos que aseguran que los parámetros de calidad sean los deseados, ofrece una asimilación orgánica mejorada con respecto a las composiciones existentes en base a dichos principios activos, en tanto que reduce notablemente los efectos secundarios de dicha enfermedad.
Description
Medicamento a base de Metronidazol y Ácido
azelaico para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad Rosácea
de mejor asimilación, y procedimientos de preparación.
La presente invención tiene por objeto un nuevo
medicamento en solución a base de Metronidazol y Ácido azelaico
para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad rosácea, con
una asimilación orgánica mejorada con respecto a las composiciones
basadas en dichos principios activos que se encuentran patentadas
como mejor terapia contra la referida enfermedad, en tanto que
reduce notablemente los efectos secundarios de las mismas, tales
como sequedad e irritación de la piel, con sensación de escozor e,
incluso, quemazón.
El secreto de este buen comportamiento
terapéutico del medicamento en cuestión radica en una asociación
novedosa de Metronidazol y Ácido azelaico en una alta concentración
admitida de este segundo principio activo (al 15%), con un
conjunto excipiente de agentes solubilizantes y alcalinizantes,
además de otros ingredientes, que incorporados a un vehículo
hidrofílico adecuado, implican una mayor permeabilidad de dichos
principios activos a través de la membrana celular, con la
consiguiente mejor absorción de los preparados a través de la
piel.
Es objeto también de la invención los
procedimientos de preparación del medicamento para que sus
parámetros de calidad sean los satisfactorios.
El campo técnico en que se encuadra la invención
es el de la industria farmacéutica y, en particular, el de la
fabricación de medicamentos.
La rosácea es una enfermedad crónica de la piel
que afecta fundamentalmente a la cara aunque, también, pueden
resultar afectadas otras zonas del cuerpo, como el cuello, la
barbilla, la espalda y el cuero cabelludo. La rosácea no es solo
una complicación estética, es una enfermedad en la que raramente se
ha mencionado que revierta su progresión. Si bien puede aparecer a
cualquier edad, predomina durante la tercera y cuarta década de la
vida y alcanza su punto de máximo riesgo ente los 40 y los 50 años
prevaleciendo en la mujer y más comúnmente en las personas de raza
blanca. En un primer estadio, la rosácea se caracteriza por un
eritema persistente y telangiectasias faciales, predominantemente
en las mejillas. Cuando la enfermedad progresa aparecen pápulas y
papulopústulas. En su estadio más avanzado puede darse una
hiperplasia difusa del tejido conectivo y de las glándulas
sebáceas. Esto puede causar una hipertrofia de la nariz, denominada
rinofima.
Si la rosácea no se trata, empeora y se
extiende. Las causas que la provocan todavía no han sido
identificadas. Así, la respuesta terapéutica a antibióticos hizo
sospechar la asociación de la afección con trastornos
gastrointestinales y colonización digestiva por Helicobacter
pylori, si bien se ha especulado con que los efectos sistémicos
se generan al facilitar el microorganismo un aumento de la
permeabilidad en la mucosa gástrica a los antígenos de origen
alimentario. Por otro lado, su frecuente implantación en la
menopausia favorece la idea de que mediadores vasoactivos jugarían
un papel activador en la labilidad vasomotora. Es un hecho a
resaltar que la colonización del ácaro Demodex folliculorum,
comensal cutáneo, favorece el desarrollo de microorganismos
anaerobios de forma similar al acné que provocan la aparición de
pápulas y pústulas, así como se estimula el desencadenamiento de
reacciones inflamatorias locales. Existen, además, una serie de
factores que empeoran la afección tales como el estrés, algunos
alimentos que facilitan la vasodilatación periférica (aliños,
picantes, alcohol, etc), la sudoración, los cambios de temperatura
que favorecen los episodios de eritema y el daño solar crónico que
es capaz de aumentar la incidencia de esta patología.
Para mejorar esta patología, existen distintas
alternativas de tratamiento encaminadas a modificar los factores
desencadenantes, disminuir el eritema facial, reducir el número de
pápulas y pústulas y mantener la remisión.
Un trabajo de Del Rosso JQ en Medical Treatment
of Rosacea with Emphasis on Topical Therapies -publicado en
Pharmacotherapy 2004; 5(1) : 5-13 - comprende
una revisión bibliográfica del estado de la ciencia en cuanto a los
preparados empleados para el tratamiento de la rosácea por vía
tópica, poniéndose de manifiesto la existencia comercial de un
escaso número de preparaciones.
Entre las pocas preparaciones existentes para el
tratamiento farmacológico efectivo de la rosácea leve a moderada,
la utilización a demanda de monoterapia tópica, por ejemplo a base
de Metronidazol, Ácido azelaico y
Sulfacetamida-azufre, ha resultado frecuentemente
exitosa para lograr un control razonable de la enfermedad.
Entre los compuestos mencionados, Metronidazol
reconocido como anaerobicida, antiparasitario y activo, también,
contra células hipóxicas, resulta químicamente
2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol
(de fórmula C_{6}H_{9}N_{3}O_{3}). Por vía tópica es
considerado efectivo y seguro para el tratamiento de la rosácea
aunque su mecanismo de acción no se comprenda claramente, actúa
debido a sus propiedades anaerobicidas, antiinflamatorias y
antioxidantes, según cita el mismo Del Rosso en la obra
anteriormente mencionada.
En diversos ensayos clínicos realizados a base
de Metronidazol al 1% en peso con relación al total de la fórmula,
caso concreto de las marcas comerciales Metrogel gel y Metrocream
crema de los Laboratorios Galderma (EEUU), en pacientes con rosácea
inflamatoria se ha obtenido una capacidad de reducción de las
lesiones inflamatorias en un 65% de los casos, presentándose una
significativa reducción del eritema, demostrándose una mejoría
estadísticamente significativa en los síntomas del orden del 88%.
En la patente norteamericana US 5849776 debida a Czernielewski se
muestra la eficacia de Metronidazol tanto solo como en asociación
con Clindamicina para pápulas y pústulas de la rosácea.
Por otro lado, el Ácido azelaico,
tradicionalmente considerado por su actividad antibacteriana y
comedolítica, es un ácido nonanodioico saturado, de cadena
alifática y de fórmula 1,7-heptanodicarboxílico,
(esquemáticamente C_{9}H_{16}O_{4}). Formulado en gel al 15%
en peso en relación al total de la fórmula está aprobado por la
Agencia norteamericana FDA, para el tratamiento de las pápulas y
pústulas de la rosácea leve o moderada como además así afirman
Frampton JE y Wagstaff AJ -Azelaic Acid 15% Gel In the Treatment of
Papulopustular Rosacea. Am J Clin Derm 2004;
5(1):57-64. Su mecanismo de acción en
enfermedades cutáneas es desconocido. Es posible que, además de
tener acción antibacteriana y anticomedogénica inhiba la formación
y la acción de especies reactivas de oxígeno (Carmichael AJ et
al. - Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J.
Dermatol. Treatm. 4, suppl. 1: S19-S22, 1993). El
fármaco también ejercería un efecto antiinflamatorio indirecto al
suprimir los mediadores inflamatorios producidos por las bacterias
foliculares. Sin embargo, la absorción percutánea, luego de la
aplicación local de crema al 20%, es cercana al 3,6% dado el hecho
de que los preparados que se encuentran comercializados en forma
tópica contienen Ácido azelaico pero en forma de suspensión. Este
es un problema de insuficiente desarrollo de una mejor formulación
lo que puede comprometer la biodisponibilidad cutánea del principio
activo frente a lo que fuera en estado molecular, en disolución.
Por otro lado, la reacción adversa más frecuente, aproximadamente
en un 5% de los casos, es prurito, escozor y sensación de quemazón
que desaparece espontáneamente al continuar con el tratamiento pero
que podría ser debido a las elevadas dosis de empleo en las
fórmulas.
Si la monoterapia tópica con cada uno de los
fármacos mencionados anteriormente falla, la experiencia clínica
según menciona Del Rosso en su obra citada sugiere que la
combinación de dos agentes tópicos de "primera línea" puede
aportar un beneficio adicional significativo. Se sabe que, tanto
Metronidazol como Ácido azelaico logran un control razonable de
esta patología si se utilizan de forma constante. Así, en un ensayo
a doble ciego se evaluó la eficacia del gel de Ácido azelaico al 15%
comparada con la del gel de Metronidazol al 0.75% en 251 pacientes.
Ambos agentes se aplicaron dos veces al día durante 15 semanas. La
reducción media en el recuento de lesiones inflamatorias fue del
73% para el grupo del Ácido azelaico y del 56% para el grupo que
recibió Metronidazol. Se evidenció, además, una reducción en el
eritema facial en el 56% y 42% de los pacientes tratados con Ácido
azelaico y gel de Metronidazol, respectivamente. Asimismo, en un
ensayo comparativo entre Ácido azelaico al 15% y gel de
Metronidazol al 0,75%, la tolerabilidad fue clasificada como buena
o excelente en el 87% y el 96% de los pacientes respectivamente, no
evidenciándose efectos adversos sistémicos.
Este tipo de preparados a base de Metronidazol y
Ácido azelaico presentan una garantía de seguridad y son
ampliamente utilizados en la práctica dermatológica como
monofármaco. La dosis habitual no es mayor del 15 % en peso en
relación con el total de la fórmula para Ácido azelaico y del 1%
para Metronidazol.
De hecho existen algunas composiciones
patentadas dentro de ese rango de concentraciones. Es el caso de
solicitud de patente internacional PCT con número de publicación
WO2006032759, cuya invención consiste en la utilización de una
composición farmacéutica para la preparación de un medicamento
contra la rosácea, que comprende un compuesto elegido entre
Metronidazol al 1% (entre otras concentraciones) y una composición
elegida entre Ácido azelaico en una concentración no superior al
8%. A esta patente hay que añadir las tres citadas como relevantes
en el correspondiente IET, que manejan Metronidazol y Ácido
azelaico en los señalados rangos; son las patentes de número de
publicación WO2004108143, CN1393221 y WO2004022046, que más abajo
se comentan.
No obstante a lo anterior, es también un hecho
comprobado que los medicamentos a base de Metronidazol y Ácido
azelaico que actualmente se están utilizando como mejor terapia
contra la rosácea, como los divulgados por las indicadas patentes,
siguen produciendo resecaciones e irritaciones en la piel en muchos
de los pacientes que los consumen, que si bien, como arriba se ha
comentado, se trata de una reacción dérmica pasajera, produce un
molesto escozor y sensación de quemazón que, en todo caso, denota
una deficiente asimilación del medicamento por parte del
organismo.
Por tanto, existe la necesidad de una
composición en base a dichos principios activos que disminuya los
indeseables efectos secundarios del estado de la técnica anterior,
y que a su vez sea más efectiva, siendo el satisfacer esta
necesidad el objetivo de la presente invención.
Según los estudios realizados, el señalado
problema de la mala asimilación dérmica de los medicamentos a base
de Metronidazol y Ácido azelaico es debido a un insuficiente grado
de permeabilidad de los principios activos a través de la membrana
celular, que pasan más lentamente al flujo sanguíneo, lo que se
traduce en una deficiente absorción por la piel en su aplicación,
lo que a su vez esta relacionado con un bajo grado de solubilidad
de dichos activos en el vehículo hidrofílico del medicamento,
especialmente del Ácido acelaico, que es el incluido en mayor
proporción.
Según cita Ritschel en su tratado sobre
Mecanismos de absorción -Handbook of Basic Pharmacokinetics.
2^{nd} edition. Hamilton Press Inc. Ilinois, USA, 1980 - la
absorción de fármacos en el hombre y otros mamíferos se lleva a
cabo primordialmente por difusión pasiva, por lo que la velocidad
de transporte o transferencia de los principios activos a través de
la membrana es directamente proporcional al gradiente de
concentración a ambos lados de ésta. Tanto las sustancias
liposolubles como las insolubles en grasas (siempre que se
encuentren en estado molecular, es decir, disuelto) pueden
atravesar la membrana de manera que la velocidad depende de las
propiedades físicas y químicas de la sustancia disuelta, del soluto
y del gradiente de concentración. En este caso, si se provoca con
diversos ingredientes farmacéuticos un aumento del flujo sanguíneo,
los principios activos pasan más rápidamente de los capilares a la
circulación, aumentando el gradiente de concentración entre la piel
y los tejidos profundos, dando lugar a un aumento en la velocidad
de absorción. Se puede afirmar que todos los principios activos
deben tener cierto grado de solubilidad para penetrar la membrana
celular por lo que la composición del vehículo utilizado, además de
actuar como portador del principio activo, altera la permeabilidad
de la barrera, ya sea por hidratación o por combinación con los
lípidos naturales de la piel y que el pH del preparado, teniendo
importancia para mantener el manto ácido natural de la piel y
proteger la flora residente, afecta al grado de ionización de los
electrolitos y a su disolución y posterior absorción.
De esta manera, para conocer el valor intrínseco
de solubilidad de cada fármaco necesario para su formulación se
añaden cantidades crecientes de soluto a un peso constante de
solvente hasta que se corresponda con la última cantidad de soluto
añadido que no presente turbidez en el medio. Una vez determinada
la cantidad máxima de soluto que puede disolverse la Farmacopea
norteamericana en su edición del año 2007 (The United States
Pharmacopeia 30 & The National Formulary 25. The Unites States
Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville MD, 2007) clasifica el
compuesto en función de su solubilidad según lo establecido en la
Tabla I lo que permite conocer el comportamiento más idóneo de los
vehículos y cosolventes a emplear.
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Al efecto de consolidar una composición adecuada
para el Ácido azelaico y Metronidazol se han elegido varios
solventes que por su seguridad y perfil miscible en agua son los
más apropiados. Dado que se suele preferir la incorporación de agua
para mejorar compatibilidad fisiológica y abaratar los costes de
los medicamentos se tienen en cuenta diversas mezclas en relaciones
peso-peso que contienen agua tamponada, tal y como
se muestran en la Tabla II (solubilidad de Ácido azelaico y
Metronidazol en distintos solventes y mezclas a 25ºC), expresándose
las diferentes solubilidades de los dos fármacos, las partes de
solvente que se requieren para solubilizar una parte del activo y
la clasificación que resultaría según el criterio antes mencionado
de la Farmacopea de los EE.UU.
Se observa que Metronidazol se disuelve en los
solventes orgánicos en menor medida que el Ácido azelaico pero que
su dosis terapéutica por lo mencionado con anterioridad es, al
menos quince veces inferior al la del ácido dioico, por lo que la
elección de los solventes y resto de los ingredientes vendrá dada
por los requerimientos de Ácido azelaico. En lo que respecta a este
último, Ácido azelaico es fácilmente soluble en los solventes
orgánicos pero la adición de agua para mejorar su aceptación
dérmica debe ser muy limitada para conservar la disolución de dicho
activo. Este hecho supone una dificultad para la dosis requerida de
Ácido azelaico, hecho que no es contemplado en los ejemplos de la
patentes WO2004108143 de Johannsen propiedad de Schering AG
(Alemania) y de WO2004022046 de Babapour, en donde la invención
hace referencia a composiciones entre el 0,25% al 1% en peso en
relación al total de la fórmula de Ácido azelaico (15 veces menos
la dosis habitual) y de Metronidazol, sin que se presenten las
dificultades de su requerida disolución. Aunque se reivindican
proporciones mayores de Ácido azelaico no se menciona el
procedimiento, ni mucho menos la fórmula.
De igual modo, la patente WO 2006032759 de
Pilgrim, propiedad de los Laboratorios Galderma (EE.UU) reivindica
un contenido de Ácido azelaico no mayor del 8% en peso en relación
al total de la fórmula y en los ejemplos no se supera la proporción
del 7% sin poderse demostrar su solubilidad con medios de
naturaleza acuosa.
El hecho de la insuficiente solubilidad del
Ácido azelaico en agua requiere la preparación de sales de Ácido
azelaico. La patente norteamericana US20010034321 debida a Hebert
sintetizó sales solubles de Ácido azelaico combinada con chitosan
pero su formación no resulta interesante para mejorar
significativamente la solubilidad. Por nuestra parte, se ha
comprobado tal y como se demuestra en la Tabla III (Medios para
preparación de soluciones salinas de Ácido azelaico) que al
disolver Ácido azelaico en diversas proporciones de agua con
suficiente cantidad de un álcali fuerte como hidróxido sódico
(químicamente NaOH) o bien suave como es el caso de trietanolamina
y a su vez con distintas proporciones de Dietilenglicol monoetil
éter como cosolvente, se puede obtener la sal de Ácido azelaico a
un valor de pH de 5,5; pH que no produce irritación de la piel en
los pacientes con rosácea. Se considera que la sal está formada
cuando desaparece el Ácido azelaico suspendido en el medio y pasa
al estado molecular, presentando la mezcla un aspecto totalmente
transparente. La presencia de agua hace que se utilice más cantidad
de base debido al carácter no solvente que ejerce el agua sobre
Ácido azelaico, precipitándolo, si bien, a medida que se aumenta el
porcentaje presente de Dietilenglicol monoetil éter se necesita
menos cantidad de base para salificar al Ácido azelaico.
Un aspecto a considerar es la compatibilidad de
los excipientes a incluir en la fórmula puesto que los estudios de
estabilidad consumen tiempo y son caros. La determinación de
incompatibilidades proporciona la base racional para seleccionar
excipientes que sean compatibles con el activo, no tengan ningún
impacto sobre la estabilidad del activo y estabilicen al
medicamento. Las reacciones en estado sólido son generalmente
heterogéneas y ocurren sólo en los puntos de contacto entre el
fármaco y los excipientes hecho que, sin embargo, sucede de forma
más crítica en las preparaciones líquidas como es el caso que
acontece para la presente invención por lo que incluir un agente
estabilizante para interponerse en los puntos de contacto puede
parecer bastante simplista. Se debe asignar un nivel de riesgo
relativo a cada excipiente dentro de su clase funcional y por medio
de un diseño de experimentos establecer formulaciones prototipo,
mezclas binarias de ingredientes a relaciones extremas con
exposición a condiciones extremas. Predecir racionalmente la
estabilidad del producto desde la estructura química es posible
cualitativamente pero cuantitativamente es todavía difícil puesto
que existen demasiados factores afectando a la estabilidad del
producto farmacéutico durante su vida. Desarrollar una formulación
estable requiere una profunda investigación en la fase de
preformulación con estudios térmicos o frente a la luz, el agua o
la oxidación.
En la presente invención, para la detección de
posibles incompatibilidades entre los ingredientes se realizan
diversas mezclas en viales para observar el color de las mismas y
así conocer, visual y cualitativamente, cuál es el material
susceptible de degradación. Los ingredientes que presentan
interacción química serán aquellos cuya mezcla origina al menos un
color diferente al esperado, como se expone en la Tabla IV
(compatibilidad de ingredientes). Así, el aspecto de las soluciones
que contienen tanto Dietilenglicol monoetil éter con una mezcla de
parabenos es conforme, presentando el color amarillo típico del
cosolvente. El aspecto de la mezcla Dietilenglicol monoetil éter e
Hipromelosa 2910 es conforme en cuanto a su color pero no a su
limpidez. No se trata de una incompatibilidad y es debido a que
Hipromelosa 2910 no es bastante soluble en Dietilenglicol monoetil
éter a temperatura ambiente. En la mezcla de Dietilenglicol
monoetil éter con Trietanolamina, Ácido azelaico y Metronidazol el
aspecto resultante es amarillo claro, por lo que no aparentan ser
incompatibles. La mezcla Dietilenglicol monoetil éter y sosa
diluida en agua al 10% presenta un aspecto rojo anaranjado por lo
que se trata de la aparición de una incompatibilidad entre estos
dos componentes, hecho que no sucede con la combinación de los dos
álcalis considerados bien sea con Ácido azelaico o con
Metronidazol. La sustitución de la sosa por trietanolamina es un
imperativo categórico en la presente invención cuando se quiere
aprovechar el potencial solubilizante del poliol, la idónea
capacidad de gelificación de los hidrogeles y el pH menos ácido
posible que así salifica y disuelve mayor cantidad de Ácido
azelaico.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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El resultado de todos estos estudios y
experimentaciones ha sido un nuevo medicamento contra la rosácea en
base a Metronidazol y Ácido azelaico, que satisface la comentada
necesidad de reducir los indeseables efectos secundarios de las
composiciones actuales basada en dichos principios activos, y que
es a su vez más efectivo, lo cual se acoge a la filosofía del
ordenamiento legislativo español (Real Decreto 1338/2006, de 21 de
noviembre), que consideraría al medicamento como innovación
galénica de interés terapéutico.
Este nuevo medicamento de asimilación dérmica
mejorada es, en esencia, una nueva formulación de Metronidazol y
Ácido azelaico en combinación con diversos agentes solubilizantes y
otros ingredientes, que incorporados a un vehículo hidrofílico
adecuado suponen una mejora sinérgica, y está elaborado por un
procedimiento apropiado para que los parámetros de calidad sean los
deseados; procedimiento que también se reivindica de propia
invención.
En concreto, el medicamento para el tratamiento
por vía tópica de la enfermedad rosácea objeto de la presente
invención está basado en una asociación de Metronidazol al 1%,
Ácido azelaico al 15% y un conjunto excipiente incorporado a un
vehículo hidrofílico de agua tamponada con sales, formado por
cosolventes, emolientes, humectantes, agentes tensioactivos,
estabilizantes y agentes gelificantes.
Metronidazol y Ácido azelaico se presentan
respectivamente al 1% y 15% en peso sobre el total del peso de la
fórmula, siendo el 15% para el Ácido azelaico una concentración
elevada dentro del rango de las admisibles para los medicamentos en
solución contra la rosácea, lo que hace la aumentar su
eficacia.
El vehículo hidrofílico empleado es el
agua de calidad farmacéutica tamponada con sales a diversas fuerzas
iónicas y pH en rangos que oscilan desde el valor de pH 3,5 a los
9,0, preferiblemente de 5,0 a 7,5 y en proporciones hasta el 80% en
peso sobre el total de la fórmula. Su presencia evita el efecto
deshidratante de alguno de los restantes ingredientes considerados
en la presente invención.
La adición de cosolventes, entre el 1 al
50% en peso de la fórmula, permite obtener mezclas con suficiente
capacidad solubilizante y a la vez hidromiscible por lo que se
emplean alcoholes sencillos del tipo del alcohol de 96º (o etanol),
glicoles y polioles como glicerina (o
propano-1,2,3-triol),
propilenglicol (o propano-1,2-diol)
y Dietilenglicol monoetil éter, de nombre comercial Transcutol, que
en este caso no produce la marcada vasodilatación en los capilares
sanguíneos que provoca el alcohol, entre otros.
La formulación de emolientes, entre el 1
al 50% en peso de la fórmula, mejora la rehidratación de la piel
tratada y, por lo tanto la absorción de los fármacos en la zona.
Ejemplos de emolientes suelen ser vaselinas y aceites minerales,
siliconas, triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres
alquílicos de ácidos grasos, ceras y ésteres de polioles, entre
otros.
Los humectantes, entre el 0,1 al 10% en
peso sobre el total de la fórmula, incrementan la hidratación de la
piel, como por ejemplo polioles como la glicerina, sorbitol y
diversas series de macrogol y propilenglicol así como sus ésteres.
Su acción también favorece la penetración de los fármacos debido al
efecto solvente requerido para pasar al estado molecular al fármaco
y así ser mejor absorbido.
Otro tipo de constituyente del excipiente son
los agentes tensioactivos, en proporciones del 0,2 al 5% en
peso sobre el total, con efecto además de solubilizante, emulgente
favorecedor de la estabilidad de las emulsiones, tanto del tipo de
los ésteres de ácidos grasos con sorbitano, sus derivados
polioxietilenados o polisorbatos y aquellas formas aniónicas como
las sales sódicas de laurilsulfato y de dioctilsulfosuccinato.
Para mejorar la estabilidad química del
preparado se pueden incluir agentes secuestrantes como el ácido
etilendiamino tetraacético y sus sales sódicas, así como el ácido
cítrico y el ácido tartárico, y antioxidantes como los derivados
del tocoferol, todos ellos a proporciones que van desde el 0.1% al
5%. Para su estabilidad microbiológica, los conservantes empleados
son los parabenos y sus sales y mezclas, el alcohol bencílico,
bronopol y el fenoxietanol, entre otros, a proporciones desde el
0.01% al 3%.
Los gelificantes son derivados del
carbómero, en donde se prefieren los polímeros del ácido acrílico
en enlaces cruzados con éteres alílicos de sacarosa, con un
contenido de un 56 al 68% de grupos carboxílicos para producir
típicamente, una vez neutralizados, a proporciones ente el 0,1% al
4% una viscosidad adecuada tanto para lociones como geles y cremas.
Como derivados celulósicos, por lo general se prefiere
hipromelosa (The Dow Chemical Company, EEUU) como éter de
propilenglicol con metilcelulosa con un tipo de substitución según
la farmacopea de los Estados Unidos en su 30' revisión de 2910 en
base a un 28-30% de contenido en grupos metoxilo, y
del 7-12% de contenido en grupos hidroxipropilo
para un grado de viscosidad apropiado a proporciones del 0,1% al 5%
sobre el total de la fórmula. Otros compuestos son del tipo de los
poloxameros y las poliacrilamidas (por ejemplo, de marcas Sepigel
305 y diversos copolímeros con acriloildimetiltaurato o Simulgel
600, ambas registradas por la Sociedad Seppic SA, Francia) en
proporciones del 0,1 al 10% en peso sobre el total del peso de la
fórmula.
Adicionalmente se puede considerar la inclusión
de perfumes, filtros solares, protectores de la piel como
alantoína y autobronceadores como DHA en proporciones que no
superan cada uno de ellos el 3% en peso sobre el total de la
fórmula.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, el
estado en dispersión molecular o disolución es una condición sine
qua non para la absorción de una sustancia y, por lo tanto, para
que los fármacos ejerzan su efecto esperado. La novedad de la
invención radica en la adecuada mezcla y sinergia de cosolventes de
la formulación en donde tiene que encontrarse disuelto el fármaco.
Es por ello por lo que la invención abarca una forma farmacéutica
por vía tópica para el tratamiento de la rosácea utilizando
conjuntamente Metronidazol y Ácido azelaico, en donde la dispersión
de ambos tiene lugar en forma de solución, para así conseguir una
mejora de la eficacia y una mayor seguridad por la frente a otros
preparados ya comercializados.
Las composiciones del medicamento en cuestión se
pueden presentar, por tanto, bajo todas las formas farmacéuticas en
forma de solución utilizadas para la vía tópica, como lociones
hidroalcohólicas, geles y emulgeles, emulsiones de características
líquidas o semilíquidas cremas del tipo de las leches obtenidas por
dispersión de una fase interna grasa en una fase externa
mayoritaria acuosa (del tipo denominado O/A) así como su opuesta
(del tipo A/O), microemulsiones y de dispersiones vesiculares del
tipo de los liposomas tanto fónicos como no fónicos.
Conforme al medicamento inventado, el aspecto
que presentan los preparados a través de la observación
macroscópica es el de una solución viscosa, transparente, libre de
partículas extrañas, de olor y tacto adecuados para lograr la
aceptación farmacéutica y, además, indicativo de la calidad y
estabilidad del preparado. La sensación dérmica es tal que al tomar
una cantidad suficiente del producto, asegurándose que se encuentra
a una temperatura igual a la ambiente, extendida sobre la piel en
unos 9 cm^{2} de la cara interior de la muñeca y no retirada
hasta transcurridos 30 minutos, es agradable, no reseca ni provoca
irritación dérmica. Asimismo, la viscosidad resulta apropiada al
tipo de forma farmacéutica elegida al medirse en condiciones
previas de reposo del preparado, durante 24 horas a temperatura
entre 20 a 25ºC con un husillo adecuado y ajustada la velocidad en
r.p.m. para obtener la medida de viscosidad con el mayor
porcentaje de sensibilidad posible.
En la formulación de los medicamentos de la
presente invención para vía tópica habitualmente se requiere del
vehículo y de diversos agentes solubilizantes, además de los otros
ingredientes, pero también de un procedimiento de fabricación
apropiado para que sus parámetros de calidad sean
satisfactorios.
Se han propuesto dos procedimientos de
preparación del nuevo medicamento que cumplen con dicho
requerimiento.
Uno de los procedimientos comprende
esencialmente, las siguientes etapas:
- 1)
- Calentamiento a 70ºC de una mezcla del 60% del agua total con un cosolvente en reactor con termoagitador y baño. Como cosolvente se recomienda Dietilenglicol monoetil éter.
- 2)
- Disolución de Metronidazol y Ácido azelaico con agitación, que se ve favorecida por el aumento de calor.
- 3)
- Enfriamiento de la mezcla hasta alcanzar una temperatura de 40ºC
- 4)
- Disolución de un cosolvente, como etanol, y un polímero gelificante, como carbonero 934, con agitación.
- 5)
- Neutralización de la mezcla con una base suave, como Trietanolamina, diluida en el 40% de agua restante.
- 6)
- Control del gel o loción resultante por la salificación completa de Ácido azelaico; control en aspecto, pH, sensación dérmica y viscosidad.
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El otro procedimiento de preparación del
medicamento comprende esencialmente, las siguientes etapas:
- 1)
- Gelificación de polímero y alcalinización del medio en un primer reactor, mediante base suave, como Trietanolamina, hasta un valor de pH entre 8,5 y 11, dependiendo del polímero gelificante.
- 2)
- Disolución en un segundo reactor de productos conservantes, preferentemente Metil y Propilparaben, con un cosolvente adecuado, como es el Dietilenglicol monoetil éter.
- 3)
- Disolución de Metronidazol y de Ácido azelaico con agitación en el segundo reactor.
- 4)
- Adición de la mezcla resultante sobre la base del primer reactor con agitación suave, con la consiguiente disolución completa de los dos activos; y
- 5)
- Control del gel o loción resultante, en aspecto, pH, sensación dérmica y viscosidad.
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Para una mejor comprensión de los procesos de
preparación del nuevo medicamento propuesto, que se concretan a
continuación con ejemplos prácticos para varias formulaciones, se
acompaña en el apartado de dibujos los correspondientes diagramas
de flujo.
La Figura 1 muestra el diagrama de flujo del
primer proceso, correspondiente a la formulación del ejemplo 1.
La Figuras 2 y 3 muestran los diagramas de flujo
del segundo proceso en dos de sus variantes, correspondientes a la
formulaciones de los ejemplos 2 y 3.
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Con el conocimiento técnico desprendido de los
resultados presentados en las tablas anteriores, se presentan a
continuación los procedimientos de preparación de una serie de
formulaciones que atienden al carácter de Metronidazol y Ácido
azelaico en solución con diversos agentes gelificantes,
solubilizantes y vehículos. Tales objetos y ventajas de la
invención son solo ejemplos y no son limitantes de la misma.
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La composición de la fórmula se muestra en la
Tabla V, y el proceso de fabricación responde al diagrama de flujo
de la Figura 1.
El procedimiento tiene por objeto la preparación
de un medicamento empleando Carbomero 934 como agente gelificante,
agua como vehículo mayoritario y etanol y Dietilenglicol monoetil
éter, ambos como cosolventes, según se define en la Tabla V. La
neutralización se consigue con una base suave y diluida como es
Trietanolamina. El método consiste en atemperar en un reactor
apropiado a 70ºC Agua y Dietilenglicol monoetil éter. Se añaden
Metronidazol y Ácido azelaico asegurando la disolución de todos los
componentes mediante agitación, favorecida por el aumento de calor.
Se deja enfriar hasta que se alcanza una temperatura de 40ºC y se
añade etanol y seguidamente el polímero gelificante poco a poco y
en agitador de turbina para mejorar su humectación y dispersión. A
dicha temperatura se produce la precipitación de Ácido azelaico y
que no cambia éste su aspecto hasta las sucesivas adiciones de
Trietanolamina hasta un valor de pH de 6,2 que origina un preparado
transparente por salificación completa del Ácido azelaico.
Como resultado se obtiene una solución
transparente de baja viscosidad (medida con husillo R2 a 200 r.p.m.
en un Visco Tester VT5 Haake, Alemania) en torno a 160 mPa s. Este
fenómeno es debido a que Carbomero 934 se encuentra en un medio
donde el Ácido azelaico está salificado. La elevada carga de
electrolitos a consecuencia de la alta dosis de Ácido azelaico
disuelto y su competencia por el agua, frente al polímero, provoca
la deshidratación de este último y lo hace idóneo para la
preparación de típicas lociones, farmacéuticas ya que resulta
hidroalcohólica y de viscosidad baja. El medicamento está exento de
conservantes por la función antimicrobiana esperada de los
cosolventes orgánicos y se puede acondicionar en frascos de 75 mL
fabricados en Polietileno de baja densidad.
La composición de la fórmula se muestra en la
Tabla VI, y el proceso de fabricación responde al diagrama de
flujo de la Figura 2.
En la elaboración de esta otra formulación se
añaden en un reactor adecuado a temperatura ambiente, un 60% del
agua total de la fórmula y Carbomero 934 a la vez que se agita
hasta que las partículas del polímero estén correctamente
humectadas y disueltas. A continuación se añade Trietanolamina con
el resto de agua a fin de evitar pérdidas sobre la mezcla anterior
a la vez que se agita mediante turbina y se produce la gelificación
del Carbomero a un valor de pH de 8,7. En otro reactor se añade
Dietilenglicol monoetil éter y los conservantes metil y
propilparaben hasta disolución completa de estos últimos y
seguidamente Metronidazol y Ácido azelaico. Se añade esta mezcla
sobre la base anterior con agitación suave para evitar que
incorpore aire. Se consigue entonces disolver completamente a los
dos fármacos y como consecuencia su aspecto es el de una solución
transparente con un pH de 5,5 y una viscosidad con husillo R2 a 200
r.p.m. de 65 mPa s que se dosifica a razón de 100 mL en frascos
fabricados en material de Tercphtalato de polietileno, conocido
ampliamente como PET.
La composición de la fórmula se muestra en la
Tabla VII, y el proceso de fabricación responde al diagrama de
flujo de la Figura 3.
Se prepara empleando Hipromelosa 2910 al 1% cuya
gelificación es independiente del pH del medio y Trietanolamina
como base neutralizante para obtener un valor de pH de 5,5 valor
que no produce irritación de la piel de los pacientes que sufren
rosácea y que aumenta la relación de fracción no ionizada (de mejor
absorción) de fármaco. La formulación está adecuadamente preservada
con la inclusión de una mezcla sinérgica de conservantes del tipo
de los parabenos como se muestra en la Tabla VII, adecuada a lotes
más pequeños según necesidades.
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Para su elaboración se añaden a un reactor
cilíndrico encamisado Trallero & Schlee (Barcelona, España), el
agua desmineralizada y trietanolamina y se atempera a 80ºC con un
equipo Tectron 200 (Barcelona, España). Se añade Hipromelosa 2910 y
se dispersa por medio de un sistema de agitación Ika Eurostar
(Alemania) con varilla de agitación en áncora sumergida a 1 cm del
fondo hasta que las partículas de celulosa estén humectadas y
dispersas y el pH se encuentra entre 9-11. En otro
recipiente se añade a temperatura ambiente Dietilenglicol monoetil
éter y seguidamente los conservantes metil y propilparaben con
agitación hasta la disolución completa de los mismos. A
continuación se añade Metronidazol y seguidamente Ácido azelaico y
se vierte la mezcla sobre el gel atemperado y con agitación
evitando la incorporación de aire. El preparado presenta un aspecto
transparente amarillento, el valor de pH obtenido es de 5,5 y su
viscosidad de 1500 mPa s (husillo R4, 200 r.p.m.) lo que asegura la
correcta dosificación del preparado ya sea en forma de loción o
como gel en envases de polietileno de baja densidad.
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La composición de la fórmula se muestra en la
Tabla VIII en donde se encuentra al doble la proporción del agente
gelificante para la obtención de un gel. El método de fabricación
es el mismo que el de la fórmula del ejemplo 3 así como su diagrama
de flujo (Figura 3).
En este caso el preparado presenta un aspecto
transparente amarillento con un valor de pH adecuado para las
formulaciones destinadas al tratamiento de la piel a una viscosidad
de 9900 mPa s lo que lo hace idóneo para un gel. En su
acondicionamiento no se presentan problemas específicos,
eligiéndose tubos para 100 g de preparado constituidos en aluminio
con revestimiento interior epoxídico.
Una vez descrito el medicamento desarrollado
para el tratamiento por vía tópica de la rosácea, con los
correspondientes ejemplos de formulaciones y procedimientos de
preparación, se declara como nuevo y de propia invención,
haciéndose la salvedad de que sus composiciones, procedimientos de
elaboración y aplicaciones, podrán ser modificados respecto a lo
descrito y representado en la presente memoria, siempre dentro de
la esencialidad inalteradas que queda resumida en las
siguientes.
Claims (16)
1. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, basado en una asociación de
Metronidazol, Ácido azelaico y un conjunto excipiente,
esencialmente caracterizado por incluir Metronidazol en una
concentración del 1% en peso, Ácido azelaico en una concentración
del 15% en peso y como conjunto excipiente, los siguientes tipos de
productos en las siguientes concentraciones en peso sobre el peso
total de la fórmula: cosolventes y emolientes entre el 1 y 50%,
humectantes entre 0,1 y 10%, agentes tensioactivos entre 0,2 y 5%,
estabilizantes entre el 0,1 y 5%, y agentes gelificantes entre 0,1
y 4%, incorporados en un vehículo hidrofílico formado por agua
tamponada con sales a diversas fuerzas fónicas y un rango de pH
entre 3,5 y 9,0, en una proporción hasta el 80%.
2. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como cosolventes se emplean alcoholes
sencillos del tipo del alcohol de 96º, o etanol, glicoles y polioles
como glicerina, o
propano-1,2,3-triol,
propilenglicol, o propano-1,2-diol,
y/o dietilenglicol monoetil éter.
3. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como emolientes se emplean vaselinas,
aceites minerales, siliconas, triglicéridos, ácidos grasos,
alcoholes grasos, ésteres alquílicos de ácidos grasos, ceras, y
ésteres de polioles.
4. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como humectantes se emplean polioles
como la glicerina, sorbitol y derivados del macrogol y
propilenglicol, así como sus ésteres.
5. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como agentes tensioactivos se emplean
ésteres de ácidos grasos con sorbitano, sus derivados
polioxietilenados o polisorbatos, y/o formas aniónicas como las
sales sódicas de laurilsulfato y de dioctilsulfosuccinato.
6. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como estabilizantes de la actividad
química se emplean agentes secuestrantes como el ácido
etilendiamino tetraacético y sus sales sódicas, así como el ácido
cítrico y el ácido tartárico, y antioxidantes como los derivados
del tocoferol, todos ellos a proporciones desde el 0,01 al 5% en
peso sobre el total del peso de la fórmula.
7. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como estabilizantes de la actividad
microbiológica se emplean conservantes tipo parabenos y sus sales y
mezclas, el alcohol bencílico, bronopol y el fenoxietanol, a
proporciones desde el 0,01% al 3% en peso sobre el total del peso
de la fórmula.
8. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque como agentes gelificantes se emplean
derivados del carbómero y derivados celulósicos.
9. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según reivindicación 8,
caracterizado porque los derivados del carbómero son
polímeros del ácido acrílico en enlaces cruzados con éteres
alílicos de sacarosa, con un contenido de un 56 al 68% de grupos
carboxílicos, neutralizados a proporciones ente el 0,1% al 4% en
peso sobre el total del peso de la fórmula.
10. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según reivindicación 8,
caracterizado porque los derivados celulósicos son
hipromelosa como éter de propilenglicol con metilcelulosa a
proporciones del 0,1% al 5%, o bien poloxameros o poliacrilamidas,
en proporciones del 0,1 al 10% en peso sobre el total del peso de
la fórmula.
11. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según primera reivindicación,
caracterizado porque el conjunto excipiente puede incluir
adicionalmente perfumes, filtros solares, protectores de la piel y
autobronceadores en proporciones que no superan cada uno de ellos
el 3% en peso sobre el total de la fórmula.
12. Medicamento para el tratamiento por vía
tópica de la enfermedad rosácea, según reivindicaciones anteriores,
caracterizado por presentarse bajo todas las formas
farmacéuticas utilizables en solución, como lociones
hidroalcohólicas, geles y emulgeles, emulsiones de características
líquidas o semilíquidas, cremas, microemulsiones y dispersiones
vesiculares.
13. Procedimiento para la preparación del nuevo
medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad
rosácea objeto de la reivindicación 1, que comprende las siguientes
etapas: 1) Calentamiento a 70ºC de una mezcla del 60% del agua
total con un cosolvente en reactor con termoagitador y baño; 2)
disolución de Metronidazol y de Ácido azelaico con agitación; 3)
enfriamiento de la mezcla a 40ºC; 4) disolución de cosolvente y
polímero gelificante con agitación; 5) neutralización de la mezcla
con una base suave; y 6) control del gel o loción resultante de la
salificación completa de Ácido azelaico, en aspecto, pH, sensación
dérmica y viscosidad.
\newpage
14. Procedimiento para la preparación del nuevo
medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad
rosácea según reivindicación 13, caracterizado por emplear
dietilenglicol monoetil éter y etanol como cosolventes, carbonero
934 como polímero gelificante y trietanolamina como base suave.
15. Procedimiento para la preparación del nuevo
medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad
rosácea objeto de la reivindicación 1, que comprende las siguientes
etapas: 1) gelificación de polímero en un primer reactor, mediante
mezcla y disolución con agitación en agua alcalinizada con una base
suave, hasta un valor de pH entre 8,5 y 11, dependiendo del
polímero gelificante; 2) disolución de productos conservantes con
un cosolvente adecuado en un segundo reactor; 3) disolución de
Metronidazol y de Ácido azelaico con agitación en este segundo
reactor; 4) adición de la mezcla resultante sobre la base del
primer reactor con agitación suave, con la consiguiente disolución
completa de los dos activos; y 5) control del gel o loción
resultante, en aspecto, pH, sensación dérmica y viscosidad.
16. Procedimiento para la preparación del nuevo
medicamento para el tratamiento por vía tópica de la enfermedad
rosácea según reivindicación 15, caracterizado por emplear
Carbomero 934 e Hipromelosa 2910 como polímeros gelificantes,
Trietanolamina como base suave, Dietilenglicol monoetil éter como
cosolventes, y Metil y Propilparaben como conservantes.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200801259A ES2316308B1 (es) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Medicamento a base de metronidazol y acido azelaico para el tratamiento por via topica de la enfermedad rosacea de mejor asimilacion, y procedimiento de preparacion. |
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ES200801259A ES2316308B1 (es) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Medicamento a base de metronidazol y acido azelaico para el tratamiento por via topica de la enfermedad rosacea de mejor asimilacion, y procedimiento de preparacion. |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1393221A (zh) * | 2001-06-22 | 2003-01-29 | 姜涛 | 一种治疗痤疮的药液 |
WO2004022046A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Reza Babapour | Composition and method for treating skin |
WO2006032759A1 (fr) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Galderma Research & Development | Utilisation du metronidazole en combinaison avec de l'acide azelaique pour le traitement de la rosacee |
-
2008
- 2008-04-30 ES ES200801259A patent/ES2316308B1/es active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1393221A (zh) * | 2001-06-22 | 2003-01-29 | 姜涛 | 一种治疗痤疮的药液 |
WO2004022046A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Reza Babapour | Composition and method for treating skin |
WO2006032759A1 (fr) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Galderma Research & Development | Utilisation du metronidazole en combinaison avec de l'acide azelaique pour le traitement de la rosacee |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BONI ELEWSKI y col. A comparison of 15% Azelaic acid gel and 0,75% Metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea. Archives of Dermatology. 2003, Vol. 139, Nº 11, páginas 1444-1450. * |
Recuperado de: EPO EPODOC Database & CN 1393221 A (JIANG TAO) 29.01.2003, resumen * |
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